HUT54162A - Process for producing new substituted thienopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált tienopirán-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, magas vérnyomást csökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány az új (I) általános képletű szubsztituált tienopirán-származékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben a (II) általános képletű molekularész (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, nitrocsoportot, cianocsoportot, trifluor-metilcsoportot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, adott esetben halogénatommal helyettesített 2 - 4 szénatomos acilcsoportot, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített benzoilcsoportot, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportot, formilcsoportot, karboxilcsoportot, karbamoilcsoportot, -CON(R)g általános képletű csoportot (amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy -NHCOR általános képletű csoportot (ebben a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos

- 3 alkoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metilvagy 1-4 szénatomos acilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent) jelent,

adott esetben ciano- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített 2-5 szénatomos acilcsoportot,1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, (3-6 szénatomos)cikloalkil-karbonilcsoportot, piridil-karbonilcsoportot, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil-, trifluor-metil-, nitro-, ciano- vagy (1 - 4 szénatomos)alkil-karbonil-iminocsöpörttál helyettesített benzoilcsoportot jelent, vagy és R^ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak heterociklusos gyűrűt, 3-9 szénatomos 1aktévgyűrűt vagy glicin-anhidrid gyűrűt alkotnak,

jelentése hidrogénatom vagy együtt R,- helyettesítővei kettőskötést alkot, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport,

1-6 szénatomos alkoxicsöpört, 2-7 szénatomos acil-oxicsoport vagy adott esetben halogénatonrnal, 1-4 szénatomos alkil-,

1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil csoporttal helyettesített benzoilcsoport, és

R7 és Rq hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy együtt

5-8 szénatomos gyűrűt alkothatnak.

A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeire is.

Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, és Rj jelenthet például halogénatomként bróm-, klórvagy jódatomot. és R₂ helyettesített acilcsoport vagy helyettesített benzoilcsoport jelentésében a halogénatom például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom lehet. Ugyanezeket a halogénatomokat említhetjük a helyettesített fenil csoportok halogén-helyettesítőire, illetve a helyettesített benzoilcsoportok halogén-helyettesítőire.

és heterociklusos gyűrű jelentésére példaképpen a pirrolil-, pirrolidinil- vagy piperidinilcsöpörtot említ hetjük. R^ és együttesen 3-9 szénatomos laktámgyűrűt, beleértve sz izoindolonokat,is jelenthet.

jelentésében a helyettesített benzoilcsoport halogén-helyettesítője ugyancsak bróm-, klór- vagy jód atom lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított tienopirán-származékok a simaizomzat tónusára relaxáns hatásúak és így felhasználhatók magas vérnyomás, angina és a rossz helyi perfúzióval kapcsolatos más érrendszeri megbetegedések, például Raynaud-féle megbetegedések kapcsán az érrendszeri szövetek kezelésére. Más lehetséges felhaszná lási terület a hörgőtágulás, méhrelaxáció, bélmozgékonysági rendellenességek, hajhullás, asztma és visszatartási képtelenség kezelése. Felhasználhatók továbbá ezek a vegyületek hasonló farmakológiai tulajdonságú vegyületek előállításában köztitermékként.

A technika állásával kapcsolatosan mindenek előtt a 120 426 számú európai közrebocsátási iratra kívánunk utalni. Ebben az iratban a (VI) általános képlettel jellemezhető benzopirán-származékokat ismertetik, amelyek magas vérnyomást csökkentő hatásúak.

A 139 992 számú európai közrebocsátási iratban a (VII) általános képletű benzopirán-származékokat ismertetik, amelyeknek szintén magas vérnyomást csökkentő hatásuk van.

A 205 292 számú európai közrebocsátási iratban a (VIII) általános képletű pirano/3,2-c/piridin-származékokat ismertetik, amelyeknek szintén magas vérnyomást csökkentő hatásuk van.

Ugyancsak magas vérnyomást csökkentő hatású vegyületeket ismertetnek az 1 013 786 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. Ezek a pirano/3,2-c/piridin-származékok a (IX) általános képlettel jellemezhetők.

Az antivirális hatású flavanok tiofén-analógjai

- amelyek a (X) általános képlettel ábrázolhatók - az Arch.

Pharm. (Weinheim, 318., 70 (1985) szakirodalmi helyről ismertek.

Fiavonok és xantonok tiofén-analógjai - amelyek a (XI) általános képlettel jellemezhetők - ugyancsak ismertek a Tetrahedron, 33, 191 (1977) szakirodalmi helyről.

A következőkben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertetünk módszereket. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárásban alkalmazott köztitermékek közül számos vegyület új vegyület.

Az (I) általános képletű vegyületek közül a 9, 9a és 10 általános képletű vegyületek előállíthatók az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon.

Miként az 1. reakcióvázlatban látható, először a Gronowitz, S. által az Arkiv.Kemi., 12, 239 (1958) szakirodalmi helyen ismertetett 3-bróm-tiofénből előállítjuk az (1) képletű 3-metoxi-tiofént, majd az utóbbit egy 3,3-diszubsztituált akriloil-kloriddal reagáltatjuk Lewis-sav típusú katalizátor, így például ón(IV)-klorid, vas(III)-klorid vagy cink-klorid jelenlétében közömbös oldószerben, így például metilén-kloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban 0-25 °C-on 1-24 órán át. Egy így kapott 2 telítetlen keton-származék metoxicsoportját lehasítjuk olyan reagenssel, mint például a bór-trifluorid, bór-tribromid, bór-triklorid, piridinium-hidroklorid vagy trimetil-szilil-jodid, közömbös oldószerben, így például metilén-kloridban vagy kloroformban -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten. Egy így kapott 3 alkoholt ezután egy protikus savval, így például p-toluol-szulfonsavval kezelünk közömbös oldószerben, így például benzolban vagy toluolban a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Egy így kapott 4 5,5-diszubsztituált-tieno/3,2-b/pirán-7-ont redukálószerrel, így például nátrium-bór-hidriddel vagy lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk alkalmas oldószerben, így például alkoholban vagy tetrahidrofuránban. Egy így kapott 5 alkoholt ezután dehidratálásnak vetünk alá savas körülmények között, például p-toluol-szulfonsavat használva, -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten molekulaszita jelenlétében közömbös oldószerben, így például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy benzolban, amikor a víz eltávozása következtében egy 6 olefint kapunk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a 4 ketont redukáljuk és a nyers, el nem különített 5 alkoholt közvetlenül alakítjuk át a 6 olefinné hasonló körülmények között. A 6 olefint úgy alakítjuk át a 7-bróm-hidrinné, hogy az előbbit N-bróm-szukcinimiddel és vízzel reagáltatjuk oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A 7 bróm-hidrint általában elkülönítés nélkül használjuk fel és bázissal, így például nátrium-hidriddel vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten. Ekkor egy nem stabil 8 epoxidot kapunk. Alternatív módon egy 6 olefint közvetlenül egy 8 epoxiddá alakíthatunk át, e célra persavakat, így például 3-klór-perbenzoesavat vagy pertrifluor-ecetsavat használva oldószerben, így például alifás alkoholban vagy diklór-metánban. Az amin- vagy amid-származékok anionjait in situ állítjuk elő úgy, hogy különböző aminokat, így például pirrolidint vagy piperidint vagy olyan amidokat, mint például pirrolidinont, piperidinont, kaprolaktámot, benzamidot és helyettesített benzamidokat, így például

4-nitro-benzamidot reagáltatunk nátrium-hidriddel oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban szobahőmérsékleten. Egy 8 epoxid oldószerrel, így például dimetil-formamiddal vagy dimetil-szulfoxiddal alkotott oldatát azután az így képzett amin- vagy amid-anionnal kezeljük 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten 1-8 napon át, amikor egy 9 általános képletű vegyületet kapunk, amelyben és R₂ jelentése hidrogénatom. Ha ezután egy 9 általános képletű vegyületet elektrofil reagenssel, így például elemi brórrmal vagy salétromsavval reagáltatunk, akkor egy megfelelően helyettesített 9 tienopirán-származékot - amelyben R^ és R₂ brómatom vagy nitrocsoport kapunk például. Ha elektrofil reagensként egy acilezőszert, így például acetil-kloridot vagy ecetsavanhidridet használunk, és a reagáltatást Lewis-sav vagy protikus sav mint katalizátor jelenlétében -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 6 nap közötti reakcióidővel hajtjuk végre, akkor egy, R^ és R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó 10 acil-oxi-származékot kapunk termékként. Ezután megfelelő elektrofil reagensekkel a korábbiakban említett reagáltatásokhoz hasonló reakciókban hasonló körülmények között vagy Rg helyén acilesöpörtot, például acetilcsoportot hordozó 10 acil-acetátok állíthatók elő. Ha egy 10 acetátot metanolos nátrium-hidroxid-oldattal vagy nátrium-karbonát-oldattal reagáltatunk 0-25 °C-on 1-24 órán át, akkor R^ vagy R₂ helyén acilcsöpörtot, például acetilcsoportot hordozó 9 általános képletű vegyületeket kapunk.

A 9 általános képletű vegyületeket egy bázissal, • · így például nátrium-hidriddel reagáltatva oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban 40 - 150 °C-on 1-16 órás reakcióidővel a 9a általános képletű enamin-származékok állíthatók elő. Alternatív módon ha egy 8 epoxidot nátrium-aziddal reagáltatunk poláros oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, akkor egy 9 általános képletű azidot kapunk, azaz olyan vegyüle-

tot jelent. Ha egy ilyen azidot redukálunk szokásosan használt hidridekkel mint redukálószerekkel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel oldószerben, így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy egy alkoholban 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig egy fémmel, így például cinkkel vagy vassal ecetsavban vagy híg sósavban, akkor egy megfelelő 9 általános képletű aminoalkoholt - ebben és R^ hidrogénatomot jelentenek kapunk. Ha ezt az amint egy acilezőszerrel, így például acetil-kloriddal vagy adott esetben helyettesített benzoil-kloriddal reagáltatunk, akkor olyan 9 általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R^ vagy R^ acilcsoportként például acetilcsoportot vagy adott esetben helyettesített benzoilcsöpörtot tartalmaz.

R,| vagy Rg helyén elemi brómot tartalmazó 9 általá nos képletű vegyületeket egy fémorganikus vegyülettel, így például palládium-dikloriddal, bisz(trifenil-foszfin)palládiumkloriddal vagy palládium-diacetáttal reagáltatva alkoholos oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy propanol- 10 bán szén-monoxid jelenlétében 25 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten az vagy Rg helyén metoxi-karbonil-, etoxi-karbonilvagy propoxi-karbonilcsoportot hordozó 9 általános képletű vegyületek állíthatók elő. Ha ezután egy ilyen vegyületet ammóniával, azranónium-kloriddal vagy anraónium-hidroxiddal reagáltatunk alkoholos oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy propanolban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1-10 napos reakcióidővel, akkor R^ vagy Rg helyén karbamoilcsöpörtot hordozó 9 általános képletű vegyületek állíthatók elő. Az utóbbiak egy dehidratálószerrel, így például triíTuor-ecetsavanhidriddel végzett kezelésekor R.| vagy Rg helyén cianocsöpörtot hordozó 9 általános képletű vegyületek állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül a tieno/2,3-b/pirán-származékok a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Miként ebből a reakcióvázlatból látható, először a 11 képletű 2,3-dibróm-tiofént a Tetrahedron, 21. 3331 (1965) szakirodalmi helyen ismertetett módon a 12 képletű 2-(terc-butoxi)-3-bróm-tiofénné alakítjuk át. A 12 képletű vegyületet azután terc-butil-lítiummal kezeljük, majd egy 3,3-diszubsztituált akri lailsav-származékkal, így például egy megfelelő metil- vagy etil-észterrel, savkloriddal, savanhidriddel vagy savamid-származékkal acilezzük -70 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, amikor egy megfelelő 13 képletű vegyületet kapunk. Ezután egy 13 képletű vegyület terc-butilcsoportját eltávolítjuk, majd gyűrűzárást hajtunk végre közömbös oldószerben, így például benzolban, toluolban • ·

- 11 vagy xilolban katalizátorként p-toluol-szulfonsav jelenlétében, amikor a 14 képletű 3,3-dimetil-tieno/2,3-b/pirán-5-ont kapjuk. A 14 képletű vegyületet ezután brómozzuk közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órás reakcióidővel, amikor a 15 képletű 7-bróm-3,3~dimetil-tieno/2,3-b/pirán-5-ont kapjuk. A 15 képletű vegyületet ezután a 16 képletű alkohollá alakítjuk át lítium-al'jmíni'jm-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukálás útján, oldószerként dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy alifás alkoholban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. A 16 képletű vegyület dehidratálásakor a 17 képletű olefin-származékot kapjuk. Alternatív módon a 15 képletű ketont redukálhatjuk, majd a nyers, el nem különített 15 képletű alkoholt közvetlenül a 17 képletű vegyületté alakíthatjuk hasonló körülmények között. A 17 képletű vegyületnek a 18 képletű bróm-hidrin-származékká való átalakítását N-bróm-szukcinimiddel és vízzel poláris oldószerben végzett kezelés útján hajtjuk végre. A bróm-hidrin-származékot általában elkülönítés nélkül hasznosítjuk, mégpedig bázissal kezeljük a nem stabil 19 képletű epoxid előállítására. Alternatív módon a 17 képletű olefin-származékot közvetlenül a 19 képletű epoxiddá alakíthatjuk persavakat, így például 3-klór-perbenzoesavat vagy pertrifluor-ecetsavat használva olyan oldószerben, mint például az alifás alkoholok vagy a diklór-metán. Az amin- vagy amid-származékok anionjait in situ állítjuk elő úgy, hogy különböző aminokat, így például pirrolidint vagy piperidint, vagy amidokat, így például pirrolidinont, piperidinont, kaprolaktámot, benzamidot vagy helyettesített benzamidokat, így például 4-nitro-benzamidot nátrium-hidriddel kezelünk.

A 19 képletű epoxidot ezután az így képzett amin- vagy amid-anionnal kezeljük, amikor a 20 képletű vegyületet kapjuk, amelyben jelentése brómatom és Rg jelentése hidrogénatom. Ha a 20 képletű vegyület brómatomját eltávolít juk, majd elektrofil reagensekkel, így például salétromsavval reagáltatást végzünk, akkor a megfelelő szubsztituált 20 képletű vegyületet - amelyben R^ vagy Rg jelentése nitrocsoport - kapjuk. Ha ez az elektrofil reagens egy acilezőszer, így például acetil-klorid vagy ecetsavanhidrid, és a reagáltatást egy Lewis-sav vagy egy protikus sav mint katalizátor jelenlétében -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 6 nap közötti reakcióidővel hajtjuk végre, akkor termékként egy 21 képletű acil-oxi-szármaaékot - amelyben R^ vagy Rg jelentése hidrogénatom - kapunk.

Hasonló körülmények között végzett további reagáltatás eredményeképpen a 21 képletű acil-acetátot (ebben R^ vagy R₂ jelentése acilcsoport, például acetilcsoport) állíthatjuk elő. A 21 képletű vegyület metanolos nátrium-hidroxid-oldattal vagy nátrium-karbonát-oldattal 0-25 °C-on 1-24 órás reakcióidővel végzett reagáltatásakor olyan 20 képletű acil-származékot kapunk, amelyben R^ vagy R₂ acilcsoport, így például acetilcsoport. Ha R^ vagy R₂ helyén brómatomot tartalmazó 20 képletű vegyületet egy fémorganikus vegyülettel, így például palládium-dikloriddal, bisz(trifenil-foszfin)palládium-kloriddal vagy palládium-diacetáttal alkoholos oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy propanolban szén-monoxid jelenlétében 25 - 150 °C-on reagáltatunk, akkor olyan 20 képletű vegyületet kapunk, amelyben vagy Rg jelentése -COgR általános képletű csoport, és ebben a csoportban R jelentése metil-, etil- vagy propilesöpört. Ha valamely, R^ vagy Rg helyén ilyen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonilcsoportot tartalmazó 20 képletű vegyületet ammóniával, ammónium-kloriddal vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatunk alkoholos oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy propanolban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1-10 napos reakcióidővel, akkor R^ vagy Rg helyén karbamoilcsoportot hordozó 20 képletű vegyületet kapunk. Ha egy ilyen utóbbi vegyületet dehidratálószerrel, így például trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatunk, akkor R^ vagy Rg helyén cianocsoportot tartalmazó 20 képletű vegyületet kapunk.

Alternatív módon az 1. reakcióvázlatban ismertetett módszerrel analóg módon egy 19 képletű epoxidot reagáltathatunk nátrium-aziddal, amikor olyan 20 képletű azidot kapunk, amelyben az -NR^R^ képletű csoport azidocsöpörtot jelent. Ha egy ilyen azidot redukálunk, akkor R^ és R^ helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó 20 képletű aminoalkoholt kapunk.

Ha egy ilyen amint acilezőszerrel, így például acetil-klorid dal, benzoil-kloriddal vagy szubsztituált benzoil-kloriddal reagáltatunk, akkor R^ vagy R^ helyén acilcsoportot, így például acetil-, benzoil- vagy szubsztituált benzoilcsoportot tartalmazó 20 képletű vegyületet kapunk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek

- 14 • · « • · · · * • · · közül a tieno/3,4-b/pirán-származékokat a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. E reakcióvázlat értelmében a 3,4-dibróm-tiofént a Tetrahedron, 21. 3331 (1965) szakirodalmi helyen ismertetett módon a 22 képletű 3-bróm-4-(terc-butoxi)-tiofénné alakítjuk át, majd az utóbbit 3-lítio-4-(terc-butoxi)-tiofénné alakítjuk át az ugyanezen a szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A 3-lítio-származékot ezután egy 3,3-diszubsztituált akriloilsav-származékkal, így például a megfelelő metil- vagy etil-észterrel, savkloriddal, savanhidriddel vagy amid-származékkal reagáltatjuk -70 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, amikor a 23 képletű telítetlen keton-származékot kapjuk. Az utóbbi vegyületet ezután katalizátorként egy protikus savval, így például p-toluol-szulfonsawal vagy kénsavval reagáltatjuk 50 - 250 °C hőmérsékleten önmagában vagy közömbös oldószerben, így például toluolban vagy xilolban, amikor a gyűrűzárt 24 képletű tieno/3,4-b/piranon-származékot kapjuk. Ezt azután brómozzuk oldószerben, így például metilén-kloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 1-24 órás reakcióidővel, amikor a 25 képletű 3~bróm-5,5-dimetil-tieno/3,4-b/pirán-7-ont kapjuk. Ezt követően az 1. reakcióvázlat kapcsán ismertetett reakciókörülményekkel lényegében azonos reakciókörülmények között a ketont redukáljuk a 26 képletű alkohollá, amelyet azután a 27 képletű olefin-származékká dehidratálunk. A 27 képletű olefin-származékot N-bróm-szukcinimiddel és vízzel kezeljük poláris oldószerben, amikor a 28 képletű bróm-hidrin-származékot kapjuk, amelyet azután a 29 képletű • · epoxid-származékká alakítunk át. Az 1. reakcióvázlat kapcsán ismertetett módszerrel analóg módon a 29 képletű epoxidot azután nátrium-aziddal reagáltatjak poláris oldószerben, amikor a 30 képletű azido-alkoholt kapjuk, amelyen a -NR^R^ általános képletű csoport azidocsoportot jelent. Ezt az azidot azután redukálószerrel, így például hidridekkel vagy fémekkel protikus savakban redukáljuk, amikor a 30 képletű amino-alkoholt kapjuk, amelyben R^ és R^ hidrogénatomot jelent. Ha ezt az amint acilezőszerrel, így például acetil-kloriddal, benzoil-kloriddal vagy szubsztituált benzoil-kloriddal reagáltatjuk, akkor olyan 30 képletű vegyületet kapunk, amelyben R^ vagy R^ acilcsoportot, így például acetil-, benzoil- vagy szubsztituált benzoilcsoportot jelent. Alternatív módon a 27 képletű olefint közvetlenül a 29 képletű epoxiddá alakíthatjuk persavakat, így például

3-klór-perbenzoesavat vagy pertrifluor-ecetsavat használva oldószerben, így például alifás alkoholban vagy diklőr-metánban. A 29 képletű vegyületet különböző aminok és amidok anionjaival reagáltatva olyan 30 képletű amino-alkoho— lókat kapunk, amelyekben R^ és R^ hidrogénatomot jelent.

Ha ezeket a származékokat a korábbiakban ismertetett módon elektrofil reagenssel, így például brómmal vagy klórral vagy szulfuril-kloriddal vagy salétromsavval reagáltatjuk, akkor olyan szubsztituált 30 képletű származékokat kapunk, amelyekben R^ vagy R₂ brőmatom, klőratom, illetve nitrogénatom. Ha egy ilyen elektrofil reagens egy acilezőszer, így például acetil-klorid vagy ecetsavanhidrid és Lewis-savat vagy protikus savat használunk katalizátorként, •··· ·♦·♦ ·♦

- 16 akkor a képződött termék egy 32 képletű acetil-acetoxi-származék, amelyben R^ vagy Rg acetilcsoport. Az utóbbi azután a megfelelő aminoalkohollá alakítható alkoholos bázissal végzett kezelés útján. Az és Rg helyén cikloalkilcsöpörtot tartalmazó vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy gyűrűs ketont egy Wittig-reagenssel (azaz foszfónium-ilid-reagenssel) reagáltatunk, majd a képződött 3,3-cikloalkilidén-karbonsavat - amely a kiindulási anyag akrilsav-komponense - használjuk olyan vegyületek előállítására, amelyekben R? és Rg cikloalkilcsoportot alkot.

A 30 képletű vegyületek egy bázissal, így például nátrium-hidriddel oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban 40-150 °C-on 1-16 órás reakcióidővel való reagáltatásakor a megfelelő enaminok állíthatók elő. Ha egy, vagy Rg helyén brómatomot tartalmazó 30 képletű vegyületet egy fémorganikus vegyülettel, így például palládium-dikloriddal, bisz(trifenil-foszfin)palládium-kloriddal vagy palládium-diacetáttal kezelünk egy alkoholos oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy propanolban szén-monoxid jelenlétében 25 - 150 °C hőmérsékleten, akkor egy megfelelő, R^ vagy Rg helyén metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonilcsoportot tartalmazó 30 képletű vegyületet állíthatunk elő. Egy ilyen utóbbi vegyületet ammóniával, ammónium-kloriddal vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatva egy alkoholos oldószerben, így például metanolban, etanolban vagy propanolban 0 - 50 °C hőmérsékleten 1-10 napos reakcióidővel, a megfelelő, R-] vagy Rg helyén karbamoilcsoportot tartalmazó 30 képletű

- 17 ···♦ ···· «· • · · • · ··» • · · · • · «· vegyületek állíthatók elő. Egy ilyen utóbbi vegyületet egy dehidratálószerrel, így például trifluor-ecetsavanhidriddel kezelve egy megfelelő, vagy Rp helyén cianocsoportot tartalmazó 30 képletű vegyület állítható elő.

Ha a korábbiakban ismertetett módon egy 32 képletű vegyületet egy enyhe bázissal kezelünk, akkor egy 31 képletű vegyületet kapunk.

Ha egy, R^ vagy Rp helyén nitrocsoportot hordozó, az 1. reakcióvázlat kapcsán említett 9 képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel redukálásnak vetünk alá, jellegzetes katalizátorokat, így például szénhordozós palládiumkatalizátort használva egy acilezőszer, így például ecetsavanhidrid vagy benzoil-klorid jelenlétében egy alkalmas oldószerben, így például ecetsavban, akkor R^ vagy Rp helyén -NHR általános képletű csoportot - ebben a képletben R jelentése acetil- vagy benzoilcsoport - hordozó megfelelő 9 képletű vegyületet kapunk. Hasonló módon egy megfelelő, R^ vagy Rp helyén nitrogénatomot tartalmazó 20 képletű vegyület vagy 31 képletű vegyület redukálása a megfelelő amidot adja.

Bár az említett reakcióvázlatok szerinti reagáltatássorozatok eredményeképpen cisz- és transz-izomereket kapunk, a termék, amelyet elkülönítünk, lényegében a transz-izomer.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatásúak, miként ez megállapítható spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányokon. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek

- 18 ···· ···· ·· • · · • · ··· « · · Λ • « ·· hatnak ugyanakkor a káliumion permeabilitására a simaizomzat sejtjein belül, miként ez meghatározható az ú.n. Rb -efflux-tesztben /Smith, J.M., Sanchez, A.A. és Jones, A.W.: Blood Vessels, 23. 297 (1986)/.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák bensőséges keverék formájában. E célra hordozóanyagként a legkülönbözőbb anyagokat, elsősorban a kívánt beadási módtól, azaz intravénás, orális vagy parenterális beadási módtól függően előállítandó gyógyászati készítménynek megfelelő hordozóanyagokat használhatunk. Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítása során bármely, e célra alkalmas hordozóés/vagy egyéb segédanyagot, így például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, ízesítőszereket, konzerválószereket és színezékeket alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak olyan orálisan beadható folyékony készítmények előállítására, mint például a szuszpenziók, elixírek és oldatok. Az orálisan beadható szilárd készítmények, így például a porok, kapszulák és tabletták előállításához használhatunk például keményítőféleségeket, cukrokat, higítóanyagokat, granuláló ágenseket, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat. Beadásuk egyszerűsége miatt a leginkább előnyös, orálisan beadható dózisegységek a tabletták és a kapszulák, amelyek előállítása során nyilvánvaló módon szilárd hordozóanyagokat hasznosítunk. Kívánt esetben a tabletták be lehetnek vonva cukorral vagy más olyan bevonóanyaggal, amely a gyomor···· ···· ·* • · · 9 ···· • 9 99 •· ··

- 19 -béltraktusban oldódik. A bevonásra a szakirodalomból jól ismert módszereket alkalmazhatunk. Parenterális beadás esetén hordozóanyagként rendszerint steril vizet használunk, azonban más komponenseket, így például oldódást elősegítő anyagokat vagy konzerválószereket is hasznosíthatunk. Az injektálható szuszpenziók előállításához megfelelő folyékony hordozóanyagokat és szuszpendálószereket alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények dózisegységenként, azaz például tablettánként, kapszulánként, porként, injekcióként, teáskanállal beadott készítményként vagy aeroszolként mintegy 0,1 - 100 mg/kg, előnyösen mintegy 0,1 - 20 mg/kg dózisban tartalmazzák a hatóanyagot.

A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példákkkal kívánjuk megvilágítani. A példákban az olvadáspont meghatározását egy ú.n. Thomas Hoover kapilláris olvadáspont meghatározó berendezésen végeztük, a megadott értékek nem korrigált értékek. Mindegyik előállított termék megvizsgált spektrumai (infravörös spektrum, H-NMR-spektrum és tömegspektrum) összhangban voltak a várt szerkezetekkel, illetve a vegyületek homogénnek bizonyultak vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban. Az ^H-NMR-spektrumot Brucker WP-100 FT vagy GE QE-300 típusú spektrométerrel határoztuk meg. A tömegspektrumokat Finnigan Mát 8230 típusú berendezésben határoztuk meg, deszorpciós kémiai ionizációs módszert alkalmazva. Mint a flash-kromatografáláshoz, mint a közepes nyomású kromatografáláshoz hordozóanyagként 230 - 400 mesh szemcseméretű, Silica gél 60 márkanevű töltőanyagot használtunk.

- 20 1. Példa

3-Metoxi-2-(3-metil-1-oxo-2-butén-1-il)-tiofén (2).

21.3 g (0,187 mól), Gronowitz, S. által az Arkiv. Kemi., 12. 239 (1958) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 3-metoxi-tiofen 50 ml diklór-metánnal készült oldatát lassan hozzáadjuk 22 ml (0,195 mól) 3,3-dimetil-akriloil-klorid és 23 ml (0,195 mól) ón(IV)-klorid 350 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C-on. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten további 1 órán át keverést végzünk, majd az oldatot 1 liter jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett elpárologtatósa után a visszamaradt olajat flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használva. így 29,6 g (81 %) mennyiségben a 49 - 51 °C olvadáspontú terméket kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1671, 1628 és 1430 cm \ Tömegspektrum (m/z): 197 (MH⁺). ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,98 (d, J=1,2 Hz, 3H),

2,23 (d, J=1,1 Hz, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,85 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=1,1 Hz, J=1,2 Hz, 1H) és 7,47 (d, J=5,5 Hz, 1H).

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C%- 61,20 H%= 6,16 S%= 16,34;

talált: C%= 61,19 H%= 6,17 S%= 16,31·

3-Hidroxi-2-(3-meti1-1-oxo-2-butén-1-il)-tiofén (3).

52.3 g (0,27 mól) 3-metoxi-2-(3-metil-1-oxo-2-butén-

-1-il)-tiofén 400 ml diklór-metánnal készült oldatához -10 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten lassan hozzáadunk 800 ml, diklór-metánnal készült 1,0 mólos bór-triklorid-oldatot (0,80 mól), majd az így kapott elegyet -5 °C-on további 1,5 órán át keverjük. Ezt követően gyors keverés közben jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szilikagélből álló szűrőrétegen átszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a visszamaradt olajat hexánból kristályosítjuk -70 °C-on. így 40,0 g (82 %) mennyiségben 32 - 33 °C olvadásponté sárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1641, 1581 és 1541 cm^-1. Tömegspektrum (m/z): 183 (MH⁺).

1H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 2,00 (d, J=1,1 Hz, 3H),

2,30 (d, J=1,0 Hz, 3H), 6,25 (m, 1H), 6,75 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J=5,3 Hz, 1H) és 12,14 (s, D^O-dal cserélhető, 1H).

Elemzési eredmények a képlet alapján:

számított: C%= 59,32 H%= 5,54 S%= 17,59 talált: C%= 59,35 H%= 5,51 S%= 17,62.

5,6-Dihidro-5,5-dimet il-7H-tieno/3,2-b/pirán-7-on (4).

39,0 g (0,214 mól) 3-hidroxi-2-(3-nietil-1-oxo-2-butén-1-il)-tiofén és 3,5 g (18 mmól) p-toluol-szulfonsav 400 ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 napon át forraljuk, majd a kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ekkor 38,62 g (99 %) mennyiségben barna színű olajat kapunk. Ennek az olajnak egy részét tisztításnak vetjük alá ú.n. Kugelrohr-kemencében végzett desztillálással 145 - 155 °C hőmérsékleten 0,35 Hgniri nyomáson. Ekkor borostyánkő színű olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.

IR-spektrum (önmagában): 2979, 1664, 1530 és 1442 cm Tömegspektrum (m/z): 183 (MH⁺) ¹ H-NMR-spektrum (CDCl^ : delta 1 ,51 (s, 6H) , 2,67 (s, 2H) ,

6,67 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,60 (d, J=5,4 Hz, 1H).

Elemzési eredmények a C^H^gOgS képlet alapján: számított: C%= 59,32 H%= 5,54 S%= 17,69 talált: C%= 59,39 H%= 5,53 S%= 17,67.

5,6-Dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán (5).

3,1 g (17,0 mmól) 5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán-7-on 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,97 g (25,5 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután további 0,97 g nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 2,96 g (95 %) mennyiségben barna olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 23 IR-spektrum (önmagában): 3373, 2976, 1561 és 1400 cm Tömegspektrum (m/z): 185 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,34 (s, 3H) 1,45 (s, 3H),

1,87 (m, 1H), 1,94 (d, J=7,1 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 2,16 (m, 1H), 4,88 (m, 1H ), 6,57 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,13 Cd, J=5,4 Hz, 1H).

Ezt az olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

5,5-Dimetil-5H-tieno/3,2-b/pirán (6, A. módszer)

1,3 g (7,06 mmól) 5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán, 0,11 g (0,58 mmól) p-toluol-szulfonsav és 1,3 g őrőlt molekulaszita keverékét -5 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd 1,0 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így 1,17 g (99 %) mennyiségben vörös színű olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (önmagában): 2976, 1504 és 1531 cm Tömegspektrum (m/z): 167 (MH⁺) 'H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,45 (s, 6H), 5,27 (d, J=9,8 Hz,

1H), 6,30 Cd, J=9,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J=5,3 Hz,

1H) és 6,99 (d, J=5,3 Hz, 1H).

Ezt az olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.

5,5-Dimetil-5H-tieno/3,2-b/pirán (6, B. módszer)

12,1 g (66,4 mmól) 5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán-7-on 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,27 g (86,3 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott

- 24 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük.

Ezt követően a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 100 - 100 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel ötször mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrlethez 12 g molekulaszitát és 1,2 g (6,3 mmól) p-toluol-szulfonsavat adunk. Az így kapott oldatot 0 °C-on

1,5 órán át keverjük, majd szűrjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ekkor 11,0 g (99 %) mennyiségben vörös olaj formájában olyan terméket kapunk, amely azonos minden tekintetben az előzőekben ismertetett A. módszer szerint előállított termékkel.

6-Bróm-7-hidroxi-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán (7)

10,95 g (65,9 mmól) 5,5-dimetil-5H-tieno/3,2-b/pirán és 1,6 ml (89,5 mmól) víz 110 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához szobahőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 12,9 g (72,5 mmól) N-bróm-szukcinimidet, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és ezután 400 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel ötször mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használva. Ekkor 11,5 g (66 %) mennyiségben barna olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Megjegyezzük, hogy ez az olaj termikusán nem stabil és szobahőmérsékleten néhány órán belül elbomlik.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,44 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),

2,56 (d, J=4 Hz, 1H, DpO-dal cserélhető), 4,10 (d, J=7 Hz, 1H), 4,98 (dd, J=4 Hz, 1H), 6,56 (d, J=5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=5 Hz, 1H).

Ezt az olajat további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.

5,6-Dihidro-6-hidroxi~5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán °C-on 7,0 g (26,6 mmól) 6-bróm-7-hidroxi~5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán 115 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,17 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (29,3 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhezelőször 6,1 ml (79,8 mmól) 2-pirrolidinont, majd 1,17 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (29,3 mmól) adunk, és a keverést szobahőmérsékleten 4 napon át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel ötször mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott csapadékot dietil-éterrel eldörzsölve 3,91 g (55 %) mennyiségben 154 - 155 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3263, 1665 és 1562 cm

Tömegspektrum (m/z): 268 (MH⁺)

- 26 ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,30 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,00 (d, J=5,5 Hz, DgO-dal cserélhető), 1H), 3,35 (m, 2H), 3,78 (dd, J=5,5 Hz, J=9, 0 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=9,0 Hz, D₂0-dal), 5,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,11 (d, J=5,4 Hz, 1H)

Elemzési eredmények a C^H^NO^S képlet alapján:

számított: C%= 58,40 H%= 6,41 N%= 5,24 S%= 11,99 talált: C%= 58,57 H%= 6,47 N%= 5,23 S%= 12,03.

2. Példa

5,6-Dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin—

-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

Az 1. példában ismertetett módon 1,5 g (5,7 mmól)

6-bróm-7-hidroxi-5,6-dihidro-5,5~dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránt és 1,7 g (17,1 mmól) delta-valerolaktámot 0,50 g (12,5 mmól) nátrium-hidriddel reagáltatunk 25 ml N,N-dimetil-formamidban. így 0,681 g (43 %) mennyiségben 151 - 152 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3195, 1610 és 1563 cm Tömegspektrum (m/z): 282 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,29 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),

1,81 (m, 4H), 2,53 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,15 (m,

1H), 3,24 (m, 1H), 3,68 (d, J=5,0 Hz, 1H, D₂0-dal cserélhető), 3,79 (dd, J=5,0 Hz, J=9,1 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=9,1 Hz D₂0-dal), 5,84 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,11 (d, J=5,4 Hz, 1H) ···· ···· ·· • · · • · · · · * · · ·

- 27 alapján:

számított: C%= 59,76 H%= 6,81 N%= 4,98 S%= 11,40 talált: C%= 59,85 H%= 7,05 N%= 5,11 S%= 11,26.

3. Példa

5,6-Dihidro-6-hldroxi-5,5~diine t il-7-(4—nitro-benzamido)— -7H-tieno/3,2-b/pirán

6,8 g (25,8 mmól) 6-bróm-7-hidroxi-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránt és 10,7 g (64,5 mmól)

4-nitro-benzamidot 2,26 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióval (56,8 mmól) reagáltatunk 110 ml N,N

-dimetil-formamidban az 1. példában ismertetett módon.

A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet térfogat% izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot közepes nyomású kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 4,5 g (50 %) mennyiségben

183 - 186 °C olvadáspontú (bomlik) halványsárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3398, 1664, 1644 és 1601 cm Tömegspektrum (m/z): 349 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,79 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,26 (széles s, 1H, DgO-dal cserélhető), 5,19 (d, d, J=7,9 Hz és J=7,0 Hz, 1H), 6,59 (széles d, J=7,0 Hz, 1H, 6,66-re tolódik DgO-dal), 6,63 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 2H) és 8,32 (d, J=8,8 Hz,

2H) ···» ···· ·· « · · • · ··· • · ·

- 28 Elemzési eredmények a ^NgO^S képlet alapján:

számított: C%= 55,16 H%= 4,63 N%= 8,04 S%= 9,20 talált: C%= 55,45 H%= 4,76 N%= 8,25 S%= 9,14.

4. Példa

2-Bróm~5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)—7H-tieno/3,2—b/pirán

1,0 g (3,74 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán oldatához -5 °C-on lassan hozzáadjuk 0,20 ml (3,92 mmól) elemi bróm 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd közepes nyomású kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva, így 0,28 g (22 %) mennyiségben 162 - 165 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3287, 1666 és 1570 cm

Tömegspektrum (m/z): 346 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,30 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 3,23 (széles s, 1H, DpO-dal cserélhető), 3,34 (m, 2H), 3,76 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,16 (d, J=9,1 Hz, 1H) és 6,56 (s, 1H).

Elemzési eredmények a ^BrNO^S képlet alapján:

számított: C%= 45,10 H%= 4,66 N%= 4,05 talált: C%= 45,10 H%= 4,40 N%= 3,97.

• · · ·

5. Példa

5,6-Dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán °C-on 1,0 g (3,74 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-7H-tieno/3., 2-b/pirán 30 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 1,2 ml 90 %-os salétromsavat (26,9 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kapott oldatot ezután 200 ml jeges vízbe öntjük. Ekkor 10 percen belül sárga csapadék kristályosodik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, vízzel mosunk és dietil-éterrel eldörzsölünk, így 0,487 g (42 %) mennyiségben 214 - 217 °C olvadáspontú sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 3216, 1655 és 1512 cm

Tömegspektrum (m/z):313 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (DMS0-d₅): delta 1,23 (s, 3H), 1,43 (s,

3H), 2,00 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,80 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,98 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,92 (széles s, DgO-dal cserélhető) és 7,75 (s, 1H)

Elemzési eredmények a C^H^^O^S képlet alapján: számított: C%= 49,99 H%= 5,16 N%= 8,97 S%= 10,27 talált: C%= 49,70 H%= 5,00 N%= 8,65 S%= 10,33.

6. Példa

6-Acetoxi-2-acetil-5,6-dihidro~5,5-dimetil-5-(2—oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

1,76 g (6,58 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5~dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán és 10 csepp • · · · · « • · ·

- 30 70 %-os perklórsav 15 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát °C-on 2 órán át keverjük, majd az így kapott barna oldatot 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel négyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajat közepes nyomású kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva, így 0,85 g (37 %) mennyiségben a 170 - 172 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1755, 1690 és 1564 cm

Tömegspektrum (m/z):352 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCip: delta 1,38 (s, 3H), 1,39 (s, 3H),

1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 5,14 (d, J=9,3 Hz,

1H), 5,47 (d, J=9,3 Hz, 1H) és 7,16 (s, 1H)

számított: C%= 58,10 H%= 6,02 N%= 3,99 S%= 9,12 talált: C%= 57,76 H%= 5,87 N%= 3,69 S%= 9,11.

7. Példa

2-Acetil-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo—pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

0,45 g (1,28 mmól) 6-acetoxi-2-acetil-5,6-dihidro-5,5~dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,15 g 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,87 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízbe öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 0,327 g (83 %) mennyiségben 102 -106 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1665 és 1561 cm

Tömegspektrum (m/z):310 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDC^): delta 1,31 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),

2,07 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,45 (d, J=6,2 Hz, 1H, D£0-dal cserélhető), 3,80 (dd, J=6,2 Hz és J=9,4 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=9,4 Hz D^O-dal), 5,29 (d, J=9,4 Hz, 1H) és 7,14 (s, 1H)

Elemzési eredmények a gNO^S képlet alapján:

számított: C%= 58,23 H%= 6,19 N%= 4,53 talált: C%= 58,30 H%= 6,31 N%= 4,45.

8. Példa

6-Acetoxi-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

2,0 g (7,48 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán és 10 csepp 70 %-os perklórsav 20 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 0-5 °C-on 1 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot négyszer vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat flash-kromatografálással tisztítjuk, *« · • « « ·· eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Hexánból végzett kristályosítás után 2,12 g (92 %) mennyiségben 92 - 93 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr):1745 és 1684 cm

Tömegspektrum (m/z):310 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,37 (s, 3H), 1,38 (s, 3H),

1,98 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 5,1’5 (d, J=9,1 Hz, 1H), 5,44 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H)

Elemzési eredmények a 0^gNO^S képlet alapján:

számított: C%= 58,23 H%= 6,19 N%= 4,52 S%= 10,36 talált: C%= 58,11 H%= 5,89 N%= 4,31 S%= 10,41.

9. Példa

5,6—Dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(4~ -nitro-benzamido)—7H—tieno/3,2—b/pirán

1,5 g (4,30 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/piránhoz hozzáadjuk

2,5 ml 90 %-os salétromsav (53,5 mmól) 25 ml ecetsavval készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 - 20 °C-on fél órán át keverjük. A kapott oldatot ezután

100 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 10 térfogat% izopropanolt tartalmazó diklőr-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot közepes nyomású krómatográfáiássál tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,489 g (29 %) mennyiségben 221 - 225 °C olvadáspontú (bomlik) sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 334-5, 164? és 1602 cm

Tömegspektrum (m/z): 394 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg): delta 1,26 (s, 3H), 1,45 (s,

3H), 3,90 (dd, J=8,8 Hz és J=5,9 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,8 Hz DgO-dal), 4,98 (dd, J=7,6 Hz és J=8,8 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,8 Hz D^O-dal), 6,01 (d, J=5,9 Hz, 1H D£0-dal cserélhető), 7,75 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,37 (d, J=8,8 Hz, 2H) és 9,38 (d, J=7,6 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető) Elemzési eredmények a C^H^N^O^S képlet alapján: számított: C%= 48,85 H%= 3,84 N%= 10,68 talált: C%= 48,91 H%= 3,62 N%= 10,46.

10. Példa

5,6-Dihidro-6-hidr oxi-5,5-dimet il-2-nitro-7-(2-oxo-piperidin—1-il)—7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet az 5· példában ismertetett módon állítjuk elő 1,5 g (5,33 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/piránból és 2,5 ml 90 %-os salétromsav 25 ml ecetsavbői készült oldatából kiindula. így 0,837 g (48 %) mennyiségben 210-211 °C olvadáspontú sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3231, 1613, 1515 és 1492 cm Tömegspektrum (m/z): 327 (MH⁺)

H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,32 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), ···· ··(»· ·· • · · • · ··» • · · · ♦ · ··

- 34 1,84 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,84 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,78 (széles s, 1H, DgO-dal cserélhető), 5,85 (d, J=9,5 Hz, 1H) és 7,40 (s, 1H)

Elemzési eredmények a C^H^gNgO^S képlet alapján: számított: C%= 51,52 H%= 5,56 N%= 8,58 S%= 9,86 talált: C%= 51,26 H%= 5,25 N%= 8,32 S%= 9,86.

11. Példa

2-Brőm-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett módon állítjuk elő 1,4 g (5,0 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/piránból és 0,27 ml (5,2 mmól) elemi bróm 30 ml diklór-metánnal készült oldatából kiindulva. A tisztítást fLa sh-kromatografálással végezzük, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva, majd a terméket diklór-metán és hexán elegyéből átkristályositjuk. így 3,87 g (78 %) mennyiségben 200 - 202 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 3442, 2942, 1616, 1571 és 1488 cm^-1 Tömegspektrum (m/z): 360 (MH⁺)

H-NMR-spektrum (CDClg): deltái ,29 (s, 3H), 1,46 (s, 3H),

1,82 (m, 4H), 2,51 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,46 (d, J=5,0 Hz, 1H, DgO^ial cserélhető), 3,78 (d,d, J=9,0 Hz, J=5,0 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=9,0 Hz DgO-dal), 5,74 (d, J=9,0 Hz, 1H) és 7,58 (s, 1H) •••· ··«· ·· • · · • · ··· • · · ·

- 35 Elemzési eredmények a C^H^gBrNO^S képlet alapján:

számított: C%= 46,67 H%= 5,04 N%= 3,89 talált: C%= 46,99 H%= 5,05 N%= 3,84.

12. Példa

6-Acetoxi-2-acetil-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(4— -nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett módon állítjuk elő, 1,5 g (4,31 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/piránból, 15 ml ecetsavanhidridből és 10 csepp 70 %-os perklórsavból kiindulva. így 0,86 g (46 %) mennyiségben 251 - 253 °C olvadáspontú (bomlik) halványsárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1753, 1670, 1655 és 1530 cm Tömegspektrum (m/z): 433 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,41 (s, 3H), 1,44 (s, 3H),

2,14 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 5,18 (d, J=9,3 Hz,

1H), 5,40 (d,d, J=8,3 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,3 Hz, 1H, d-vé cserélhető 6,91 DgO-dal), 7,14 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,1 Hz, 2H), 8,30 (d, J=7,1 Hz, 2H)

Elemzési eredmények a ^20^20^2θ7^ képlet alapján: számított: C%= 55,55 H%= 4,66 N%= 6,48 S%= 7,41 talált: C%= 55,34 H%= 4,69 N%= 6,44 S%=7,31.

13. Példa

2-Acetil-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7~(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2—b/pirán

0,60 g (1,39 mmól) 6-acetoxi-2-acetil-5,6-dihidro- 36 -5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/piránhoz hozzáadjuk 1,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat (1,5 mmól) és 10 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten, majd 2 órán át keverést végzünk. Az így kapott oldatot vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 5 térfogati izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük, amikor 0,36 g (66 %) mennyiségben 223 - 225 °C olvadáspontú halványsárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1647, 1601, 1530 és 1458 cm Tömegspektrum (m/z):391 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg): delta 1,23 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,84 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,9 Hz, DgO-dal), 5,01 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,9 Hz, Ü20-dal), 5,86 (d, J=5,9 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 7,47 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,36 (d, J=8,8 Hz, 2H) és 9,27 (d, 1H, DpO-dal cserélhető)

Elemzési eredmények a qH^q^O^S képlet alapján:

számított: C%= 55,38 H%= 4,65 N%= 7,18 S%= 8,21 talált: C%= 55,12 H%= 4,63 N%= 6,93 S%=8,11.

14. Példa

7-(4-Klór-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-TH—tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyület a 3· példában ismertetett módon állítható elő, 4,75 g (18,1 mmól) 6-bróm-7-hidroxi- 37 -5,6-dihidro-5,5~dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránból és 7,0 g (45 mmól) 4-klór-benzamidból kiindulva 125 ml N,N-dimetil-formamidban. így 1,41 g (23 %) mennyiségben 196 - 197 °C olvadásponté sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3483, 3317, 1632 és 1525 cm^-1 Tömegspektrum (m/z): 338 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg): delta 1,20 (s, 3H), 1,39 (s,

3H), 3,79 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,8 Hz,

DgO-dal), 4,98 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,8 Hz DgO-dal), 5,64 (d, J=6,0 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 6,58 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J=6,8 Hz, 2H) és 8,88 (d, J=8,3 Hz, 1H, D₂0^ial cserélhető) Elemzési eredmények a C^H^gClNO^S képlet alapján: számított: C%= 56,89 H%= 4,77 N%= 4,15 talált: C%= 56,72 H%= 4,68 N%= 4,00.

15. Példa

7-(4-Klór-benzainido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-üitro-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyület a 9. példában ismertetett módon állítható elő 1,23 g (3,64 mmól) 7-(4-klór-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránból és 1,5 ml 90 1<r-os salétromsav 20 ml ecetsavval készült oldatából kiindulva. így 0,384 g (28 %) mennyiségben 226 - 229 °C olvadáspontú (bomlik) sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 38 IR-spektrum (KBr): 3315, 1655, 1535 és 1503 cm

Tömegspektrum (m/z): 383 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (DMSO-d^): delta 1,25 (s, 3H), 1,44 (s,

3H), 3,90 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,9 Hz

D₂0-dal), 4,95 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,9 Hz D₂0-dal), 5,94 (d, J=6,0 Hz, 1H, D₂0-dal cserélhető),

7,60 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,6 Hz, 2H) és 9,11 (d, J=7,6 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető)

Elemzési eredmények a C^H^ClNgO^S képlet alapján: számított: C%= 50,20 H%= 3,94 N%= 7,32 Cl%= 9,61 S%= 8,69 talált: C%= 50,34 H%= 3,75 N%= 7,00 Cl%= 9,36 S%= 8,74.

16. Példa

5,6—Dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7—(4—trifluor-metil-benzamido)—7H—tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 3· példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 4,5 g (17,1 mmól) 6-bróm-7-hidroxi-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránból és 7,43 g (39,3 nrnól) 4-trifluor-metil-benzamidból 75 ml N,N-dimetil-f ormamidban kiindulva. így 1,96 g (31 %) mennyiségben

162 - 163 °C olvadáspontű színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3396, 1664, 1534 és 1507 cm

Tömegspektrum (m/z): 372 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (DMSO^lg): delta 1,21 (s, 3H), 1,40 (s,

3H), 3,80 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,7 Hz D₂0-dal), 5,01 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,7 Hz DjO-dal), 5,68 (d, J=6,0 Hz, 1H, D₂0-dal cserélhető),

- 39 6,59 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J=5,7 Hz, 1H),

7,88 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 2H) és 9,05 (d, J=8,4 Hz, 1H, DgO^ial cserélhető) Elemzési eredmények a ^F^NO^S képlet alapján:

számított: C%= 54,98 H%= 4,34 N%= 3,77 talált: C%= 55,01 H%= 4,28 N%= 3,70.

17- Példa

5,6-Dihidro-6-hidroxi-2-nit ro—7-(4-trif luor-met il-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyület a 9. példában ismertetett módon állítható elő, 1,5 g (4,04 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-7-(4-trifluor-met i1-benzamid o ) -7H-t ieno/3,2-b/pi ránból és 2,5 ml 90 %-os salétromsav 20 ml ecetsavval készült oldatából kiindulva. így 0,165 g (100 %) mennyiségben 219 - 220 °C olvadásponté sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3310, 1661, 1538 és 1504 cm Tömegspektrum (m/z): 417 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg): delta 1,26 (s, 3H), 1,45 (s,

3H), 3,92 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,9 Hz DgO-dal), 4,98 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,9 Hz DgO-dal), 5,99 (d, 1H, DgO-dal cserélhető), 7,74 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 2H) és 9,30 (d, 1H, DgO-dal cserélhető) Elemzési eredmények a Ο^γΗ^Ε^^Ο^ε képlet alapján: számított: C%= 49,03 H%= 3,63 N%= 6,73 talált: C%= 49,01 H%= 3,27 N%= 6,60.

18. Példa

5,6-Dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(pirrolidin-

-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pírén

0,87 g (3,31 mmól) 6-bróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-7H-tieno/3,2-b/pirán 30 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 5 °C-on hozzáadunk 0,145 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (3,64 mmól), majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldathoz 0,91 ml (10,9 mmól) pirrolidint adunk, majd szobahőmérsékleten további 17 órán át tartó keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal többször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,55 g (66 %) mennyiségben 85 - 89 °C olvadáspontú sárga csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3540, 2970, 2965, 1551 és 1394 cm Tömegspektrum (m/z): 254 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,22 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,83 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,27 (széles s, 1H, DgO-dal cserélhető), 3,62 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,03 (d, J=5,4 Hz, 1H)

Elemzési eredmények a Ο,^Η^ΙΚ^δ képlet alapján: számított: ^{C%= 61}’⁶³ H%= 7,56 N%= 5,53 S%= 12,66 talált: C%= 61,38 H%= 7,60 N%= 5,48 S%= 12,58.

• ·

19. Példa

6-Hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametilénimin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 3· példában ismertetett módon állítjuk elő, 2,5 g (9,5 mmól) bróm-alkoholból és 2,1 g (19,0 mmól) kaprolaktámból kiindulva. így 1,35 g (48 %) mennyiségben a 153 - 154 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3200, 1615, 1523 cm

Tömegspektrum (m/z): 296 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H),

6,58 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,75 (d, J=9,2 Hz, 1H),

3,69 (m, 1H), 3,36 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,23 (m,

2H), 2,64 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 1,47 (s, 3H),

1,29 (s, 3H)

Elemzési eredmények a C^Hg^NO^S képlet alapján: számított: C%= 60,99 H%= 7,17 N%= 4,74 S%= 10,85 talált: C%= 60,76 H%= 6,93 N%= 4,76 S%= 10,66.

20. Példa

6-Hidroxi-5,5-dimet il-2-nitro-7-(2-oxo-hexaroetilénimin—1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet az 5· példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 0,5 g (1,7 mmól) 6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametilénimin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/piránból és 0,55 ml 90 %-os salétromsav (12,3 imiól) 15 ml ecetsavval készült oldatából kiindulva. így 410 mg (71 %) mennyiségben a 218 - 219 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

• ·

- 42 IR-spektrum (KBr): 3340, 1627, 1503 cm Tömegspektrum (m/z): 341 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 7,40 (s, 1H), 5,80 (széles d, 1H), 3,73 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,28 (m, 4H),2,66 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (s,3H)

Elemzési eredmények a C^H^q^O^S képlet alapján: számított: C%= 52,93 H%= 5,92 N%=8,23 talált: C%= 52,71 H%= 5,74 N%=7,84.

21. Példa

6-Acetoxi-5,5-dimet il-7-(2-oxo-hexametilénimin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 8. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 1,5 g (5,1 nrnól)

6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametilénimin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán és 10 csepp 70 %-os perklórsav 15 ml ecetsavanhidriddel készült elegyét használva. így 1,5 g (87 %) mennyiségben a 153 - 154 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1668, 1615, 1563 cm Tömegspektrum (m/z): 338 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 7,11 (d, J=5,3 Hz, 1H),

6,57 (d, J=5,3 Hz, 1H), 5,99 (d, J=9,0 Hz, 1H),

5,10 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,52 (m,

2H), 2,09 (s, 3H), 1,66 (m, 6H), 1,36 (s, 3H),

1,34 (s, 3H)

Elemzési eredmények a C^y^gNO^S képlet alapján: számított: C%= 60,51 H%= 6,87 N%= 4,15 talált: C%= 60,71 H%= 6,54 N%= 3,76.

22. Példa

6-Hidroxi-5,5-dimet il-7-(2,5-dioxo-piperazin-1 -il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 2,5 g (9,5 mmól) bróm-alkoholt és 2,2 g (19,0 mmól) glicinanhidridet használva. így 0,58 g (36 %) mennyiségben a 132 - 133 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 3210, 1627, 1510 cm^-1 Tömegspektrum (m/z): 297 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H),

6,58 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,77 (d, J=9,2 Hz, 1H),

3,54 (m, 1H), 3,46 (d, J=4,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) Elemzési eredmények a C^H^gNgO^S képlet alapján: számított: C%= 52,69 H%= 5,44 N%= 9,45 talált: C%= 52,53 H%= 5,23 N%= 9,67.

23. Példa

5,6-Dihidro-6-hidroxi-5,5~dimetil-7-piperidin-1-il-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyület a 18. példában ismertetett módon állítható elő, kiindulási anyagként 1,5 g (5,7 mmól)

6-bróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán és 1,7 ml (17,1 mmól) piperidin 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült elegyét használva. így 0,977 g (64 %) mennyiségben 68 - 70 °C olvadásponté szürkésfehér csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

···· · · « * • ·

- 44 IR-spektrum (KBr): 2937, 1549 és 1396 cm Tömegspektrum (m/z): 162 (MH⁺) 1H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,52 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,20 (széles s, 1H, DpO-dal cserélhető),

3,55 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J=9,3 Hz, 1H),

6,58 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,04 (d, J=5,4 Hz, 1H) Elemzési eredmények a C^Hp^NOpS képlet alapján: számított: C%= 62,89 H%= 7,92 N%= 5,23 S%= 11,99 talált: C%= 62,86 H%= 8,10 N%= 5,23 S%= 12,12.

24. Példa

6-(Benzoil-oxi)-5,6-dihidro—5,3^ümetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

1,0 g (3,74 mmól) 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 10 g benzoesavanhidrid és 10 csepp 70 %-os perklórsav elegyét 80 °C-on 2 órán át hevítjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktum bepárlásakor kapott anyagot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A terméket tovább tisztítjuk közepes nyomású kromatografálással, az említett eluálószert használva, így 0,893 g (64 %) mennyiségben 130 - 132 °C olvadáspontú szürke csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 2981, 1721, 1695 és 1561 cm Tömegspektrum (m/z): 372 (MH ) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delca 1,43 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),

1,96 (m, 2H), 2,23 (~, 1H), 2,33 (m, 1H), 3,31 ···· ···· (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 5,44 (d, J=9,3 Hz, 1H),

5,64 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J=5,3 Hz, 1H),

7,15 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,4 Hz, 2H),

7,59 (t, J=7,4 Hz, 1H) és 8,03 (d, J=7,4 Hz, 2H) Elemzési eredmények a (^Hg^NO^S képlet alapján: számított: C%= 64,67 H%= 5,70 N%= 3,77 S%= 8,63 talált: C%= 64,94 H%= 5,57 N%= 3,59 S%= 8,64.

25- Példa

6-Hidroxi-5,5-dimetil-7-(nikotin-amido)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 4,0 g (15,1 mmól) 6-bróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránból és 3,7 g (30,4 mmól) nikotin-amidból kiindulva. így 1,1 g (24 %) mennyiségben a 248 - 249 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3329, 3312, 1648, 1594, 1569 cm Tömegspektrum (m/z): 305 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 9,02 (s, 1H), 8,79 (d, J=5,6 Hz,

1H), 8,14 (d, J=5,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J=5,4 Hz, 1H ), 6,55 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,46 (széles s,

1H), 3,81 (d, J=9,4 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,36 (s, 3H)

Elemzési eredmények a C^H^^O^S képlet alapján:

számított: C%= 59,19 H%= 5,30 N%= 9,20 talált: C%= 58,91 H%= 5,10 N%= 9,13.

• · ·· ····

26. Példa

6-Hidroxi-7-(2-imidazolidon-1 -il)-5,5-dLimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 3· példában ismertetett módon állíthatjuk elő, 4,0 g (15,2 mmól) 6-bróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránból és 2,9 g (30,4 mmól) 2-imidazolidonból kiindulva. így 630 mg (15 %) mennyiségben a 156 - 158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3390, 1698, 1565, 1489 cm Tömegspektrum (m/z): 309 (MH⁺) ¹ H-NMR-spektrum (CDCl^: delta 7,13 (d, J=5,4 Hz, 1H),

6,54 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,67 (m,

2H), 3,79 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (s, 3H)

Elemzési eredmények a C^gH^NgO^S képlet alapján: számított: C%= 53,71 H%= 6,01 N%= 10,44 talált: C%= 53,78 H%= 6,14 N%= 10,42.

27. Példa

6-ffi.droxi-5,5-dimetil-7-(izonikotin-amido)-7H-tieno/3,2—b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 3· példában ismertetett módon állíthatjuk elő 4,0 g (15,2 mmól) 6-bróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránból és 3,7 g (30,4 mmól) izonikotin-amidból kiindulva. így 510 mg (11 %) mennyiségben a 223 - 234 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3324, 3304, 1649, 1569, 1536 cm^-1

- 47 Tömegspektrum (m/z): 305 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 8,78 (d, J=5,8 Hz, 2H),

7.63 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H),

6.63 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,28 (széles s, 1H), 3,79 (d, J=9,4 Hz, 1H), 1,49 (s, 3H),

1,35 (s, 3H)

Elemzési eredmények a

képlet alapján:

számított: C%= 59,19 H%= 5,30 N%= 9,20 talált:

C%= 58,85 H%= 5,07 N%= 9,05.

28. Példa

5,6-Dihidro-5,5-dimetil-7-(pirrolidin-1-il)-7H-

-tieno/3,2-b/pirán

1,0 g (5,5 mmól) 5,6-dihidro-5,5-dimetil-tieno/3,2-b/pirán-7-on, 2,3 ml (27,4 mmól) pirrolidin, 0,345 g (5,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidrid és 5,5 ml (5,5 mmól) 1 N vizes sósavoldat 15 ml metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük, majd további 0,345 g (5,5 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk és a reakcióelegy keverését 1 napon át folytatjuk. Ezután ismét 1,0 g (15,9 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk, majd a keverést 5 napon át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extra háljuk. A diklór-metános oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk vákuumban. A maradékot közepes nyomású kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,70 g (54 %) mennyiségben 49 - 50 °C olvadáspontű sárga csapadék formájában

- 48 a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 2971, 1560 és 1394 cm

Tömegspektrum (m/z):238 (MH⁺) 'H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,27 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,76 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 6,57 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,04 (d, J=5,4 Hz, 1H)

Elemzési eredmények a C^H^gNOS képlet alapján: számított: C%= 65,78 H%= 8,07 N%= 5,90 talált: C%= 65,35 H%= 8,24 N%= 5,97.

29. Példa

7—(4-Ciano—benzamido )—5,6-dihidro—6-hidroxi—5,5—

-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyület a 3- példában ismertetett módon állítható elő, kiindulási anyagként 6,73 g (25,6 mmól)

6-bróm-7-hidroxi-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránt, 2,14 g (53,8 mmól) nátrium-hidridet, 12,0 g (82,1 ητηόΐ) 4-ciano-benzamidot és 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot használva.

Diklór-metán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,82 g (10 %) mennyiségben 177 - 178 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3420, 1648, 1545 és 1496 cm Tömegspektrum (m/z): 329 (MH⁺) ¹ H-NMR-spektrum (CDCR): delta 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

3,79 (dd, J=7,8 Hz, J=2,5 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=7,8 Hz D₂0-dal), 4,31 (d, J=2,5 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 5,17 (m, 1H), 6,56 (széles d, J=6,8 Hz,

- 49 1Η), 6,63 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J=5,4 Hz,

1H), 7,78 (d, J=8,2 Hz, 2H) és 7,91 (d, J=8,2 Hz, 2H)

Elemzési eredmények a C^H^gNgO^S képlet alapján: számított: C%= 62,18 H%= 4,91 N%= 8,53 S%= 9,75 talált: C%= 62,10 H%= 4,74 N%= 8,21 S%= 9,56.

30. Példa

6-Acetoxi-2-acetil-7-(4—trifluor-metil-benzamido)-5,6-dihidro~5,5-dimetil-7H—tieno/3,2—b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett módon állítjuk elő, kiindulási anyagként 1,5 g (4,04 mmól)

7-(4-trifluor-metil-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránt, 10 csepp 70 %-os perklórsavat és 20 ml ecetsavanhidridet használva. Diklór-metán és hexán elegyéből végzett kristályosítás után 0,382 g (21 %) mennyiségben 225 - 227 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 1755, 1668, 1654, 1541 és 1471 cm Tömegspektrum (m/z): 456 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃): delta 1,41 (s, 3H), 1,43 (s, 3H),

2.13 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 5,17 (d, J=9,3 Hz,

1H), 5,42 (m, 1H), 6,77 (széles d, J=7,9 Hz, 1H),

7.14 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2H) és 7,88 (d, J=8,3 Hz, 2H)

Elemzési eredmények a ^qF^NO^S képlet alapján: számított: C%= 55,42 H%= 4,43 N%= 3,08 talált: C%= 55,06 H%= 4,28 N%= 2,82.

- 50 31. Példa

2-Acetil-7-(4—trif luor-metil-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán mg (0,67 mmól) kálium-karbonát és 0,30 g (0,66 mmól)

6-acetoxi-2-acetil-7-(4-trifluor-metil-benzamido)-5,6-dihidro-5,5~dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. Ekkor 10 percen belül fehér csapadék kristályosodik ki. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, végül diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,21 g (77 %) mennyiségben 227 - 229 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1652, 1541 és 1414 cm

Tömegspektrum (m/z): 414 (MH⁺)

1H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,36, 4,37 (széles s, 1H,

DgO-dal cserélhető), 5,24 (m, 1H), 6,61 (széles d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2H) és

7,94 (d, J=8,2 Hz, 2H) számított: C%= 55,20 H%= 4,40 N%= 3,39 talált: C%= 55,21 H%= 4,21 N%= 3,29.

32. Példa

5,6-Dihidro-6-metoxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán °C-on 0,172 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió (4,32 mmól) 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült hígításához hozzáadunk 1,1 g (4,11 mmól) 5,6-dihidro-6- 51 -hidroxi-5,5~dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/piránt, majd 1,5 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 0,28 ml (4,52 mnól) metil-jodidot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítjuk. így 0,825 g (71 %) mennyiségben 117 — - 118 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 2979, 1677, 1572 és 1420 cm Tömegspektrum (m/z): 282 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,27 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,41 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 5,33 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,09 (d, J=5,4 Hz, 1H)

Elemzési eredmények a Ο^Η^ΝΟ^ képlet alapján: számított: C%= 59,76 H%= 6,81 N%= 4,98 talált: C%= 59,73 H%= 6,46 N%=4,81.

33- Példa

7-Azido~5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán °C-on 23,6 g (89,7 mmól) 6-bróm-7-hidroxi-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán 275 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 3,77 g 60 %-os

- 52 ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (94,1 mmól), majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és ezután 17,0 g (0,269 mól) nátrium-azidot adagolunk hozzá. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd 1200 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatografálássál tisztítjuk, eluálószerként 15 térfogat% hexánt tartalmazó diklőr-metánt használva. így 5,1 g (25 %) mennyiségben 48 - 50 °C olvadáspontú cserszínű csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3471, 2104, 1568 és 1402 cm Tömegspektrum (m/z): 226 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,31 (s, 3H), 1,47 (s, 3H),

2,29 (d, J=5,8 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 3,78 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=7,0 Hz D^O-dal), 4,44 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,18 (d, J=5,4 Hz, 1H)

Elemzési eredmények a CgH^N^OgS képlet alapján:

számított: C%= 47,99 H%= 4,92 N%= 18,65 talált: C%= 48,36 H%= 4,91 N%= 18,12.

34. Példa

7-Amino-5,6-dLihidro-6-hidr oxi-5,5-dimet il-7H-t ieno/3,2-b/pirán

0,67 g (17,8 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 40 ml dietil-éter elegyéhez kis adagokban óvatosan hozzáadunk 2,0 g (8,88 mmól) 7-azido-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil- 53 -7H-tieno/3,2-b/piránt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük és ezután 0,7 ml víz, 0,7 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 2,0 ml víz egymás utáni cseppenkénti adagolása útján átmossuk. Az alumíniumsókat szűréssel eltávolítjuk, majd az éteres oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 1,64 g (93 %) mennyiségben 111 - 116 °C olvadáspontú beige színű csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 3110, 2971, 1565 és 1403 cm Tömegspektrum (m/z): 200 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,24 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,85 (széles s, 3H, DgO-dal cserélhető), 3,38 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J=5,4 Hz, 1H) és 7,07 (d, J=5,4 Hz, 1H) Elemzési eredmények a CgH^NOpS képlet alapján: számított: C%= 54,25 H%= 6,58 N%= 7,03 S%= 16,09 talált: C%= 54,80 H%= 6,23 N%= 6,44 S%= 15,91.

35. Példa 7-(4-Fluor-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán

1,4 g (7,03 mmól) 7-amino-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán és 2,9 ml (21,1 mmól) trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on lassan hozzáadjuk 0,91 ml (7,72 mmól) 4-fluor-benzoil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on további 1 órán át keverjük. Ezután először 1 N sósavoldattal, majd telített vizes nátrium- 54 -hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 1,91 g (85 %) mennyiségben 162 - 164 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3365, 1648, 1604, 1535 és 1500 cm Tömegspektrum (m/z): 322 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

3,76 (dd, J=2,0 Hz, J=7,9 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=7,9 Hz DgO-dal), 4,72 (d, J=2,0 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 5,14 (m, 1H), 6,45 (széles d, 1H), 6,62 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H) és 7,82 (m, 2H)

Elemzési eredmények a C^gH^FNO^S képlet alapján:

számított: C%= 59,80 H%= 5,02 N%= 4,35 talált: C%= 59,81 H%= 5,07 N%= 4,18.

36. Példa

7-Benzamido-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimet il-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 34. példában ismertetett módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 0,95 ml benzoil-kloridot, 3,3 ml (23 mmól) trietil-amint és 1,55 g (7,78 mmól)

7-amino~5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/piránt használva 35 ml diklór-metánban. így 1,07 g (45 %) mennyiségben 219 - 220 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 55 IR-spektrum (KBr): 3398, 1657, 1526 és 1490 cm

Tömegspektrum (m/z): 304 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (DMSO^): delta 1,21 (5,3H), 1,39 (5,3H),

3,81 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,8 Hz D₂0-dal), 5,00 (m, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,8 Hz DgO-dal), 5,61 Cd, J=6,0 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 6,58 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,92 (dd, J=1,3 Hz, J=8,2 Hz, 2H) és 8,79 (d, J=8,3 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető)

Elemzési eredmények a C^gH^NO-S képlet alapján: számított: C%- 63,35 H%= 5,65 N%= 4,62 S%= 10,57 talált: C%= 63,12 H%= 5,28 N%= 4,24 S%= 10,37.

A 35· példában ismertetett módszerrel a következőkben felsorolt, R^ és R^ helyén hidrogénatomot, illetve R^ és

Rg helyén metilcsoportot hordozó (I) általános képletű

vegyületek állíthatók elő.
A példa sorszáma:	NRgR^	R6	r2	o.p.(°C)
37.	3-ClPhCONH	OH	H	165-167
38.	3-FPhCONH	OH	H	225(bomlik)
39.	4-MeOPhCONH	OH	H	218-219
40.	4-MePhCONH	OH	H	226-227
41.	3,4-F2PhC0NH	OH	H	176-181
42. 2,4-F2PhC0NH	OH	H	110-113
43-	4-FPhS02NH	OH	H	156-157
44.	2-furoilNH	OH	H	132-134
45.	2-tenoilNH	OH	H	234-236
46.	cinnamoilNH	OH	H	188-189
47.	F(--PhCONH 5	OH	H	215-217

A példa sorszáma:	NR^R^	R6	r2	o.p.(°C)
48.	2-FPhCONH	OH	H	172-174
49.	acetamido	OH	H	172-174
50.	cf3conh	OH	H	160-161
A	fenti felsorolásban Ph	jelentése	fenilcsoport,

illetve Me jelentése metilcsoport.

51. Példa

Transz-5,6-dihidro-6-hidroxi-7-(2-izoindolon-1 -11)-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán

5,4 g (32,7 mmól) 2-(metoxi-karbonil)-benzaldehid ml metanollal készült oldatához lassan hozzáadjuk 1,3 g (6,5 mmól) 7-amino-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán 5 ml metanollal készült oldatát, majd a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű cink-kloridot adunk, és ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük.

Ezt követően 0,75 g (12,2 innól) nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk, és a reakcióelegyet 40 °C-on 1 éjszakán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradt olajat feloldjuk 20 ml toluolban, és az így kapott oldatot 100 °C-on 5 órán át melegítjük. Ezután az oldatot bepároljuk, majd a visszamaradt olajat flash-kromatografálásos tisztításnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és aceton 9 : 1 térfogatarányű elegyét használva. így 1,8 g (88 %) mennyiségben a 211 - 212 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk.

• ·

- 57 Tömegspektrum (m/z): 316 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,21 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),

3,99 (d,d, J=3,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J=6,0 Hz, 1H),

5,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,64 (m, 4H)

Elemzési eredmények a C^^H^NO^S képlet alapján: számított: C%= 64,74 H%= 5,43 N%= 4,44 talált: C%= 64,89 H%= 5,53 N%= 4,41.

Az 5· példában ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorolt, R^ és R^ helyén hidrogénatomot,

illetve Ry és Rg helyén metilesoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek.
A példa sorszáma:	NRgR^	R6	R2	O.p.(°C)
52.	3-piridilCONH	OH	2-N02	212-213
53.	3-ClPhCONH	OH	2-N02	109-111
54.	4-FPhCONH	OH	2-N02	198-202
55-	4-MeOPhCONH	OH	2-N02	197-198
56.	3-FPhCONH	OH	2-N02	178-179
57.	4-MePhCONH	OH	2-N02	107-109
58.	3,4-F2PhC0NH	OH	2-N02	179-181
59.	2-tenoilNH	OH	2-N02	196-198
60.	2-furoilNH	OH	2-N02	195-197
61.	2-FPhCONH	OH	2-N02	98-100
62.	F(--PhC0NH 5	OH	2-N02	150-152
63-	cinnamoilNH	OH	2-N02	118-120
64.	acetamido	OH	2-N02	220-224
65.	2-oxo-piridin- -1-il	OH	2-N02	113-114
66.	2-izoindolo	OH	2-N02	134-136

- 58 A 6. és 7· példákban ismertetett eljárással állít hatók elő a következő, R^ és R^ helyén hidrogénatomot, illetve Ry és Rg helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.

A példa sorszáma:	NRgR^	R6	R2	O.p.(°C)
67.	3-piridilCONH	OAc	2-Ac	257-258
68.	PhCONH	OAc	2-Ac	251-253
69.	4-FPhCONH	OH	2-Ac	191-193
70.	PhCONH	OH	2-Ac	210-216
71.	3-ClPhCONH	OH	2-Ac	132-133
72.	3,4-F2PhC0NH	OH	2-Ac	225-227
73.	4-ClPhCONH	OAc	2-Ac	210-212
74.	4-ClPhCONH	OH	2-Ac	212-214
75.	4-MeOPhCONH	OH	2-Ac	156-157
76.	2,4-F2PhC0NH	OH	2-Ac	168-170
77.	2-FPhCONH	OH	2-Ac	210-212
78.	3-N02PhC0NH	OH	2-Ac	205-206
79.	4-MePhCONH	OH	2-Ac	158-160
80.	izonikotin- -amido	OAc	2-Ac	138-139
81.	pirrolidinon- -1-il	OMe	2-Ac	174-175
82.	pirrolidinon- -1-il	OH	2-CFgCO	111-113
83.	acetamido	OH	2-Ac	165-168
84.	piperidon-1-il	OH	2-Ac	124-126
85.	2-izoindolo	OH	2-Ac	198-201

- 59 A 4. példában ismertetett módon állíthatók elő a következőkben felsorolt, R^ és R^ helyén hidrogénatomot, illetve Ry és Rq helyén metilcsoportot tartalmzó (I) általános képletű vegyületek.

A példa sorszáma:	NR3R4	R6	R2	O.p.(°C)
86.	4-FPhCONH	OH	2-Br	157-159
87.	4-ClPhCONH	OH	2-Br	167-169
88.	4-FPhS02NH	OH	2-Br	85-S6
89.	pirrolidinon-1-il	OAc	2-Br	130-131
90.	piperidin-1-il	OMe	2-Br	171-172
		91-	Példa

Transz-2-(metoxi-karbonil)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1 -il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

1,35 g (3,75 mmól) transz-2-bróm-5,6-dihidro-6-hdidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1 -il)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 0,87 ml (6,25 mmól) trietil-amin és 80 mg (0,11 mmól) bisz(trif enil-f oszf in)-palládium(II)-klorid 120 ml metanollal készült oldatát 100 °C-on 4 napon át melegítjük olyan, rozsdamentes acélból készült Parr-reaktorban, amely szén-monoxiddal 160 psi nyomás alá van helyezve. Az így kapott oldatot ezután vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,83 g (65 %) mennyiségben 104 - 60 • · · · · • · · « • · · ·

- 106 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1718, 1618 és 1565 cm Tömegspektrum (m/z): 340 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,29 (s, 3H), 1,49 (s,

3H), 1,43 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,14 (m, 1H),

3,23 (rn, 1H), 3,52 (d, J=5,4 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 3,81 (d,d, J=5,4 Hz, J=9,5 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=9,5 Hz DgO-dal), 3,86 (s, 3H), 5,87 (d, J=9,5 Hz, 1H) és 7,24 (s, 1H)

Elemzési eredmények a C^Hg^NO^S képlet alapján: számított: C%= 56,62 H%= 6,24 N%= 4,13 S%= 9,45 talált: C%= 56,60 H%= 6,36 N%= 4,02 S%= 9,30.

92. Példa

Transz-2-karboxamido-5,6-dihidro-6-hidr oxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

1,0 g (2,94 mmól) transz-2-(metoxi-karbonil)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7~(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán 10 ml ammónium-hidroxid és 10 ml metanol elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük, majd 60 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,58 g (61 %) mennyiségben 287 - 288 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3200, 1660, 1626, 1615, 1564 és 1480 cm Tömegspektrum (m/z): 325 (MH⁺) · ·

- 61 ¹H-NMR-spektrum (DMS0-d₆): delta 1,17 (s, 3H), 1,39 (s,

3H), 1,58 - 1,79 (m, 4H), 2,36 (m, 2H9, 2,91 (m,

1H), 3,18 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 5,60 (széles s,

1H), 5,63 (d, J=5,8 Hz, 1H, D₂0-dal cserélhető),

7,23 (s, 1H), 7,39 (széles s, 1H) és 7,87 (széles s, 1H)

Elemzési eredmények a C^Hg^NgO^S képlet alapján: számított: C%= 55,54 H%= 6,21 N%= 8,64 S%= 9,88 talált: C%= 55,19 H%= 6,46 N%= 8,63 S%= 9,64.

93. Példa

Transz-2-karboxi-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

0,60 g (1,76 mmól) transz-2-(metoxi-karbonil)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán és 1,9 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat 15 ml metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd további 5 csepp 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 6 órán át keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük és a vizes elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Dietil-éterrel végzett eldörzsölés után 0,505 g (88 %) mennyiségben 268 - 270 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 1672, 1612, 1581, 1565 és 1490 cm^-1 Tömegspektrum (m/z): 325 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (DMSO-dg): delta 1,19 (s, 3H), 1,41 (s,

3H), 1,55 - 1,84 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,96 (m, • · c · · • · · « « · ·

- 62 1H), 3,22 (m, 1H), 3,38 (széles s, 1H, DgO-dal cserélhető), 3,75 (d, J=8,8 Hz, ΊΗ), 5,60 (széles s, 1H), 5,69 (széles s, 1H, D£0-dal cserélhető) és 7,17 (s, 1H)

Elemzési eredmények a C^H^gNO^S képlet alapján:

számított: C%= 55,37 H%= 5,89 N%= 4,30 S%= 9,85 talált: C%= 55,04 H%= 5,95 N%= 4,08 S%= 9,64.

94. Példa

Transz-6-(benzil-oxi)-2-bróm-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2—oxo-piperidin—1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán °C-on 4,0 g (11,1 nrnól) transz-2-bróm-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,47 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (11,7 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A kapott oldathoz ezután hozzáadunk 1,45 ml (12,2 mmól) benzil-bromidot, majd az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 2 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A terméket diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 3,87 g (77 %) mennyiségben 146 - 147 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 63 IR-spektrum (KBr): 1634 és 1570 cm Tömegspektrum (m/z): 450 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCL·/: delta 1,32 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,53 - 1,77 (m, 4H), 2,37 - 2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,69 (d, J=8,6 Hz, 1H),

4.60 (d, J=11,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=11,8 Hz, 1H),

5,90 (széles s, 1H), 6,54 (s, 1H) és 7,26 - 7,37 (m, 5H)

Elemzési eredmények a Cg^Hg^BrNO^S képlet alapján: számított: C%= 56,00 H%= 5,37 N%= 3,11 talált: C%= 56,08 H%= 5,44 N%= 3,04.

95- Példa

Transz-6-(benzil—oxi)-2-(metoxi-karbonil)-5,6-dihidro— -5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1 -il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

A cím szerinti vegyületet a 91· példában ismertetett módon állítjuk elő 1,8 g (4,0 rrmól) transz-6-(benzil-oxi)-2-bróm~5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1 -il)-7H-tieno/3,2-b/piránból. Diklór-metán és hexán elegyéből végzett átkristályositás után 1,25 g (73 %) mennyiségben 144 - 145 °C olvadáspontú színtelen csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1717, 1646, 1569 és 1472 cm Tömegspektrum (m/z): 430 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,32 (s, 3H9, 1,53 (s, 3H),

1.61 - 1,82 (m, 4H), 2,38 - 2,55 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,80 (széles s, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,62 (d, J=11,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J=11,8 Hz,

1Η), 6,02 (széles s, 1H), 7,22 (s, 1H) és 7,27 -

- 7,38 (m, 5H)

Elemzési eredmények a Cp^Hp^NO^S képlet alapján:

számított: C%= 64,31 H%= 6,34 N%= 3,26 S%= 7,46 talált: C%= 64,30 H%= 6,46 N%= 3,21 S%= 7,45.

96. Példa Transz-6-(benzil-oxi)-2-karboxaniido-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1 -il)-7H-tieno/3,2-b/pirán x 0,25 hidrát

A 92. példában ismertetett módon állíthatjuk elő a cím szerinti vegyületet 4,0 g (9,31 mmól) transz-6-(benzil-oxi)-2-(metoxi-karbonil)-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/piránból kiindulva.

Dietil-éterrel végzett eldörzsölés után 2,69 g (70 %) mennyiségben 228 - 233 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 1667, 1658, 1638, 1613, 1600, 1568 és

1476 cm

Tömegspektrum (m/z): 415 (MH⁺)

1H-NMR-spektrum (DMSO-dg): delta 1,21 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,49 - 1,70 (m, 4H), 2,24 - 2,35 (m, 2H), 2,93 - 3,00 (m, 1H), 3,00 - 3,25 (m, 1H), 3,92 (d, J=9,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J=11,9Hz, 1H), 4,75 (d, J=11,9 Hz, 1H), 5,76 (széles s, 1H), 7,26 -

- 7,39 (m, 6H), 7,42 (széles s, 1H) és 7,90 (széles s, 1H)

Elemzési eredmények a CppHpgNpO^S x 1/4 HpO képlet alapján: számított: C%= 63,06 H%= 6,37 N%= 6,68 S%= 7,65 talált: C%= 62,94 H%= 6,75 N%= 6,61 S%= 7,51 - 65 -

97. Példa

Transz-6-(benzil-oxi)-2-ciano-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo—piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán

2,3 g (5,55 mmól) transz-6-(benzil-oxi)-2-karboxamido-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán x 0,25 hidrát és 0,49 ml (6,10 rrmól) piridin diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on lassan hozzáadjuk 1,65 ml (11,7 mmól) trifluor-ecetsavanhidrid diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a szerves fázist 1 N sósavoldattal, ezt követően pedig

N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva, így diklór-metán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 1,85 g (84 %) mennyiségben 174 - 178 °C olvadásponté színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 2211, 1653, 1644, 1556 és 1483 cm^-1 Tömegspektrum (m/z): 397 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,32 (s, 3H), 1,53 (s, 3H),

1,60 - 1,84 (m, 4H), 2,34 - 2,56 (m, 2H), 2,84 - 3,10 (m, 2H), 3,82 (széles s, 1H), 4,60 (d, J=11,8 Hz,

1H), 4,76 (d, J=11,8 Hz, 1H), 5,92 (széles s, 1H),

7,04 (s, 1H) és 7,29 - 7,38 (m, 5H).

··«· ···· ·· • · ·

- 66 Transz-2-ciano-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimet il-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán 0 °C-on 1,4 g (3,5 mmól) transz-6-(benzil-oxi)-2-ciano-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán 40 ml diklór-metánnal készült oldatához lassan hozzáadunk 17,6 ml, diklór-metánnal készült 1,0 mólos bór-tribromid-oldatot (17,6 mmól), majd az ígykapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Diklór-metán és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,997 g (93 %) mnennyiségben 212 - 214 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 2210, 1624, 1558 és 1486 cm^-1 Tömegspektrum (m/z): 307 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,29 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,77 - 1,90 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,17 (m, 2H),

3,66 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=5,9 Hz, J=9,4 Hz, 1H), 5,85 (d, J=9,4 Hz, 1H), 5,92 (széles s, 1H) és 7,07 (s, 1H)

Elemzési eredmények a ^Η^q^Oképlet alapján: számított: C%= 58,80 H%= 5,92 N%= 9,14 S%= 10,47 talált: C%= 58,86 H%= 5,83 N%= 9,55 S%= 10,30.

···· 4··· ν· • · · • · ··· • · · r • · ··

98. Példa

Transz-5,6-dihidro-5,5-dimetil-2-(N ,N—dimetil-karboxamido)-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H—tieno/2,3-b/pirán

0,70 g (2,05 mmól) transz-2-(metoxi-karbonil)-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/2,3-b/pirán 20 ml 40 %-os vizes dimetil-amin-oldat és 20 ml metanol elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 5 térfogat% izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 0,36 g (50 %) mennyiségben színtelen üveges csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR-spektrum (KBr): 3362, 2939, 1617, 1569 és 1496 cm^-1 Tömegspektrum (m/z): 353 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,30 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),

1.80 - 1,90 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,05 - 3,35 (m, 8H), 3,57 (d, J=4,6 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető),

3.81 (dd, J=4,6 Hz, J=9,3 Hz, 1H), 5,86 (d, J=9,3 Hz,

1H), 6,83 (s, 1H)

Elemzési eredmények a ^Hg^NgO^S képlet alapján: számított: C%= 57,93 H%= 6,86 N%= 7,95 talált: C%= 57,63 H%= 6,77 N%= 8,40.

99. Példa

N-Metoxi-N-metil-3,3-dimet il-akril-amid

0-30 °C-on 27,2 g (0,278 mól) Ν,Ο-dirnetil-hidroxil-amin-hidroklorid és 75 ml (0,519 mól) trietil-amin 300 ml diklór-metánnal készült oldatához lassan hozzáadunk 28,2 ml (0,253 mól) 3,3-dimetil-akriloil-kloridot, majd az ígykapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 1 N sósavoldattal, majd 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 60 - 70 °C-on 0,2 Hgmm nyomáson vákuumdesztillálásnak vetjük alá, amikor 26,8 g (74 %) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

—1

IR-spektrum (önmagában): 2938 és 1660 cm Tömeg-spektrum (m/z): 144 (MH⁺) ¹ H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,91 (d, J=1,2Hz, 3H),

2,14 (d, J=0,9 Hz, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,68 (s,

3H) és 6,12 (széles s, 1H).

3-(Terc-butoxi)-4— (3~metil-1 -oxo-2-butén-1 -il)-tiofén (23)

-75 °C-on 12,49 g (53,1 mmól), Lawesson, S. és Jakobsen,H.J. által a Tetrahedron, 21. 3331 (1965) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállítható 4-bróm-3-(terc-butoxi)-tiofén oldatához hozzáadunk 66 ml, pentánnal készült 1,7 mólos terc-butil-lítium-oldatot (0,112 mól), majd 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően -75 °C-on a reákcióelegyhez hozzáadunk 16,0 g (0,112 mól) N-metoxi-N-metil-3,3~dimetil-akril-amidot, majd a szárazjégből

- 69 és acetonból álló fürdőt eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 1 N sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% dietil-étert tartalmazó pentánt használva. így 12,25 g (97 %) mennyiségben borostyánkő színű olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (önmagában): 2977, 1655, 1612, 1520 és 1470 cm Tömegspektrum (m/z): 239 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,37 (d, 9H), 1,97 (d, J=1,1 Hz,

3H), 2,22 (d, J=1,1 Hz, 3H), 6,56 (d, J=3,6 Hz,

1H), 6,85 (széles s, 1H) és 7,86 (d, J=3,6 Hz,

1H).

5,6-Dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán-7-on (24)

12,2 g (51,2 mmól) 3-(terc-butoxi)-4-(3~metil-1-oxo-2-butén-1-il)-tiofén és 0,5 g p-toluol-szulfonsav toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 25 térfogat% hexánt tartalmazó diklór-metánt használva. így 5,9 g (63 %) mennyiségben 42 - 45 °C olvadáspontú, gyantás cserszínű csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (önmagában): 2977, 1692 és 1554 cm Tömegspektrum (m/z): 183 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1(s, 6H), 2,62 (s, 2H),

- 70 6,43 (d, J=3,3 Hz, 1H) és 8,00 (d, J=3,3 Hz, 1H) Elemzési eredmények a CgH^gO^S képlet alapján: számított: C%= 59,32 H%= 5,53 talált: C%= 59,40 H%= 5,58.

3~Bróm-5,6-dihidro~5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán-7-on (25, R| = Br)

15,0 g (82,6 mmól) 5,6-dihidro-5,5~dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán-7-on 300 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 15,0 g (84,3 mmól) N-brőm-szukcinimidet 0 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 15,1 g (70 %) mennyiségben 63 - 72 °C olvadáspontú sötétszürke csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (önmagában): 1694, 1558 és 1438 cm Tömegspektrum (m/z): 261 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,47 (s, 6H), 2,63 (s, 2H),

7,99 (s, 1H)

Elemzési eredmények a CgHgBrOgS képlet alapján:

számított: C%= 41,40 H%= 3,47 talált: C%= 41,30 H%= 3,46.

3-Bróm~5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimet il-7H-tieno— /3,4-b/pirán (26, R., = Br)

12,63 g (48,4 mmól) 3-bróm-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán-7-on 200 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,61 g (69,0 mmól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahő• ·

- 71 hőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután 600 ml jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 12,06 g (95 %) mennyiségben borostyánkő színű olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,32 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),

1,60 - 2,20 (m, 3H), 4,81 (m, 1H) és 7,26 (s,

1H).

3-Bróm-5,5-dimetil-5H-tieno/3,4—b/pirán (27, R^=Br)

12,06 g (45,8 nmól) 3~bróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán és 0,26 g (1,37 mmól) p-toluol-szulfonsav 300 ml benzollal készült oldatát a víz elkülönítése céljából Dean-Stark típusú vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával órán át forraljuk, majd ezt követően szobahőmérsékletre lehűtjük és szilikagélből álló szűrőrétegen átszűrjük.

A szilikagélt ezután diklór-metánnal mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük. Az oldószerek vákuumban végzett elpárologtatósa után 10,23 g (91 %) mennyiségben barna olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (CDCL·}): delta 1,38 (s, 6H), 5,65 (d, J=14 Hz, 1H),

6,37 (d, J=14 Hz, 1H) és 6,87 (s, 1H).

Transz-3,6-dibróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5~dimetil— -7H-tieno/3,4-b/pirán (28, R^ = Br)

10,23 g (41,7 mmól) 3~bróm-5,5-dimetil-5H-tieno/3,4-b/pirán és 1,13 ml (62,6 nmól) víz 110 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 20 °C-on kis adagokban hozzáadunk * ·

- 72 7,65 g (43,0 mmól) N-bróm-szukcinimidet, majd ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 12,14 g (85 %) mennyiségben barna színű olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

_Ί

IR-spektrum (önmagában): 1572 és 1457 cm Tömegspektrum (m/z): 341 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCip: delta 1,32 (s, 3H), 1,66 (s, 3H),

2,55 (széles s, 1H, D^O-dal cserélhető), 4,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,86 (d, J=9,6 Hz, 1H) és 7,29 (s, 1H).

3-Bróm-5,6-dihidro-6,7-epoxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4—b/pirán (29, R^ = Br)

3,36 g (9,81 mmól) transz-3,6-dibróm-5,6-dihidro-7-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,431 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (10,8 mnól), majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 2,65 g mennyiségben barna színű olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt az olajat további tisztítás nélkül felhasználjuk. Tömegspektrum (m/z): 261 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^: delta 1,27 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

- 73 3,39 (d, J=7 Hz, 1H), 3,98 (d, J=7 Hz, 1H) és 7,30 (s, 1H).

Transz-7-azido-3-bróm~5,6—dihidro-6-hidr oxi-5,5~ -dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán (20, R^, R^, N = N^, R₄ = Br)

2,65 g (10,1 mmól) 3-bróm-5,6-dihidro-6,7-epoxi-5,5~dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán 40 ml aceton és 20 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 2,63 g (40,6 mmól) nátrium-azidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel többször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott olajat hexánból kristályosítjuk. Ekkor 2,0 g (65 %) mennyiségben 80 - 87 °C olvadáspontú (bomlik) színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 2106, 1576 és 1465 cm Tömegspektrum (m/z): 304 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,28 (s, 3H), 1,52 (s, 3H),

2,31 (d, J=4,9 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 3,70 (dd, J=4,9 Hz, J=8,7 Hz, 1H, d-vé egyszerűsödik, J=8,7 Hz DgO-dal cserélhető), 4,35 (dd, J=1,4 Hz, J=8,7 Hz, 1H) és 7,23 (d, J=1,4 Hz, 1H).

Elemzési eredmények a CgH^gBrN^OjS képlet alapján: számított: C%= 35,54 H%= 3,31 N%= 13,81 talált: C%= 35,77 H%= 3,40 N%= 13,93- 74 Transz-7-amino~5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán (20, R^N = ^, = H)

1,99 g (52,5 mmól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához lassan hozzáadjuk 5,32 g (17,5 mmól) transz-7-azido-3-bróm-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez óvatosan egymás után 2 ml vizet, 2 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 6 ml vizet adagolunk, majd a szervetlen részt kiszűrjük és diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 3,07 g (88 %) mennyiségben 114 - 116 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 200 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,22 (s, 3H), 1,47 (s, 3H),

2,34 (széles s, 3H, DgO-dal cserélhető), 3,36 (d,

J=9,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=1,4 Hz, J=9,8 Hz, 1H),

6,28 (d, J=3,4 Hz, 1H) és 7,10 (dd, J=1,4 Hz, J=3,4 Hz,

1H).

Transz-7-(5-klór-pentamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán

3,0 g (15,1 mnól) transz-7-amino-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán és 6,3 ml (45,2 mmól) trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 2,04 ml (15,8 mmól) 5-klór-valeril • · • ·

-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot felvisszük szilikagél-oszlopra, majd flash-kromatográfiás tisztítást hajtunk végre, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. így 4,83 g (100 %) mennyiségben borostyánkő színű olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (KBr): 3294, 1645, 1561, 1541 és 1453 cm

1H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,27 (s, 3H), 1,46 (s, 3H),

1,68 - 1,96 (m, 4H), 2,25 - 2,46 (m, 2H), 3,48 - 3,70 (m, 3H), 4,60 (széles s, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,20 (széles d, 1H), 6,36 (d, J=3 Hz, 1H) és 7,08 (dd, J=1 Hz, J=3 Hz, 1H).

Transz-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimeti 1-7-( 2-oxo—piperidin-1—il)—7H-tieno/3,4-b/pirán °C-on 4,8 g (15,1 mmól) transz-7-(5-klór-pentamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,4-b/pirán 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,634 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (15,8 nmól), majd 0 °C-on 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel többször mossuk, majd szilikagélből álló oszlopra felvisszük. Ezután flash-kromatográfiás tisztítást végzünk, eluálószerként 3 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva.

A kapott csapadékot dietil-éterben eldörzsöljük, amikor

2,92 g (69 %) mennyiségben 171 - 172 °C olvadáspontú színtelen csapadék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

• · · · · ·

- 76 IR-spektrum (KBr): 3430, 2973, 1613, 1563 és 1488 cm Tömegspektrum (m/z): 282 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,27 (s, 3H), 1,48 (s, 3H),

1,78 - 1,88 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 3,04 (m, 1H),

3,20 (m, 1H), 3,42 (d, J=4,9 Hz, 1H, DgO-dal cserélhető), 3,75 (dd, J=4,9 Hz, J=10,1 Hz, 1H), 5,83 (dd, J=1,4Hz, J=10,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J=3,4 Hz, 1H) és 6,86 (dd, J=1,4 Hz, J=3,4 Hz, 1H).

Elemzési eredmények a C^H^gNO^S képlet alapján: számított: C%= 59,76 H%= 6,81 N%= 4,98 S%= 11,40 talált: C%= 59,79 H%= 6,84 N%= 4,87 S%= 11,51.

100. Példa

Transz-7-amino-5,6-dihidro-6-4iidroxi-5,5-dimet il-7H-t ieno/3,2-b/pirán-dibenzoil—L-tartarát

1,73 g (9,69 mmól) 7-amino-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán oldatához hozzáadunk 3,3 g (8,69 nniól) dibenzoil-L-borkősavat, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etenolból átkristályosítjuk. így 1,8 g (37 %) mennyiségben a 171 - 172 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (m/z): 200 (MH⁺) Alfa^⁰ °^C = -84,1 °C (MeOH)

Elemzési eredmények a CgyHg^NO^QS képlet alapján: számított: C%= 58,16 H%= 4,88 N%= 2,51 talált: C%= 57,90 H%= 4,72 N%=2,41.

« · ···· · ··· • * · • · · « · · • ·

101. Példa

Transz-7-amino-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H—tieno/3,2-b/pirán-dibenzoil—D-tartarát

1,73 g (9,69 mmól) 7-amino-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán oldatához hozzáadunk 3,3 g (8,69 rrmól) dibenzoil-D-borkősavat, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 2,1 g (43 %) mennyiségben a 176 - 177 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (m/z): 200 (MH⁺) Alfajt °^C = +75,8 °C (MeOH)

Elemzési eredmények a ^27^27^θ10^ képlet alapján: számított: C%= 58,16 H%= 4,88 N%= 2,51 talált: C%= 58,14 H%= 4,94 N%= 2,58.

A következőkben kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük.

3-Brőm-2-(terc-butoxi)-tiofén (12)

10,0 g (41,3 mmól), az Aldrich cég által szállított 2,3-dibróm-tiofén 150 ml dietil-éterrel készült, -78 °C hőmérsékletű oldatához 20 perc leforgása alatt hozzáadunk

16,5 ml (2,5 mól) n-butil-lítiumot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően szilárd formában két adagban beadagolunk 13,0 g (49,6 mmól) magnézium-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyet -78 °C-on 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően 0 °C-on terc-butil-perbenzoátot adagolunk, és a reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten • · ·

- 78 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez ml jeges vizet és 25 ml 2 N sősavoldatot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, ezután pedig egyszer-egyszer jéghideg 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és vákuumban történő bepárlás után

10,5 g (98 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrum (m/z): 236 (MH⁺) ^H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,36 (s, 9H), 6,61 (d,J=6,1 Hz,

1H) és 7,23 (d, J=6,1 Hz, 1H).

2-(Terc-butoxi)-3-(3-metil-1-oxo-2-butén-1-il)-tiofén (13)

9,5 g (41,5 mmól) 3-bróm-2-(terc-butoxi)-tiofén

200 ml dietil-éterrel készült, -78 °C-ra lehűtött oldatához 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 27,5 ml (1,7 mól) terc-butil-lítiumot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután beadagolunk 18,0 g (127,0 mmól) N-metoxi-N-metil-3,3-dimetil-akril-amidot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 1 éjszaka leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet 200 ml jéghideg 1 N sósavoldatba öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk,magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklór-metánt használva. így 3,5 g (37 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 239 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 1,42 (s, 9H), 1,99 (s, 3H),

- 79 2,01 (s, 3H), 6,63 (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,89 (s,

1H) és 7,25 (d, J=6,1 Hz, 1H).

3,4-Dihidr o-3,3-dimet il-5H-t ieno/2,3~b/pirán-5-on (14)

2,5 g (10,5 mmól) 13 képletű vegyület 50 ml toluollal készült oldatát katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a visszamaradt olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklór-metánt használva. így 1,1 g (58 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 183 (MH⁺) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,53 (s, 6H), 2,62 (s, 2H),

6,46 (d, J=6,1 Hz, 1H) és 7,05 (d, J=6,1 Hz, 1H) számított: C%= 59,32 H%= 5,53 talált: C%= 59,33 H%= 5,67.

7-Bróm-3,4-dihidro-3,3-dimet il-5H-tieno/2,3~b/pirán—

-5-on (15)

2,0 g (11,0 mmól) 14 képletű keton 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,0 g (11,0 mmól) N-bróm-szukcinimidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután egyszerre hozzáadunk 50 ml jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után a kapott szűrletet vákuumban bepároljuk. így 2,2 g (77 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

- 80 Tömegspektrum (m/z): 263, 261 (MH⁺, Br jelen van) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,48 (s, 6H), 2,62 (s, 2H) és 7,02 (s, 1H)

Elemzési eredmények a CgHgBrO2S képlet alapján:

számított: C%= 41,39 H%= 3,47 talált: C%= 41,53 H%= 3,557-Bróm-3,4-dihidr ο-5-hidr oxi-3,3-dimet il-5H-t ieno/2,3-b/pirán (16)

2,2 g (8,4 mmól) 15 képletű keton 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,32 g (8,4 nrnól) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át hígítjuk, ezután 100 ml jeges víz hirtelen hozzáadásával lehűtjük és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 265, 263 (MH⁺, Br jelen van) ¹H-NMR-spektrum (CDClg): delta 1,35 (s, 3H), 1,45 (s, 3H),

1,84 (d,d, 1H), 2,10 (d,d, 1H), 4,65 (t, 1H) és

6,91 (s, 1H).

7-Bróm-3,4—dihidro-3,3-dimetil-5H—tieno/2,3-b/pirán (17)

2,0 g (7,6 mmól) 16 képletű alkohol 10 ml toluollal készült oldatát katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében Dean-Stark típusú vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet diklór-metánnal felvesszük, először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel

-81mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 1,7 g (91 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 247, 245 (MH⁺, Br jelen van) 'H-NMR-spektrum (CDCl^): delta 2,01 (s, 6H), 6,23 (d, J=5,8 Hz,

1H), 6,86 (s, 1H) és 7,26 (d, J=5,8 Hz, 1H).

102. Példa

Magas vérnyomást csökkentő hatás

A magas vérnyomást csökkentő hatást spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányoknál (angol rövidítéssel: SHR) az átlagos artériális vérnyomás közvetlen mérése útján értékeljük ki. A kísérlet napján katétereket implantálunk a baloldali szívartériába és a baloldali nyaki artériába könnyű éteres érzéstelenítés mellett. A katétereket a nyakszírt mellett vezetjük ki és ragasztószalaggal rögzítjük. Az állatokat ezután elhelyezzük rozsdamentes acélból készült, befogó ketrecekben egy nagy méretű szobában, majd a műtét után legalább 90 percen át regenerálódni hagyjuk, mielőtt a méréseket végrehajtanánk. Az artériás vérnyomás mérését Statham típusú nyomásrögzítővel végezzük, amelyet Gould 2800 típusú íróhengerhez kapcsoltunk. 4-6 SHR kísérleti állatból álló csoportoknak egyetlen orális dózisban hatóanyagot vagy hordozóanyagot (0,5 %-os metil-cellulóz-oldat) adunk be szondán át 0,03 - 20 mg/kg dózisokban. Az átlagos artériás vérnyomás százalékos csökkenését a kontrolihoz viszonyítva adjuk meg.

- 82 103. Példa

Frissen leölt nyulaknál eltávolítjuk az aortát, majd a véredényeket megtisztítjuk és kis méretű gyűrűs szakaszokra vágjuk. A gyűrűket rozsdamentes acélból készült vezetéken helyezzük el, majd belemártjuk biológiai pufferbe (37 °C hőmérsékletű), amelyen 95 térfogat% oxigéngázból

,uCi/ml koncentrációban tar« · · * » ·«· « · · ♦ · ♦· talmazó szén-dioxidból álló gázelegyet búborékoItatunk át. A puffer térfogata 40 - 50 ml, és az összes aortagyűrűt elfedi. Ez annyit jelent, hogy mindegyik aortagyűrűhöz közel azonos mennyiségű Rb jut.

óra elteltével

2-2 gyűrűt 4 ml térfogatú, friss puffért tartalmazó üvegcsékben helyezünk el. A háttér viszaáramlási arányt 30 - 40 perces időszakban határozzuk meg. Ezután az üvegcsékhez (ezek száma rendszerint 5) hozzáadjuk a kísérleti vegyületet, miközben a gyűrűket mozgatjuk a 4 ml térfogatú oldatokban meghatározott időn át, rendszerint 10 percen át.

Végül a gyűrűket 10-20 percre olyan üvegcsékben helyezzük el, amelyek nem tartalmaznak kísérleti vegyületet. A kísérletsorozat befejezése után a szöveteket lebontásnak vetjük alá 1 éjszakán keresztül Prostol márkanevű anyagban, mielőtt ú.n. szcintillációs koktélhoz adnánk az így kapott anyagot abból a célból, hogy meghatározható legyen a szövetekben visszamaradt radioaktivitás teljes mennyisége. Mindegyik üvegcséből egy alikvotot eltávolítunk, majd kvantitatív meghatározást végzünk folyékony szcintillációs spektrométerben. Az ú.n. efflux arányt (vagy a pre-drug arányok

százalékos változását) kiszámítjuk és az idő függvényében megadjuk a kísérleti vegyületek jelenlétében és távollétében.

A találmány szerinti eljárással előállított tienopirán-származékok farmakológiai aktivitását a következő táblázatban adjuk meg. A vérnyomás csökkentést spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányok (SHR) vonatkozásában adjuk meg. Az ú.n. Rb^ efflux meghatározási módszer az érrendszeri simaizmú sejtek káliumion-permeabilitási változásainak mértékét adja meg.

TÁBLÁZAT

A találmány szerinti tienopirán—

-származékok biológiai aktivitása

A példa sorszáma:	NR^R^	R6	r2	Dózis	SHR	Dózis	' %“
1.	pirrolidinon-1-il	OH	H	20 po	-55%	100	25 %
4.	pirrolidinon- -1-il	OH	2-Br	20 po	-43 %	100	90 %
5.	pirrolidinon- -1-il	OH	2-N0p	20 po	—60%	100	114 %
2.	piperidon-1-il	OH	H	20 po	-53%	100	40 %
8.	pirrolidinon- -1-il	OAc	H	20 po	-10%
6.	pirrolidinon- -1-il	OAc	2-Ac	20 po	-33%	100	23 %
7.	pirrolidinon- -1-il	OH	2-Ac	20 po	-62%	100	57 %
9.	4-NOpPhCONH	OH	2-N0p	20 po	-29%	100	30 %
17.	4-CF^PhCONH	OH	2-N0p	20 po	-14%
12.	4-NOpPhCONH	OAc	2-Ac	20 po	-20%

···« «··· ··

- 84 TÁBLÁZAT

A találmány szerinti tienopirán-származékok biológiai aktivitása

A példa sor-	NRgR^	R6	r2	Dózis3,	SHRb	Dózis0	%d
száma:
14.	4-ClPhCONH	OH	H
13.	4-NOgPhCONH	OH	2-Ac	20 po	-63%	100	26
15-	4-ClPhCONH	OH	2-N02	20 po	-42%	100	39
19.	homopiperidinon- -1-il	OH	H	20 po	-12%
10.	piperidon-1-il	OH	2-N0g	20 po	-65%
24.	pirrolidinon- -1-il	OBz	H	20 po	-12%
20.	homopiperidinon- -1-il	OH	2-N0g	20 po	-34%
18.	pirrolidin-1-il	OH	H	100 po	-48%
11.	piperidon-1-il	OH	2-Br	20 po
21.	2-oxo-hexametilén-imin-1-il	OAc	H	20 po	-9%
31.	4-CFgPhCONH	OH	2-Ac	20 po	-26%
35.	4-FPhCONH	OH	H	20 po	-8%
52.	3-piridilCONH	OH	2-N02	20 po	-54%	100	19
53.	3-ClPhCONH	OH	2-N0g	20 po	—60%
54.	4-FPhCONH	OH	2-N02	1 po	—60%
55.	4-MeOPhCONH	OH	2-N0g	20 po	-32%
56.	3-FPhCONH	OH	2-N0g	20 po	-55%
57.	4-MePhCONH	OH	2-N0g	20 po	-10%
58.	3,4-FgPhCONH	OH	2-N0g	20 po	-63%
59.	2-tenoilNH	OH	2-N0g	20 po	-17%
60.	2-furoilNH	OH	2-N02	20 po	-43%

• ·

- 85 TÁBLÁZAT

A találmány szerinti tienopirán-származékok biológiai aktivitása

A példa sorszáma:	NR^R^	R6	r2	Dózis3,	SHRb	Dózis0	%d
61.	2-FPhCONH	OH	2-N02	20 po	-56%
65.	2-oxo-piridin- -1-il	OH	2-N02	20 po	-57%
66.	2-izoindolo	OH	2-N02	20 po	-61%
67.	3-piridilC0NH	OAc	2-Ac	20 po	-29%
68.	PhCONH	OAc	2-Ac	20 po	-21%
69.	4-FPhCONH	OH	2-Ac	20 po	-75%	30	27 %
70.	PhCONH ü	OH	2-Ac	20 po	-55%
71.	3-ClPhCONH	OH	2-Ac	20 po	-59%
72.	3,4-F2PhC0NH	OH	2-Ac	20 po	-62%
73.	4-ClPhCONH	OAc	2-Ac	20 po	-40%
74.	4-ClPhCONH	OH	2-Ac	20 po	—60%
75.	4-MeOPhCONH	OH	2-Ac	20 po	-20%
76.	3,4-F2PhC0NH	OH	2-Ac	20 po	-59%	30	43%
77.	2-FPhCONH	OH	2-Ac	20 po	-59%
78.	3-N02PhC0NH	OH	2-Ac	20 po	-63%
79.	4-MePhCONH	OH	2-Ac	20 po	-10%
80.	izonikotin- -amido	OAc	2-Ac	20 po	-14%
81.	pirrolidinon-1-il	OMe	2-Ac	20 po	-67%
82.	pirrolidinon- -1-11	OH	2-CF^CO	20 po	—68%
83.	acetamido	OH	2-Ac	20 po	-65%	100	57 %

- 86 TÁBLÁZAT

A találmány szerinti tienopirán-származékok biológiai aktivitása

piperidon-1-il	OH
2-izoindol	OH
4-FPhCONH	OH
4-ClPhCONH	OH
4-FPhSOgNH	OH
pirrolidinon-1-il	OAc
piperidon-1-il	OMe
piperidon-1-il	OH

piperidon-1-il OH piperidon-1-il OH

piperidon-1-il	OBn
piperidon-1-il	OBn
piperidon-1-il	OBN
piperidon-1-il	OH
piperidon-1-il	OH
piperidon-1-il	OH

2-Ac	20 po
2-Ac	20 po
2-Br	20 po
2-Br	20 po
2-Br	20 po
2-Br	20 po
2-Br	20 po
2-COgMe	20 po
conh2	20 po
co2h	20 po
2-Br	20 po
COgMe	20 po
conh2	20 po
CN	20 po
C0NMe2	20 po
H	20 po

Dózis

a SHRb	Dózis0	%d
-67%	100	26 %
-54%
-53%	30	36 %
-16%
-11%
-13%	100	21 %
-45%	100	54 %
-37%	100	63 %
-68%	100	92 %
-9%
-35%
-15%
-56%
—66%
-63%	100	32 %
—49%	30	37 %

a = a kísérleti vegyület mg/kg dimenzióban megadott, perorális dózisa 3-6 SHR-patkányból álló csoportoknál b = az átlagos artériás vérnyomás százalékos csökkenése a kezelés előtti kontrollértékekhez képest c = a kísérleti vegyület koncentrációja mmól-ban d = az Rb efflux növekedése a simaizomzatból

Claims (17)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az (I) általános képletű tienopirán-

   -származékok - a képletben a (II) általános képletű molekularész (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben

   R,| és Rp egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, nitrocsoportot, cianocsoportot, trifluor-metilcsoportot, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, adott esetben halogénatommal helyettesített 2-4 szénatomos acilcsoportot, adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-,

   1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített benzoilcsoportot (1 - 4 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoportot, formilcsoportot, karboxilcsoportot, karbamoilcsoportot, -CON(R)p általános képletű csoportot (amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy -NHCOR általános képletű csoportot (ebben a képletben R jelentése

   1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxivagy adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, ciano-, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos acilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent) jelent, és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, adott esetben ciano- vagy trifluor-metalcsoporttal helyette- 88 sített 2-5 szénatomos acilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot (3-6 szénatomos)cikloalkil-karbonilcsoportot, piridil-karbonilcsoportot, adott esetben halogénatonmal, 1 - 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil-, trifluor-metil-, nitro-, ciano- vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-iminocsoporttal helyettesített benzoilcsoportot jelent, vagy és R^ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak heterociklusos gyűrűt, 3-9 szénatomos laktálgyűrűt vagy glicin-anhidrid gyűrűt alkotnak,

   R^ jelentése hidrogénatom vagy együtt R^ helyettesítővel kettőskötést alkot,

   Rg jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 2-7 szénatomos acil-oxicsoport vagy adott esetben halogénatommal,

   1- 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
2. 2- 4 szénatomos acil-, nitro-, ciano- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, és

   R? és Rq hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy együtt 5-8 szénatomos gyűrűt alkothatnak és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokból önmagukból ismert szerves kémiai módszerekkel állítjuk elő a célvegyületeket.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy nitro- vagy acilcsoportot jelent,

   Rg és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

   2-5 szénatomos acil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkij.-, 3 -

   - 6 szénatomos cikloalkil-karbonil-, benzoilvagy szubsztituált benzoilcsoportot jelent,

   Rg jelentése hidrogénatom vagy Rg-al együtt kettőskötést alkot,

   Rg jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, 1 -

   - 6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-oxicsöpört, és

   R^ és Rq egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy

   1-4 szénatomos alkilcsöpörtot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
3. 3- Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 6-acetoxi-2-acetil-5,6-dihidro-5,5-dimetil-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 6-acetoxi-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán és 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-bróm-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7- 90 -(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 6-acetoxi-2-acetil-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 2-acetil-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 7-(4-klór-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tienö/3,2-b/pirán, 7-(4—klőr-benzamido-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirán, 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4—trifluor-metil-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 5,6-dihidro-6-hidroxi-2-nitro-7-(4— -trifluor-metil-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán, 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-pirrolidin-1-il-7H-tieno/3,2-b/pirán,

   6-hidroxi-5,5-dimet il-7~(2-oxo-hexametilén-imin-1 -il)-tieno/3,2-b/pirán és 6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7~(2-oxo-hexametilén-imin-1-il)-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
5. 5- Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 6-acetoxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-hexametilén-imin-1-il)-tieno/3,2-b/pirán, 6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2,5-dioxo-piperazin-1-il)-7H-tieno/3 > 2-b/pirán, 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-piperidin-1-il-7H-tieno/3,2-b/pirán és 6-(benzil-oxi)-5,6-dihidro-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-bróm-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-pirrolidin-2-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
9. 9- Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-acetil-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 2-acetil-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(4-nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IA) általános képletű vegyületek - a képletben a (II) általános képletű csoport (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoportot jelent, és R₂ hidrogénatomot jelentenek,

    R^ és R^ hidrogénatomot vagy 2-5 szénatomos acil-, 1 - 4 szénatomos alkil-, 3- 6 szénatomos cikloalkil-,

    3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-, piridil-

    -karbonil-, benzoil- vagy szubsztituált benzoilcsoportot jelent, vagy és R₄ együtt azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak heterociklusos gyűrűt, laktám gyűrűt vagy glicin-anhidridet alkot, és Rq egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy együtt

    5-8 szénatomos gyűrűt alkot előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű szubsztituált tiofént - a képletben

    Rg vagy R^q 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportot vagy hidrogénatomot vagy halogénatomot jelent - egy akriloilsav-származékkal reagáltatunk, majd egy így kapott (XIII) általános képletű telítetlen ketont - a képletben R^ jelentése alkoxicsöpört - egy hidrolizálószerrel reagáltatunk vagy - ha jelentése halogénatom és R jelentése alkoxicsoport egy trialkil-ón-származékkal reagáltatunk, majd egy így kapott (XIV) általános képletű ketont - a képletben R^ jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi csoport - ciklizálószerrel reagáltatunk gyűrűzárás céljá* · » ból, majd egy így kapott (XV) általános képletű oxo-tienopirán-származékot egy redukálószerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (XVI) általános képletű alkoholt egy dehidratálószerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (XVII) általános képletű olefint egy hidrohalogénezőszerrel reagáltatunk, majd egy így kapott (XVIII) általános képletű halogén-hidrin-származékot - a képletben X jelentése bróm- vagy klóratom, míg R' és R° jelentése a korábban megadott - egy bázissal reagáltatunk, végül egy így kapott (XIX) általános képletű epoxidot egy amin- vagy ami d-ani ónnal reagáltatunk.
13. 13· Eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IB) általános képletű vegyületek

    - a képletben a (II) általános képletű csoport jelentése (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport,

    R jelentése hidrogénatom vagy acil-, aroil- vagy

    -COR általános képletű csoport, és az utóbbiban

    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

    R,| és Rg egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 2-5 szénatomos acil-, nitro-, formil-, karboxilvagy -COgRg általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, jelentése az 1.

    igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (XX) általános képletű tienopirán-származékot

    a) ha ebben a képletben R'^, R'g és R' jelentése hidrogénatom, míg Rg, R^, R? és Rg jelentése az 1. igénypontban ·

    - 94 ή megadott, egy acilezőszerrel reagáltatunk R helyén -COR általános képletű csoportot hordozó (IB) általános képletű vegyületek előállítására, vagy

    b) ha ebben a képletben R'^, R'g és R' jelentése hidrogénatom, míg Rg, R^, Ry és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, elemi halogénnel vagy salétromsavval reagáltatunk mint elektrofil reagenssel R^ és Rg helyén halogénatomot vagy nitrocsoportot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületek előállítására, vagy

    c) ha ebben a képletben R*^, R'₂ és R' jelentése hidrogénatom, míg Rg, R^, Ry és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, acil-halogeniddel vagy aroil-halogeniddel mint elektrofil reagenssel reagáltatunk R^, Rg és R helyén acilvagy aroilcsoportot hordozó (IB) általános képletű vegyületek előállítására, vagy

    d) ha ebben a képletben R'^ vagy R'g jelentése brómatom, R’ jelentése hidrogénatom, míg Rg, R^, Ry és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, fémorganikus vegyülettel, majd dimetil-formamiddal, szén-dioxiddal vagy egy hangyasav-alkil-észterrel reagáltatunk R^ vagy Rg helyén formil-, karboxil- vagy -COORg általános képletű csoportot - ebben a képletben Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R helyén hidrogénatomot hordozó (IB) általános képletű vegyületek előállítására, vagy

    e) ha ebben a képletben R'^, R'g és R' jelentése acilvagy aroilcsoport, míg Rg, R^, Ry és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott, egy dezacilezőszerrel reagáltatunk R,| vagy Rg helyén acil- vagy aroilcsoportot és R helyén • · · «

    4 · • · · • · hidrogénatomot hordozó (IB) általános képletű vegyületek előállítására.
14. 14. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (IC) átalános képletű vegyületek - a képletben a (II) általános képletű csoport jelentése (III), (IV) vagy (V) általános képletű csoport, és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy acil-, alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-karbonil-, piridil-karbonil-, benzoil- vagy szubsztituált benzoil csoportot jelent vagy együtt azzal a nitrogénatorrmal, amelyhez kapcsolódnak heterociklusos gyűrűt, laktámgyűrűt vagy glicin-anhidridet alkotnak,

    R,| és Rg egymástól függetlenül halogén-karbonil-, ciano-, karbamoil- vagy -CONHRg általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely R^ vagy Rg helyén karboxilcsoportot hordozó (IC) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal reagáltatunk, majd egy így kapott, R^ vagy Rg helyén klór-karbonilcsoportot hordozó (IC) általános képletű vegyületet armóniával vagy egy (1-4 szénatomos)alkil-aminnal reagáltatunk, R^ vagy Rg helyén karbamoil- vagy -CONHRg általános képletű csoportot tartalmazó (IC) általános képletű vegyületek előállí tására, vagy egy így kapott amidot egy dehidratálószerrel reagáltatunk R^ vagy Rg helyén cianocsoportot tartalmazó (IC) általános képletű vegyület előállítására.

    - 96
15. 15· Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a fenti igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
16. 16. A 15· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként valamely, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk.
17. 17- A 15· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként a következő vegyületek valamelyikét használjuk:

    transz-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(nikotin-amido)-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-7-(3-klór-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-7-(4—fluor-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-7~(3,4-difluor-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-5,6-dihidro-6-hidroxi-7-(2-izoindolin)-5,5-dimetil-2-nitro-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-acetil-7-(4-fluor-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-acetil-7-(4-klór-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi• »

    - 97 -5,5-dímet il-7H-ti eno/3,2-b/p irán, transz-2-acet11-7-(2,4-difluor-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-acetil-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(3^_ -nitro-benzamido)-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-(trifluor-metil-acetil)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-acetil-7-acetamido-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-acetil-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-bróm-7-(4-fluor-benzamido)-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimet il-7H-tieno/3,2-b/pirán, transz-2-bróm-5,6-dihidro-6-metoxi-5,5-dimetil-7-(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán és transz-2-ciano-5,6-dihidro-6-hidroxi-5,5-dimetil-7~(2-oxo-piperidin-1-il)-7H-tieno/3,2-b/pirán.