PT90163B - Processo para a preparacao de derivados da cefalosporina com actividade antibacteriana - Google Patents

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Description

ÍTCFFtfA.ViV-IA ROCHE S CEE.
SOCEaTÉ ΑΝΟΝΈΜΕ
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DA CEFALOSPORINA COM ACTIVIDADE ANTIBACTERIANA
MEMÕREA DESCRETEVA
A pressnts invenção diz respeito a derivados de acilo de rórmula geral
R representa um N-heterociclo substituído de rórmula geral
em que Q representa um grupo guino 1inilo ou naftiridinilo substituídos e o núcleo N-heterocíclico pode com.
portar, eventualmente, como substituinte(s) um ou mais grupo(s) alquilo inferior; e A representa um anião aceí_ tavel sob o ponto de vista farmacêutico;
R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcoxi inferior, alquil (inf er ior)-tio ou alcanoíl (inferior)-amino ;
R^ representa um grupo acilo; e m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e ésteres facilmente hidro1isáveis e hidratos dos mesmos compostos ou os seus ésteres ou sais.
Quando utilizados na presente invenção, os termos alquilo inferior ealquilo dizem ambos respeito a hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada com la 8, e de preferência 1 a 4, átomos de carbono, como por exemplo os grupos me tilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo ou outros similares.
Quando utilizados na presente invenção, os termos alcoxi inferior ou alcoxi dizem respeito a grupos hi dro ca r bono xi de cadeia linear ou ramificada em que o radical alquilo representa um grupo alquilo inferior, com o significa do definido antes. Exemplos incluem os grupos metóxi, etoxi, n-propoxi ou outros similares.
O termo haiogéneo utilizado na presente invenção diz respeito aos quatro átomos, isto é, aos atomos de cloro, bromo, iodo e flúor} excepto se se transmitir outra informação.
O termo arilo significa um grupo aromático eventualmente substituído, como por exemplo um grupo fenilo, tolilo, xi1 i lo , mesitilo, cumenilo, naftilo ou outros similares, em que o referido grupo arilo pode compor ta r 1 a 3 substituintes apro priados, como por exemplo átomos de halogéneo (flúor, cloro, bro_ mo, etc.) ou grupos hidroxi ou outros similares.
Os termos alcanoílo inferior ou alcanoílo, quando utilizados na presente invenção, significam um grupo de fórmula geral R^^-CO-} na gual Rrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior C . Exemplos destes grupos são os
1-0 grupos formilo, acetilo, propionilo, n-butir ilo ou outros similares.
Ά expressão fenilo substituído significa um grupo fe_ nilo comportando um ou dois substi tuintes escolhidos entre, por exemplo, átomos de halogéneo tais como átomos de cloro, bromo, flúor, etc., ou grupos alquilo inferior, amino, nitro ou trifluoro.
metilo.
Λ ex pressão alquilo substituído representa um grupo alquilo inferior comportando como substituinte, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, flúor, bromo, etc., ou um grupo trifluorometilo, amino, ciano, etc.
Os termos alcenilo inferior ou alcenilo representam hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada comportando uma ligação dupla olefínica e 2 a 6 átomos de carbono, isto é, radicais de compostos de fórmula geral cnÍÍ2n',na ^ua^· n r^P^sseB. ta um número inteiro de 2 a 6, como por exemplo grupos vinilo, a 1ilo , etc.
O termo aralquilo significa um hidrocarboneto compor, tando estruturas alifáticas e aromática s, isto é, um h idroca rboneto em que um átomo de hidrogénio do grupo alquilo inferior está substituído por um grupo arilo monocíclico, como por exem-4-
plo um grupo fenilo, tolilo, etc..
A ex pressão núcleo heterocíclico penta - ,hexa- ouheptago dal comportando 1 ã 4 átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre. signi_ fica os grupos seguintes: um heteronúcleo hexagonal comportando átomos de azoto, como, por exemplo, um grupo piridi lo, piperidilo, piper idino, N-óx ido-pir idilo, pirimidilo, p i peraz inilo, piridazinilo, H-ox i do - p ir i da z ί n i lo , etc.; um heteronúcleo pentagonal comportando átomos de azoto, como por exemplo um grupo pirazolilo, pirro1idinilo, imidazol ilo , tiazolilo , 1,2,3-tia diazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2,5-1 ia d ia zo1ilo,
1,2, 3-oxadiazo1ilo, 1,2,4- oxa d iazo1ilo, 1, 3,4-oxadiazolilo,
1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2,4-triazolilo, Iff-tetrazolilo, 2H-tetrazo1ilo , etc., ou outros. Cada um destes heteronúcleos pode comportar ainda como substituintes, por exemplo, grupos alquilo inferior, tais como grupos metilo, etilo, n-propilo, etc.; alcoxi inferior, tais como grupos metoxi, etoxi, etc.; átomos de halogéneo, tais como átomos de cloro, bromo, etc.; grupos alquilo comportando como substituintes átomos de halogéneo, tais como grupos trifluorometilo, tricloroetilo, etc.; grupos amino, mercapto, hidróxi, carbamoílo ou carbox ilo, etc.
Os termos tcicloa 1 qui lo inferior ou cicloalquilo representam um grupo carbocíclico saturado tria hexagona 1 como, por exemplo, um grupo ciclopropilo,ciclobutilo, ciclo-hexilo, etc.
O termo acilo, utilizado na presente invenção em asso, ciação com o símbolo R diz respeito a todos os radicais orgâni cos derivados de um ácido orgânico como por exemplo de um ácido carboxílico, mediante eliminação de um grupo hidróxi. Embora o símbolo Rj possa representa r um qualquer dos muitos radicais
acilo, alguns deles são grupos preferidos como se descreve segu idamente .
Exemplos de grupos acilo representados pelo símbolo R^ são os grupos convenciona i s utilizados no passado para acilar an tibióticos β - lactâmi co s , incluindo o ácido 6-a m ino penici lâ n i co e os seus derivados e o acido 7-aminocefa lo spo râ nico e os seus derivados; consultar, por exemplo, Cephalospor ins and Pen ici11ins , editado por Flgnn, Academic Press (1 9 72), patentes de invenção belgas ns, 866 0 3 8, publicada em 17 de Outubro de 1 9 78, e n? . 867 994 publicada em 11 de Dezembro de 1 9 78, patentes de invenção norte-americanas ns. 4 152 4 3 2> concedida em 1 de Maio de 1 979, ns. 3 971 778, concedida em 27 de Julho de 1 976, e n3. 4 1 73 1 99, concedida em 23 de Outubro de 1979.
A título de referência, incorporaram-se na presente in. venção excertos da bibl iogra fia citada antes gue descrevem diversos grupos acilo. Ainda para exemplificar o significado do termo acilo, apresenta-se a lista seguinte, de grupos acilo, gue não limita o termo aos grupos designados:
(a) Grupos acilo alifáticos de fórmula geral R^Co-,na gua1 R$ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo inferior, cicloalquilo C^_7, alcoxi inferior, alcenilo inferior, cicloaIcenilo C^ 7 ou ciclo-hexadienilo ou alquilo inferior ou alcenilo inferior comportando um ou mais substituintes escolhido s de entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, capto, alquil (inferior)-tio ou cianometiItio.
mer (b) Grupos acilo aromáticos escolhidos de entre ο -
co-
em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a
3, R., Re Ro reoresentam, cada um, independentemente, um átomo de hidroqénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxi, nitro, amino, ciano, tri fluorometilo, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono ou aminometilo; R representa um grupo amino, a ci lamino ou hidróxi, um sal carboxilico, um grupo carboxilo protegido, como por exemplo benziloxicarbonilo, formiloxi, azido ou um sal sulfo , e M repre senta um catião.
Os grupos acilo aromáticos carbociclicos preferidos in cluem os de fórmulas
CH 2-CO— (1 )
OCH
CO— (2)
(31 ou os de fórmulas gerais
Especialmente preferido é o segundo grupo citado antes ffenoxiacetiloJ .
R90 representa , de preferência, um grupo amino ou hidroxi ou um sal carbox ilico ou sulfo .
Exemplo de outros grupos acilo apropriados para os objectivos da presente invenção são os grupos su 1 fo f en i la ceti lo , b i droxissu 1 fonilox ifeni la ceti lo , sulfamo ilfenilacetilo, ( f enox ica r_ boni 1 ) - f en i la ceti lo , ( p-to 1 i lox i ca r boni 1 ) - f eni la ceti lo , formilo_ xifenilacetilo, carboxifenilacetilo, formilaminofenilacetilo, benz iloxicarbonilfenilacetilo, 2-(Ν,N-dimeti1 sulfamoi1)- 2-fenilace tilo, etc..
(c) Grupos heteroaromá tico s de fórmula geral
- y
101
-CO2 π R10l'ClH-CO90
101
-O-CH2~C0
R --S-CH -CO]01 2
101
-CO-COem que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 Rg0 tem o significado definido antes; e R^oi rePreseH ta um núcleo heterociclico penta-, hexa- ou heptagonal eventualmente substituído, com 1,2,3 ou 4, de preferên cia 1 ou 2, átomos de azoto, oxigénio e/ou enxofre.
Exemplos de núcleos hetero c í cl i co s são os grupos tieni. lo, furilo, pirroli lo ,piridínilo ,piraz.inilo ,tíazolilò ,pirímidifiilo ou tetrazolilo. Exemplos de substituintes são os átomos de halogéneo ou os grupos hidróxi, nitro, amino, ciano, trifluorometi lo, alquilo C. A ou alcoxi C.
1-4 1-4.
Os grupos acilo heteroaromáticos preferidos incluem os grupos de formulas gerais citadas antes em que o símbolo r— presenta um grupo 2-amino-4-tiazo1ilo, 2-amino-5-halogeno-4-tiazolilo, 4-aminopiridin-2-ilo, 2-amino-1,3,4-tiadiazo1 - 5-ilo, 2-tienilo, 2-furanilo, 4-piridinilo ou 2, 6-dicioro-4-piridinilo.
(d) Grupos C [ (4-substituídos-2,3-dioxo-l-piperazi-10-
(1 ) ni 1 ) - ca r boni 1 J-amino J-i de fórmula geral
na qua 1 representa um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aroma tico, incluindo grupos aromáticos car boc í cl i co s , tais como os grupos de fórmula geral
na qual
R,z R e R. têm o significado definido antes ou heteO / O roaromáticos quando abrangidos pela definição do símbolo R201' e X120 rePresenta um grupo alquilo inferior ou : alquilo compor tando: como substituinte(s) uni ou mais átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino ou mercapto, como por exemplo um grupo 4-a lqu i 1 (inferior) (de preferência etilo ou metilo)-2,3,-dioxo-l-piperazinocarbonil-D-fenilglicilo.
(e) Grupos ( ox i-imino sub st itu í do )-a r ila cet i lo de fór.
mula geral
30
-O-N=C-CO· (1 )
101
na qual R2oi £em ° significado definido antes e ^^30 rePre~ senta un a tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo in ferior, cicloalquilo 7 ou carboxi-cicloaIquilo ?
ou um grupo alquilo inferior comportando um ou mais substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil (infe rior)-tio, aromáticos (como definido para o símbolo Rlll^' sarboxilo, incluindo os seus sais, alcanoil (inferior)-amino, carbamoílo, alcóxi ( inf er io r ) - ca r bo nilo, fenilmetoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,hidroxi-alcoxi (inferior)-fosf inilo, d i-h i drox i fo s f in i lo , hidroxi-(fenilmetoxi)-fosfinilo ou di-alcoxi (inferior)-fosfinilo.
Exemplos de grupos de formula geral r13O-o-n=c-co(2) '101 são os grupos:
C 2-£ ( cloroaceti1)-amino J-4-tiazo1i 1 J(metoxiamino}-acetilo , ( 2-amino-4-tiazolil )(1-metiItoxiimino '-acetilo , (2-amino-4-tiazo1i1)(metox i im ino)-a cetilo,(2-furil)(me toxiimino)-aceti lo , (4-hidroxif eni1)(metoxi imino)-a cetilo ,(metoxiimino)(f enil ) -a cetilo, (hidroxiimino)(fenil)-acetilo,( hidroxiimino)(2-tienil ) -acetilo, C / ( dicloroa cetil )-ox i J-imino J ( 2-tienil ) -acetilo , £ 5-cloro - 2-£ (cloroa ceti1)-amino J-4-tiazolil /(metoxiimino )-acetilo, (2-amino-5-cloro-4-tiazolil ) (metoxiimino)-acetilo, [ C C 1-(1,1 - dimetiletoxi)-carboni1 J-1-metiletox i J-imino £-2-12
- sul foam ino-4-tiazol i 1 ) -a ceti lo , £ £ £ 1 - (1 ,1 -d imet i 1 etox i ca rbo_ nil J-1-metiletox i J-imino 7~£ £ 2-(trifenilmetil)-amino J-4-tiazolil J-acatil, ( metox i im ino ) ( 2-su 1 foamino - 4-t iazo 1 i 1 )-a ceti lo , £ (1-metiletoxi)-imino 7~£ 2-£ (metilsulfonil)-amino 7-4-tiazolíl 7-a.cetilo, £ ( 3-meti1 sulfoni1 ) - 2 £ 3H J-t ia zo 1 im in-4 - i 1 7~£ 1-(metiletox i )-imino 7-a ceti lo , £ £ 2-(cio roaceti1)-amino J-4-tia zolil 7 £ £ £ £ ( 4-nitrofenil ) -metox ij- carbonil J-metoxiJ-imino J-ace_ tilo ,f 2-amino-4-tiazolil ) £ (ca r box imet ox i ) - im ino 7-acetilo , ( 2-a mi_ no-4-tiazolil)-£ 1 -ca rbox i - ( 1-metiletox i )-imino 7~acetilo, ( 2-amino-4-tiazo li 1 ) £ £ (aminocarbonil)-metoxi 7~imino 7~acetilo.
( f ) Grupos (acilamino)-acetilo de fórmula geral
R,A-CO-Nn-C'd-CO 140 , (1)
111 na qua 1
R tem o significado definido antes e R representa 1 X x J. 4 Cs um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, a 1qui1(inferior)-amino, di-alqui1(inferior)-amino, (ciano-alquil inferi or ) -am ino , hidraz ino , a 1qui1(inferior)-hidrazino, ar il-hidraz ino ou a ci 1-h i dra z i no ou um grupo de fórmula geral
ích2 (2>
na qual
R , R , R e n têm o significado definido antes.
Ό / o
Os grupos (a ci lam ino )-a ceti lo preferidos, de fórmula geral citada antes, incluem os grupos em que o símbolo R 40 r^presenta um grupo amino ou acilamino. Preferidos são também os grupos em que o símbolo R representa um grupo fenilo ou
2-ti en ilo .
(g) Grupos ox i-iminoacetilo substituídos de fórmula gera 1
R. , .-CO-C-O-d=C-CO1 40 (1 1 R23 Rlll na qual Rlll G R140 têm o significado definido antes e ^22 e de fórmula bolo R .
grupos em zolilo.
^22 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou #22 e R23 representam, considerados conjuntamente com o áto_ mo de carbono aos quais estão ligados, um núcleo carbocícl ico C^_y, como por exemplo um grupo ci cio pro pi lo , ciclobutilo ou ciclopentilo.
Os grupos oxi-imino acetilo substituídos preferidos, geral citada antes, incluem os grupos em que o símrepresenta um grupo amino. Preferidos também são os que o símbolo R^ representa um grupo 2-amino - 4-t ia (h ) nil J ca r bon i 1
Grupos C / / 3-substituídos-2-oxo-1 -imidazo1idiJ-amino J-acetilo de fórmula geral
5'
Ο |Ι c
Ζ \
NFÍ — CH — CO — (2) '111
na qua 1 ^111 tem ° si1nificad° definido antes e R $ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquil(inferior)s ulfonilo, arilmeti1enoamino, isto é, um grupo de fórmula geral -N=CHR^^^fna qual t:em ° significado de finido antes, um grupo aromático como definido para o símbolo citado antes, alquilo inferior comportandot eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino ou mercapto ou um grupo de fórmula geral R, CO—,na qual Rjg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando eventualmente como substituinte um átomo de halogéneo.
Os grupos 7 7 7 3-substituídos-2-oxo-1 -imidazo1idini1 Jcarboni 1 J-amino J-acetilo preferidos, de fórmula geral citada antes, incluem a qu e 1 es em que o símbo lo representa um grupo fehilo ou 2-tienilo. Preferidos são também os grupos em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilsulfonilo, fenilmetilenoamino ou 2-furilmeti1enoamino.
Na fórmula geral I, o símbolo R^ representa um qualquer dos grupos N-heterocícl icos substituídos de fórmula geral (a), (b) ou (c) citadas antes, de preferência um grupo de fórmula ge_ ral (a) ou (cí, na qual R representa um grupo de fórmula geral (c^). O símbolo Ri pode representar um qualquer dos grupos seguintes:
\-2 5-
f i ) Grupos de fórmula geral (a) ou ( b ) (sais de piperazinio quaternár io )
Na presente invenção o símbolo A representa um anião a ceitável sob o ponto de vista farmacêutico, derivado de um áci_ do orgânico ou inorgânico. Exemplos destes ácidos são os haloge. netos de hidrogénio como, por exemplo, o ácido clorídrico, o áci_ do bromídr ico ou o ácido iodídrico, bem como outros ácidos inorgânicos, tais como o ácido sulfúrico, o ácido azótico, o ácido fosfórico ou outros similares; os ácidos a 1 ca no-inferior-su1fónicos ou a r i 1 su 1 fón i co s) tais como os ácidos etano-, tolueno- ou benzenossu1fónico e também outros ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, o ácido tr i fluoroa cético, o ácido tartárico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido salicílico, o ácido ascórbico ou outros. 0 símbolo A representa também o anião formado a partir do grupo 2-carbox ilo do núcleo da cefalosporina, após separação, mediante dissocia_ ção, de um protão, obtendo-se assim um Zu itter - ião que é neutra, lizado pela carga positiva a ssocia da ao átomo de azoto quaternário.
anião representado pelo símbolo A inclui, de preferência, um anião iodeto, trifluoroacetato ou 2-carbox ilato loca_ lizado no núcleo cefalosporânico e gue forma um sal interno com o grupo piperaz ínio presente nos grupos representados pelo símbolo R .
O símbolo Q nos grupos de fórmulas gerais (a) e (b) representa um grupo naftiridinilo ou guinolinilo substituído, de preferência um grupo de fórmula geral
-2 6COOH
na qual
Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral R -Cf na qual R representa um átomo de hidrogénio ou de.halogéneo ou uma ponte ox imeti lénica (-CHO-) para o núcleo piperazínico,obtendo-se um núcleo hexagonal conden sado;R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,alcenilo inferior, cicloalquilo C ha lo geno-a 1 qu i lo inferior ou mono-, di- ou tri-ha logenofenilo; % j0 e representam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno $ alquileno (C ^l-mono-oxi, alquileno (C^ ^1-dioxi ou -OCH NfCff e representa um áto.
mo de hidrogénio ou de halogéneo.
Num aspecto preferido, Z representa um grupo de fórmula geral R jq-C, na qual representa um atomo de hidrogénio, bro_ mo, cloro ou flúor, de preferência um átomo de hidrogénio ou de flúor; e representa um grupo alquilo inferior, de preferência um grupo etilo ou um grupo alquilo inferior comportando como substituinte um átomo de halogéneo,. preferivelmente um grupo fluoroeti lo ou, alternativamente, um grupo cicloalquilo mais preferivelmente um grupo ciclopropilo; e R^^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor, de preferência um átomo de hidrogénio ou de flúor.
-1 7Quando utilizado na presente invenção, o grupo piperaz ínio substituído representa do pelo símbolo R sob a forma de grupos (a) ou (b) inclui, entre outros, grupos de fórmula
COjH
CO2 H
CH3 co2h
co2h
o
Ν
CH3
CO2II
(ii) Grupo de fórmula geral (c) (uretanas)
No grupo de fórmula geral (c), o símbolo Q representa ,
*31 (1 ) (2) em que Z representa um atomo de azoto ou um grupo de fórmula geral R go~Ct na qual R representa um atomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte ox imetilénica (-CH O-) para o núcleo piperaz ínico obtendo-se um núcleo hexagonal condensado; χ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; Rrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo C^_^, halogeno- alquilo inferior ou mono-, di- ou tri-halogenofenilo; Re rePtesentam considera dos conjuntamente, um grupo alquileno C
3-5' alquileno ( C ? )-mono-oxi, alquileno (C^ )-dioxi ou
-OCR?N(CH)-; Rjj representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e Rrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo amino.
Num aspecto, pfeferido, Z representa um grupo de fórmula geral R^-c-,na qual R jq representa um atomo de hidrogénio,cl ro,bromo cu flúor,de preferência um átomo de hidrogénio ou de flúor,R representa' um grupo alquilo' inferior,de preferência um grupo etilo,ou um grupo halogeno-alquilc inferior,de greferência um grupo fluoroetilo,ou cicloalquilo C^_7,de preferência ciclopropilo e R representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor, de preferência um átomo de hidrogénio ou de flúor Quando utilizado na presente invenção, o grupo uretano, de fórmula geral (c), representado pelo símbolo R^, inclui, entre outros, grupos de fórmula
-N
co 2r
COjH
COjr!.
COjH
-NH
-2.4-
-25ζ
Os compostos preferidos incluídos no âmbito da presen te invenção são os com po sto s de fórmula geral It na qual m repre. senta zero e R? representa um atomo de hidrogénio. Uma classe de compostos ainda de maior preferência inclui os de fórmula geral
COOH
na qual
R} e Rj têm o significado definido antes, R ^representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino, como por exemplo um grupo tritilo ou cioroacetilo ou, de preferência, um átomo de hidrogénio; e ^21 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral \22
C-COP (1 J na qua 1 R22 e R23 ° signifiçado definido antes e P representa um grupo hidróxi ou um grupo de fórmula geral
- NHR na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, amino, alquil (inferior)
-amino, arilamino ou acilamino.
Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula geral Ia,na qual H 2q representa um átomo de hidrogénio e R representa um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral R 22
-C-COOH (1) na qua 1 R22 e R23 apresentam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo
(2)
Os grupos de fórmula geral \3q-0-N=C-C0iOi
R, „-CO-C-O-N=C-CO140 (3) *23 *111
NOR (4)
-C-COencontram-se,de preferência, sob a forma sin, isto é, sob a forma Z ou suas mistura s nas quais predomina a forma sin.
Ainda uma outra classe de compostos preferidos inclui os de fórmula geral
-O
Ib C*2*ll na qua 1
R? tem o significado definido antes e R^j representa um dos grupos de formula geral (a) ou (b) citados antes.
Por ésteres facilmente hidro1isáveis dos compostos de fórmula geral I, entendem-se compostos de fórmula geral I cujo(s) grupo(s) carbox ílicoís I (poi exemplo um grupo 2-carbox ilo ) se en contra (m) presente(s) sob a forma de ésteres facilmente hidroli. sáveis. Exemplos destes ésteres, gue podem ser convencionais, são os ésteres a 1 ca noiloxia 1quilo inferior (por exemplo, os ésteres acetoximetilo, pivaloiloximetilo, 1-acetox ietilo ou 1-pivalo iloxietilo), os ésteres de alcoxicarboniloxia 1quilo inferior (por exemplo, os ésteres metoxicarboniloximetilo, 1-etoxicarboniloxietilo ou 1 -isopropoxicarboniloxietilo), os ésteres de lactonilo (por exemplo, os ésteres de ftalidilo ou tioftalidilo), ésteres de a lcox i-(infer ior)-metil (por exemplo, éster de metox imet i lo ) ou ésteres de a 1 ca noi1 -(inferior)-aminometilo (por exemplo, o éster de acetamidometilo). Podem utilizar-se também outros ésteres, como por exemplo os ésteres de benzilo ou de cianometilo.
Exemplos de sais dos compostos de fórmula geral I são os sais de metais a lca 1 ino s, tais como os sais de sódio ou de potássio, os sais de amónio, os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os sais de cálcio, os sais derivados de bases orgânicas, como por exemplo sais com aminas, isto é, sais derivados de
N-etil-piperidina, procaina, dibenz i lamina , Ν, N '-dibenz i leti lenodiamina, alquilaminas ou d ia 1quilaminas, bem como os sais derivados de aminoácidos, tais como a arginina ou a lisina.
Os compostos de fórmula geral I, quando comportam um grupo funcional alcalino, como por exemplo uma amina, formam tam bém sais de adição de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos destes sais são os halogenetos de hidrogénio, como por exemplo clor idratos, broma tos ou iodatos, bem como outros sais derivados
- zy
de ácidos inorgânicos, tais como sulfatos, nitratos, fosfatos ou outros similares, a 1gui1(inferior)-su1fonatos ou monoari1su1fonatos, tais como eta no s su 1 fona to s , to lu eno s su 1 fona to s , benz eno ssul f ona to s ou outros similares e também sais derivados de outros ácidos orgânicos, tais como acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, a scorbato s ou outros similares.
Os compostos de fórmula geral I, bem como os seus sais e ésteres fácilmente hidrolisávei s, podem hidratar-se. A hi dra ta ção pode realizar-se durante a sua prepara ção ou pode ocorrer gra_ dualmente como resultado de propriedades h i gro scó pi ca s de um pro_ duto inicialmente anidro.
Os derivados de acilo citados antes preparam-se , de acordo com a presente invenção, por um processo gue consiste (a) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na gual m representa zero, em fazer reagir um composto de formula geral
na gual R1 e &2 têm o significado definido antes, ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisávei, com um ácido car. boxílico de fórmula geral
R 30H na qua 1
Rj tem o significado definido antes, ou um seu derivado reactivo,
(b) para a preparação de compostos de fórmula geral representa zero e R^ representa um grupo de fórmula (b), em fazer reagir um composto de fórmula geral
I na gua 1 m gera 1 (a ) e
na qual
?. ? e Rj têm o significado definido antes, χ representa um grupo eliminável, e os grupos amino, h idrox i e carboxilo presentes podem ser, eventualmente, grupos protegidos, ou um seu sal ou éster facilmente hidro1isáve1, com um composto de fórmula geral
IV
IVa em que
Q tem o significado definido antes e os átomos de azoto podem ser, eventualmente, átomos pro tegido s,
- Jí
(c) para a preparação de ésteres facilmente hidro1isáveis derivados de um acido carboxílico de fórmula geral na qual m representa zero e R^ representa um grupo de fórmula geral (c), em fazer reagir um composto de fórmula geral
na gual R2 e R3 ° significado definido antes e
R‘ representa o resíduo de um éster facilmente hidro1isável, na presença de uma base, com fosgénio e em fazer reagir o produto reaccional resultante com um composto de fórmula geral RioH na qua 1
Rjo tem o s ignif ica do definido antes, excepto que os seus grupos amino, hidroxi e/ou ca rbox ilo podem ser, eventualmente, grupos protegidos, e em separar depois qualquer grupo protector presente, ou (d) para a preparação de ácidos carboxílicos de fórmula geral I em converter um éster de fórmula geral
-3 2-
na gua 1 Rl' R2' R3 e m £êm ° significado definido antes e R representa um grupo protector da função acido carboxílico, em um ácido carboxílico de fórmula geral I, o u (e ) para a representa em reduzir preparação de compostos de fórmula geral I na qual m zero, ou um seu sal ou éster facilmente hidro1isáve1, um composto de fórmula geral
na qua 1
R , R2 e R3 ° significado definido antes, ou um seu sal ou éster facilmente hidro1isável, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual m representa o número inteiro 1 ou 2, ou dos seus sais ou ésteres facilmente hidro1isáveis, em oxidar um composto de fórmula gera 1
- JJ
VIII
na qua 1
R^, R? e Rj têm o significado definido antes e a linha tracejada indica a presença de uma ligação dupla ou z0\ 3, ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisáve1, ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I> na qual o grupo acilo representado pelo símbolo R^ comporta, como substituinte, um grupo amino, ou dos seus sais ou ésteres facilmente hidro1isáveis, em eliminar o grupo protecto r do radical amino no grupo acilo representado pelo símbolo de um composto de fórmula geral (O)
IX na qua 1 Rl' 2 e m ° definido antes e R2o representa um grupo acilo comportando como substituinte um grupo amino protegido, ou de um seu sal ou éster facilmente hidrolisável
ou (h) para a preparação de ésteres facilmente h i dro 1 i sávei s de um composto de fórmula geral I, em submeter um ácido carbox íli. co de fórmula geral I a uma ester if ica ção correspondente, o u (i) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de fór. mula geral I ou hidratos dos sais citados antes, em converter um composto de fórmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato desse sa1 .
A reacção dos compostos de fórmula geral II com os áci. dos de fórmula geral R^OH ou com os seus derivados reactivos, de acordo com a alínea (a), pode realizar-se de um modo convencional. Nos compostos de fórmula geral II pode proteger-se o grupo carbox ilo , por exemplo por ester i f ica ção, para se obter um éster facilmente el im ináve 1> como por exemplo um éster de sililo tal como o éster de trimeti1si1ilo. O grupo carboxilo também se pode proteger na forma de um dos ésteres facilmente hidro1isáveis citados antes. Além disso, o grupo carboxí também se pode prote. ger mediante a forma ção de um sal com uma base orgânica terciária ou inorgânica, tal como a trietilamina . Os grupos amino presentes nos grupos representa dos pelo símbolo R^ podem ser prote. gidos. Grupos protectores possíveis são, por exemplo, os grupos protectores gue se podem eliminar por hidrólise ácida (por exem. pio, grupos tritilo ou butox icarbonilo terciário) ou por hidrólise alcalina (por exemplo, o grupo trifluoroacetilo). Grupos protectores preferidos são os grupos cio roacetilo, bromoacetilo ou iodoacetilo, especialmente o grupo cio roacetilo . Os grupos protectores citados em último lugar podem separar-se mediante tratamento com tioureia. Nos compostos de fórmula geral II pode
-Jb-
proteger-se o grupo 7-amino utilizando, por exemplo, um grupo protector siiilo, como por exemplo um grupo trimetiIsi1ilo .
Exemplos de derivados funcionais reactivos de ácidos de fórmula geral R^OH são os halogenetos (isto é, cloretos, bro. metos ou fluoretos), azidas, anidridos, especialmente anidridos mistos com ácidos fortes, ésteres reactivos (por exemplo, ésteres N-h i droxissu cc in im í da ) e amidas (por exemplo, im idazo 1 ida s ) .
Quando se faz reagir um composto 7-amino de fórmula ge ra 1 II com um ácido de fórmula geral R ^OH ou um seu derivado fun! cional reactivo, pode-se, por exemplo, fazer reagir um ácido livre de fórmula geral R^OH com um éster de um composto de fórmula geral II, citado antes, na presença de uma ca r bo d i - imida, tal como a diciclo-hexi1 carbodi-imida, no seio de um dissolvente inerte tal como acetato de etilo, acetonitr ilo, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, benzeno ou dimetilformamida e sepa_ rar depois a função éster. Ma reacção anterior pode uti1izar-se, em vez de ca r bo di - im i da s, sais de oxazólio, como por exemplo o
N-etil-5-fenil-isoxazólio-3 ’-sulfonato.
Utilizando outra técnica, faz-se reagir um sal de um ácido de fórmula geral II, como por exemplo um sal de trialquilamónio tal como o sal de trietilamónio, com um derivado funcional reactivo de um ácido de fórmula geral R ^OH citada antes, no seio de um dissolvente inerte, como por exemplo um dos dissolven tes citados antes.
De acordo com uma outra técnica , faz-se reagir um halogeneto ácido, de preferência o cloreto de um ácido de fórmula geral R^OH com uma amina de fórmula geral II. Esta reacção realiza-se, de preferência , na presença de um agente dador de elec troes, por exemplo na presença de uma base em solução aquosa,de
- JO
preferência hidróxido de sódio, ou na presença de um carbonato de um metal alcalino tal como o carbonato de potássio ou na presen ça de uma alquilamina inferior tal como a trietilamina. Como dissolvente, utiliza-se de preferência água, eventualmente em associação com um dissolvente orgânico inerte tal como o tetra-hidro furano ou o dioxano. Esta reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico aprótico tal como a dimetil formamida , o dimetilsulfóx ido ou a triamida do ácdico hexametiIfosfórico. Quando se utiliza um composto de fórmula geral II sililado, a reacção rea1iza-se no seio de um meio anidro.
Alternativas vantajosas para realizar a reacção de aci_ lação, quando não é necessário proteger o grupo amino presente no grupo representa do pelo símbolo R^, implicam a utilização de um tioéster de 2-benzoti a zol ilo ou de um éster de 1 -hidrox iben_ zotriazol de um ácido de fórmula geral R^OH. Por exemplo, pode fazer-se reagir em tioéster de 2-benzotiazo1ilo com um composto de fórmula geral II no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como um hidrocarboneto clorado, por exemplo o cloreto de metileno, no seio de acetona, de acetato de etilo ou de uma mistura destes dissolventes com água. O éster de 1-hidroxibenzotriazo1 pode utilizar-se fazendo reagir um ácido de fórmula geral R com 1-hidroxibenzotriazol e com uma car bo di-im ida , especialmente a N, N '-d i ci clo-hex i Ica r bodi - im ida ou a N, N '-d i - i so prop i 1-ca rbodi-imida, no seio de um dissolvente orgânico inerte, de prefe rência cloreto de metileno, dimeti1 formamida, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou acetato de etilo.
A reacção de um composto 7-amino de fórmula geral II com um ácido de fórmula geral Rou com um seu derivado reactivo. pode rea1izar-se facilmente a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°ç e +60°c, por exemplo, à temperatura
ambiente.
A reacção de compostos de fórmula geral III e dos seus sais e ésteres facilmente hidro1isáveis, com derivados de piperazina de fórmula geral IV ou IVa, realiza-se preferivelmente, de acordo com a alternativa (b) do processo de acordo com a pre_ sente invenção, mediante protecção inicial de compostos iniciais de fórmula geral III ou dos seus sais ou ésteres facilmente hidrolisávei s, com, de preferência, um agente capaz de introduzir grupos tr imet i 1 s i 1 i lo tal como a N-met i 1 -N-(tr imet i 1 s i 1 i 1 )-tr i fluoro acetamida (MSTFA), protegendo conseguentemente os grupos amino, hidroxi ou carboxilo presentes. Num composto de fórmula geral III, o grupo el iminável representado pelo símbolo X é, de preferência, um átomo de halogéneo (por exemplo um átomo de cloro ou de bromo ou, especialmente, um átomo de iodo) ou um gru po algui1(inferior ) - ou aril-sulfoniloxi (por exemplo um grupo tosiloxi ou mesiloxi) ou um grupo azido. Os compostos de fórmula geral III também se podem proteger utilizando a técnica descrita antes para os compostos iniciais de fórmula geral II. Os derivados reactivos de piperazina de fórmula geral IV ou IVa são} de preferência, N-protegidos, por exemplo, com N-metil-N—(trim eti 1 s i 1 i l)—tr i f 1 uoroa cetam ida (MSTFA). A reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente e no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o acetonitrilo. Os compostos de fórmula geral I que se a presentam sob a forma de Zwitter-iões obtêm-se tratando um halogeneto com uma base tal como o carbonato de hidrogénio e sódio ou o hidróxido de sódio ou com um tampão de fosfato de sódio.
A reacção de compostos de fórmula geral V com uma base
s fo sgénio e, subsequentements, com compostos de fórmula geral R rea1iza-se,preferiveImente, de acordo com a alternativa (c) do processo de acordo com a presente invenção, no seio de um dissolvente orgânico inerte tal como o cloreto de metileno ou o clorofórmio e a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° C e cerca de 30°C. Os grupos amino presentes podem proteger-se, por exemplo, sob a forma de derivados de trimeti1si1ilo de acordo com a técnica descrita antes, enquanto os grupos ca r. boxilo se podem proteger, por exemplo, sob a forma de ésteres facilmente h i dr ol i sávei s citados antes ou sob a forma de ésteres utilizados na fase (d) descrita antes, que consiste na saponificação de ésteres, como por exemplo ésteres de p-nitrobenzilo.
De acordo com a fase (d), a desprotecção de ésteres de fórmula geral VI realiza-se utilizando agentes compatíveis com o grupo protector da função éster que se utilizou. Como grupos pro. tectores da função éster representados pelo símbolo R, pode utilizar-se um éster que se converta facilmente num grupo ca rbox ílico livre em condições suaves, sendo exemplos de grupos protec. tores da função éster, por exemplo, os grupos t-butilo, p-nitrobenzilo, benzidrilo, alilo, etc.. Também se podem utilizar os resíduos de ésteres facilmente hidro1isáveis citados antes como produtos finais. Por ex emplo, utilizam-se os seguintes reagentes e os seus ésteres compatíveis correspondentes: p-nitrobenz ilo eli minado por hidrólise na presença de sulfureto de sódio a uma tem peratura próxima ou inferior a 0°C até à temperatura ambiente no seio de um dissolvente tal como dimetilformamida em solução aquosa; t-butilo ou benzidrilo eliminados mediante reacção com ácido tr i f 1 uo roa cét i co , eventualmente na presença de anisol, a uma tem. peratura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambien-39{ ' te, a que se adiciona, eventualmente, um co-dissoIvente como, por exemplo, o cloreto de metileno; ou alilo eliminado por uma reacção de transa 1 ilação catalisada por óxido de paládio na pre sença de um sal sódico ou potássico do ácido 2- etil-hexanó ico ;
consultar, por exemplo, J. Org. Ch em. ' ; 4 7, 1 982, 587.
A redução dos sulfóxidos de fórmula geral VII realiza-se, de acordo com a alínea (e), utilizando uma de várias reac ções como, por exemplo, tratamento com tricloreto de fósforo no seio de dimeti1formamida ou de anidrido trifluoroacético na pre-
sença de iodeto de sódio dissolvido na mistura acetona/cloreto de metileno. Ambas as reacções citadas antes se podem realizar
A oxidação dos compostos de fórmula geral VIII, de
mula geral I, na qual n representa o numero inteiro 1 ou 2. Esta oxidação rea 1 iza -se mediante tratamento com um agente de ox i dação orgânico ou inorgânico. Como agentes oxidantes podem utilizar-se diversos compostos que fornecem facilmente oxigénio; por ex emplo, peróxidos orgânicos tais como peróx idos orgânicos monossubstituídos (por exemplo, alquil (C )- ou a 1 ca no íl -h i dro peróx ido Sy tais como o t-butil-hidroperóx ido), ácido perfórmico ou ácido pera cético, bem como derivados feni1-substituidos destes hidroperóx idos, tais como os ácidos cum eno-h i dro peróx i do e perbenzóico. 0 substituinte fenilo pode, eventualmente, compor_ tar ainda um átomo de halogéneo ou um grupo inferior (por exemplo um grupo alquilo oualcoxi) ou carboxilo (por exemplo, ácido 4-metiIperbenzóico, ácido 4-metoxi-perbenzóico, ácido 3-clo
roperbenzóico ou acido mono per f tá 1 i co ) . Como agentes oxidantes também se podem utilizar diversos agentes oxidantes inorgânicos;
por exemplo, peróx ido de hidrogénio, ozono, permanganat o s tais como o de sódio ou o de potássio, hipocloritos tais como os hipoclor itos de sódio, potássio ou amónio, ácido perox imono s su 1 fú_ rico e perox idissulfúr ico. Prefere-se utilizar o ácido 3-cloroperbenzó ico . Esta oxidação realiza-se, va n ta jo sa mente , no seio de um dissolvente inerte, por exemplo, no seio de um dissolvente inerte aprótico, como por exemplo o tetra-hidrofurano, o dioxano, o cloreto de metileno, o clorofórmio, o acetato de etilo ou a acetona ou no seio de um dissolvente prótico tal como a água, um alcanol inferior, por exemplo, o metanol ou o etanol, ou um ácido alcano carboxilico inferior, eventualmente ha logenado, como por exemplo o ácido fórmico, o ácido acético ou o ácido tri_ fluoroacético. Esta reacção de oxidação realiza-se, geralmente, a uma tempera tura compreendida entre - 20°C e +50°C.
Quando o agente ox idante é utilizado em quantidades equ imola res ou ligeiramente em excesso relativamente ao material inicial, obtém-se, principalmente, o sulfóxido correspondente, is. to é, um composto de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 1. Quando se aumenta a quantidade de agente oxidante para o dobro da proporção estequiométr ica ou mais, obtém-se a sulfona correspondente, isto é, um composto de fórmula geral I na qual m representa o número inteiro 2. Também é possível obter a sulfona a partir do sulfóxido correspondente mediante tratamen. to com uma quantidade equimolar ou superior do agente oxidante. Neste processo^ as condições são essencia lmente as mesmas que se utilizam na prepara ção de sulfóxidos.
De acordo com a alínea (g), a eliminação do grupo pro-
tector do radical amino nos substituintes representados pelo símbolo Rúe um composto de fórmula geral IX, ou de um seu éster ou sal, fornece compostos correspondentes de fórmula geral I, ou os seus ésteres ou sais, comportando um grupo amino livre. Possíveis grupos protectores do radical amino são os gue se utilizam na química dos peptidos como, por exemplo, um grupo a 1cox icarbonilo, tal como o grupo t-butox icarbonilo, etc., um grupo alcoxicarbonilo substituído, tal como o grupo tr icloroetox icarbonilo, etc., um grupo ara1quiloxicarbonilo substituido, tal como o grupo p-nitrobenziloxicarbonilo, um grupo aralquilo tal como o grupo tritilo ou benzidrilo ou um grupo halogeno-a1canoílo, tal como o grupo cio roacetilo, bromoacetilo, iodoacetilo ou tr ifluoroa cetilo .
Grupos protectores preferidos são o t-butox icarbonilo (t-BOC) e o tritilo.
Os grupos protectores do radical amino, por exemplo, o grupo t-butox ica rbonilo ou tritilo, podem eliminar-se mediante hidrólise ácida, por exemplo, por acção do ácido formico em solução aquosa ou por hidrólise alcalina, por exemplo, com o gru po trifluoroacetilo. Os grupos cio roacetilo, bromoacetilo ou iodoacetilo eliminam-se mediante tratamento com tioureia .
Os grupos protectores do radical amino que se podem separar por hidrólise ácida eliminam-se; de preferência , com a ajuda de um ácido a 1 ca no ca rbox ί 1 i co inferior eventualmente ha_ logenado. Utilizam-se, particularmente, o ácido formico ou o áci_ do tr if luoroacético . Na generalidade a hidrólise ácida realiza-se à temperatura ambiente, embora se possa realizar a uma temperatura ligeiramente superior ou ligeiramente inferior, por exem_ pio a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e +40°C.
Os grupos protectores que se separam em meio a Ica 1 ino são, na generalidade^ hidrolisados com uma solução aquosa diluída de uma base a uma temperatura compreendida entre O° e 30° C. Os gru_ pos protectores cloroacetilo, bromoa cetilo ou iodoacetilo podem eliminar-se utilizando tioureia em meio alcalino, neutro ou áci do} a uma tempera tura compreendida entre cerca de 0°C e 30°C.
Para preparar um éster fa ci Imente h i dro 1 i sável dos áci dos carboxílicos de fórmula geral I, de acordo com a alínea (h) do processo fornecido pela presente invenção, faz-se? de preferência, reagir um ácido carboxílico de fórmula geral I, com um halogeneto correspondente, de preferência com um iodeto contendo o éster pretendido . Esta reacção pode acelerar-se com a ajuda de uma base tal como um hidróx ido metálico alcalino, um carbonato de um 'metal alcalino ou uma amina orgânica tal como a trietilamina . A reacção de esteei f icação realiza-se, de preferência , no seio de um dissolvente orgânico inerte, como por exemplo a dimet i la ceta m i da , a triamida do ácido hexamet i lfo sfó r i co , o dimetilsulfóxido ou, especialmente, a dimetilf ormamida . Esta reacção realiza-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre cerca de O° e 4O°C.
De acordo com a alínea (i) do processo fornecido pela presente invenção, a preparação dos sais e hidratos dos compostos de fórmula geral I ou dos hidra tos dos sais citados antes pode realizar-se utilizando uma técnica convencional. Por exemplo, fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula geral I ou um seu sal com uma quantidade equivalente da base pretendida , convenientemente no seio de um dissolvente tal como a água ou de um dissolvente orgânico como, por exemplo, o etanol, o metanol, a acetona ou outro similar. Correspondentemente, prepara-4 3
-se um sal de adição de um sal inorgânico ou orgânico. A temperatura à gual se prepara o sal não constitui um factor crítico.
A preparação do sal realiza-se, geralmente, à temperatura ambien te, embora se possa realizar a uma temperatura ligeiramente superior ou inferior, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre O°C e +50°C.
Na generalidade, os hidratos preparam-se automaticamente durante o processo de preparação ou devido às propriedades higroscópicas de um produto inicialmente anidro. Para preparar, controla damente , um h idra to, ex põe-se um ácido carbox íl i co de fórmula geral I, total ou parcialmente anidro, ou um seu sal, à humidade atmosférica e a uma tempera tura compreendida entre cerca de +10°C e +40°C.
Os esquemas reacciona i s seguintes têm por objectivo exemplificar o processo gue permite obter produtos de acordo com a presente invenção.
O composto de fórmula geral IV, apresentado nestes es_ quemas, representa uma piperaz ina substituída de fórmula geral , Q
IV na qual o núcleo piperaz ínico pode comportar, eventualmente, como substituintes, um ou mais grupos alquilo inferior com 1 a
8, de preferência 1 a 4, átomos de carbono. Deve ter-se em aten ção que, nestes esquemas reaccionais, se pode utilizar, de um modo similar, piperazinas substituídas de fórmula geral / -44-
ο
CH
IV a como compostos iniciais em vez de compostos de formula geral IV.
Nos esquemas reacciona is seguintes, R’ representa um grupo protector do radical amino facilmente eliminável, tal como
o grupo t-butoxicarbonilo; R, R e R? têm o significado definido antes. Quando um grupo substituinte presente pode ser atacado durante a reacção, deve apresentar-se numa forma protegida mediante a utilização de grupos protectores convencionais. Por ex em_ pio, os grupos amino podem proteger-se com grupos protectores facilmente elimináveis utilizados na química dos pept idos,como por exemplo um grupo a lcox icarbonilo, tal como o grupo t-butox ica rbo_ nilo ou outro similar, um grupo alcoxicarbonilo substituído, tal como o grupo tricloroetox icarbonilo ou outro similar, um grupo a 1quiIcarbonilo substituído, tal como o grupo mono clorometi1 carbonilo, um grupo a ra lqu ilox icarbonilosubstituído,tal'como o grupo p-ni trobenziloxicarbonilo, ou um grupo aralquilo, tal como o grupo trifeniImetilo .
Um grupo protector preferido é o grupo t-butox icarbonilo (t-BOC) ou o grupo trifenilmetilo.
Como grupos protectores da função ácido carboxílico pode utilizar-se um éster que se converte facilmente num grupo carbox ilo livre em condições suaves. Grupos protectores da função éster são, por exemplo, os grupos t-butilo, p-nitrobenzilo, benz idr ilo, alilo, etc. Grupos apropriados são também os ésteres de tri_ meti 1s i1ilo.
/ -45
Os compostos de fórmulas gerais X e Illa, que nos esquemas IV e V são compostos iniciais, são compostos conhecidos e podem preparar-se por técnicas convencionais ; alguns podem adquirir-se no comércio, como por exemplo o ácido 7-aminocefa lo s porâ η í co . Consultar Gordon, E.M. e Sykes, R.B. em Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics”, Volume I, Morin, R.B. e Gorman, M., Editors; Academic Press: New York, 1 982; Capítulo 3, e referências bibliográficas aí contidas e Ponsford, R.J. et al. em Recent Advances in the Chemistry of $ -Lactam Antibiotics, Proceedings of the Third International Symposium, BrowntA.G. e Roberts, S.M., Editors; Royal Society of Chemistry, Burlington House: London, 1985; Capítulo 3 e referências bibliográficas aí contidas.
Os compostos de fórmula geral I, na qual m representa zero, podem converter-se, eventualmente, em compostos em que m representa o número inteiro 1 ou 2 mediante oxidação por rnéto. dos gerais convencionais como, por exemplo, reacção com o ácido m-cloro perbenzóico.
ESQUEMA I
CO2H 0
Illa
1) MSTrA
2) ISiMe.
3) IV ♦ MSTrA
Ic
4) MeOH
Id
-47Esquema I
Inicia lmente^ protege-se um composto de fórmula geral Illa, mediante reacção com um agente capaz de introduzir grupos tr imeti 1 s i 1 i lo tal como a N-metil-H-(trimetilsilil)-trifluoroace_ tamida (MSTFA) no seio de um dissolvente inerte, como por exemplo o clorofórmio ou o cloreto de metileno. Submete-se depois o éster de trimeti1si1ilo resultante, em que todos os sítios poten cia lmente reactivos, tais como grupos amino ou hidróxi ou a função ácido^ estão protegidos por grupos trimetilsililo, a uma reac_ ção com iodotrimetilsilano, a uma temperatura compreendida entre o cerca de O C e a temperatura ambiente, durante cerca de 20 minutos a cerca de 2 horas. Concentra-se depois a mistura reaccional até à secagem a pressão reduzida e dissolve-se o resíduo resultante num dissolvente não hidroxílico apropriado tal como o acetonitr i lo . Introduz-se uma pequena quantidade de tetra-hidrofurano (THF) para decompor quaisquer resíduos de iodotrimetilsilano Obtém-se um composto intermédio iodado protegido que se faz reagir depois in situ com uma forma protegida do derivado piperazínico de fórmula geral IV que se obtém mediante tratamento de um composto de fórmula geral IV com um agente capaz de introduzir grupos trimetilsililo tal como a N-meti1-N-(trimetilsi1il)-trif 1 uo roa cetam i da (MSTFA) no seio de um dissolvente compatível tal como o acetonitrilo. A reacção de quaternização realiza-se a uma temperatura próxima da temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos a 24 horas, de preferência durante cerca de 2 horas. A adição de um dissolvente hidroxílico tal como o metanol, median_ te arrefecimento com gelo, provoca depois a solvólise dos grupos protectores trimetilsililo, observando-se a precipita ção do iodeto quaternário de fórmula geral Ic. Um tratamento posterior
-4 3 em meio aquoso, nio e sodio ou o de sódio, conver
-ião de fórmula base adicionada funções ácidas, los R ou Q, em com uma base tal como o carbonato de hidrogéhidróxido de sódio ou com um tampão de fosfato te o composto de fórmula geral Ic num Zwittergeral Id em que, de acordo com a quantidade de ou com o pfí do tampão, se podem converter outras incluídas nos grupos representados pelos símbosa is .
Es-49-
ESQUEMA II
1) MSTFA
2)
3) IV > MSTFA 4) .
5) MaOH
Id
Esquema ΤΙ
Submete-se um composto inicial de fórmula geral X a uma reacção com um agente de trimeti 1si1ilação tal como a N-meti1-N-(trimeti1si1i1)-trifluoroacetamida (MSTFA) no seio de um dissolvente inerte tal como o acetonitrilo, em condições anidras e à temperatura ambiente durante cerca de 10 minutos a horas, de preferência durante cerca de 30 minutos. Adiciona -se depois iodotrimeti1sila no e a reacção prossegue durante 15 minutos a 3 horas, de preferência durante cerca de 30 minutos, à tempera tura ambiente . Adiciona-se depois uma pequena quantidade de tetra-hidrofurano para decompor qualquer iodotrimetilsi lano residual. A fase de qua terniza ção realiza-se depois adicio nando uma forma protegida de um derivado piperaz ínico de fórmula geral IV que se obtem a partir de um composto de fórmula geral IV mediante tratamento com um agente de tr imet i 1 s i 1 i la çã o tal como a N-meti1-N-(trimeti1si1i1)-trifluoroacetamida (MSTFA) no seio de um dissolvente apropriado tal como o acetonitr ilo. A reacção de quaterniza ção prossegue durante cerca de 30 minutos a 24 horas, de preferência durante cerca de 2 a 4 horas e preferivelmente à tempera tura ambiente. Adiciona-se depois um a gen_ te acilante que consiste numa forma activada de um ácido carboxílico como por exemplo um tio-éster tal como o tio-éster de fórmula \ ,
O
Agita-se depois a mistura reaccional durante 2 a 24 horas. Concentra-se depois a mistura até à secagem, a pressão reduzida e redissolve-se o resíduo em acetonitrilo. A adição de meta no 1 provoca a solvólise dos grupos pro tector es tr imet i1s ililo e precipita o iodeto quaternário de fórmula geral Ic. Quan do se encontram presentes outros grupos protectores, por exemplo nos grupos representados pelo símbolo R estes eliminam-se utilizando métodos convencionais. Por exemplo, guando presente um éster de t-butilo é eliminado mediante tratamento com ácido trif1uoroacético/aniso1 . Finalmente, tal como no esquema I,obtém, -se um composto de fórmula geral Id, após reacção em meio aquoso com uma base, como por exemplo o carbonato de hidrogénio e sódio ou tampão de fosfato de sódio.
ESQUEMA III
Illb
IV + WS7FA
Id
-5 3Esquema III
Os compostos de fórmula geral Illb, que neste esquema são compostos iniciais, preparam-se utilizando as técnicas descritas na patente de invenção norte-americana n? 4.266.049 (R. Bonjouklian, 5 de Maio de 1981). Nesta sequência, converte-se um derivado pipera z ínico de fórmula geral IV numa forma pro tegida, mediante reacção com um agente de tr ime t i 1 s i 1 i la ção tal como a N-meti1-N-(trimeti1si1i1)-trif1uoroacetamida (MSTFA) no seio de um dissolvente apropriado, tal como o acetonitr ilo em condições anidras. Alternativamente, podem utilizar-se grupos protectores convencionais facilmente elimináveis em condições suaves, para proteger grupos funcionais reactivos no derivado piperaz ínico de fórmula geral IV. Por exemplo, pode-se proteger um ácido carboxílico sob a forma de éster de t-butilo ou p-nitrobenz ilo. A reacção de um composto de fórmula geral Illb com um composto protegido de fórmula geral IV no seio de um dissolvente inerte, como por exemplo acetonitrilo, fornece um iodeto que r tenár io de fórmula geral Ic. Posteriormente, podem el iminar_ -se, eventualmente, os grupos protectores; por exemplo, quando
R representa um grupo t-butilo, separa-se o éster por acção de ácido trif1uoroacético/aniso1. Um tratamento posterior com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio ou com tampão de fosfato de sódio fornece um composto de fórmula geral I, na qual outras funções ácido carboxílico, incluídas nos grupos representados pelos símbolos R^ e Q, se podem converter em sais, o que depende do pH.
ESQUEMA IV
ESQUEMA IV (Continuação)
Id
Ij.a
Esquema IV
Composto de fórmula geral X —? Composto de fórmula geral XIII
Em condições controladas e a uma temperatura compreen dida entre -5° e +5°C hidrolisa-se um composto de fórmula geral X com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, obtendo-se um composto de fórmula geral XI, gue não se isolou, submetendo-se antes a nova reacção para introduz ir um grupo protector facilmente eliminável, representado pelo símbolo R', junto ao átomo de azoto do grupo amino. Por exemplo, a reacção com dicarbonato de di-t-butilo durante 1 a 4 dias fornece um composto de fór_ mula geral XII, na qual R' representa um grupo t-butox icarboni lo. A ester i f ica ção utilizando métodos convenciona is fornece um com posto de fórmula geral XIII, na qual R representa um grupo protector facilmente eliminável em condições suaves. Por exemplo, a reacção de um composto de fórmula geral XII com di fenildiazometano fornece um composto de fórmula geral XIII na gual R representa um grupo difeniImetilo.
Composto de fórmula geral XIII -► Composto de fórmula geral XV
A reacção de um composto de fórmula geral XIII com fosgénio na presença de uma base tal como a Ν, N-di - i so pro p i leti lam ina ou a trietilamina no seio de um dissolvente inerte, como por exemplo o cloreto dè metileno ou o clorofórmio, 3 uma tempera furã compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 30°C, fornece um éster de cloro for mato intermédio de fórmula geral XIV, que não se separa, isto é, utiliza-se in situ. A reacção de um composto de fórmula geral XIV com uma piperazina substituída de fórmula geral
Ο
iV-Q
Ηί
(1) (2) ou com uma ρirro1idinoamina substitu ida de fórmula gera 1
N-Q ou com uma pirrodinilmetilamina substituída de fórmula geral
HQ em gue o núcleo da piperazina ou de pirro1idina pode comportar, eventualmente, como substituinte(s) um ou mais grupos alquilo inferior, e Q representa um grupo naftiridinilo ou quinolinilo substituído em que qualquer função acido carboxílico é apropriadamente protegida sob a forma de um éster, como por exemplo éster de p-nitrobenzilo, gue se pode converter facilmente no ácido livre por hidrogenólise, origina um carbamato de fórmula geral XV.
Alternativamente, qualquer função ácido carboxílico incluída nos grupos repre senta do s pelo símbolo Q. pode-se proteger sob a forma de ésteres de trimeti1si1ilo e nas funções amino da piperazina, pirrolidinoamina ou pirro1idiniImetilamina pode-se introduzir grupos trimeti1si1ilo antes da reacção com um composto de fórmula geral XIV para se obter um composto de fórmula geral XV.
-5 8
Composto de fórmula geral XV
Composto de fórmula geral Ila
Os grupos representados pelos símbolos R', R e quaisquer outros grupos protectores incluídos nos grupos representados pelo símbolo Rsão depois eliminados por métodos convencionais. Para realizar esta técnica de desprotecção são, eventualmente, necessa'rias mais do que uma reacção, o que depende da natureza e diver s idade dos grupos protectores envolvidos.
Por exemplo, se R representa um grupo difeniImetilo e R' representa um grupo t-butox ica rbonilo, estes grupos eliminam-se mediante reacção com ácido tr i f 1 uo roa cét i co-a n i so 1 , a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e uma temperatura próxima da tempera tura ambiente no seio de dissolventes tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio. Se os grupos representados pelo símbolo Rio contêm, por exemplo, um éster de p-nitrobenzilo, este pode eliminar-se por hidrogenó1ise numa fase indivídua 1,de preferência antes de se eliminarem os grupos representados pelos símbolos R e R'.
Composto de fórmula geral Ila
Composto de fórmula geral Id
Na fase final do esquema IV, acila-se o grupo amino do composto de fórmula geral Ila, mediante reacção com um ácido carboxílico activado, utilizando métodos convenciona is como os descritos antes, para introduzir grupos representados pelo símbolo R^ e obter um composto de fórmula geral Id. Por exemplo,uti. lizando dissolventes apropriados tais como acetona ou uma solução aquosa de tetra-hidrofurano, submete-se um composto de fórmula geral Ila a uma reacção com um agente de acilação, como por exemplo um cloreto de ácido ou um tio-éster como por exemplo o composto de fórmula
na presença de uma base tal como o carbonato de hidrogénio e só dio ou a trietilamina. Estas reacções realizam-se a uma tempera tura compreendi da entre cerca de 0° C e cerca de 30° c durante cerca de 2 a 24 horas. Se o próprio grupo representado pelo sím bolo R é introduzido sob uma forma que comporta funções protegidas, os grupos protectores são eliminados po ster iormente utilizando métodos convencionais.
ESQUEMA V
Id'
Via
Esauema V
Composto de fórmula geral Illa
Composto de fórmula geral XVI
Hidrolisa-se um composto de fórmula geral Illa até à obtenção de um composto de fórmula geral XVI, quer com uma solução aquosa de hidróx ido de sódio, quer enz ima ticamente, median. te reacção com uma estera se, como por exemplo a a cetilestera se cítrica ou uma estera se proveniente do Bacterium subtiles ou do farelo de trigo, utilizando técnicas convencionais; consultar, por exemplo, H.Peter e H.Bickel, Helvetica Chimica Acta, 57,
974 ; p. 2044; e a patente de invenção norte-americana ns 4.406.999. Por ex emplo, h idroli sa- se um compo sto de fórmula geral Illa, na qual R? representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo fenilacetilo, no seio de uma mistura aquosa aceti1esterase proveniente de casca de laranja , adquirida a Sigma Chemical
Compang, durante cerca de 18 a 72 horas e à temperatura ambiente .
Composto de fórmula geral XVI Composto de fórmula geral Va
Esterif ica-se um composto de fórmula geral XVI para se obter um composto de fórmula geral Va , utilizando métodos convencionais , mediante reacção com difeni1 diazometano para pre parar o éster de difeniImetilo. Se os grupos representados pelo símbolo Rj contiverem, também, funções reactivas, como por exemplo um grupo amino, deve introduz ir-se um grupo protector apropriado antes da fase subsequente.
Composto de fórmula geral Va —> Compo sto de fórmula geral Via
A reacção de um composto de fórmula geral Va com fosgénio na presença de uma base tal como a N,N-di-isopropiletila mina ou a tr ietila mina no seio de um dissolvente inerte tal como
o clorofórmio, ο cloreto de metileno, o dioxano ou o acetonitri lo, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° e cerca de 30°C, origina o éster de cloro forma to, um composto intermédio de fórmula geral XII, que não se separa utilizando-se in situ. A reacção de um composto de fórmula geral XVII com uma piperazina substituída de fórmula geral
HN
ou (1 )
ou com uma pirrolidinoamina substituída de fórmula geral
N-Q (3) ou com uma pirrodinilmetilamina substituída de fórmula geral *N—Q h2nch2-
(4) em que o núcleo de piperazina ou de pirrolidina pode conter, eventualmente, um ou mais grupos alquilo inferior como substituintes e Q representa um grupo naftiridinilo ou quinolinilo substituído em que qualquer função carboxilo é protegida sob a forma de um éster, por exemplo, sob a forma de um éster de pnitrobenz ilo que se pode converter facilmente no ácido livre, origina um carbamato de fórmula geral Via. Alternativamente, pode proteger - se uma função ácido ca rbox ί 1 ico incluída num grupo representado pelo símbolo Q, sob a forma de um éster de trimetilsililo, podendo a função amina do núcleo da piperazina, da pirrolidinoamina ou da pirrolidinilmetilamina ser trimeti1si1ila
-6 3da antes de reagir com um composto de fórmula geral XVII para se obter um composto de fórmula geral Via.
Composto de fórmula geral Via Composto de fórmula geral Id
Na fase final do esquema V, aplicam-se técnicas de des protecção convenciona i s para eliminar os grupos representados pelo símbolo R ou quaisquer outros grupos protectores incluídos nos grupos representados pelos símbolos Re R . Por exemplo, um éster de p-nitrobenzilo elimina-se por hidrólise, um éster de t-butilo ou de difeniImetilo elim ina-se mediante reacção com ácido trifluoroacético/aniso 1 e um grupo N-trifenilmetil (tritilo) por hidrólise ácida, por exemplo, mediante reacção com uma so lução aquosa de ácido fórmico. Obtém-se um composto de fórmula gera 1 Id.
Os compostos de fórmula geral Id, comportando grupos de fórmula geral r13O-o-n^c-co.
'101
R. ,-CO-C-O-N=C-CO1 40
NOR
II
-c-co111
existem, de preferência, sob a forma sin. Estas formas sin podem obter-se utilizando materiais iniciais comportando grupos de fórmula geral citada antes pré-formados na forma sin. Alter na tivamente, pode separar-se uma mistura sin/anti resultante, nas formas sin e anti correspondentes, utilizando uma técnica convencional como, por exemplo, recristalização ou métodos cro matográficos utilizando dissolventes apropriados ou misturas desses dissolventes.
Os compostos de fórmula geral I, os seus sais aceita, veis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres e hidratos possuem acção antibiótica, em especial bacter icida , podendo utilizar-se como agentes capazes de combater infecções ba eter ia na s, incluindo infecções do tracto urinário e infecções respiratórias em mamíferos, como por exemplo cães, gatos, cava los, etc., e no homem. Estes compostos actuam contra um grande numero de ba ctér ia s Gram-negativas e Gram-positivas .
A acção in vitro dos compostos de acordo com a presente invenção, determinada através da Concentração Inibitória
Mínima (CIM) em microgramas/ml utilizando o Método das Diluições do Meio de Cultura , contra um grande número de organismos
Gram-positivos e Gram-negativos é a seguinte:
Composto A: iodeto de £ 6R-C ,7β (Z) J J-l-// 7-// C C (2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)-acetil J-amino J-2-carbox i - 8-ox o-5-tia -1-azab ic i cio// 4.2.0 Joct-2-en-3-il J-metil J-4-J 3-carboxi-6,8 - dif1uoro-1 -(2-fluoroeti1) -1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil J-l-metilpiperaz ínio
Composto B: iodeto de (6R-trans)-4-C 3-carboxi-l-(2-fluoroetil)~ -6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolin-7-il J-l-65
Composto
Composto D
Composto E
-£ £ 2-carbox i- 8-oxo-7 - £ (fenoxiaceti1)-amino J-5-tia-l-azabiciclo-£ 4.2.0 Jo ct - 2-en - 3 - i 1 J-metil J-1-metil-piperazínio
Sal monossódico do sal interno do hidróx ido de Z” 6R-£ 5 <=<. , 7 β (Z) J J-l-£ £ 7-£ £ £ ( 2-amino-4-tiazolil)£ l-( 1-carbox i-l-metil )-etox i J - im i noj-acetil J-aminoJ - 8-ox o-5-t ia - 1-azab ic i cio-£ 4.2.0 Jo ct-2-en - 3 - i 1 J-metil J-4-£ 3-carboxi-1 - (2-f1uoroeti1 )-6, 3-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinoliη-7-il J-l-metilpiperaz ínio iodeto de £ 6R-C 6<x. ,7 β (Z) J J-l-C £ 7-£ £ (2-amino-4-tiazoli1 ) (metoxiimino)-aceti1 J-amino J-2-carboxi-8-oxo-5-tia -1-azabicicio £ 4.2.0 J-oct-2-en-3-il J-metil J-4-(3-carboxi-l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil)-l-metilpiperazínio irifluoroacetato de (6R-tzans)-4-£ 3-carbox i-6,8-difluoro-l-(2-fluoroeti1)-1,4-di-hidro-7-quinolinil J-l-C £ 2-carboxi-7-(formilamino)-8-oxo-5-tia-1 -a za b i c i cio £ 4.2.0 Joc t - 2-en - 3-i 1 J-metil J-l-met i1 pi pera z ín io
Quadro I
CIM (^g/ml), in vitro, Método das Diluições do Meio de Cultura
Com postos
Cultura A B C D E
E . . co1i ATCC 25922 0, 25 0,5 0, 25 0,5 0,5
s. . coli TEM 1 0,25 0,5 0,5 0,5 0, 5
E . cloa cae 5 69 9 0,5 0, 5 0,5 1 0, 5
E . cloacae P99 0,5 0,5 2 1 0,5
S . ma rcescens 1071 0,5 0,5 0,5 0,5 1
P . aerug inosa 8710 8 8 8 8 8
P . a eruginosa 18 S/H 8 4 3 3 2 8
E . íaecalis ATCC 29 21 2 64 3 2 32 3 2 3 2
S . pneumoniae 6301 0,063 0,2 5 1 0,063 1
S . aureus 105 9 b 2 0,5 3 2 0,5
S . aureus 9 5 4 1 4 4 1
S . aureus ATCC 29213 4 0,5 4 4 0,5
.4 a cçã o in vit ro do s compostos de acordo com a pre-
sente invenção, determinada através da Concentração Inibitória Mínima (CIM) em mi cr o grama s /ml , utilizando o Método das Diluições do Meio de Cultura contra um grande número de organismos Gram-positivos ou G ram-nega tivo s , é a seguinte:
Composto F: Sal dissódico do ácido /” 6R-/~ 6 oc , 7β(ζ) ] J-7-£ C ( 2-amino-4-tiazo1il)-(metoxiimino)-acetil J-amino J-3- C [ [ [ 4-(3 - carboxi-1-eti1 - 6-fluoro— 1,4-di-hidro-4-oxo-7-gu ino1ini1)-1-pi peraz inil J-67-carbonil J-oxi J-metil 7 - 3-oxo - 5-tia -1 -aza b i c i clof 4.2.0 J oct-2-eno - 2-ca rbox £ 1 ico
Composto G: Sal dissódico do ácido £ 6P~£ 606 ,7@ (Z) 7 J-7-
- £ £ (2-amino-4- tiazolil)(metoxiimino)-acetil J-
amino J-3-£ £ £ £ 4- ( 3-ca rbox i -l-ciclopropil-6-
-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-pi pera
zinil J-carboni1 J-oxi J-metil J- 8-οχo - 5 -t ia -1-
-azabiciclo£ 4.2.0 Joct-2-eno- Quadro 2 2-ca rbox ilico
CIM (pg/ml) in vitro, Método das Diluições em Agar
Cultura Composto s F G
E . coli 25 7 0, 25 0,0625
E. coli ATCC 25922 0, 25 0,0625
E. coli TEM-1 0,25 0,0625
Cit. freundii BS-16 0,5 0,125
K. pneumonia e A 0,5 0,0625
Enter cloacae 5699 0,5 0,125
Enter. cloacae P99 0,5 0,0313
Ser. marcescens SM 0,2 5 0,125
Ser. marcescens 1071 0,5 0,25
Prot. vulgaris ATCC 6380 0,0625 0,0625
Prot vulgaris 1028 BC 0,125 0,0625
Prot. mirabilis 90 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 27853 8 1
Ps. aeruginosa 5712 1 6 4
Ps. aeruginosa 8780 4 2
Ps. aeruginosa 765 8 1
Ps. aeruginosa 18SH 4 1
5 ta ph . aureu s Sm i th 1 0,5
5 ta ph . aureus ATCC 2921 3 2 1
S ta ph . aureus 10598 2 1
S ta ph . aureus 67 4 2
Sta ph . aureus 75 3 4 1
Str . pneumoniae 6301 0,0157 0,0157
Str . pgogenes 4 0,0157 0,0157
Str . faecalis ATCC 2921 2 0,5 0, 25
Para combater infecções bacterianas nos mamíferos pode administrar-se um composto de acordo com a presente invenção , mais precisamente um composto de fórmula geral I ou um éster correspondente facilmente hidrolisável ou um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou um hidrato, a um mamífero em uma quantidade compreendida entre cerca de cerca de 5 mg/Kg/dia e cerca de 500 mg/Kg/dia, de preferência entre cerca de 10 mg//Kg /dia e 100 mg /Kg /dia, mais preferivelmente entre cerca de mg /Kg /dia e cerca de 55 mg /Kg /dia.
As vias de administração convenciona is para levar as peni ci 1 ina s e cefalospõrinas até ao local infectado são também as uti 1 iza da s para administrar os compostos de acordo com a presente invenção. As vias de administração citadas antes incluem, por exemplo, a via parentérica, endovenosa ou intramuscular . e a via entérica, utilizando, por exemplo, supositórios.
Os derivados da cefa lo spor ina fornecidos pela presente invenção podem utilizar-se como medicamentos; por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas que os contêm em associação com um veículo farmacêutico compatível. Este veículo inerte, que pode ser orgânico ou inorgânico, deve ser apropriado para administrar por via parentérica ou entérica como, por exemplo,
a água, a gelatina, a goma - a rá b i ca , a lactose, o amido de milho, o estearato de magnésio, o talco, óleos vegetais, po 1 ia lgu i leno glicóis, vaselina, etc.. Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob uma forma sólida como, por exemplo, sob a for ma de comprimidos, drageias, supositórios ou cápsulas, ou sob uma forma líquida como, por exemplo, sob a forma de soluções, suspensões ou emulsões. Estas composições farmacêuticas podem ser ester i 1 iza da s e/ou conterem adjuvantes tais como agentes de con serva ção , agentes es ta b i 1 i za nt e s , agentes molhantes ou agentes emu1sionantes, sais gue permitem variar a pressão osmótica, agentes anestésicos ou agentes tampões.E sta s composições farmacêuticas podem conter também outras substância s com interesse tera pêutico . Os ácidos carboxílicos de fórmula geral Γ bem como os seus sais e hidratos, são especialmente apropriados para administrar por via parentérica e, com este objectivo, a presentam-se, de preferência, sob a forma de 1iofilizados ou pós secos que se diluem com agentes convencionais tais como a água ou uma solução isotónica de cloreto de sódio, bem como com dissolventes auxiliares tais como o propilenoglicol. Os ésteres de fórmula geral I facilmente h i dro 1 i sáv e i s também são apropriados para administrar por via entérica.
Ζ\70
Exemplo 1
Preparação do iodeto de Γ 6R-trans J-4-C 3-carbox i-1-( 2-fluoro et i 1 ) - 6,3 - di f luo ro -1,4-d i -h i dro - 4-οχ o qu i no 1 in-7 - il J-l-f β 2-carbox i- 3-oxo-7 - £ ( f enox ia cet i 1 ) -a m ino J - 5-t ia -1 -aza b i ci cio [4 } 2,0 J-oct-2-en-3-il J-metil J-1-metilpiperazínio.
Em atmosfera de árgon agitou-se, durante uma hora,uma mistura de 406 mg (1 mmole) de ácido £ 6R-trans J-3-(acetiloxi ) -metil J-8-οχ o-7-£ ( f enox ia cet i 1 ) -am ino J - 5-t ia -1 -azab ic i cio £ 4, 2,0 J-oct-2-en-2-ca rbox ílico , 2 ml de cloreto de metileno anidro e 0,60 ml (3 mmoles) de N-meti1-N-(trimeti1si1i1)-trifluoroacetamida (MSTFA); adicionou-se depois 0,28 ml (2 mmoles) de iodotrimetiIsila no e a gitou-se a mistura durante 2 horas. Concentrou-se depois a solução até à secagem a pressão reduzida e dissolveu-se o oleo residual em 2 ml de acetonitrilo. Adicionaram-se 5 gotas de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se a mistura durante 5 a 10 minutos. Adicionou-se uma solução preparada a partir de 111 mg (0,3 mmole) de ácido (6,8-difluoro- 1 -(2-fluoroeti1 )-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, 0,11 ml (0,6 mmole) de N-meti1-N-(trimeti1si1i1)-trifluoroacetamida (MSTFA) e 1 ml de acetonitrilo e continua -se a agi-71tação durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura com gelo e adicio naram-se aproximadamente 100 mg de metanol. Separou-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com acetonitrilo e secou-se a pressão reduzida, obtendo-se o composto do título: RMN (Me SO-d.) 6 3,15 (s, 3H, NCH ) , 3,45-3,85 (m, 9H, 4 x NCH„ e o J 2
CH de SCH2), 3,95 (d, 1H, J gem = 16,5 Hz, CH de SCH), 4,39 e
4,77 (AB, 2H, J gem = 13Hz, NCH ), 4,61 e 4,64 (A3, 2H, J gem = = 15 Hz, OCH^O), 4,83-5,07 (m, 4H, NCH CH F), 5,24 (d, 1H, J =
-5Hz , CH), 5,82 (dd, 1H, J = 5 e 7 Hz , CH), 6,95 (d, 2H, J - 8
Hz , Ar ) , 6,97 (t, 1H, J = 8 Hz, Ar) , 7,29 (t, 2H, J = 8 Hz ) , 7,96
(ó, 1 H, J - 12 Hz, Ar), 8,91 (s, 1H, =CH~), 9,18 (d, 1H, J = 7
Hz , NH);I.V.(KBr) 3400, 1788, 1728, 1 700, 1 61 2, cm ; espectro
de massa m/z 716 (catião)
Exemplo 2
Preparação do sal monossódico do sal interno do hidróxido de /~6R- C 6 , 7 β ( Z ) 7 7-1-7 C 7 - C 7 7 (2-amino-4-tiazolil ) 7 l-(l-carbox i - 1-met i 1')-etox í J-iminó 7-acetil 7-am ino ' _7 - 2-ca rbox i-3-óx o - 5 -t ia -1 -a za b i Ci cio /7 4 } 2, 0 J-o ct-2-en-3-il 7-metil 7 - 4 - 7 3-carboxi-1- ( 2- f luor oet i 1 ) - 6,8-difluoro-l , 4-di-hidro-4- oxoquinolin-7-il 7~1~
Em atmosfera de argon agitou-se, durante 30 m, uma mistura de 5,12 g (8 mmoles) do sal do a'cido trifluoroa cético e do
ácido / 6R-E 6<χ , 7 β (Z ) J J-3-£ (acetiloxi)-meti 1 J-7-£ £ E ( 2-amino-4-tiazo1i1)£ 1 -(1 - ca rbox i-1-met i 1 )-etox i J-imino J-acetil J-smino J-8-oxo-5-tia-1-azabicicioE 4,2,0 J-oct-2-eno-2-car_ boxílico, 48 ml de a ceton i tr i lo anidro e 12ml (64 mmoles) de N-metil-N-( tr imet i 1 s i 1 i 1 )-tr if luoroa cetami da (MSTFA); gota a gota adicionaram-se 2,0 ml (14 mmoles) de iodotrimetilsilano e agitou-se a mistura durante 30 m. Ar ref eceu- se instã ntaneamente com gelo e adicionou-se 1,12 ml (14 mmoles) de tetra-hidrofurano anidro.
Decorridos 10 m, adicionou-se uma solução preparada a partir de 2, 27 g (6 mmoles ) de ácido 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-di-hidro-7-( 4-metil-l-piperazinil ) - 4-oxo - 3- qu i no linoca r box ί 1 i co , ml de acetonitrilo e 1,28 ml (7,2 mmoles) de N-metil-N-(trimeti1si1i1)-trifluoroacetamida (MSTFA) e agitou-se a mistura du_ rante 90 minutos. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida e dissolveu-se o óleo residual em 40 ml de acetonitrilo. Mediante a r re f ec imento com gelo, adicionou-se 4 ml de meta no 1, obtendo-se um precipitado espesso. A mistura repousou durante alguns minutos, depois do gue se separou o precipitado por filtração e se lavou com 4x10 ml de acetonitrilo. Secou-se o sólido que se triturou do seio de 60 ml de metanol, filtrou-se e lavou-se com
4x10 ml de metanol. Obtiveram-se 5,7 g de um sólido que se suspendeu em água depois do que se adicionou uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio até à obtenção de um pH 7. Purificou-se a solução do produto impuro por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) de fase inversa C em 3 fases. Uti lo 1 izou-se uma coluna contendo 50 g de sílica f/aters 18 e como agen te de eluição ini cialmente água e depois uma solução a 30% de ace tonitrilo em água. Purificou-se o produto novamente por HPLC uti lizando um dispositivo Waters Prep 500 2 com colunas C o
e uti1i / -73zando como agente de eluição uma solução gradiente 0,025 molar de acetonitrilo em tampão de pH 7. Finalmente separou-se o pro duto do cloreto de sódio utilizando uma coluna rápida contendo 60 g de sílica C^3 e como agente de eluição água inicialmente e depois uma solução a 20% de acetonitrilo em água. Concentrou-se a pressão reduzida para eliminar o dissolvente orgânico, depois do que se liofilizou, obtendo-se 1,0 g do composto do título: RMN (Me2 SO-d6-D2O) & 1,37 (s, 3H CH ) , 1,44 (s, 3H, CH,
3,10 (s, 3H, NCH3), 3,39 e 3,83 (AB, 2H, J gem = 16,5 Hz, SCH?),
3,40-3, 70 (m, 8H, 4x NCH ), 4,12 e 5,17 (AB, 2H, J gem = 12,5 Hz, NCH2) 4,62-4,94 (m, 4H, NCH2CH2F), 5,15 (d, 1H, J = 5Hz,CH)>
5,73 (d> ÍH, J- 5Hz, CH ) 6,74 (s, 1H, Ar), 7,33 (d, 1H, J = 12 Hz,
Ar), 3,47 · (brs, 1H, = CH-)-, I .V. (KBr) 3400, 1 772, 1 618, 1 595 cm espectro de massa -m/z = 859 (Μ* H) .
Exemplo 3
Preparação do iodeto de C 6R-[ 6 χ , 7β (Z) ]J-1-Γ//7-[£( 2-amino-4- tiazol i 1 ) - (metox i-im ino )-a cet i 1 J-amino J-2-carboxi-8-oxo-5- t ia -1-a zab i ciclo f 4?2,Ο J-oct-2-en-3-i 1 J-metil J - 4-( 3-ca r boxi-l-etil-6-f:luoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil)-l-metil-piperaz ínio
Em atmosfera de argon agitou-se durante 2 horas uma mis-74-
tura de 27 3 mg (0,6 mmole) de ácido 6R-f 6 os , 7β (z ) J ]-3[(a cet i lox i ) -m et i 1 J-7-C C (2-amino - 4-1iazo1i1)-(metoxi-imino)-acetil J-amino J - 8-οχ o - 5 - t ia -1-a za b i c i c lo f 4,2,0 J-oct-2-eno-carboxílico, 2 ml de cloreto de metileno anidro e 0,45 ml (2,4 mmoles) de N-metil-N-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (MSTFA);
adicionou-se 0,17 ml (1,2 mmoles) de iodotrimeti1silano e continuou-se a agitação durante mais 2 horas. Concentrou-se a mistura a pressão reduz ida e dissolveu-se o óleo residual em 2 ml de acetonitrilo anidro. Adicionaram-se algumas gotas de tetra -hidro. furano anidro e agitou-se a mistura durante 15 m. Adicionou-se uma solução preparada a partir de 60 mg (0,18 mmole) de ácido 1-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7 -(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3~quino1inocarbox ί1ico, 1 ml de acetonitrilo anidro e 0,07 ml (0,36 mmole) de N-meti1-N-(trimeti1sil i1)-trifluoroacetamida (MSTFA) e continuou-se a agita ção durante 2 horas. A adição, go_ ta a gota, de 125 ml de metanol provocou a precipitação do produto . Separou-se o - sólido 'resulta nte por filtração,la vou-se com 4x1 ml de acetonitrilo e secou-se a pressão reduzida. Triturou-se no seio de metanol e secou - se a pressão reduzida, depois do que se obteve o composto do título: RMN (Me^SO-dô) £ 1,45 (brt, 3H, CHde NEt),
3,15 (s, 3H, NCH3 ), 3,50-3,95 ( m, 9H, 4 x NCH 2 e CH de 5CH2),
3,85 (s, 3H, OCH3 ), 3,99 (d, 1H, J gem = 16,5 Hz, CH de SCH ),
4,4 3 e 4,70 (AB, 2H, J gem = 14 Hz , NCH ), 4,61 (brq t 2H, CH2 de
NEt) , 5,31 (d, 1H , J = 5 Hz, CH) , 5,94 (dd, 1H, J= 5 e 8 Hz, CH),
6, 7 6 ( s , 1H, Ar) 7,30 (largo, 2H, NH ) , 7,31 (d, 1H, J = 6,5
Hz , Ar ) , 8,03 (d, 1H, J = 12, 5 Hz , Ar), 9,03 (s, 1H, = CH-),9,68
(d, 1H, J = 8 Hz, NH); I.V. (KBr) 1785, 1 720, 1680, 1628 cm espectro de massa m/z
29 (ca tião ) .
-75Fxemplo 4
Preparação do iodeto de / 6R-/ 6<x- , 7β (Z) / 7-I-/7-/' //(2-amino-4-tiazo1i1 ) (metoxi-imino)-aceti1 /-amino J-2-carboxi-8-ox o - 5-t ia -1-a za b ic i cio / 4,2,0 /-o ct - 2 - en - 3 - i 1 /-metil /-4-/ 3-carboxi-6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil /-1 -met i 1 p i pera z ínio
Durante 1 hora agitou-se uma mistura de 84,6 mg (0,186 mmole) de ácido / 6R-/ 6 , 7 β (z) / /-3-/ (acetilox i)-metíl /-7-/ / (2-amino-4-1iazolil)-(metoxi-imino)-acetil /-amino /-8-ox o - 5-tia -1-a zab ic i cio / 4}2fO /-oct-2-eno - 2-car box ί 1 ico , 4 ml de cloreto de metileno anidro e 0,148 ml (0,8 mmole) de N-metil-N-(trimeti1si1i1)-trifluoroacetamida (MSTFA). A solução resultante adicionou-se 0,0625 ml (0,46 mmole) de iodotr imetilsi lano.
Agitou-se a mistura durante 2 horas e concentrou-se até à secagem a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 2 ml de acetonitrilo anidro e a di cionaram-se â 1 guma s gotas de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura durante 3 minutos e depois adicio nou-se uma solução preparada a partir de 36,9 mg (0,10 mmole) de ácido 6,8-difluro-l-(2-fluoroetil)-l,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, 0,040 ml (0,215 mmoles) de N-meti1-N-(trimeti1sili 1)-trifluoroacetamida (MSTFA) e / - 762,0 ml de acetonitrilo anidro. Agitou-se a mistura durante 3 horas. Adicionou-se 0,50 ml de metanol depois do gue se observou a formação de um precipitado . Separou-se o sólido por filtração, lavou-se repetidamente com acetonitrilo e secou - se, obtendo-se
37,5 mg do composto do título: RMN (Me ^SO-dô) £ 3,15 (s, 3H,
NCR3), 3,50-3,90 (m, 9R, 4 x NCR 2 e CH de SCR2) , 3,36 (s, 3R,
OCR) , 3,96 (d, IR, J gem = 17 Rz, CR de SCR2), 4,42 e 4,73 (AB,
2R, J gem = 14 Rz , NCR2) , 4,8 5—5 ,10 (m, 4R, NCR 2CRμ ), 5, 29 (d,
1H, J = 5 Rz , CR ) , 5,93 (dd, 1R, J = 5 e 7 Rz , Cn ) , 6,86 (s r
1H, Ar 1, 7, 24 ( 5 , 2R, NR ), 7,98 (d, IR, 3 = 12 Hz , Ar ) , 8, 94
( s , IR = CR-) , 9, 67 (d, IR, J = - 7 7Hz, NH) ; I . V . (KBr) 3420 t 1 775,
720 1675, 1618 cm
Exemplo 5
Preparação do sal monossódico do sal interno do hidróxido de 6R- £ 6 or , 7 β ( Z ) -1 - £ 7-£ £ £ (2-am ino-4-1 iazo1i1 ) -(metox i-imino)-acetil J-amino J - 2-ca r box i-8-oxo-5-tia -1 -a za b iciclo £ 4}2,O J-oct-2-en-3-ί1 J-metil J-4-£ 3-carboxi-6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-l,4-di~hidro-4-oxo-7-quinolinilj-l-metílpiperazínio
Ne
Neutralizou-se uma suspensão de 900 mg do parado no exemplo 4 em água, com uma solução aquosa xido de sódio e 1iofi1izou-se a solução resultante.
composto pre0, IN de hi dró_
Purificou-se o resíduo por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC)
de fase inversa C utilizando uma coluna Waters Prep 500 2 e lo como agente de eluição uma mistura de água - gra diente de acetonitrilo (0-40%). A evaporação e liofilização das fracções apropriadas originaram 344 mg do composto do título: RMN (Me?
50-d.) 6 3,10 (s, 3H, NCH ) , 3,40-3,76 (m, 9H, 4 x NCH _ e CH
3 2 de 5CH2), 3,84 (d, 1H, J = 16 Hz, CH de SCH? 3,84 (s, 3H, OCH ),
4,10 e 5,19 (A3, 2H, J gem = 14Hz), 4,70-4,94 (m, 4H, NCH2CH), 5,13 (d, 1H, J = 5Hz, CH), 5,65 ( dd , 1H, J = 5 e 7Hz, CH ) , 6,74 (s, 1H, Ar), 7,23 (s, 2H, NH ) , 7,82 (d, 1H, J = 12Hz, Ar), 8,55 (s, 1H, =CH~), 9,58 (d, 1H, J = 7Hz , NH ) ,
I.V. (KBr) 3410,
1772, 1665, 1618 cm espectro de massa m/z 78 7 (M + H) .
Exemplo 6
Preparação de iodeto de (6R-trans)-4-[3-carboxi-6,3 - difluoro-1 - ( 2-fluoroetil)-l,4-di-hi dro - 7-quinolinil£ -1 - £ £ 2-(1,1-dimet i1 etoxi)-carbonil-7-( form ilamino )-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo£ 4 , 2,0 J -oct-2-en-3-il J-metil J-1-metilpiperazínio.
O
HCNH
Durante 30 minutos agitou-se uma mistura de 0,87 g (2,35 mmoles) de ácido 6,8-difluoro-1 -(2-fluoroeti1)-1,4-di-hidro-7-(4-metil-l-piperazinil) -4-oxo-3-quinolinocarbox ί1ico, 0,51 ml (2,6 mmoles) de N-metil-N-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida l
- 78(MSTFA) e 5 ml de acetonitrilo anidro; adicionou-se 1,00 g de éster 1 ,1 - dimetiletilico do acido £ 6R(6oc, 7 β J-7-formilamino - 3- io domet i 1 - 3-ox o - 5 -t ia -1 -aza b ic i cio £ 4 , 2, O J -oct -2-eno-2-carbo_ xílico e continuou-se a agitação durante 24 horas. Separou-se o precipitado resultante por filtração e rejeitou-se. Fez-se passar o soluto-mãe através de uma coluna contendo 5 g de sílica Utilizou-se como agente de eluição água e uma solução aquosa de meta nol a 10% e 20%. Reuniram-se as fracçoes apropria das e concentra ram-se a pressão r edu z i da^ obtendo-se um precipitado. Filtrou-se e secou-se obtendo - se 380 mg do composto do título: I.V. (KBr) 3440, 1 785, 1720, 1610 cm ; espectro de massa m/z - 66 6 (catião).
Ex em pio 7
Preparação do tr if luoroa ceta to de ( 6R-tra n s ) - 4 - £ 3-carbox i-6, 8 difluoro-1 -(2-fluoroeti1)-1,4-di-hidro-7-quino1ini1 J-l-£ £ 2-carboxi-7-(formilaminoJ-8-oxo-5-tia-1-azabicicio £ 4,2,0 J-oct-2-en-3-i1 J-metil J-1-meti1piperaζίnio
A tempera tura ambiente agitou-se durante 3 horas uma mistura de 200 mg do composto preparado no exemplo 6, 0,2 ml de anisol e 2,5 ml de ácido trifluoroacético. Separou-se a fracção insolúvel por filtração depois do que se concentrou a solução a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de acetonitrilo e a d i c iona ram-se 200 ml de éter, observando-se a precipitação do produto . Filtrou-se e secou-se, depois do que se obtiveram 135 mg do composto do titulo: RMN (Ne^SO-d ) ζ. 3,14 (s, 3H, NCH.), 3,502 o 3
-3,85 (m, 9H, 4 x NCH? e CH de SCH?), 3,95 (d, 1H, J gem = 16,5 Hz, CH de SCH 2) , 4,35 (d, 1H, J gem = 13Hz, CH de NCH ) , 4,82-5,05 (m, 5H, NCH^CH2F e CH de NCH2) , 5,23 (d, 1H, J = 5Hz, CH ) 5,84 (dd, 1H, J = 5 e 7Hz, CH ) , 7,96 (d, 1H, J = 13Hz, Ar), 8,17 (s,
1H, NCHO), 8,92 (s, 1H, =CH~), 9,11 (d, 1H, J = 7Hz, NH); I.V.
3400, 1 780, 1 7 20, 1 685 cm ; espectro de massa m/z = 610 (catião).
Ex emolo 8
Pr epa ra ção do iodeto de 7 6R- 7 , 7 β (Z ) J J -1-772-77 (2-amino-4-tiazolil ) - 7 7 i,1-dimeti1 - 2-(1,1 - d imet iletoxi)-2-oxoetoxi J-imino _7~a ceti 1 J-am ino J-2-carboxi-8-oxo - 5-tia-1-azabiciclo~7 4j2,O J-oct-2-en-3-i1 J-metil J-4-7 3-carboxi-(2-fluoroeti1)-6,8 - d i fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-7 -i1 J-l-metil-piperaz ínio.
Ο
co2h
Mc
co2h
Em atmosfera de árgon agitou-se durante 30 minutos uma mistura de 272 mg (1 mmole) de ácido 7-aminocefalo sporânico, 0,67 ml (3,6 mmoles) de M-metil-M-(trimetilsilil)-trifluoroacetamida (MSTEA) e 3 ml de acetonitrilo anidro; adicionou-se depois 0,25 ml (1,75 mmoles) de iodotrimetilsilano e continuou-se a agitação durante mais 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura instantaneamente eadi cionou-se 0,14 ml (1,75 mmoles) de tetra-hidrofurano anidro. Decor. ridos 10 minutos, adicionou-se uma solução preparada a partir de 277 mg (0,75 mmole) de ácido 6,8-difluoro-l-(2-fluoroetil)-l,4~di-h idro - 7 -(4-met i1 -1 -p i per az ini1 ) - 4-oxo- 3-qu ino1ino ca r box ί1ico,
0,17 ml (0,9 mmole) de N-metil-N-(trimetilsilil)-tr ifluoroacetamida (MSTFA) e 3 ml de acetonitrilo anidro. Continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 2,5 horas; adicionaram-se 478 mg (1 mmole) de éster 1,1-dimetiletiliaâ doá ci do 2-7 7 7 l-(2-amino-4-1 ia z o 1 i 1 ) - 2-7 (2-benzotiazo1i1)-tio J - 2-oxoeti 1 ideno J-amino J-oxi- J-metilpropanóico e 4 ml de acetonitrilo anidro e agitou-se a mistura durante toda a noite. Eliminou-se uma pequena quantidade de sólido insolúvel por filtração, depois do que se concentrou a mistura até à secagem a pressão reduzida. Redissolveu-se o óleo residual em 4 ml de acetonitrilo e mediante arrefecimento com gelo adicionou-se 0,16 ml de metanol. Agitou-se durante 1 minuto e con servou-se em repouso durante 3 minutos, depois do que se separou o precipitado sólido por filtração. Lavou-se com 3x3 ml de acetonitrilo e secou-se a pressão reduzida, obtendo-se 530 mg do compos.
to do título: RMN (Me SO-d ), £ 1,36 (s, 12H, t-3u e CH.), 1,40
6 3 (s, 3H OH 3), 3,12 (s, 3H, NCHj), 3,40-3,36 (m, 9H, 4xNCH e CH de SCH2) , 3,96 (d, 13, J gem - 16Hz , CH de SCH ) , 4,40-4, 66 (A3, 2H,
J gem = 13Hz, NCH?), 4,62-5,06 (m, 4H, NCH ^CH ^E), 5,26 (d, 1H,
J = 5Hz, CH), 5,93 (dd, 1H, J = 5 e 7Hz, CH), 6,68 (s, 1H, Ar),
7,25 (s, 2H, NH), 7,92 (d, 1H, J = 12Hz, Ar), 8,83 (s, 1H, =CH~), , 44 (d, 1H, J = 7Hz, NH) .
Ex em pio 9
Síntese alternativa do sal monossódico do sal interno de hidróxido de C 6R- £ 6 oa , 7 £?( Z ) J J-l-f C 7- £ C £ ( 2-a mi no -4-t ia zol i 1 ) - J 1-(1-carboxi-1-meti1)-etoxi 7-imino J-acetil Jamino J-8-ox o-5-tia-1-azabiciclo Γ 4,2,0 J-o ct-2-en-3-i 1 J-metil J-4-J 3-carbox i-1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxoquinolin-7-il J -1-
A temperatura de 0°C conservou-se durante toda a noite uma solução de 102 mg do composto preparado no exemplo 8 em
-820,4 ml de aniso 1, 1,5 ml de cloreto de metileno e 1,5 ml de ácido trifluoroacético. Filtrou-se, concentrou-se até à secagem a pressão reduzida, adicionou-se cloreto de metileno e concentrou-se novamente até à secagem depois do que se triturou o resíduo no seio de étery obtendo -se um sólido que se dissolveu em uma solução aquosa tampão de fosfato de sódio de p#7 e se purificou por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) de fase inversa para se obter o composto do título com um espectro de RMN similar ao do produto obtido pela síntese descrita anteriormente no exemplo 2.
Exemplo 10
Preparação do ácido ( 6R-trans ) - 3-h i drox imet i 1-7 - / £ (1,1-dimetiletox i ) -ca rbonil J-amino J - 8-οχ o - 5-t ia -1 -a za b i c i cio Z- 4,2,0 Joct-2-eno-2-carboxílico.
Agitou-se uma solução de 19,2 g (0,48 mmole) de hidróxido de sódio em 240 ml de água e arrefeceu-se até à temperatura de - 5° C num banho de neve carbónica e a cetona . Adiciona ram-se de uma só vez 54,4 g (0,20 mole) de ácido 7-aminocefalosporânico. Controlou-se a temperatura reacciona1 entre - 5° C e 0°Cf elevando e diminuindo a temperatura do banho sempre gue necessário, até ao desaparecimento do calor inicial libertado pela reacção. Substituiu-se depois o banho frio por um banho de gelo e continuou-se a
-8 3agitação a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante o tempo gue restava para perfazer o tempo rea cciona1 total de 30 minutos. Ajustou-se o pH para um valor compreendido entre 9-9,5 mediante a adição de aproximadamente 2 ml de ácido clorídrico 6N em solução aquosa. Simultaneamente adicionaram-se- 700 ml de dioxano e depois uma solução de 87,5 g (0,40 mole) dicarbonato de di-t-butilo em 200 ml de diox a no .Adicionaram-se 33,6 g (0,40 mole) de carbonato de hidrogénio e sódio e agitou-se a mistura durante 70 horas. Adicionaram-se 750 ml de acetato de etilo, separaram-se as camadas e ex tra iu-se a fase orgânica com 2x125 ml de água. Lavou-se a fase aquosa reunida e os extractos com 2x300 ml de acetato de etilo. Formaram-se depois camadas da solução aquosa com 750 ml de acetato de etilo e a dicionaram-se 80 ml de uma solução aquosa de ácido cio r í dr i co 6 N alterando-se o pH para 2,5. Observou -se a formação de um precipitado gue se separou por filtração através de uma almofada de Hgflo. Separou-se a fase aquosa e extraíu-se com 300 ml de acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com 300 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se a pressão reduzida até um volume de aproximadamente 100 ml. Após a redução do volume, iniciou-se a precipitação do material sólido. Separou-se o precipitado por filtração e lavou-se com éter. Secou-se o produto a pressão reduzida, obtendo-se
24,1 g (36%) do composto do título. Este composto utilizou-se directamente no exemplo seguinte.
-84Ex em pio 11
Preparação do éster d i f en i Imet ί 1 i co do a'cido ( 6R-trans ) - 3-hidroximetil-7-£ £ (1,1 - dimeti1etoxi)-carboni1 J-amino J-8-οχ o - 5-tia -1 -a za b i ci cio £ 4, 2,0 Jo ct-2-eno - ca rbox íl i co
Agitou-se mecanicamente uma suspensão de 44,67 g (0,135 mole) do hidroxiácido preparado no exemplo 10 em 270 ml de tetra-hidrofurano anidro. Adicionou-se uma solução de 32,51 g (0,167 mole) de difeni1 diazometano em 390 ml de n-hexano e agitou-se a mistura energicamente durante 20 horas. Separou-se o precipitado por filtra_ ção, lavou-se com n-hexano e secou- se a pressão reduz ida, obtendo-se
45,74 g (rendimento 68,2%) do composto do título: RMN H (MeSO-d)
6
S 1,41 (s, 9H), 3,59 (s, 2H), 4,22 (t, J=6Hz, 2H) , 5,08 (d, J=5Hz),
5,51 (dd, J = 5 e 8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,26-7,51 (m, 10H), 8,03 (d, J=8Hz, 1H).
Exemplo 12
Preparação do ácido 1 - et i 1 - 6-f luoro -1 , 4 - di-h i dro - 7 - £ 4-£ (1 ,1-dimetiletox i) -ca rbon i 1 7-l-piperazinil-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
-8 5-
co η
A uma solução agitada de 24,0 g (0,075 mole) de ácido 1-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-quinolono-car boxílico em 240 ml de dioxano a dicionaram-se 130 ml de água e 80 ml (0,080 mole) de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Ague ceu-se a mistura à temperatura de 100°C durante aproximadamente 30 minutos ate se obter uma solução límpida. Arrefeceu-se a solução até o
O C e adicionou-se uma solução de 19,2 g (0,088 mole) de dicarbonato di-t-butilo em 50 ml de dioxano. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 30 minutos e depois durante mais 3 horas à temperatura ambiente. Separou-se o precipitado resultante por filtração e suspendeu-se em 520 ml de uma solução aquosa a 10% de ácido acético. Aqueceu-se a mistura rapidamente até a temperatura de IOO°C, depois do gue se arrefeceu antes de se separar o produto por filtração. Após secagem a pressão reduzida sobre pentóxido de fósforo, obtiveram-se 27,0 g (rendimento 86%) do composto do título: RM8 ff (Me^SOJ &1,39 (t,38, J=7ffzJ, 1,40 (S, 9 8),3,25 (m, 4H), 3,48 (m, 48), 4,54 (q,2H, J = 78z), 7,08 (d, 18, J =7,58z), 7,91 (d, 18, J=148z), 8,94 n c tif ( s,18) .
Ex em pio 13
Preparação do éster (4-nitrofenil)-metί1ico do ácido l-etil-6-fluoro-1,4 - d i-h i dr o - 7 - 4-f (l,l-dimetiletoxi)-carbonil J-1-piperaz ini 1 J-4-oxo-3-quinolino-carbox í lico
A uma suspensão agitada de 1,0 g (2,4 mmoles) do N-t-buti lox i-ca rbonilo preparado no exemplo 12, em 40 ml de água, adicionaram-se 2,5 ml (2,5 mmoles) de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Aqueceu-se a mistura até se obter uma solução completa. Filtrou-se a solução e 1 iofi 1 i zo u - se} obtendo-se o sal sódico que se dissolveu em 10 ml de dimetilformamida (DMF) e se agitou durante 2 horas com peneiros moleculares de 4%; adicionou-se depois 0,55 g (2,5 mmoles) de brometo de 4-nitrobenzilo. Agitou-se a mistura durante 3 dias. Eliminaram-se os peneiros por filtração e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia rápida sobre gel de sílica, utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de meti1eno/acetato de etilo (1:2), obtendo-se 1,0 g (rendimento de 77%) do composto do título sob a for ma de um sólido branco: RHN 1H (CDCl?), £ 1,46 (s, 9H) , 1,52 (t, 3H,
3=7,5 Hz), 1,57 (s, 3H), 3,17 (m, 4H) , 3,62 (m, 4H) , 4,18 (q, 2H, = 7,5 Hz), 5,46 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, 3 =7Hz ) , 7,71 (d, 2H, 3 = 8,5 π F
Hz), 8,12 (d, 1H, 3fí?=13Hz), 8,23 (d, 2H, 3=8,5Hz), 8,45 (s,lH).
Preparação do éster ( 4-n itro f en i 1 ) -met ί 1 ico do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-oxo-7-(l-piperazinil )- 3-gu i no lo no ca rboxílico
Ex emplo
Durante 3 horas agitou-se, à temperatura de 0°C, uma mistura de 10 g (0,018 mole) do éster (4-nitrofenil)-metil ico do N-t-butilox i-carbonilo preparado como no exemplo 13, 40 ml de anisol e 40 ml de ácido trif1uoroacético. Concentrou-se a mistura até à secagem a pressão reduzida, triturou-se o resíduo no seio de 2xl00ml de éter. -Lavou - se o extracto étéreo com. 2x100 ml de água e reuniram-se as águas de lavagem com o resíduo proveniente da trituração. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróx ido de sódio IN para ajustar o pH para- 11 e extraíu-se o produto com 7x100 ml de cloreto de metileno. Secaram
-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de sódio e concen traram-se, obtendo-se 7,70 g (rendimento de 95%) do composto do título: RMN 1H (CDC13)& 1,57 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 3,11 (m,4H) 3,24 (m,4H ),
4,23 (g, 2H, J=7,5 Hz), 5,51 (s, 2H), 6,78 (d, 1H, JfíF = 7Hz), 7,75
HOV=14HZ,8,26 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,49 π C (d, 2H, 3 = 8,5 Hz), 8,15 (d, 1H (s, 1H).
8
Preparação do éster difenilmetílico do ácido ( 6R , trans)-3-£ £ £ £ 4-£ 1-eti1 -6-fluoro-1,4-di-hidro-3-£ £ (4-nitrofenil)-metoxi J-carbonil J - 4-ox o - 7-qu ino linilj -1 -pi peraz ini 1 J-ca rboni 1 J-ox i J-metil J-7 -£ £ (1 ,1 -d imet i 1 etox i )-ca rboni 1 J-amino J-8-oxo-5-1ia -1-azabicicio-£ 4,2,0 J-oct-2-eno - 2-ca r box ί 1 i co
Exem pio 15
Em atmosfera de árgon arrefeceu-se uma solução de 2,00 ml (3,84 mmoles) de uma solução de fosgénio a 20% em tolueno e 68 ml de cloreto de metileno anidro até a uma temperatura compreendida entre 3- 4°C. Adicionou-se depois uma solução de 1,71 g (3,44 mmoles) de éster difenilmetílico do ácido ( 6R-trans )-3-h i drox imet i 1 -7-£ £(1,1-dimetil-etox i )-carbonil J-amino J - 8-ox o - 5-tia -1-azab ic i cio £ 4, 2 , O J-oct-2-eno-2-carboxílico,preparado no exemplo 11, em 30 ml de cloreto de metileno, simultaneamente com 0,66 ml (3,85 mmoles) de N,N-di-isopropi1 etilamina e 5 ml de cloreto de metileno . Agitou-se a mis tura fria durante 15 minutos e depois durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se a solução resultante a uma solução preparada a partir de 1,88 g (4,14 mmoles) de éster (4-nitrofenil)-metί1ico do ácido l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-guinolinocarbox ílico, preparado no exemplo 14, 0,71 ml (4,15 mmoles) de N,N- di-isopropileti1-amina e 68 ml de cloreto de metileno. Agitou-se em atmosfera de argon durante 2,5 a 3 horas, depois do gue se concentrou a solução a pressão reduzida até à obtenção de um volume de aproximadamente 20 ml que se colocou directamente sobre uma coluna de sílica de 5,0x14 cm para se purificar por cromatografia à pressão
Utilizou-se como agente de eluição inicialmente 20 ml de cloreto de metileno e depois acetato de etilo, recolhendo-se fracções com 20 a 25 ml cada. Reuniram-se as fracções 26-30 contendo o produto puro e con cen t ra ram - se até à secagem a pressão reduz ida^ obtendo-se um re. síduo de 0,716 g. As fracções 31-55 foram recroma togra fa da s^ obtendo-se um produto adicional puro que se reuniu ao resíduo obtido antes, o que perfez um total de 1,125 g (rendimento de 33,5%) do composto do título: I.V. (KBr) 1 789, 1 71 2, 1 622 cm'1.
Análise elementar para C H , „N ^0 , FS :
5049612
Calculado: C,61,47; H,5,O6; N, 8, 60
S, 3,28; F, 1,94;
Encontrado: C, 61,23; H, 5,03;
N, 8,50; S, 3,35; F, 1,65.
Exemplo 16
Preparação do éster dif enilmetil ico do ácido ( 6R-trans ) - 3-£ £££4· -(3-carboxi-l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil J-1-piperaz ini 1 J-carbonil J-oxi J-metil J-7-£ £ (1 ,1 -dimeti letox i )-carbonil J-am ino J-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo£ 4,2, O £ -oct- 2- eno - 2-ca r box í_ 1 i co
Aproximadamente durante 3 horas e em atmosfera de hidro
génio à pressão atmosférica agitou-se uma mistura de 1,125 g (1,15
mmoles) do éster p-nitrobenzí1ico preparado no exemplo 15, 1,54 g de
paládio a 10% sobre carvão, como catalisador, e 115 ml de tetra-hi -
drofurano anidro, destilado a partir de sódio-benzo £enona-cetilo.
Separou-se o catalisador por filtração, depois do que se evaporou o dissolvente a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia utilizando uma coluna de sílica de 2,2x11 cm e como agente de eluição acetato de etilo inicia lmente e depois uma mistura de acetato de etilo-acetona —a 1 cool metί1ico-água (70:5:2,5:2,5). Reuniram-se as fracçoes apropriadas e concentraram-se até à secagem a pressão reduzida, obtendo-se 0,817 g (rendimento de 86,3%) do composto do título: I.V. (KBr) 1 785, 1 71 5 , 1 625, 698 cm~2
Ex em pio 17
Preparação do sal derivado do ácido tri fluoroa cético e do ácido (6R, trans)-7-amino-3-f [ £ T 4-(3-carboxi-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro4-οχ o - 7-qu ino linil)~l-p i pera z in i 1 J-carbonil J-oxi J-metil J-8-oxo-5-tia-l-azabicicloj 4,2,0 J o ct-2-eno - 2-ca r box ilico
Em atmosfera de árgon e à temperatura de 0° C arrefeceu-se uma solução de 0,811 g (0,963 mmole) do éster difenilmetr1ico preparado no exemplo 16 e 1,80 ml de anisol em 15 ml de cloreto de metileno anidro; adicionaram-se depois 11,8 ml de ácido trifluoroacético frio e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de o
O C. Concentrou-se depois a mistura a pressão reduzida a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C. Adicionaram-se ao resíduo 5 ml de cloreto de metileno, 20 ml de acetato de etilo e 60 ml de éter.
Agitou-se a mistura durante 5 a 10 minutos antes de se separar por filtração o sólido e de se lavar com éter. Após secagem a pressão reduzida, obteve-se 0,591 g (rendimento de 89,0%) do composto do título.
Exemplo 18
Preparação do sal dissódico do ácido £ 6R £ 6 oc , 7p(Z) 7 7-7-£ £ ( 2-amino-4-tiazo1i1)-(metoxi-imino)-aceti1 7-amino 7-3-£ 7 7 £ 4(3-ca rbox il-l-et il-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-guínolinil 7-1-p iperazini 1 7-carbonil 7~°xi 7~metil-8—οχ o - 5-tia -1-a za bi ci cio £ 4,2,0 J o ct - 2- eno - 2- carbox íl ico
.../...
Agitou-se uma mistura de 59,4 mg (0,086 mmole) do sal derivado do ácido tr if luoroacetico preparado no exemplo 17 e 1,5 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a uma temperatura compreendida entre O e 5° C. Adicionou-se uma solução de 26,0 mg (0,309 mmole) de car. bonato de hidrogénio e sódio em 2 ml de água e depois uma solução de 38,0 mg (0,108 mmole) de éster S-2- benzotiazo1ί1ico do ácido (Z)-2-amino-oc-(metoxi-imino)-4-tiazoletanotióico em 0,75 ml de tetra-hidrofurano. Retirou-se o banho de arrefecimento decorridos 25 minutos e agitou-se a mistura reaccional durante 16,5 horas. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida para eliminar o tetra-hidrofurano. Lavou-se a solução aquosa restante com acetato de etilo e ajustou-se depois o pH até 7,55 mediante a adição de uma solução aquosa 0,025 ^olar de fosfato de di-hi drogénio e sódio antes de se submeter a uma cromatografia em coluna contendo 1,75 g de sílica C fornecida por 1 &
Waters. Cromatografou-se o produto utilizando como agente de eluição uma mistura gradiente contendo tampão 0,025 molar de fosfato de sódio e acetonitrilo, sendo de 0 a 30% a percentagem deste último agen. te de eluição. Reuniram-se as fracções apropriadas e evaporaram-se par cia lmente a pressão reduz ida para el imina r o acetonitrilo. Acidi ficou-se até a um pH 2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico
IN, obtendo-se um precipitado que se centrifugou e se lavou duas ve-93zescom água, centr ifugando de cada vez. Dissolveu-se o precipitado em água adicionando carbonato de hidrogénio e sódio para ajustar o pH até 7,5. A adição de acetona provocou a precipitação do sal só_ dico. Separou-se o produto e lavou-se com acetona mediante centrifugação. Secou-se a pressão reduz ida, obtendo-se 36,2 mg do composto do título: I.V. (KBr) 3420, 1762, 1675, 1622 cm ; espectro de massa (FAB) m/z 803 (M+H)+.
Sxemplo 19
Preparação do éster (4-nitrofenil)-metilico do ácido 1-ciclopropi1 - 6 -fluo ro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-quino 1inocarboxí1 ico .
Este composto preparou-se a partir do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(l-pi peraz ini 1)-3-quinolinocarboxílico utilizando uma técnica similar à descrita antes nos exemplos 12, 13 e 14 para a síntese do éster ( 4-nitro f en il )-met ί 1 i co do ácido 1-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperazinil-3-quino1 ino ca r box ί 1 i co
Exemplo 20
Pr epa ra ção do éster difenilmetílico do á eido (6R-trans)~7 7 7-(l,l-d imet i 1 etox i )-ca r bon i 1 J-amino J-3-7 7 7 7 4-7 1-ci cio pro p i 1 - 6-f luoro-1,4- di-hidro-3-7 7 (4-nitrofenil)-metox i J-carbonil J-4-oxo-7-quinolinil J-l-94-
— piperaz inil J-carbonil J-oxi J-metil J - 8-oxo - 5 -1 ia -1 -a za bi ci cl oΓ 4,2,0 J-oct-2-eno - 2-ca rbox ί 1 ico
Em atmosfera de árgon arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 0° e 5° C uma solução de 0,58 ml (1,12 mmoles) de fosgénio a 20% em tolueno e 20 ml de cloreto de metileno. Juntamente com 0,195 ml (1,14 mmoles) de N,M-di-isopropiletilamina adicionou-se uma solução de 0,497 g (1 mmole) de éster difeniImetί1ico do ácido (6R-trans)-3-hidroximetil-7~7 7 (1 ,1-dimeti1-etox i )-carbonil J-amino J - 8-οχ o - 5-1 ia -1-a za bi ci cio 7 4,2,0 Joct-2-eno-2-carboxílico em 8 ml de cloreto de metileno. Agitou - se a mistura durante 15 minutos a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C antes de se retirar o banho de gelo. Continuou-se a agitação durante 1 hora e 40 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se a solução resultante a uma solução de 0,550 g (1,18 mmoles) de éster (4-nitrofenil)-metílico do ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(1-piperaz ini1)- 3-quino1inocarboxί1ico e 0,205 ml (1,20 mmoles) de N,N-di-isopropi 1etilamina em 17 ml de cloreto de metileno. Agitou - se a mistura à temperatura ambiente e em atmosfera de árgon durante 3 horas e 5 minutos. Concentrou - se depois a mistura e purificou-se por cromatogra fia rápida sobre 29 g de gel de sílica utilizando uma coluna de 2,2 cm
de diâmetro aproximadamente. Colocou-se a mistura na coluna sob a forma de uma solução em cloreto de metileno e utilizou-se como agen. te de eluição uma mistura de acetato de etilo n-hexano e depois ace tato de etilo. Reuniram-se as fracçoes apropriadas e concen tra ram - se até à secagem a pressão r eduz ida; obtendo - se 0,425 g (rendimento de 42,9%) do composto do título: I.V. (KBr) 1 789, 1 720, 1 622, 15 20, 1 345, 7O2cm~2 .espectro de massa (FAB) m/z 989 (M + H) +.
Exemplo 21
Preparação do éster difenilmetílico do ácido (6R-trans) - 3-J C C C 4- ( 3-carbox i-l-ciclopropil-6-fluoro-l ,4-di-hidro-4-oxo- 7-guinolinil )-l-piperaz inil J-carbonil J-oxi J-metil J-7-J /7 (1 ,1 - d imet i 1 etox i )-car bonil J-amino J - 8-ox o - 5-1 ia -1-aza b i ci cio J 4,2,0 Joct-2-eno-2-ca rbox í1 ico
Durante cer ca de 3,5 horas e à pressão a tmo s férica hidro
genou -se uma mistura de 0 ,41 4 g (0,418 mmole ) de éster p-nitrobenz í
lico preparado no ex em pio 20, 0, 60 2 g de paládio a 10% . Sobre carvão
como catalisador e 40 ml de tetra-hidrofurano destilado a partir de sódio-benzofenona-cetilo. Separou-se o catalisador por filtração, depois do gue se evaporou o dissolvente a pressão reduzida . Purificou~se o resíduo por cromatografia utilizando um dispositivo de cromato-96grafia em camada fina (CCF) radial, acelerada por centrifugação, e preparativa,Chroma tron modelo 7924, utilizando como agente de elui_ ção acetato de etilo e depois uma mistura de acetato de etilo/acetona/metano 1/água (70:10:5:5). Obteve-se 251,6 mg (rendimento de
70,4%) do composto do título: I .V. (KBr) 1 788, 1 720, 1628, 702 cm ~ espectro de massa (FAB) m/z 854 (M+H)+
Síntese alternativa do éster difenilmetílico do ácido (6R-trans)- 3-7 7 7 7 4-(3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-gu i no 1 i n i 1 )-1-p j pera z in i 1 J-ca rbon i 1 7-oxi J-metil J-7-7 7 (1,1-dimetiletox i )-carboni 1 J-amino J-8-oxo-5-tia-1-azabicicio 7 4,2.0 J-oct- 2-eno - 2-carbox ί 1 ico
Em atmosfera de argon dissolveram-se 124 mg (0,25 mmole) de éster difenilmetílico do ácido (6R-trans)-3-hidroximetil-7-7 7 (1,1-dimeti letox i ) - ca r boni 1 J-am inoJ-8-oxo~5-tia-L -azabiciclo 7 4, 2,0 Joct-2-eno-2-carboxί1ico em 3 ml de cloreto de metileno e agitaram-se durante 45 minutos com peneiros moleculares de 4 Arrefeceu-se depois a solução com gelo e adicionou-se simultaneamente com 36 mg (0,28 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina a uma solução fria de 0,14 ml de fosgénio a 20% em tolueno em 1,5 ml de cloreto de metileno. Agitou-se a solução durante 30 minutos a uma temperatura compreendida entre 0°e 5°C e durante 45 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se depois a solução novamente com gelo e adicionou-se a uma tempera tura compreendida entre 0° e 5°C a uma solução gelada preparada à tempera tura ambiente mediante a agitação de 83 mg (0,25 mmole) de ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-guinolinocarboxílico (previamente seco a pressão reduz ida à temperatura de 100 C) e 125 mg (0,62 mmole) de N-metil-N-(trimetilsilil)-trifluoroace_ tamida (MSTFA) com 3 ml de cloreto de metileno durante 30 minutos.
Agi tou-se a mistura durante 30 minutos a uma temperatura compreen. dida entre 0° e 5° ç e depois durante uma hora à tempera tura ambien_ te? depois do gue se concentrou a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia) obtendo-se 63 mg (rendimento de 30%) do composto do título com ca ra cter í st i ca s espectrais similares às do produto obtido antes.
Exemplo 2 2
Preparação do sal derivado do ácido trifluoroacetico e do ácido ( 6R-trans )-7-amino-3-£ £ £ £ 4 - ( 3-ca r box i -1 - ci cio pro p i 1 - 6-f 1 uo ro -1,4-di-hi dro-4-oxo- 7-quinolinil)-l-piperazinil £ - carbonilj-ox ij-metilj - 8-οχ o - 5 - t ia -1-a za b i cic lo - £ 4}2^O J-o ct-2-eno-2-ca r box ί 1 i co
Arrefeceu-se até à tempera tura de 0°C uma solução de 0,251 g (0,294 mmole) do éster difenilmetílico preparado no exemplo 21 e 0,55 ml de anisol em 4,5 ml de cloreto de metileno anidro.
Adicionaram-se 3,6 ml de ácido trifluoroacetico frio e agitou-se a mistura fria em atmosfera de árgon durante 1 hora e 45 minutos. Concentrou-se a mistura até à secagem a pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 1,5 ml de cloreto de metileno e depois com 6 ml de acetato de etilo. 0 precipitado gomoso resultante solidificou
graduaImente. A d i ci o na ra m - se depois 23 ml de éter e agitou-se a mistura arrefecida durante 10 a 15 minutos antes de se filtrar.
Lavou-se o produto com éter e secou-se a pressão reduzida, obten do-se 186,2 mg do composto do título com um adicional de 9,0 mg gue aderiu às paredes do recipiente (rendimento total de 93,3%).
Exemplo 2 3
Preparação do sal dissodico do ácido £ 6R-£ 6 ,7 o (Z) J 7-7-£ £ (2-amino-4-tiazo1i1 )-(metoxi-imino)-aceti1 J-amino J-3-£ £ £ £ 4-(3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-7-quino1inil)-1-piperazinil J-carbonil J-ox i J-metil J-8-ox o- 5 - t ia -1-a za b ic ic lo £~ 4,2,0 J-o ct-2-eno-2-ca rbox ί 1 i co
Em 4,5 ml de tetra-hidrofurano fez-se uma suspensão de
183,7 mg (0,262 mmole) do sal derivado do ácido tr ifluoroacético preparado no exemplo 22 e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução de 79,9 mg (0,95 mmole) de carbonato de hidrogénio e sódio em 4,5 ml de água e depois 1,5 ml de água das lavagens. Agitou-se a mistura durante 18 minutos. Adicionou-se depois uma solução de 93,9 mg (0,268 mmole) de éster 5-2-benzotiazolílico do ácido ( Z ) - 2-am ino-oz - ( metox i-im ino )-4-tia zo 1-eta /
notióico em 1,5 ml de tetra-hidrofurano, juntamente com 0,7 de água de lavagem de tetra-hidrofurano. Decorridos 15 minutos retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 17 horas. Para eliminar o dis. solvente orgânico concentrou-se a mistura a pressão reduzida. Ex. traiu-se a restante solução aquosa com acetato de etilo. Lavou-se novamente o acetato de etilo duas vezes com água. Reuniram-se a fase aquosa e as águas de lavagem. 0 pH desta solução era de 8,70; adicionou-se uma solução aquosa 0,025 molar de fosfato de di-hidrogénio e sódio até se obter um pH de 7,80. Concentrou-se a solução lentamente a pressão reduz ida para el imina r o acetato de etilo residual antes de se fazer uma croma togra f ia em coluna contendo 9 g de sílica C fornecida por Waters. Lavou-se a co1 o luna com uma solução aquosa tampão de fosfato de sódio de pH 7,8 e utilizou-se depois como agente de eluição um gradiente de água/ /acetonitrilo utilizando o acetonitrilo de O a 30%, sob pressão. Reuniram-se as fracções apropriadas, concentra ram-se e liofilizaram-se, obtendo-se 127,6 mg (rendimento de 59,7%) do composto do título. Deste material dissolveram-se 52 mg em 0,5 ml de água e ajustou-se o pH até 8 mediante a adição de carbonato de hidrogénio e sódio. Adiciona ram-se 24 ml de acetona fria para reprecipitar o produto . Após centrifugação, eliminou-se o líquido sobrenadante. Triturou-se o sólido resídua 1 no seio de acetona fria, filtrou-se e secou-se a pressão reduz ida sobre pentóx ido de fós. foro, obtendo-se 39 mg do produto: I ,V. (KBr) 3410, 2540, 1 762,
72, 1 622; espectro de massa (FAB) 83 7 (M + Na) + , 815 (M+H)+.
Exemplo 24
Preparação do ácido (6R~trans )-3-£ £ £ £ 4-( 3-ca rbox i -1 -c iclo pro_ pil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo- 7-quinolinil) - 1-p ipera z in i 1 J -carbonil J-oxi J-metil J-8-oxo-7-£ (fenoxiaceti1)-amino J-5-tia-l-azabiciclo £ 4,2,0 J-o ct-2-eno-2-ca rbox ί 1 i co
A uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C agitou-se uma suspensão de 184 mg (0,262 mmole) do sal derivado do áci. do tr ifluoroacético preparado no exemplo 22 em 5 ml de tetra-hi_ drofurano e adicionou-se uma solução de 101 mg (1,2 mmoles) de carbonato de hidrogénio e sódio em 4,5 ml de água. Gota a gota adi. cionou-se uma solução fria de 54 mg (0,314 mmole) de cloreto feno xiacetilo em 1,5 ml de tetra -hidrofurano . Continuou-se a agitação a uma tempera tura compreendi da entre 0° e 5° C durante 20 minutos e depois durante 3 horas a temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida para eliminar o tetra-hidrofurano. Diluiu-se o resíduo aquoso com água, lavou-se com acetato de etilo, arrefeceu-se com gelo e acidificou-se até a um pH de 2,5, observando-se a precipitação do produto. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se no filtro com água e acetato de etilo, obtendo-se
130 mg do composto do título. Purificou-se novamente por cromato.
grafia líquida de alta resolução (HPLC) de fase inversa uti 1 izan.
do sílica C 0 e como agente de eluição uma mistura gradiente tam lo — pão de fosfato de sódio e acetonitrilo de pH 7,5. Dissolveu-se na água o resíduo r esultante após evaporação e liofilização das fracções apropriadas. Filtrou-se a solução e acidificou-se depois até a um pH 2,5, observando-se a precipitação do produto; espectro de massa (FAB) m/z 722 (M+H)*.
Ex em pio 2 5
Preparação do ácido £ 6R- £ 6 « , 7 β ( Z ) J 7 -7-£ £ ( 2-amino-4-tiazolil)-£ (1-ca r box i -1-m et i 1-etox i ) - im ino 7-acetil 7-amino 7~3~
-£ £ £ £ 4-(3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-guino1ini1)-1-piperazini1 J-carbonil 7~oxi J-metil 7-H-oxo-5-tia-l-azabiciclo £ 4,2,0 7ct-2-eno-2-carboxί1ico
Arrefeceu-se com gelo uma suspensão de 552 mg (0,786 mmole) do sal derivado do ácido tr i f luoroa cético, preparado de acordo com o exemplo 22, em 14 ml de tetra-hidrofurano . Adicionou-se uma solução de 240 mg (2,85 mmoles) de carbonato de hidro. génio e sódio em 15 ml de água e agitou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se depois uma solução de 384 mg (0,804 mmole)
-102 de éster 1,1-dimetiletílico do acido 2-£ £ £l - ( 2-am ino - 4-t ia zo lil)-2-£ ( 2-benzo t ia zo 1 il )-t io J- 2-ox oeti 1 ideno J-amino J-oxi J-meti1-propanóico em 6 ml de tetra-hidrofura no. Agitou-se a mistura durante 15 minutos mediante arrefecimento com gelo e depois durante toda a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mis_ tura a pressão reduzida para eliminar o tetra-hidrofurano. Lavou-se a restante solução aquosa com acetato de etilo e acidif icou-se até a um pH 2,7. Por filtração separou-se o sólido precipita, do, lavou-se com água e secou-se a pressão reduzida sobre sulfato de cálcio. Obtivera m-se 540 mg de um composto intermédio que se dissolveu com arrefecimento em 2,4 ml de anisol e 6 ml de áci_ do tr i f luoroa céti co, conservando-se durante toda a noite à temperatura de 0°C. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida. Adicionaram-se 10 ml de cloreto de metileno e evaporou-se a mistura novamente a pressão reduzida. O resíduo solidificou mediante a adição de 4 ml de cloreto de metileno e 16 ml de acetato de etilo
Filtrou-se, depois do que se lavou com acetato de etilo e se secou ao ar. Obtiveram-se 520 mg do produto sob a forma de um sal do ácido trifluoroacético. Dissolveu-se o produto juntamente com 4 equivalentes de carbonato de hidrogénio e sódio em um tampão 0,025 molar de fosfato de sódio de pH 7,5 e purificou-se por cro matografia sobre sílica C^ utilizando como agente de eluição uma mistura tampão de pH 7,5/acetonitrilo. Reuniram-se as fracções apropriadas e a c id if i ca ram-se até a um pfí 3, observando-se a precipitação do compo sto do título gue se separou por filtração, se lavou com água e se secou a pressão reduzida: I.V. 1 782, 1 703,
1628 cm ; espectro de massa (FAB) m/z 843 (M+fí)+.
-10 3-
Exemplo 2 6
Preparação do a'eido / 6R- / 6 oí - 7 ^ ( Z ) / / -7- / / ( 2-amino-4-tiazolil)-Z (carboximetoxi )-imino /-acetil /-amino /-3-/ £ £ / 4-(3-carboxi-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxο-7-qu ino1in i1) -1 -pi pera z i n i 1 /-carbonil /-oxi /-metil /-8-ox o-5-tia - 1-azab iciclo -/ 4,2,0 /-oct- 2-eno- 2-ca rbox ílico
Ut i 1 iza ndo técnicas similares às do exemplo 25, mas subs_ tituindo o tio-éster por outro apropriado, preparou-se o composto do título: I.V. 1 780, 1698, 1628 cm ; espectro de massa (FAB) 815 (M + fí)+.
Seguindo as técnicas descr ita s nos exemplos anteriores, podem preparar-se ainda os seguintes compostos:
ácido / 6R-/ 6 oc. , 7 (3 ( Z ) J / -7 - £ / ( 2-a m ino - 4-1 ia zo 1 i 1 ) (metox i im i no) -acetil /-amino /-3-/ / / / / l-(3-carboxi-l-etil-6-fluoro-l,4-d i-hi dro - 4-οχ o - 7-qu ino 1 in i 1 ) - 3-pi r ro 1 i d in i 1 /-amino /-carbonil /-oxi /-metil / - 8-oxo - 5-t ia - 1-a zab i c iclo / 4 , 2,0 / oct-2-eno - 2-carbox £l i co
-104-
ácido£ 6R-7 6 <x ,7 β (Z) 7 J -7-£ £ (2-amino-4-tiazo1i1)(metoxiimino)-acetil 7-amino }-3-£ £ £ £ 4-7 3-carbox i-6-£luoro-l-(4-fluoro f enil)-1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil 7-1-piperazinil 7 - ca r boni17 -ox i 7-metil 7 - 8-oxo - 5 - tia -1-a za b iciclo 7 4,2,0 7oct-2-eno-carboxία co
áci do 7 6R- £ 6 cc , 7 β ( Z ) 7 7 -7- £ £ ( 2-amino- 4 -tiazol il )( metox iim ino ) -acetil J-amino J-3-7 £ £ £ 4 - ( 3-ca rbox i-1-et i 1 - 6-f luoro-1,4 - di-hidro-4-ox o-1 , 8-na ft ir id in-7 - il) -1-p iperaz inil J ~ ca rbon i 1 £-ox i 7~ -metil 7-8-ox o - 5-t ia -1 -a za b ici cio £ 4.,2,0 Jo ct-2-eno-2-ca rbox ί 1 ico
-105-
ácido £ 6R-C 6 «- ,7 β (Ζ ) J J-7-£ £ ( 2 -amino-4-tiazolil)(me toxiimino)-acetil J-amino J-3-£ £ £ £ 4-(9-ciclopropi1 - 6-£luoro-2, 3,4,9~tetra-hidro-3, 4-dioxoisotiazolo £ 5,4-b Jquinolin-7-il)-l-piperazinil J-carbonil J-ox i J-metil J - 8-οχ o - 5 - t ia -1 -a za b iciclo £ 4,2,0 J° ct - 2-eno - 2- car box ílico
ácido £ 6R- £ 6 oc , 7 β ( Z } J J -7 - £ £ ( 2-am ino - 4- tiazo 1 i 1 ) (me tox i im i noj-acetil J-amino J-3-£ £ £ £ 4-(9-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisoxazolo£ 5,4-b J quino1in-7-i1)-1-piperazinil J-carbonil J-ox i J-metil J - 8-οχ o - 5-tia - 1-azab iciclo £ 4,2,Ojo ct - 2- eno - 2-ca rbox ílico
-106-
ácido £~ 6R- Ε 6κ ,7 β ( Ζ ) J J-7-Ε Ε (2-amino- 4-tiazolil)(metox iimino ) -acetil J-amino J-3-E Ε Ε Ε Ε 1 - ( 3-ca rbox i - 8-cloro-1-c i clopro p i 1-6-£luoro-l,4-di-hidro-4-ox o-7-quinolil)-3-pirrolidinil J-amino J-carboni 1 J-ox i J-metil J - 8-οχ o - 5-t ia - 1-aza bici cio E 4, 2,0 Joct-2-eno- 2-ca rbox ílico
ácidoE 6R-E 6/x. ,7 β (Z) J J-7-E E (2-amino -4-tiazo 1i 1 ) E (1-carboxi-1-meti letox i )-imino J-a cetil J-amino J-3-J Ε Ε E 4 - ( 3-ca rbox i -1-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil)-l-piperazinil J-carbonil J-ox i J-metil J - 8-ox o-5-t ia -1 -a za b i ciclo E 4r2.0 Joct-2-eno- 2-carboxί1ico
ácido f 6R- £ 6 oz , 7 β ( Z ) 7 7 -7 - £ £ ( 2-amino - 4-tiazol il ) f ( ca rbox imetox i ) -imino J-acetil J-amino J-3-C ££ £ 4-(3-carboxi-l-etil-6-fluoro- 1 , 4 -d i-h idro - 4 -οχ o -7 -qu ino 1 inil )- 1-p iperaz ini 1 }-carbonil J-oxiJ-
ácido (6R-trans ) - 3-f £ £ £ 4-(3-carboxi-l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil)-l-piperazinil J-carbonil J-oxi J-metil J-7-£~ ( h i drox i f eni la cet i 1 ) -amino 7-3-oxo - 5-tia-1-azabiciciof 4r2jO 7 o ct- 2-eno - 2-ca rbox ílico
-108-
ácido ( 6R-tra n s ) - 3-£ TTT 4-(3-carboxi-l-etil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-quino1ini1)-1-piperazini1 J-carbonil J-oxi J-metil J-8-οχο-7-£ ( f enox ia cet i 1 )-amino J - 5-tia - 1-azab iciclo £ 4,2,0 Joct-2-eno-2- ca rbox ilico
ácidof €>R-£ 6 χ , 7 fi(R) J J-3-£ £ £ £ 4-(3-carboxi-l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-quino1ini1)-1-piperazini1 J-carbonil J-oxi J-metil J—7 — £ £ £ £ (4-eti1 - 2,3-dioxo -1-piperazini1)-carbonil J-amino J-fenila cetil J-amino J - 8-ox o - 5-t ia -1-a za b i ci cio £ 4.2.0 Joct-2-eno-2-carbox ilico
-109-
ácido [6R-[6 , 7 (Z)]]-7-[[(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)-acetil]-amino]-3- [ [ [ (4-(5-amino-3-carboxi-l-ciclopropil-6,8-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]-carbonil] -oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico
o
109-Α
EXEMPLO 27
Preparação de _(6R,7R)-7-(1-tert-butoxiformamido)-3-cloro-carboniloxi metil-8-oxo-5-tia-l-azabicicloZ* 4,2,0 7oct-2-eno-2-carboxilato de difenilmetilo
Com agitação e ã temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota e durante aproximadamente um minuto, uma solução de 855 mg (1,72 mmoles) de (6R,7R)-7-(l-tert-butoxiformamido)-3-(hidroximetil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,0 _7oct-2-eno-2-carboxilato de difenilmetilo em 15 ml de diclorometano anidro a uma solução fria, isto ê arrefecida em um banho de gelo, de 4 ml (7,72 mmoles) de uma solução 1,93 M de fogeno em tolueno. Ao mesmo tempo adicionou-se durante mais de 5 minutos uma solução de 0,32 ml (1,87 mmoles) de diisopropiletilamina em 10 ml de diclorometano. Agitou-se a solução reacional límpida ã temperatura de 0°C durante 2 horas sob atmosfera de argõn. Tratou-se a solução depois com 50 ml de diclorometano frio, lavou-se com 3 x ml de água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro ã temperatura de 0°C. Após filtração evaporou-se o diclorometano a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5θ0 para se obter o (6R, 7R)-7-(1-tert-butoxiformamido)-3-clorocarboniloximetil-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo //4,2,0/7 oct-2-eno-2-carboxilato de difenilo sob a forma de uma solução amarelada em tolueno. (Espectro de RMN 18035-136). P.M.: 559.042, Fórmula Empírica: .
EXEMPLO 28
Preparação do éster difenilmetílico do ácido £ 6R-/5CV , 7p (Z)
-Ί- (1-tert-butoxiformamido) -2>-£ £_£ 4- (9-ciclopropil-6-fluoro-2 ,
3, 4, 9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazolo '£ 5,4-b_£quinoline-7-il)109-Β
-1-piperazinll 7 carbonil 7 οχimetil 7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo
Z~ 4, 2, 0J7 oct-2-eno-2-carboxilico.
Sob atmosfera de árgon e ã temperatura de 23°C adicionou-se, com agitação, uma amostra de 1,4 ml (7,52 mmoles) de N-metil-N-(trimetilsilil) trifluoroacetamida (MSTFA) a uma suspensão de 600 mg (1,55 mmoles) de 9-ciclopropil-6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetra-hidro-7-(1-piperazinil) isotiazolo-ZT5,4bJ quinolona-3,4-diona em 10 ml de diclorometano anidro. Decorridos 30 minutos gelou-se a solução amarela límpida em um banho de gelo e tratouse, gota a gota com uma solução toluénica fria, (cerca de 3 ml), do cloroformato preparado no Exemplo 1 descrito antes. Agitou-se durante 1 h. â temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon a solução amarela límpida resultante. Ã mistura reacional adicionou-se 0,25 ml de álcool metilico e continuou-se a agitação à temperatura de 0°C durante 20 minutos. Separou-se por filtração o precipitado amarelo resultante, lavou-se com 3 x 2 ml de uma solução a 5% de metanol em diclorometano e secou-se no vazio obtendo-se 175 mg de 9-ciclopropil-6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetra-hidro-7-(1-piperazinil) isotiazolo/ 5,4bJ7 quinolina-3,4-diona. Ao filtrado adicionaram-se 200 ml de éter etílico para se obter a precipitação do produto. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com 3 x 5 ml de éter e secou-se no vazio obtendo-se 809 mg (rendimento 65%) de éster difenilmetílico do ácido Z~ 6R-Z 5 , 7 (3 (Z)_7J7-7-(l-tert-butoxiformamido)-3—4-(9-ciclopropil-6-f luoro-2 , 3, 4, 9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazolo Z5,4-b_7 quinolino-7-il)-1-piperazinil _7 carbonil_/ oximetil_7-8-oxo-tia-l-azabiciclo Z4,2,0_7 oct-2-eno-2-carboxílico sob a forma de um sólido amarelado (RMN,
UV, PC 24977) Peso Molecular: 882,955, Fórmula Empírica: C^H^FN^^^
109-C
EXEMPLO 29
Preparação do sal ácido trifluoroacético e ácido 6R-/* 6^,7^ (Z) J ]-7-amino-3- r r Γ4-( 9-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-3,4-dioxoisotiazoloZ 5,5-b_7quinolina-7-il)-l-piperazinil./carbonil oximetil _7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/~ 4,2,0 _7oct-2-eno-2-carboxílico (1:1)
Arrefeceu-se atê ã temperatura de 0°C uma mistura de 15 ml de nitrometano anidro, 20 ml de ácido trifluoroacético e 0,3 ml de anisol. A esta mistura adicionaram-se pouco a pouco sob atmosfera de árgon e com agitação 1,6 g (1,81 mmoles) de éster difenilmetílico do ácido /* 6R-/” 5<V, 7(3 (Z) _7_7-7-(1-tert-butoxiformamido)-3-Z7ZTZ?4-(9-ciclopropil -6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazolo-/ 5,4-b _7quinolino-7-il)-1-piperaziniIcarboni1_7oximetil^-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0_7oct-2-eno-carboxílico. Sob atmosfera de árgon e à temperatura de 0°C agitou-se a solução resultante durante 3 horas. Interrompeu-se a reacção adicionando inicialmente 30 ml de hexano e depois 160 ml de éter etílico. Decorridos 10 minutos à temperatura de 0°C e com agitação enérgica separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com 3 x 50 ml de éter e secou-se no vazio obtendo-se 1,16 g (rendimento 87,6%) de sal do ãcido trifluoroacético e do ácido 7 6R-r 6C?,7p(Z) J J-7-amino-3-/f /“/4-(9-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazolo/f 5,5-b _7quinolin-7-il)-l-piperazinil_7carbonilJ7oxi-metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/'4,2,0 J7oct-2-eno-carboxilico sob a forma de um sólido amarelo pouco intenso. (RMN PC 249944), Peso
Molecular: 730.676. Fórmula Empírica: CnrHocFNrO-,S~ . 1:1 CnHF^On 26 25 6/2 232
X /
X
109-D
EXEMPLO 30
Preparação do tri-hidrato do sal dissódico do ácido /7 6R -7 6^-,7^ (Z) 327
-7-/7/7 ( 2-amino-4-1 iazol il) (met oxi imino) acetil _7 amino J7 - 3 - /7 £ 7 Ç, 4-9-cliclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazol· /75,4-b 7 guinolin-7-il·) -1 - piperazinil 77 carboni 1 77 oxi 77 metil J -8-oxo-5- tia-1-azabiciclo /, 4,2,0 /7oct-2-eno-2-carboxí lico
A uma mistura de 1,53 g (2,09 mmoles) de sal do ácido trifluoroacético e do ácido /7 6R -/7 6ôé ,7 (Z) J J -7-amino-3-C. J/ 7 4 - (9-ciclopropil-6-f luoro-2,3,4,9- tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazol C. 5,4-b J quinolin-7-il)-l-piperazinil77 carbonil_7 oximeti!77-8-oxo-5-tia-1-azabixiclo-7 4,2,0 _7oct-2-eno-2-carboxílico (1:1) em 60 ml de uma mistura de tetra-hidrofural e água (1:1) adicionou-se uma solução de aproximadamente 7 ml de carbonato hidrogénio e sódio saturada até um valor de pH compreendido entre 8 e 8,5. Agitou-se energicamente durante 15 minutos e arrefeceu-se depois até à temepratura de 0°C. A esta mistura adicionou-se durante mais de 15 minutos uma solução de 0,91 g (2,6 mmoles) de S-(2-benzotiazoil)-2-amino-4-tiazol-glioxilato(E)-0-metiloxima em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agítou-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C durante 2 horas ã temperatura de 23°C durante 1 hora. Adicionaram-se depois 800 ml de acetona e separou-se o precipitado resultante por filtração, lavou-se com 4 x 20 ml de acetona e secou-se no vazio obtendo-se 1,9 g dum sólido. Tratou-se este material com 50 ml de acetonitrilo a 2,5Z em água e tratou-se com aproximadamente 20 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio até pH 9,5. Após diluição com 100 ml de água fez-se passar a diluição através de uma coluna C contendo 1 o g de gel-YMC 120A. A eluição com acetonitrilo de concentração
109-Ε compreendida entre 15% e 20% em água forneceu fracçoes contendo o produto. Evaporou-se o acetonitrilo no vazio e liofilizou-se a solução aquosa obtendo-se o tri-hidrato do sal dissódico do ácido Z* 6R-/ 6^, 7(3 (Z) J J-1-£ Z* 2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil-7amino_7 -3-/· r tr*- 9-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazol/7 5,4-b J7<3uin°lin-7-il) -1-piperazinil J7carbonil _7oxi _7metíl J7 -8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/., 4,2,0 <J7°ct-2-eno-carboxí lico .
Análise Elementar para: C32H28FN9°9S3‘2Na'3H2°
Peso Molecular: 897,84
Calculado: C, 42,8; H, 3,81; N, 14,04; F, 2,11; Na, 5,12.
Encontrado: C, 42,8; H, 3,46; N, 13,71; F, 2,17; Na, 5,04.
Dados In Vitro e In Vivo ácido / 6R-Z 6<¥, 7^(Z) J J-l-C t (2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino) acetilZ7amino J7-3-Z Z* Z~ Z* 4-(9-ciclopropil-6-fluoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazolZ 5,4-bJ7quinolin-7-il)-1-piperazinil _7carbonil JZoxi JZwetil _7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/ 4,2,0J7 oct-2-eno-2-carboxílico mostra excelente actividade antibacteriana in vitro e tem demonstrado também aceção impressionante quando administrado sub-cutaneamente em situações de pneumonia murina experimental provocada por estreptococos com uma DEç-θ de 4,1 mg/kg como se descreve seguidamente.
exemplo seguinte exemplifica as composições farmacêuticas que contêm derivados de cefalosporina fornecidas pela presente invenção:
110
CIM3
Escherichia coli 257 0,0157
DCO 0,25
DC2 0,0313
Pseudomonas aeruginosa 56 0,5
Staphylococcus aureus Smith 0,125
Streptococcus pneumonae 6301 0,0019
DE
4,1 a CIM emyig/ml b ϋΕ^θ em mg/kg
O exemplo seguinte exemplifica as composiçoes farmacêuticas que contêm derivados de cefalosporina fornecidas pela presente invenção:
Exemplo A
Preparação de ampolas de liofilizado para administração intramuscular:
Prepara-se um liofilizado de 1 g de ingrediente activo utilizando uma técnica convencional e acondiciona-se numa ampola. A ampola de água esterilizada contém 10% de propileno glicol. Antes da administração, trata-se o liofilizado com 2,5 ml de uma solução aquosa a 2% de cloridrato de lidocaína.
Como ingrediente activo pode utilizar-se um dos produtos finais preparados de acordo com os exemplos citados antes.
-111-

Claims (54)

1.- Processo para a preparação àe derivados de acilo de fórmula geral na qual
R1 representa um N-heterociclo substituído de fórmula ceral em que R representa um qrupo de fórmula geral
-112 em que Q representa um grupo quinolinilo ou naftiridinilo substituídos e o núcleo N-heterocíclico pode comportar, eventualmente, como substituinte(s) um ou mais grupo(s) alquilo inferior; e A representa um anião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um gruoo alcoxi inferior, alquil (inferior)-tio ou alcanoíl (inferior)-amino ;
representa um grupo acilo; e m representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e ésteres facilmente hidrolisáveis e dos hidratos dos mesmos comoostos ou dos seus ésteres ou sais, caracterizado oelo facto (a) para a preparação de compostos de fórmula qeral I na qual m representa zero, de se fazer reagir um composto de fórmula aeral ce2Ri e R.
êm o significado definido antes,
-113ou um seu sal ou éster facilmente hidroiisável, com um ácido carboxílico de fórmula geral
R3OH na qual
R3 tem o significado definido antes,
ou um seu derivado reactivo, ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero e R representa um grupo de fórmula ceral (a) e (b) , de se fazer reagir um composto de fórmula ceral
COCE
R3 hxs-O na qual
R2 e ?3 têm o significado definido X representa um grupo eliminável xi e carboxilo presentes podem protegidos, ou um seu sal ou éster facilmente hidroiisável, com um comoosto de fórmula geral antes, , e os grupos amino, hidroser, eventualmente, cruoos
OU
CE.
\
IVa
-114 em que
Q tem o significado definido antes e os átomos de azoto podem ser, eventualmente, átomos protegidos.
ou (c) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisáveis derivados de um ácido carboxílico de fórmula geral I na qual, m representa zero e R^ representa um grupo de fórmula geral (c), de se fazer reagir um composto de fórmula geral definido antes e um éster facilmente hidrolisável, osgénio e de se fazer reacir o orona qual
P'2 e R, têm o significado R representa o resto de na presença de uma base, com f duto reaccional resultante com um composto de fórmula aeral R10H na qual
R^θ tem o significado definido antes, excepto que os seus grupos amino, hidróxi e/ou carboxilo podem ser, eventual mente e de se separa grupos protegidos, depois qualquer gruno protector oresente ou (d) para a preparação de ácidos carboxílicos de fórmula geral I de se converter um éster de fórmula geral
-115- na qual
R^ , R^, e m ° significado definido antes e
R representa um grupo protector da função ácido carboxílico, em um ácido carboxílico de fórmula geral I, ou (e) para a preparação de compostos de fórmula aeral I, na qual m representa zero, ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisável, de se reduzir um composto de fórmula geral na qual
R1, R2 e R^ têm o significado definido antes, ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisável, ou (f) para a preparação de compostos de fórmula oeral I, na qual m representa o número inteiro 1 ou 2, ou dos seus sais ou ésteres facilmente hidrolisáveis, de se oxidar um composto de fórmula ge-116 ral
COCH na qual
R.j , ^2 e tem ° síÇTii-ícado definido antes e a linha tracejada indica a presença de una ligação dupla ? £\~· ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisável, ou (g) para a preparação de compostos de fórmula qeral I na qual o grupo acilo representado pelo símbolo comporta, como substituinte, um grupo amino, ou dos seus sais ou ésteres facilmente hidrolisáveis, de se eliminar o grupo protector do radical amino no grupo acilo representado pelo símbolo de um composto de fórmula geral na qual
R^, R^ e m têm o significado definido antes e
R30 representa um grupo acilo comportando como substituinte um grupo amino protegido, ou de um seu sal ou éster facilmente hidrolisável, ou (h) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisáveis de um composto de fórmula geral I, de se submeter um ácido carboxílico de fórmula aeral I a uma esterificação correspondente, ou (i) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de fórmu la geral I ou hidratos dos sais citados antes, de se converter um composto de fórmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato desse sal.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo de fórmula geral (a) ou (b), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, oara a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero e R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, oara a preparação de compostos de fórmula geral I na qual· R representa um grupo de fórmula geral
Ο
CÓCH
CH.
na qual Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral R^q-C, na qual R,θ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte oximetilér.ica (-CH2O-) em direcção ao núcleo piperazínico dando origem a um núcleo hexagonal condensado; R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um cruoo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo haloçeno - alquilo inferior ou mono-, di- ou tri-haiogenofenilo; ou e R^1 representam, considerados conjuntamente, um qrupo alquileno C2_g, alquileno (C2_4)- mono-oxi, alquileno (C
1-2 di-oxi ou -OCH2N(CH^)-; e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Z representa um grupo de fórmula geral R^-C, na qual representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor;
representa um grupo alquilo
-119 inferior, halogeno-alquilo inferior ou cicloalquilo e R^ representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; R,, representa um crupo etilo, fluoroetilo ou ciclopropilo; e R^^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7,- Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula ceral I na qual R^ representa um grupo de fórmula
CB, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8,- Processo de acordo com as reivindicações preparação de compostos de fórmula geral I na qual
2 ou 3, cara a R^ representa
-120- caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, para a preparaçao de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo acilo alifãtico de fórmula geral R_CO-, na oual Rr reoresenta um átomo de hidronénio ou um çruoo alcuilo inferior, cicloalquilo C^_2, alcoxi inferior, alcenilo inferior, cicloalcenilo ou clcl°hexadienilo; ou alquilo inferior ou alcenilo comportando um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil (inferior)-tio ou cianometil-tio, caracterizado pelo facto de' se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, para a preparação de compostos de fórmula neral I na qual R^ representa um grupo acilo aromático escolhido entre grupos de fórmula gerai
-121 — co- se, W-122 em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; R,, R_ e
Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidroaénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alcuilo C. alcoxi C. . ou aminometilo; R„- reoresenta um grupo amino, acilamino, hidróxi, carboxilo protegido, formiloxi ou azido ou um sal carboxílico ou sulfo; e M representa um catião, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na aual Rg representa um grupo acilo heteroaromático escolhido entre crupos de fórmula geral
R,..-(CH ) -COíCí 2 n
R -CH-CO191 ‘90
1Q1
101
-O-CH2-CO-5-CH2-COhoi-c°-c°em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; R reDreς!23 senta um grupo amino, acilamino, hidróxi, carboxilo protegido ou azido ou um sai carboxílico ou sulfo; e R^q-, representa um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal comportando um a cuatro heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo [[(4-substituído-2,3-dioxo-1-piperazinil)-carbonil]-amino]-acetilo de fórmula geral
120
N na qual R^representa um grupo alquilo inferior ou hidróxi -alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula gerai na qual Rg, R^ e Εθ representam, cada um., independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um crupo hidróxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo alcóxi c1_4' amino-metilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexaou heptagonal eventualmente substituído e comportando 1 a 4
-124 / heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre e R-,20 -e?resent-a grupo alquilo inferior ou alquilo comportando como substituinte (s) um ou mais átomo(s) de halogéneo ou grupo(s) ciano, nitro, amino ou mercapto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na cual R3 representa um grupo (acilamino)-acetilo de fórmula geral
140-CO-NH-CE-ΟΟΙ na qual R 1 representa um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula geral na qual Rg, e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo , alcoxi
1 _4 °'J ^4no_m-tilo ou um núcleo heterociclico eventualmente substituído penta-, hexa- ou heptagonal comoortando i a 4 heteroátomcs escolhidos entre átomos de azoto, oxicénio e enxofre
-125
7, e ^14 0 rePresenta 11111 átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, alquil (inferior)
-amino, di-alquil (inferior)-amino, (ciano-alquil inferior)-amino, hicrazino, alquil (inferior)-hidrazino, aril-hidrazi no ou acil-hidrazino ou um grupo de fórmula geral na qual presenta caracterizado pondentemente
Rg, R^ e Rg têm o significado definido antes zero ou um número inteiro de 1 a 3, pelo facto de se utilizar compostos iniciai substituídos.
e n res corres
14.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo (oxiimino substituído) - acetilo de fórmula geral *2 2 I R14 o-c°-c-°-n=c-coI I r23 Rlíl na qual R representa um grupo alquilo inferior ou hidroxi
-alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula aeral
-126 na qual Rg, R^ e Κθ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C^_4, alcoxi ou aminometilo ou um núcleo heterocíclico eventualmente substituído penta-, hexa- ou heptaaonal comportando de 1 a 4 heteroátemos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; ?·14θ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, alquil—(inferior ) -amino , di-alquil (inferior)-amino, (ciano-alquil inferior ) -amino , hidrazino, alquil (inferior)-hidrazino, aril-hidrazino ou aci1-hidrazino ou um grupo de fórmula geral na qual Rg, R-, e Rg têm o significado definido antes e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; e R^-, e R?g representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou e R-?3 representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se enX -127 contram licacos, um núcleo carbocíclico C caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, para a preparação de compostos de fórmula aeral I na cual
Rg representa um grupo [[[3-substituíóo-2-oxo-1-imidazolidinil]-carbon.il] -amino) -acetilo de fórmula geral na qual R representa um grupo alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula aeral na qual R^ , R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidróxi, nitro, amino, ciano, trif .luorometi lo, alquilo C 4, alcoxi Cou aminometilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexaou heptaconal eventualmente substituído e comportando 1 a 4 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxicénio ou enxofre; e representa um átomo de hidrooénio; um crupo
-128 alquil (inferior)-sulfonilo, aril-metileno-amino, isto é, um grupo de fórmula geral -N-CKR^^, na qual R 1 tem o significado definido antes, alquilo inferior eventualmente substituído com um ou mais átomo(s) de halogéneo ou crupo(s) ciano, nitro, amino, mercaoto ou um cruoo de fórmula ceral R.-CO-, na qual R^g representa um átomo de hidrogénio ou um crupo alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresDondentemente substituídos.
16.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na cual R^ representa um grupo acilo de fórmula geral
R-, 3q-O-N = C-COE10i na qual representa um núcleo heterocíclico eventualmente substituído penta-, hexa- ou heptaoonal com 1 a 4 heteroátomos escolhido(s) entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre e comportando como substituinte no núcleo heterocíclico um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, tri-fluorometilo, alquilo C] ou alcóxi C ] ; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo C3 7 , carboxí-cicloalguilo C3_7 ou alquilo in- ferior comportando um ou mais substituinte{s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil (inferior)-tio, aromático com o significado definido antes para o símbolo R-j 1 na reivindicação 15, carboxi lo, incluindo os seus sais, alcanoíl (inferior)-amino, carbamoílo, alcoxi (inferior)-carbonilo, f eníl-metoxi-carbor.ilo, di-fenil-metoxi-carbonilo, hidroxi-alcoxi (inferior)-fosfinilo, di-hicroxi-fosfinilo, hidróxi-(fenil-metoxi)-fosfinilo ou di—alcoxi (inferior)-fosfinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17,- Processo de acordo com a reivindicação 16, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^01 representa um grupo de fórmula geral na qual R2q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; e R^q representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um crupo de fórmula geral
-130
S.
-CO?
na qual P«22 θ R23 representam, cada um, um átomo de hidrocénio ou um grupo alquilo inferior ou representam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, um núcleo carbocíclico C^ e ? representa um crupo hidróxi ou um cruoo de fórmula aeral -NHR,rt na cual R.„ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, amino, alquil (inferior)-amino, arilamino ou acilamino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18.- Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual .Ρ2θ representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral *22
I
-C-COOH
I *2 3 na qual R^2 e R?2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19.- Processo c° acorda com uma qualquer das reivindicações 14 e 16 a 18, para a preparação de compostos de fórmula aeral I que se apresentam sob a forma sin ou em misturas nas quais predomina a forma sin, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 2, oara a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um cru po de fórmula geral (a) e Rg representa um grupo fenoxiacetilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de iodeto de (6R-trans)—4-[3-carboxi-1 -(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-7-il]-[[2-carboxí-8-oxo-7-[(fenoxiacetil)-amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]-metil]-1-metilpiperazínio , sal monossódico do sal interno hidróxido de (6R-[ósc, 7p>(Z)]]— 1 — [(7—[[{(2-amino-4-tiazolil) [1-(1 -carboxí-1-metil)-etoxi]-imino]·
-acetil]-amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]-metil]-4 -[3-carboxi-1-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoauinolin-7-il]-1-metilpiperazínio e
-132 iodeto de [6Η-[6αί.,7ρ>(Ζ)])-Ί-[(7-[[ (2-amino-4 - tiazol il) (me toxi imino) -acetil]-amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo-(4.2.0] oct-2-en-3-il]-metil]-4-(3-carboxi-1-etil-ó-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-metilpiperazínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de iodeto de f 6R- (ó>' , 7p> (Z)]]-1 -[[[ (2 -amino-4-tiazol il) (metoxiimino) -acetil]-amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo-(4.2.0] oct-2-en-3-il]-metil]-4 -[3-carboxi-ó,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihidro-4-oxo-7-quino1inil]-1-metilpiperazínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de sal monossódico do sal interno hidróxido de [ 6R-[ , 7 p ( Z) ] ]-!-[[[(2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino)-acetil]-amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo-(4.2.0]oct-2-en-3-il]-metil]-4-(3-carboxi-6,8-difluoro-1-(2-fluoroeti1)-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolini1]-1-meti1-piperazínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de trifluoroacetato de (6R-trans)-4-[3-carboxi-6,8-difluoro-1-(2-fluoroetil)-1,4-dihicro-4-oxo-7-quino1inil]-1 - ( [2-carboxi-7-(formilamino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo(4.2.0)oct-2-en-3-il]-metil ) -1 -metilpiperazínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a oreoaração de iodeto de [6R-[6 , 7 β (Z) ] ]-1 - [ [ 7-[ [ (2-amino-4-tiazolil) [ [ 1 ,1 i
-dimetil-2-(1,1-dimetiletoxi)-2-oxo-etoxi) -imino]-acetil)-amino]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il)-metil]-4-[3-carboxi-(2-fluoroetil)-6,8-difluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-7-il]-1-metilpiperazínio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um gru po de fórmula geral (c), caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresDondentemente substituídos.
27, - Processo de acordo com a reivindicação 26, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero ou o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
28. - Processo de acordo com as reivindicações 26 ou 27, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral em que Z representa um átomo de azoto ou um gruoo de fórmula geral Rgg-C, na qual Rgg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou uma ponte oximetilénica (-CHgO-) em direcção ao núcleo piperazínico dando origem a um núcleo hexagonal condensado; X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; Rgl representa um átomo de hidrogénio ou um crupo alquilo inferior, alcenilo inferior, cicloalquilo ^^-7' logeno—alquilo inferior ou mono-, di-, ou tri-halogeno-fenilo; Rgg e Rgrepresentam, considerados conjuntamente, um grupo alquileno Cg alquileno (Cg Δ) -mono-oxi, alquileno (C1_2)-di-oxi ou -OCHgN(CHg)- ; Rgg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e Rg^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29.- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral I na gual Z representa um grupo de fórmula geral Ρ.^θ-Ο, na qual Ρ^θ representa um atomo de hidrogénio, cloro, bromo ou flúor; 1 representa um grupo alquilo inferior, halogeno-alquilo inferior ou cicloalquilo e ?'3 representa um átomo de hidrogénio, cloro ou flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 29, para a preparação de compostos de fórmula qeral I na qual representa um átomo de hidrogénio ou de flúor; R^ representa um grupo etilo, fluoroetilo ou ciclopropilo; e R^^ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo de fórmula
-136 caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos.
32,- Processo de acordo com a reivindicação 28, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo de fórmula o
caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
33.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo acilo alifático de fórmula geral
R_CO□ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grumo al-13 quilo inferior, cicloalquilo ? , alcoxi inferior, alcenilo inferior, cicloalcenilo ou cicí°hexadienilo ou alquilo inferior ou alcenilo inferior comportando, eventualmente, es tes dois últimos grupos, um ou mais substituinte(s) escolhido (s) entre átomos de haiogéneo ou grupos ciano, nitro, amino, mercapto, alquil (inferior)-tio ou cianometil-tio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34,- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula qeral I na qual Rg representa um grupo acilo aromático de fórmula qeral
-138 em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; R„ ,
O
R-? e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxi, nitro, amino, ciano, trif luorometilo, alquilo C] alcoxi e aminometilo; Rg0 representa um grupo amino, acilamino, hidróxi, formiloxi, azido, carboxilo protegido ou um sal carboxílico ou sulfo; e M representa um catião, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
-139-
35.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo acilo heteroaromático de fórmula geral *101-(^25 o;c°R1Q,-CH-CO2q
Hl01-°-CE2C°~ p -S-CH^-CO101 2 ou
R -CO-CO101 em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; Ρθθ representa um grupo amino, acilamino, hidróxi, carboxilo protegido, azido ou um sal carboxílico ou sulfo; e R representa um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptaconal eventualmente substituído e comportando 1 a 4 heteroatomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresDondentemente substituídos.
36.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r, representa um grupo [[ (4-substituído-2,3-dioxo-1-oioerazinil) -
140-carbonil]-araino]-acetilo de fórmula geral <*«___ na qual R representa um grupo alquilo inferior ou hidroxi-alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula geral na qual Rg, R-, e Rg representam, cada um, independentemente, ura átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidróxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C alcoxi aminometilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexa- ou heptagonal eventualmente substituído e comportando 1 a 4 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e enxofre; e R12o re?resenta um gtupo alquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino ou mercapto, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
37._ Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula geral. I na qual
R.
representa um grupo acilamino)-acetilo de fórmula geral
E...-CO-NH-CH-COi 40
E.
na qual R 1 representa um grupo alquilo inferior oc hicroxí-alquilo inferior ou um grupo aromático de fórmula ceral na qual R , R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alcuilo C. . , alcoxi C, , i—4 1—4 ou aminometilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexa- cu heptaaonal eventualmente substituído e comportando 1 a 4 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxiaénio e enxofre; e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, alquil (inferior)-amino, di- alquil (inferior)-amino, (ciano-alquil inferior)-amino, hidrazino, alquil-(inferior)-hidrazino, aril-hidrazino ou acil-hidrazino ou um grupo de fórmula geral n-—-142- na qual R , e Rg têm o significado definido antes e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
38.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula qeral I na qual Rg representa um grupo (oxiimino substituído)-acetilo de fórmula geral
I
H _C0-C-O-N=C-CO**140 na qual R^representa um qrupo alquilo inferior ou hidroxi-alcuilo inferior ou um qrupo aromático de fórmula geral na qual R^ , R_ e R_ reoresentam, cada um, indeoendentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C , alcoxi ou aminometilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexaou heptagonal eventualmente substituído e comportando 1 a 4 heteroátomos escolhido (s) entre átomos de azoto, oxigénio e
-143- enxofre; Ρ.^θ representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior eventualmente substituído, amino, alquil (inferior)-amino, di- alquil(inferior)-amino, (ciano-aIquil inferior)-amino, hidrazino, alquil (inferior)-hidrazino, aril-hidrazino ou acil-hidrazino ou um grupo de fórmula geral na qual Rg,
R7 e Rg têm o significado definido antes e n re-
presenta zero ou um número inteiro de 1 a 3, e Rg 9 e R?g re- presentam, cada um, independentemente , um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R?g e R2 3 represen tam, consi-
ãerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, um núcleo carboxílico Cg, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
39.- Processo de acordo com uma qualguer das reivindicações 26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo [[[3-substituído-2-oxo-1-imidazolidinil]-carboni1]-amino]-acetilo de fórmula geral
U ' r-
-144- na qual R^representa um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou aromático de fórmula geral na qual Rg, R^ e Rg representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidróxi, nitre, amino, ciano, trifluorometilo, alcuilo C. . , alcoxi 1 —4
C _4 ou amino-metilo ou um núcleo heterocíclico penta-, hexaou heptagonal eventualmente substituído e comportando 1 a 4 hetercátomos escolhidos entre átomos de azoto, oxiqénio ou enxofre e R^g representa um átomo de hidrogénio; um, crupo alquil-sulfonilo; aril-metileno-amino, por exemplo, um grupo de fórmula geral -N=CHR^na qual R1tem o sicnifiçado definido antes; aromático com o significado definido antes para o símbolo R ; alquilo inferior comportando, eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos ciano, nitro, amino ou mercapto; ou um grupo de fórmula geral R^CO- na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior comportando eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
-145
40.Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
26 a 32, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo de fórmula geral
S -C-N=C-CO1 30
I g
“ 1 0 ι na qual R10l representa um núcleo heterocíclico penta-, hexaou heptagonal comportando 1 a 4 heteroátcmos escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre e, eventualmente, como substituintes, um átomo de halogéneo ou um grupo hidróxi, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, alquilo C ou alcoxi C1_4 e ?'13O re?resent£ 11111 átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo Cg_-, carboxi—cicloalquilo Cg ? ou alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, nitro, amino, mercapto, alquil (inferior)-tio, aromático com c significado definido antes para o símbolo R-j-j ·, na reivindicação 39, carboxilo, incluindo os seus sais, alcanoíl (inferior)-amino, carbamoilo, alcoxi (inferior)-carbonilo, fenilmetoxi-carbonilo, di-fenilmetoxi-carbonilo, hidroxi-alcoxi(inferior)-fosfinilo, di-hidroxi-fosfinilo, hidróxi-(fenilmetoxi)-fosfinilo ou di-alcoxi (inferior)-fosfinilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
-14641.- Processo de acordo com a reivindicação 40, para a preDaração de comoostos de fórmula geral I na qual R. „, reoresenta um grupo de fórmula geral
N
R SH 20 na qual R^q representa um atomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral
R
I
-CO?
I na qual R2? e R^^ representam, caca um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou R^ θ R23 re?rese.ntam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram liqados, um núcleo carboxílico e P representa um qrupo hidróxi ou um qrupo de fórmula geral -NKR^g, na qual g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, amino, alquil (inferior)-amino, arilamino ou acilamino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
-147
41 , para a pre
42.- Processo de acordo com a reivindicação paração de compostos de fórmula geral I na qual R átomo de hidrogénio ou um grupo trifenil-metilo, pelo facto de se utilizar compostos iniciais corr substituídos.
representa caracterizado um espondentemente
43, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 38 e 40 a 42, para a preparação de compostos de fórmula geral I que se apresentam sob a forma sin cu sob a forma de uma mistura em que predomina a forma sin, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44. - Processo de acordo com a reivindicação 26, para a oreparação de ácido ( 6 R- (6«X , (Z ) ] ] - 7- ( [ (2-amino-4 - tiazolil) - (metóxi imi no) -acetil]-amino]-3-[[[[ 4 - (3-carboxi-1-etil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-çuinolinil)-1-piperazinil]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tía-1-azabiciclo(4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico, ácido [6R-[6*Z,7p>(Z)]]-7-[[(2 -amino-4-tiazo3.il) -metóxi imino) -acetil]-amino]-3-((((4-(3-carboxi-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-cihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo(4.2.0]-oct-2-eno-2-carboxi1ico, ácido (6R-trans) -3((((4-(3-carboxi-1-cicloprocil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-7-((fenoxiaceti1)-amino]-5-tia-1-azabiciclo-(4.2.0]oct-2-148-eno-2-carboxílico, ácido [ 6R-[ 6<^ ,7^ (Z) ] ) -7- [ ( (2-amir.o-4-tiazol il) - [ ( 1 -carboxi-‘-metil-etoxi)-imino]-acetil]-amino]-3-[[[[4 -{3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-quinolinil)-1-piperazinil]-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo~5-tia-1-azabiciclo(4.2.0]-oct-2-eno-2-carboxílico e ácido [6R-(6^,7jS(Z)]]-7-(((2-amino-4 -t i azol il) - f (csrboxi-metoxi)-imino]-acetil]-amino]-3-([[[4 -(3-carboxi-1-cicloorcoil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-quino1ini1)-1-piperazinil)-carbonil]-oxi]-metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico e dos seus sais e hidratos destes compostos e sais, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoonde.ntemente substituídos.
45.- Processo de acordo com a reivindicação 44, oara a preparação de sais de sedio de compostos de fórmula ceral I, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos.
46.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 45, caracterizado pelo facto de se realizar a alternativa (b) do processo de acordo com a presente invenção.
47.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 a 45, caracterizado pelo facto de se realizar as alternativas
149 (a) , (c) , (d) , (f) , (g) ou (i) do processo de acordo com a presente, invenção.
48.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 26 a 30, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral na qual X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
49. - Processo de acordo com a reivindicação 46, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de oxigénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
50. - Processo de acordo com a reivindicação 46 , para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um átomo de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
51. - Processo de-acordo com a reivindicação 26, para a preparação de ácido £ 6R-/ 69(,7/3 (Z) J £ (2-amino-4-tiazolil) (metoxiimino) 149-Α acetil _7amino J-3-£ £ £ £ 4- (9-ciclopropil-6-f luoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisotiazolo/' 5,4-b _yqUinolin-7-il)-1-piperaziní1_7carbonil^oxi _7metil J7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/7 4,2,0 _7oct-2-eno-2-carboxílico ou de um seu sal ou de um hidrato do composto ou de um seu sal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
52. - Processo de acordo com a reivindicação 26, para a preparação de ácido £ 6R-Z1 6^, 7j3 (Z) J J-7-£ £ (2-amino -4-tiazolil)(metoxiimino) -acetil7amino J-2-£ ££ £ 4- (9-ciclopropil-6-f luoro-2,3,4,9-tetra-hidro-3,4-dioxoisoxazolo/75,4-b_7quinolin-7-il)-l-piperazinil_7 carbonil J7oxi_7metil_7-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo/4,2,0_7oct-2-eno-2-carboxílico ou de um seu sal ou de um hidrato do composto ou de um seu sal, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
53. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas anti-bacterianas, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade terapeúticamente eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisãvel ou um hidrato de um composto de fórmula geral I ou um seu sal ou éster, com um veículo e/ou excipiente líquido ou sólido, aceitável sob o ponto de vista terapêutico, inerte, não tóxico e aceitável em farmácia .
54.- Método para o tratamento e profilaxia de doenças infecciosas, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade compreendida entre cerca de 5 mg/kg/dia e cerca de 500 mg/kg/dia, de preferência entre cerca de 10 e cerca de 100 mg/kg/dia, especialmente entre cerca de 10 e cerca de 55 mg/kg/dia, de um composto de fórmula geral I, como agente anti-bacteriano, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 45, ou um seu sal ou éster facilmente hidroiisável ou um hidrato de um composto de fórmula geral I ou um seu sal ou éster.
O Agsnte Oficial da Propr cciode industrial
-150
RESUMO
Processo para a preparaçao ce derivados ce acilo com acção anti-bacteriana
Descreve-se um processo para a preparação de derivados de acilo de fórmula ceral dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista res facilmente hidrolisáveis e dos bidratos do ou dos seus ésteres ou sais, que consiste (a) para a preparação de compostos de fórmula presenta zero, em fazer reagir um composto de farmacêutico e éstes mesmos compostos geral I na qual m reformula ceral
COOH ou um seu sai ou éster facilmente hidrolisável, com um ácido carboxílico de fórmula geral
RyOH
5 Ι- ου um seu derivado reactivo;
ou (b) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa zero e R representa um gruoo de fórmula aeral ou um seu sal ou éster facilmente hidrclisável, com um comoosto de fórmula aeral ou (c) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisáveis derivados de um ácid'·' carboxílico de fórmula geral I na cual m reoresenta z<=ro e representa um grupo d° fórmnla aeral
-ncOP]0 (c)
-152- em fazer reagir um comoosto de fórmula aeral
O
COCK
CE, OE na presença de uma base, com fosgénio e em fazer reagir o produto reaccional resultante com um composto de fórmula geral P'1OH e em separar depois qualquer grupo protector presente;
ou (d)para a preparação de ácidos carboxílicos de fórmula geral I, em converter um éster de fórmula ceral em um ácido carboxílico de fórmula geral I;
ou (e) para a preparação de compostos de fórmula ceral I, na qual m representa zero, ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisável, em reduzir um composto de fórmula ge^al ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisável;
ou (f) para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual m representa o número inteiro 1 ou 2, ou dos seus sais ou ésteres facilmente hidrolisáveis, em oxidar um com.DOsto de fórmula ceral ou um seu sal ou éster facilmente hidrolisável;
ou (g) para a preparação de compostos de fórmula geral I na nual o qrupo acilo representado pelo símbolo Rg comporta, como substituin te., um grupo amino, ou dos seus sais ou ésteres facilmente hidrolisáveis, em eliminar o grupo protector do radical amino no grupo acilo representado pelo símbolo Rg^ de um composto de fórmula ae15^-
CGCE ou de um seu sal ou éster facilmente hidroiisável;
ou (h) para a preparação de ésteres facilmente hidrolisáveis de um composto de fórmula geral I, em submeter um ácido carboxílico de fórmula geral I a uma esterificação correspondente;
ou (i) para a preparação de sais ou hidratos de um composto de fórmu la geral I ou hidratos dos sais citados antes, em converter um composto de fórmula geral I em um sal ou hidrato ou em um hidrato desse sal.
Estes compostos actuam como antibióticos no tratamento ou na profilaxia de doenças infecciosas.
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