PT89305B - Processo melhorado para a precipitacao de vancomicina - Google Patents

Processo melhorado para a precipitacao de vancomicina Download PDF

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Description

Este invento fornece uma melhoria no processamento em larga escala de vancomicina que inclui a precipitação, em repouso, da base de vancomicina a partir de uma solução com pH de, no mínimo 7,8.
A vancomicina é um antibiótico comercial, com sucesso, disponível desde finais da década de 1950. A patente EUA no.3,067,099 descreve a vancomicina e um método para a sua preparação e separação.
A Vancomicina também é apresentada como agente do aumento da eficiência da alimentação nos ruminantes; ver patente EUA no.3,816,618 .
Em consequência do interesse na vancomicina e da sua importância são continuamente imaginadas novas e mais eficientes processos para isolar este antibiótico das suas misturas de fermentação.
A vancomicina é um produto de fermentação. Habitualmente o caldo de fermentação é filtrado e o filtrado é acidificado e passado por uma ou mais resinas cromatográficas para efectuar a separação da actividade antibiótica. Em seguida, ajusta-se o pH do eluído contendo o principio do antibiótico para valores de cerca de 8.0 até cerca de 8.2 por adição com agitação, de uma base.
A precipitação da base de vanconn cina começa habitualmente, a pH entre 7.2 e 7.5, i.e., antes que se atinja o pH pretendido. A suspensão de cristais é agitada e o pH ajustado um contínuo para o valor pretendido, até que a precipitação seja completa. Este método dá origem λ
-3a rendimentos inconsistentes, dificulta as previsões da prerificação e produz um precipitado com formação irregular e de filtração difícil. Numa escala comercial e a filtração, apenas se consegue num tempo razoável se for efectuada num filtro prensa. 0 precipitado não pode ser separado com utilização de um Buchner nem por centrifugação.
A dificuldade na filtragem das partes de base de vancomicina tem sido, durante vinte anos, um problema na sua produção comercial. As tentativas, até hoje efectuadas , para obter um produto que pudesse ser facilmente separado, falharam.
Descobriu-se agora, que se produzem plaquetas grandes e bem formadas se a precipitação da base de vancomicina for retardada até que o pH da solução seja, pelo menos, 7.8, sendo a precipitação levada até ao fim sem agitação. Estas plaquetas podem ser com facilidade filtradas com um Buchener, com um centrifugador ou um filtro de prensa. Para além disso, aumenta-se o rendimento e a maj^ or facilidade de filtragem do produto permite o processamento de soluções com maior concentração de vancomicina, aig mentando também desta forma, a produção de vancomicina por carga e eficiência do processo.
processo melhorado que este inevnto apresenta abrange a combinação rápida de uma solução aquosa de vancomicina com uma solução basica com pH de pelo menos cerca de 7.8 antes do inicio de precipitação.
A precipitação deve continuar sem agitação. A expressão pH de pelo menos cerca de 7.8
-4significa o valor mínimo de pH ao qual a técnica de precipitação em repouso leva à obtenção de plaquetas bem formadas e filtravesi com facilidade de base vancomicina. Se não houver agitação e para concentrações elevadas de vancomicina, é possivel que a referida precipitação de plaquetas ocorra a pH tão baixo como cerca de 7.5. Sob tais condições contudo a precipitação é incompleta e o rendimento reduz-se. Se a agitação se prolongar por muito tempo após o inicio da precipitação obtem-se um produto irregular e difícil de filtrar. A pH acima de cerca de 9.0 a estabilj_ dade de vancomicina é afectada, os rendimentos são reduzidos e o produto obtidoé descorado. Os melhores resultados são alcançados quando a precipitação se inicia a pH entre cerca de 7.8 e cerca de 9.0, de preferencia enter cerca de 8.0 e cerca de 8.5, preferencialmente a pH de cerca de 8.2 De preferencia a agitação termina quando se atinge um valor de pH entre cerca de 8.0 e cerca de 8.0 , antes do inicio da precipitação.
Numa forma de realização do invento o pH do concentrado de vancomicina eluida ajusta-se para valores entre cerca de 6.5 e cerca de 7.0 com uma base i.e., um composto que fornece iões hidroxido em solução aquosa, como o hidroxido de sodio, o hidroxido de potássio e afins. Retira-se e titula-se uma parte aliquota para determinar a quantidade de base necessária para elavar o pH até pelo menos cerca de 7.8.
A quantidade de base calculada é adicionada rapidamente ao concentrado de eluido, com agitação, para atingir um pH de pelo menos cerca de 7.8 antes que se inicie a precipiatção. Pode ser conveniente que a adição da base ao concentrado se efectue sob pressão. Ter mina-se a agitação imediatamente após a adição da base e
deixa-se a solução em repouso. A velocidade de adição da base deve ser tal que se atingiu um pH entre cerca de 8.0 e 8.5, de preferencia cerca de 8.2, e se pare a agitação antes que se inicie a precipitação. Obtem-se plaquetas largas e bem formadas que se filtram com facilidade.
Noutras formas de realização do invento o pH do concentrado do eluido ajusta-se para entre cerca de 6.5 e cerca de 7.0. Adiciona-se rapidamente a solução, com agitação, a uma solução basica com a concentração desejada para que o pH final se situe pelo menos cerca de 7.8. A solução basica pode ser tamponizada.
Após a adição do concentrado do eluido a agitação termina de imediato. Também nesta situação é preferível que todo o volume do eluido seja adicionado à base antes do inicio da precipitação e que o pH final esteja entre cerca de 8.0 e 8.5, de preferencia cerca de 8.2 .
Obtem-se plaquetas largas e bem formadas que se filtram com facilidade. A velocidade da precipitação depende da temperatura da solução. Deve procurar manter-se a temperatura da solução em valores entre cerca de 10°C e cerca de 30°C. Quando a temperatura da solução se encontra acima de cerca de 30°C a precipitação inicia-se, com frequência, antes que se atinja um pH de cerca de 7.8. A base de vancomicina assim obtida é dificil de filtrar. Por outro lado a temperatura abaixo de cerca de 10°C a precipitação dá-se muito lentamente e não atingiu metade ao fim de duas horas. Assim, é preferível efectuar a cristalização a temperatura entre cerca de 10°C e cerca de 30°C, com maior vantagem entre cerca de 20°C e cerca de 25°C, de modo a obter-se um precipitado facil de filtrar dentro de um tempo comercialmente razoável.
A velocidade de precipitação tam bém é afectada pela concentração da vancomicina no eluido.
E vantajoso que o concentrado de eluido contenha cerca de 75 mg/ml até cerca de 200 mg/ml de vancomicina, preferencj_ almente entre cerca de 85 mg/ml e cerca de 160 mg/ml. Geralmente, quanto mais elevada fro a concentração, mais rapida e mais completa é a precipitação. Nas concentrações pode ser necessário ajustar o pH a uma temperatura de cerca de 20°C ou inferior, para evitar a precipitação prematura de base vancomicina. Pode, então elevar-se, a temperatura para cerca de 25°C até que a precipitação termine. A precj_ pitação da base vancomicina em soluções tendo concentrações abaixo de cerca de 75 mg/ml, cresce com mais lentidão e origina um produto de filtragem mais demorada do que quando as concentrações são mais elevadas.
Os exemplos que se seguem ilustram o inevnto, mas não devem ser consideradas limitadores.
Exemplo 1
Ajustou-se para 7.00 pH de uma parte alíquota de 440 ml de concentrado do eluido contendo 75 mg/ml de vancomicina, adicionando com agitação, uma solução de hidroxido de sodio 3N. Efectuou-se um ajuste posterior do pH de 7.0 para 8.24 por adição, em 75 segundos do uma solução de hidroxido de sodio 3N. Após a adição de hidroxido de sodio, parou-se a agitação. Passados 1.5 min a base vancomicina começa a(cristalizar)precipitar. A temperatura da solução foi mantida 25°C. A velocidade da cristalização foi seguida através de ultravioletas. Passados 6 horas filtrou-se a suspensão num Bucher com 3.18 cm de diâmetro, montado numa coluna de vidro a 14 psi.
bolo filtrado foi lavado com 105 ml de uma solução de metanol a 50%, seguida de uma segunda lavagem com 105 ml de metanol. Os tempos de filtragem foram 7.5 min., 11,0 min para a primeira lavagem e 9.0 min para a segunda lavagem. 0 rendimento da base vancomicina foi 90%.
-8Exemplos 2-5
Repetiram-se os procedimentos do exemplo 1 utilizando concentrações de eluido com 90,
120 e 160 mg/ml. A precipitação da solução de 160 mg/ml foi efectuada duas vezes. Durante a primeira experiencia a temperatura controlada de 25°C, a precipitação teve inicio a pH 7.9.
Terminou-se a agitação quando toda a parte aliquota de hidroxido de sodio fora adicionada e o pH era de 8.24. Na segunda experiencia o eluido estava a 10°C e a solução de hidroxido de sodio 15°C, tendo lavado as uma temperatura de cristalização de 21°C.
A agitação foi suspensa imediatamente após a adição de hidroxido de sodio, pH 8,23.
A precipitação iniciou-se 35-40 segundos mais tarde.
Na Tabela 1 resumen-se resultados dos Exemplos 1 a 5.
-9TABELA 1 % de Vancomicina Cristalizada
Ex 1 Ex 2 Ex 3 Concentração de Ex 4 Ex 5 Vancomicina,mg/ml
Temj po 75 90 120 160 160 (fi
30 min. 62,0 87,4 95/9
45 min. 63,6 92,9
60 min. 82,5 82,5 92,4 96,2 92,8
90 min. 84,1 85,8 94,6
105 min. 94,5
120 min. 84,8 88,1 94,9
150 min. 86,0 90,3 95,6
180 min. 88,5 95/4
210 min. 88/7 92,4
300 min. 90χ0
A precipitação teve inicio a pH 7.9
Tempo de filtração
Filtração, min. 7,5 3,7 1 ,2 3,1 0,9
13. lavagem, min. 11 ,0 5,9 2,3 7,6 1 ,6
23.lavagem, min. 9,0 5,9 2,8 8,3 1 ,3
Total 27,5 15,5 6,3 19,0 3,8
Exemplos 6-9
Repetiu-se o procedimento descrito no Exemplo 1, utilizando uma concentração de eluido de 83,7 mg/ml , mas fazendo variar a temperatura. A Tabela 2 resume os resultados obtidos.
No exemplo 9, a 30°C, a precipitação iniciou-se antes de que todo o hidroxido de sodio tivesse sido adicionado.
TABELA 2 % de vancomicina Cristalizada
Ex 6 Ex 7 Ex 8 Ex 9
Temperatura
Tempo 5°C 20°C 25°C 30°C
30 min. 12,7 H/2 51,1 94,4
60 min. 26,1 22,2 73,3 94,3
90 min. 35,7 37,5 83,9 95,3
120 min. 35,9 42,4 85,6
150 min. 38,2 49,3 86,7
180 min. 57^1 86,8
270 min. 73,5
360 min. 78,3
-12Exemplo 10
Adicionaram-se 14,8 g de Urea a 200 ml de concentrado de eluido contendo 74 mg/ml de vancomicina . Ajustou-se o pH a 6.5 com a adição de 33 ml de uma solução de hidroxido de sodio 3N. A adição da solução durou 10-15 segundos, com agitação até se completar a adição de 30 ml de solução de hidroxido de sodio contendo
2.5 g de acetato de sodio, sendo, então, imediáatamente suspensa. 0 pH era 8.0. A temperatura da solução foi mantida a 25°C. A precipitação de base vancomicina começou imediatamente. Passados 30 minutos a suspensão foi filtrada num Buchner com 9 cm de diâemtro. 0 bolo filtrado foi lavado com 100 ml de uma solução aquosa de metanol a 50% seguida de por uma segunda lavagem com 100 ml de metanol.
Os tempos de filtração foram
1.9 min., primeira lavagem 2.6 min., e segunda lavagem
2.6 min. 0 rendimento foi de 95%.
-13Exemplos 11-14
Repetiu-se o procedimento do Exemplo 10, utilizando diversas quantidades de Urea e de acetato de sodio.
Em alguns casos a segunda lavagem foi com metanol, sendo efectuada uma terceira lavagem com acetona.
Para controlo foram filtrados
200 ml da suspensão cristalina preparada pelo método anterior a partir de um eluido com 73 mg/ml de vancomicina.
A filtragem foi efectuada num Buchner com 9 cm de diâmetro.
Os resultados dos Exemplos 1014 estão resumidos na Tabela 3.
TABELA 3
Tempo de filtração
Ex 10 Ex 11 Ex 12 Ex 13 Ex 14 Control
Urea , g 14,8 14,8
acetato de sódio,g 2,5 2,0 2,0
lavagem 1 50% MeOH MeOH 50% MeOH 50% MeOH 50% MeOH
2 MeOH MeOH MeOH MeOH MeOH
3 Acetona Acetona
Filtração, min. b9 1,6 b5 0,75 10,7
lâ.lavagem, min. 2,6 1,6 1,25 0,67 21,8
2â.lavagem,min. 276 b5 0,35 0,43 ll;0
3â.lavagem 0,25 2,0
Total 7,1 V 3,35 1,85 45,5
Rendimento, % 95?2 91,4 89,2 9!,7 ~85
-15Exemplo 15
Ajustou-se para 7.0 o pH de 750 1 de concentração de eluido a 15°C contendo 85 mg/ml de vancomicina. Este ajuste foi efectuado com a adição de hidró xido de sódio a 19°C. Titulou-se uma aliquota para pH 8.2 e calculou-se a quantidade necessária de solução de hidróxido de sodio 3N para elevar o pH do eluido para 8.2
Esta quantidade foi colocada num tanque pressurizado e introduzido no tanque em 2.5 min. e suspendeu-se a agitação. A precipitação teve inicio antes de terminar a adição do hidroxido de sodio. A temperatura da solução terminou a 25°C.
Passadas 4.5 horas a suspensão foi filtrada num filtro prensa. 0 bolo foi lavado com agua até que a condut i vidade (para ) fosse inferior a 3000 umho (cerca de 13001), sendo efectuada numa segunda lavagem com 950 1 de acetona. Os tempos de filtração foram de 10 min, primeiras lavagens 15 min, e segunda lavagem 7 min., rendimento foi de 92%.
Exemplos 16-17 procedimento do Exemplo 15, foi repetido com excepçao no que se refere à adição de sodio que se efectuou durante 15 min., tendo a precipitação começado 15 segundos após o fim de adição.
Os resultados dos Exemplos e 16 foram' comparados com os tempos médios de filtração das três cargas em produção Standard, com utilização da técnica anterior com eluído contendo 75 + 15 mg/ml de vancomicina.
Os resultados dos Exemplos 1517 estão resumidos na Tabela 4.
-17TABELA 4
Tempos de Filtração
Ex.15 Ex.16 Ex. 17 (controlo médio)
Filtração, min. 10 8 20
1-. lavagem, min. 15 13 80
2*. lavagem, min. 7 8 150
TOTAL 32 29 250
RENDIMENTO % 92 92 ~85

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇOES
    1â.- Processo para a precipitação da base vancomicina caracterizado por compreender a combinação rapida de uma solução aquosa de vancomicina com a solução aquosa da base para dar origem a uma solução com pH de pelo menos 7,8 antes do inicio da precipitação e por se deixar continuar a precipitação sem agitação.
  2. 23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pH estar compreendido entre cerca de 7,8 e cerca de 9,0.
  3. 33.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pH estar compreendido entre cerca de 8,0 e cerca de 8.5
  4. 45.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pH ser cerca de 8,2.
  5. 5-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se atingir um pH entre cerca de 8,0 e cerca de 8,5 e por se parar a agitação antes do inicio da precipitação.
    -1963.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o pH ser cerca de 8,2.
  6. 73.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por a solução aquosa conter de cerca de 75 mg/ml a 200 mg/ml de vancomicina.
  7. 83.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a solução aquosa conter de cerca de 85 mg/ml até cerca de 150 mg/ml de vancomi c ina.
  8. 93.- Processo de acordo com a qualquer das reivindicações de 1 a 8 caracterizado por a reacção ser levada a cabo a uma temperatura entre cerca de 10°C e cerca de 30°C.
  9. 103 .-Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a reacção ser levada a cabo a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 25°C.
    -2011?.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10 caracterizado por a base ser o hidróxido de sódio.
  10. 12-.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 caracterizado por a solu ção aquosa da base ser adicionada rápidamente a uma solução aquosa de vancomicina.
  11. 135.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 11 , caracterizado por a solução aquosa de vancomicina ser adicionada rápidamente a uma solução aquosa de base.
PT89305A 1987-12-28 1988-12-22 Processo melhorado para a precipitacao de vancomicina PT89305B (pt)

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