PT89098B - Processo para a preparacao de derivados de guanina - Google Patents
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Description
presente invento diz respeito a compostos tendo actividade antiviral, a processos para a sua preparação e ao seu uso como farmacêuticos,
EP-A-242 482 (Beecham Group p.l.c.) descreve um grupo de derivados guanina tendo um substituinte 9-bidroxialcoxi, e possuindo actividade antiviral.
Uma classe de compostos novos estruturalmente distintos foi agora descoberta, tendo estes compostos actividade antiviral.
Por consequência, o presente invento fornece um composto de fórmula (l), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável:
R
N
R, (I)
em que
R^ é hidroxi, amino, cloro ou OR^ em que é aíguíí> f^hil ou alquil ^θ^Ι, podendo cada uma das metades fenil ser substituída por um ou dois substituintes seleccionado entre halo, alquil ou alcoxi;
β amino, ou quando R^ é hidroxi ou amino, R^ pode também ser hidrogénio;
R^ é hidrogénio, hidroximetil ou aciloximetil; R^ é um grupo de fórmula;
1 11 / ch2p^ or5
ORg em que
R^ e R^ são independentemente seleccionados entre hidrogénio alquil ou fenil opeionalmente substituído; ou
R^ e R^ em conjunto são;
or6
-6•Vf-Si-·
em que
Rg é como acima definido*
Quando R^ é hidroxi e R2 é amino, o composto de fórmula (i) ó um derivado guanina;
Quando R^ é amino e R2 ó hidrogénio o composto de fórmula I é um derivado hipoxantina; e
Quando R^ e R^ são ambos grupos amino, o composto de fórmula (l) ó um derivado 2,6-diaminopurina.
Muitas vezes, o composto de fórmula (i) é uma guanina ou derivado adenina.
Exemplos apropriados do grupo acil em R^ quando aciloximetil, incluem acil carboxilico, tal como alcanoil e benzoil opcionalmente substituído no anel fenil como abaixo definido para R^/Rg. Grupos acil preferidos incluem acetil, propionil, butiril, heptanoil e hexanoil.
Exemplos apropriados de R^ e Rg incluem hidrogénio, metil, etil, n e iso-propil, n-sec-, iso- e terc-butil, e fenil opcionalmente substítuido por um, dois ou três grupos ou átomos seleccionados entre halogêneo, tal como fluor, cloro, bromo, e alquil ou alcoxi em que a metade alquil ó seleccionada entre os listados para R^/Rg acima.
Exemplos de R? incluem metil, etil, n- e iso-propil. fenil e benzil opcionalmente substituído por um ou dois de metil, etil, n e iso-propil. metoxi, etoxi n e iso-propoxi. fluor, cloro ou bromo.
aceitáveis do composto de fórmula (i) são sais ácidos de adição formados com um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido cloridrico, ácido ortofosfórico e ácido sulfúrico. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem os formados com bases orgânicas, preferivelmente com aminas, tal como, etanolaminas ou diaminas; e metais alcalinos, tal como sódio e potássio.
Como o composto de fórmula (l) condem um grupo fosfonato, os sais apropriados incluem sais metálicos, tal como sais de metal alcalino, por exemplo sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso tal como cálcio ou magnésio e amónio ou sais de amónio substituído, por exemplo, os com alquilaminas inferiores tal como trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferior tal como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Será apreciado que alguns dos compostos de fórmula (l), especialmente aqueles em que R^ é outro além de hidrogénio, tem um centro assimétrico, e são portanto capazes de existir em mais do que uma forma estereoi somérica. 0 invento estende-se a cada uma destas formas individualmente e a suas misturas, incluindo racematos. Os isómeros podem ser separados convencionalmente por métodos cromatográficos ou usando um agente de decomposição. Alterna t ivamente , os isómeros individuais podem ser preparados por sintese assimétrica usando intermediários quiral.
Os compostos de fórmula (l) incluindo os seus sais de metal alcalino formam solvatos tal como hidratos e estes são incluidos onde quer que seja que se refira num composto de fórmula (i) ou um seu sal.
Apreciar-se-à que, quando R^ é hi-8-
droxi na fórmula (i) o composto existe na forma tautomerica predominante de estrutura (lA):
O
(IA) invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (i), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende ou
i) fecho do anel imidazol de um composto de fórmula (li):
?H2 CHR,Z ι > or4 z (II)
Λ em que X é um grupo capaz de ciclização para formar um anel imidazol, tal como amino ou um derivado amino, por exemplo; ou ii) fecho do anel pirimidina de um composto de fórmula (lil)
o
CHO ι z CHR/ l ?
(III) em que Y ó amino ou alcoxi, com um agente de condensação capaz de cilização para formar um anel pirimidina tendo um substituinte 2-R2’, para obtermos um composto de fórmula (i) em que é hidroxi e Rg e amino; ou iii) condensação de um composto de fórmula (iv):
OH (IV)
com um intermediário de cadeia lateral de formula (v):
zoh2-chr »0Κ^’ (v) em que Z β um grupo de libertação; e em que, nas fórmulas (ll)a (v), R2*’ R3’’ ’ ® Rl’ &2» R3 e respectivamente, ou grupos ou átomos nele convertiveis; e portanto, quando desejado ou necessário, convertendo R^’, Rg’» ^3* e/ou R^’, quando outro alem de R^, R2, R^ e/ou R^ em R^, R2, R^ e/ou R^ respectivamente e/ou conversão de R-j/, Rg’, R3' e/ou Rjj/ quando R^, R2, íÇ e/ou R^, noutro R^, R2, R^ e/ou Rh.
processo i) pode ser efectuado, preferivelmente quando X é forrai 1, usando um agente de ciclização da condensação, tal como acetato de dietoxime til ou trietil ortoformato, ou por fusão, .
processo ii) pode ser efectuado de acordo com os métodos descritos na EP-A-242482, cujo assunto de que trata é aqui incorporado para referência.
processi iii) pode ser efectuado com valores apropriados para Z incluindo hidroxi e halo, tal como cloro, bromo e iodo, preferivelmente iodo; ou outros grupos prontamente deslocáveis por macleófilos, tal como mesiloxi ou tosiloxi. A reacção tem lugar preferivelmente num solvente inerte, tal como dimetilformamida a O-5O9C, preferivelmente à temperatura ambiente. Quando Z é hidroxi, a reacção tem lugar na presença de um catalizador desidratante, tal como dietil azodicarboxilato na presença de trifenilfosfina. Qunado Z é halo, a reacção tem preferivelmente lugar na presença de uma base, tal como carbonato de potássio.
Exemplos de conversões de grupos variáveis sao os seguintes:
Rl’“Rl
a) Um grupo R^ hidroxi que pode ser convertido ejn R^’ 4 cloro, por clorinação usando um reagente tal como oxicloreto fosforoso, preferivelmente na presença de cloreto de tetraetilamónio, e dimetilamilina (como aceitador ácido) em CH^CN a temperaturas de refluxo, de acordo com o método descrito por M.J. Rohins e B. Ozanski: (an
J. Chem., 52, 2Ó01 (l98l).
b) Um grupo R^’ cloro que pode ser convertido em R^ 4 hidroxi, por hidrólise usando ácido mineral aquoso, tal como ácido clorídrico, ou mais preferivelmente, usando um ácido orgânico, tal como ácido fórmico a temperatura elevada, apropriadamente 7O-15O9C, preferivelmente à volta de 100°C.
c) Um grupo R^’ cloro que pode ser convertido em R^ 4 amino por tratamento com amónia num alcanoi inferior, tal como etanol ou metanol numa autoclave a 1009C durante um período de cerca de 7 horas, ou alt em ativamente, por tratamento com azida de sódio em dimetilformamida (formando um R^ é R^ intermediário), seguida por redução com forma to de amónio/paládio ou carvão, em metanol.
d) Um grupo R^’ alcoxi, tal como metoxi, pò‘deser convertido em R^ hidroxi pelos métodos de D.R. Haines, J. Med. Chem. 1987, 30, 9^3 θ K.K. Ogilvie e H.R. Hanna, Can. J. Chem. 1984, 62, 2702.
e) Um grupo R^’ amino protegido tal como tritilamino, pode ser convertido em amino, por tratamento com ácido acético aquoso, preferivelmente ácido acético a 80% a temperatura elevada, à volta de 8O2C. R^’ pode também ser ftalimido, o qual pode ser convertido em amino por tratamento com metil hidrazina ou hidrazina num solvente inerte, tal como diclorometano, à temperatura ambiente.
r2’-R2
a) Rg’ pode ser amino protegido, tal como formilamino, o qual pode ser convertido em Rg é amino por hidrélise.
r3’-r3
a) R^ hidroximetil pode ser convertido em R^ aciloximetil por processos de acilação convencionais.
b) R^’ pode ser hidroximetil protegido, o qual pode ser convertido em R^ hidroximetil por métodos de desprotecção convencionais.
· 3 ?; a '
Exemplos apropriados de grupos de protecção e uma remoção, são como descritos na EP-A-242482. Grupos de protecção particularmente apropriados incluem o grupo benzi1, removido por hidrogenação catalítica usando paládio/carvão, ácido acético a 80$; o grupo acetato removido por hidrólise ácida, HC1 2M em etanol; ou o grupo t-butil dimetilsilil removível por ácido acético a 80$ a temperatura elevada, à volta de 9θ9Ο.
r4'“R4
a) Quando R^ e Rg em R^ são outros além de hidrogénio, eles podem ser convertidos em R^ e Rg são hidrogénio, usando um reagente desesterificante, tal como brometo de trimetilsilil num solvente aprótico tal como diclorometano ou dimetilformamida por C.E. McKenna a temperatura ambiente, como descrito et al. , J.C.S. Chem. Coima. 1979, 739.
Á conversão selectiva de um de R~ 5 pode ser conseguida por tratamento com descrito por Rabinowitz JACS 1960, 82, e Rg em hidrogénio, ião hidróxido, como 4564.
b) R^ ’ pode ser hidrogénio, o qual pode ser convertido em Rjp por tratamento com QR^ em que Q é um grupo de liberta ção e R^ é como definido. Q é preferivelmente um grupo tosiloxi. As condições para esta reacção são: i) formação preeliminar de um alcéxido usando uma base, tal como hidreto de sédió, num solvente aprótico por exemplo dimetilformamida, ii) reacção com QR^ a cerca da temperatura ambiente. Â reacção é como descrita por A. Holy et al., »l4-
Collect. Czech, Chem. Comm. 1982, 47. 3447.
Neste caso, R^ e R^ são preferível mente outros além de hidrogénio.
c) R^’ pode ser hidrogénio, o qual pode ser convertido, quando R^ é hidroximetil, em R^ é CH2P0(0H)(0R^), por tratamento com ClCH^PClg seguido por tratamento com uma base, seguido por OR^, de acordo com o método descrito por A. Holy et al. , Czech. Chem. Comm, 1985, 50, 1507; ibid 1987, 52, 2775.
Será apreciado que as conversões anteriores podem tomar lugar em qualquer ordem desêjada ou necessária, tendo em atenção o composto final desejado de fórmula (i).
Os intermediários de fórmula (ll) podem ser preparados a partir de um composto correspondente de fórmula (VI):
(VI)
e via intermediários de fórmula (v) em^que Z é OH, como acima definido, de acordo com os métodos descritos em' EP-A-242^32 i.e. por conversão do composto de fórmula (v) em que Z é OH no derivado ftalimidoxi seguido por reacção com metilhidrazina, e como descrito nas Descrições 1 e 4 a seguir.
composto de fórmula (Vl) em que R/ é cloro e R^ é amino, é um composto conhecido como descrito por Temple et al., J, Org. Chem. 4o (21), 3l4l, 1975.
composto de fórmula (Vl) em que R/ é cloro e R^ é hidrogénio é um composto comercialmente disponível.
Os intermediários de fórmula (iii) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em EP-A-242482.
Os compostos de férmula (iv) são preparados a partir dos compostos de fórmula (vi) em que o grupo 5-amino é formulado, por reacção com R^ONHg em que R^ é um grupo de protecção, para obtermos um composto de férmula (vil):
(VII) o qual pode ser ciclizado com acetato de dietoximetil, para obtermos um composto de fórmula (IV) em que o grupo OH é protegido. Valores apropriados para R^ incluem benzil, removi vel por hidrogenação, e o grupo tetrahidropiran-2-il removível por tratamento com ácido acético a 80^o à temperatura ambiente.
Os intermediários de fórmula (v) em que Z é hidroxi são compostos conhecidos ou são preparados por métodos análogos aos usados para compostos conhecidos estruturalmente similares.
Será apreciado que, quando R^ é hidroximetil ou aciloximetil no composto resultante de fórmula (l), a sintese do intermediário de fórmula (v) em que Z é hidroxi pode envolver desprotecção selectiva de um intermediário em que Z é hidroxi protegido e é hidroximetil protegido, por exemplo, como descrito na Descrição 4(b) a seguir.
Os intermediários de fórmulas (li), (ill) e (v) mas em que Z é substituido por um grupo aminoxi e em que R^’ é como definido na fórmula (l), acredita-se serem novos e formam um aspecto do invento.
Os intermediários de fórmula (iv) em que R^’ é cloro e R^’ ® hidrogénio acredita-se também serem novos e formam um aspecto do invento.
Os sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser preparados da maneira convencional, por exemplo, no caso de sais ácidos de adição, por reacção com o ácido orgânico ou inorgânico apropriado,
Será apreciado que o invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula
(ΐ) em que R^ é hidroximetil cujo processo compreende a desprotecção de um composto de fórmula (i) em que um grupo OH em R^ está na forma não protegida. Métodos preferidos para desprotecção, como acima descritos incluem a remoção do grupo benzil, acetato ou t-butildimetilsilil.
invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (i) em que e são ambos hidrogénio, cujo processo compreende a desesterificação de um composto correspondente de fórmula (i) em que R^ e Rg são o mesmo grupo alquil ou fenil opcionalmente substituido.
Os compostos do invento são de uso potencial no tratamento de infecções causadas por vírus, especialmente virus herpes tal como virus simplex tipo 1, herpes simplex tipo 2; virus varicela-zoster, virus Epstein-Barr e citomegalovirus; e lentiviroses tal como virus visua e virus de imunodeficiência humana.
Os compostos podem também ser inibi dores de virus tumorogénicos e/ou de uso potencial no tratamento de doenças neoplásticas, i.e. cancro.
Os compostos do invento podem ser formulados para uso numa composição farmacêutica. Por consequência, num aspecto adicional do invento,, fornece-se uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula (i) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável juntamente com um suporte ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma composição que pode ser adminis trada por via oral a seres humanos pode ser composta na forma de um xarope, pastilha ou cápsula. Quando a composição está na forma de uma pastilha, podemos usar qualquer suporte
farmacêutico apropriado para formulação do tais composições sólidas, por exemplo estearato de magnésio, amido, lactose, glicose, arroz, farinha e cal. A composição pode também estar na forma de uma cápsula injectável, por exemplo de gelatj. na, para conter o composto, ou na forma de um xarope, uma solução ou uma suspensão. Suportes liquidos farmacêuticos apropriados incluem álcool etilico, glicerina, água salgada e água à qual juntamos agentes corantes ou fragrantes para formar xaropes. Os compostos podem também estar presentes com um suporte liquido estéril para injecção.
A composição pode também ser formulada para aplicação tópica à pele ou olhos.
Para aplicação tópica à pele, a composição pode estar na forma de um creme, loção ou untimento. Estas formulações podem ser formulações convencionais bem conhecidas na arte, por exemplo, como descrito em livros padrão de farmacêuticos e cosméticos, tal como a cosmetisologia de Harry publicada por Leonard Hill Books e a Pharmacopacia Britânica.
A composição para aplicação aos olhos pode ser uma composição convencional de gotas para os olhos bem conhecidas na a^te, ou numa composição untimento.
Preferivelmente, a composição deste invento está na forma de dosagem unitária ou nalguma outra forma que pode ser administrada numa dose simples. Uma unidade de dosagem apropriada pode conter de 50 mg a 1 g de ingrediente activo, por exemplo iOO a 500 mg.
a 4 vezes por dia ou mais usualmente 2 ou 3 vezes por dia. A dose efectiva do composto estará em geral na gama de 1,0 a 20 mg/kg de peso do corpo por dia ou mais usualmente 2,0 a 10 mg/kg por dia*
Nenhuns efeitos toxicológicos inaceitáveis são indicados aos niveis de dosagem acima descrito invento também fornece um método de tratamento de infecções virais num animal humano ou não humano, o qual compreende a administração ao animal de uma quantidade efectiva, não tóxica de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
invento também fornece um composto de fórmula (i), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso como uma substância terapêutica activa, em particular para o tratamento de infecções virais.
Os compostos do invento acredita-se também exibirem um efeito sinergistico antiviral em conjunção com interferons; e produtos de combinação compreendendo estes dois componentes para administração sequencial ou concomitante, pelas mesmas vias ou diferentes, estão portanto dentro do âmbito do presente invento.
Os exemplos seguintes ilustram o invento; as descrições seguintes ilustram a preparação dos intermediários.
u - , A \ ' te* « '
EXEMPLOS
Os compostos seguintes foram preparados como antes descrito.
| Exemplo No. | Bi | Bi | Bi | Ba | p.f .°C | |
| 1 | nh2 | H | H | P(O)(OEt)2 | 74- 76 | |
| 2 | nh2 | H | Η | P(O)(OH)2 | 241-244 | |
| 3 | OH | nh2 | H | P(0)(0Et)2 | 176-178 | |
| 4 | OH | nh2 | H | P(O)(OH)2 | 275-278 | |
| 5 | OH | nh2 | H | P(O)(OH)(OEt) | 244-246 | |
| 6 | nh2 | H | ch2oh | P(O)(OEt)2 | óleo amarelo pálido | |
| 7 | nh2 | H | ch2oh | P(O)(OH)2 | 197-203 | |
| 8 | nh2 | H | ch2oh | P(O)(OH)(OEt) | 90- 95 | |
| 9 | OH | nh2 | ch2oh | P(O)(OEt)2 | 129-133 | |
| 10 | OH | nh2 | ch2oh | P(O)(OH)2 | >300 | |
| 11 | NH2 | nh2 | H | P(O)(OEt)2 | 139-141 | |
| 12 | nh2 | nh2 | H | P(O)(OH)2 | >300 | |
| 13 | Cl | nh2 | Η | P(O)(OH)2 | 190-195 | |
| 14 | OCH 3 | nh2 | H | P(O)(OH)2 -ch2 0 0 | sólido branco | |
| 15 | OH | nh2 | A X0H | sólido amorfo branco | ||
| 16 | nh2 | nh2 | ch2oh | P(0)(0H)2 | creme sólido |
Preparação do Exemplo 10- Método A
a) Dietil /2-benziloxi-l-(benziloximBtil)etoxi7metilfosfonat>
Borbulhamos HC1 seco gasoso através de uma solução de l,3-dibenziloxipropan-2-ol arrefecida por gelo (25 g; 0,092 mol) e pafaformaldeido (2,75 g; 0,092 mol) em diclorometano seco (100 ml) durante 1 hora. A solução resultante foi seca (MgSO^) e evaporada à secura para libertar um óleo. Juntamos trietil fosfito (l5,7 ml; 0,092 mol) e a mistura resultante foi agitada e aquecida a l4O9C durante 16 horas. 0 liquido obtido foi dissolvido em acetato de etil e lavado com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água salgada, seca (MgSO^) e evaporada para obtermos um óleo instável, o qual foi cromatografado em silica (hexano/acetato de etil 50:50 como eluente) para obtermos o composto em epigrafe como um óleo incolor, instável (19,7 g; 51%). I.R. max (filme) 3055, 3020, 2900,
286o, 1490, 1470, 1450, 1390, 1305, 1255, 1095, 1050, 1030, 970, 820, 770, 735, 700 cm”1. ^H-NMR :H (CDCl^) 1,3 (ÓH, t, J = 7HZ, P-(0CH2CH3)2), 3,6 (4h, d, 2 x CHgOCH^h),
3,8-4,05 (1H, m, CH), 4,05 (2H, d, J = 9Hz, OCEy?), 4,0-4,3 (4h, m, P-(OCH2CH3)2), 4,55 (4h, 1, 2xOCH2Ph), 7,38 (10H, s, 2 x Ph). C^H^PO^ precisa de: C, 62,54; H, 7,42.
Observado: 0, 62,75, H, 7,61. m/z; O^H^POg precisa de 422,1858; Observado (m+) 422,1864.
Fosfonato de dietil /2-benziloxi-1-(hidroximetil)etoxi/ metil
A uma solução de fosfonato de dietil- /2-benziloxi-1-(benziloximetil)etoxi7metil (l5,5 g;
36,7 mmol) em etanol (200 ml), contendo um traço de HC1 metanólico (l ml), juntamos 10$ Pd-C (l,5 g). A mistura foi tratada com hidrogénio à temperatura e pressão atmosféricas durante um total de 6 dias. A filtração e evaporação do solvente originou um óleo o qual foi cromatografado sobre silica (eluente diclorometano/metanol 95:5 e a seguir 92:8) após o que obtivemos o éter monobensilico (3,65 g; 30$) e o diol (2,73 g; 30$).
Dados para diol.
TV: umax (film) 3400, 2980, 2940, 2920,1650, 1480, 1445, 1390, 1370, 1295, 1230, 1165, 1120, 1020, 980, 880, 820, 780 cm1. 1H NMR: 5H [(CD3)2SO] 1^23 (6H, t, J=7Hz, (OCH2CH3)2), 3,25-3,6 (5H, m, CH2CHCH2), 3,94 (2H, d, J=8,2Hz, OCH2P), 4,04,2 (4H, m, (OCH2CH3)2), 4,56 (2H, br.s, D2O permutável , 2 x OH) . m/z: ΟβΗ2οθ6Ρ precisa de:
243,0998; observado 243,0986 (M+H+).
Dados para eter monobenzilico
IV: tmax (film) 3395,
2980, 2900, 2860, 1475, 1450, 1390, 1365, 1240, 1160, 1090, 1050, 1020, 970, 810, 775, 730, 695 cm1. ΧΗ NMR: δΗ ((CD3)2SO] 1,21, 1,20 (6H, 2 X t, J-7Hz, 7Hz, (0-CH2CH3)2) 3,5-3,7 (5H, m, CH2CHCH2-), 3,95 (2H, d, d, J-8,8Hz, OCH2P), 4,0 (4H, m, (OCH2CH3)2), 4,49 (2H, S, OCH2Ph), 4^68 (1H, t, D20 permutável OH), 7,2-7?5 (5H, m, Ph). C15H25O6P. O.4 H2O precisa de: C, 53,06; H,
7,67%.Observado:C, 53,11; H, 7,94%. m/z: CisH^OgP precisa de 333,1467 , observado : 333,1472 (M+H+).
c) Fosfonato de dietil /2-benziloxi-l”(N-ftalimidoximetil) etoxi/metil
Juntamos dietil azodicarboxilato (l,82 ml; 11,6 mmol) a uma solução de fosfonato de dietil /2-benziloxi-l-(hidroximetil)etoxi7metil (3,5 g; 10,5 mmol) N-hidroxiftalimida (l,72 g; 10,5 mmol) e trifeniIfosfina (3,04 g; 11,6 mmol) em THF seco (60 ml). A mistura reagente foi deixada à temperatura ambiente durante 5 dias, e a seguir evaporada à secura. O residuo obtido foi dissolvido em éter dietílico e deixado a 5-C durante 16 horas. Os cristais precipitados de óxido de trifenilfosfina foram filtrados e o filtrado etéreo evaporado à secura para obtermos um óleo.
Após cromatografia sobre silica gel (eluente hexano/acetato de etil 50:50, a seguir 3°ϊ70, a seguir-20:80) obtivemos o composto em epigrafe como um óleo incolor (4,1 g, 80$).
IV.: umax (fUne) 3060, 3020, 2980, 2930, 2920, 1790, 1740, 1465, 1450, 1370, 1250, 1190, 1160, 1130, 1100, 1080, 1050, 1030, 970, 870, 820, 780, 740, 700cm-1. 1H NMR: δΗ (CDCI3) 1.30 (6H, t, J-7Hz, (OCH2CH3)2), 3,7 (2H, d, J-5HZ, CHCH2OCH2Ph), 4,.0-4,25 (7H, m, (OCH2CH3)2, OCH2Ph, CH2CHCH2), 4.36 (2H, m, CH2ON), 4,56 (2H, s,.OCH2Ph), 7,.30-7,.35 (5H, br.s, Ph), 7,747,9 (4H, m, ftalimida aromática H). m/z: C23H2qNOqP precisa de 477,1553; observado : 477,1548 (M+) ·
d) Fosfonato de dietil (l-aminoximetil-2-benziloxietoxi)metil
A uma solução de fosfonato de dietil /2-benziloxi-l-(N-ftalimidoximetil)etoxi7metil (4 g,
8,4 mmol) em diclorometano seco (4o ml), juntamos metilhidrazina (0,54 ml; 10,1 mmol) à temperatura ambiente e a mis tura foi agitada durante 2 horas. A solução foi filtrada e o filtrado evaporado à secura. 0 residuo foi dissolvido em éter e deixado a 5SC durante a noite. 0 depósito sólido foi filtrado, o filtrado evaporado e o residuo cromatografado sobre silica (eluente diclorometano/metanol 98:2) para obtermos o composto em epigrafe como um óleo incolor (2,7 g; 92%).
’ήΒΜΝ^Η (CDC13) 1,32, 1,33 (ÓH, 2 xt,
P-(OCH2CH3)2)r 3,5-3,65 (2H, m, CH20NH2), 3,78 (2H, d, CH2OCH2Ph), 3/95-4,1 (3H, m, OCH2P + CH2GHCH2) , 4,.1-4,3 (4H, m, P-(OCH2CH3)2) / 4,53 (2H, S, OCH2Ph), 5/0-6/0 (2H, br.s, D2O permutável , NH2), 7/27-7^,35 (5H, m, aromático H). m/z: C15H26NO6Pprecisa de 347/1498; observado 347,1516 (M+) .
e ) 6-/3-Benziloxi-2- (dietoxif osf orilmètóxH. ).propoxiamino7 -4-cloro-2,5-diformamidopiridina
Uma mistura de 4,6-dicloro-2,5-diformamidopirimidina (650 mg; 2,74 mmol), fosfonato de Uietil (l-aminoximetil-2-benziloxietoxi)metil (950 mg; 2,74 mmol) e diisopropíletilamina (0,95 ml; 5,5 mmol) em diglima (12 ml) foi aquecida a 100eC durante 21/2 horas. Á mistura foi arrefecida e o solvente evaporado para obtermos o composto em epigrafe como uma espuma amarela (800 mg; 54$).
lH NMR: δΗ [(CD3)2SO] lf21 (6H, 2 x t, P-(OCH2CH3)2)> (2H, m, CH2OCH2Ph), 3,75-4,2 (9H, m, (OCH2CH3)2+ OCH2CH + OCH2P), 4,51 (2H, S, OCH2Ph), 7,25-7,5 (5H, m, Ph), 8,15 (1H, s, CHO), 9,26 (1H, br.s, CHO), 9,44 + 10,88 {3H, 2 x br.s, D20 permutável NH + 2 x NHCHO) .Observado: C, 46,32; H, 5,61; N, 11,94%. C2]H29N50qPC1 precisa de: C, 46,20; H, 5,35; N, 12,83%. m/z: 545 (M+).
f) 9~/3-Benziloxi-2-(dietoxifosforilmetoa4,)prqpoxi7-6-cIoro-2-formamidopurina
Uma solução de 6-/3-benziloxi“2-(dietoxifosforilmetoxi)propoxiamino7-4-cloro-2,5-diformamidopirimidina (760 mg; 1,4 mmol) em acetato de dietoximetil (2 ml) foi agitada e aquecida em banho de óleo a 120^0 durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o residuo dissolvido em metanol (10 EiL) e 880 amónia (l ml). Após 15 minutos à temperatura ambier te a solução foi evaporada à secura. 0 residuo obtido foi cromatografado sobre silica gel (diclorometano/metanol, 98:2 como eluente) para obtermos o composto em epigrafe como um óleo incolor (550 mg; 750).
. IV i t>max (film),
3400, 3220, 3110, 2980, 2900, 1710, 1610, 1580, 1510, 1475, 1440, 1385, 1330, 1240, 1160, 1140, 1095, 1050, 1020, 980, 920, 820, 780, 740, 700 cm1. XH NMR: δΗ [(CD3)2SO] 1,20, 1,21 (6H, 2 X t, P-(OCH2CH3)2),
3;6-3j75 (2H, m, CHCH2), 3,8-4,15 (7H, m, CH2CHCH2, OCH2P, P-(OCH2CH3)2), 4,52 (2H, S, OCH2Ph), 4,45-4,65 (2H, m, N-OCH2), 7^25-7,40 (5H, m, Ph) , 8,81 (IH, S, H-8), 9,37 (IH, br.s, NHCHO), 11,31 (IH, br.s, D20 permutável NHCHO) .Observada: C/ 49,11; H, 5,37; N, 12,50%. C2iH27N5O7PClprecisa de : C, 47z77; H, 5,16; N, 13,27%. m/z: Ο2ιΗ2θΝ5θ7 PCI precisa de: 528,1415; observado 528,1363 (M+H+).
g) 9-/3-Benziloxi-2-(dietoxifosforilmetoxi Jpro^poxi/guanina
Uma solução de 9-/3-benziloxi-2-(dietoxifosforilmetoxi)propoxi/-6-cloro-2-formamidopurina (520 mg; 1 mmol) em ácido fórmico aquoso a 80% (6 ml) foi agitada e aquecida a 8020 durante 5 horas. Após arrefeciment e evaporaçao a secura, o residuo foi dissolvido em metanol, (5 ml) e 880 amónia (l ml). Após 15 minutos à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o residuo obtido cromatografado sobre silica gel (diclorometano/metanol 90:10 como eluente) para obtermos o composto em epigrafe como um sólido branco (330 mg; 70%), mp. 166-1692c (acetona).
IV: umax (KBr) 3326, 3167, 2983, 2907, 2868, 2745, 1694, 1648, 1600, 1586, 1540, 1475, 1454, 1391, 1328, 1251, 1163, 1100, 1051, 1027, 970,
823, 787, 739, 693, 624 cm_í. UV: Imax (EtOH) 255nm (14,100), XH NMR: 6H [(CD3)2SO], 1,22 (6H, 2 X t,
J-7HZ, P-(OCH2CH3) 2) · 3z5-3/*e <2H' m' Οί20ζ:Η2ρΐ1)' 3,85-4,25 (7H, m, OCH2P, P-(OCH2CH3)2. CH2CHCH2) ,
4.3-4,5 (2H, m, N-OCH2), 4,50 (2H, s, OCH2 ph)· 6;58 (2H, br.s, D20 permutável NH2)z 7.25-7.5 (5H, m, Ph), 7,95 (1H, s, H-8), 10,69 (1H, br.s, D20 permutável NH) .ObservadoC, 49,35; H, 5,85; N, 14,60%.
C20H28N5°7p· 0.25H20 Precisa de: C, 49,43; H, 5,91; N, 14,41%. m/z: (FAB, matriz tioglicerol )482 (M+H+).
-28h) 9-/2-(Dietoxifosforilmetoxi)-3-hidroxipropoxi/guanina (Exemplo 9)
Uma mistura de 9-/3-benziloxi-2H»
-(dietoxifosforilmetoxi)propoxi/guanina (3θ0 mg; 0,6 mmol) e 5$ Pd-C (30 mg) em ácido acético aquoso a 80$ (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura e pres são ambiente, ató cessar o consumo de hidrogénio - um total de l6 horas. A mistura de hidrogenação foi filtrada e o filtrado evaporado. 0 residuo foi cromatografado sobre silica gel (diclorometano/metanol 85:15 como eluente) para obtermos o composto em epigarfe como um solido branco (84 mg; 30$) mp. I29-133°· ,TV:vmax (KBr) 3335,
3150, 2984, 2933, 1693, 1648, 1602, 1476, 1382, 1244, 1164, 1116, 1053, 1026, 972 cm1. 1H NMR: fiH [(CD3)2SO] 1,23 (6H, t, J-7HZ, (0CH2CH3)2), 3,45-3,65 (2H, m, CH2OH), 3.7-3.85 (IH, m, CH2CHCH2), 3,9-4,2 (6H, m, (OCH2CH3)2 + OCH2P), 4^2-4,5 (2H, m, N-0CH2CH), 4,84 (IH, t, J-5.5H2, D20 permutável OH), 6Z6 (2H, s, D20 permutável NH2), 7.96 (IH, S, H-8), 10,69 (IH, br.s, D20 permutável NH) .Observado: C, 39,15; H, 5,50; N, 17,14%. Ο13Η22Ν5Ο7Ρ. 0.5H20precisa de: C, 39,.00,- H, 5,79; N, 17,49%. m/z: (-iãopositivo FAB) 392 (M+H+).
i) 9-/3-Hidroxi-2-(fosfonometoxi )propoxi/guanina (Exemplo 10
A uma solução de 9-/2-(dietoxifosfo rilmetoxi )-3-hidroxipropoxi7guanina (6o mg; 0,15 mmol) em dimetilformamida seca (l ml) juntamos bromotrimetilsilano (O,5 ml; 3,75 mmol). A solução foi mantida à temperatura ambiente durante 3 horas após o que a solução foi evaporada a secura sob pressão reduzida. 0 residuo obtido foi dissolvido em metanol e a solução evaporada à secura de novo, para obtermos um sólido quase branco. Este sólido foi digerido com metanol para obtermos o composto em epigrafe como um sólido branco, mp/>300°» (34 mg, 66$),
IV: Umax (KBr). 3385,
3159, 1715, 1645, 1598, 1384, 1157, 1109, 1060, 930, 772 cm-1. !h NMR: 6H [(CD3)2SO], 3,52 (2H, m,
CH2OH), 3,60-3,80 (3H, m, OCH2P + CH2CH) 4,25 (1H, dd, J-llHz, J-7.1HZ, N-OCHb), 4,40 (1H, dd, J-llHz,
J=3,3HZ N-OCH^) , 6,61 (2H, br.S, D20 permutável NH2), 8,00 (1H, s, H-8), 10,65 (1H, br.s, D2O permutável NH) 2,6-4,1 (3H,amplo , D20 permutável OH, PO (OH) 2 )· Observado: C, 31,59; H, 4,11; N, 20,42%. C9H14N5O7P. 0.25H20precisa de : C, 31,81, H, 4,27; N, 20,61%. m/z: ( ião positivo FAB ) 336 (M+H+).
-30-η Λ \ * - > V νPreparação do Exemplo 10 - Método B
a) 6-Benziloxiamino-4-cloro-2,5-diformamidopiridina
Uma mistura de 4,6-dicloro~2,5-diformamidopirimidina (1,0 g; 8,09 mmol), benziloxiamina (l g; 8,13 mmol), trietilamina (2 ml) e dioxano (20 ml) foi agitada a 100 2 C durante 1 hora. A mistura reagente arrefecida foi filtrada e o precipitado recolhido e lavado com dioxano (2x5 ml). Juntamos o filtrado e lavagens e evaporamos até um xarope.
À cromatografia em coluna de silica gel (eluida com cloroférmio-etanol, 30:l) originou·o composto em epigrafe (l,2 g; 46%).
IV:
umax (KBr) 3242, 1694, 1588, 1472cm1; ΧΗ NMR δΗ [(CD3)2SO), 4,89 (2H, s, OCH2Ph), 7? 4 (5H, m, Ph) , 8^,15 (1H, s, CHO), 9,18, 9,42 (1H, 2 X br.s, D20 permutável , NH) , 9,25 (1H, br.s, CHO), 10,91 (2H, br.S, D20 permutável t 2 χ NH) . m/z (FAB +ve ião tiogmicerol ) MH* 322.
b) 9-Benziloxi-6-cloro-2-formamidopurina
Agitamos ó-bensiloxiamino-4-cloro-2,5-diformamidopirimidina (l,2 g; 3,73 mmol) e acetato de dietoximetil (20 ml) a 120®0 durante 2,5 horas, arrefecemos e evaporamos sob pressão reduzida. Uma solução do residuo em metanol (20 ml) e 880 amónia (2 ml) foi agitada a 202C durante 1 hora, o solvente removido sob pressão reduzida e o residuo co-evaporado com metanol. A cromatografia em coluna de silica gel (eluida cora clorofórmio-etanol, 100:l) originou o composto em epigrafe (700 mg; 62%).
IV:' umax (KBr) 3119, 1702, 1611, 1577, 1505,” 1440cm-l; ^-H NMR: δΗ [(CD3)2SO], 5,44 (2H, s,
CH2Ph), 7,45 (5H, m, Ph), 8.54 (1H, S, H-8), 9,34 (1H, s, CHO), llz30 (1H, br.S, D2o permutável f NH) . Observado : C, 49,99; Η, 3,37; N, 22,43%, m/z 303,0523.
C13H1ON5O2C1+O,5 Hg precisa de: C, 49,82; H, 3,55; N, 22,40% m/z 303,0520
c) 2-Amino-9-henziloxi-6-metoxipurina
Uma mistura de 9-benziloxi-6-cloro-2-formamidopurina (44o mg, 1,6o mmol), metóxido de sódio 1,2M em metanol (5,3 ml) e metanol (lO ml) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 1 hora e depois arrefecida, Adicionou-se ácido acético (4 ml) e evaporou-se a solução até à secura, 0 residuo foi suspenso em água e extraido com clorofórmio (2 x 25 ml). Os extractos de clorofórmio combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida. Através de cromatografia de coluna sobre silica-gel (eluida com clorofórmio-metanol, 100:l) obteve-se o composto em epigrafe.
(331rng, 76%).IV : umax (KBr) 3480, 3310,
1625, 1585, 1505, 1485, 1460, KOOcnT1; J-Hrmn : δΗ t(CD3)2SO] 3,96 (3H, S, ÇH3), 5,31 (2H, S, CH2Ph), 6,64 (2H, s.l - D20 Permutável NH2), 7,42 (5H, s, Ph),
7,75 (1H, S, H-8) .Observado: C, 57,18, H, 4,.84,· N, 25,85%). m/z 271^1075. Cj 3Hi 3N5O2 precisa de : C,
57,56, H, 4,83, N, 25,82%; m/z 271,1069. .
d) 9-Benziloxi-2-/((‘bis-t-butoxicarbonil)amino7-6-metoxipurina
Uma solução de 2-amino-9-benziloxi-6-metoxipurina (0,47 g;l»73 mmol), di-t-butildicarbonato (θ,57 g; 26,0 mmol) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (lOO mg, 0,173 mmol)em tetra-hidrofurano foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. Adicionou-se mais di-t-butildicarbonato (0,25 g) e refluiu-se a solução durante 30 minutos. Arrefeceu- se a mistura reaccional e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre silica-gel eluindo
-33com misturas de clorofórmio-metanol, originando o composto em epigrafe (7^0 mg; 91$).
IV: «max (KBr) 3110, 2990,
1760, 1600, 1485, 1460, 1400 cm-1; 1H NMR; δΗ (CDCI3) lj*50(18H, S, 6 X CH3), 4jl5(3H, s, CH3), 5Z45(2H, s, CH2), 7,35(5H, s, Ar), 7;65(1H, s, H-8).
e-) 2- /{Bis-1-butoxicarboni1)amino/-9-bidroxi-6-metoxipurina
Uma mistura de 9-benziloxi-2-/{bis-t-butoxicarbonil)amino7-6-metoxipurina (990 mg; 2,10 mmol) 10$ de paládio sobre carvão (100 mg), etanol (25 ml) e dioxano (25 ml) foi agitada a 20SC sob uma atmosfera de hidrogénio durante 45 minutos. A suspensão foi a seguir filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 sólido branco resultante foi seco para obtermos o composto em epigrafe (760 mg; 95$).
- IV: umax (KBr) 2990, 2420,
1760, 1740, 1730, 1710, 1605, 1480 cm-1; *H NMR; δΗ [(CD3)2SO] l,40(I8H, S, 6 x CH3), 4r05(3H, s,
OCH3), 8,O5(1H, s, H-8), llr8(lH, br.s, D20 permutável , OH) .Observado:C, 50/27; H, 6,12; N,
17,70%. Ci6H23N50g + 0.2EtOH precisa de : C, 50z42; H,
6,23; N, 17;66%.
-34·
£) Fosfonato de dietil /2-acetoxi-l-(hxdróximetil)etoxi7me til
A uma solução de fosfonato de die til /2-h.idroxi-l-(lT.idroximstil)etoxx7metil (ver Método A) (6,1 g· 25,2 ©mol) em THF seco (75 ml) juntamos acido p-toluenossulfonico (250 mg), etrimetil ortoacetato (4,45 ml; 35 mmol). A mistura reagente foi agitada à temperatura ambiente durante ló horas após o que juntamos água (l ml) mais HC1 2M (5 gotas). Após agitação durante mais 30 Minutos, a solução foi evaporada â secura e o residuo cromatografado sobre silica gel (eluente diclorometano:metanol 97:3) para obtermos o composto em epigrafe (5,1 g); 71$) como um óleo incolor instável.
' umax (film) 3400, 2980, 2920, 2910, 1740, 1440, 1390, 1370, 1245, 1160, 1120, 1050, 1030, 970, 820, 780cm-1. 1H NMR: δΗ (CDC13) lj36 (6H, t, J-7HZ, P(OCH2CH3)2), 2,10 (3H,s, C0CH3), 3^65-4,50 (12H,m, P(OCH2CH3)2, OCH2P, OCH2CHCH2OH).Observado : C,41z79; H,7,66%. CioH2i07Pprecisa de : 0,42^25; H,7r66%. m/z: ( Isobutano c.I) 285 (MH+, 100%).
g) 9-/3-Acetoxi-2-(dietoxifosforilmetoxi*)propoxi7-2-/bis-(t-tuboxicarbonil)amino7-6-metoxipurina
Juntamos dietil azodicarboxilato (O,49 ml; 3,15 mmol) a uma mistura de 2-/bis-(t-butoxicarbonil)amino7 9-hidroxi-6-metoxipurina (l g; 2,6 mmol), tri» fenilfosfina (o,S2 g; 3,15 mmol) e fosfonato de dietil /2-acetoxi-l-(h.idroximetil)etoxi7metilfosfonato (0,74 g;
2,6 mmol) em TIIP seco (20 ml) a O^C. Â mistura reagente foi agitada ã temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente removido sob pressão reduzida e o residuo obtido croma tografado sobre silica gel (hexano:acetona 3:1 como eluente, a seguir hexano: acetona 1:1 e finalmente hexano:acetona 1:3) para obtermos o composto em epigrafe como um óleo incolor (l g; 59$).
IV: umax (film) 2980, 2940, 1790, 1740, 1595, 1490, 1425, 1370, 1280, 1250, 1165, 1120, 1100, 1050, 970, 850, 790cm-1.
1H NMR: δΗ [(CD3)2SO] 1,22 (2 X 3H, 2 x t, J«7Hz, (OCH2CH3)2), 1,41 (18H,S, 2 X C(CH3)3), 2,02 (3H,S, COCH3), 3,75-4,40 (9H,m, (OCH2CH3)2 + OCH2P + CHCH2OAC), 4,08 (3H,S,OCH3), 4,48 (1H, dd, J-6,05Hz, J-11.27HZ, NOCHb), 4,58 (1H,dd,J«3,3Hz, J=ll,27Hz, NOCHa), 8,76 (lH,s,H-8). m/z: (FAB, matriz tioglicerol ) 648 (MH+, 9%).
g) 9-/2- (Bietoxifosf orilmetoxi )-3“hidroxiprõ’poxi7guanina (Exemplo 9)
Uma solução de 9-/3-acetoxi-2- (dietoxifosforilmetoxi )propoxi7-2-/bis-t-butoxicarbonil) amino/-6-metoxipurina (0,28 g; 0,43 mmol) em etanol (4 ml) e HCl 2M (l ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas.
A solução foi arrefecida e evaporada ã secura. 0 residuo obtido foi cromatografado sobre silica gel (pré-absorvido sobre silica gel em etanol: diclorometano:metanol 80:20 como eluente) para obtermos 9-/2-(dietoxifosforiImetoxi)-3-hidroxipropoxi/guanina como um sólido amarelo pálido (0,008 g; 47%).
composto do Exemplo 10 é preparado a partir do composto do Exemplo 9 como antes descrito sob o Método À.
1- Teste de Redução da Placa para Virus Simplex Herpes
As células (Vero ou MRC-5) cresceram em confluência em pratos múltiplos com 24 buracos (diâmetro do buraco = 1,5 cm). As células em camadas simples, drenadas, foram cada uma infectadas com aproximadamente 50 partículas infecciosas de virus 1 herpes simples (l-ÍSV-l; estirpe IIFEm) ou virus 2 herpes simples (HSV-2; estirpe MS) em 100 ,ul de solução salina de fosfato tamponada. 0 virus foi adsorvido durante 1 hora à temperatura ambiente. Após adsorção, o inoculum residual foi removido de cada buraco e substítuido com 0,5 ml de Eagle’s MEM contendo 5% de spro de vitela acabada de nascer e 0,9% d© agarose (A 37)· Após a agarose se ter sedimentado, juntamos diluições do composto de teste, o qual tinha sido preparado em Eagle's MEM (contendo 5% de soro de vitela acabada de nascer), recebendo cada um 0,5 ml de liquido sobrenadante. 0 composto de teste foi diluido para obtermos os seguintes séries de concentrações: 200, 6o, 20, 6 ....0,06 pg/ml; as concentrações finais no ensaio variaram portanto, entre 100 pg/ml e 0,03 pg/ml.
As culturas infectadas foram incubadas a 372C numa atmosfera humidificada de 5% de CO^ aS PlaCas serem clqramente visíveis (2 a 3 dias para células Vero, normalmente 1 dia para células MRC-5).
As células MRC-5 cresceram em conferência em pratos múltiplos de 24 buracos (diâmetro do buraco = 1,5 cm). Às células em camadas simples, drenadas, foram cada, uma infectadas com aproximadamente 50 particulas infecciosas de virus varicella zoster (VZV; estirpe Ellen) em 100 ml de solução salina de fosfato tamponada. 0 virus foi adsorvido durante 1 hora à temperatura ambiente. Após adsorção, o inoculum residual foi removido de cada buraco, e substituido com 0,5 ml de Eagle's MEM contendo 5$ de soro de feto de vitela inactivado térmicaraente e 0,9$ de agarose (A 37)· Uma vez a agarose sedimentada, juntamos diluições do composto de teste, o qual tinha sido preparado em Eagle’s MEM (contendo 5$ de soro de feto de vitela inactivado térmicamente), recebendo cada buraco 0,5 ml de camada sobrenadante. Diluimos o composto de teste para obtermos as seguintes séries de concentrações: 200, 6o, 20, 6 ....,0,0é pg/ML; as concentrações finais no ensaio variaram, portanto, entre 100 pg/ml e 0,03 pg/ml. As culturas infectadas foram incubadas a 37SC numa atmosfera humidificada de 5$ de C02 até as placas serem claramente visiveis (5 ou 6 dias). .
As culturas anteriores 1 e 2, foram fixas em formo1 salino, as camadas de agarose foram cuidadosamente lavadas, e a seguir as camadas simples de células foram tingidas com fucsina de carbo 1. Usamos um estereo microscópico para contar as placas. Calculamos a ICjjq (concentração da droga que inibe o número de placas formadas por 50$ em rehção ao número de placas observadas nas camadas simples de control do virus) do composto de tes te. Além disso, as camadas simples foram examinadas por evi dência de citotoxicidade induzida por droga; registamos a concentração minima à qual ocorre a citotoxicidade.
Est àb e'ie c ida) para ,
células de choindividuais de um
3- Teste de Inibição CPP (Camada única Lentivirus
Colocamos 3 X roid plexus de ovelha (SCP) em buracos prato de microtitulação de 96 buracos em 100 i^l de Eagle’s MEM com sais Hanlcs’ contendo 10$ de soro de feto de vitela inactivada térmicamente (POS). Após se estabelecerem as camadas simples (após 1 ou 2 dias de crescimento) elas foram lavadas com 200 μΐ de meio de manutenção (Eagle’s MEM com sais Hank’s contendo 0,5$ de FCS) e infectadas com 100 μΐ de virus visua (estirpe K184) em meio de manutenção (20 ΤΟΙΕ^θ/πιΐ). Às amostras de teste foram diluidas com meio de manutenção em mais pratos de microtitulação com 96 buracos ao longo de uma gama de 200-0,06 pg/ml em 3 etapas de dilui ção. Transferimos a seguir 100 μΐ das amostras diluidas directamente para as camadas simples infectadas pelos virus (portanto gama de concentração final 100 - 0,03 ^ig/ml) e in cubamos a 37ρΟ numa atmosfera humidificada contendo, 5$ CO^ até ser máxima a CPE induzida pelo virus nos controlos não tratados infectados pelo virus (normalmente 12-14 dias). Os pratos foram fixos com formal salino e tingidos com violeta cristal. As CPE induzidas pelo virus foram a seguir contadas microscopicamente e determinada a concentração minima da amostra que dá protecção completa às Camadas simples das células (MIC).
4ο
Resultados
| ic50 | (yg/mi) | MIC (yg/ml) | ||||
| Exemplo | Virus Herpes Simples Virus | vari- | Virus Visna | |||
| Νθ~. | Tipo 1 | Tipo 2 | cella | Zoster | ||
| Estirpe | Estirpe | Estirpe Ellen | Estirpe K184 | |||
| HFEM | MS | em células | em células | |||
| em célu- | em célu- | MRC-5 | SCP | |||
| las | las | |||||
| Vero | MRC-5 | |||||
| 1 | >100 | >100 | >100 | 100 | ||
| 2 | >100 | 69 | 80 | 3 | ||
| 3 | >100 | >100 | 51 | 10 | ||
| 4 | b | 1 | 0,08 | 06 | <0,003 | |
| 5 | 59 | - | <3 | - | ||
| 7 | >100 | >100 | 66 | 0.3 | ||
| 8 | >100 | >100 | 60 | 1 | ||
| 10 | 17 | 7f3 | 21 | <0,003 | ||
| 11 | >100 | - | >100 | 30 | ||
| 12 | 24 | - | <3 | 0,3 | ||
| 13 | 3z | 7 | - | °r | 5 | <0,03 |
| 14 | <3 | - | <0f | 03 | <0,03 | |
| 15 | 29 | — | - <3 | - |
-4lToxicidade
A concentrações até 30 yg/ml, nenhum dos compostos era citotoxico para as camadas simples de células usadas em qualquer dos testes.
Claims (8)
- REIVIOICAgOBS:- Processo para a preparação de um composto de fórmula (l), ou de um seu sal farmaeeuti camente aceitável:em queR^ é hidroxi, amino, cloro ou OR?em queR? é C^^alquilo, fenilo ou fenil-C^g alquilo em que cada uma das porções fenilo pode ser substituída por um ou mais substituintes seleccionados entre halo, ^alquilo ou alcoxi;R^ θ amino ou, quando é hidroxi ou amino, Rg pode também ser hidrogénio;R^ é hidrogénio, hidroximetilo ou aciloximetilo;R^ é um grupo de fórmula:I ll/°Rs ch2p or6 em queR^e Rg são independentemente seleccionados entre hidrogénio galquilo e fenilo opcionalmente substituido; ou R^ e R^ são:,1 ch2px xor6 em queRg é como atrás definido, caracterizado por compreender:i) o fecho de anel imidazol de um composto de fórmula (II):CH1 2 z CHR-Z i J or4/ (II) em que X é um grupo capaz de ciclização para formar um anel imidazole, tal como amino ou um derivado de amino, por exemplo, formilamino; ou ii) o fecho de anel pirimidina de um composto de fórmula (III):COY em que Y é amino ou C^^alcoxi, com um agente de condensação capaz de ciclização para formar um anel pirimidina ten do um substituinte 2-R2’, para obtermos um composto de fór mula (i) em que R^ ó hidroxi e Rg é amino; ou (iii) a condensação de um composto de fórmula (iv);OH (IV) com um intermediário de cadeia lateral de fórmula (v): ZCHg-CHR^OR^’ (v) em que Z e um grupo separavel· e em que, nas fórmulas (ll) a (V), 8^’, Rg’, R^’, R^’ são R.p Rg, R^ e Rjp respectivamente, ou grupos ou átomos neles convertiveis; e, depois, quando desejados ou necessárie a conversão de R^’, Rg', R3* e/°u R4’> quando forem diferentes de R.j-, Rg, R^ e/ou R^, em R^, Rg, R^ e/ou R^ respectivamente, e/ou a conversão de R^, Rg, R^ e/ou R^ quando forem R^, Rg, R^ e/ou R^, noutros R^, Rg, R^ e/ou R^.
- 2&, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidroxi e Rg ser amino.
- 3&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser amino e Rg ser hidrogénio.
- 4ã. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R^ ser hidroximetilo.
- 5-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R^ e Rg serem ambos hidrogénio.
- 6&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado entre o grupo formado por:9-/2-(dietoxifosforiImetoxi)etoxi7adenina9-/2-(fosfonometoxi)etoxi7adenina9-/2-(dietoxifosforiImetoxi)etoxi/guanina9-/2-(fosfonometoxi)etoxi/guanina9-/2-/êt óxi(hidroxi)fo sforiIme t oxi)e t oxi/guanina9-/2-(dietoxifosforilmetoxi)-3-hidroxipropoxi/adenina9-/3-hidroxi- 2 - ( f osfonomet oxi)propoxi/adehina9-/2-(etoxi(hidroxi)fosforilmetoxi/-3-hidroxipropoxi/adenina9-/2-(di e t oxifo sforilme t oxi)-3-hidroxipropoxi/guanina 9-/3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propoxi/guanina2.6- di amino-9-/2-(die toxifo sforilmet oxi)e t oxi/purina2.6- diamino-9~/2-fosfonometoxi)etoxi/purina2-amino-6-cloro-9-/2-(fo sfonome t oxi)e toxi/purina2-amino-6-me t oxi-9-/2-(fosfonome t oxi)et oxi/purina9-/(2-hidroxi-2-oxo-1, ,2-dioxafo sforinan-5-i1)me t oxi/ guanina, e2.6- diamino-9-/3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)propoxi/purina.
- 7-. - Método para o tratamento de infecções virais ou doenças neoplasticaS, caracterizado por se administrar a um animal um composto de fórmula (l), obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 sendo a gama de dosagem de composto activo de 1,0 a 20 mg/kg de peso corporal por dia, de preferencia de 2,0 a 10 mg/kg, por dia.
- 8&. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto de fórmula (i) obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um su- porte farmacêutico, de modo a obter-se uma composição con tendo 50 mg a 1 g de ingrediente activo.
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