PT88812B

PT88812B - Processo para a preparacao de derivados de purina

Info

Publication number: PT88812B
Application number: PT88812A
Authority: PT
Inventors: Paul Graham Wyatt
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1993-01-29
Also published as: DK584288D0; DK584288A; FI884883A; AU2409288A; HU199841B; KR890006648A; MA21413A1; US5159076A; GB8724765D0; NZ226644A; HUT47934A; AU613967B2; FI884883A0; NO884665D0; NO884665L; EP0313289A3; JPH0291075A; ZA887829B; US4910307A; EP0313289A2

Description

BEECHAM GROUP p.I.c.,

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE PURINA

em que:

Rj ê hidrogénio ou CH^OH;

R2 ê hidrogénio ou, (quando Rj ê hidrogénio), hidroxi ou CH₂0H;

R₃ ê CH₂0H ou, (quando Rj e R₂ são ambos hidrogénio), CH(0H)CH₂0H;

R4 ê hidrogénio, hidroxi, amino ou ORg ern que

Rg é alquilo Cj_₆, fenilo ou feni1-aIquilo e em que qualquer das porções fenilo podem ser substituídas por um, ou dois, grupos halo, alquilo Cj_₄ ou alcoxi Cj_₄; θ em que quaisquer grupos OH, em Rp R₂ e/ou Rg podem apresentar-se na forma de seus derivados 0-acilo, fosfato, acetal cíclico ou carbonato cíclico.

referido processo de preparação consiste na reacção de um composto de fórmula (II):

OH (II) em que R^'ê R^ ou um grupo ou um átomo nele convertível, e R é amino ou amino protegido; com um composto de fórmula (III):

, RgCHR^CHRj'Q (in) em que Q é um grupo separável e Rp R₂'e R₃'são Rp R₂ e R₃respectivamente ou são Rp R₂ e/ou R₃ em que o(s) grupo(s) OH se apresenta(m) na forma protegida; e, em seguida, na transformação de Rp quando não for Rp numa porção Rp ou na transformação de Rp quando seja Rp em outro Rp se for necessário, na transformação de Rp R₂'ou R₃'em Rp R₂ e R₃respectivamente, e na formação, facultativamente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu derivado 0-acilo, fosfato, acetal ciclico ou carbonato cíclico.

-4Ο invento em consideração diz respeito a um processo novo, para a preparação de compostos, que têm uib actividade antivirulenta.

EP-A-0242482 descreve uma classe de derivados guanina, que têm uma actividade antivirulenta, e os processos pelos quais eles podem ser preparados.

Um processo novo foi agora descoberto, para a preparação destes compostos de fórmula (I) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em conformidade, o invento em consideração estabelece um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis:

l

CH-R₁

CH-R,

I ^{2 R}3 em que:

Rj é hidrogénio ou CHgOH;

Rg ê hidrogénio ou, (quando Rj é hidrogénio), hidroxi ou CHgOH;

Rg é CHgOH ou, (quando Rj e Rg são ambos hidrogénio), CH(0H)CH₂0H;

^4 ê hidrogénio, hidroxi,'amino ou ORg em que

Rg ê alquilo de Cj_₆, fenilo ou feni1-alquilo de Cp₂, e em que qualquer das porções fenilo podem ser substituídas por um ou dois halos, ou por grupos alquilo de Cj_₄ ou alcoxi de Cj_₄; e em que qualquer dos grupos de OH em RpR₂e/ou Rg podem apresentar-se na forma de seus derivados 0-acilo, fosfatos, acetal ciclico ou de carbonatos cíclicos; processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (II):

OH (li) em que R^é R^ ou um grupo ou um átomo transformável nele e R_Y ê amino ou amino protegido; com um composto de fórmula (III):

R₃'CHR₂'CHR₁'Q (III) em que Q ê um grupo separável e Rp R₂'e Rg'são Rp R₂ e Rg respectivamente, ou Rp R₂ e/ou Rg em que o grupo(s) de OH se apresenta(m) na forma protegida; e, em seguida, a transformação de R^quando não ê Rp numa porção de Rp ou a transformação de R₄'quando R^ num outro Rp se se tornar necessário, a transformação de Rp Rr/ou Rg'em Rp R₂ e Rg respectivamente, e, facultativamente, a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável ou de um seu derivado 0-acilo, fosfatos, acetal cíclico ou carbonatos cíclicos.

-6Há grupos de compostos, abrangidos pela fórmula (I), como se seguem:

(a) Rj e R₂ são ambos hidrogénio e Rg é CH₂0H, e seus derivados, como foram definidos;

(b) Rj é hidrogénio e R₂ e Rg são ambos CH₂0H, e seus derivados, como foram definidos;

(c) Rj é hidrogénio, R₂ ê hidroxi e Rg é CH₂OH, e seus derivados, como foram definidos;

(d) Rj é CHgOH, R₂ é hidrogénio e Rg ê CHgOH, e seus derivados, como foram definidos;

(e) Rj e R₂ são ambos hidrogénio e Rg é CH(0H)CH₂0H, e seus derivados, como foram definidos.

Exemplos de Rg incluem metilo, etilo, n- e iso-propilo, fenilo e benzilo, substituídos, facultativamente, por um ou dois metilos, etilos, ii- e iso-propilos, metoxis, etoxis, n- e iso-propoxis, fluor, cloro, bromo ou CFg.

Os derivados 0-acilo são, normalmente, aqueles em que um, ou mais, de grupos de OH em Rp R₂ e/ou Rg formam grupos de éster carboxilico; tais como alcanoilo Cpy e benzoilo Cp?, substituídos, facultativamente, por um, ou dois, grupos alquilo Cp₄, alcoxi Cj_₄, halogênios ou CFg. De preferencia, os grupos de ésteres carboxilicos são grupos de alcanoilo Cp, tais como acetilo, propionilo, butirilo, heptanoilo e hexanoilo, e, com mais preferencia, acetilo ou propionilo.

Exemplos de ésteres de fosfatos dos compostos de fórmula (I) inclue aqueles em que um dos grupos -OH acíclicos ê substituido por grupos (HO^-PC^- ou seus sais, ou em que dois grupos -OH em átomos de carbono são substituidos por um grupo -0-P(0H)0₂- em ponte.

Quando Rj, R2 e Rg, em conjunto, contêm mais do que um grupo OH, grupos de acetal cíclicos, tais como -0-C(alquilo C^g^-O-, ^ou carbonato cíclico, tal como -0-C0-0, podem ser formados.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são sais de adição de ácidos, formados com um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como 0 ácido cloridrico, 0 ácido ortofosfórico e 0 ácido sulfúrico. Os sais farmaceut icaiente aceitáveis incluem os formados com bases orgânicas, de preferencia com aminas, tais como as etanolaminas ou as diaminas; e com metais alcalinos, tais como 0 sódio e 0 potássio.

Quando 0 composto de fórmula (I) contêm um grupo fosfato, os sais adequados incluem os sais denetais, tais como os sais de metais alcalinos, por exemplo 0 sódio e 0 potássio, os sais de metais alcalino terrosos tais como 0 cálcio ou 0 magnésio, e os sais de amónio ou de amónio substituido, por exemplo aqueles com alquilaminas inferiores, tais como a trietilamina, aqueles com alquilaminas inferiores de hidroxi, tais como a 2-hidroxietilamina, a bis-(2-hidroxieti1)-amina ou a tris-(2-hidroxietil)-amina.

Deve ter-se em atenção que alguns dos compostos de fórmula (I) têm, pelo menos, um centro assimétrico, e, por isso, são capazes de se epresentarem em mais do que uma forma estereoisomêrica. 0 invento abrange cada uma destas formas individualmente e as suas misturas,

-8incluindo os racematos. Os isómeros podem ser separados, convencionalmente por processos cromatográficos, ou empregando-se um agente de transformação. Alternativamente, os isómeros individuais podem ser preparados por síntese assimétrica, empregando-se intermediários quirais.

Deve.ter-se, também, em atenção que, quando R^ é hidroxi na fórmula (I), o composto apresenta-se na forma tautomêrica prefer i da cb fórmula (IA):

o

I

CH-R

I ^R3 (IA)

Os compostos de fórmula (I), incluindo os seus sais de metais alcalinos, podem formar solvatos, tais como os hidratos, e estes estão incluídos, sempre que a um composto de fórmula (I), ou a um seu sal, se faça referencia nesta Memória Descritiva.

Deve ainda ter-se em atenção que os compostos de fórmula (I), em que R^ não é hidroxi, são pró-drogas para os compostos de fórmula (I), em que R4 é hidroxi.

-9As designações adequadas para R

A incluem o amino, quando Q não ê hidroxi, ou, quando Q é hidroxi, R ê amino protegido, tal como os grupos que aumentam a solubilidade da molécula. Os exemplos preferidos incluem os carbamatos, tais como o t-butiloxicarbonilo e a ftalimida.

As designações adequadas para Q. na fórmula (III), incluem o hidroxi, o halo, tal como o cloro, o bromo e o iodo, de preferencia o iodo; ou outros grupos fácilmente substituíveis pela nucleofila, tais como o mesiloxi e o tosiloxi.

Quando Q não ê hidroxi, a reacção é, de preferencia, levada a efeito num solvente inerte,tal como a dimetilformamida, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, a 0 a 50°C, de preferencia à temperatura ambiente.

Quando Q ê hidroxi, a reacção ê realizada num solvente inerte, tal como o tetrahidrofurano, na presença de um agente de desenvolvimento da condensação, tal como o azodicarboxilato de dietilo (DEAD) e trifenilfosfina, a 0 a 50°C, de preferencia à temperatura ambiente.

pode, muitas vezes, ser um

grupo	de alcoxi,	tal	como o metoxi,	que	pode	ser transforma-
do no	hidroxi de		pelos processos	de	D.R	. Haines, J. Med
Chem.	1987, 30,	943	e K.K. Ogilvie	e H.	R.	Hanna, Can.J.
Chem.	1984, 62,	2702.

Quando R^ê cloro, ele pode ser transformado em R^, como se segue:

i) A hidrólise para R^ é hidroxi e pode ser levada a efeito

-10empregando-se um ácido mineral aquoso, tal como o ácido clor idrico, ou com mais preferencia empregando-se um ácido orgânico, tal como o ácido fôrmico, a uma temperatura elevada, adequadamente a 70° a 150°C, de preferencia a 100°C.

ii) A redução para R^ ê hidrogénio, de preferencia empregando-se processos catalíticos, tal como o paládio sobre o carvão vegetal, num solvente inerte, tal como o metanol, ou o etanol, âs temperaturas do refluxo. A fonte de hidrogénio pode ser o ciclohexeno ou o formiato de amónio. 0 processamento é análogo ao do descrito por T.A. Krenitsky et al.

Proc. Natl.Acad Sei. USA. 81, 3209 (1984).

iii) A transformação em R^ ê amino e pode ser levada a efeito, convencionalmente, por tratamento com amónia em metanol, num autoclave, a 100°C durante um período de cerca de 7 horas, ou, alternativamente, com azida de sódio em dimetilformamida, para se formar um intermediário de azido (em que R₄ ê N₃), seguido de redução deste intermediário com formiato de amónio/paládio sobre o carvão vegetal,em metanol.

iv) Reacção com 0R₅ com o composto de cloro resultante, que pode ser realizada empregando-se, de preferencia, NaOR^ num solvente adequado, tal como o metanol ou o etanol quando Rg é metilo ou etilo respectivamente, a 0-150°C, de preferência à volta de 50°C. 0 processamento ê análogo ao do descrito no Exemplo 15, de EP-A-141927.

Rp R₂'e/ou Rp quando são grupos de OH protegidos, o grupo(s) de protecção é(são), muitas vezes, hidrogenolisâvel(eis), tal como um grupo benzilo, substituído facultativamente,como ficou definido no precedente para Rg quando fenilo, incluindo, também, o nitro, como um substituinte facultativo.

A remoção dos grupos de protecção benzilo pode ser obtida, convencionalmente, pela hidrogenação catalítica, empregando-se o paládio sobre o carvão vegetal, como catalisador, (quando R^ não ê hidrogénio).

Outros grupos de protecção adequados incluem os grupos benzilo substituídos, tal como o p-metoxibenzilo, amovível por tratamento com DDQ.

Um outro grupo de protecção adequado ê o grupo de t-butildimetilssililo,amôvivel pelo ácido acético a 80%, a temperaturas elevadas, cerca de 90°C, ou por tratamento com o fluoreto de amónio de tetrabutilo,num solvente tal como o tetrahidrofurano, â temperatura ambiente.

Um grupo de protecção partieularmente adequado ê aquele em dois grupos de OH sobre átomos de carbono ou B um para o outro são feitos reagir com

2,2-dimetoxipropano, formando um anel de 1,3-dioxolano ou um anel de 1,3-dioxano, respectivamente. Este grupo pode ser removido por hidrólise acídica.

Designações alternativas para R</ e R^í quando grupos de OH protegidos, incluem aqueles em que os dois grupos de OH, em átomos de carbono adjacentes, são substituídos por uma ligação; por exemplo, quando Rj ê hidrogénio, R₂ ê hidroxi e Rg é CH^OH; R^OHR^OHR'0é CH₂=CH-CH₂0-. A formação de diol (¹desprotecção¹) pode ser realizada convencionalmente, por exemplo, empregando-se o tetróxido de ósmio, de preferencia cataiiticamente, na presença de N-óxido de N-metilmorfolina.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis os derivados 0-acilo e os derivados fosfatos podem ser pre-12-

parados convencionalmente, por exemplo como se encontra descrito em EP-A-141927 e EP-A-182024.

Os derivados acilo de compostos de fórmula (I) podem ser preparados pela acilação de um composto protegido facultativamente de fórmula (I), de acordo com os processos de acilação convencionais, conhecidos na especialidade, e, quando necessário, desprotegendo o produto resultante.

A reacção da acilação pode ser le vada a efeito empregando-se um agente de acilação, contendo um grupo acilo de ácido carboxilico adequado.

Exemplos de agentes de acilação, adequados para o processo precedente, são os ácidos carboxilicos e os haletos de ácidos, tais como os cloretos ou os anidridos de ácidos, de preferencia anidridos ou ácidos.

Quando o agente de acilação ê um ácido carboxilico, um agente de desenvolvimento da condensação, tal como a díciclohexilcarbodiimida, deve ser incluído, mas isto não é necessário, quando o agente de acilação é um anidrido de ácido.

A reacção da acilação pode produzir um derivado de acilo único de um composto de fórmula (I), ou uma mistura de derivados, dependendo de um número de factores, tais como as quantidades relativas e as naturezas químicas dos reagentes, as condições físicas da reacção e o sistema de solventes. Qualquer mistura, produzida deste modo, pode ser separada nos seus componentes puros, empregando-se as técnicas cromatográficas normalizadas.

processo de acilação do invento descrito no precedente, pode produzir derivados mono- ou di-acilados de compostos de fórmula (I), contendo dois grupos de OH, de acordo com a forma da protecção/desprotecção utilizada. 0 que se segue são exemplos de produtos obtidos por processos diferentes:

(a) Derivados acilados dos grupos OH, em R^/Rg/Rg, quando ambos os grupos acilo são os mesmos, podem ser obtidos por acilação directa de compostos de fórmula (I).

(b) Os derivados mono-acilados de um grupo OH, quando RpR₂e Rg em conjunto contêm dois grupos OH, podem ser obtidos pela acilação de intermediários protegidos de compostos de fórmula (I), em que o outro grupo OH em R^/R₂/Rg é protegido, de preferencia, por exemplo, por um grupo monometoxitritilo ou tritilo, e pela subsequente desprotecção por tratamento de ácido. Os derivados diacilados, em que os grupos acilo são diferentes, podem, em seguida, ser preparados como em (a).

Os derivados acilo dos compostos de fórmula (I) podem ser transformados num composto de fórmula (I), por processos convencionais de desacilação ou de desacilação parcial. Por exemplo, a reacção com amónia metanôlica pode ser empregada para se efectuar a desacilação completa, para se obter um composto de fórmula (I), em que ambos os grupos 0H(quando existentes)são desacilados. A reacção com uma base moderada, tal como o carbonato de potássio, pode resultar numa desacilação parcial de um derivado di-acilado, para se produzir um composto de fórmula (I), em que existam um grupo acilo e um grupo OH.

-14Os derivados fosfatos são formados por reacção com um agente de fosforilação, tal como o oxicloreto de fósforo em piridina. Os grupos de NH₂ e quaisquer grupos OH, em Rp R₂ e/ou Rg são protegidos, conforme for desejado ou necessário, empregando-se, de preferencia, um grupo de protecção tritilo ou metoxitritilo, amovível pela hidrólise de ácidos, empregando-se o ácido acético.

Quando mais do que um grupo OH, em Rp R₂ e R^, é fosforilado, um derivado de fosfato cíclico é produzido com o oxicloreto de fósforo, quando os grupos de OH são ou B um para o outro.

Um outro agente de fosforilação adequado ê o ácido fosfórico de cieroetilo, caso em que o produto ê, normalmente, tratado com amónia aquosa, o que produz o sal de amónio do éster de fosfato, como o produto final.

Um monofosfato pode ser transformado num fosfato cíclico, empregando-se um agente de deshidra tação, tal como a diciclohexilcarbodiimida.

Os derivados de acetal cíclicos dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir do composto de fórmula (I), em que existam dois grupos OH na cadeia lateral, de preferencia p- um para o outro, empregando-se um acetal acíclico, tal como RjqO-C (alquilo ^Cl-3^2^0R10’ ^{em que R}10 ® alquilo Cj_₄, tal como o metilo ou o etilo. A reacção ê levada a efeito, de preferencia, num solvente inerte, tal como o tetrahidrofurano ou a dimetilformamida, na presença de um ácido, tal como o ácido p-toluenossulfónico.

Os derivados de carbonatos cíclicos, dos compostos de fórmula (I), podem ser preparados a partir do composto de fórmula (I), em que o grupo -NH₂ ê, de preferencia, protegido; com fosgênio, ou 1,1-carbonildimidazol, e, em seguida, desprotegendo, quando necessário. Os grupos de protecção adequados incluem o tritilo e o monometoxitritilo. A reacção ê levada a efeito, de preferencia, em piridina seca, a 0 a 50°C, de preferencia à temperatura ambiente.

Deve ter-se em atenção que as transformações de R^, as desprotecções e as formações dos derivados, podem ser levadas a efeito em qualquer ordem, desejada ou necessária.

Os compostos da fórmula (II), em que R^ê cloro, podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula (IV):

ci

R HN 6

YOHN

NHR_r (IV) em que Rg ê formilo, e Y é um grupo de protecção, com acetato de dietoximetilo, dando origem a um composto de fórmula (V):

(V) seguida pela remoção de Rg, pela desprotecção de Y e, se for desejado ou necessário, pela transformação do grupo de 2-ami no em R_x quando amino protegido, e/ou pela transformação do substituinte de cloro num outro RZ

As designações adequadas' de Y incluem o benzilo, amovível pela hidrogenação, e o grupo de tetrahidropiran-2-ilo, amovível por tratamento com o ácido acético a 80%, à temperatura ambiente,

Deve ter-se em atenção que as transformações subsequentes podem ser levadas a efeito por qualquer ordem, desejada ou necessária.

Sob um ponto de vista, o grupo de cloro, primeiramente, transformado em R^ê metoxi, por tratamento com um ião de metôxido (veja processo iv), como foi descrito aqui no precedente desta Memória Descritiva) ,e, em seguida, Y, de preferencia, benzilo, é removido.

Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula (VI):

-17ci

R_CHN b cr''

(VI) com Y0NH₂, num solvente inerte, tal como o dioxano ou a diglima, na presença de um receptor de ácidos, tal como a trie tilamina ou a diisopropiletilamina.

Os processos precedentes são descritos no Exemplo a seguir, nesta Memória Descri.tiva.

Os intermediários da fórmula (II) são novos e constituem uma expressão do invento.

Os intermediários ch fórmula (III) são conhecidos ou são preparados por processos análogos aos dos empregados para a preparação de compostos conhecidos estruturalmente semelhantes.

Os compostos de fórmula (VI), em que Rg ê formilo, podem ser preparados por reacção do compos to correspondente de fórmula (VI), em que R_g ê hidrogénio, com o ácido fórmico e o anidrido acético.

corposto de fórmula (VI), em que R_g é hidrogénio, a 2,5-diamino-4,6-dicloropirimidina, ê um composto conhecido, como se encontra descrito em C. Temple, Jr, B. H. Smith e J. A. Montgomery, J. Org.Chem., 40 (21), 3141, 1975.

-18Os Exemplos, que se seguem, esclarecem o invento.

Exemplo 1

a) 6-Benziloxiamino-4-cíoro-2,5-diformamido-pirimidina.

Uma mistura de 4,6-dicloro-2,5-diformamido-pirimidina (1,9 grama, 8,09 mmoles), benziloxiamina (1 grama, 8,13 mmoles), trietilamina (2 ml) e dioxano (20 ml), -foi agitada, a 100°C, durante 1 hora. A mistura da reacção arrefecida foi filtrada, e o precipitado foi reunido e foi lavado com dioxano (2x5 ml). 0 filtrado e as soluções das lavagens foram reunidas e evaporadas, dando origem a um xarope. A cromatografia de coluna, sobre gel de sílica, (eluido com clorofórmio-etanol, 30:1), proporcionou o composto em epígrafe (1,2 grama, 46%). ^IR: _max(KBr) 3242,

1694, 1588, 1472 cm¹; RMN£_H ZXCD^SOJ, 4,89 (2H, s, 0CH₂Ph), 7,4 (5H, m, PH), 8,15 (1H, s, CHO), 9,18, 9,42 (1H, 2 x brs, D₂0, permutável, NH), 9,25 (1H, br.s, CHO), 10,91 (2H, br.s, D₂0 permutável, 2 x NH). m/e (FAB +ve ion, tiog 1 icerol )MH⁺ 322.

b) 9-Benzi 1oxi-6-cloro-2-formamidopurina

A 6-benziloxiamino-4-cloro-2,5-diformamidopirimidina (1,2 grama, 3,73 mmoles) e o acetato de dietoximetilo (20 ml) foram agitados a 120°C, durante 2,5 horas, foram arrefecidos e foram evaporados, sob uma pressão reduzida. 0 resíduo em metanol (20 ml) e solução de amónia concentrada (2 ml) foram agitadas a 20°C, durante 1 hora, o

solvente foi removido sob uma pressão reduzida, e o residuo foi co-evaporado com metanol. A cromatografia de coluna, sobre gel de silica (eluido com clorofórmio-etanol, 100:1), proporcionou o composto em epígrafe (700 mg, 62%). I^R:vmax (KBr) 3119, 1702, 1611, 1577, 1505, 1440 cm¹; ^!H RMN: *hZ*(CD₃)₂SO7, 5,44 (2H, s, CHgPh), 7,45 (5H, m, Ph), 8,54 (1H, s, H-8), 9,34 (1H, s, CHO), 11,30 (1H, Br.s, DgO permutável, NH).Verificado: C, 49,99; H, 3,37; N, 22,43% m/e 303.0523. CjgH^NgOgCl + 0,5 HgO exige: C, 49,92; H,3,55; N, 22,40%, m/e 303.0520.

c) 2-Amino-9-benziloxi-6-metoxipurina

Uma mistura de 9-benziloxi-6-cloro-2-formamidopurina (440 mg, 1,60 mmoles), 1,2 M de metóxido de sódio em metanol (5,3 ml) e metanol (10 ml), foi aquecida â temperatura do refluxo, durante 1 hora, e, em seguida, foi arrefecida. Adicionou-se-lhe o acido acético (4ml), e a solução foi evaporada até a secura. 0 residuo foi suspenso em água e fòi extraído com clorofórmio (2 x 25 ml).Os extractos de clorofórmio reunidos foram lavados, com salmoura, foram secos (sulfato de magnésio) e foram evaporados, sob uma pressão reduzida. A cromatografia de coluna sobre gel de silica (eluida com clorofórmio-metanol, 100:1) proporcionou o composto em epígrafe (331 mg, 76%). I^R’v_max(KBr) 3480, 3310, 1625, 1585, 1505, 1485, 1460, 1400 em¹;

*H RMN: Z'(CD₃)₂S07 3,96 (3H, s, CH₃), 5,31 (2H, s,

CHgPh), 6,64 (2H, br.s. DgO) permutável, NHg), 7,42 (5H, s, Ph), 7,75 (1H, s, H-8). Verificado: C, 57,18,H,4,84; N, 25,85%). m/e 271.1075. C₁₃H₁₃N₅0₂ exige: C, 57,56; H,4,83, N, 25,82%; m/e 271.1069.

d) 2-Amino-9-hidroxi-6-metoxipurina

Uma mistura de 2-amino-9-benziloxi-6-metoxipurina (300 mg, 1,11 mmoles), paládio a 10% sobre o carvão vegetal (100 mg), etanol (10 ml) e dioxano (5 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 45 minutos. 0 catalisador foi, em seguida, removido e o filtrado foi evaporado, dando origem a um sólido branco de 2-amino-9-hidroxi-6-metoxipurina (190 mg, 95%). IR: y max (KBr)3312, 1643,1591,1394cm , 1H RMN:

^H^^CD3^2^S0-^ ^3,95 (^3H’ ^s’ ^CH3^⁵ 6,45 (2H, br.s, D₂0 permutável, NH₂), 7,93 (1H, s, H-8), 11,75 (1H, br.s, 0H). Verificado: m/e 181.0594. CgHyN^0₂ exige: m/e 181.0596.

e) 2-Amino-9-(2,2-dimeti 1-1,3-dioxan-5-ilmetoxi)-6-metoxipurina

Uma mistura de 2-amino-9-hidroxi-6-metoxipurina (50 mg, 0,276 mmole), 2,2-dimeti1-5-iodo-meti1-1,3-dioxano (70,6 mg, 0,276 mmole), carbonato de potássio (40,1 mg, 0,290 mmole) e dimetilformamida (1 ml), foi agitada, a 20°C, durante 3 horas. A suspensão foi diluida com clorofórmio (2 ml), e foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de silica (eluido com clorofôrmio-etanol, 100:1),dando origem ao composto em epígrafe (59,6 mg, 70%). ^IRvmax(KBr) 3396, 1640, 1581, 1480, 1390 cm¹; RMN $ HZ(CD₃)₂SQ71,32 (3H, s, CH₃), 1,35 (3H, s, GH₃), 2,00 (1H, m, CH), 3,77 (2H, dd, J = 11,8, 6,1 Hz, 2 x H _(ax)), 3,96 (3H,s, 0CH₃),

3,99 (2H, dd, J = 11,8, 4,1 Hz, 2 x H _(θς)), 4,36 (2H, d,

J,= 6,8 Hz, CH₂0N), 6,60 (2H, br.s, D₂0 permutável, NH₂),

8,14 (1H, s, H-8). Verificado: C, 50,67; H, 6,31; N, 22,00%; m/e 309.1425. C^H^NgO^ + 0,2 EtOH exige: C, 50,53; H,6,41; N, 21,99%; m/e 309.1434.

Este composto pode ser transformado no composto correspondente de fórmula (I), em que R^ ê hidroxi > de acordo com os processos descritos no precedente.

A transformação em R₂ e Rg ê CH₂0H e pode ser realizada pela hidrólise convencional.

Exemplo 2

a) 9-Benzi loxi-2-£'(bis-t-bu toxica rbon i 1) aminoj-6-metoxipurina

Uma solução de 2-amino-9-benziloxi-6-metoxipurina (0,47 grama, 1,73 mmoles), di-t-butildicarbonato (0,57 grama; 2,60 mmoles) e 4-N,N-dimetilaminopiridina (100 mg, 0,173 mmole) em tetrahidrofurano, foi aquecida ao refluxo, durante 45 minutos. Um suplemento de di-t-buti ldicarbonato (0,20 grama) foi, em seguida, adicionado, e a solução foi refluída, durante 30 minutos. A mistura da reacção foi, em seguida, arrefecida, e o solvente foi removido, sob uma pressão reduzida. 0 residuo foi purificado pela cromatografia de coluna, sobre gel de silica, eluindo-se com misturas de clorofórmio-metanol, dando origem ao composto em epigrafe (740 mg; 91%). IRrvmax (KBr) 3110,

2990, 1760, 1600, 1485, 1460, 1400 cm¹; ^!Η RMN: ÁH(CDC lg)

1,50 (18H, s, 6 x CHg), 4,15 (3H, s, CHg), 5,45 (2H, s)

CH₂), 7,35 (5H, s, Ar), 7,65 (1H, s, H-8).

b) 2-/’(Bis-t-butoxicarbonil )amino7-9-hidroxi-6-metoxipurina

Uma mistura de 9-benziloxi-2-/7(bis-t-butoxicarbonil)amino7-6-metoxipurina (990 mg, 2,10 mmoles), paládio a 10% sobre o carvão vegetal (100 mg), etanol (25 ml) e dioxano (25 ml), foi agitada, a 20°e, sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 45 minutos. A suspensão

-22foi, em seguida, filtrada, e o filtrado foi evaporado, sob uma pressão reduzida. 0 sólido branco resultante foi seco, dando origem ao composto em epígrafe (760 mg; 95%). IR: vmax (KBr) 2990, 2420, 1760, 1740, 1730, 1710, 1605, 1480 cm¹;

^}H RMN {H £( CD₃) ₂SO_7l, 40 (18H, s, 6 x CHg), 4,05 (3H, s, 0CH₃), 8,05 (1H, s, H-8), 11,8 (1H, br.s, D₂0 permutável, 0H). Verificado: C, 50,27; H, 6,12; N, 17,70%. C^H^NgOg + 0.2Et0H exige: C, 50,42; H, 6,23; N, 17,66%.

c) 2-/.“(Bis-t-butoxicarbonil )aminoJ-9- (3-t-buti Idimeti lsi 1 i 1oxiprop-l-oxi)-6-metoxipurina

Azodicarboxilato de dietilo (0,62 ml, 3,93 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2-f(bis-t-butoxicarbonil)aminoJ-9-hidroxi-6-metoxipurina (1,0 grama, 2,62 mmoles), 3-t-butildimetilsiliIoxipropan-l-o 1 (0,5 grama, 2,62 mmoles) e trifenilfosfina (1,03 grama,

3,93 mmoles), em tetrahidrofurano (20 ml), a 0°C. Depois de 5 minutos, a 0°C, a solução foi deixada a aquecer-se até 20°C e foi agitada, durante outras 2 horas. 0 solvente foi, em seguida, removido, sob uma pressão reduzida, e o residuo foi purificado pela cromatografia de coluna,sobre gel de silica, eluindo-se com hexano-acetona (3:1), dando origem ao composto em epígrafe (1,3 gramas, 89%). IR: vmax (film) 2940, 2965, 1795, 1760, 1600, 1475, 1395 cm¹;

RMN I H/?(CD₃)₂S07 0,04 (6H, s, 2 x CHg), 0,85 (9H, s, 3 x CH₃), 1,40 (18H, s, 6 x CH₃), 1,90 (2H, quinteto, J=6,l, 6,3Hz, CH₂CH₂CH₂), 3,78 (2H, t, J=6,lHz, CHgOSi), 4,08 (3H, s, CH₃), 4,48 (2H, t, J = 6,3Hz, CH₂0N), 8,74(1H,s,H-8). Verificado:m/e 554.2993. C^H^NgOySi exige: m/e 554.3010.

-23d) 9-(3-Hidroxiprop-l-oxi)guanina

Uma solução de 2-£(bis-t-butoxicarbonil)amino_7-9-(3-t-butildimetilsililoxiprop-l-oxi) -6-metoxipurina (1,1 grama, 1,99 mmoles) e ácido cloridrico 5N (1,19 ml) em etanol (10 ml), foi aquecida ao refluxo, durante 5 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e foi evaporada, sob uma pressão reduzida, e o. resíduo foi co-evaporado com etanol (4 vezes). 0 residuo foi suspenso em etanol-água (1:1, 10 ml) e adicionou-se-lhe amónia aquosa concentrada, atê que a dissolução se efectuasse. A solução foi filtrada, e o filtrado foi deixado a assentar-se destapado, para permitir que a amónia se evaporasse. Depois de 48 horas, o sólido resultante foi reunido, foi lavado com água e etanol, e foi seco, para dar origem ao composto em epígrafe (220 mg, 50%). IRvmax (KBr) 3190, 1720, 1685, 1630, 1605 e 1475 cm¹; ^!H RMN £Hf(CD₃)₂S0/ 1,80 (2H, quinteto, J=6,3Hz, CH₂ÇH₂CH₂),

3,55 (2H, quarteto, J=5,5, 6,3Hz, CH₂OH), 4,32 (2H, t, ΰ=6,3Ηζ, CH₂0N), 4,57 (lH,t, J=5,5Hz, D₂0 permutável, 0H),

6,57 (2H, br.s. D₂0 permutável NH₂), 7,91, (1H, s, H-8),

10,63 (1H, br.s, D₂0 permutável, H-l). Verificado: 0,41,33; H, 5,20; N, 30,24%. 0_θΗ₁ ^Og.O^H^ exige: C, 41,33;H,5,13; N,30,14%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

I⁵. - Processo, para a preparação de compostos de formula (I), e de seus sais farmacêutica mente aceitáveis:

em que:

R| ê hidrogénio ou CH^OH;

R₂ é hidrogénio ou, (quando Rj é hidrogénio), hidroxi ou CH₂0H;

R₃ é CH₂0H ou, (quando Rj e R₂ são ambos hidrogénio),

CH(OH)CH₂0H;

R^ ê hidrogénio, hidroxi, amino ou ORg em que

Rg ê alquilo Cpg, fenilo ou feni1-alquilo Cj_₂, e em que qualquer das porções fenilo pode ser substituída por um, ou dois grupos halo, alquilo ou alcoxi Cj_^;

e em que quaisquer grupos OH, em Rp R₂ e/ou R₃ podem apresentar-se na forma de seus derivados 0-acilo, fosfato, acetal cíclico ou carbonâto cíclico;

caracterizado por compreender a reacção de um composto de formula (II):

OH (II) em que R₄'ê R^ ou um grupo ou um átomo nele convertivel, e R_x é amino ou amino protegido; com um composto de fermula (III):

R₃'CHR₂'CHR₁ 'Q (III) em que Q é um grupo separável e Rp R₂'e R₃'são Rp R₂ e R^ respectivamente ou são Rp R₂ e/ou R₃ em que o(s) grupo(s)

OH estã/estão na forma protegida; e, em seguida, a transformação de Rp quando não for Rp numa porção Rp ou a transformação de Rp quando for Rp em outro Rp se for necessário, a transformação de Rp R^ou R^em Rp R₂ e R₃ respectivamente, e a formação, facultativamente, de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de um seu derivado 0-acilo, fosfato, acetal ciclico ou carbonato ciclico.

2^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), tal como foi definido na reivindicação 1, em que Rj ê hidrogénio e ^{e R}3 são ambos CHgOH, e seus derivados tal como foram definidos na reivindicação 1.

3^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula (I), tal como foi definido na reivindicação l,em que Rj ê hidrogénio, R₂ ê hidroxi e Rg ê CH₂OH, e seus derivados, tais como foram definidos na reivindicação 1.

4⁵. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), tal como foi definido na reivindicação 1, em que Rj é CH₂OH, R₂ é hidrogénio e Rg é CH₂0H e seus derivados, tais como foram definidos na reivindicação 1.

5^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula (I), tal como foi definido na reivindicação l,em que Rj e R₂ são ambos hidrogénio e Rg ê CH(0H)CH₂0H, e seus derivados, tais como foram definidos na reivindicação 1.

6⁵. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula (I), tal como foi definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em que os grupos OH em Rp R₂ e/ou Rg se apresentam na forma de um seu derivado acilo, em que o(s) derivado(s) acilo ê/são um acetato, um hexanoato ou um benzoato.

7^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), que ê;

-279-(3-hidroxiprop-l-oxi)guanina,

9-(3-acetoxiprop-l-oxi)guanina,

9-(3-benzoiloxiprop-l-oxi)guanina,

2-amino-6-etoxi-9-(3-hidroxiprop-1-oxi)purina,

9-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-l-oxi)guanina,

9-(2,3-di-hidroxiprop-1-oxi)guanina,

2-amino-9-(2,3-di-hidroxiprop-1-oxi)purina,

9-(1,4-di-hidroxibut-2-oxi)guanina,

2-amino-9-( l,4-di-hidroxibut-2-oxi)purina,

2-amino-9-(3-hidroxiprop-l-oxi)purina,

9-(3-hexanoiloxiprop-l-oxi)guanina,

2-amino-9-(1,4-diacetoxibut-2-oxi)purina,

2-amino-9-(1,4-dibutiriloxibut-2-oxi)purina, (R) -9-(1,4-di-hidroxibut-2-oxi)guanina, (S) -9-(1,4-di-hidroxibut-2-oxi)guanina,

2-amino-9-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-l-oxi)purina,

9-(3-acetoxi-3-acetox imetilprop-l-oxi)-2-aminopurina,

2-amino-9-(3-propioniloxi-2-propioniloximetilprop-l-oxi)pu rina,

2-amino-9-(3-benzoiloxi-2-benzoiloximetilprop-l-oxi)purina

2-amino-9-(3-h idroxi-2-h idroximeti1prop-1-ox i)-6-metoxipurina,

2,6-diamino-9-(3-hidroxi-2-hidroximeti1prop-1-oxi)purina, 9-(3-acetoxiprop-l-oxi)-2-aminopurina,

2-amino-9-(3-hexanoiloxiprop-1-oxi)purina,

2-amino-9-(3-benzoiloxiprop-1-oxi)purina, (S)-9-(1,4-diacetoxibut-2-oxi)guanina,

2-amino-9-(2,3-di-hidroxiprop-1-oxi)-6-metoxipurina, .'/ -./) 4.4; ·, ,., / (R)-9-(2,3-di-hidroxiprop-l-oxi) guanina,

9-(3,4-di-hidroxibut-l-oxi)guanina,

2-amino-9-(3,4-di-hidroxibut-l-oxi)purina, (R) -2-amino-9-(2,3-di-hidroxiprop-l-oxi)purina, (S) -9-(2,3-di-hidroxiprop-l-oxi)guanina ou (S) -2-amino-9-(2,3-di-hidroxiprop-l-oxi)purina.

8©. - Processo para a preparação de um intermediário de fórmula (II), diferente de 9-hidroxi guanina, tal como foi definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (IV),

R HN 6

YOHN (IV) em que Rg é formilo, e Y é um grupo protector, com acetato de dietoximetilo, seguido por remoção de Rg, desprotecção de Y e, se desejado ou necessário, conversão do grupo 2-amino ou R quando este for amino protegido e/ou conversão do substituinte cloro em outro R^.

-299^â. - Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se preparar 2-Amino-9 -hidroxi-6-metoxipurina, ou
2-/fbis-t-butoxicarboni 1 )amino7-9-h idroxi -6-metoxi purina.