PT88694B

PT88694B - Processo para a preparacao de derivados de cefalosporinas de farmacocinetica melhorada

Info

Publication number: PT88694B
Application number: PT88694A
Authority: PT
Inventors: Ali Salhi; Bernard Labeeuw
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1992-12-31
Also published as: EP0311521A1; NO171275C; AU7945191A; DK555288A; IL87975A0; DE3869895D1; DK555288D0; ATE74607T1; NO884486L; IE883046L; FI884614A0; ZA887546B; IL87975A; ES2036702T3; NZ226487A; FI89715C; JPH0637502B2; NO884486D0; PT88694A; IL103721A

Description

SANOFI

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE CEFALOSPORINAS DE FARMACOCINETICA MELHORADA

-2w

V, $

-'ijgÍZSZS na qual R^, R₂ e R^ significam cada um, um átomo de hidrogénio, ou R^ e R₂ significam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e significa um grupo carboxilo, ou ainda, R^ e R₂ tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um núcleo ciclobutilo e R₃significa um grupo carboxilo, os dois grupos A são diferentes: um representa um grupo hidroxilo e o outro significa um grupo -NH-SC>₂-Alq-NH₂ no qual Alq significa um grupo alquileno inferior em ^C2“^C4' ^^{em como} ^^os seus sais e dos seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

processo de preparação consiste em se fazer reagir um composto de fórmula

em que R¹^ é hidrogénio ou um grupo éster lábil e Tr é um grupo protector de amino, com um composto de fórmula:

A'

ou com um seu derivado reactivo, em que os 2 grupos A¹ são diferentes e um representa hidroxilo e o outro representa um grupo correspondente a -NH-SC^-Alq-NHj, em que o amino está protegido.

ί

presente invento tem por objecto um processo para a preparação de derivados de cefolosporinas de farmacocinética melhorada.

No pedido de patente francesa No.

14 878 publicado em 28/03/86 sob o No.2 570 702, o requerente descreveu uma familia de derivados de cefalosporinas possuindo grande actividade não só sobre os germes gram negativos como também sobre os germes gram positivos.

Entre estes derivados, figuram especialmente os compostos substituídos na posição 3 por um grupo

-ch₂oco_// '— NH-CO· onde Alq representa um grupo alquileno inferior eventualmente substituido e onde o substituinte NH-CO-Alq-Nl·^ está situado na posição 3 ou 4.

De acordo com o presente invento, descobrimos, de maneira surpreendente que ao modifi ligeiramente a natureza do substituinte na posição 3, se obtêm compostos que conservam a boa actividade dos compostos anteriormen te descritos mas que apresentam além disso propriedades farmacocinéticas bastante melhoradas e especialmente concentrações plasmáticas muito elevadas que persistem durante um periodo muito importante.

Uma tal modificação dos parâmetros far· macocinéticos é importante na medida em que ela permite reduzir a posologia e o número de administrações do produto para obter o mesmo efeito terapêutico.

Os compostos preparados de acordo com o invento apresentam a fórmula geral

na qual R^, R₂ e R^ designam cada um um átomo de hidrogénio ou ainda R₁ e R₂ significam cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e R^ significa um grupo carboxilo, ou ainda e R₂ considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um nó ciclobutilo e R^ si fica um grupo carboxilo, os dois grupos A são diferentes; um representa um grupo OH e o outro significa um grupo -NHSO₂~Alq-NH₂ na qual Alq significa um grupo alquilo infe rior em ^C2^-C4*

Em consequência da presença na sua fórmu la de um grupo oxima, os compostos (I) podem existir sobre 2 formas isoméricas sin e anti. Os isómeros sin, cuja actividade terapêutica é superior, são os compostos preferidos.

Bem entendido que os compostos (I) indicados atrás podem existir, seja sobre a forma indicada na formula (I), seja sobre a forma tautomérica (I¹):

na qual , R₂ , R^ e A são como definidos anteriormente.

Os sais dos compostos de fórmula I (ou I¹) são igualmente preparados de acordo com o processo do invento.

Também se refere não só aos sais dos ácidos farmaceuticamente aceitáveis que podem-se formar com as funções aminàdas da molécula, como também aos sais alcalinos, alcalino terrosos ou aos sais de amino-ácidos ou de aminas tais como trietilamina ou às etanolaminas que são sus

-7ceptíveis de se formar com o grupo carboxilo na posição 4 do composto (I) ou quando ele existe, com o grupo carboxilo presente no substituinte da oxima, ou ainda, com os 2 grupos carboxilicos.

Refere-se também aos sais internos, susceptíveis de se formarem entre o (ou os) grupo(s) carboxilico(s) suportado(s) pela molécula e as funções aminas primárias que existem sobre o substituinte A por um lado e sobre o ciclo tiazólico por outro.

O mesmo se passa para os ésteres facilmente hidrolizáveis ou metabolicamente lábeis que derivam de um ou do outro ou dos 2 grupos carboxilicos eventualmente presentes na molécula.

Entre estes ésteres podem-se mencionar especialmente os ésteres de ftalidilo

1-acetoxi-etilo -CH-O-COCH^

CH_

I 3

1-etoxicarboniloxi-etilo -CH-O-OC-H,z o (4-metilo-2-oxo-4-dioxolen-5-il)-metilo -CH„-C = C-CH_ ² l l ³ °x/° c

II o

invento diz portanto respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I (ou I') representado pelo esquema de reacção seguinte:

> (I)

Nestas fórmulas, Tr representa um grupo protector da função amina, de preferência o grupo tritilo, tBu representa o grupo tertiobutilo e R'g significa o hidrogénio ou um grupo éster facilmente labil e de preferência um grupo COOtBu.

Os 2 grupos A' são diferentes e representam um, um grupo OH e o outro um grupo que deriva de um grupo -NHSO2AlqNH2 por blocagem por um grupo lábil do grupo aminado que aí está presente.

Enfim, R^, R2 e Alq têm os significados definidos anteriormente.

Sobre o composto iodado 1, faz-se reagir o ácido 2 (ou um dos seus derivados activos) no qual a solução amina foi previamente protegida, de acordo com um método conhecido, por um agrupamento tal como tertiobutoxicarbonilo ou tricloroetoxicarbonilo.

De uma maneira geral, a reacção tem lugar em solução num solvente conveniente aprótico, polar, de preferência a dimetilformamida na presença de bicarbonato de potássio ou de uma amina terciária pouco nucleófila como a diisopropiletilamina.

A reacção é efectuada a uma temperatura pouco elevada: 0 a 20°C.

A partir do composto protegido 3 assim obtido, preparam-se os compostos (I) por eliminação dos grupos protectores suportados pelas aminas e pelo ou pelos ésteres, segundo um processo conhecido, em particular por

-10hidrólise em meio ácido por utilização por exemplo do ácido trifluoracético ou de uma mistura de ácido fórmico com um ácido forte tal como ácido cloridrico ou ácido metanosulf ónico .

Nestas condições, o composto (I) é isolado directamente sob a forma de sal de agrupamento aminado com o ácido forte utilizado para a desprotecção, ou seja sob a forma de trifluoracetato, de cloridrato, de metano sulfonato.

Eventuaimente, pode-se transformar estes sais noutros sais de ácido forte, por passagem de uma solução deste sal sobre uma resina permutadora de iões básica, sob a forma de sal de ácido fraco (formiato ou acetato, por exemplo).

A solução assim obtida, adiciona-se o ácido forte cujo sal se pretende obter e isola-se o sal assim obtido por exemplo por liofilisação.

Os sais internos são preparados por dessalificação dos sais de ácido forte obtidos quando da desprotecção quer por acção de uma base meio anidro, quer por passagem sobre uma coluna de resina permutadora de iões.

Os derivados iodados 1 utilizados como produtos de partida são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com um processo conhecido e especialmente como é indicado no pedido de patente alemã No 3 311 300.

Os amino ácidos protegidos 2 são preparados a partir de hidroxiamino ácidos correspondentes de acordo com o esquema

+ R.NH-Alk-SO.Cl 4 2 :ooh onde os grupos B são NH₂; os grupos A¹ s outro um grupo R₄NH-Alq-SO₂NH-, no qual R^ representa um grupo protector da função amina, e onde Alq tem o significado indicado anteriormente.

diferentes; um representa OH e o outro ão diferentes: um reoresenta OH e o

A reacção é efectuada em solução por exemplo em cloreto de metileno na presença de um aceitador ácido e de um reagente que activa a função amina e ao mesmo tempo protege a função ácido carboxílico. Para isso, utiliza-se de preferência o trimetil clorosilano.

A partir dos compostos 2, onde R₄ representa um grupo protector'dado, pode-se por hidrólise ácida

passar ao produto 2 onde R^ é hidrogénio e depois, segundo um processo conhecido, obter-se um composto 2 onde a função amina é protegida por um grupo protector diferente do grupo protector inicial.

Os compostos de fórmula na qual os dois grupos B¹ são diferentes e representam um um grupo OH e o outro X-NH-Alq-SC^NH-, na qual X representa hidrogénio ou um grupo protector da função amina e onde Alq é tal como definido anteriormente, são novos e a este título a sua utilização no processo do invento faz parte integrante do mesmo.

Os sais e ésteres do ácido carboxilico dos compostos (I) do invento obtêm-se a partir dos compostos (I) por reacção conhecidas.

Deste modo, os sais minerais são obtidos por acção sobre os compostos (I) de uma base mineral tal como a soda ou potassa ou bicarbonato de sódio em quantidade equimolecular; a reacção de salificação é realizada num solvente tal como a água ou o etanol e o sal obtido é isolado por evaporação da solução.

Os sais de base orgânica são obtidas por acção, sobre uma solução de ácido I,num solvente ou numa mistura de solventes adequados, de uma quantidade equimolecular da base orgânica. 0 sal é isolado por precipitação com o éter. Os ésteres são obtidos pelos prrocessos conhecidos de esterificação, por exemplo, utiliza-se vantajosamente a acção de um derivado halogenado sobre um sal tal como o sal de sódio do ácido; realiza-se de preferência a reacção num solvente capaz de dissolver um derivado ácido de partida, por exemplo, em dimetilformamida .

Os isómeros de forma sin e anti obtêm-se por escolha adequada dos reagentes.

Os exemplos seguintes permitirão uma melhor compreensão do âmbito do invento sem todavia o limitar.

Como é habitual nesta família de compostos, os produtos de acordo com o invento não apresentam ponto de decomposição que não permitem a sua caracterização.

Os produtos serão por isso caracterizados pelo seu espectro de ressonância magnética nuclear. Salvo indicação contrária, eles são registados a 250 MHz, sendo o padrão interno o hexametildisiloxano.

Os espectros são registados em dimetilsulf óxido deuteriado: 10 mg em 0,5 ml.

Os deslocamentos quimicos são medidos a + 0,01 ppm e as constantes de ligação a + 0,5 Hz.

Utilizam-se as seguintes abreviaturas:

- S: singuleto

- D: dupleto

- D de D: dupleto de dupleto

- S. e.: singuleto alargado

- M: multipleto

- Q: quadrupleto

- T: tripleto

- AB: sistema AB

- representa a constante de ligação.

Além disso, efectuaram-se microanálises elementares em cada caso e estas estavem de acordo com as fórmulas indicadas.

/..--.:7-3.EXEMPLO 1

Bis trifluoroacetato de ácido 7-/ 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino acetamido7-3-/~/~4-(2-amino-etil-sulfonamido)-3-hidroxi benzoil7oximetil7-3-cefem-4-carboxilico isómero sin (SR 44337).

(I) R₁ = R₂ = R₃ = H A = OH (3)

A = -NHSO₂CH₂NH₂ (4)

A) Acido 3-hidroxi 4-/ (2-tertiobutoxicarbonilamino-etil) sulfonamido7benzoico.

1-Acido 3-hidroxi-4-/^-(2-benziloxicarbonilamino etil) sulfo namido7benzoico.

Colocam-se em suspensão 84 g do ácido 4-amino-3-hidroxi benzoico em 1,8 litros de cloreto de meti leno depois sób a atmosfera dé azoto, adicionaram-se 228,5 ml de trietilamina e arrefece-se a mistura a 10°C.

Adicionam-se durante 1 hora, sob agitação, 228,5 ml de trimetilclorossilano.

Deixa-se subir a temperatura até 20°C e agita-se durante 2 horas e meia a esta temperatura.

Adicionam-se a seguir, ao abrigo da luz 168 g de sulfocloreto de 2-benziloxicarbonilamino e agita-se à temperatura ambiente durante 6 horas. Deita-se a mistura reaccional em 2 litros de tampão sulfato pH = Z e 2 litros de acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, lava-se com água e seca-se sobre sulfato de magnésio.

¹ Evapora-se o solvente até à secura e recupera-se o residuo em 500 ml de éter. Seca-se o sólido e lava-se com éter isopropilico e depois seca-se. Peso: 64,5 g.

¹ Por concentração da solução mãe até à secura e tratamento do residuo com éter isopropilico ao qual se adicionou um pouco de éter, isola-se uma segunda porção do mesmo e dissolvem-se em 470 ml de etanol. Adicionam-se lentamente 1,5 litros de água e agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos, arrefecendo-se a seguir a solução em gelo.

Seca-se, lava-se com água e seca-se sob vácuo sobre anidro fosfórico. Peso: 102,2 g F: 194°C.

¹ 2 -Trifluorometilsulfonato do ácido 3-hidroxi-4-(2-amino etilsulfonamido)benzoico.

Ά mistura arrefecida a 10°C de 1 litro ι de ácido trifluoroacético, 110 ml do ácido trifluorometano sulfónico e 150 ml de tioanisole, adicionam-se sob agitação 102 g do produto obtido em A).

A temperatura eleva-se a 20°C e agita-se durante 1 hora a esta temperatura

-1Ί-

produto cristaliza è dilui-se a mistura por 4 litros de cloreto de metileno. Prossegue-se com, a agitação durante 15 minutos, depois seca-se o sólido, lava-se com cloreto de metileno e depois seca-se sob vácuo. Peso: 103,8 g F: 240°C (decomposição).

Acido-3 3-hidroxi 4-/(2-tertiobutoxicarbonilamino etil)sulfonamido7benzoico.

Dissolvem-se 100 g do trifluorometanossulfonato obtidos atrás em 1 litro de água e ajusta-se o pH para 7,5 por adição de uma solução concentrada de soda, após o que se adicionam 500 ml de dioxano.

Adiciona-se durante 15 minutos, a solução de 65 g de dicarbonato de ditertiobutilo em 300 ml de dioxano, mantendo-se o pH a 7,5 por adição de soda.

Após 30 minutos, o pH continua estável. Lava-se a mistura reaccional com 2,5 litros de éter e depois deita-se a fase aquosa em 2,5 litros de tampão sulfato pH 2.

Ajusta-se o pH para 2 por adição de uma solução de sulfato de ácido de potássio e depois extrai-se com 2 litros de acetato de etilo. Extrai-se uma segunda vez com 1 litro de acetato de etilo e reunem-se os extractos orgânicos. Lava-se com 1 litro de solução saturada de cloreto de sódio e seca-se a solução sobre sulfato de magnésio. Evapora-se até à secura e recupera-se o residuo sólido em 1 litro de acetonitrilo. Agita-se durante 15 horas à temperatura ambiente, depois arrefece-se em gelo e seca-se o sólido. Lava-se com o éter isopropilico e seca -se. Peso: 78g F: 228-230°C (decomposição).

Β) 7-/ 2-(2-tritilamino 4-tiazolil) 2-metp.xiimino acetamido7 3-/“/“4-(2-tertiobutoxicarbonilami.no etilsulfonamido) 3-hidroxi benzoil7oximetil73-cefem carboxilato de tertiobutilo isómero sin.

Dissolvem-se 37,5 g do ácido protegido preparado em A) e 15 ml de diisopropiletilamina em 200 ml de dimetilformamida. Arrefece-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0 e +5°C e adicionam-se 60 g de 7-/2-(2-tritilamino 4-tiazolil)2-metoxiimino acetamido73-iodometil-3-cefem carboxilato de 4-ter.tiobutilo isómero sin.

Deixa-se sob agitação a 0-5°C durante 5 horas e depois deita-se a mistura reaccional em 2 litros de água gelada. Seca-se o precipitado e lava-se com água. Dissolve-se o sólido no cloreto de metileno, seca-se a solução sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente até à secura. Submete-se a cromatografia sobre uma coluna de silica Η (1 kg). Por eluição com a mistura de cloreto de metileno-metanol 99,1-0,9 vol/vol, elimina-se as impurezas e depois com a mistura dos mesmos solventes 98-2 vol/vol obtem-se os produtos esperados.

Após evaporação dos solventes e lavagem com o éter isopropilico, obtêm-se 30,7 g.

-19i >

C) SR 44337

A mistura de 330 ml do ácido trifluoroacético e 33 ml de anisole arrefecido num banho de gelo, adicionam-se sob agitação 35 g do produto protegido preparado anteriormente em B).

Deixa-se subir a temperatura até 20°C e agita-se durante 1 hora a esta temperatura.

Deita-se a mistura em 1,5 litros de éter isopropilico arrefecido até 0°C.

Seca-se, lava-se com éter e depois S£ ca-se sob vácuo sobre anidrido fosfórico.

Obtêm-se 26,8 g do produto esperado.

Este é dissolvido em 100 ml de metanol e deita-se a solução em 1,25 1 de éter. Seca-se, lava-se com o éter e seca-se sob vácuo para se obterem finalmente 22 g do produto do titulo.

ESPECTRO DE RMN

IH a 10,7 ppm (s.e., NH-SO₂) - IH a 9,6 ppm (D, J = 8 Hz, -NHCO-) - IH a 9,5 ppm (s.e., -Oíl) - 9H entre 7 e 8,2 ppm (Μ, 3H aromáticos e 2 N a 6,7 ppm (s, H tiazole)-lH a 5,75 ppm (D de D, J^ = Hz, J₂ = 4HzH^) - IH a 5,15 ppm (D,

J = 4 Hz, Hg) - 2 H a 4,9 e 5,2 ppm (AB, J^g = 14 Hz, CH£CO) 3H a 3,8 ppm (s , NOCHg) - 6 H entre 3,1 e 3,75 ppm (Μ , CH₂NH₂ , ch₂so₂, ch₂s).

EXEMPLO 2

Bis cloridrato do ácido 7—/^—2—(2— -amino 4-tiazole)-2-metoxiimino acetamido73-/~/^-4-(2-amino etilsulfonamido) 3-hidroxi benzoil7oximetil7-3-cefem-4carboxilico isómero sin.

Dissolvem-se 10,53 g do produto protegido obtido no exemplo ÍB em 60 ml de ácido fórmico a 98% e agita-se a solução durante 2 horas a 20°C. Adicionam-se 50 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 10N e agita-se de novo durante 2 horas a 20°C.

Deita-se a mistura reaccional em 500 ml de éter etílico. Seca-se o bis cloridrato, lava-se com o éter e seca-se sob vácuo. Obtêm-se 7 g do produto esperado.

F: 145°C (decomposição).

ESPECTRO DE RMN

IH a 9,8 ppm (D, J = 8 Hz, NHCO) - 6H a 8,2 ppm (M, 2 NH₃+) 3H entre 7,2 e 7,6 ppm (Μ, H aromáticos) - IH a 6,9 ppm (S, H tiazole) - IH a 5,8 ppm (D de D, = 8 Hz J₂ = 4 Hz, ) - IH a 5,2 ppm (D, J = 4 Hz, Ηθ) - 2H entre 4,9 e 5,2 ppm (AB, J_AB = 14 Hz, CH₂OCO) - 3H a 3,9 ppm (S , -N-OCH₃) - 2H a 3,7 ppm (M, CH₂~S)-4H entre 3,2 e 3,5 ppm (M, -CH₂CH₂NH₂) .

EXEMPLO 3

Sal interno do ácido 7-/ 2-(2-amino 4-tiazolil)-2-metoxiimino acetamido7 / /^_4-(2-amino etilsulfonamido) 3-hidroxi benzoil7oxi metil73-cefem 4-carboxilico isómero sin.

Dissolve-se 1 g de bis trifluoroacetato obtido no exemplo IC) em 10 ml de dimetilformamida anidra e arrefece-se a solução até 5°C e depois adiciona-se uma solução de 0,24 g de dietanolamina em 2 ml de metanol. Agita-se a mistura durante 15 minutos a 5°C e depois deita-se a mesma em 100 ml de éter arrefecido até 5°C. Seca-se o sólido e este é seco sob vácuo na presença de anidrido fosfórico.

Obtêm-se 0,800 g do sal interno.

ESPECTRO DE RMN

IH a 9,5 ppm (D, J = 8 Hz, NHCO) - IH entre 7,5 e 11 ppm (s.e., OH) - 3H entre 7 e 7,5 ppm (Μ, H aromáticos) - IH a 6,7 ppm (S, H tiazole) - IH a 5,6 ppm (D de D, J₁ = 8 Hz, H_?) - IH a 5,05 ppm (D, J = 4Hz,Hg)-2H a 4,85 e 5,15 ppm (AB, =

Hz, CH^OCO) - 3H a 3,80 ppm (S, NOCH₃) - 2H a 3,6 ppm (S, CH₂S)-2H a 3,12 ppm (M, CH₂SO₂NH)-2H a 2,95 ppm (M, CH₂NH₂).

-22EXEMPLO 4

Bis trifluoroacetato de ácido 7-/ 2-(2-amino 4-tiazolil)

2-(2-carboxi-2-propil oximino) acetamido7-3-/~/~4-(2-amino etilsulfonamido)-3-hidroxi benzoil7oximetíl7-3-cefem 4-carboxilico isómero sin (SR 44338).

(I) R_x = R₂ = CH₃ R = COOH A = OH (3) (A) = -NHSO₂CH₂CH₂NH₂ (4)

Este produto é preparado da mesma maneira que o produto do exemplo 1, substituindo-se na etapa Β o 7-/ 2-(2-tritilamino 4-tiazolil)-2-metoxiimino acetamido7-3-iodimetil-3-cefem carboxilato de 4-tertiobutilo isómero sin por uma quantidade equivalente de 7-/ 2-(tritilamino 4-tiazolil)-2-(2-tertiobutoxicarbonil-2propil oximino)acetamido7-3-iodometil-3-cefem carboxilato de 4-tertiobutilo isómero sin.

Após desprotecção da forma indicada no exemplo IC, obtem-se o produto SR 44338.

ESPECTRO DE RMN

IH a 9,4 ppm (D, J = 8 Hz, CONH) - 11H entre 7 e 11 ppm (Μ, 3H aromáticos, NHSO₂, OH, 2NH₃) - IH a 6,7 ppm (s, H tiazole) - IH a 5,8 ppm (D de D, = 8 Hz J₂ = 4 Hz, H_?) IH a 5,2 ppm (D, J = 4 Hz, Hg) - 2H a 4,9 e 5,25 ppm (AB,

J_AB = 14 Hz, CH₂OCO) - 6H entre 3,1 e 3,75 ppm (M, CH₂NH₂, ^-CH

CH₂SO₂, CH₂S) - 6H a 1,4 e 1,42 ppm (2s, 0-C- — ).

Os produtos de acordo com o invento foram estudados relativamente às suas propriedades farmacológicas .

A acção bacteriostática foi determinada in vitro pelo método das diluições. 0 estudo foi efectuado ao mesmo tempo com estirpes Gram positivas e com estir pes Gram negativas.

Os resultados são expressos em concentrações mínimas inibidoras (CMI-ug/ml).

A titulo de exemplo, os resultados obtidos com SR 44337 (exemplo 1) são reunidos no quadro 1.

QUADRO 1

SOUCHES :	SR 44337
Staph. aureus ; Smith :	0,25
Escherichia : coli Cl/Col : EI :: Tn3 :	0,06
Escherichia : coli SOL· RL 90 :	0,5
Klebsiella : pneumoniae R30 :	4
Proteus : vulgaris : GN 76/C-l :	1
Providencia : 155 :	1
Pseudomonas : aeruginosa NCTC 8203 :	2

Estes resultados mostram que os produtos de acordo com o invento apresentam um espectro de actividade largo e que são dotados de uma actividade intrínseca mui to boa.

Por outro lado, o comportamento farmacocinético dos produtos de acordo com o invento foi estudado no babuíno após administração de uma dose de 20 mg/kg por injecção intravenosa.

A partir de recolhas sanguíneas efectuadas em alturas diferentes após a administração, determina-se a concentração plasmática do produto estudado por dosagem microbiológica.

Pode-se deste modo construir a curva que dá a concentração plasmática em função do tempo e determinar os diferentes parâmetros farmacocinéticos do composto estudado:

- a meia vida de eliminação (t V2 é calculada pela fórmula ln2_, onde B representa a taxa de eliminação

Λ

- a área sob a curva (AUC) é determinada pelo método dos trapézios.

Por outro lado a ligação proteica é obtida por comparação de dois padrões, um realizado no plasma do babuíno e o outro no tampão fosfato (pH7, 0,03 M).

As concentrações plasmáticas obtidas com o produto do exemplo 1 são apresentadas no quadro 2.

Elas são expressas emyig/ml.

A titulo de comparação, fazem-se figu^ rar neste quadro os resultados obtidos com um produto parecido correspondente à fórmula

Composto A

QUADRO 2

^: TEMPOS	: Vg/ml :
• (horas)	: SR 44337 : _ ; Composto A : (Exemplo 1) : :
: 0,08	: 265,5	: 232,8 :
: 0,16	: 250,9	212,6 :
: 0,25	: 237,5	: 189,7 :
: 0,33	: 206,1	: 170,4 :
: 0,5	: 194,3	: 124,2 :
: 0,75	: 190,0	: 120,7 :
: 1	182,5	: 119,8 :
: 1,5	: 163,8	: 112,4 :
: 2	: 152,7	: 98,4 :
3	: 151,7	72,9 :
: 4	: 146,7	: 68,7 :
: 5	: 141,1	: 62,1 :
: 6	: 120,1	: 54,4 :
: 24	: 39,0	: 7,7 :
: 48	: 14,4	: 0,6 :

τ'

Νο quadro 3 seguinte, apresentam-se para o produto do exemplo 1 e para o produto de comparação, os parâmetros farmacocinéticos determinados durante as mesmas experiências.

QUADRO 3

PARÂMETRO	Produto ;
SR 44337 (eexemploO	Composto
Concentração plasmática máxima (ug/ml)	265,5	232,8
Concentração Plasmática (pg/ral)
à 24 h	39,0	7,7
à 48 h	14,4	0,6
tl/2 β (h)	13,9	6,3
AUC 0- (yg/ml x h)	3316	1210
Excreção urinária (% dose) a 6 h	14	18

Os resultados apresentados nos quadros 2 e 3 mostram que as concentrações plasmáticas do produto do invento são extremamente elevadas e prolongadas.

Se o compararmos com o produto de referência A, as concentrações plasmáticas ao fim de 24 e 48 horas obtidas pelo composto do exemplo 1 são respectivamente 5 e 24 vezes mais elevadas. Por outro lado, se se considerar a área sob a curva, o aumento é de 2,7 vezes relativamente ao produto de referência.

Os compostos de acordo com o invento apresentam assim parâmetros farmacocinéticos muito interessantes que podem permitir a diminuição de maneira sensível da quantidade do principio activo a utilizar e o número de administrações diárias necessárias para a obtenção de um determinado efeito terapêutico.

Finalmente, a toxicidade dos produtos de acordo com o invento é suficientemente fraca para permitir a sua utilização em terapêutica.

Os produtos de acordo com o invento podem portanto ser empregues como antibióticos em medicina humana ou veterinária. Eles apresentam um largo espectro e podem ser utilizados em todas as infecções bacterianas por germes sensíveis.

Os produtos podem ser administrados pela via comum (parentêrica, oral, rectal) ou por via tópica.

As composições farmacêuticas são preparadas a partir dos compostos (I) sob uma forma solúvel obtida por salificação de pelo menos uma das funções ácidas ou das funções aminas que estão aí presentes.

As composições farmacêuticas contendo a titulo de ingrediente activo, o antibiótico de acordo com o invento, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, podem ser sólidas ou liquidas e apresentarem-se, por exemplo, sob a forma de preparações injectáveis, de comprimidos gelulas, grânulos, pomadas, cremes, geles ou supositórios. A posologia pode variar segundo grandes proporções, em particular segundo o tipo e a gravidade da infecção a tratar e segundo o modo de administração.

Normalmente, no caso do adulto, pela via injectável, a dose diária pode variar entre 0,250 g e 4 g.

A titulo de exemplo de preparação galénica, pode-se preparar uma solução injectável contendo por cada ampola:

SR 44337 1 g

Âgua para preparação injectável 5 ml

Carbonato de sódio q.s. para pH=6,3

Claims

1^. - Processo para a preparação de derivados de cefalosporinas correspondentes à formula geral:

S na qual R^, R2 e Rg significam cada um um átomos de hidrogénio, ou R^ e R2 significam cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo de metilo e R₃ significa um grupo carboxilo, ou ainda, R^ e R2 tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um núcleo de ciclobutilo e R^ significa um grupo carboxilo, os dois grupos A são diferentes; um representa um grupo hidroxilo e o outro significa um grupo -NH-SOg-Alq-NHg , em que Alq signif ica um grupo alquileno inferior em ^C2^-C4» bem dos seus sais (incluindo os seus sais internos) e dos seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por:

se fazer reagir, em solução num solvente aprótico polar, um composto de fórmula:

Η na qual e R₂ são tal como definidos anteriormente, R'₂significa hidrogénio ou um grupo éster facilmente lábil e Tr representa um grupo protector da função amina, com um ácido de fórmula

A' .•7v

COOH (ou um dos seus derivados reactivos) na qual os 2 grupos A' são diferentes e representam, um um grupo de hidroxilo e o outro um grupo correspondente ao grupo -NH-SO₂-Alq-NH₂, em que Alq é tal como definido anteriormente e cujo grupo aminado foi protegido por um grupo lábil, se eliminar os grupos protectores presentes nas funções aminas e carboxílica(s) por hidrólise em meio ácido forte, se isolar o composto (I) assim obtido sob a forma dum sal dos grupos aminados presentes na molécula, se transformar eventualmente o referido sal num sal interno ou num outro sal dos grupos aminados, se isolar, eventualmente, a partir de um sal'de amina, o composto (I) corres-32- pondente sob a forma de uma base e se transforma-lo, eventualmente segundo processos conhecidos, num sal ou num éster derivado de um ou dois grupos carboxilicos presentes na molécula.

2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o reagente de fórmula I ser um isómero sin.

3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se fazer reagir o ácido 3-hidroxi-4-/ (2-benziloxicarbonilamino-etil)sulfonamido7 benzoico com o 7-/~2-(2-tritilamino-4-tiazolil)acetamido7-3-/ / 4-(2-terciobutoxicarbonilamino-etilsulfonamido)-3-hidroxi-benzoil7oximetil7-3-cefem-carboxilato de terciobutilo isómero sin, se eliminar os grupos protectores presentes nas funções aminas e carboxilicas por hidrólise em meio ácido forte, e se fazer o composto (i) assim obtido sob a forma desejada.

4a. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar como reagente um composto de fórmula , Μ * <

na qual os dois grupos B' são diferentes e representam um um grupo OH e o outro um grupo X-NH-Alq-SO₂~NH- no qual X representa hidrogénio ou um grupo protector da função amina e Alq representa um grupo alquileno inferior em C₂~C^.