PT87000B - Processo para a preparacao de azetidinona-1-oxoacetato por oxidacao do 2-hidroxiacetato correspondente - Google Patents

Processo para a preparacao de azetidinona-1-oxoacetato por oxidacao do 2-hidroxiacetato correspondente Download PDF

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PT87000B
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Donald Klein Pirie
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Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de PFIZER INC., norte-americana, industri al, com domicílio em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da America, (inventores: Berkeley Wen-dell Cue, Jr. e Donald Klein Pirie, residentes nos Estados Unidos da América para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AZETI-DIN0NA-1-0X0ACETAT0 POR OXIDAÇÃO DO 2-HIDROXIACETATO CORRES-PONDENTE".
MEMÕRIA DESCRITIVA A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de esteres de 2-azetidinona-l--oxoacetato da formula (I) por oxidação dos correspondentes este res de N-(2-hidroxiacetato) da fórmula (II). Os produtos obtidos são intermediários valiosos para a preparação de 2-penemes substituídos na posição 2 com actividade antibacteriana.
Hamanaka, em U.S. 4 619 924, aqui incorporado por referência, descreve derivados de 2-alquiltiope-nem de acção antibacteriana da fórmula 1 t OH^3-¼ ΟΓ X COOR,
---(IV) na qual R^ ® hidrogénio ou forma um grupo éster hidrolisável in vivo e os significadis de R2 incluem CH2S(Om)CH3, CH2CH2S(Om)CH3
<CH2>„ na qual m e n são, cada um, 0, 1 ou 2.
De acordo com um método preferido foram obtida ,TTT, „ "-‘aos penemes (IV) se- g eçruinte esquema reaccional: ?R3
CH--CH, " 3 SCSR OT?
OCOCH,
C0C00PNB (VIIj)
0R3 (VIlI) -OH. Q r Ί ^SR4 0 ^ <iX) ^ COOPNB ORn 1 i 0 •c% 1 C“D Γ Y ^ SR4 0 COOPNB
O (X) h ·'·* h ·'·* wMU·*
S^MUtUM.OfcJmaM (X) R2SNa
(XI desprotecção
0R~ I 0H* _/ <r 0 r (XI) -*> (IV) .
SR.
COOPNB é ura grupo protector de silil-hidroxilo, R^ é = alquilo-XC^--C^) e PNB e = p-nitrobenzilo. A introdução directa do grupo SR2 pretendido no primeiro passo não ê possível em virtude da ocorrência de reacções secundarias que se sabe ocorrerem na conversão da azetidinona (VII) no éster de oxoacetato (VIII). Esta fase é levada a efeito, p. ex., por condensação de (VII) com clore to de p-nitrobenziloxalilo na presença de uma alquilamina terciã ria, contendo cada grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, na presença de um solvente inerte perante os intervenientes na re-acção, p. ex. diclorometano, a uma temperatura de 5 a 259 C. A utilização de compostos em que R^ ê diferente de alquilo, podendo ter, por exemplo, os significados anteriormente definidos para R2 ou os seguidamente referidos para o mesmo grupo R2, especialmente os sulfóxidos em que m = 1, dá origem a reacções secundárias, tais como o rearranjo de Pum-merer, conforme exemplificado em seguida. °r3 CEU-CH , 3 4¾.
V 1 so R 0C0C0C1
NH CH--CH . 3 o/f
O
Para uma revisão da reacção de Pum-merer ver, p. ex., C.R. Johnson et al., J. Amer. Chem. Soe., 91/ 682 (1969) e Durst, Advances in Organic Chemistry, 6_, 356 (1969). 0 processo da presente invenção evi ta os aspectos indesejáveis acima descritos dos métodos de acordo com a técnica anterior por meio da preparação em primeiro lugar dos derivados de azetidinona-N-2-hidroxiacetato da formula (II) por acilaçao da azetidinona apropriada (V), abaixo, com um éster de ácido glioxllico e oxidação do hidroxiacetato para preparar a oxalamida pretendida (I). Deste modo, a invenção tem por objectivo um processo para a produção dum composto da fórmula
OR CH3-CH IIs ---(I)
N 0 co ' 1
COOR na qual R é um grupo normal de protecção de hidroxilo, R·*" é um grupo de protecção de carboxilo seleccionado de entre o grupo 4-N02C6H4CH2, CH2=CHCH2, CH2=C(Cl)CH2, (CH3)3COOCH2, (CH3)3Si, (CH3)3SíCH2, t-C4H9Si(CH3)2, t-C^Si (C6H5) 2 ou (CH3)2CHCH(CH3)Si(CH3)2;(0)
R 2 - m (0) m ê alquilo-(Cj-Cg), CH2SCH3, CH2CH2SCH3 ou 'CH2)n m S (0) e m e n são, independentemente um do outro, zero, 1 ou 2; caracterizado por compreender a reacção dum composto da fórmula Δ 0R CR^Clfy γΓ Ε -SR' N.c^
II S
— (II) Ν
CHOH COOR"1 com dióxido de manganês na presença dum solvente orgânico inerte perante os intervenientes na reacção a uma temperatura entre 0 e 509 C. É especialmente preferido para o grupo protector de hidroxilo, R, um membro escolhido de entre o grupo constituído por (CH^JgSi (CH3)3SÍCH2/ t-C4HgSÍ(CH3)2, t-C4H9Si(CH6H5) 2, (CH-j) 2CHCH(CH3) Si (CH3)2, e tetra-hidropiranilo; o grupo especialmente preferido ê t-C4HgSi(CH3)2. O grupo protector de carboxilo particularmente preferido, R"*", ê o grupo 2-cloroalilo.
Um significado particularmente preferido para R2 é
<CH2>n SO e especialmente preferido para R2 ê s-o
Um valor especialmente preferido pa ra m no processo da presente invenção é 1.
Os compostos da fórmula (I) proporcionados pela presente invenção são intermediários valiosos para a preparação de 2-penemes da fórmula (III), os quais, depois de eliminadas as protecções, dão origem aos penemes antibacterianos (IV) descritos em U.S. 4 619 924.
-3
Normalmente fazem-se reagir quanti- 2 dades equimolares da (3S,4R)-3-(1-OR-etil)-4-/SR -(tiocarbonil)--tiol/-2-azetidinona (V) e de éster de ácido gliõxílico ou dum seu derivado de oxo reactivo, como seja um hidrato, na presença dum solvente inerte perante os reagentes, de preferência a uma temperatura elevada, para produção do intermediário pretendido da formula (II) sob a forma duma mistura de epimeros. Num modo preferido de levar a efeito a referida reacção, o solvente utili zado e benzeno e a mistura ê mantida sob refluxo com remoção da água formada pela reacção de condensação por meio de destilação azeotrõpica. 0 produto é isolado por eliminação do solvente. Em seguida o produto pode ser purificado e os diastereõmeros podem ser separados, se desejado, por técnicas cromatogrãficas. A oxidação do éster de 2-hidroxiace tato da fórmula (II) para dar o (3S,4R)-3-(1-OR-etil)-4-/SR -(Tio carbonil)-tio/-2-azetidinona-l-il/-oxoacetato da fórmula (I) ê de preferência levada a efeito utilizando a mistura de epimeros 2-OH (II) acima descrita, por reacção com dióxido de manganês ac tivo (óxido de manganês (IV) na presença dum solvente orgânico inerte perante os reagentes e duma quantidade catalítica de ácido. Pode usar-se com bons resultados uma larga variedade de solventes, como, por exemplo, acetona, metiletil-cetona, acetonitri lo, benzeno, dimetilformamida e tetra-hidrofurano, sendo particu larmente preferido para a reacção acetonitrilo por razões de eco nomia e de eficiência. Como exemplos de catalisadores ácidos ade quados para a reacção podem citar-se ácido sulfurico, cloreto de hidrogénio, ácido fosfórico, os ácidos alquilsulfõnicos inferiores, ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfónico. Um catalisador preferido para a reacção e o ácido p-toluenossulfõnico.
Pela expressão "uma quantidade cata lítica de ácido" compreende-se uma quantidade de ácido de 0,01 a 0,5 moles, de preferência de 0,1 a 0,3, de ácido por mole do com posto de hidroxilo de fórmula (II) de partida referido.
Como notado anteriormente, o agente de oxidação preferido ê o dióxido de manganês activado. São conhecidos da técnica numerosos métodos para a preparação de diõxi • do de manganês activado; ver, por exemplo, a revisão por Fatiadi n
em Synthesis, 65-104; 133-167 (1976). Muitos dos preparados de diõxido de manganês conhecidos da técnica podem dar resultados satisfatórios na oxidação da presente invenção, sendo no entanto preferido como agente de oxidação o diõxido de manganês de grau para bateria, por exemplo o diõxido de manganês tipo M que se po de adquirir de Diamond Shamrock Corporation, Chemetals DiVision, Cleveland, Ohio 44114.
Em teoria apenas ê necessário uma quantidade equimolar de diõxido de manganês mas na prática constatou-se que é preferível um excesso molar do oxidante. Deste mo do, utiliza-se habitualmente um excesso molar de 2 a 30 vezes, sendo especialmente preferido um excesso de 5 a 15 moles de diõxido de manganês por mole de álcool da formula (II). A oxidação pode ser levada a efeito de modo aceitável numa larga gama de temperaturas, sendo preferi da uma gama de temperaturas de 09 a 509 C e especialmente preferida a temperatura ambiente por uma questão de facilidade. A esta temperatura a reacção fica normalmente completa ao fim dum pe ríodo de 4 a 80 horas. 0 oxoacetato da fórmula (I) pretendido e então isolado por métodos normais conhecidos da técnica como sejam evaporação do solvente, extracção do õleo residual num solvente imisclvel em água, por exemplo em diclorometano, clorofõrmio ou em éter dietílico, lavagem com água e evaporação do solvente. O produto deste modo obtido ê muitas vezes de pureza adequada para a utilização prevista como intermediário para a preparação do 2-penem substituído em 2-SR por ciclização, por exemplo, por ciclização com trietilfosfito. Em alternativa, o produto da formula (I) pode ser purificado por métodos normais conhecidos da técnica como sejam cristalização ou cromatografia em coluna, por exemplo em coluna de gel de sílica.
As (3S,4R)-3-(1-OR-etil)-4-/SR2--(tiocarbonil)-tiq7”2-azetidinonas (V) necessárias não proporcio nadas pela presente invenção são descritas em U.S. 4 619 924, que se considera aqui incorporado por referência, pelo método abaixo esquematizado que se inicia com o 6,6-dibromopenicilinato • de metilo (XII) que e bem conhecido.
O
Br
CH3 ch3 COOCH3 0 (XII)
OH
OR fCE3~°\ OCOCH,
CH, CH- 3 (DOCH. NR' :h. (xvi)
R = H OU COOCÍ 3 (v)
0 bromopenam (XII) sofre uma reacção de permuta com cloreto de t-butilmagnésio a uma temperatura entre cerca de -909 e -409 C, de preferência a cerca de -769 C, num solvente inerte perante os reagentes, tal como tetra-hidrofu rano, êter dietllico ou tolueno, de preferência tetra-hidrofura-no. A mistura reaccional resultante e tratada in situ com acetal deído a uma temperatura entre -809 e -609 C, de preferência a -769 C. O bromo-hidroxipenam (XIII) ê hidro genado a fim de eliminar o substituinte 6-bromo. Um catalisador de hidrogenação adequado e um catalisador de metal nobre, por exemplo paládio. A reacção ê levada a efeito num solvente protõ-nico, como seja uma mistura 1:1 de ãgua/metanol, a uma pressão de cerca de 4 atmosferas e a uma temperatura desde cerca de 09 a 309 C, de preferência a 259 C. O álcool da formula (XIV) resultante pode ser protegido com um grupo protector de hidroxilo R, como definido abaixo. Deste modo, por exemplo, os grupos sililo de protecção, R, são introduzidos por reacção do álcool da formula (XIV) com o halossilano apropriado, RX, em que X significa Cl,
Br ou I. Deste modo, por exemplo, faz-se reagir dimetil-t-butil-clorossilano com o álcool (XIV) na presença de uma amina aceitadora de protões, por exemplo de imidazolo, num solvente polar aprõtico, como seja dimetilformamida, a uma temperatura de 59 a 409 C para dar origem ao composto (XV), no qual R i dimetil-t-bu tilsililo.
Os compostos (XV) em que R e tetra--hidropiranilo são preparados a partir de (XIV), normalmente por reacção com pelo menos uma quantidade equimolar de di-hidropira-no na presença de diclorometano servindo de solvente e na presen ça de p-toluenossulfonato de piridxnio servindo de catalisador. A reacção ê levada a efeito ã temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima desta durante cerca de 4 a 8 horas. O solvente ê evaporado e o produto i purificado por métodos de extracção normais. O composto intermediário (XV) ê em • seguida tratado com acetato de mercúrio em acido acético a uma - in . temperatura de cerca qual
R 5 e
de 909 C dando origem ao composto (XVI) no
CH 3 ooch3 ch3 e este e ozonizado na presença dum solvente inerte perante os reagentes, como seja diclorometano, a uma temperatura desde -809 a -409 C, de preferência a -769 C, sendo o produto da reacção tratado com um álcool, por exemplo metanol, a fim de se obter a 5 azetidinona (XVI) em que R = H. A fim de se obter o composto preten dido da formula (V), faz-se reagir a azetidinona (XVI), em que R = H, com o sal de tiocarbonato apropriado da formula r2scs-m+
II s 2 na qual R tem o significado acima definido para os azetidinona--1-oxoacetatos da fórmula (I) e M ê um metal, como seja sódio ou potássio. A reacção i levada a efeito num solvente orgânico ou em água, de preferência numa mistura de água e de diclorometano a uma temperatura desde cerca de 09 a 359 C, decpreferência a 259 C.
Os sais de tritiocarbonato acima re 2 - + ~ feridos, R SC(S)S M , sao preparados a partir do mercapto apro- 2 - 2 priado R SH ou por tratamento do tioacetato da fórmula R SC(0)CH. com um alcóxido ou um óxido de metal alcalino, por exemplo metô- xido de sódio ou hidróxido de sódio, seguido de dissulfureto de carbono.
Os mercaptanos de partida da formu- 2 la R SH podem ser sintetizados de acordo com a patente U.S. 4 619 924, aqui incorporada aos conhecidos da técnica. Para uma re visão, ver J.L. Wardell, "Preparation of Thiols" em The Chemis-try of the Thiol Group, S. Patai, editor, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1974, Capitulo 4. Ver ainda Volante, Tetrahedron • Letters, 22, 3119-3122 (1981). _ n
2
Quando os grupos E contêm uma frac ção de S(0) e n é 1 ou 2, estes compostos são obtidos por oxida ção do sulfureto de tioacetato correspondente R^SCOCH^, por oxidação com uma quantidade aproximadamente equimolar de ácido m--cloroperbenzõico, a fim de se obter o sulfõxido (n = 1) ou com dois moles de oxidante a fim de se obter a sulfona (n = 2) sem oxidação do enxofre do tioacetato. EXEMPLO 1 2-01οΓθ3ΐχ1-2-/·(33,§Η) -3- (1-t-butildimetilsililoxietil) -4- (etil-tio/tiocarbonil/tio)-2-azetidinona-l-il/-2-hidroxiacetato /(II), R = (ch3)2sí+/ R1 = CH2C(C1)=CH2/ R2 = c2h;-7
Uma solução em benzeno (125 ml) con tendo 5,8 g (0,035 mole) de hidrato de 2-cloroalil-glioxilato e 14,25 g (0,039 mole) de (3S,4R)-3- (l-t-butildimetilsililoxietil)_ -4-(etiltio/tiocarbonil/tio-2-azetidinona foi aquecida a refluxo sob atmosfera de azoto e mantida a refluxo durante toda a noite enquanto se recolhia a água num dispositivo de Dean-Stark. Filtrou-se a mistura resultante e evaporou-se o filtrado â secura sob vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de sílica gel eluindo com hexano-acetato de etilo 5:1 (v/v). A azetidinona de partida ê insolúvel no solvente de eluição e 1,9 g deste composto de partida foi removido por filtração. 0 produto desejado foi isolado sob a forma duma mistura de diastereõme-ros, 10,4 g de uma goma amarelo laranja. Por CCF em placas de sl lica gel, hexano/acetato de etilo 3:1, detectaram-se dois diaste reSmeros, Rf 0,35 e 0,40. O espectro de IV(CHClo) mostrou uma
—1 - J banda de carbonilo a 1781 cm . Os diastereõmeros foram separados por nova cromatografia. Isõmeros menos polares: ^H-ÍCDCl^) ppm(delta): 3,97 (d, OH), 4,3 (q, 1H), 4,7 (q, 2H), 5,32 (d, 1H), 6,27 (d, 2H) . Isõmeros mais polares: ^H- (CDClg)ppm (delta); 3,72 (d, OH), 5,25 (d, 1H), 6,19 (d, 2H). 12
EXEMPLO 2 2-Cloroalil-2-/"(3S, 4R) -3- (1-t-butildimetilsililoxietil) -4- (etil-tio/tiocarbonil/tio)-2~azetidinona-l-il/oxoacetato £{1), R = (CH3)2Si-t-C4H9, _R1 = CH2C(C1)=CH2/ r2 = c2h37_
Agitou-se a mistura diastereomêrica de álcoois do Exemplo 1, 3,6 g (7,01 mmole), com ácido p-tolueno ssulfônico monohidrato (250 mg) e diôxido de manganês, Tipo M*, 9,0 g (0,10 mole) em 100 ml de acetonitrilo â temperatura ambien te durante 66 horas. Filtrou-se a mistura, evaporou-se o filtrado, dissolveu-se o óleo residual em 100 ml de diclorometano, lavou-se com 50 ml de água fria, secou-se sobre sulfato de sõdio, filtrou-se e diluiu-se o filtrado atê 250 ml com cloreto de meti leno. Esta solução foi usada directamente na próxima fase. *Obtenível de Chemetals Division, Diamond Shamrock Corporation, Cleveland, Ohio 44114. EXEMPLO 3 2-Cloroalil- (5R, 6S) -6-/*(R) -1-t-butildimetilsililoxietil) -2- (etil· tio-2-penem-3-carboxilato /*(111), R = (CH3)2Si-t-C4H9, r1 = ch2c(cd=ch2, r2 = c2h57
Aqueceu-se a solução de cloreto de metileno (250 ml) de 2-cloroalil-(3S,4R)-2-/3-(1-t-butildimetil-sililoxi)-etil-4-(etiltio/tiocarbonil7tio-2-azetidinona-l-il/oxo acetato do Exemplo anterior sob refluxo brando e adicionou-se uma solução de 2,56 g (15,4 mmole) de trietilfosfito em 40 ml de cloreto de metileno gota a gota durante 5 horas. Quando a adição terminou continuou-se o refluxo durante 17 horas, evaporou-se a mistura atê uma goma e purificou-se a goma por cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com hexano/acetato de etilo 5:1 pa ra dar 730 mg do produto desejado, p.f. 89-909 C. CCF - Rf 0,58 \ hexano/acetato de etilo 3:1. Infravermelho (CHC13): 1790 cm l_ 1H-NMR(CDC13 250 MHz)ppm(delta) : 0,88 (s, 9H) , 1,27 (d, 3H) 1,38 - í _
(t, 3H), 3,7 (q, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,76 (q, 2H), 5,37 (d, 1H) 5,65 (q, 2H). EXEMPLO 4 2-Cloroalil-(3S,4R)-2-/3-(R)-1-t-butildimetilsililoxietil)-4-(1--oxo-3-tiolanil/tiocarbonil/tio)-2-azetidinona-l-il/-2-hidroxia-cetato f{I), R = (CH3)2si-t-C4Hg,
R1 = CH2C(C1)=CH2, R2 =
Aqueceu-se uma solução de 3,63 g (8,27 mmole) de (3S,4R)-3-((R)-1-t-butildimetilsililoxietil)-4- - (l-oxo-S-tiolanil-Z^biocarbonil/tio)-2-azetidinona e 2,75 g (16,57 mmole) de glioxilato de 2-cloroalilo em 100 ml de benzeno a refluxo sob atmosfera de azoto durante 18 horas enquanto se re tirava a água com um dispositivo de Dean-Stark. Filtrou-se a mis tura, evaporou-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluinão com acetato de etilo/metanol 9:1 para dar 2,6 g (54%) do álcool em epígrafe. In fravermelho (CHC1-,) : 1781 cm""1.
1 J O espectro de H-NMR(CDC13 250 MHz) mostrou ser o produto uma mistura de 4 isomeros. EXEMPLO 5 2-Cloroalil-2-/-(3S, 4R) -3- ((R) -1-t-butildimetilsililoxietil)-4--(1-oxo-3-tiolanil/tiocarbonil/-tio)-2-azetidinona-l-il^-oxoace-tato f(I), R = (CH3)2Si-t-C4H9,
R1 = ch2c(ci)=ch2, R2 =
Combinou-se a mistura diastereomêri 1 Λ
ca de alcoõis do Exemplo anterior, 2,6 g (4,4 mmole) com 260 mg de acido p-toluenossulfónico monohidrato e 5,2 g de dioxido de manganês Tipo M em tetraidrofurano e agitou-se a mistura em refluxo durante 19 horas. Nesta altura por CCF em sílica gel de uma amostra detectou-se uma mancha forte de produto com um Rf de 0,5 em cloreto de metileno/acetona 6:4 por UV a 254 m ou por pul verização com permanganato de potássio. O álcool de partida, Rf 0,32. Evaporou-se o solvente da mistura reaccional, retomou-se o resíduo em 150 ml de cloreto de metileno, lavou-se com água gela da (100 ml), secou-se (Na^O^) e filtrou-se. Por evaporação sob vácuo foram obtidos 2,66 g de uma goma. Purificou-se a goma por cromatografia em coluna de sílica gel para dar 1,65 g (64%) da cetona diastereomêrica pretendida. 1H-NMR(CDC13 250 MHz)ppm(delta): 0,85 (m, 9H), 1,25 (d, 3H), 4,4 (m, 1H), 6,7 (dd, 1H). EXEMPLO 6 2-Cloroalil- (5R, 6S) -6-/(R) -l-t-butil-dimetilsililoxietil7“2- (1--oxo-3-tiolanil)tio-2-penem-3-carboxilato /(III), R = (CH3)2Si-t-C4H9, R1 « CH2C(C1)=CH2, R =
O
Dissolveu-se a cetona diastereomêri ca do Exemplo anterior, 1,65 g (2,82 mmole) em clorofórmio isento de etanol e aqueceu-se a refluxo moderado. Depois de um perío do de cinco horas adicionou-se gota a gota 0,98 g (5,9 mmole) de fosfito de trietilo e a mistura resultante foi mantida em refluxo durante toda a noite. Evaporou-se então o solvente e purifi-cou-se o produto bruto por cromatografia em coluna de sílica gel; eluíndo com cloreto de metileno/acetona 6:4 para dar 720 mg (48%) de um produto sob a forma de um sólido ceroso. Infravermelho (CHC13): 1790 cm O produto ê uma mistura de dois diastereõme-* ros. ·_ H-NMR (CDC13) ppm (delta) : 0,87 (m, 9H), 1,26 (d, 3H), 4,75 (dq,
2Η), 5,39 (dd, 1H), 5,66 (m, 2H). EXEMPLO 7 p-Nitrobenzil-2-/(3S,4R) -3- (1-t-butildimetilsililoxietil) -4- (eti!: tio/tiocarbonil/tio)-2-azetidinona-l-il7-2-hidroxiacetato /(II), R= (CH3)2Si-t-C4H9, _g1 = 4-ho2c6h4ch2, s2 = C2V_
Aqueceu-se sob refluxo uma solução de 454 mg (2,0 mmole) de 4-nitrobenzil-glioxilato e 730 mg (2,0 mmole) de (3S,4R)-3-(1-t-butildimetilsililoxietil)-4-(etiltio-/biocarbonil/tio)-2-azetidinona em 30 ml de acetonitrilo, sob atmosfera de azoto, durante 24 horas. Por CCF em sílica gel de-tectaram-se duas manchas correspondendo aos dois diastereõmeros possíveis (hexano/acetato de etilo 2:1; a azetidinona de partida tem o Rf 0,65; as manchas do produto têm os Rf 0,35 e 0,38). Por evaporação da mistura reaccional obteve-se 1,0 g de produto bruto o qual passado por coluna de cromatografia de sílica gel e eluíndo com hexano/acetato de etilo 3:1 deu dois produtos. Diastereõmero menos polar: 1H-NMR(CDC13)ppm(delta): 1,21 (d, 3H), 6,24 (d, 1H);
Diastereõmero mais polar: ^H-NMR(CDCl3)ppm(delta): 1,24 (d, 3H), 6,2 (d, 1H). EXEMPLO 8 p-Nitrobenzil-2-/(3S,4R)-3-(R)-(1-t-butildimetilsililoxietil)-4--(etiltio/biocarbonil/tio)-2-azetidinona-l-il7oxoacetato /(I), R = (CH3)2Si-t-C4H9, r1 = 4-no2c6h4ch2, r2 = c2h5/ A uma solução de 100 mg (0,17 mmolei da azetidina-ãlcool do Exemplo anterior em 1,0 ml de deuteroclo-rofôrmio adicionaram-se 100 mg de diõxido de manganês Tipo M e agitou-se a mistura â temperatura ambiente. Depois de 90 minutos adicionou-se outra porção de diÓxido de manganês, continuou-se a 1C . 3
agitação por outros 90 minutos e a mistura ficou em repouso por um período de 60 horas. 0 espectro de ^H-NMR da mistura reaccio-nal filtrada apresentou o desejado pico do hidrogénio de C-4 de 6,2 a 6,9 ppm, indicativo da cetona pretendida. EXEMPLO 9
Tratou-se a solução da azetidina--oxoacetato obtida acima com fosfito de trietilo (30 microlitros 0,35 mole) pelo método do Exemplo 3, eluíndo a coluna de sílica gel com tolueno/acetato de etilo 19:1 para dar p-nitrobenzil-- (5R,6S)-6-/*(R) -l-t-butildimetilsililoxietil/-2-etiltio-2-penem--3-carboxilato sob a forma duma espuma amarela.
PREPARAÇÃO A
Tartarato de 2-cloroalilo
Combinaram-se acido D-tartãrico (1 mole), álcool 2-cloroalílico (2 moles) e uma quantidade catalíti ca de ácido p-toluenosulfõnico monohidrato em tolueno e aqueceu--se a mistura sob refluxo durante quatro dias enquanto se removia a água por destilação azeotrõpica. Arrefeceu-se a mistura re sultante, lavou-se com água e extraíram-se as fases aquosas com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas (Na2-SO^) e evaporou-se o solvente sob vácuo. Os últimos traços de to lueno foram removidos por destilação azeotrõpica com etanol. Ren dimento: 60% do teõrico. 1H-NMR(CDC13)ppm(delta): 3,67 (s, OH), 4,7 (s, 1H), 4,82 (s, 2H) 5,5 (dd, 2H).
PREPARAÇAO B
Hidrato de glioxalato de 2-cloroalilo
Adicionaram-se a uma solução de 6,3 g (0,021 mole) de tartarato de 2-cloroalilo em 300 ml de éter etílico 5,02 g (0,022 mole) de ácido periódico e agitou-se a mis
tura durante duas horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mis tura e evaporou-se o filtrado para dar 5/83 g (83%) do composto em epígrafe. 0 espectro de ^H-NMR(CDCl3)ppm(delta) mostra o desa parecimento de CHOH a 4,7 ppmf o qual e característico do ácido tartârico.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES - 1- - Processo para a preparação de um composto da formula OR V J _ S J3R‘ —v N C=0 1 i COOR na qual R e um grupo protector de hidroxilo normal, R"^ e um grupo protector de carboxilo escolhido de entre o grupo constituído por 4-N02C6H4CH2, CH2=CHCH2, CH2=C(Cl)CH2, (CH3)3COOCH2, (CH3)3Sí, (CH3)3SíCH2, t-C4H9Si(CH3)2, t-C4HgSi(C6H5)2 ou (CH3)2CHCH(CH3)Si(CH3)2? (0) m (0) m R ê alquilo-(C-j^-Cg) , CH2SCH3/ CH2CH2SCH3 ou
    S (0) m CH2>n e m e n são cada um 0, 1 ou 2; caracterizado por compreender uma fase que consiste em fazer contactar um composto da fórmula OR
    SR2 . com diôxido de manganês na presença dum solvente orgânico inerte perante os reagentes a uma temperatura entre 0 e 509 C. a - 2 Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por R ser escolhido de entre o grupo constituído por (CH3)3Si7 (CH3)3SíCH2, t-C^Si (0¾) 2, t-C^Si (CgH^, (CH3)2CHCH(CH3)Si(CH3)2 e 2-tetra-hidropiranilo. - 3- - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por R1 ser CH2(C1)=CH2. - 4- - Processo de acordo com a reivindica z çao 1 caracterizado por R ser γ2>η ,s(°)m - 5- - Processo de acordo com a reivindica ~ 2 çao 4 caracterizado por R ser I Processo de acordo com a reivindica ção 5 caracterizado por R ser t-C^H^Si(CHg)2 e ser ch2c (C1)=CH2. I A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da Ameri ca em 20 de Março de 1987, sob o n9. de série 028,380. Lisboa, 17 de Março de 1988.
    01 „
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