PT86687B - Processo para a preparacao de novos derivados de poliaminas - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de poliaminas Download PDF

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Description

A presente invenção diz respeito a determinados derivados de poliaminas, aos compostos intermédios e aos métodos utilizados na sua preparação e a sua utilização no tratamento de doenças pro vocadas por infestação com um grande número de animais parasitas pertencentes ao Filo Protozoa.
Mais especificamente, a presente invenção diz respeito ao tratamento de um grande número de doenças provocadas por animais parasitas pertencentes ao Filo Protozoa que infestam animais de sangue quente, consistindo o tratamento na administração ao hospe deiro infectado de uma quantidade eficaz contra protozoários, de um derivado poliamínico de fórmula geral
RHN(CH2)nNH(CH2)niNH(CH2)nNHR
I
na qual
n representa um número inteiro de 2 a 6;
m representa um número inteiro de 3 a 12; e
R representa um grupo hidrocarbilo eventual mente
saturado ou um grupo de formula geral -(CH2)x-(Ar)-X na qual x representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo ou naftilo e X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alcoxi
Cj _θ ou alquilo C-]_4 ou um grupo de formula geral -S(O)XR, na qual R-j representa um grupo alquilo C-j_g, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os compo^ tos de fórmula geral I citados antes podem administrar-se ao hospedeiro infectado individualmente ou em associação com um inibidor da ornitina ou arginina - descarboxi1 ase.
Quando nos compostos de fórmula geral I, citados antes, R representa um grupo hidrocarbilo saturado, estes compostos com portam grupos alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica com até 6 átomos de carbono, de preferência grupos butilo terc. e ci cl ohexi 1 o; quando R representa um grupo hidrocarbilo insatij rado comportam radicais com uma ou duas ligações duplas ou uma ligação tripla, de preferencia grupos de fórmula -CH2CH=CH2 , -CH2CH2CH=CH2, -CH2C=CH, -CH2CH=C=CH2· Eventualmente, estes grupos podem comportar um radical fenilo ou naftilo como, por exemplo, um grupo de formula 0 CH=CHCH2-· No caso de grupos de fórmjj la geral (CH2)nS na qual n representa um número inteiro de 2 a 6, estes incluem grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com ate 6 átomos de carbono como, por exemplo, grupos alquilenicos de cadeia linear, de preferência os grupos etileno, propileno e butileno ou de cadeia ramificada. Quando os grupos de formula geral (CH2)m incluem grupos alquilenicos de cadeia linear ou rami. ficada com ate 12 átomos de carbono, os grupos preferidos contêm
5,6,7,8 ou 9 átomos de carbono e exibem cadeias lineares. No grju po de formula geral -(CH2)x-(Ar)-X, x representa de preferência o número 1 ou 2 e Ar representa um grupo fenilo ou naftilo insiu bstituído mas quando Ar representa um grupo fenilo ou naftilo substituído^X representa um grupo alcoxi, de preferência um grupo metoxi ou ·3· L, / < etoxi, um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro ou um grupo alquilo, de preferência um grupo metilo, etilo ou butilo terc. e quando X representa um grupo de formula geral S(0) R-j> R] representa, de preferência, um grupo metilo, etilo ou butilo terc. e n representa zero ou o numero 1 ou 2. Os compostos de formula geral I devem, de preferência, ser simétricos. Por exemplo, em cada um dos compostos de formula geral I os gr£ pos terminais representados pelo símbolo R devem, de preferência, ser iguais bem como os grupos de fórmula geral (CH2)n·
Para facilitar a discussão e a descrição dos conceitos de acordo com a presente invenção e conveniente utilizar certas formas abreviadas no que diz respeito quer a compostos genéricos quer a classes de compostos. Por exemplo, o composto 1,18-bis-£(feni 1)-meti 1J-1,5,14,18-tetraazaoctadecano de estrutura 0 CH2NH(CH2)3NH(CH2)gNH(CH2)3NHCH20 poderia representar-se, na sua versão abreviada, por BηH(3)NH(8)NH(3)NΗB , representando Bn um grupo benzi lo, podendo também ser referenciado como um compo£ to bis-benzi1-3-8-3, subentendendo-se, obviamente, os átomos de azoto. No caso de se utilizarem compostos não simétricos estes poderiam ser referenciados como, por exemplo, N-benzi1-N'-feneti1-3-8-4.
De um modo geral, os compostos de formula geral I podem preparar-se por reacções químicas análogas a reacções convencionais bem conhecidas, estando a escolha de qualquer processo de preparação específico dependente de um grande numero de factores. Por exemplo, de um modo geral, a facilidade de aquisição e o cus^ to dos reagentes, a aplicabilidade de certas reacções gerais a compostos específicos, a presença de grupos hidrocarbí1icos insaturados, e assim por diante, são todos eles factores naturais para os entendidos na matéria que contribuem para a escolha do método de síntese utilizado na preparação de um composto especifico qualquer abrangido pela formula geral I.
De acordo com o que se acabou de afirmar os esquemas reaccionais seguintes ilustram as fases que permitem preparar os compostos de acordo com a presente invenção.
Esquema reaccional A
H2N(CH2)mNH2
H2C=CHCN + H2 Pt02
HCl/AcOH
R1 halogeneto
HC1 Et2O
ItOH
EtOH
---> CN(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)2CN
H2N(CH2)3NH(CH2)mNH(CH2)3NH2.4HCl
NaOH/H?O
THF
Kt-BuQ ---->
DMF
R'NH(CH2)3NH(CH2)niNH(CH2)3NHR' . 4CHL em que R' representa um dos grupos representados antes pelo sim bolo R na formula geral I excepto que quando R representa um grjj +
-5po de formula geral X-(Ar)-(CH2) x não pode representar zero; Boc representa um grupo protector do radical t-butoxicarbo nilo e Q representa um grupo butilo terc.
No processo anterior constituído por 5 fases a fase ini_ ciai requer uma N-alquilação específica que tem por objectivo produzir compostos em que n representa o número inteiro 3, o que se consegue fazendo reagir, mediante aquecimento e em condições convencionais, uma diamina, em que n tem o significado definido antes na formula geral I, com 2 equivalentes de acetonitrilo , eventual mente no seio de um dissolvente apropriado. Reduzem-se depois quimicamente os deri vados ciânicos de formula geral resultantes com hidrogénio, na presença de diÓxido de platina como catalisador e no seio de um dissolvente apropriado contendo 8 equivalentes de ácido clorídrico ou ácido bromídrico para se ob^ terem os sais hidrohalogenados correspondentes, utilizando técnicas convencionais. Podem-se utilizar também outras técnicas de redução como, por exemplo, a que utiliza hidreto de alumínio e lítio para se obterem compostos de fórmula geral 3. Continuajn do a preparação dos compostos citados antes, em condições convencionais, neutralizam-se os sais hidrohalogenados mediante a utilização de bases e protegem-se os átomos de azoto utilizando, de preferência, dicarbonato de dibutilo terc. Alquilam-se as tetra-aminas N-protegidas de fórmula geral 5 utilizando os grupos alquilo apropriados ou halogenetos de alquilo em que o ãtomo de halogéneo representa um ãtomo de cloro ou de bromo, na presença de butoxido de potássio e utilizando técnicas de alqui_ lação convencionais. Depois desta reacção de alquilação el iminam-se os gru pos protectores dos átomos de azoto mediante técnicas convenci^ nais como, por exemplo, tratamento com um ácido, de preferência
ácido clorídrico, na presença de um dissolvente apropriado ou de um sistema de dissolventes como, por exemplo, éter dietíli_ co em etanol, obtendo-se os compostos pretendidos de formula ge ral 6.
Como alternativa, podem submeter-se os compostos de fór mula geral 3 a uma alquilação redutiva utilizando um aldeído apropriado que, como exigência única, não pode comportar, como substituinte, um grupo alquil-tio; utilizando técnicas convenci£ nais realiza-se esta redução por hidrogenação na presença de õxi_ do platínico. Esta técnica não exige a protecção dos átomos de azoto dos compostos intermédios. Assim, quando se pretende que os compostos finais comportem um grupo alquil-tio ou um grupo hidrocarbílico insaturado junto aos seus átomos de azoto terminais, deve submeter-se os compostos de fórmula geral 3 ou os seus homólogos preparados de outra maneira, isto e, os compostos de formulas gerais 2,3 ou 4, a uma alquilação redutiva utilizando um aldeído apropriado embora esta alquilação redutiva não exija novamente a protecção dos átomos de azoto dos compostos intermê dios quando a redução se realiza com cianoborohidreto de sodio mediante técnicas convencionais.
esquema reaccional B representa uma técnica preferida para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa o numero inteiro 4, mas que também se pode aplicar na preparação dos compostos em que n representa um numero inteiro de 2 a 6, sendo estes compostos obtidos por outro processo, aná logos dos compostos de formula geral 6 obtidos no esquema reaccional A citados antes.
Esquema reaccional B
H2N(CH2)n0H
R(CH2)n'CHO R1 HN(CH2)n0H Protecção do
PtO9/H9 8 átomo de azoto, ------------------------------
c c
R'N(CH2)n0H
Boc
Ms Cl · ·~ΰ~— pin dina
R'N-(CH2)nOMs
5OC
3oc Boc em que n representa fundamental mente o numero 4, embora possa representar qualquer número inteiro de 2 a 6; BoC representa um grupo protector dos átomos de azoto, de preferência um grupo t- tuboxi carboni 1 o que se pode substituir por um outro grupo qual quer apropri dos protector dos átomos de azoto; R' representa um grupo de formula geral x - (A r) - (CH 2) χ na qual x não representa zero e Ar' representa um grupo alquilo X -substitufdo ou arilo com o signi_ ficado definido antes na formula geral I, n representa zero ou um número inteiro positivo e Ms representa um grupo mesilo.
Inicia-se esta reacção mediante técnicas de alquilação redutiva utilizando um aminoãlcool de formula geral 7 e um aldel do apropriado para se obter aminoãlcoois R1-substituidos de for. mula geral 8 que comportam átomos de azoto protegidos. Convertem-se os aminoálcoois N-protegidos de fórmula geral 9 nos seus mesilatos de formula geral 10, utilizando técnicas convencionais como, por exemplo, mediante reacção com cloreto de mesilo na presença de piridina, de preferência na presença de um dissolver^
te como, por exemplo, cloreto de metileno.
Mediante técnicas convencionais submete-se o mesilato correspondente a uma alquilação fazendo-o reagir com uma amina N-protegida como, por exemplo, BocNH(CH2)mNHBoC , e utilizando butoxido terc. de potássio no seio de dimeti 1formamida. Utilizando as técnicas descritas no Esquema reaccional A eliminam-se os grupos protectores das tetra-aminas N-protegidas de fórmula geral 5 resultantes. Todas as reacções citadas antes de alquilação redutiva, N-protecção, mesilação, alquilação e eliminação dos grupos protectores utilizam técnicas e condições reaccionais convenci onai s .
Assim, quando se preparam eventual mente compostos de fór mula geral I na qual n representa o número 2, utiliza-se, de pre ferencia, o esquema reaccional C para se obter os compostos intermédios de formula geral 13 necessários que se submeterão as técnicas de alquilação apresentadas antes no Esquema reaccional A.
I
Esquema reaccional C
H2NCH2CH2NH2 + Br(CH2)mBr H2N(CH2)2NH(CH2)mNH(CH2)2NH2
12 13 em quem tem o significado definido antes na fórmula geral I.
A reacção de N-alquilação citada antes exige a reacção de um dihalogenoalcano apropriado de formula geral 12 com uma quantidade em excesso (10x) de eti 1 enodiamina de fórmula 11 me_ diante aquecimento dos reagentes a temperaturas de refluxo no seio de um dissolvente apropriado como, por exemplo, etanol. A
preparaçao dos compostos finais pretendidos comportando substituintes representados pelo símbolo R junto aos átomos de azoto terminais dos compostos intermédios de formula geral 13, pode realizar-se, de preferência, mediante técnicas de alquilação r£ dutiva utilizando aldeídos apropriados que não exibem grupos protectores dos átomos de azoto, técnica alternativa apresentada no Esquema reaccional A ou N-protegendo, alquilando e eliminani do os grupos protectores dos compostos intermédios de fórmula g£ ral 13 mediante técnicas semelhantes ãs descritas nas fases 3, 4 e 5 do Esquema reaccional A.
Um método preferido para preparar compostos em que Ar re presenta um grupo fenetilo ou naftiletilo , especialmente aqueles em que n representa o número inteiro 3 e m representa o número inteiro 8, consiste na reacção de um cloreto de aroilo de acordo com o método descrito no Esquema reaccional D.
Esquema reaccional D
h2n(ch2] KN-Bn 3I 0 ||
(CH )8 + 0CH2C-C1
h2n(ch2] 1 1 3 N - B n
14 15
II
0CH2CNH(CH2)3N-Bn (Çh 2)8
0CH?CNH(CH?M-Bn
II o
Redução 0CH?CH?NH(CH?)?N-Bn 0CH2CH?NH(CH2)3NH
16 LAH (CH2)8 H„ 1
0CH2CH2NH(CH2)3N-Bn Pd/C 0CH2CH2NH(CH2)3NH
em que Bn representa um grupo benzilo, 0 representa um grupo fe nilo e LAH representa hidreto de alumínio e iTtío. Como já se afirmou, a reacção citada antes é o método preferido para prepa_ rar compostos especiais que exigem a N-alquilação de um composto intermédio parcialmente protegido de formula 14 mediante reacção com cloreto de arilacetilo de formula 15 na presença de trietilamina e no seio de um dissolvente inerte, obtendo-se uma amida de fórmula 16 que se reduz quimicamente, utilizando de preferencia hidreto de alumínio e iTtio, depois do que se submete o pr£ duto resultante de formula 17 a uma reacção de di-benzi 1 ação na presença de hidrogénio e paládio sobre carvão como catalisador, obtendo-se o produto final pretendido. Nestas fases reaccionais utilizam-se técnicas convencionais. E evidente que este mesmo esquema reaacional se pode utilizar na preparação de outros com postos de formula geral I sendo bem conhecida dos entendidos na matéria a adopção da técnica e as advertencias implicadas.
Assim, quando Ar representa um grupo aromático, isto é, um grupo fenilo ou naftilo, ( X -fenilo ou X-naftilo), ligado directamente aos átomos de azoto terminais, oque quer dizer que x representa zero, estes compostos podem preparar-se de acordo com as seguintes reacções gerais do Esquema reaccional E.
Esquema reaccional E
0NH(CH2)2CN LAH 0NH(CH2)3NH2
---->
ou
Protecção dos átomos de azoto ------------------_>
-110N(CH2)3NH
Boc Bo
NaH
DMF
0-Ν(CH2)gN-Boc j t
Boc (CH9) v c m I i 0-N(CH2)gN-Boc
I Boc £2
No esquema reaccional citado antes que representa a pre paração de compostos em que Ar representa um grupo fenilo, a primeira fase consiste numa redução que se realiza com hidreto de alumínio e lítio de acordo com técnicas publicadas em revistas da especialidade como, por exemplo, em Bul . Soc. Chim. Fr., Parte 2, 165-167 (1979). £ evidente que se pode alargar esta reacção permitindo a inclusão de compostos intermédios naftílicos e X-substituTdos desde que as condições reaccionais não os influenciem desfavoravelmente. Na protecção dos ãtomos de azoto utilizam-se de preferência grupos t-butoxicarboni 1 o que se ligam e se eliminam mediante técnicas convencionais citadas antes na presente invenção. Mediante técnicas convencionais alquilam-se os compostos N-protegidos fazendo-os reagir com um dihalog_e noalcano apropriado.
Assim, quando se preparam compostos de formula geral I que comportem um grupo hidrocarbilo insaturado, isto é, compo£ tos que comportem grupos aceti 1 eni cos, alénicos ou alílicos, utilizam-se de preferência as técnicas do Esquema reaccional F.
Esquema reaccional F
BnNH(CH2)mNHBn
Cl(CH2)n0H nBnOH
Nal
H0(CH2)niN(CH2)raN-(CH2)30H
Bn Bn
Desbenzi1 ação_
Protecção dos átomos de N ,
2'n
Ms Cl
CH2C12
Pi ri di na
MsO(CH2)nN-(CH2)mN-(CH2)nOMs
Boc Boc
R-NHBoc >
NaH, Nal
DMF
HCl/EtOH
R3NH(CH2)riNH(CH2)niNH(CH2)nNHR3 em que R3 representa um grupo hidrocarbilo apropriado insaturado, Bn representa um grupo benzilo, MsCl representa o cloreto de metano-sulfoni1 o e Boc representa o grupo protector t-butoxica£ boni1 o.
-13No esquema reaccional citado antes N-alquila-se uma dia^ mina comportando dois grupos benzenicos, de formula geral 23 , mediante uma reacção de deslocamento simples obtendo-se compostos de formula geral 24 nos quais se elimina primeiro os grupos benzílicos e depois se protegem os átomos de azoto. Estas fases reaccionais realizam-se de acordo com técnicas bem conhecidas . Obtem-se os bis-(hidroxi)-aminoalcanos de formula geral 26 que mediante uma reacção de mesilaçáo dão origem aos mesilatos de formula geral 27 que se alquilam utilizando 2 equivalentes de uma amina N-protegida comportando um grupo hidrocarbilo insaturado apropriado como, por exemplo, a N-(t-butoxicarboni1)-2,3-butadie nilamina. Obtém-se uma tetramina com os 4 átomos de azoto prote gidos, de fórmula geral 29 da qual se eliminam facilmente os gru pos protectores obtendo-se os compostos pretendidos de formula geral 30.
Assim, quando se converte, eventual mente, um substi tuiji te alquiltio em um outro correspondente ao seu estado de oxidação mais elevado trata-se o alqui1 tioêter com um perãcido de acor do com condições convencionais. A agua oxigenada e o periodato de sódio são agentes de oxidação apropriados mas pefere-se o acj. do m-cloroperoxibenzoico. Quando por oxidação se obtém um derj. vado sulfinílico utiliza-se 1 equivalente molar de perãcido por grupo alqui1-tio-eter; quando se utilizam 2 equivalentes molares de perãcido obtem-se derivados sulfonilicos. Estas reacções de oxidação realizam-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente no seio de dissolventes não sus. ceptTveis de se oxidarem. 0 cloreto de metileno, o clorofórmio, o ácido acético e o acetato de etilo são os dissolventes preferi dos.
Exemplos que ilustram o Esquema reaccional A
Exemplo 1
Tetra cl ori drato de 1 , 18-bi sL( feni 1) -meti 1J-1 ,5,14,18-tetraazaoctadecano
Fase A. N ,N 1-bi s-£2,2'-bis(ciano)-etilJ-1 ,8-di ami nooctano. Dissolva 28,8 g (0,2 mole) de 1,8-diaminooctano em 250 ml de álcool etílico. Adicione 27 ml (0,41 mole) de acrilonitrilo e aqueça, suavemente, a refluxo a mistura reaccional , durante a noite. Elimine o dissolvente sob pressão reduzida . Analiticamente observou-se que o composto pretendido exibia um grau de pureza superior a 95%.
Fase B. tetracloridrato de 1,5,14,18-tetraazaoctadecano. Misture 50,0 g do composto preparado no Exemplo 1 com 2,0 g de Óxido platínico, 133 ml de ãcido clorídrico concentrado e 600 ml de ãcido acético, trate a mistura resultante com hidrogÓ nio a cerca de 28,5 Kg/cm (451bas/sq. in.) em um agitador ate a saturação. Filtre a mistura reaccional resultante, evapore o dissolvente e triture o composto resultante com um litro de álcool etílico. Filtre e seque o composto. 0btem-se 51,6 g do composto do título que se cromatografou por CCF (cromatografia em camada delgada) utilizando placas de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de solução de amónio concentrada a 40% e álcool metílico. Rf 0,17.
Fase C. 1,5,14,18-tetra(t-butoxicarbonil)-l,5,14,18-tetraazaoctadecano. Trate 28,0 g (0,069 mole) do composto obtido na fase reaccional B com 10,99 g (0,274 mole) de hidrÓxi.
-1 5^-, i/
do de sódio em 120 ml de água, ate ã obtenção de uma solução h£ mogénea. Adicione 65,7 g (0,307 mole) de dicarbonato de dibutilo terc. em 750 ml de tetrahidrofurano e agite a mistura reaccional resultante durante 16 horas. Separe as fases, elimine e lave a fase aquosa com 2x500 ml de cloreto de metileno. Reúna as fases orgânicas e seque-as sobre sulfato de magnésio. Filtre , evapore os dissolventes sob vazio e submeta o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando gel de sílica e como agente de eluição a mistura acetato de etilo a 25 %/hexano. Obtem-se 30,2 g do composto do título, que se cromatografou utilizajn do placas de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo a 25%/hexano. Rf 0,33.
Fase D. 1 ,18-bis£~(feni 1 )-meti 1J-1 ,5,14,18-tetra- (t-butoxicarboni1)-l ,5,14,18-tetraazaoctadecano. Dissolva 20,0 g (0,03 mole) do produto preparado na fase reaccional C em 30 ml de dimeti 1formamida e trate com 7,5 g (0,067 mole) de butõxido terc. de potássio e 7,97 ml (0,067 mole) de brometo de benzilo, com agitação durante 18 horas. Evapore os líquidos voláteis no vazio (0,5 mm) e a temperatura de 45°C, trate o resíduo resultaji te com 1400 ml de acetato de etilo e lave-o com 2x500 ml de agua. Seca-se depois a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente sob vazio. Uma cromatografia rapida sobre gel de sílica e utilizando como agente de eluição acetato de etilo a 20%/hexano forneceu 12,4 g (rendimento 50%) do composto pretendido sob a forma de um Óleo viscoso límpido. Cromatografou-se este Óleo utilizando placas de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano. Rf. 0,42.
Fase E. tetraclorídrato de 1,18-bisZ (fenil)-metil -1,5,14,18-tetraazaoctadecano. Dissolva 12,4 g (0,0147 mole) do composto preparado na fase D em 14,7 ml de álcool etílico anidro e trate com 160 ml de ácido clorídrico 2N em êter dietílico, com agitação durante a noite. Filtre, lave o bolo do filtro resultante com êter dietílico e seque. Obtêm-se 7,2 g do composto pretendido. P. F. ^300°C. Cromatografou-se o composto resultante utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de uma solução concentrada de amoníaco a 10 %/álcool metílico. Rf. 0,24.
Exemplo IA
Ν,Ν1-Bis/* 3-(etilamino)-propil_7-l,7-heptanodiamina
Fases A e B: tetraclorídrato de 1,5,13,17-tetraazaheptadecano
Prepara-se o composto do título de acordo com o método de Israel et al., J. Med. Chem. 7, 710(1964).
Fase Cí 1,5,13,17-tetra-(butoxi terc.-carbonil)-1,5,14,18Combinam-se 3,9 g (0,01 mole) de tetraclorídrato de 1,5,13, 17-tetraazaheptadecano com 1,76 g(O,44 mole) de hidróxido de sódio em 44 ml de água e agita-se atê ã homogeneidade. A esta mistura adicionam-se 9,6 g (0,044 mole) de dicarbonato de dibutilo terc. em 88 ml de THF e agita-se durante 3 horas. Dilui-se a mistura com 300 ml de acetato de etilo (EtOAc) e separa-se a camada orgânica. Seca-se a camada orgânica sobre MgSO^ anidro e evapora-se sob vazio para se obter um óleo viscoso. Purifica-se
16-Α ο resíduo mediante cromatografia rápida (flash) (gel de sílica) eluindo com EtOAc/hexano a 25 % para se obter 3,0 g do composto do título. 0 valor de R^ ê igual a 0,20 sobre placas de gel de sílica eluídas com EtOAc/hexano a 25 %.
Fase D: 3,7,15,19-tetra-(butoxi terc.-carbonil)-3,7,15,
19-tetraazaheneicosano
Combinam-se 3,0 g (0,0046 mole) de 1,5,13,17-tetra-(butoxi terc.-carbonil)-1,5,14,18-tetraazaheptadecano e 0,45 g (0,011 mole) de hidreto de sódio (a 50 % em óleo) em 9 ml de DMF e agita-se a mistura atê que termine a libertação de hidrogénio. Adiciona-se 0,9 ml (0,011 mole) de iodeto de etilo e agita-se a mistura durante 18 horas. Evapora-se a DMF sob vazio e distribui-se o resíduo entre 600 ml de acetato de etilo e 200 ml de água. Separa-se a camada orgânica, seca-se sobre MgSO^ anidro e evapora-se sob vazio. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia rápida (flash) (gel de sílica) eluindo com EtOAc/hexano a 20 % para se obter 1,68 g do composto do título. 0 valor de R^ ê igual a 0,5 apôs eluição sobre placas de gel de sílica utilizando EtOAc/hexano a 25 % como eluente.
Fase E: Ν,Ν’-BisZ*3-(etilamino)-propil_7-l,7-heptanodiamina
Trata-se 1,68 g (0,0024 mole) de 3,7,15,19-tetra-(butoxi terc.-carbonil)-3,7,15,19-tetraazaheneicosano com HC1 em metanol (50 ml, 1,ON) e agita-se durante a noite. Filtra-se a mistura e recristaliza-se o composto do título em metanol/ãgua (a 20:80, v/v) para se obter 0,5 g do composto do título. 0 valor de R^ ê
16-Β igual a 0,39 sobre placas de gel de sílica eluídas com amoníaco a 40 % (concentrado) em metanol; P.F. 322°-323°C com degradação.
Exemplo 2 tetracloridrato de 1,18-bis(butil)-1,5,14,18-tetraazaoctadecano
Fase A. 1,18-bis(butil)-1,5,14,18-tetra(t-butoxicarboni 1) - 1,5,14,18-tetraazaoctadecano. Misture 3,5 g (0,0053 mole) do produto preparado na fase reaccional C do Exemplo 1, 2,7 g (0,024 mole) de butõxido terc. de potãssio, 2,57 ml (0,024 mole) de 1-iodobutano em 10 ml de dimetilformamida e deixe a mistura resultante sob agitação durante 18 horas. Evapore os líquidos voláteis no vazio (0,5 mm) à temperatura de 45°C, dissolva o resíduo resultante em 500 ml de acetato de etilo,lave com 2x100 ml de água a fase orgânica e seque-a sobre sulfato de magnésio. Elimine por evaporação os dissolventes e submeta o resíduo resultante a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 20 %/hexano. Obtêm-se 1,32 g do composto do título, que se cromatografou sobre placas de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a %/hexano. Rf. 0,36.
-1 7Fase B. Dissolva 1,32 g (0,0017 mole) do produto preparado na fase reaccional A deste exemplo em 1,7 ml de álcool etílico, trate com 17 ml de ácido clorídrico 2N em éter dietíli co e agite a mistura reaccional durante a noite. Filtre e lave o precipitado resultante com eter dietílico, recristalize o material lavado na mistura isopropanol/água. Filtre e seque os cristais no vazio ( 0,1 mm) sobre pentoxido de fósforo à temperatura de 79°C. Obtém-se 0,62 g do composto do título. P. F.)300°C. Cromatografou-se o composto utilizando placas de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de solução concentrada de amoníaco a 20%/ãcido acético. Rf. 0,47.
Exemplo 2A hemihidrato do tetracloridrato de 1,18-Γ( 1-nafti1)-meti 1J-1,5,
14,18-tetraazoctadecano
Fase A. A uma mistura de 2,6g de l,5,14,18-tetra-(t-butoxicarboni1)-1 ,5,14,18-tetraazaoctadecano e 1,07g de butoxido terc. de potássio em 50 ml de hexameti1fÕsforo-triamida (HMPA) adiciona-se uma solução de 1,7 g (9,6mmoles) de 1-clorometi1naftaleno em 5 ml de hexameti1 fósforo-triamida (HMPA).Aque ce-se a mistura resultante em um banho de Óleo a temperatura de 80°C durante 4 horas, verte-se sobre 300 ml de agua e extrai-se a mistura aquosa com 2x300 ml de acetato de etilo. Reunem-se os extractos e extraiem-se com 3x300 ml de água e 300 ml de uma solução concentrada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica, evapora-se e cromatografa-se o resíduo resultante utilizando uma coluna cromatográfica rápida contendo gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de tolueno/acetato de etilo
(4:1). Obtêm-se 800 mg de 1 ,1 8-bi s-£( 1 -naf ti 1)-meti!_/-1 ,5 ,1 4 ,
18-tetra-(t-butoxi carboni1)-l,5,14,18-tetraazaoctadecano.
Fase B. Dissolvem-se 800 mg do produto preparado na fase reaccional A em 50 ml de metanol, adiciona-se acido clorT drico gasoso em excesso e agita-se a mistura reaccional resultante durante a noite a temperatura ambiente. Filtra-se e secam-se os sólidos resultantes sob vazio, obtendo-se o produto do titulo. P. F. 262°-264°C.
Exemplos que ilustram o Esquema reaccional B
Exemplo 3 tetracloridrato de 1 ,20-bi sf( feni 1)-meti 1J1,16,15,20-tetraazaFase A. Ν,Ν1-bis(t-butoxi carboni1)-l,8-octanodiamina
Dissolva 10,8 g (0,075 mole) de diaminooctano em 200 ml de cloreto de metileno e 100 ml de álcool metílico, adicione 32,7 g (0,156 mole) de dicarbonato de dibutilo terc. e agite a mistura resultante durante a noite. Evapore no vazio e cristalize o resíduo resultante em hexano. 0btem-se 20,2 g do composto pretendido. P. F. 96°-97°C.
Fase B. 4-/? Z~( feni 1) -meti ij-ami no_7-butanol -1. Misture
8,9g (0,1 mole) de 4-ami no-butanol-1, 10,6 g (0,1 mole) de beji zaldeido, 100 ml de álcool etílico e 0,3 g de óxido platinico e sature a mistura resultante com hidrogénio a 28,5 Kg/cm (45 Ibs./sq. in.). Filtre e evapore o dissolvente no vazio.
-19Obtem-se 17,7 g do composto pretendido que se cromatogrfa sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de uma solução concentrada de amoníaco a 10%/ãcido acético.
Fase C. 4-/N-(t-butoxicarboni1)-N-f(feni1)-meti ij-ami noj-butanol-1. Misture 17,7 g (0,1 mole) do composto butanõlico preparado na fase reaccional B citada antes e dicarbonato de dibutilo terc. em 100 ml de cloreto de metileno e agite a mistjj ra resultante durante a noite. Separe por evaporação no vazio os dissolventes e cromatografe o resíduo resultante por cromatc? grafia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano. Obtem-se o composto pretendido que se cromatografa sobre placas de gel de sílica utilizando c£ mo agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 20%/hexa^ no. Rf 0,27.
Fase D . 4-/~N- (t-butoxi carboní 1) -N-zS(feni 1) -meti ij-ami no.7-1-metano-sul foni 1 o-butano . Arrefeça em banho de gelo uma mistura contendo 21,8 g (0,078 mole) do produto obtido na fase reaccional C citada antes, 250 ml de cloreto de metileno e
9,7 ml (0,12 mole) de piridina. Adi-cione, gota a gota, durante 20 minutos 6,65 ml (0,086 mole) de cloreto de mesilo em 6,6 ml de cloreto de metileno. Agitando a mistura reaccional durante 2 horas conserve-a ã temperatura ambiente atê ser essa a sua temperatura. Verta a mistura resultante sobre 200 ml de cloreto de metileno, lave com 500 ml de acido clorídrico 0,5N, sature com carbonato de hidrogénio e sodio, seque sobre sulfato de magnésio, evapore no vazio e cromatografe utilizando uma cromatografia rápida sobre gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano. Obtêm-se 10,7 g do produto pretendido que se cromatografam sobre placas de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano. Rf. 0,36.
Fase E. 1,20-bis£(feni1)-meti 17-1,6,15,20-tetra-(t-butoxicarbonil)-l,6,15,20-tetraazaeicosano Misture 5,16 g (0,015 mole) do produto preparado na fase reaccional A e 10,7 g (0,032 mole) do produto preparado na fase reaccional D, 3,92 g de butoxido terc. de potássio, 0,2 g de iodeto de sódio e 60 ml de dimeti 1formamida e agite a mistura resultante durante 72 horas a temperatura ambiente. Separe o dissolvente por evaporação no vazio, trate o resíduo resultante com 600 ml de acetato de etilo e lave com 2x200 ml de agua. Seque a fase orgânica so bre sulfato de magnésio, evapore os dissolventes e cromatografe o resíduo viscoso resultante mediante cromatografia rãpida utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 20%/hexano. Obtém-se o produto pretendido que se cromatografa sobre placas de gel de sílica utilizando c£ mo agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 20%/hexa^ no. Rf. 0,22.
Fase F. tetracl ori drato de 1,20-bi sZ~(feni 1)-meti 1J-1,
6,15,20-tetraeicosano Dissolva 4,7 g (0,0054 mole) do prod£ to preparado na fase reaccional E em 5 ml de álcool etílico e trate com 54 ml de acido clorídrico 2N em éter etílico; agite a mistura reaccional durante a noite, filtre e recristalize na mis. tura isopropanol/agua os produtos sólidos resultantes. Arrefeça, filtre e seque o produto sobre pentóxido de fósforo a uma pressão reduzida. Obtém-se o produto pretendido que se cromatc) grafa sobre sílica utilizando como agente de eluição uma mistjj
-21ra de uma solução concentrada de amoníaco a 20%/ãlcool metilico. P. F. > 300°C. ; Rf 0,47.
Exemplos que ilustram o Esquema reaccional C
Exemplo 4
1,4,13,16-tetra-(t-butoxicarboni1)-l,4,13,16-tetraazahexadecano
Misture 4,75 g (0,017 mole) de 1 ,8-dibromooctano, 20 ml de ãlcool etílico e 9,32 ml de eti1enodiamina e aqueça a mistura resultante a refluxo durante a noite. Arrefeça e trate a mi£ tura com 1,4 g de hidróxido de sódio. Separe por evaporação o dissolvente e triture o resíduo resultante com 2 xlOO ml de cl() reto de metileno. Filtre. Trate o filtrado com 66,6 g de dica£ bonato de dibutilo terc. e agite a mistura reaccional durante a noite. Elimine o dissolvente e submeta o resíduo a uma cromato grafia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano. Obtem-se o produto pretendido que se cromatografa sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 50%/hexano. Rf 0,64.
produto citado antes pode ser bis-N-alqui1ado eliminan do-se depois os grupos protectores por métodos análogos aos uti_ lizados nas fases reaccionais D e E do Exemplo 1, obtendo-se os compostos pretendidos de fórmula geral RΉN(CH2)2(CH2)gN(CH2)HR' como, por exemplo, o tetracloridrato de 1 ,16-bis -meti 1 ,4,13,16-tetraazahexadecano.
-22Exemplos que ilustram o Esquema reaccional D
Exemplo 5 tetracl ori drato de 1 ,18-bi s/~(2-feni 1)-eti 1J-1,5,14,8- tetraaza octadecano
Fase A. 1,18-bisf/(feni1)-meti 17- carboni1J-5,14-bis [(feni1)-meti 1J-1,5,14,18-tetraazaoctadecano . Utilizando um banho de gelo gelou-se uma solução de 2,2g (5 mmoles) de 5,14-bis[(feni1)-meti 17~1,5,14,18-tetraazaoctadecano e 2 g (20 mmoles) de trietilamina em 100 ml de clorofórmio. Adicionou-se , gota a gota, 2,3 g (15 mmoles) de uma solução de cloreto de fenilacetilo eir 10 ml de cl orofÓrmi o . Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mi_s tura reaccional durante 18 horas ã temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se a fase orgânica e evaporou-se . Cromatografou-se o resíduo resultante utilizando uma coluna rápida de gel de sílica e como agente de eluição o acetato de eti_ lo. Obtiveram-se 3 g do produto pretendido sob a forma de um óleo espesso.
Fase B. A uma solução de 0,5 g de hidreto de alumínio e lítio em 500 ml de tetrahidrofurano adicionou-se, gota a gota, uma solução do produto preparado na fase reaccional A em 150 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas ã temperatura ambiente. Decompôs-se o excesso do agente redutor adicionando, gota a gota, 1 ml de água, 1 ml de hidrÓxi_ do de sódio a 15% e depois 3 ml de água. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado. Tratou-se o resíduo resuj_ tante com 100 ml de etanol e adicionou-se cloreto de hidrogénio anidro sob a forma de gás, convertendo-se o 1 ,18 —bi s^ (2-feni 1)-eti 1.7-5,14-bis-/ (feni 1) -meti 1J-1 ,5,14,18-tetraazaoctadecano no tetracloridrato correspondente. Utilizando um aparelho de hidro genação de Parr hidrogenou-se, durante 24 horas, a uma pressão de 43 psig, o produto citado antes em 150 ml de etanol e na pre sença de 0,3 g de catalisador de Pearlman. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo resultante em propanol-2 obtendo-se o hemihidrato do te ) tracl ori drato de 1 ,1 8-bi s/~(2-feni 1)-eti l/M ,5,14,18-tetraazaocta. decano. P. F. 228°-231°C.
Técnicas alternativas de alquilação reduti va
Exemplo 6 tetracl ori drato de 1 ,14-bi s/~( feni 1)-meti 1J-1 ,5,10,14-tetraazatetradecano
Misture 2,02 g de espermina, 2,13 ml de benzaldeído, 40 ml de álcool etílico e 0,1 g de Óxido platínico e sature a mis2 tura resultante com hidrogénio a 28,5 Kg/cm (45 lbs./sq. in.) até que cesse a absorção de hidrogénio..
Separe o catalisador por filtração, adicione 100 ml de acido clorídrico IN em etanol e agua até a dissolução dos soli_ dos. Adicione isopropanol até ã obtenção de uma solução turva. Arrefeça e filtre e seque o sólido resultante. 0btem-se 20 g do composto pretendido. P. F. / 290°C. Cromatografa-se este composto utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de uma solução concentrada de amoníaco a 20% e álcool metíli co. Rf 0,50.
-24Exemplo 7 tetracloridrato de 1,18-bi si (4-meti 1 tiofeni 1)-meti ij-l,5,1 4,18-tetraazaoctadecano
Misture 0,81 g do produto preparado na fase reaccional
B do exemplo 1, 0,05 g de carbonato de sódio, 0,25 g de NaBH^CN e 0,53 ml de 4-meti1 tiobenzaldeído em 100 ml de álcool metílico e agite a mistura resultante durante a noite ã temperatura ambiente. Verta a mistura reaccional sobre 300 ml de cloreto de me ►
tileno, lave com 100 ml de hidróxido de sódio IN e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio, seque sobre sulfato de magnésio e evapore no vazio. Recristalize o produto resultante no acetato de etilo, arrefeça, filtre e trate com 10 ml de alco ol etílico e 30 ml de ãcido clorídrico 2N em éter etílico. Filtre e seque o solido resultante obtendo-se 0,32g do produto pretendido, que se cromatografa utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de uma solução concentrada de amo niaco a 40% álcool metílico. Rf 0,58.
Exemplo que ilustra o Esquema reaccional E
Exemplo 8 l,18-bis(fenil)-l,5,14,18-tetraazaoctadecano
Fase A. N-feni1-N,N1-bis(t-butoxicarbonil)-propanodiamina„ Utilizando um banho de gelo arrefeça 200 ml de éter etílico anidro e adicione 8,74 g (0,23 mole) de hidreto de alumínio e lítio. Adicione, gota a gota, durante 30 minutos 14,6 g de 3-ani1inopropionitri1 o em 50 ml de éter etílico, retire o ba nho de gelo e aqueça a mistura resultante a refluxo durante a
noite. Pela ordem indicada adicione 8,7 ml de agua, 1,5 g de hidróxido de sódio em 10 ml de agua e 25 ml de agua. Separe o por filtraçã- o precipitado resultante, lave com 200 ml de éter e separe o dissolvente por evaporação no vazio. Trate a N-(feni1)-propanodiamina resultante com 43,6 g de dicarbonato de dibutilo terc. em 600 ml de cloreto de metileno. Agite durante a noite, separe por evaporação o dissolvente e submeta o resíduo resultante a uma cromatografia rápida utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 17%/ /hexano. Obtem-se o composto pretendido que se cromatografa utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano. Rf. 0,50.
Fase B . 1 ,18-bi s(feni1)-1,5,14,18-tetra-(t-butoxi-carbonil)-l,5,14,18-tetraazaoctadecano. Agite durante cerca de 16 horas uma mistura contendo 13 g do produto preparado na fase reaccional A, 3,70 g de diiodooctano e 4,14 g de butÓxido terc. de potássio em 200 ml de dimeti 1 formamida. Evapore o dissolveni te no vazio (0,5 mm) e a temperatura de 45°C e trate o resíduo resultante com 800 ml de acetato de etilo. Lave com 2x300 ml de água, seque sobre sulfato de magnésio e elimine o dissolver^ te no vazio. Submeta o Óleo viscoso resultante a uma cromatogra fia rápida utilizando gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo a 15%. Obtem-se 5,7 g do composto pretendido que se cromatografa utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de eti 1 o/hexano. Rf. 0,36. Utilizando a técnica descrita na fase reaccional E do Exemplo 1 elimine os grupos protectores dos átomos de azoto, isto e, os grupos t-butoxicarbonilo, obtendo-se o composto do título deste
-26/ / exemplo. P. F. 264°-267°C.
Exemplos que ilustram o Esquema reaccional F
Exemplo 9 tetracloridrato de 1,18-bis(2,3-butadieni1)-1 ,5 ,14,18-tetraaza-_ octadecano
Fase A. N-(t-butoxicarbonil)-propargilamina.A uma s£ lução agitada de 99,18 g de dicarbonato de dibutilo terc. em 900 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, gota a gota, 25 g de propargi1amina em 25 ml de cloreto de metileno. Decorridas 2 horas separe o dissolvente por evaporação no vazio, obtendo-se 70 mg de propargilamina N-protegida pretendida.
Fase B. N-(t-butoxicarboni1)-2,3-butadieni1amina .Aque ça a refluxo, durante 12 horas, uma mistura contendo 70 g de N-(t-butoxicarboni1)-propargi1amina, 93,5 ml de uma solução de formaldeído a 32%, 76,4 ml de diisopropi1amina, 19,66 g de brometo cuproso e 860 ml de p-dioxano. Arrefeça e dilua a mistura resultante com 3000 ml de éter etílico, lave com 500 ml de água, 1000 ml de acido acético, 2x500 ml de agua e 200 ml de uma soljj ção saturada de cloreto de sódio, seque sobre sulfato de magnésio e evapore no vazio. Uma cromatografia rápida do resíduo re sultante, utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de éter etílico a 10%/hexano, fornece 40,8 g do composto pretendido. Cromatografa-se este composto utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 10%/hexano. Rf. 0,31.
-27Fase C . N, N-bi s/T( feni 1) -meti 1J-1,8-di ami no-octano. Mi£ ture 14,4 g de diaminooctano, 20,3 ml de benzaldeído e 0,66 g de óxido de platina em 100 ml de etanol. Trate a mistura resulta_n
- te com hidrogénio a 28,5 Kg/cm (45 Ibs./sq. in.) ate a saturação. Filtre, evapore o dissolvente no vazio e destile o compos_ to preparado. Obtem-se 25,5 g do produto pretendido, p. e. 185°-190°C a 0,1 mm.
Fase D. 1 ,1 8-bi s (hi droxi) - 5,14-bi sf (feni 1) - meti 1J-5 ,
14-diazaoctadecano. Aqueça a refluxo durante 18 horas uma mi£ tura contendo 25,5 g do produto preparado na fase reaccional C,
13,2 ml de 3-cloro-l-hidroxi-propano, 50,4 g de carbonato de só dio e 1,19 g de iodeto de sódio em 40 ml de butanol n.. Arrefeça esta mistura reaccional e verta-a sobre 700 ml de acetato de etilo, lave com ãgua, seque sobre sulfato de magnésio e elimine o dissolvente no vazio obtendo-se um resíduo que, submetido a destilação, fornece 30,0 g do produto pretendido, p. e. 25O°-252°C (0,1 mm).
Fase E. 1,18-bi s(hi droxi)-5,14-di azaoctadecano. Satjj re com hidrogénio a 28,5 Kg/cm (45 lbs./sq. in.) uma mistura contendo 3,0 g do produto preparado na fase reaccional D, 30 ml de acido acético e 0,6 g de óxido de paládio. Mediante filtração e eliminação do dissolvente no vazio obtem-se 1,77 g do pro duto pretendido que se submete a uma cromatografia utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de uma solução concentrada de amoníaco a 10%/álcool metílico.
Rf. 0,37.
-28..X4 /
Fase F. l,18-bis(hidroxi)-5,14-bis-(t-butoxicarbonil)-5,14-di azaoctadecano. Agite durante a noite uma mistura contendo 1,77 g do produto preparado na fase reaccional E, 2,97 g (0,0136 mole) de dicarboneto de dibutilo terc., 3 ml de trietij, amina e 50 ml de cloreto de metileno. Dilua a mistura com 200 ml de cloreto de metileno, lave com 200 ml de acido clorídrico 0,5 N e depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio, seque sobre sulfato de magnésio e elimine o dissolvente por evaporação no vazio. Submeta o resíduo resultante a uma cro matografia rápida utilizando gel de sílica e como agente de e 1 ui_ ção acetato de etilo a 75%. 0btem-se o produto pretendido que se cromatografa sobre gel de síjica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 75%/hexano. Rf. 0,29.
Fase G. l,18-bis(metano-sulfonil)-5,14-bis(t-butoxicarbonil)-5,14-diazaoctadecano. Arrefeça até a temperatura de 0°C uma mistura contendo 3,0 g do produto preparado na fase rea£ cional F, 3,3 ml de trietilamina e 70 ml de cloreto de metileno. Adicione, gota a gota, 1,22 ml de cloreto de mesilo em 10 ml de cloreto de metileno e agite a mistura resultante a temperatjj ra de 0°C durante 90 minutos. Verta a mistura sobre 100 ml de cloreto de metileno, lave com 100 ml de acido acético IN, 100 ml de agua, 100 ml de uma solução saturada de carbonato de hidro génio e sódio, seque sobre sulfato de magnésio e elimine o dissolvente no vazio. Uma cromatografia rápida do resíduo resultan te, utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 60%/hexano, fornece 3,5 g do composto pretendido. Rf 0,39.
Fase Η . 1 ,18-bis(2,3-butadienil )-l ,5,14,18-tetra-(t-butoxi carboni1)-1,5,14,18-tetraazaoctadeGano. Junte uma m i s tu ra contendo 3,5 g do composto preparado na fase reaccional G.
1,74 g de iodeto de sódio, 0,51 g de hidreto de sodio lavado com hexano (60% em Óleo) em 12 ml de dimeti1formamida com 2,16 g de N-(t-butoxicarboni1)-2,3-butanodieni1amina , isto é, o composto preparado na fase reaccional B e deixe a mistura resultante em repouso durante 2 horas. Evapore o dissolvente no vazio, adicic) ! ne 350 ml de acetato de etilo ao resíduo resultante, lave com
4x50 ml de agua e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sodio e seque sobre sulfato de magnésio. Elimine os dissolventes, no vazio, e realize uma cromatografia rãpida com o resíduo resultante utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 30%/hexano. Obtém-se 0,5 g do com posto pretendido sobre a forma de um oleo viscoso, que se croma, tografa utilizando gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 25%/hexano.
)
Fase I. tetracloridrato de 1,18-bis(2,3-butadienil )-1 ,5,14,18-tetraazaoctadecano. Dissolva 0,5 g do produto- prepa^ rado na fase reaccional H em 2 ml de álcool etílico e agitando continuamente trate a mistura resultante com 10 ml de acido clorídrico 2N em éter etílico. Agite a mistura resultante durante a noite, filtre e seque os sólidos resultantes no vazio. Obtém-se 0,22g do composto pretendido. P. F. 283°-284°C (com decomposição).
Utilizando a forma abreviada para designar os compostos incluídos na fórmula geral
RNH(CH2)nNH(CH2)mNH(CH2)nNHR
-3 0 na qual os grupos representados pelo símbolo R são grupos termj_ nais e os grupos posicionados entre esses símbolos R são grupos poliamínicos, observa-se que os compostos específicos seguintes se preparam facilmente utilizando técnicas citadas antes e princípios químicos convencionais que permitem realizar as modificações neessãrias:
Grupos Poliamínicos Grupos Terminais R
3-8-3 bis-meti 1
3-8-3 bi s-eti1
3-8-3 bi s-propi1
3-8-3 b i s - b u t i 1
3-8-3 bi s-t-buti1
3-8-3 b i s - f e n i 1
3-8-3 bi s-nafti1
3-8-3 bis-£(feni l)-meti 1 ]
3-8-3 bi s-|F(feni l)-eti 1 ]
3-8-3 bi s-[ (nafti 1) -meti 1/
3-8-3 bi s-£*( 1 -nafti 1) -eti ij
3-8-3 b i s -£( 4 - cl orof enil) - me tilj
3-8-3 bi s-f (4-hi droxi feni 1) -meti 1/
3-8-3 bi s-£(4-metoxifeni1)-meti ij
3-8-3 bis-f(4-meti1feni1)-metilJ
3-8-3 bis-^(4-meti1 tio)-meti f/
3-8-3 bis-£(4-meti Isul fi ni 1) -metil/
3-8-3 bi s-f(4-meti 1 sul foni 1) -meti 1/
3-8-3 b i s - (a ce t i 1 e n i 1)
3-8-3 bi s-(2,3-butadieni1)
3-8-3 bis-ali1
3-8-3 bis-aleni1
-31bem como os seus análogos 2-8-2, 4-8-4, 5-8-5 e 6-8-6 e aqueles em que o grupo poliamínico representa um grupo específico como se pode observar no quadro seguinte:
Grupo Poliamínico
2-4-2 3-4-3 4-4-4 5-4-5 6-4-6
2-5-2 3-5-3 4-5-4 5-5-5 6-5-6
2-6-2 3-6-3 4-6-4 5-6-5 6-6-6
2-7-2 3-7-3 4-7-4 5-7-5 6-7-6
2-9-2 3-9-3 4-9-4 5-9-5 6-9-6
2-10-2 3-10-3 4-10-4 5-10-5 6-10-6
2-11-2 3-11-3 4-11-4 5-11-5 6-11-6
2-12-2 3-12-3 4-12-4 5-12-5 6-12-6
Os compostos de acordo com a presente invenção encontram aplicação no tratamento de doenças provocadas por protozoários . Observou-se que a associação destes compostos com um inibi dor da ornitina-descarboxi1 ase ou da argi ni na—descarboxi 1 ase permite uma maior eficácia no tratamento da doença específica a tratar.
Na generalidade, os compostos de fórmula geral I de aco_r do com a presente invenção utilizam-se no tratamento de doenças provocadas por protozoários parasitas instalados intracelularmente ou extracelularmente em mamíferos hospedeiros a serem tra_ tados.
Entre os animais parasitas pertencentes ao Filo Protozoa encontram-se os géneros: Plasmodium (que inclui, por exemplo , as espécies vivax, malariae, ovale, falciparum, knowlesi, berghei , vinckei, chabaudi, gallinaceum e lophurae), heishamania
-32- / (que inclui, por exemplo, as espécies donovani , tropica, brazi_ liensis e mexicana), Babesia (que inclui, por exemplo, as espécies bovis, rodhaini e microti), Trypanosoma (da classe stercoraria) (que inclui, por exemplo, as espécies cruzi, salientando-se que esta espécie é um exemplo de Trypanosoma que utiliza a argi ni na-descarboxi 1 ase no seu ciclo metabólico da poliamina p^e lo que se poderia aplicar uma terapêutica de associação com um inibidor da arginina-descarboxi1 ase), Toxoplasma (que inclui , por exemplo, a espécie gondii) e Theileria (que inclui, por exem pio, a espécie parva). Protozoários parasitas que vivem no exterior das células do sangue são, por exemplo, os protozoários Trypanosoma da classe salivaria (que inclui, por exemplo, as es_ pecies rhodesiense, gambiense, brucei, evansi, equinum, equiper dum, congolense e vivax), Trichomonas (que inclui, por exemplo, as espécies faginalis, foetus e gallinae), Entamoeba (que inclui, por exemplo, as espécies histolytica e invadens), Pneumocystis carini, Eimeria (que inclui, por exemplo, as espécies tenella , necatriz e brunetti), Cryptosporidia e Giardia (que inclui, por exemplo, a espécie lamblia).
Sabe-se que todos os protozoários citados antes infectam os animais e conhecem-se bem as doenças pelas quais estes proto zoãrios são responsáveis. Assim um dos objectivos de acordo com a presente invenção é utilizar os compostos de fórmula geral I, individualmente ou em associação com inibidores apropriados da ornitina ou da arginina—descarboxi 1 ase, no tratamento de doejn ças provocadas pelos protozoários citados antes. As principais doenças humanas que necessitam de uma nova terapêutica são a amebíase, a malária, a 1 eishmaníase, a tripanossomiase, a toxoplasmose, bem como as doenças provocadas por infecçÕes ditas
-33L oportunistas como as que provoca o protozoário Pneumocystic cari ni i.
Como se sabe, a malária ainda hoje, a infecção mais importante, a nível mundial, em termos de sofrimento humano e morte. Ainda hoje existe uma necessidade desesperada de compo^ tos químicos ensaiados clinicamente, eficazes e seguros para com bater esta infecção provocada por protozoários porque, apesar dos avanços anunciados no tratamento da malária, a sua transmis_ são progride, as espécies de Plasrnodium falciparum, as mais perigosas e predominantes espécies de plasmodios, resistentes a ura grande numero de compostos propagam-se e aumentam o seu grau de resistência. Na verdade, afirma-se que um numero superior a 200 milhões de pessoas sofrem de malária e que, so em África, mais de um milhão de mortes por ano estão associadas com a malária e sabe-se que as viagens para ou provenientes dessas regiões endémicas constituem um problema de saúde que assume grandes proporções. Assim, um aspecto particularmente importante de acordo com a presente invenção diz respeito a utilização dos compostos de formula geral I, cuja eficácia se reforça mediante associação com um inibidor da ornitina-descarboxi1 ase, no trata, mento dos seguintes tipos de malária, que não são exemplos 1 imj_ tativos da aplicação da presente inyenção: malária vivax, malária ovale, malária falciparum (incluindo a malária cerebral) , malária malariae e febre hemoglubinurica (blackwater ferver) e malária algida (algid malaria).
Com base em ensaios 1aboratoriais convencionais, quer in vivo quer in vitro, bem conhecidos na avaliação dos compostos úteis no tratamento de infecções provocadas por protozoã
-34rios bem como mediante comparação com agentes que exibem acção contra protozoários como, por exemplo, a cloroquina, observou-se que os compostos de fórmula geral I são eficazes no tratamento de doenças provocadas por protozoários quando administrados em doses compreendidas entre cerca de 1 e 100 mg/Kg de peso do corpo e por dia. Quando se administram estes compostos por via parentérica prefere-se uma dose compreendida entre cerca de 10 e 30 mg/Kg e uma dose 3 ou 5 vezes superior quando se admini£ tram por via entérica. Nas fases iniciais de tratamento estes compostos administram-se, de preferência, 3 vezes por dia duran te crca de 3 dias, continuando-se o tratamento mediante uma administração diária até as análises laboratoriais demonstrarem a cura. A via que se prefere para administração Ó a intramuscular.
Inibidores apropriados da ornitina-descarboxi1 ase são, por exemplo, a Qé-di fl uorometi 1 orni ti na e a ^é-monofluorometi1 ornitina, embora se possam utilizar também outros inibidores da ornitina-descarboxi1 ase bem conhecidos. Inibidores apropriados da arginina-descarboxi1 ase são, por exemplo, a mono- e a difluoro meti 1-arginina; estes inibidores da ornitina-descarboxi1 ase e da arginina-descarboxi1 ase são conhecidos e podem ser aqdquiridos pelos entendidos na matéria. Γ portanto evidente que quando um determinado protozoário utiliza o enzima arginina-descarboxi1ase no seu ciclo metabólico das poliaminas se deve administrar os compostos de acordo com a presente invenção associados com inibidores da arginina-descarboxi1 ase; de um modo semelhante , quando o protozoário causador da infecção utiliza o enzima orni_ tina-descarboxi1 ase no seu ciclo metabólico das poliaminas deve administrar-se os compostos de acordo com a presente invenção
associadoc com um inibidor da ornitina-descarboxi1 ase. Estes i nj_ bidores da ornitina-descarboxi1 ase e da arginina-descarboxi1 ase utilizam-se em doses compreendidas entre cerca de 50 e 500 mg/Kg de peso do corpo e por dia, na generalidade extrapoladas atê ce_r ca de 10-20 g em doentes com cerca de 70 Kg. Nesta terapêutica de associação podem-se administrar estes inibidores no inicio do tratamento com as novas poliaminas de formula geral I ou podem-se adminisdrar durante todo o tratamento o que permite manter um nível apropriado no sangue. Os inibidores da ornitina-descar boxilase ou da arginina-descarboxi1 ase podem-se administrar, de preferencia, por via endovenosa ou sob a forma de soluções bebíveis o que depende do estado do doente e do diagnostico do medico. Na pratica não se administram associados em uma única comp£ siçao farmacêutica o agente anti-protozoário, neste caso uma poliamina e os inibidores da arginina ou da ornitina-descarboxi1ase. Preferem-se mesmo co-administrar estes componentes como com postos separados. Por exemplo, pode ser preferível administrar a poliamina de fórmula geral I em três doses iguais e o(s) inibi_ dore(s) da descarboxi1 ase duas vezes ao dia. 0 aspecto importante do tratamento ê utilizar conjuntamente os dois medicamentos . 0 método mais eficaz para tratar estas doenças consiste em administrar uma poliamina de fórmula geral I conjuntamente com o inj_ bidor apropriado da descarboxilase.
Utilizando técnicas convencionais podem preparar-se composições farmacêuticas apropriadas para a administração entérica e parentérica como, por exemplo, soluções estéreis aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico apropriadas para injectar por via intramuscular.
Como bem se sabe em pesquisa farmacêutica, quando a prã-?5r tica clínica implica a utilização de uma classe genérica de compostos algumas sub-classes e alguns compostos específicos são mais eficientes do que os restantes membros da classe. De acordo com a presente invenção preferem-se os compostos exibiji do uma cadeia alquilenica central com 6 a 9 ãtomos de carbono , especialmente os que comportam 6,7 e 8 ãtomos de carbono. Pref£ ridos são também os compostos em que as cadeias alquilênicas po_ sicionadas em cada uma das extremidades da cadeia alquileníca Central comportam 2,3 ou 4 ãtomos de carbono, sendo os mais prefe ridos os que comportam 3 átomos. Assim, os compostos preferidos são aqueles em que o grupo poliamínico exibe uma constituição 3-6-3, 3-7-3, 3-8-3, 3-9-3, 2-6-3, 2-7-2, 2-8-2, 2-9-2, 4-6-4, 4-7-4, 4-8-4 ou 4-9-4. As constituições preferidas são 3-6-3 , 3-7-3, 3-8-3 e 3-9-3, sendo as mais preferidas as 3-7-3 e 3-6-3. Como grupo terminal representado pelo símbolo R prefere-se um grupo benzilo sendo o composto, de preferencia, um composto bis-benzílico. Tem-se demonstrado em todas as circunstancias que os compostos simétricos são os preferidos. Os mais preferidos são os bis-benzi1-3-7-3. Assim, quando R representa um grupo alquilo prefere-se um grupo metilo ou etilo ou bis-dimetilo ou bis-dietilo.
Como inibidor da ornitina-descarboxi1 ase prefere-se a -difluorometil-ornitina e como inibidor da arginina-descarbo xilase prefere-se a Qé-difluorometi1-arginina.

Claims (16)

1Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
RHN(CH_) NH(CH_) NH(CHJ NHR (I)
2 n 2 m 2 n na qual n representa um número inteiro de 2 a 6;
m representa um número inteiro de 3 a 12; e
R representa um grupo hidrocarbilo 6 eventualmente saturado ou um grupo de fórmula geral -(CH2) -(Ar)-X na qual x representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, Ar representa um grupo fenilo ou naftilo e X representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um grupo alcoxi C1 g ou alquilo 4 ou um grupo de fórmula geral -S(O)xR^ na qual representa um grupo alquilo g, com a condição de R não representar um grupo fenil-metilo quando n representar o número inteiro 2 e m representar o número inteiro 6 ou 10, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
a) de se fazer reagir uma tetramina apropriada protegida no átomo de azoto, com um composto de fórmula geral
R’-halogeneto na qual R' tem os significados definidos antes para o símbolo
R na fórmula geral I com a excepção de quando R representar um grupo de fórmula geral X-(Ar)-(CHg)χ, x não poder ser igual a zero, e de se eliminar o grupo protector do produto alquilado no átomo de azoto terminal;
b) de se alquilar em condições redutoras um composto de fórmula geral
HnN(CH~) OH
2 z n na qual n tem o significado definido antes, com um aldeído apropriado de fórmula geral
R*(CH2)n,CHO na qual R' representa um grupo de fórmula geral
X-(Ar)-(CH2), na qual x é diferente de zero, e n’ representa zero ou um número inteiro positivo, de se proteger no átomo de azoto e de se mesilar o produto alquilado e de se fazer reagir o produto N-protegido e mesilado com uma diamina protegida no átomo de azoto de fórmula geral
Pro-NH(CH2)mNH-Pro na qual m tem o significado definido antes e Pro representa um grupo N-protector;
c) de se N-aroílar uma tetramina parcialmente N-protegida com um cloreto de aroílo e de se reduzir e desproteger o produto N-aroílado;
d) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo de fórmula geral X-(Ar)-(CH-) , na qual x é igual a zero, de se fazer reagir um composto N-protegido de fórmula geral
ArN-(CH) NH
I 2 n |
Pro Pro na qual Ar, Pro e n têm os significados definidos antes, com um dihalogenoalcano apropriado e de se eliminar depois o grupo protector, ou
e) para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um radical hidrocarbilo insaturado, de se fazer reagir um mesilato de diamina N-protegida com uma amina N-protegida comportan do um resto hidrocarbilo insaturado apropriado, após o que se elimina o grupo protector.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual m representa um número inteiro de 6 a 9, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3,- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I na qual n representa o número inteiro 3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo benzilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo fenil-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação do bis-benzil-3-7-3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação do bis-benzil-3-6-3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação do bis-benzil-3-8-3, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
1
10,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N'-bis[3-[(fenilmetil)-amino]-propil]-1,7-heptanodiamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de se realizar a alquilação dos átomos de azoto ter- r
minais da N,N'-bis[3-(amino)-propil)-1,7]-heptanodiamina com (bromometil)-benzeno.
I
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N'-bis[3-[(fenilmetil)-amino]-propil]-1,8-octanodiamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se realizar a alquilação dos átomos de azoto terminais da N,N'-bis(3-(amino)-propil]-1,8-octanodiamina com (bromometil)-benzeno.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N'-bis/*3-/’ (fenilmetiD-amino^-propilJZ-ljô-hexano diamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de se realizar a alquilação dos átomos de azoto terminais da N,N'-bis/3-(amino)-propil_7-l,6-hexanodiamina com (bromometil)-benzeno.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da Ν,Ν'-bis / 3-(etilamino)-propil_7-l,7-heptanodiamina, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
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