PT863903E - Derivados sintéticos de bacterioclorofila substituídos por metal e a sua utilização - Google Patents
Derivados sintéticos de bacterioclorofila substituídos por metal e a sua utilização Download PDFInfo
- Publication number
- PT863903E PT863903E PT96938445T PT96938445T PT863903E PT 863903 E PT863903 E PT 863903E PT 96938445 T PT96938445 T PT 96938445T PT 96938445 T PT96938445 T PT 96938445T PT 863903 E PT863903 E PT 863903E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- bchl
- derivatives
- metal
- derivative
- group
- Prior art date
Links
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical class C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 46
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 11
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M (z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound C\C([O-])=C\C(C)=O POILWHVDKZOXJZ-ARJAWSKDSA-M 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KWOZSBGNAHVCKG-WFDCHTCOSA-N bacteriopheophytin a Chemical class N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C(C)=O)=C1C=C1[C@H](C)[C@@H](CC)C4=N1 KWOZSBGNAHVCKG-WFDCHTCOSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 abstract 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 abstract 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 abstract 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 13
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 11
- 108010003118 Bacteriochlorophylls Proteins 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 10
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 10
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- XZSVAMUZTKNGDN-JBRJOJLESA-L bacteriochlorophylls Chemical compound [Mg+2].[N-]1C2=C(C=3C(C(C)C(=CC=4C(=C(C(C)=O)C(=C5)N=4)C)N=3)CCC(=O)OC\C=C(/C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)C(C(=O)OC)C([O-])=C2C(C)=C1C=C1C(CC)C(C)C5=N1 XZSVAMUZTKNGDN-JBRJOJLESA-L 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 9
- -1 Cyclic tetrahydrofuran complexes Chemical class 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007324 demetalation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 3
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UGADAJMDJZPKQX-UHFFFAOYSA-N 2,3,22,24-tetrahydroporphyrin Chemical class N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 UGADAJMDJZPKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC(O)=C1 OKVJCVWFVRATSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229930002868 chlorophyll a Natural products 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- LXAWQKKSNNYYEK-NRFANRHFSA-N methyl (2s)-3-hydroxy-2-(tritylamino)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N[C@@H](CO)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 LXAWQKKSNNYYEK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- IOOQHEFLQLMYPZ-GNQFORKWSA-M (7R,8Z)-bacteriochlorophyll b Chemical compound O=C([C@@H](C1=C2N3[Mg]N45)C(=O)OC)C2=C(C)\C3=C\C(\C(\[C@H]/2C)=C/C)=N\C\2=C/C4=C(C(C)=O)C(C)=C5\C=C/2[C@@H](C)[C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C1=N\2 IOOQHEFLQLMYPZ-GNQFORKWSA-M 0.000 description 1
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFIHLFGSTIFVLP-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxyethane-1,2-diol Chemical compound CCCCCOC(O)CO CFIHLFGSTIFVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013593 3-acetyl-chlorophyll Proteins 0.000 description 1
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229910003556 H2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000595571 Phyllium Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000190984 Rhodospirillum rubrum Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N bacteriochlorin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)CC2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010589 bacteriochlorophyll b Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005266 beta plus decay Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- LHQLJMJLROMYRN-UHFFFAOYSA-L cadmium acetate Chemical compound [Cd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O LHQLJMJLROMYRN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108010025790 chlorophyllase Proteins 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013023 gasketing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000002652 macrocyte Anatomy 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- ULJQVGJBSXJXPX-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxyamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)ON[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 ULJQVGJBSXJXPX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WMKCPTRURVRKRM-RYUDHWBXSA-N methyl (2s)-3-hydroxy-2-[[(2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WMKCPTRURVRKRM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- CQIKWXUXPNUNDV-AXRVZGOCSA-N pheophytin a Chemical group N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 CQIKWXUXPNUNDV-AXRVZGOCSA-N 0.000 description 1
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- 230000029553 photosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000000243 photosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000119 phototoxicity / photoirritation testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
*B»mKDQ8 SINTÉTICOS DE BACTERIOCLOROFILA SUBSTITUÍDOS POR METAL E A SUA UTILIZAÇÃO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um novo método da preparação de derivados da bacterioclorofila metalizada para utilização em métodos de terapia forodinâmica in vivo (PPT) e no diagnóstico e na morte forodinâmica in vitro dos vírus e dos microrganismos, e a alguns novos derivados da bacterioclorofila substituídos por metal. BChl = bacterioclorofila a (7,8,17,18-tetra-hidroporfirina que contém Mg da fórmula I a partir daqui em que M é Mg, pi é fitilo ou geranilgeranilo, R2 é COOCH3, R3 é H, R4 na posição 3 é acetilo e na posição 8 é etilo).
Derivado de BChl = um derivado de BChl com modificações no macrociclo, no átomo de metal central e/ou na periferia, incluindo os derivados das fórmulas I, II, III e I', II', III' em seguida. BPhe - bacterioclorofila a (BChl em que c Mg central ê substituído por dois átomos de H).
Chi = clorofila (um derivado de 17,18-dí-hidroporfírina que contém Mg feito de um macrociclo que consiste de 4 pirrolos e um anel isocíclico que são conjugados um ao outro e ligados ao átomo de Mg) . A clorofila a tem a fórmula I em seguida em que E?. é fitilc, R2 e COOCH3, il * H, R4 na posição 3 e vinilo e na posição 8 é etilo. |M] = derivado de BChl em que o átomo de Mg central foi substituído por um metal M como o definido a partir daqui. PDT = Terapia fotodinâmica
Phe = feofitina a (Chi em que o Mg central é substituído por dois átomos de H).
As (bacterio) clorofilas ((B)Chl) que contêm Mg e as suas bases livres, as (bacterio)feofitinas ((B)Phe), são essenciais para a fotossíntese. Elas actuam como pigmentos de antena ou de redox permitindo a separação da carga induzida pela luz dentro do centro da reacção. Os pigmentos são também fotosensibilizadores potenciais úteis, por exemplo na terapia fotodinâmica do tumor.
As porfirinas têm sido mostradas como se acumulando no tecido do tumor e, depois de irradiação do tecido do tumor, para absorver a luz in situ, fornecendo um meio para detectar tumores pela localização da fluorescência. Um derivado bruto da hematoporfirina, conhecido como 0 derivado da hematoporfirina ou o HPD, foi proposto tanto para a detecção como para a terapia fotodinâmica dos tumores. Uma forma do HPD tido como sendo mais eficaz compreende uma parcela de HFC que tem um peso agregado de mais de 10 Kda e é o assunto da Patente norte americana No. 4 649 151. O HPD ou os seus componentes activos foram descritos na Patente norte americana No. 4 753 958 para o tratamento tópico de doenças da pele, e em Matthews et al., 1988, para a esterilização das amostras biológicas que contem organismos infecciosos tais como as bactérias e os vírus. A fim de optimizar o desempenho dos fármacos da porfirina em terapêutica e em diagnóstico, diversos derivados de porfirina foram propostos em que, por exemplo, há um átomo de metal central complexado aos quatro anéis de pirrola, e/ou os substituintes periféricos dos anéis de pirrola são modificados e/ou o macrociclo é di-hidrogenado aos derivados de Chi (clorinas) ou tetra- hidrogenados aos derivados de BChl (bacterioclorinas).
Os complexos de tetra-pirrolas cíclicos com metais a excepção de Mg foram estudados na porfirina e em 17,18-di-hidroporfirina de série para compreender as suas propriedades espectrocóspicas e as de redox (Hynninen, 1991). As bacterioclorofilas são de vantagem potencial comparadas com as clorofilas porque mostram faixas próximo dos infravermelhas intensas, isto é em comprimentos de ondas consideravelmente mais longos do que os derivados das clorofilas. No entanto, pouca informação está presentemente disponível em bacterioclorofilas com metais centrais a excepção do Mq. e o 0 pedido de publicação internacional PCT. No. WO 90/12573 de Dougherty descreve derivados de barteriociorofliã a ou b ou das bacterioclorinas correspondentes com falta de átomo de metal central ou nas quais o átomo de metal central pode ser um metal não paramagnético seleccionado de Mg^T, de Bíf* e de ZnÍT, é esterificado com um resíduo de grupo de hidrocarbilo saturado ou não saturado de 8-25C, para a fabricação de uma composição para utilização num método para efectuar a destruição ou o debilitamento de substratos biológicos alvo indesejados, cujo método compreende a fotosensibização do referido substrato com uma quantidade eficaz do referido derivado, seguida pela irradiação do substrato alvo com a radiação numa faixa de comprimento de onda absorvida pelo referido derivado durante um período eficaz para danificar ou para destruir o substrato. Em adição, os compostos são tidos como sendo úteis na terapia e no diagnóstico fotodinâmicos. Deve ser notado que embora os complexos de Sn/+ e de Ζηέ+ da bacterioclorofila a ou b sejam reivindicados, estes derivados de metal não foram exemplificados nem qualquer método para sua preparação foi descrito na especificação do referido pedido de patente WO 90/12573.
Losev et ai., 1990, descrevem os complexos de [Pd]-BChl e [Cu]-BChl BChl tidos como sendo preparados pelo metalação directa de BPhe com o benzonitrilo de Pd em benzeno numa corrente de azoto ou com uma solução concentrada de ÇfôCla em metanol, respectivamente. No entanto, a esta publicação faltam detalhes do método de preparação e de caracterização dos complexos de metal. Além disso, a preparação do complexo de [Pd]-BChl de acordo com Losev não podia ser repetida por nós.
Sob condições normais de libertação, isto é na presença de oxigénio a temperatura ambiente e sob condições de luz normais, as fracções de BChl são lábeis e têm uns rendimentos quânticos um tanto mais baixos para a formação do estado tripo, quando comparados com, por exemplo, o derivado da hematoporfirina (HPD). No entanto, a sua iniciação possível de reacções de redox biológicas, de características de espectro favoráveis e do seu resultado in vivo da degradação pronta na superioridade potencial das bacterioclorofilas sobre outros compostos, por exemplo as porfirinas e as clorofilas, para a terapia e o diagnóstico de PDT e para a morte das células, dos vírus e das bactérias nas amostras e em tecido vivo. A modificação química das bacterioclorofilas é esperada para melhorar adicionalmente as suas propriedades, mas isto tem sido muito limitado devido a falta de métodos apropriados para a preparação de tais bacterioclorofilas modificadas (Hynninen, 1991). 0 pedido de patente europeia publicada sob o No. 0584552 do mesmo requerente do presente pedido descreve novos conjugados de Chi e de BChl com amino ácidos, péptidos e proteínas para a utilização na terapia e no diagnóstico de PDT. O resíduo do amino ácido, do péptido ou da proteína está ligado directamente ou através de um espaçador ao grupo de carboxilo de C-173 da molécula de Chi ou de BChl. Estes conjugados são preparados pelos métodos que são bastante suaves para reter o átomo de Mg central lábil de ácido. Os complexos de Zn e de Cu do éster de metilo da clorofila a também foram aqui descritos, mas nenhuma bacterioclorofila metalada nem um método para sua preparação foi aqui descrito. O pedido de patente alemã No. DE 4121876 descreve os derivados da bacterioclorofila em que os ésteres modificados nãs posições C-13% C-17' são obtidos sob circunstâncias suaves através de rápida transesterificaçâo alcalina, permitindo umas mudanças adicionais no anel isocíclico enquanto retém o Mg central, pelo qual a absorção do pigmento é deslocada élèm de 800 nanómetros. 0 pedido também menciona os complexos de metal dos referidos derivados de Bchl com Zn ou Ni, mas os referidos complexos não foram exemplificados nem um método para sua preparação foi aqui descrito.
Seria desejável preparar novos complexos metalados de BChl para a utilização em PDT, a fim de manter ou mesmo melhorar as propriedades ópticas e fisiológicas favoráveis de BChls enquanto se optimiza a sua potencial fotosensibilização bem como melhorar a sua estabilidade quimica e optimizar os seus periodos de vida fisiológica. A transmetalação resulta nas mudanças distintas na reactividade e na estabilidade químicas dos BChls, que são importantes para as novas modificações do macrociclo e dos substituintes periféricos, e em particular para optimizar o seu transporte, o seu tempo de vida alvo e biológico e minimizar os efeitos tóxicos colaterais. A transmetalação resulta também em mudanças distintas nas propriedades do estado excitado, incluindo o rendimento e o período de vida do triplo, a acessibilidade de estados excitados mais elevados, e a produção de espécies de oxigénio citotéxicas.
Diversos métodos são conhecidos para a variação do átomo de metal central nas porfirinas (ver Buchler, 1975). As porfirinas são rapidamente acessíveis e quimicamente estáveis, ainda que espectralmente e fisiologicamente desfavoráveis.
Poucos stêtsdoss são conhecidos para a metalação directa ou indirecta das clorofilas. Strell e Urumow, 1977, descrevem os complexos de [Cr]-Chi e de [Mn]-Chi preparados peia transmetalação do complexo de [Cd]-Chi (obtido pela reacção do derivado de Chi desmetalado com acetato do cádmio em metancl ou em metanol sob a a piridina) com o acetato de ou atmosfera de N2. Este método de transmetalação é tido como sendo apropriado também para os complexos de Cu, Zn, Co e Pb dos derivados de clorofila, mas não para Fe3+, Ni e Mg. No entanto, uma vez que os complexos de Cu, Zn, Co e Pb podem ser preparados pela metalação directa em Phe, o método seria vantajoso somente para o Cr e o Mn. Os autores descrevem também a preparação do complexo de [Mg]-Chi pela metalação directa de Phe em acetona com acetato de Mg em dimetilsulf óxido.
Pouca informação está presentemente disponível em bacterioclorofilas com metais centrais a excepção de Mg. A metalação das bacterioclorofilas é conhecida como sendo mais difícil do que a das clorofilas devido a sua reactividade diminuída para a metalação e a reactividade aumentada para as reacções laterais. Um método específico para a inserção de Mg em bacteriofeofitina foi descrito (Wasielewsky, 1977). Os presentes inventores tentaram os procedimentos directos da metalação e da transmetalação para os derivados de clorofila descritos por Strell e por Urumow para a preparação de complexos de metal de derivados de bacterioclorofila, mas todas as tentativas foram mal sucedidas. A metalação directa de derivados de bacteriofeofitina não funcionou com nenhum metal experimentado, a excepção de Cu e de Zn, e resultou de outra maneira numa mistura de bacteriofeofitina não reagida e de produtos de oxidação não metalados de um tipo de 3-acetil- clorofila. presente invenção que os
Foi agora verificado de acordo com a complexos de metal de derivados de bacterioclorofila podem ser obtidos por uma modificação do processo de transmetalação para a metalação dos derivados de clorofila publicados por Strell e por Urumow, usando sais e solventes de metal apropriados. A presente invenção refere-se assim a um novo processo para a preparação de derivados de bacterioclorofila sintéticos metalados da fórmula: [M]-BChl em que o derivado de [M]-BChl e seleccionado a partir de um composto da fórmula geral I, II ou III:
I
II
em que Fj é um resíduo de hidrocarbilo CtKluq R2 é H, OH ou CC>0%., quando o composto e de fórmula ou tóí quando o composto ê de fórmula II, em que R5 (¾ ou cilcoalquilo C::rC:::··.; R;i é H, OH ou alquilo ou alcoxilo quando o composto E de fórmula I, ou R3 ê H ou alquilo ou alcoxilo f quando o composto é de fórmula II; R4 e cada um seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste de vinilo, etilo, acetilo, 1-hidrcxietilo e dos seus éteres e ésteres; e M representa um metal com um raio iónico mais pequeno do que aquele de Cd (r-95 pm), sendo o referido metal M seleccionado a partir do grupo que consiste de um metal divalente seleccionado a partir do grupo que consiste de Pd, Co, Ni, e Mn, um metal trivalente seleccionado a partir do grupo que consiste de Fe, Mn e Cr, e um metal tetravalente seleccionado a partir do grupo que compreende Sn e Pt; cujo processo compreende: (i) fazer reagir um derivado de bacteriofeofitina que corresponde ao referido BChl, dissolvido em dimetilformamida com acetato de Cd desidratado em atmosfera de AR e recuperar o complexo de [Cd]-BChl a partir da mistura de reacção por cromatografia sob condições reduzidas; (ii) fazer reagir o complexo de [Cd]-BChl produzido no passo (i) dissolvido em acetona seca com um sal M de metal desidratado apropriado seleccionado a partir de cloreto M de metal, acitato e acetil-acetonato em atmosfera de AR; e (iii) recuperar o derivado de [M]-BChl metalado desejado a partir da mistura de reacção. A partir dos derivados acima de [M]-BChl de fórmulas I, II e podem ser obtidos derivados adicionais por reacção com composto de fórmula RS-OH sob condições de transesterificação posição ΓΙ' tais como compostos das fórmulas I', II' e III': um na
em que κ?;. é seleccionado a partir do grupo que consiste de: (i) um resíduo do hidrocarbilo CuKiu; opcionalmente substituído por halogéneo, oxo (=0), OH, CHO, COOH, ou NH2, ou um tal resíduo interrompido por um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, S e NH, ou por um anel de fenilo; (ii) um resíduo de um amino ácido ou de um péptido que contém um grupo de hidroxilo ou um seu derivado seleccionado a partir do grupo que consiste de ésteres e de derivados protegidos de N, e em que o seu referido amino ácido ou derivado hidroxilado é ligado ao resíduo de COO através do grupo de hidroxilo; (iii) um resíduo de um péptido como definido em (ii) ligado ao resíduo de COO através de um resíduo de hidrocarbilo C1-C25 opcionalmente substituído per haiogéneo, oxo, OH, CHO, COOH, ou ou um tal resíduo interrompido por um sus mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, Se NH, ou por m anel de fenilo, é adicionalmente substituído por um grupo funcional terminal seleccionadc a partir de OH, COOH, ou NH2; e íivi um resíduo de um ligando específico de célula seleccionado a partir de um péptido e de uma proteína directamente ligados ao resíduo de COO ou através de um resíduo de de hidrocarbilo opcionalmente substituído por halogéneo, oxo, OH, CHO, COOH, ou NH2, ou interrompido por um ou mais heteroátomos seleccionados a partir de 0, Se NH, ou por um anel de fenilo, é adicionalmente substituído por um grupo funcional terminal seleccionado a partir de OH, COOH, ou NH2; R2 é H, OH ou COOR5, quando 0 composto é de fórmula I', ou Rj é H ou R5, quando 0 composto é de fórmula II', em que R5 é alquilo ou cicloalquilo íópllu;) R3 e H, OH ou alquilo ou alcoxilo C1-C12 quando 0 composto é de fórmula I', ou -¾ é H ou alquilo ou alcoxilo C--C12 quando 0 composto é de fórmula II'; R4 é cada um independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste de vinilo, etilo, acetilo, 1-hidroxietilo e os seus éteres e ésteres; e M representa um metal com um raio iónico mais pequeno do que aquele do Cd ír=95 pm) , sendo 0 referido metal M seleccionado a partir do grupe que consiste de um metal divalente seleccionado a partir do grupo que consiste de Pd, Co, Ni, e Mn, um metal trivalente seleccionado a partir do grupo que consiste de Fe, Mn e Cr, e um metal tetravalente seleccionadc a partir do grupo que compreende Sn e Pt.
Numa forma de realização preferida, o derivado de [M]-BChl é de fórmula I em que Mi é fitilo ou geranilgeranilo, Iç é COOCH3, te á H ou OH, R4 na posição 3 é acetilo e na posição 8 é etilo e o metal M é Pd, Ni, Co, ou Mn. Numa outra forma de realização preferida, o sal M de metal empregue no passo (ii) é um cloreto de metal.
Numa outra forma de realização adicional, os passos (i) e (ii) podem ser combinados em um único passo, isto é o derivado de bacteriofeofitina é feito reagir com um excesso do sal M de metal desidratado apropriado, por exemplo o cloreto de metal, na presença de quantidades catalíticas do sal de Cd desidratado, por exemplo acetato de Cd, em dimetilformamida ou em acetona.
Os novos derivados de metalobacterioclorofila da invenção das fórmulas I, II e III e os compostos daí derivados por transesterificação na posição H'' como definido acima são para a utilização como fotosensibilizadores como agentes terapêuticos e de diagnóstico, e para matar células, vírus e bactérias nas amostras e em tecidos vivos, como bem conhecido na técnica para o HPD e outros fotosensibilizadores.
A Fig. 1 mostra a fototoxicidade do éster de metilo de [Pd]— o ( [Pd]-BChl-Ser) e do éster de metilo de BChI serilo (BChl-Ser) em suspensões bacterianas de S. aureus. A Fig. 2 mostra a fototoxicidade de [Pd]-BChl-Ser em células de melanoma de M2R em cultura por incorporação de rB] .
Em contraste as porfirinas e as clorofilas, a metalação directa das bacterioclorofilas é difícil. 0 método da presente invenção permite a obtenção de derivados de bacterioclorofilas metaladas que têm propriedades melhoradas para a utilização como fotosensibilizadores pela transmetalação dos derivados de [Cd]— BChl correspondentes.
De acordo com a presente invenção, os complexos de [Cd]-BChl, são rapidamente acessíveis pelo método de acetato/dimetilformamida, podem ser transmetalados em rendimento excelente aos outros complexos do metal sob circunstâncias suaves. A transmetalação fácil usando [Cd]-BChl como o precursor é surpreendente e provavelmente devida em parte ao raio iónico grande (rM) de Cd2+ (95 pm) comparado a Hu"'' (rM=72 pm) . Um segundo factor é o solvente (acetona) em combinação com os contraiões de metal (cloretos) usados para a reacção. Durante a transmetalação, o CdCfe e [M]-BChl são formados em equilíbrio com os eductos, e a solubilidade muito baixa de CdC.la em acetona desloca o equilíbrio para o lado dos produtos.
Numa forma de realização da presente invenção, é qualquer radical de hidrocarbiio, linear ou ramificado, saturado ou não saturado, incluindo aromático, de um modo preferido de 1-25 átomos de carbono, tais como alquilo, o alcenilo, fenilo, de um modo preferido um alquile mais baixo de átomos de um modo mais preferido etilo, ou um radical derivado dos compostos naturais de Bchi, por exemplo geranilgeranilo r;?, i 1 -2, á™ octadienilo) ou fitilo (2,6,10,14-tetrametil-hexadec-14-en-16-il) ; e R'i é como definido para i.* ou é uma tal cadeia de hidrocarboneto substituída por um átomo de halogéneo seleccionado a partir de F, Br, Cl e I, ou por OH, oxo, CHG, CGOH ou NH2, ou uma tal cadeia de hidrocarbilo opcionalmente substituída interrompida por 0, S ou NH, de um modo preferido 0, por exemplo R'i é um resíduo de oligo-oxietilenoglicol de 4 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido penta-oxietilenoglicol. Quando serve como um espaçador para um péptido ou uma proteína como definido aqui, terá um grupo funcional terminal seleccionado a partir de OH, COOH e NH2, através de cujo grupo funcional terminal o péptido ou a proteína é ligado por uma ligação de éster ou de amido.
Numa outra forma de realização, R‘χ é o resíduo de um amino ácido ou de um péptido que contém um grupo de hidroxilo, tal como serina, treonina e tirosina, ou os péptidos que os contêm, ou um derivado do referido amino ácido ou péptido seleccionado a partir de ésteres, por exemplo ésteres de alquilo, e derivados protegidos de N em que o grupo de protecção de N é por exemplo terc-butoxilo, carbobenzoxilo ou tritilo, e o referido amino ácido ou péptido ou o seu derivado hidroxilado é ligado ao grupo de COO através do grupo de hidroxilo. Os exemplos de tais derivados do amino ácido são o éster de metilo de serina, o éster de metilo de N-tritil-serina, o éster de metilo de tirosina, e o éster de metilo de N-terc-butoxi-tirosina, e um exemplo de um tal péptido é o éster de metilo de serina de N-carbobenzoxi-serilo, todos eles preparados como descrito no documento EP 0584552. Numa forma de realização mais preferida, o derivado de [M]-BChl é c [Pd]-BChl esterificado com o éster de metilo de L-serina.
Em uma outra forma de realização, G' é c resíduo de um ligando específico de célula seleccionado a partir dos péptidos e das proteínas, que são exemplificados, mas não limitado a, péptidos de hormona, por exemplo hormonas que estimulam o melanocito (melanotropinas), e anticorpos, por exemplo as imunoglobulinas e anticorpos específicos de tumor.
Os derivados de [M]-BChl da fórmula 1' em que M é Zn ou Cu podem ser preparados também por metalação directa do derivado de BChl desmetalado como descrito a seguir nos Exemplos 1 a 4.
Alguns complexos de metal de bacterioclorofilas são muito estáveis e assim podem ser usados para modificações adicionais na periferia do sistema de anel de tetrapirrole que implica condições fortes tais como a utilização de ácido acético ou de um ácido mineral forte tal como o ácido cloridrico ou sulfúrico. Assim, os ésteres, por exemplo os ésteres de alquilo ou de arilo opcionalmente substituídos, podem ser formados pela reacção de grupos de hidroxilo, por exemplo na posição 3 ou 13\ com os correspondentes ácidos alifáticos ou aromáticos, os cloretos ácidos ou os amino ácidos, e os éteres nas mesmas posições são obtidos pela reacção com os correspondentes álcoois alifáticos ou aromáticos. Os compostos que têm um grupo de hidroxilo na posição 3" f por exemplo os derivados de 3- hidroxietil-BChl, ou na posição 13z, por exemplo os derivados de , são disponíveis por procedimentos padrão (ver Struck et al., 1992, e Hinninen, 1991). Além do mais, os ésteres de fitilo e de geranilgeranilo que ocorrem naturalmente na posição 13' podem ser transesterificadcç pela catálise ácida para outros ésteres, por exemplo para o éster de etilo, pela reacção com o álcool correspondente. Outros substituintes podem ser introduzidos no anel de macrocielo pela reacção de Wittig de grupos de CO naturais, tais como 3-acetiio em BChl a, ou os quimicamente introduzidos como os cetoálcoois esterifiçados a ΟΙ?3 bem como pela união oxidativa dos grupos de OH para formarem ligações de eter em 0-13% ou pela esterificação catalisada do ácido de grupos de OH, por exemplo em C-31, C-131, í>13;% com ácidos carboxilicos.
Em uma alternativa, as modificações na periferia do sistema de anel de tetrapirrole são executadas no derivado de BChl que contém o Mg natural antes da desmetalação.
Os derivados de BChl das fórmulas II e III aqui podem ser obtidos a partir dos derivados de BChl que ocorrem naturalmente correspondentemente da fórmula I como descrito anteriormente (Struck, 1990) .
Os compostos da invenção em que é um resíduo de um amino ácido, um péptido ou uma proteína, por exemplo um anticorpo, são preparados depois do procedimento de transmetalação da presente invenção, por transesterificação enzimática com a enzima clorofilase ou pela condensação catalítica da bacterioclorofilida apropriada (o ácido livre de BCh“ll':-€Oõn1 com o amino ácido hidroxilado, o péptido ou a proteína que utiliza diciclo-hexil-carbodiimida DCC) e N-hidroxisuccinimida (NHS) ou 4-dimetilamínopiridina (DMAP) como descrito no documento EP 0584552, ou por reacções catalisadas de ácido não toleradas por complexos de Mg como o BChl nativo.
Os novos derivados de metalobacterioclorofila da invenção são para a utilização como fotosensibilizadores como agentes terapêuticos e de diagnóstico, e para matar células, vírus e bactérias em amostras e tecidos vivos, também conhecidos na técnica para HPD e outros fotosensibilizadores. Estes compostos são Úteis, por exemplo, na sensibilização de células neoplásticas ou outro tecido anormal à destruição pela irradiação quer in vivo ou ex vivo que usa a luz de comprimento de onda apropriado. Acredita-se que a energia da fotoactivação é transferida para o oxigénio endógeno para convertê-lo em oxigénio atómico, cujo oxigénio atómico é considerado como sendo responsável pelo efeito citotóxico. Além do mais, as formas fotoactivadas das bacterioclorofilas fluoresce, cuja fluorescência pode ajudar na localização de tumores ou outros locais aos quais as bacterioclorofilas metaladas são administradas.
Os exemplos de indicações, conhecidas na técnica, que podem ser tratadas com os novos derivados de metalo-bacterioclorofila da invenção, incluem a destruição do tecido de tumor em tumores sólidos, a dissolução de placas em vasos sanguíneos (ver, por exemplo, a patente norte americana No. 4 512 762), o tratamento de condições tópicas tais como o acne, o pé de atleta, as verrugas, o papiloma, e a psoríase, e o tratamento de produtos biológicos (tal como o sangue para transfusão) para agentes infecciosos.
Os derivados de metalo-bacterioclorofila da presente invenção são formulados em composições farmacêuticas finais para a administração ao paciente ou aplicados a um alvo in vitro que usa técnicas bem conhecidas na técnica, por exemplo, como resumido em Remington's Pharmaceutícal Sciences, Mack Publishin Co., Easton, Penna., última edição. As composições podem ser administradas sisternicamente, em particular por injecção, ou usadas topicamente.
Para o diagnóstico, os derivados de metalo-bacterioclorofila podem ser usados sozinhos ou podem ser marcados com um isótopo radioactivo ou outros meios de detecção como conhecido na técnica. A quantidade do derivado de metalo-bacterioclorofila a ser administrado será de acordo com a experiência acumulada com outras porfirinas usadas em PDT, por exemplo e vai variar dependendo da escolha do derivado usado como ingrediente activo, da condição a ser tratada, do modo de administração, da idade e da condição do paciente, e do diagnóstico do médico. 0 comprimento de onda da luz de irradiação é de um modo preferido escolhido para combinar com a absorvência máxima do fotosensibilizador de metalo-bacterioclorofila. 0 comprimento de onda conveniente para qualquer dos compostos pode ser rapidamente determinado a partir do seu espectro de absorção.
Em adição a utilização in vivo, os derivados de metalo-bacterioclorof ila da invenção podem ser usados no tratamento de materiais in vitro para matar virus nocivos ou agentes infecciosos, tais como bactérias nocivas. Por exemplo, o sangue e o plasma do sangue a serem usados para transfusão futura podem ser tratados com um composto da invenção e irradiados para efectuar a esterilização. A invenção assim além disso refere-se a composições farmacêuticas que compreendem os derivados de metalo-bacterioclorof iia metaiados das fórmulas I', II' e III' aqui para a terapia fatodinâmica e o diagnóstico de malignidades e para a morte fotodinâmica de células, bactérias e vírus.
Para estes objectivos, as composições vão ser preparadas e administradas por métodos convencionais, por exemplo, como descrito nas patentes norte americanas Nos. 4 649 151, 4 753 958, 5 256 840 e 5 238 940, o pedido de patente europeia No. 0584552 e o pedido de PCT No. WO 90/12573, todos eles aqui incorporados por referência. A invenção será agora ilustrada pelos exemplos não restritivos seguintes.
Nos Exemplos e na Tabela 1 os compostos de partida e os complexos de metal obtidos serão identificados pelos números seguintes a negrito: la - BPhe lb - BPhe -132-OH 2a - [Pd] - BChl 2b - [Pd] - BChl ·" 3a - [Co] - BChl 3b - [Co] - BCKi-' 4a - [Ni] - BChl 4b - [ní] - Behiy 5a - [Cu] - BChl 5b - [Cu] - BChlo 6a - [Zn] - BChl 6b - [Zn] - BChl- 7a - BChl 7b - BCh i 8a - [Cd] - BChl 8b - [Gd] - BChl- 9a - [Mn] - BChl 9b - [Mn] - BChl-.
Materiais e Métodos (i) Isolamento de BChl. C BChl [composto 7a] foi isolado das bactérias fotosintéticas como a Rhodobãcter (Rb) sphaeroides su; a Rhodospirillum rubrum de acordo com Scherz e Parson, 1984, Struck et al., 1992, ou Svec, 1991. A purificação foi feita em Sefarose de DEAE de acordo com Omata e Murata, 1983. (ii) Preparação de 13z-hidroxibacterioclorofila a m '' [composto 7b], um composto de fórmula I em que rh é fitilo, R2 é COOCH3, R3 é OH, R4 na posição 3 é acetilo e na posição 8 é etilo, foi preparado por hidroxilação de Bchl [7a] na posição C-132 pelo armazenamento de 7a em metanol durante 5-7 dias as escuras a 4 °C (Struck e Scheer, 1990) . Alternativamente, o procedimento de LiBr de acordo com Schaber et al., 1984, foi usado, o qual resultou em menos subprodutos. A purificação foi feita em cada caso em placas de gel de sílica preparativas (20 x 20 cm2) (gel de Sílica 60 H, Merck) ou colunas com tolueno/acetona (9:1, v:v) como eluente. A banda azul esverdeada que contém o produto de título (Rf~0,4) foi mecanicamente separada e 0 Bchl a não reagido foi extraído a partir de S1O2 com acetona. iii) Desmetalação de BChl e O BPhe [composto la] e o [composto lb] foram obtidos por desmetalação de BChl [7a] e [7b], respectivamente, de acordo com
Rosenbach-Belkin, 1988, com uma pequena quantidade de ácido acético (o pigmento é somente dissolvido). Depois de desmetalação, a qual ocorre imediatamente, 0 ácido acético foi removido por uma corrente de N2, e o BPhe e o foram recuperados como produtos sólidos. (ív) Chlcrophyllase (Chlase) . O pó de acetona de clase foi preparado a partir das folhas da árvore da China Mel ia azedarach L. como descrito no documento EP 0584552. (v) Cultura de Célula. As células de melanoma de rato M2R são culturadas como monocamadas em meio/Fl2 de Eagle modificada de Dulbecco que contém 25 mM de HEPES a pH 7,4, 10 % de soro e bovino fetal, 2 mM de glutamina, 0,06 mg/mL de penicilina e 0,1 mg/mL de estreptomicina a 37 °C numa atmosfera humedecida de 8 % de C02 como anteriormente descrito (Gerst et al., 1986). (vi) Estudos da fotocitotoxicidade da célula. As células de melanoma de rato M2R (1 x 10s células/cavidade) são culturadas em microplacas de 24 cavidades e cultivadas durante 24 h a cerca de 2 x 10" células/cavidade, aproximadamente 70-80 % de confluência. O derivado de [M]-Bchl é dissolvido em meio de cultura e disperso por sonicação. O fotosano-3 (HPD comercialmente disponível) é diluído a sua concentração final no meio de cultura. O meio é substituído com o meio livre de soro e as células são incubadas as escuras com a concentração desejada de fotosensibilizadores. A seguir a 2 h de incubação as células são irradiadas a temperatura ambiente durante 5 minutos a partir do fundo da placa. O meio é substituído pelo soro que contém o meio e as placas de cultura são colocadas outra vez na incubadora durante 24 h. A eficiência citotóxica na cultura de célula é determinada por (i} exame microscópico da morfologia da célula, (ii) microscopia de fluorescência de células depois do tratamento com o mancheamento vital (metiodeto de iodeto de propídio de iodeto [PID] [2,7-diamino-9-fenil-10-(dietilaminopropil)-fenatridínio]j, selectivamente se acumula em núcleos de células danificadas, e (iii) incorporação de [3H]timidina como alem disso descrito em baixo. As experiências de contrclo incluem 11) células não tratadas mantidas na escuridão, (2) células não tratadas iluminadas, e (3) as células tratadas com o fármaco mas mantidas na escuridão. (vii) Fonte de luz. A fonte de luz para a irradiação é uma lâmpada de halogéneo de 250 W de construção doméstica focada através de um filtro de água de 10 cm num suporte de vidro e ajustado com um filtro liquido (clorofila a 0. D. = 10.00 em 660 nm) . A dose de luz é ajustada a 45 m de W/crtá em todos os casos. (viii) Incorporação de [3H]timidína. Vinte e quatro horas depois de PDT, as culturas de célula são pulsadas com 1 pCi/mL de [ fimidi/na durante 2 h a 37 "C. As culturas são depois lavadas duas vezes com a salina tamponada de fosfato, tratada com 7,5 % de ácido tricloroacético frio durante 30 minuto a 4 "C e lavadas duas vezes com etanol. O hidróxido de sódio (1 N, 300 pL/cavidade) é adicionado e as placas foram mantidas durante 10 minutos a 37 °C. As amostras de 100 pL são transferidas para frascos de cintilação, neutralizadas com 100 pL de 1 N de HC1 e radioactividade foi contada por contagem de cintilação liquida em 4 mL (20:8 [vol/vol]) de mistura de lumax cintilador de xileno de acordo com Chen et al., 1988.
Exemplo 1: Preparação de [Zn]~BChl e de por metalação directa.
[Zn] -BChl [composto 6a] e [[composto 6b] fcram preparados por metalaçãc directa de BPhe [la} e [lb], respectivamente, pelo método de ácido acetato/ácído acético ou de acetato/dimetilforamida. la. Método de Acetato/dlmetilformamida (DMF) 0 [Zn] -BChl e o P*á· j rlCh!" [6a, 6b) foram preparados por se refluxar o BPhe e o BPbe^lXJMSS (la, lb), respectivamente, (-70 μΜ) em DMF com um excesso de 1000 vezes de SaiOÃdl;:;· anidro durante 60 (75) minutos a 110 "C (o refluxo a 163 "C. diminui o tempo de reacção para 5 minutos). A reacção foi seguida espectroscopicamente e correu até à conclusão. O isolamento e a purificação de produtos foram feitos quanto como para os complexos Cd 8a, 8b a partir daqui (rendimento: -80 %). lb: Método de Acetato/Ácido Acético. O [Zn]-BChl e o [.¾]HíChiOH (6a, 6b) foram preparados por se refluxar lb ou 7a, 7b, (-70 μΜ) em ácido acético glacial, com um excesso de 250 vezes de £h.:f<¥vs·):* anidro e ascorbato de sódio 5 0 mM durante 120 (30) minutos a 100 "C. O ácido acético foi depois evaporado numa corrente de N2, o complexo de Zn extraído com o éter de dietilo e purificado em uma coluna de HPLC ModCol preparativa (250 x 25,4 mm) empacotado com a Sílica Bakerbond NP (tamanho de partícula 10 pm; diâmetro de poro 150) . O composto 6a foi eluido isocraticamente (10 mL/min) de 2-propanol (5 %), metanol (5 %) e n-hexano (90 %, v/v) com um tempo de retenção de cerca de 17 minutos, com -75 % de rendimento do composto purificado. O composto 6b foi purificado pela coluna de cromatografia em gel de sílica, usando a mesma mistura de solvente como para o HPLC, dando um rendimento de 90-95 %.
Exemplo 2: Preparação de [Zn]-BChl-3-vinilo e [Zn]-BCbl-3-vinil-132-OH por metalação directa. A metalação pelo método e acetato/DMF como no Exemplo la em cima pode ser estendido a outros derivados de BPhe, quando as condições de reacção são ligeiramente variadas. Por exemplo, a metalação de 3-vinil-BPhe ou de com
AníQfch: prossegue em condições idênticas dentro de minutos -40 a 120
Exemplo 3: Preparação de [Zn] por metalação directa.
Os complexos de Zn de 13" -aec s r b^ o x i - B· B · t (ou 13- decarbometoxi-BChl) são obtidos nas mesmas condições descritas em cima no Exemplo lb. O tempo de reacção é de 30 minutos a 100 "C.; o isolamento e a purificação são idênticas a 6b.
Exemplo 4= Preparação de [Cu]-BChl, [Cu] e [Cu]- ECkl-1 zbwmfcoslis por metalação directa. O [Cu]-BChl (5a) foi preparado por se refluxar la ou 7a, (-70 pM) em ácido acético glacial, com um excesso de 250 vezes de
Cu20 anidro e de ascorbato de sódio (50 M) durante 15 minutos a 100 "C. [Cal -SCfcj "13 (5b) foi formado a temperatura ambiente por se misturar lb ou 7b, (-70 μΜ) em ácido acético glacial, com um excesso de 250 vezes de Cu20 anidro e de ascorbato de sódio 50 mM. Os derivados de Cu de 13í!ká^parbs^éip~(ou foram obtidos em condições idênticas como descrito para 5b. Apesar da utilização de Catl* os complexos de Cu foram formados em todos os casos devido à presença de oxigénio residual ou de desproporcionação. O isolamento e a purificação foram feitos como descrito no Exemplo lb em cima para os complexos de Zn preparados pelo o o 90 método do ácido acético glacial, rendendo -75 % (5a) , (5b) e -90 % (derivado de Cu de 1 ti respectivamente.
Exemplo 5: Preparação de [Cd]-BChl por metalação directa de BPbe 0 [Cd]-BChl foi preparado por se refluxarem cerca de -70 μΜ de BPhe em dimetilformamida com um excesso de 300 vezes de Cd tOàci 2 anidro durante 40 minutos a 130 A reacção foi seguida espectroscopicamente e correu até a conclusão. Os produtos brutos isolados por fraccionamento entre o éter de dietilo (DE) e água saturada de IlsHCO? podem ser purificados em gel de sílica em condições de redução (1,5 % de ascorbato de sódio misturado) com tolueno/acetona/trietilamina (88/10/2 v/v/v) como eluente. A reacção e o desenvolvimento, são executados sob a protecção de Ar estrita. A banda azul de [Cd]-BChl (Rf~0,7) puro é mecanicamente separada e extraída com o éter de dietilo/água como descrito em cima para o produto bruto. 0 produto bruto foi usado em todos os procedimentos de transmetalação descritos em baixo. As suas propriedades espectrais (composto 8a) são apresentadas na Tabela 1.
Exemplo 6: Preparação de complexos de [M] -BChl e de |M| de Pd, Co, Ni, Cu, Zn, Cd e Mn por transmetalação de [Cd] -BChl e de [Cd]
Para a preparação do derivado de [Pd)-BChl 2»: , o [CdJ-BChl (8a) do Exemplo 5 foi dissrUviífc em acetona seca (A770 = 5 cm' % -50 μΜ) sob protecção de Ar estrita para o impedir da oxidação incontcolada nas posições C-7 e C-8. Depois de cerca de 15 minutos o fáCh (Merck, p.a.) foi adicionado (solução de -30 mg/lOO mL) e a mistura de reacção foi refluxada durante 40 minutos. A reacção pode ser seguida espectroscopicamente (trocas de bandas de Qx de -590 nm para ~530 nm depois aa formação de produto). O produto essencialmente puro foi isolado pela extracção com o éter de dietilo/água como descrito no Exemplo 5 para o [Cd]-BChl. Se necessário, uma purificação adicional é executada em placas de gel de sílica como descrito para o [Cd]-BChl. As propriedades espectrais de Pd-BChl (2a) são caracterizadas na Tabela 1.
De um modo semelhante, o j (2b) foi preparado por transmetalação de j Cd] ••BCbl"·! e os complexos de metal de
Co, Ni, Cu, Zn e Mn de Bchl (compostos 3a, 4a, 5a, 6a, 9a) e de (compostos 3b, 4b, 5b, 6b, 9b) foram preparados pela reacção de [Cd] -BChl e de respectivamente, com os cloretos de metal correspondentes. Os cloretos de metal anidros foram adicionados em um excesso molar de 10 vezes (Cu: 5a, 5b; Zn: 6a, 6b), excesso molar de 100 vezes (Co: 3a, 3b), ou para a saturação como Pd (Ni: 3a, 3b; Mn: 9a, 9b). As reacções ocorreram praticamente instantaneamente a 25 °C, excepto para Pd e Ni (cerca de 30-40 minutos de refluxo), e foram seguidos espectroscopicamente. As pequenas quantidades dos produtos oxidados de C7-C8 (Amax -680 nm) foram formados devido a presença de oxigénio residual e podem ser suprimidos pela adição de ascorbato de sódio (saturado). O isolamento e a purificação dos produtos foram feitos como para o [Cd]-BChl no Exemplo 5 em cima. Os produtos foram caracterizados por absorção, fluorescência, ^H-RMN e FAB-MS como mostrado na Tabela 1. Os espectros de absorção de UV/VIS foram registados num espectrofotómetro de Perkin Eimer Lamnda 2, a intensidade de emissões de fluorescência num Spex Fluorolog 221 equipado com uma lâmpada de Xénon de 450 W e normalizados para a sensibilidade do tubo de fotomultiplicador e energia de excitação. As densidades ópticas máximas de medições de fluorescência foram < 0,1 e ” e a excitação foi na banda de absorção de Qx de la, lb a 9a, 9b. Os espectros de dicroísmo circulares (CD) foi registados em um Dicrográfico CD6 (Jobin Yvon). 0 FAB-MS foi registado em um espectrómetro CH7a/SS mas (Varian MAT) ou um Finigan MAT 9000 com um Cs-gun em que a ionização da superfície líquida foi feita em uma matriz de álcool de m-hidroxi-benzilo. Os espectros de 1H-RMN foram registados em um 360 MHz-Bruker de modelo AM360. O solvente padrão foi a piridina-ds, as trocas químicas são em ppm contra o tetrametilsilano como um padrão interno. Os coeficientes de extinção foram determinados por espectros de absorção de átomo de ICP/ICPMS (AAS) dos metais centrais; antes da combustão, as amostras de solvente de la, lb a 9a, 9b com densidades ópticas quantificadas, foram primeiro evaporadas em tubos de vidro de quartzo e as amostras depois tratadas com o ácido nítrico concentrado para permitir a libertação completa do metal.
Tabela 1. Propriedades espectrais de la, lb-9a, 9ba
Composto Absorção15 Emissão0 FAB-MS
Amax [nm] (ε ti '0 i [nm] Molecular 2¾ > .ia: «.a · [3.06] 949 ::i:: Cu) [2.48] 950 Γ* Zn) 7a( + ) 357 390 (73,3) 374 náo (57,7; resolvido 573(20,8) 612 (16,9) 8.» 1.78 1000
Cd) 362 392 587118,0) 770 (76,7)
Sa.; 1.89 941 Mn) 373 nao 601 780 (64,4) resolvido (16,4) (66,0) a Os espectros de absorção e de fluorescência dos pigmentos (lb - 9b) foram super-impcssíveis para aqueles dos respectivos compostos relacionados de 11 “«-th excepto para uma troca azul sistemática da absorção de Qx (variação de 530-600 nm) por -5 nm. Os espectros de massa foram sempre trocados por 16 unidades de massa a valores mais altos. Todos os comprimentos de onda estão em [nm]. b Coeficientes de absorção e de extinção (por AAS) em 298 K em DE (linha superior) e piridina (linha mais abaixo, em itálico) . ::: Fluorescência em DE/éter de petrólec/isopropanol (5:5:2: v/v/v) em 298 KB (77 KB) . d Electronegatividade (χΜ) e raios iónicos eficazes (r, em I0~14m) para a coordenação sêxtupla (os dados entre parêntesis rectos usam raios para a coordenação quádrupla) de Buchler, 1975. * 'if-díS em piridina-d5; ( + ) : sinais agudos, (-) : linha extensa que se alarga devido ao metal central paramagnético. f Não fluorescente (Spex fluorolog 221). 11 Sinais de ΑΗ-ΚΜΝ distintos em C2K3CN.
Exemplo 7: Transesterificação de [Pd]-BChl e BChls perifericamente modificados para o éster de
Para a preparação do éster de etilo de Pd-Bacteriofeoforbida a, o [Pd]BChl foi dissolvido em clorofórmio (i mg/mL) e um volume idêntico de etanol que contém 5 % de H2SO4 v/v foi adicionado. & mistura foi refluxada em uma atmosfera de Ar durante 90 minutos. Depois o [Pd] -BPhe (100 mg) foi transesterifiçado em 50 mL de ácido sulfúrico em etanol/clorofórmio (1:1/v:v) por se refluxar em Ar durante 2,5 horas. Depois a mistura de reacção foi diluída com o éter, lavada várias vezes com 10 % da solução de bicarbonato de sódio aquosa. Posteriormente, a fase orgânica foi seca e evaporada. Por TLC preparativo sob azoto em gel de sílica, eluindo com 8 % de acetona em tolueno, o movimento mais lento das duas bandas obtidas e o composto de título (Rf = 0,.75). VIS em qualquer: [nm] (intensidade relativa) 329 (0,45); 385 (0,39); 527 (0113); 755 0 1). [ppm] : 9,25, 8,80, 8,70 (cada s, 1H, 5-, 10-, 20-H) ; 4,55 (q, 1H, 18-H) ; 4,45 (d, 1H, 17-H) ; 4,10 (q, 2H, 8-CH2CH3) ; 3,85 (s, i 3,7 (d, I Η, 7-H); 3,6 (q, 3H, 1?MS0&C%} ; 3,50, 3/32 (cada s, 1H, 12-CH3); 3,30 (m, 1H, 8-H) ; 3/06 (s, 3H, 3-COCH3) ; 3,04 (d, 3H, 7-CH3); 2,45 (2H, llMhií 2,45 (2H, H ) 1,75 (d, 3H, I8-CH3) ; 1,65 (t, 3H, 8 CH2CH.3); 1,38 (t, 3H, Ιτ^οΛη?) ; 0,10 e -1,90 (s, 2H, 2 NH) . FAB-MS calculado para IViu 742,38 (M+l) .
Verificado 742,2 (M+l). 0 etilo e outros ésteres de outros complexos de metal estáveis ácidos, como Ni, Cu, Zn, de derivados de BChl podem ser preparados de um modo semelhante.
Exemplo 8: Preparação de éster de metilo de [Pd] ([Pd] -BChl-Ser) A transesterificação enzimática de [Pd]-BChl preparado no Exemplo 6 em cima com 0 cloridrato de éster de metilo de L-serina (Sigma) foi executada com 0 pó de acetona de clorofilase como descrito no documento EP 0584552 que produz 0 compcstc de titulo, aqui designado [Pd]-BChl-Ser, um composto de fórmula 1' aqui em que 3-:. e um resíduo de éster de metilo de serilo ligado ao grupo de COO através do grupo de hidroxilo de serina.
Pelo mesmo procedimento de transesterificação enzimática, os esteres de metilo de que correspondem a outros complexos de metal de [M]-Bchl de acordo com a invenção pode ser preparados bem como os ésteres de ;W'h"ÍvbX-cL7:':: com outros derivados de serina, por exemplo o éster de metilo de N-tritil-L-serina e o ester de metilo de N-carbobenzoxiserilo de serina, ou com derivados de tirosina, por exemplo o éster de metilo de de N-terc-butoxicarboniltirosina, como descrito no documento EP 0584552 .
Exemplo 9: Fototoxicidade in vitro de [Pd]-BChl-Ser 9a. Bactérias e Vírus O ensaio de fototoxicidade consiste de três passos discretos: a incubação de uma solução bacteriana com o sensibilizador, a iluminação e a avaliação da fototoxicidade.
As suspensões (-1 x 107 bactérias/200 pL) de S. aureus fresco em salina tamponada de fosfato (PBS) foram incubadas com as concentrações dadas dos sensibilizadores [Pd]-BChl-Ser ou BChl-Ser durante 1 hora as escuras e posteriormente lavadas sem o pigmento por centrifugação e ressuspensão em PBS. As suspensões bacterianas lavadas foram iluminadas durante 5 minutos usando como fonte de luz uma lâmpada de Xenon auto-construída com a emissão vertical de 1000 lux/cm2 ao nível do objectivo, usando um filtro líquido (clorofila a O. D. = 10.00 a 660 nm) . O dano fotodinâmico foi avaliado pela determinação da sobrevivência bacteriana: as amostras da suspensão bacteriana irradiada (30 pL) foram culturadas em 3 mL de meio de cultura bacteriano líquido de infusão de coração cerebral (BHI) durante 2 h a 37 °C sob agitação. A densidade bacteriana foi medida pela turvação a h = 660 mn.
Cada experiência consistiu de (a) um grupo experimental (as bactérias submetidas ao tratamento completo) e três grupos de controlo: (b) as bactérias irradiadas sem o sensibilizador, (c) as bactérias não irradiadas tratadas com o sensibilizador, e (d) as bactérias não tratadas (100 % da sobrevivência).
Como mostrado na FIG. 1, os efeitos fototóxicos de [Pd]-BChl-Ser são dependentes da dose com respeito as concentrações de sensibilizador 11¾¾ “ 0,6 μΜ) e nenhuma toxicidade foi conferida na escuridão. Os resultados semelhantes foram obtidos com BChl-Ser, testados como comparação nas mesmas condições, com um ligeiramente mas insignificantemente mais baixo. 0 ensaio foi repetido com B. subtilis e Propionibacterium acnes e com o Herpes do Virus Simplex 1 (HSV-1) ambos em suspensão e em células infectadas, e os resultados semelhantes da fototoxicidade foram obtidos (não mostrado). 9b. Células de melanoma 0 ensaio foi conduzido como descrito em Materiais e Métodos mais acima, nas secções (iv) a . As mono-camadas de células de M2R foram incubadas com as concentrações indicadas de [Pd]-BChl-Ser durante lhe submetidas ao tratamento fotodinâmico como descrito em cima. A fotocitotoxicidade foi avaliada por incorporação de [~H]timidina e a percentagem de sobrevivência das células tratadas e os controlos apropriados sãc descritos na FIG. 2. A sobrevivência de células não tratadas foi tcmada como o. 0 . 100
Pode ser visto na FIG. 2 que o efeito fototóxico foi dependente da dose com respeito a concentração de [Pd]-BChl-Ser com um LD50 aproximado de 0,05 μΜ. O efeito fototóxico não foi visto nos controlos escuros. 1. Buchler, J. W., 1975, "Static coordination chemistry of metalloporphyrins", em Porphyrins and Metalloporphyrins, Smith, K. M., editores, páginas 157-232, Elsevier, Nova Iorque. 2. Chen, L., Y. Mory, A. Zilberstein 4 M. Revel, 1988, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, volume 85, páginas 8037-41. 3. DeJordy, J. O., P. Bendel, A. Horowitz, Y. Salomon e H.
Degani, 1992, J. Magn. reson. Imag., volume 2, páginas 695-700. 4. Gerst, J. E., J. Sole, J. P. Mather e Y. Salomon, 1986, Mol. Cell. Endocrinal., volume 46, páginas 137-47. 5. Hynninen P. H., em: Scheer, 1991, páginas 145-209. 6. Losev et al., 1990, Opt. Spektrosk., volume 69, páginas 97- 101. 7. Matthews, J. L. et al., 1988, Transfusion, páginas 81-83. 8. Omata, T. e N. Murata, 1983, "Preparation of Chlorophyll a,
Chlorophyll b and Bacteriochlorophyll a by column chromatography with DEAE-Sepharose C1-6B and Sepharose C1-6B", Plant Cell Physiol., volume 24, páginas 1093-1100. 9. Rosenbach-Belkin, V., 1988, "The primary reactants in bacterial photosynthesis modelling by in vitro preparation", Ph. D. Thesis, Weizrnann Institute of Science, Israel. 10. Schaber, P. M., J. E. Hunt, R. Fries e J. J. Katz, 1984,. J. Chromatogr. 316, 25-41. 11. Scheer, H., editor, 1991, Chlorophylls, CRC Press, Boca
Raton, Florida. 12. Scherz, A. e W. W. Parson, 1984, Biochim. Biophys. Acta, volume 766, páginas 653-55. 13. Strell, M. e Ururnow, T., 1977, Liebigs Ann. Chem., páginas 970-974. 14. Struck, A., 1990, "Chemisch modifizierte
Bakteriochlorophylle und - phaeophytine in den Bindungsstellen BA, B und HA, B von photosynthetischen Reaktionszentren aus Rhodobacter sphaeroides R26: Pigmentsynthese, Pigmentaustausch und Spektroskopie", Ph. D. Thesis, University of Munich, Alemanha. 15. Struck, A. et al., 1992, Bacteriochlorophylls modified at posítion C-3: Long-range intramolecular interaction with positíon C-13.2, Biochim. Biophys. Acta, 1 101:321-328. 16. Struck, A. e Scheer, H., 1990, "Modified reaction centers from Rhodobactersphaeroides R26. Exchange of monomeric bacteriochlorophyll with 132-hydroxy-bacteriochlorophyll", FEBS Lett. 261, páginas 385-388. 17. Svec, W. A., 1991, "The distribution and extraction of the Chlorophylls", em: Scheer, 1991, páginas 89-102. 18. Wasielewsky, M. R., 1977, "A mil d method for the introduction of Magnesium into bacteriopheophytin-a", Tetrahedron Letters, páginas 1373-76.
Lisboa, 28 de Agosto de 2007
Claims (1)
- Processo para a preparação de um derivado de bacterioclorofila metalado sintético da fórmula: [M]-BChl em que o derivado de [M]~BChi é seleccionado a partir de composto da fórmula geral I, II ou III: I
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL11612695A IL116126A0 (en) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Process for the preparation of bacteriochlorophyllis some novel compounds of this type and pharmaceutical compositions comprising them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT863903E true PT863903E (pt) | 2007-09-07 |
Family
ID=11068225
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT96938445T PT863903E (pt) | 1995-11-24 | 1996-11-24 | Derivados sintéticos de bacterioclorofila substituídos por metal e a sua utilização |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6333319B1 (pt) |
EP (1) | EP0863903B1 (pt) |
JP (1) | JP2000500763A (pt) |
CN (1) | CN1085211C (pt) |
AT (1) | ATE365741T1 (pt) |
AU (1) | AU718961B2 (pt) |
BR (1) | BR9611452A (pt) |
DE (1) | DE69637149T2 (pt) |
DK (1) | DK0863903T3 (pt) |
ES (1) | ES2288757T3 (pt) |
HU (1) | HU223379B1 (pt) |
IL (1) | IL116126A0 (pt) |
MX (1) | MX9804143A (pt) |
NO (1) | NO323478B1 (pt) |
PL (1) | PL188811B1 (pt) |
PT (1) | PT863903E (pt) |
RU (1) | RU2193038C2 (pt) |
WO (1) | WO1997019081A1 (pt) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6413436B1 (en) * | 1999-01-27 | 2002-07-02 | Semitool, Inc. | Selective treatment of the surface of a microelectronic workpiece |
ATE347554T1 (de) * | 1998-12-09 | 2006-12-15 | Yeda Res & Dev | Palladiumsubstituierte bakteriochlorophyllderivate und deren verwendung |
US7045117B2 (en) * | 1999-12-01 | 2006-05-16 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Method for tumor diagnosis comprising administering of palladium-substituted bacteriochlorophyll derivatives |
IL133253A0 (en) * | 1999-12-01 | 2001-04-30 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
WO2002013820A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photosensitizing ointment |
RU2183956C1 (ru) * | 2001-03-30 | 2002-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "РАДА-ФАРМА" | Фотосенсибилизатор и способ его получения |
EP1277470A1 (fr) * | 2001-07-17 | 2003-01-22 | Steba Biotech N.V. | Formulation galénique injectable pour utilisation dans un diagnostic ou une thérapie photodynamique et son procédé de préparation |
IL148921A0 (en) * | 2002-03-26 | 2002-09-12 | Peptor Ltd | Photo active backbone cyclized somatostatin analogs for optical imaging and photodynamic therapy |
BR0304716A (pt) | 2002-05-08 | 2004-07-13 | Yeda Res & Dev | Método para formação de imagens de mri-bold on line, sensibilizada |
CN2595398Y (zh) | 2002-09-25 | 2003-12-31 | 王健 | 动态加静态磁脉冲理疗仪 |
IL152900A0 (en) | 2002-11-17 | 2003-06-24 | Yeda Res & Dev | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
CA2437638A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-02-20 | John Robert North | Photodynamic therapy |
CA2457214A1 (en) | 2004-02-06 | 2005-08-06 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of acne |
WO2005120572A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-22 | Qlt Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of hyperactive sebaceous gland disorders using topically applied hydrophobic green porphyrins |
BRPI0511909A (pt) * | 2004-06-07 | 2008-01-15 | Yeda Res & Dev | derivado catiÈnico de bacterioclorofilas e respectiva composição farmacêutica |
AU2007282846A1 (en) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Kodesh S.A | Tetraarylporphine derivatives and uses thereof |
HUE047789T2 (hu) * | 2006-08-23 | 2020-05-28 | Yeda Res & Dev | RGD peptidek és (bakterio)klorofill fényérzékenyítõk konjugátumai, valamint ezek alkalmazásai |
CA2678304A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Antibodies and pharmaceutical compositions containing same useful for inhibiting activity of metalloproteins |
US20090036952A1 (en) | 2007-07-30 | 2009-02-05 | National Yang-Ming University | Induction driven light module and use thereof |
CN101925382A (zh) * | 2008-01-28 | 2010-12-22 | 耶达研究及发展有限公司 | 内窥镜成像光动力学治疗***及其使用方法 |
CA2717060C (en) | 2008-02-27 | 2016-11-01 | Avigdor Scherz | Rgd-(bacterio)chlorophyll conjugates for photodynamic therapy and imaging of necrotic tumors |
RU2415868C1 (ru) * | 2009-09-10 | 2011-04-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные гемина, обладающие антимикробной активностью, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения, фармкомпозиция и применение |
CN102584837A (zh) * | 2012-01-18 | 2012-07-18 | 河北联合大学 | 天然叶绿素铁铬盐及制备方法 |
CN103405769A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-11-27 | 北京亿仁赛博医疗科技研发中心有限公司 | 光敏剂在制备治疗疾病的病毒灭活药物中的应用 |
CN105358702B (zh) | 2013-03-11 | 2020-12-29 | Tookad Ip有限责任公司 | 细菌叶绿素a的生产方法 |
CN109679110B (zh) * | 2018-12-25 | 2020-10-09 | 北京科技大学 | 一种基于菌绿素的纳米金属-有机框架光敏剂及制备方法 |
CN114005684B (zh) * | 2021-11-05 | 2023-05-05 | 吉林大学 | 不饱和叶绿素的电化学聚合薄膜及其在超级电容器上的应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5171741A (en) * | 1989-04-21 | 1992-12-15 | Health Research, Inc. | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy |
DE4121876A1 (de) | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Scheer Hugo | Modifizierte bakteriochlorophylle, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
IL102645A (en) | 1992-07-26 | 1998-02-22 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US5591847A (en) * | 1994-05-23 | 1997-01-07 | Health Research, Inc. | Long wavelength absorbing photosensitizers related to purpurin-18, bacteriopurpurin-18 and related compounds with imide linkages |
-
1995
- 1995-11-24 IL IL11612695A patent/IL116126A0/xx unknown
-
1996
- 1996-11-24 DK DK96938445T patent/DK0863903T3/da active
- 1996-11-24 CN CN96199752A patent/CN1085211C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-24 RU RU98111943/04A patent/RU2193038C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-24 PT PT96938445T patent/PT863903E/pt unknown
- 1996-11-24 EP EP96938445A patent/EP0863903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-24 BR BR9611452A patent/BR9611452A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-24 WO PCT/IL1996/000161 patent/WO1997019081A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-24 AU AU75857/96A patent/AU718961B2/en not_active Ceased
- 1996-11-24 ES ES96938445T patent/ES2288757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-24 US US09/077,208 patent/US6333319B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-24 JP JP9519568A patent/JP2000500763A/ja not_active Ceased
- 1996-11-24 AT AT96938445T patent/ATE365741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-24 HU HU9903582A patent/HU223379B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-24 PL PL96326745A patent/PL188811B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-24 DE DE69637149T patent/DE69637149T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-22 NO NO19982348A patent/NO323478B1/no unknown
- 1998-05-25 MX MX9804143A patent/MX9804143A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL326745A1 (en) | 1998-10-26 |
HUP9903582A3 (en) | 2002-02-28 |
AU7585796A (en) | 1997-06-11 |
BR9611452A (pt) | 1999-02-17 |
HU223379B1 (hu) | 2004-06-28 |
WO1997019081A1 (en) | 1997-05-29 |
EP0863903A1 (en) | 1998-09-16 |
DE69637149T2 (de) | 2008-02-28 |
US6333319B1 (en) | 2001-12-25 |
MX9804143A (es) | 1998-09-30 |
CN1207741A (zh) | 1999-02-10 |
NO982348L (no) | 1998-07-23 |
RU2193038C2 (ru) | 2002-11-20 |
DK0863903T3 (da) | 2007-09-24 |
JP2000500763A (ja) | 2000-01-25 |
ATE365741T1 (de) | 2007-07-15 |
ES2288757T3 (es) | 2008-01-16 |
IL116126A0 (en) | 1996-01-31 |
CN1085211C (zh) | 2002-05-22 |
NO323478B1 (no) | 2007-05-21 |
NO982348D0 (no) | 1998-05-22 |
EP0863903B1 (en) | 2007-06-27 |
DE69637149D1 (de) | 2007-08-09 |
AU718961B2 (en) | 2000-05-04 |
PL188811B1 (pl) | 2005-04-29 |
HUP9903582A2 (hu) | 2000-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT863903E (pt) | Derivados sintéticos de bacterioclorofila substituídos por metal e a sua utilização | |
EP1246826B1 (en) | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
JP5823413B2 (ja) | 新規なポルフィリン誘導体の製造方法、ならびにpdt剤および蛍光プローブとしてのそれらの使用 | |
US6624187B1 (en) | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs | |
JP2019533635A (ja) | 新規なジヒドロポルフィンe6誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに使用 | |
US20060040913A1 (en) | Porphyrins and related compounds | |
CA2237056C (en) | Synthetic metal-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use thereof | |
JP4866854B2 (ja) | ホウ素化された金属フタロシアニン、その調製方法、これを有する医薬組成物及びその使用 | |
RU2551539C2 (ru) | Способ получения борированных порфиринов | |
CN115636835B (zh) | 一种基于卟吩结构的光敏剂、制备和应用 | |
KR100707655B1 (ko) | 포르피린 금속 착화합물 유도체 | |
KR100484206B1 (ko) | 포르피린 화합물 | |
NZ501912A (en) | Synthetic metal-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use for killing viruses and microorganisms |