PT85525B

PT85525B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo uma mistura de 2,6-bis-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-(5,4-d)-pirimidina (dipiridamol) ou de 2,6-bis-(dietanolamino)-8-piperidino-(5,4-d)-pirimidina (mopidamol) ou um dos seus sais fisiologicamente aceitaveis com acido o-acetilsalicilico

Info

Publication number: PT85525B
Application number: PT85525A
Authority: PT
Inventors: Wolfgang Eisert; Peter Gruber
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1986-08-13
Filing date: 1987-08-12
Publication date: 1990-06-29
Also published as: NZ221424A; US6015577A; HU202404B; FI873492A; AU7679587A; BR1100593A; SG122593G; AU603146B2; DE10299015I2; PT85525A; KR880002529A; DE10299015I1; ZA875947B; NO175132C; JPS6348219A; DE3767408D1; JP2593879B2; NO175132B; DD263918A5; IE872152L

Description

Sabe-se que o /eido 0-acetil-salicilico actua coro inibidor da agregação de plaquetas cio sangue humano (veja-se Br. J. Clin. Phartuac., 2. (1979) 283)· Verificou-se que 0 acido C-acetil-saiicílico inibe a enzima ciclo-oxigenase

nas plaquetas do sangue e, portanto, inibe a biossíntese do tromboxano Λ que favorece a agregação. Coru dosagens crescentes, na realidade, aumenta a actividade antitrobética do acido o-a ce t il-sa licíli co mas, simultaneamente, também a acção de in;. bição sobre a ciclo-oxigenase das paredes dos vasos, pelo que influencia negaticamsnte de maneira directa também .« síntese da prostaciclina que inibe a agregação, õugere-se (ver Larcet, III (I979) 1213, Prostaglandins and Ledicine, h, (1980) 439) que é bastante usar as dosagens mais pequenas possível de acido a cetil-salicílico. fas, por outro ledp, taxbém se gcoEselhf a utilizar maiores dosagens (Prostaglandins, Lenkotriens and Medicine, 12 (198-3) 235), f orque, com dosagem crescente, a actj. vidade antitrobotica do ácido acetil-salicílico também é ainda mais aumentada se a biossíntese da prostaciclina e do tromboxano já estiver impedida.

C dipiridamol (.?,6-bis-(dietanolaniino)-4,8-dipiperidino-(5,4-d)-pirimidina e o rcopidamol (2,b-bis-(dietanolamino)-8-piperidino-(5,4-d)-pirimidina) são utilizados clinicamente, entre outras finalidades, como ingredientes activos que actuam antitromboticamente e anti-agregatoriacente e o mopidamol também como substancia activa que inibe a formação de metéstases.

For meio da Patente Francesa FR-B-2 368 272, torna-se conhecida uca combinação de dipiridamol e ácido 0-acetil-salicílico, de preferencia numa proporção em peso compreendida entre 4 : 1 e 1 í 4, que possui uma actividade sinergética sobre a agregação dos trombócitos provocada. Como os dois componentes são incompatíveis um com o outro, reivindicov -se Gue estes estivessem separados ua do outro no espaço, por exemplo, mediante utilização dos clamados compriasidos em camadas ou de comprimidos cio tipo de capa -núcleo.

Conhece-se a composição farmacêutica Asasantin^^ da Firma Dr. Earl Thomae GmbH, fibera ch/Riss,

ι

República Federal da .lemarha, que contêm 330 mg de acido 0-a cetil-salicílico juntamente com 75 mg de dipiridamol, e, também, as possibilidades de Combinação de outras pirimido-piriffiidinas com acido acetil-salicílico, em proporções de 0,5 e inferiores (ver Patente Francesa FR-B-2 39O 959)·

/> patente Alemã Ocidental D .-3-. ,1-3 515 $7^· refere-se a composições farmacêuticas de combinação que contêm pirimido-pirimidinas, em especial dipiridamol e/ou rnopidariol e ácido 0-acetil-salicílico ou sais destas substancias e em çue a proporção em peso dos componentes de piriínido-pirimidina para as dos componentes de ácido C-acetil-salicílico é maior do que 0,5 e os componentes de pirimido-pirimidina são os primeiros a libertar-se (ficar biodispeníveis). Isto pode conseguir-se utilizando substancieis veiculares e substâncias auxiliares farmacêuticas que provocam uma libertação distanciada no tempo dos dois componentes.

De acordo com as indicações aí «iencionadas, consegue-se apenas o efeito medicinai se na administração a seguir uma à outra no tempo (secjuencial ou consecutiva) se escolher a proporção relativa de acido acetil-salicílico de forma que dina para não se atinja uma proporção em peso pirimido-pirici ácido 0-acetil-salicílico menor do que 0,5· peso de pirimido-pirimidina para ácido 0-acetil-saliΊ-e ser maior do que 0,5 e ir até 30. I-refere-se, de pro maneira especial ponen tes compenentes de pirimido-pirimidina e

0-acetil-salicílico deve existir um dos comin terva lo de tempo compreendido entre quinze minutos e duas noras, de pre ferência entre 30 minutos e noventa minutos e, pecialmente preferida, entre quarenta e setenta possível, ar dosagem dos compo nentes individuais de Buneirei decisiva e, nu realidade, ainda utilizar as dosagens que são necessárias para a obtenção do . 1

mesmo efeito com administrações individuais de ácido aoetil-salicxlico ou de piritnido-pirimidirta ou com a administração simultânea oombinada de acido acetil-salicílico e de pirimido-pirimid ina.

.x Requerente descobria agora que uma combinação que consiste em dipiridamol e/ou mopidamol ou os seus sais fisiologicamecte aceitáveis e ácido 0-acetil-salicxlico ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis, que ccntáni os dois componentes nuca proporção em peso maior do que 4,5 mas, de preferência, maior do que 5, e liberta os dois componentes simultaneamente no tracto estornago-intestinos, reduz ou evita de maneira significativa a formação de tror.;bos e, simultaneamente, dissolve mais rapidamente algum trombo que se tenhs formado anteriormente, do que aconteceria por acçãe da trombólise natural. .Sm muitos casos <.ue dependem da origem da formação no trombo, pode na realidade ser vantajoso que uma tal composição liberte prímeiramente o ácido O-acetil-salicílico e, depois, a pirimido-pirimidina no tracto estômago-intestinos. Como intervalos de tempo interessam para o efeito quinze a noventa minutos. Como valor liM ' ? suj^rior para a proporção de pirimido-pirimidina para ácido C-aceti1-salicTlico, pode prever-se, princxpalmente por razões de ordem prática, o valor 100; mas este limite superior indicado não se deve considerar cemo crítico relativarente à actuaçao conjunta dos dois componentes. >x limitação superior do teor de pirimido-pirimidina, por execplo, á necessária -nra as forcas de chupar, tais como comprimidos on drageias, por. ue uraa maior elevação do teor de pirimido-pirimidina tornaria estas forces demasiadamente volumosa s.

Os dois cosipocentes, piriniido-pirimidina e ácido 0-acetil-salicxlico, podem encontrar- sob a forna de misturas que e especialmente apropriada para a preparação de formas instantâneas, em que os dois componentes estão separados urn do outro por colocação de uma camada de protecção apropriada e por consequência, são estáveis durante a armazenagem.

Sabe-se que os componentes de áci.do C-acetil-salioílico r~o são isentos de vestígios de ácido «cético, que se obtêe por decomposição do ácido acetil-salxcílico durante a armazenagem. 0 ácido acético livre reage com o dipiridamol cor¹ formação de sais e de esteres de dipiridamol e do ácido acético, bigroscópicos, cue originam a deterioração do dipiridamol. Iodem minimizar-se estes processos de reacção cnm o dipiridamol se se preferir que um ou o outro ou os dois componentes sejam dotados de uma camada de separação. lreve-se, por exemplo, utilizar o dipiridamol sob a for’ a de peletes ou de grânulos, com uma la ca insolúvel no suco gástrico mas solúvel no suco entérico e/ou aplicar uni revestimento estancue a ácido acético nos núcleos ou comprimidos de ácido acetil-salicílico, o qual se dissolve muito rapidamente no suco entérico. ... conte ce também o mesmo no caso do raopidamol.

i;as t Cl Θ ili y por exemple, se ode fabricar separadamente tra granulado de dipiridamol, um ^anulado de separação e um granulado de ácido acetil-salicílico e, em seguida, comprimir a mistura de maneira a obtere.m-se comprimidos formados por tres camadas; mrs tar-bém se pode exhalar numa cápsula grânulos de pirimido-pirimidina ec conjunto com uma drapeia que possui uma camada e protecção ou com um comprimido con película que contêm o ácido G-acetil-salicílico, Se, pelo contrário, há um interesse especial em conseguir simultaneamente um elevado teor de pirimido-piritnidina do sangue, então vanta josamente parte-se de peletes de pirimido-pirimidina cue possi bilitam uma libertação retardada notempo e controlada pelo pH dessa substância activa e processam-se estas duas ma terias-primas farmacêuticas conjuntamente coe n ácido O-acetil-salicílicc, de maneira a cbter-se a correspondente forma de administração pretendida. Nesta caso, pode também ser vantajoso preparar comprimidos do ácido G-acetil-salicxlico com

corres p ondent e cobertura, por meio de uma camada de película e combinar estes com as peletes de uma administração lico, então pode pir.imido-pirimidina. oe se cuiser realizar separada no tempo do ácido 0-acetil-sálicídotar-se as peletes de pirimido-pirimidina

com uma camada que retarda a libertação dessa substância activa e recobrir o núcleo que contém o ácido 0-acetil-salicílico com uma camada solúvel no estomago. No caso de peletes de di«piridamol com libertação controlada da substância activa, é es· pecialmente vantajoso utilizar aqueles que foram preparados de acordo com as indicações descritas na Patente Alemã Ocidental DE-A-3 000 979*1* Estas peletes possuem um revestimento que actua como membrana de diálise e liberta a substância activa dipi ridamol em ligação com ácidos no canal estômago-intestinos de maneira retardada regulada. A constituição e a composição dos peletes origina a libertação do dipiridamol dissolvido sob a forma dos seus sais. Os peletes de libertação retardada assim preparados originam uma absorção completa do dipiridamol no ca·· nal estômago-intestinos, Dessa forma, atinge-se um teor no sangue constante durante oito até dez horas, evitando picos de teores no sangue, como se verifica frequentemente no caso das formas de dipiridamol/ácido acetil-salicílico que se encontram â venda no comércio (por exemplo, preparados de acordo com a Patente Francesa FR-B-2 368 272)· Os picos os teores no sangue observados no caso das composições de acordo com a memória des<· critiva desta Patente Francesa têm como consequência que o di· piridamol seja apenas ressorvido parcialmente e indivídua Intente em diferentes quantidades. Os valores dos teores do sangue em muitos pacientes, descem para um valor inferior â gama acti<va ao fim dum curto intervalo de tempo ou em parte não se atin<« gem os valores desta gama (verificando-se assim a chamada não absorção); pelo contrário, o ácido 0-,acetil-salicílico atinge om todos os pacientes a sua actividade farmacológica o

Um objecto preferido da presente inven· ção é formado portanto, por formas de composições farmacêutica que consistem em dipiridamol e/ou mopidamol em associação com ácido fisiológicamente aceitável, em que existe, pelo menos, um equivalente de ácido por um mole de dipiridamol ou de mopidamol, envolvido com um revestimento que consiste em 5θ até 100$ de la ca insolúvel em ácido mas solúvel em suco entérico >

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a 50 até 0% de laca insolúvel em suco gástrico e em suco entélao, em que estes componentes se encontram sob a forma de grâ >S ou de peletes e o componente de ácido O-acetil-salicílicc de preferência, está dotado de um revestimento solúvel em eístric® de preferência, tem a forma de drageia ou de rlmldo com película, devendo os dois componentes estar pre•a numa >roporção em peso de, pelo menos, 4,5·

Enquanto as formas preferidas de acordo B a Patente Alemã Ocidental DE-A1-3 515 874 possuem uma proão em peao de pirimido-pirimidina para ácido O-acetil-saliieo compreendida entre 0,6 e 1,5 (proporções maiores do que tas não eã<$ mencionadas nos exemplos), no caso da presente o, estas proporções em peso são maiores do que 4,5, ese preferência compreendidas entre 8 e 100.

*

Nesse caso, as formas das composições antutioa· contêm entre 10 e675 mg de dipiridamol e/ou modamOl e entre 1 e 150 mg de ácido O-acetil-salicílico. As ' I-!

preferidas para o dipiridamol e mopidamol contêm entre a 400 mg destas substâncias activas, compreendendo as for• especialmente preferidas entre 75 e 200 mg, conjuntamente a 80 mg ou 5 até 40 mg de ácido O-acetil-salicílico. Ba ral, administram-se duas a três destas unidades de dosagem dia, sendo possíveis variações em relação a estas dosagens eima e para baixo de acordo com a severidade do caso. A

... I,

.......ri!«i··

Igsm a utilizar depende naturalmente também ainda de outros aetores, cano por exemplo a idade i dopaciente a tratar, , peso e estado geral de saúe da severidade dos sintomas ou da dl' cch

O subst de ac íiculares e/ou formas das composições farmacêuticas invenção contêm eventualmente

As i a presente ncias veiculares e/ou auxiliares usuais e rdo com processos em si conhecidos. Como ou auxiliares usuais servem, por exemplo, ainda prepaagentes amido diferentes açúcares, açúcar para dra·· batata, do milho Ou de trigo, celulose, derivados de celu080, diúxido de silício, ao e/ou xarope de amido, gelatina, goma arábica, polivinilrrolidona, ésteres de celulose sintéricos, substâncias ten•aotivae, agentes plastificantes e/ou pigmentos e aditivos

A., λ. M

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A m ‘ antes; para a preparação de comprimidos e de núcleos tam·· se usam agentes lubrificantes como estearato de magnésio.

Para damoldf acordo com a jjlftura-se dipiridamol com BritaO ácido fínnárico, ácido fcínieo,

P^or ·»> ' .

lubrifioante como, por exemplo, a preparação de um granulado de presente invenção, por exemplo, um ácido orgânico de gosto agradável., tartárico, ácido cítrico, ácido ácido málico e com agentes ligantes e/ou adesivos, fmplo, polivinil-pirrolidona, adiciona-se um agenestearato de magnésio e, em ie~se a mistura com o auxílio, por exemplo, de ooepeotador de wilindros e tritura-se de maneira a obteremI grânulos, por exemplo, com utilização de um dispositivo de

TI. 1'· '.s 'IL;.. : . .111. h.:_ plulação em seco com subsequente instalação de peneiração.

.Í4, . .1

A preparação de peletes de dipiridamol rthdU·· que se faça, de preferência, com utilização de núcleos tleiais que vantajosamente consistem num ácido de paladar agre ivel, por exemplo, em cristais de ácido tartárico (diâmetro dc lúoleo inicial 0,5 até 0,9 milímetros), sobre o qual se pulvs qtsa uma suspensão de dipiridamol num álcool ou numa mistura a álcool/ágúa e com um agente ligante como, por exemplo, poli» ilil-pirrolldona, durante o tempo suficiente para se obterem tôietos de substância activa que contêm as quantidades prescfiΊΜΙ do dipiridamol (as peletes possuem então um diâmetro çomFOendido entre 0,9 e 1,5 mm). Estas peletes são revestidos .Mi uma laca, desde que se pretenda uma administração com 11Wtaçffo retardada da substância activa que consiste em 50 até de laca insolúvel em ácido mas solúvel em suco entérico 50 até 0% de uma laca insolúvel em suco gástrico e em suco riUtér^co. Pe^{ra 0} efeito., deu especialmente bons resultados uma Hâa de eopolímeros de ácido metacrílico/ésteres de ácido meta.......... : · ^! . '' £! · *· 8 ·*

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C-

Bír) lico (Eudragit S ) e ftalato de hidroxipropil-metilcelulo / (R)\ 4 *e (HP 55 b ^{a qual se} pode adicionar ainda agentes plastifi jçantes e oargas, por exemplo, talco. Como componentes solúveis *ai suoo entérico, interessam também ainda acetato ftalado de •elulose, ftalato de etil-celulose, suc.cinato de hidroxipropil· -metilcelulose, acetato succinato de celulose, hexa-hidro-ftaJato de hidr*xipropil-metilcelulose, hexa-hidro-ftalato acetat ...

to de celulose, trimetilato de hidroxipropil-metilcelulose, polímero de ácido metacrílico/éster de ácido metacrílico (índi•e de acidez 300 a 330, Eudragit L^^) ou misturas destas subs· ^tâneias. Como misturas de lacas insolúveis em suco gástrico e *n suco entérico, *e de aorilaio ou g^Lt retard l|^R^), Stilcelulose.

podem mencionar-se as seguintes : laca à baÍR) de metacrilato (Eudragit retard S' ' e Eudra também em associação com até 14 % em peso de

S··· sI

I

Podem obter-se peletes de dipiridamol '(•/ou de mopidamol) também introduzindo numa máquina de extruhSo (por exemplo, máquina de extrusão de parafuso duplo) uma mistura pulverizada de dipiridamol (e/ou de mopidamol) e a ífeHF· /.

quantidade calculada dum ácido orgânico de paladar agradável ^por exemplo* ácido fumárico) e agentes ligantes e, eventualittonte, outro* agentes auxiliares, Juntando doseadamente ainda um dissolvente orgânico e misturando a massa. A massa humedecida é comprimida de maneira a assumir a forma de spaghetti, que é arredondado de modo a obter-se peletes altamente compac.tadas, por meio de uma placa que roda rapidamente. As peletes t*ão seguidamente secas e, eventualmente, recobertas com uma dai 15 placas de acção de retardamento, acima descritas.

?. 0 ácido O-acetil-salicílico pode ser

‘.empregado sob a forma de núcleos comprimidos que são revesti/dos com uma camada de recobrimento isolante ou sob a forma de ?- .comprimidos de película. Os comprimidos são obtidos a partir jde ácido 0-*cetil-salicílico, agente auxiliar do escorregamento e agentes veiculares e /o u diluentes como, por exemplo, lactose escorregável, celulose microcristalina, amido de milho

seco, estearato de aluniínio ou estearato de magnésio, de acordo com a maneira de proceder conhecida por preparação e prô.nsa gem de grânulos correspondentes. £;ecobre-se o núcleo, eventuaL mente em varias operações, com uma suspensão de drageamento çiu, por exemplo, consiste em açúcares (como sacarose), goma arábica, talco e substâncias semelhantes.

Obtém-se um comprimido de três camadas típico, por exemplo, formando um granulado piriraido-pirimidina, um granulado de acido 0-acetil-salicílico e :m granulado de separação que, por exemplo, consiste em lactose, celulose inicrocr is ta lir.a e polivinil-pirrolidona e contêm um agente deslizante, per meio de una prensa para comprimidos especiais, con três funis de carga e três dispositivos de prensagem, de modo que a camada de separação neutra ficue compreendida entre as duas substâncias activas comprimidas.

,s combinação de ycordo com a presente invenção é utilizada como agente antitrom.bótico que inibe a agregação das plaquetas do Sangue e a actividade de formação das metústases, em seres humanos e animais; a combinação evita a formação e a manutenção de coágulos do sangue venoso e arterial e evita, por consequência, ataques iscuemicos temporários e desempenha uma influência preventiva para evitar enfartes do coração e ataques de apoplexia. 51a é apropriada para evitar a formação e a manute.ução de trombos em arterioscleroses existentes depois de intervenções cirúrgicas ou outros estados que tem tendência para provocar a trombose; mas na utilização podem também utilizar-se as propriedades típicas dos componentes individuais, por exemplo, pode conseguir-se usa melhor alimentação de 0_o ao músculo do coração e para inibir processos inflamatórios, e ainda para diminuir o estado doloroso.

Ensaios In Vivo em Ratazanas

Realizou-se o ensaio da actividade antitrombótica no caso de se fazer a administração simultânea por

via oral de acordo coe a presente invenção de 5 mg/kg de dipiridamol e 0,05 mg/kg de ácido O-acetil-salicxlico (proporção etn peso de dipiridamol oara acido 0-acetil-salicxlico = 100) e cociparou-se cos a administração per via oral decalada no tem po (de acordo com o Pedido de Patenre Juropeia Niímerc 35 108 76I.9) de 5 Mg/kg de dipiridaraol e de 5 mg/kg de ácido 0-aceti -salicílico em ratazanas (FV 4p) cos um peso corporal de 6C a 80 gramas antes do início do ensaio, após o estabelecimento de um estímulo para a formação dum trombo em vasos do Qesentério e por observação do comportamento do tamanho destes trombos ao longo do tempo. Utilizaram-3e respectivamente grupos de cinco animais. Um estímulo estardardizado originou a formação de um trombo com um tamanho tal que tapa 80/ do diâmetro do vaso. Entre a administração simultâriea por via oral das substâncias de acordo co® u presente invenção e a formação do trombo e a realização prop.r ia mente dita das medições escolhe-se o intervalo de uma hora. administração decalada no tempo por via oral das substâncias de acordo coe o Fedido da Patente Europeia acima mencionado realizou-se de a que em primeiro lugar o dipiridamol fosse administrado noventa minutos antes da administração do ácido O-acetil-salicílico e este último sessenta minutos antes do estabelecimento do trombo e das medições iniciais; por outras palavras, o dipiridamol foi administrado cento e cinquenta minutos e 0 ácido 0-acetil-salicílico sessenta minutos antes do início 00 ensaio.

I-ara a realização do ensaio, narcotizaram-se os animais com cerca de bO mg/kg de Nembutal, por via parentérica, abriu-se o respeotivo abdómen e retirou-se para fora uma parte do mesentério, lavou-se com solução fisiológica aquecida durante o decurso das medições.

Sob observação microscópica intravital, foi colocado um eléctrodo de platina numa parede exterior d turvas os do mesentério© Colocou-se um conta-eléctrodos por baixo do mesentério. Uma combinação previanente escolhida cie tensão

contínua aplicada (15θ V) θ de corrente eláctrica (1,5 m/ι) cos um impulso com a duração pretendida (100 es) originou ma vencia um trombo com cerca de 300yum de diâmetro de formação reprodutível que, como regra geral, tapa 80'/' do diâmetro do vaso 0 tamanho do trombo a medido prii>»eiras'ente em intervalo* de tempo de dez segundos e depois em intervalos de 30 segundos durante um intervalo de tempo de até vinte minutos depois de se estimular o vaso e indica-se como tamanho do trombo (perpendicular à parede do vaso) a percentagem do diâmetro interno do vaso que fica tapada.

Durante o intervalo cie observação de vinte minutos, no resp-ectivo cclectivo de controlo, que consiste em animais tratados por via oral apenas cos os respectivos dissolventes ou substancias veiculares, um tamanho estável do trou bo de cerca de 85% (ver Figura 7, cem N = 68 medições de contre lo; valor médio de cada momento de observação ccs indicação do desvio padrão (_+ desvio padrão)).

Para a obturação ?guda dos vasos como acontece, por exemple, no caso do enfarte do coração ou no ataque de apoplexia, torna-se geralmente responsável ue trombo formado rapidamente numa Ferida existente ou na alteração provocada pela doença da parede do vaso. Com uma medicação que evita a formação do trombo é de esperar çuâ o trombo obtido não atinja nes animais de controlo um tamanho de 85% do diâmetro do vaso sanguíneo. Sé assim se pode evitar que, por meio da formação não iniba dum trombo, se verifique uma interrupção do fluxo de sangue, o que correntemente traz consequências pesadas, por causa dos prejuízos isuuésicos em seguida verificados (por exemplo, enfarte do coração, estado de choque).

Uma medição com um substância ou ccc uma combinação de substancias que apenas tenha como consequência uma rápida dissolução de um trombo permite, em geral, a formação do trombo até um tamanho comparável com o dos grupos cie controlo ρε-ra, no entanto fazer nitidamente diminuir este no intervalo de tempo de ensaio subsequente, isto e, não impedir unia diminuição inicial do flux

1?

Γ-

. . do s_ang*ie· As Figuras 1 e 2 mostram a variação em função do . tempo do tamanho do trombo, depois da formação deste por via eláctrica para uma combinação de substâncias activas de açorado com o Pedido de Patente Europeia acima referido N&nero

108 761.9 (Figura 1) e para racordo com d presente invenção uma combinação de compostos de (Figura 2).

Α Figura do seu estabele 5 mg/kg de ácida realização mg/kg de dipi1 representa a variação do ktsmanho do trombo durante vinte minutos depois í< pimento, A pás a administração por via oral de hh O-acetil-salicílico, sessenta minutos antes fda medição e a administração por via oral de 5

Lridamol, cento e cinquenta minutos antes da realização da meEa^yãa>· No |çrupo de controlo, nestas condições, mantÕm-se o ; tamanho do trombo enquanto na primeira parte do intervalo de |obeervação ele diminui em cerca de 85% para, na segunda meta(d·, diminuir de maneira insignificante, enquanto no grupo tra/tado o tamanho do trombo se aproxima durante os primeiros trin |ta segundos dos valores do ensaio de controlo, para, no decorírsr do ensaio no entanto ser atenuado intensamente.

I Na Figura 2, está representado o caso

Lds uma variação em função do tempo nitidamente diferente. Nescaso, comparou-se um grupo de controlo com um grupo que re/cabeu simultaneamente, por via oral, de acordo com a presente finvenção, 5 mg/kg de dipiridamol e 0,05 mg/kg de ácido 0-acetil-salicílico, sessenta minutos antes do início das medições. gÀO contrário da Figura 2, o grupo tratado apresenta já no iníí.eio e nos primeiros momentos do ensaio uma formação nitidamente ídiminufda do trombo que logo no início do ensaio apresenta os [valores que, no caso do grupo tratado da Figura 1, só se atinFgs no segundo terço do ensaio.

A partir destas variações em função do tempo, representadas nas Figuras 1 e 2, reconhece-se que o _* ‘/tratamento prévio que serve de base à Figura 2 já inibe a formação do trombo, enquanto o tratamento que serve de base à j :

κ -*

4>

igura 1 pura e simplesmente provocou uma dissolução aceleraa do trombo formado, mas que também no tratamento que está a base da Figura 2 se observa em medida igual.

Nas Figuras 3 a 6, indicam-se os tamanho lycesntuaie do trombo em intervalos de tempo isolados e res- . ctivamente comparam-se uns com os outros. As colunas A presentam os tamanhos do trombo do grupo de controlo, isto o tamanho do trombo do grupo de controlo é considerado como 0%» As colunas B representam os tamanhos do trombo usando < combinação de 5 mg/kg de Dipiridamol e 5 mg/kg de ácido 0»aoe til-salioíli co, que corresponde à curva da Figura 1; as lolunas C mostram os tamanhos do trombo apás a administração irívla de 2,5 mg/kg de ácido O-acetil-salicílico; as colunas no caso da administração prévia de 5 mg/kg de dipiridamol . aa colunas E, depois da administração prévia da combinação acordo com a presente invenção de 5 mg/kg de dipiridamol e ,05 mg/kg de ácido O-acetil-salicílico correspondendo à curva a Figura 2; as colunas F, o resultado do tratamento prévio ísorn 2 mg/kg ge dipiridamol e 0,05 mg/kg de ácido O-acetil-sa.icílico (todas as administrações se realizaram por via oral).

A Figura 3 reproduz a redução percentual fechamento de 85% ao fim do tempo de dez segundos até um linute, depois da irritação do vaso, comparado os controlos que Se considerados como 100%. Conclui-se que, no caso do tratamento prévio com a combinação de acordo com a presente inven(coluna Ε), o tamanho do trombo provocado por irritação eSlcotriea já está diminuído em cerca de 20% (ou seja, praticalente no statu nascendi); depois da administração da combinado conhecida (coluna B), pelo contrário, só está diminuído em ter ca de 5%l isto significa que, no caso da administração da tombinação de acordo com a presente invenção, a formação do trombo ó já nitidamente impedida.

Λ Figura 4 representa as mesmas proporSlçíJes no intervales de tempc de deis até quatro minutos, a par^P;tir da irritação, ó tamanho do trombo diminui, em geral; a □na is fortemente intensa é a redução obtida com a combinação glf acordo com a presente invenção.

f . A Figura 5 mostra as proporções no inter··

S|alo de tempo de cinco até dez minutos depois da irritação; a Vlgura 6 representa-as no intervalo de tempo de dea até vinte Minutos. So depois de cerca de quinze minutos, também no caso m combinação anteriormente conhecida, se atinge uma redução 3« tamanho do trombo que corresponde ao obtido por meio da com Binação de acordo com a presente invenção. 0 ácido O-acetilBsalicíli co e o dipiridamol sozinhos não provocam nenhuma difilnuição significativa do tamanho do trombo. Se se compararem, |»m espeoial na Figura 6, as diminuições percentuais umas com as hputras, então conclui-se que, no caso das combinações de ácido KkeetiX-salicílico/dipiridamol, se trata de um efeito sobre-adiItlve ou sinérgico. Mas, a partir da Figura 3, vê-se também minda uma outra concatenação: ao aumentar-se a dose de ácido ©~acétil-salicílico em comparação com a dose de dipiridamol, efeito de inibição sobre a formação do trombo diminui; veririoou-se que, no caso das combinações com proporções em peso Be dipiridamol para ácido 0-acetil-salicílico menores do que B, se obtêm rapidamente proporções que correspondem à curva reBr*aentada na Figura 1 e aos valores indicados nas Figuras 3 m 6 por meio das colunas B. Desta forma, também se reconhece íaramente que as combinações de acordo com a presente invenção iiltrapassam nitidamente as combinações previamente conhecidas ba preservaç||o do trombo. Não deve deixar de mencionar-se que lâate efeito se atinge com uma combinação em que a proporção de Epido 0-acet£l-salicílico é muito pequena, de modo que as acB0es secundárias desta substância não são de esperar.

F Em contrapartida, os ensaios no modelo « trombose recorrente na aorta de coelhos mostraram que não O a sequência da administração de dipiridamol e de ácido ace

icflieo mas tffetpbém no caso da administração simultânea * relaçffo entre as doses destas duas substâncias activas è de Asportância fundamental para evitar o fechamento dos vasos san muíneos. Em apoio do modelo descrito por J. D. Folts, em Cir^ulation 54 (1976), página 365, na artéria circunflexa do cão, rei desenvolvido um modelo recorrente na aorta abdominal do cot^ Bho. Depois da anestesia com Rompun, inicialmente com 10 mg/kg Í» Rompun e 7θ mg/kg de Ketanest i.m. e, continuamente, com » eg/kg/hora de Rompun e 20 mg/kg/hora de Ketanest i.m., duran·· &e a duração do ensaio (infusão prolongada), laparotomizaram-s<> Beéllios (New Zealand Whites, com cerca de 3 kg de peso corporal) B>r corte sagital. Libertou-se a aorta abdominal na parte disjante da Artéria renalis} colocou-se uma sonda de medição do mudai electromagnética (alternativamente, é apropriada para mie efeito também uma sonda de caudal por ultra-sons) na extrc lidade próxima deste segmento. Na parte distante em relação à WBda de caudal, apertou-se a aorta mecanicamente por cortes ^petidos por meio de uma pinça para artérias (um hemostato). há ta maneira de proceder originou uma danificação dos vasos anguíneos por ruptura do revestimento do lúmen, libertação te estruturas subendoteleais, tecido de ligação e músculos Aaos» No sítio da danificação dos vasos sanguíneos, verifiéu-se uma estenose mecânica que reduziu o caudal através da orta para aproximadamente 40$ do valor inicial.

Depois desta danificação, verificou-se que lfluxo volumétrico total do sangue através da aorta se reduziu iontinuamente até completo desaparecimento da passagem. 0 vaso lantóm-se fechado até ao trombo formado no segmento amputado íOT dissolvido por agitação mecânica, isto é, forma uma emboia. Desta maneira, obtêm-se de novo o caudal inicial. Em eguida, realiza-se de novo uma diminuição do fluxo do sangue, ,tó ee atingir um novo estado estacionário. Depois de nova a‘itaçMo mecânica ou da embolização do trombo, repete-se sempre ate processe recorrente por várias vezes.

No início de cada ensaio, garante-se um

L-certo número de ciclos de redução do fluxo ao longo de um perío Ldo de trinta minutos, para fins de controlo. Para esse efeito, EgdBlMÍstra*s>e a substância activa a ensaiar ou intravenosamenir!·’ p£e ou na veia do mesentório. Durante um período de tempo de trinta a sessenta minutos,assim como durante um outro período M^e trinta a sessenta minutos depois da administração da subsância aativa, mantêm-se os ciclos de caudal reduzido observalos. Uma substância activa aumenta o restabelecimento da pasigem da corrente de sangue, emboliza espontaneamente o trombo jue se forma no segmento estenosado ou provoca, com boa activi tade, o caudal inicial do sangue sem redução periódica. 0 efej^ jlO antitrombótico máximo que se consegue atingir corresponde iasim ao restabelecimento completo do fluxo do sangue máximo possível através da estenose (100$ do caudal livre).

Para a avaliação numérica dos resultados termina-se a média dos ciclos de redução do caudal antes da Íminis tração da substância activa, para fins de comparação.

hon base na diferença das velocidades de redução do caudal e ída amplitude da oscilação cíclica do caudal, constréi-se com um computador um modelo do caudal que repete o aumento do caudal livre em. cada instante depois da administração da substancia activa. As embolizações do trombo originadas mecanicamente são prejudicadas negativamente em comparação com as emboliaaç<5es do trembo espontâneas (isto é, não se obtém como conseLguência qualquer correcção positiva). A partir destas curvas pborrigldas, o computador calcula o parâmetro caudal livre ^(*free flow**) para intervalos de vinte ou trinta minutos, anbke* e depois da administração da substância activa, Para mi^jimizar os efeitos tópicos que podem observar-se por adminisftração oral d° ácido acetil-salicílico, as substâncias activas <ão administradas sob a forma de injecção rápida na veia do inesentório.

-17 4

esultados

caupor

UtiUti—se as seguintes doses de caudal livre significa um sem inibição provocada com o aperto mecânico mencionado), cada grupo, de doses:

100 $ dal não inibido através da aorta, trombos (muito embora zaram-se respectivamente quatro animais em ou combinações

i: F1. jkii	Dipiridamol	5	mg/kg
B·	ácido acetil-salicílico	50	y^g/kg
	ácido acetil-salicílico	100	yUg/kg
	ácido acetil-salicílico	1	mg/kg
\|\|5*	ácido acetil-salicílico	500	/ig/kg
f 6.	ácido acetil-salicílico
	* dipiridamol	500	yag/kg + 5 mg/kg (Figura 8;
f 7.	ácido acetil-salicílico
	+ dipiridamol	50	yug/kg + 5 mg/kg (Figura 9)
:► —	ácido aoetil salicílico
	+ dipiridamol	100	^a.g/kg + 5 mg/kg (Figura 10)
	ácido acetil-salicílico
	+ dipiridamol	5	mg/kg + 1 mg/kg (Figura 11)
	Os primeiros	cinco tratamentos com uma

ubstância cozinha não demonstrarem qualquer acção neste modele. As combinações de dipiridamol com ácido acetil-salicílico que foram administrados simultaneamente, pelo contrário, aprejSentaram um aumento do fluxo livre crescente com o tempo. Isso 4 mostrado pelas Figuras 8 a 10. A partir destas Figuras, deduz-se que a proporção de dipiridamol para ácido acetil-salicflioo igual a 10 : lá menos activa do que a proporção de também menos activa do que a de aumento do fluxo livre.

: 1, mas que esta última é 50 1 1, no que diz respeito ao corresponde aproximadamente

A Figura ( r) às proporções de uma combinação conhecida (Asasantin' '); é ♦vidente qu# esta proporção é nitidamente menos activa do que

.......^:ί“· / as combinações de acordo com a presente invenção. Como nas :r- .

tfombinações ate agora conhecidas se utilizam sempre concentra£ães em Aoldif acetil-salicílico comparativamente elevadas), tem ^se verificado até hoje repetidamente um elevado risco de hema*· jpftgia· As combinações de acordo com a presente invenção mostram inrpreendentemente uma nitidamente melhor acção com uma concen^BÇão esseneialmente mais pequena de ácido acetil-salicílico, 5ue signifi ca uma nítida diminuição ou mesmo o desaparecimen-l t> do risco da hemorragia.

Uma combinação das duas substâncias acti·· «a intervém já na primeira fase da formação do trombo; o perio de uma trombose recorrente no sistema com elevada pressão elevadas taxas de fluxo e de corte (sistema high flow/high ytisure*) ósignificativamente diminuída. A dose preferida Bes coelhos) é igual a 5θ : 1 (dipiridamol para ácido acetil•salleílico)« Mas deve ter-se em atenção que os coelhos são, •si geral, menos sensíveis a um tratamento antitrombótico do que Utros animais ou o homem. A partir dos ensaios, oonclui-se una combinação de dipiridamol e ácido acetil-salicílico ±ta es.senolalmente de maneira mais activa a formação de tromS arteriais como uma monoterapia. A superioridade do tratanto com uma proporção de 100 : 1 em comparação com uma prorção de 10 : 1 relativamente à diminuição da formação do Jírombo confirme também os resultados acima mencionados em isaios com o modelo da veia do mesentério de ratazanas.

Os seguintes Exemplos destinam-se a iclarecer melhor a presente invenção:

ipBtiJaa com a Forma de Administração Instantânea Contendo .pirldamol e Acido O-Aoetil-Salicílioo reparação:

) GrÃnuloa de Dipiridamol ^:7!

I-: ·^Τ ' ^:

SntbaXâfiw· lo 2 f*»n «HM

kg de polivinil-pirrolidona.

ato d® magnésio e mistura-se ainda durante

Num misturador cúbico, misturam-se duran·· te quinze minutos 35 kg de dipiridamol, 30 kg de ácido fumárico Adiciona-se 0,4 kg de esteamais cinco minutos

Adiciona-se a mistura rolo», à qual se segue um dispositivo de em um dispositivo de peneiração. lâmetro compreendido entre 0,4 e 1,0 mm.

a um compactador granulação em seco Êmprega-se a fracção com um

I») Dragelas de Ãcido O-Acetil-Salicílico

Num misturador cúbico, misturam-se duran• quinze minutos 35 kg de ácido O-acetil-salicílico (cristali12,5 kg de celulose mide amido de milho seco e 0,5 kg de esteaem seguida, comprime-se de maneira a obteeom 90 miligramas de peso, biconvexos, com íé) com 3,3 kg de lactose escorregável, Breeristalina, 9 kg

Bto de alumínio e, ^em-se, comprimidos de 5,5 mm

Revestem-se estes núcleos em várias opeações com uma suspensão de drageamento que consiste em 5,6 kg sacarose, 0,5 kg de goma-arábica e 3,8 kg de talco, até os

Comprimidos terem o peso de 110 miligramas. Secam-se bem as is.

Numa máquina de encapsulamento especial, alam-se numa cápsula de gelatina dura do tamanho 1 a quandade de grânulos que corresponde a 175 mg de dipiridamol e, seguida, coloca-se por cima a drageia que contém 35 mg de IToido 0-acetll-salicflico. A proporção em peso de dipiridamol ara ácido O~acetil~salicílico é igual a 5· »n1»8 que contêm Formas de Libertação Retardada de DipiridaCon .juntam ente com uma Drageia Contendo ácido O-Acetil-Salivi ' ·π:

de Dipiridamol com Libertação Retardada da Substânoia Activa

Numa caldeira especial, pulverizam-se ϋ©0 kg iniciais de peletes de ácido tartárico arredondadas com |jgia suspensão que consiste em isopropanol, dipiridamol e poliÉinil-pirrolidona, durante o tempo necessário para que as correspondentes peletes de substância activa contenham cerca de de dipiridamol» ! Pulverizam-se depois estas peletes com

Mne laca que consiste em copolímero de ácido metacrilíco/mebacrilato de metilo (designação Eudragit S) e ftalato de hidroL.

jtJLpropil-metilcelulose (designação comercial Hp 55) > numa proporção em peso compreendida entre 85 i 15 e 50 > 5°· As solu»9es orgânicas de laca contêm ainda agentes plastificantes e gglce. Pulverizam-se dois componentes de pelete com uma proporção de 5 · 7% de revestimento e diferentes proporções dos goatponentea da laca dentro dos limites mencionados. Os dois

são misturados, de modo que se obtenha a seguinte

.dições l correspondentes à Farmacopeia Norte-Americana XXI, método do cesto, 100 rotações por minuto.

hora em suco gástrico artificial;

s a seis horas em suco entérico artificial (tampão de fos-

> hora > hora

Libertação Percentual da Substância Activa por Hora cerca de 30 cerca de 25% cerca de 18% cerca de 12%

ipois da 6» hora, mais do que 9θ% de libertação de dipiridamol.

. C’. fll· aí-Kv ||||γΜ Dragoias que Contêm ácido 0-Acetil-Salicílico

Procedendo como se descreveu no Exemplo

H^h^i?aparae*4te núcleos de ácido acetil-salicílico com o peso pe 100 mg por compressão da seguinte mistura:

[acido O-acetil-salicílico □Lactose hsalulese miorooristalina ||UBldo de milho seco pláxido do silício jjOstearato de alumínio

25,0%	em	peso
53,0%	em	peso
1,0%	em	peso
8,6%	em	peso
3,0%	em	peso
0,4%	em	peso

L . Estes núcleos são recobertos com a sus|taSsffo de drageamento mencionada, como se descreveu, durante

Ά tempo necessário para que, depois de bem secos, pesem 120 mg

Numa máquina de encapsulagem especial, cápsula do tamanho 0, embalam-se quantidades de peletes correspondem a 200 mg de dipiridamol e uma drageia que con 25 «g de ácido acetil-salicílico.

A proporção em peso de dipiridamol para eido O-acotil-salicílico é igual a 8.

3LEE12-1

Máyaujas que Contêm uma Forma de Libertação Retardada de DipiSfidamol Juntamente com uma Drageia Contendo ácido O-AcetilKW·

S) Peletes de Dipiridamol com Libertação Retardade da Suba^;·

- 22 Numa máquina de extrusão de parafuso mio, misturam-se uma mistura com a forma de pó contendo dipiridamol e um dissolvente orgânico nas proporções correctas. A massa humedecida é processada de maneira a obterem-se fios OOin a forma jde spaghetti que são arredondados num recipiente HINB uma chapa do fundo de rotação rápida, de maneira a obteem-se peletes muito compactadas. Em seguida, secam-se os pl es numa estufa de secagem.

tsigges d os Pós lpiridamol tilcelulose

Hldroxipropll-metilceliilose oom elevado grau de polimerização 12,5# olietilenoglicol 6000 1,0# 'gldo fumárico 12,0# ) Brageias jde ácido Acetil-Salicílico

69,0# em peso

5,5# em peso em em em peso peso peso

Procedendo como se descreveu nos Exempl com utilização das mesmas substâncias auxiliares, prepeso de • 2, ira-ββ uma drageia de ácido acetil-salicílico com o | mg que contém 5 ®g desta substância activa.

Numa máquina de encapsulamento uma cápsula do tamanho 00, embala-se uma quantidade es que corresponde a 450 mg de dipiridamol e uma drageia que ontêm 5 mg de ácido acetil-salicílico.

especial, de peleA proporção em peso de Dipiridamol para

W l.

eido 0~acetil-salicílico é igual a 90.

ff de Tres Cama da a !Í !<·

Para se obter um comprimido de três cama.

preparam-se três granulados diferentes:

¹

a) Granulado de Dipiridamol

is ‘ Numa máquina de granulação, humedece-se

Ojn etanol uma mistura com a forma de pó constituída por 80$ Sí dipiridamol, 10$ de hidroxipropil-metilcelulose (de eleva' grau de polimerização) e 9,5$ de hidroxipropil-celulose o elevado grau de polimerização) e granula-se através de um oiro com ã largura das malhas igual a 1,5 mm. Depois de se ear e peneirar, misturam-se 0,5$ de eaçSfo da percentagem em percentagem estearato de magnésio (ir. em peso).

) Oranulado de Separação

Humedece-se uma

3'

J i

í mistura constituída por J[0$ da lactoae e 45$ de celulose microcristalina com 4,5$ de tOlivinil-piyrolidona dissolvida em BOirado através de um paneiro com 1 milímetro e mistura-se com 0,5$ ** indicações das percentagens são água. Seca-se o granulado a largura das malhas igual de estearato de alumínio percentagens em peso).

i q

•í

Λ

9;

) Granulado de ácido Acetil-Salicflico

Misturam-se 80$ de cristais de ácido acejíil-salicf 1 ieo escorregáveis com 15$ de lactose escorregável, 4® celulose microcristalina e 0,5$ de estearato de alúmid.o («s indieações das percentagens são em percentagens em pe).

< i !'h il

:;

q

Comprimidos de Três Camadas

Numa prensa de comprimidos especial, com ^firês funis d· carga e três dispositivos de prensagem, doseiam•O oo granulados de tal maneira que se obtenha um comprimido on 400 mg de dipiridamol e 80 mg de ácido acetil-salicílico. - oamada neutra entre as duas substâncias activas pesa 50 mg. ta comprimidos com a forma oblonga (17 x 6,8 mm) são bem deseirados, secos e embrulhados em folha de alumínio.

ϊ ;!· >- ,í l| foldo 0<~acetll-salicílico é igual a 5·

-i·'

A proporção em peso de dipiridamol para ;emplo 5 trfõsulas sob a Forma de Libertação Instantânea, Contendo Dipigldamol e Acido O-Acetil-Salicílico

UsEÃiasga

í) Granulado deDipiridamol ’ Humedece-se com etanol uma mistura constituída por 30$ de dipiridamol, 63$ de ácido fumárico e 6% de |.èlivinil~pirrolidona e peneira-se atravás de um peneiro com ΐlargura das malhas de 1,5 milímetros. Depois de se secar, gistura-se com 1$ de estearato de magnésio e compacta-se o gra lulado num compactador de cilindros, que possui um dispositivo Èe granulação em seco com dispositivo de peneiração subsequente* Utiliza-se a fracção com a granulometria compreendida entre 0,4 e 1,25 mm (indicaçães das percentagens em percentagem hh peso).

i) Babalagem ; Numa máquina especial de encapsulagem,

Ituna cápsula do tamanho 0, embala-se a quantidade de granulado pa corresponde a 100 mg de dipiridamol e uma drageia que contam 5 mg de acido acetil-salicílico que corresponde ao Exemplo

A libertação da substância activa do gra. alado que contêm dipiridamol é independente do pH:

alor do pH do suco éstrico artificial do suco entérico rtifioial

Libertação de dipiridamol in vitro em minutos*

50$ 90$

... .

....

- Método da pá a 100 rota :

«y.rTOeop.U ,β../minut.

11/ •ΙΑ proporção .do O-acetil-salicílico é igual

Ί· ' ^; G

-s aoba Forma de Libertação Instantânea Contendo Mopida oldo O-Acetil-Salicílico nulad» de Mopidamol /1/ M...... .......

!

Norte-Americana XXI em peso de dipiridamol para a 20.

..

·

Num misturador cúbico, misturam-se du«nte quinze minutos 35 kg de mopidamol, 20 kg de ácido fumáto e 5 kg de polivinil-pirrolidona. Adiciona-se 0,4 kg de tearato de magnésio e mistura-se mais uma vez durante cinco

Adiciona-se a mistura a um compactador ...cilindros, ao qual se segue um dispositivo de granulação seco com dispositivo de peneiração. Utiliza-se a fracção n 0,4 até 1,0 mm de diâmetro.

ϊ:·

Num misturador cúbico, misturam-se duran35 kg de ácido O-acetil-salicílico (cristalilactose escorregável, 12,5 kg de celulose de milho seco e 0,5 kg de estea, comprime-se de maneira a obtero peso de 90 mg e um diâmetro

4» quinze minutos

») oom 3»3 kg de iimrecristallna, 9 kg de amido '•to de alumínio. Em seguida, V· oemprimidos biconvexos com <e 5,5 mm.

4:

Revestem-se estes núcleos em várias opecom uma suspensão de drageamento que consiste em 5,6 quilogramas de sacarose, 0,5 kg de goma arábica e 3»8 kg de .CO, ate os comprimidos terem o peso de 110 mg. Em seguida, drageias são bem secas.

Numa máquina de encapsulagem especial, uma cápsula de gelatina dura do tamanho 1, embala-se a quantidade de granulado que corresponde a 210 mg de mopidamol e, r cima, coloca-se a drageia que contem 35 mg de ácido 0-acesalicílico. A proporção em peso de mopidamol para ácido -acetil-salicílico á igual a 6.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1*

Processo para a preparação de composiÕes farmacêuticas contendo uma mistura de
2,6-bis-(dietano~ mino)-4,8-diplperidino-(5,4-d)-pirimidina (Dipiridamol) e/ou Ío 2,6-bis-(dietanolamino)-8-piperidino-(5,4-d)-piridina (Mopi>1) ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácido •scetil-salicflico ou os seus sais fisiologicamente aceitá8, com actividade de inibição da formação de trombos, caracizodo por se incorporar o composto de pirimido-pirimidina ocmponente n destes dois or uma camada 4,5, sendo lis t ura d os com de ácido 0-acetll-salicílico, em que pelo menos componentes está protegido em relação ao outro de separação, numa proporção em peso maior do eventualmente ambos os componentes práviamente as substâncias veiculares e/ou auxiliares corintos e a um ou a ambos destes componentes se conferir a fori de grânulos, peletes ou drageias e, pelo menos, se dotar um istes componentes com um revestimento de maneira que ^s® garanL uma simultânea libertação das substâncias activas no canal

- 27 - 2» •st omago-intes tinos ou, caso assim se pretenda, se garanta uma fibertaçSo em primeiro lugar do ácido O-acetil-salicflico.

Λ ί / . .

4·

Processo de acordo com a reivindicação , caracterizado pelo facto de a proporção em peso do componen4Γ de pirimido-pirimidina e o componente de ácido O-acetil-saíeflico se encontrarem numa proporção em peso maior do que · ligação com nu sem substâncias veiculares farma cêuticas ₍adendo amboé os componentes libertar-se simultaneamente ou o onente de ácido 0-acetil-salicílico libertar-se primeiraB no canfl estômago-intestinos e os dois componentes ficaLaolados um do outro.

λ:'.'

- 3*

Processo caraoteriaado pelo facto de Í£pirldamol como componente de r simultaneamente com o de acordo com a reivindicação a composição farmacêutica contei' pirimido-pirimidina e este se componente de ácido acetil-sa.. .· e 3, caracterizado pelo facto de as composições farmaceuti8 conterem o componente de pirimido-pirimidina e o componente ácido 0-acetil • 5 e

Processo de acordo com as reivindicações tí' salicílico numa proporção em peso maior do menor do que 200.

; IT

5»

Processo de acordo com as reivindicações

4, caracterizado pelo facto de o Dipiridamol e/ou os ι for28 . . . 3 ou

US sais fisiológicamente aceitáveis se encontrarem sob a de grânulos juntamente com uma ou mais drageias que contêm •Ί¹!?

[ ► ácido 0-aoetil-salicílico ou os seus sais fisiológicamente ceitáveis e, eventualmente, as duas formas serem encerradas lUffa cápsula.

Processo de acordo com as reivindicações
3 ou k_t caracterizado pelo facto de o Dipiridamol e/ou os I.

'tta sais fisiológicamente aceitáveis encontrarem-se presenpes em conjunto com uma substância auxiliar acida sob a forma $· peletes numa proporção de, pelo menos, um equivalente da subsi ipyLnoia auxiliar ácida para um mole de Dipiridamol, sendo estas aseletes revestidas com uma la ca solúvel em suco entérico e inbsQl&ral em suco gástrico que, no canal estômago-intestinos, alberta simultâneamente de maneira Kssta substância activa ||uo centôm o ácido O-acetil-salicílico ou os logicamente aceitáveis e eventualmente ambas encerradas numa cápsula.

Ifc.^ retardada uma solução ácida , juntamente com uma ou várias drageias seus sais fisioastas formas seas reivindicações

3 eu 4, caracterizado pelo facto de o Dipiridamol e/ou os Seus sais fisiológicamente aceitáveis e o ácido O-acetil-sali^

Processo de acordo com fálico ou os seus sais fisiológicamente aceitáveis serem prooeí_ Kades em presença de agentes veiculares e/ou tres e em presença dum agente de separação ou bvparaçÕo, de maneira a obter-se comprimidos auxiliares correnduma mistura de de três camadas.

as reivindicações a 7, caracterizado pelo facto de a proporção em peso de Dipiidamol ou dos seus ácidos fisiológicamente aceitáveis para eido O-acetil-salicílico ou os seus sais fisiológicaimente ceitáveis estar compreendida entre 8 e 100.

pi// . .

... . Λ/

Processo de a cordo com

29 9« Processo de acordo com as reivindicações í. a 8, caracterizado pelo facto de as composições farmacêutica^ H>n terem entre 10 e 675 miligramas de Dipiridamol β/ou de Mopi IftMol e entre 1 e 15θ miligramas de ácido 0-acetil-salicílico ili es sais fisiológicamente aceitáveis destas substâncias acti ras, mas de preferência entre 75 e 200 miligramas de Dipidamol ι/eu de Mopldamol e 5 até 80 miligramas de ácido O-acetil-salijílico ou os sais fisiológicamente aceitáveis destas substándau letivas.