PT850925E - Processo para preparacao de acido 13-cis-retinoico - Google Patents
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Description
86 685 ΕΡ Ο 850 925/PT DESCRICÀO “Processo para preparação de ácido 13-m-retinóico” O presente invento refere-se a um processo para isomerização fotoquímica do ácido 11 -cis, 13-czs-retinóico em ácido 13-cis-retinóico.
Antecedentes tecnológicos O ácido 13-<:w-retinóico, caracterizado pela seguinte fórmula:
COOH (I) é um princípio activo que encontra ampla aplicação prática em diversos tratamentos e que é utilizado em particular para o tratamento do acne.
Em “Carotenoids and Related Compounds, Part XVIII, Synthesis of cis and Di-cis-Polyenes by Reactions of Wittig Type”, Paddenten G., Weedon B.C.L., J. Chem. Soc. (C) 1968, pp. 1984-1997, é descrito um processo para preparar este produto, que compreende uma condensação de Wittig a temperatura ambiente em solvente etéreo na presença de metóxido de sódio do halogeneto de [3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-ciclo-hexen-l-il)-2,4-pentadienil]-trifenil-fosfómo de fórmula (Π)
(Π) 2 86 685 ΕΡ Ο 850 925 / ΡΤ onde X é um átomo de halogéneo, com 5-hidroxil-4-metil-2(5-H)-furanona de fórmula (ΠΙ) HO'
m
Contudo, este processo apresenta a desvantagem do produto desejado ser obtido misturado com os isómeros seguintes: ácido 11 -cis-, 13 -ds-retinóico de fórmula (IV)
e ácido 11 -trans-, 13-íraws-retinóico (i.e. o ácido da Vitamina A), de fórmula (V) (V)
COOH 3 86 685
ΕΡΟ 850 925/PT Ο produto (I), obtido numa quantidade minoritária comparada com o isómero (IV) e em quantidade mais ou menos comparável à do isómero (V), tem de ser então separado da mistura através de métodos convencionais para cromatografia em sílica, por meio de cristalização fraccionada, tratamentos estes que reduzem ainda mais os rendimentos. A patente EP 0111325 descreve um processo para a preparação de ácido 13-cis-relinóico, caracterizado pelo facto da condensação de Wittig entre o produto (Π) e o produto (ΠΙ) ocorrer a baixas temperaturas, entre -10°C e -50°C em solvente alcoólico e na presença de bases consistindo em hidróxidos de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio.
Deste modo, obtém-se uma conversão superior a 90%, calculada em relação ao produto de partida (III); o produto da reacção consiste numa mistura contendo entre 10% e 30% do isómero (I) e entre 70% e 90% do isómero (IV). A mistura como tal, ou o isómero (IV) isolado e previamente separado da referida mistura, sofre um processo de isomerização na presença de catalisadores com base em ródio ou paládio, os quais são capazes de converter o produto (IV) em ácido 13-cis-retinóico.
Embora este processo permita obter o ácido 13-cis-retinóico em rendimentos mais elevados dos que os obtidos através do processo descrito no documento anterior, apresenta a desvantagem da isomerização do ácido ll-cis-,13-cis-retinóico de fórmula (IV) ocorrer com catalisadores contendo metais de transição, tais como ródio ou paládio, que são extremamente caros. Além disso, é muito difícil recuperar o ácido 13-cis-retinóico a partir do produto reaccional em bruto, que contém os referidos catalisadores, com a pureza química requerida pelos padrões de fabrico correntes. A patente DE 4313089 descreve um processo para preparar ácido 13-cis-retinóico em que a reacção entre 5-hidroxil-4-metil-furanona (III) com o sal de [3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-ciclo-hexen-l-il)-2,4-pentadienil]-triaril-fosfónio (Π) é realizada na presença de hidróxido de lítio e dimetilformamida a temperaturas entre 10°C e -9°C, para obter uma mistura de sais de lítio de ácido 13-cis-retinóico e ácido 1-cis,13-cis-retinóico, os quais sao solubilizados subsequentemente em água e convertidos nos seus respectivos ácidos pela adição de ácido sulfurico. O resíduo recuperado, que consiste numa mistura dos dois ácidos e que é depois solubilizado num solvente alcoólico, sofre subsequentemente isomerização fotoquímica para se obter o ácido 13-cis-retinóico. 4 80 085
ΕΡ 0 850 925 / PT
Embora este método represente uma melhoria considerável sobre os processos anteriores, por o processo de isomerização não necessitar da utilização dos referidos catalisadores, ele apresenta uma série de desvantagens por a isomerização fotoquimica ter de ser realizada sobre a mistura de isómeros proveniente da condensação de Wittig, previamente isolada dos solventes reaccionais. Além disso, os referidos ácidos retinóicos não são muito solúveis nos solventes reaccionais compatíveis com a isomerização fotoquimica. De facto, a isomerização fotoquimica tem de ser realizada apenas em soluções dos referidos solventes, contendo a mistura de ácidos em concentrações inferiores a 10%. Este tipo de isomerização fotoquimica, se aplicada em escala industrial, requer quantidades consideráveis de solventes, o que é desvantajoso do ponto de vista económico do processo, bem como do ponto de vista da segurança dos operadores que efectuam o processo. Além disso, a utilização de solventes orgânicos deste tipo implica equipamento especial e sistemas caros de prevenção de incêndio e explosão. Para além disso, a mistura de ácidos é algo instável em solventes orgânicos.
Por estas razões, tem sido sentida a necessidade de poder dispor de um processo para a produção de ácido 13-czs-retinóico que não apresente as desvantagens dos processos conhecidos no actual estado da arte.
Sumário A Requerente verificou inesperadamente um processo de conversão de ácido 11 -cis, 13-cw-retinóico de fórmula (IV) em ácido 13-czs-retinóico, por meio de isomerização fotoquimica, na presença de foto-activadores a temperatura ambiente, caracterizado por ser realizado numa solução aquosa do sal alcalino do referido ácido 11 -cis, 13-czs-retinóico (TV). O processo de isomerização que é objecto do presente invento apresenta em particular as seguintes vantagens: i) os sais alcalinos de ácido 1 l-czs,13-czs-retinóico em solução aquosa são muito mais estáveis do que o correspondente ácido não dissociado; ii) a reacção de isomerização realizada sobre o sal alcalino e em solução aquosa é mais rápida que a realizada sobre o ácido não dissociado e em solvente orgânico; iii) a utilização de soluções aquosas na reacção de isomerização fotoquimica em vez de solvente orgânico como planeado nas reacções de isomerização fotoquimica 5 86 685 ΕΡ Ο 850 925/ΡΤ conhecidas, reduz muito ο risco para os operadores que trabalham nestes sistemas; iv) o aumento de escala é assim possível, uma vez são reduzidos os riscos de incêndio e explosão envolvidos no uso de solventes orgânicos; v) a utilização de água em lugar de solventes orgânicos representa uma notável poupança económica e, além disso, toma menos oneroso o descarte das águas do processo; vi) a isomerização em solução aquosa pode ser realizada sobre uma solução com uma concentração de até 30%.
Descrição detalhada do invento A irradiação utilizada para realizar a isomerização fotoquímica do ácido 11 -cis, 13-c/s-retinóico é a de luz visível com um comprimento de onda de 330 nm; em consequência, a radiações com comprimentos de onda decididamente menores dos que os necessários para realizar a isomerização fotoquímica em solvente orgânico sobre o correspondente ácido 11-cis, 13-czs-retinóico, que são de 353 nm. Embora seja possível utilizar como foto-activador na presente reacção de isomerização fotoquímica rosa de bengala, dissulfiireto de difenilo, cercosporina e clorofila, o foto-activador que proporciona os melhores resultados é o rosa de bengala. O processo de isomerização fotoquímica do presente invento é preferivelmente realizado sobre o sal de potássio ou sal de sódio do ácido ll-cis,13-cis-retinóico ou sobre a mistura dos sais de potássio de ácido 13-cis-retinóico (I), ácido 11 -cis, 13-cis-retinóico (TV) e ácido 11-írans, 13-trans-retinóico, em particular quando este tipo de reacção é utilizada para enriquecer, no produto desejado, a mistura dos referidos ácidos proveniente da condensação de Wittig entre o anteriormente mencionado sal de fosfónio (Π) e o produto (ΠΙ). A condensação de Wittig é preferivelmente realizada seguindo procedimentos operatórios diferentes, por exemplo como descrito em “Carotenoids and Related Compounds, Part XVIII, Synthesis of cis and Di-cw-Polyenes by Reactions of Wittig Typc”, Paddenten G., Weedon B.C.L., J. Chem. Soc. (C) 1968, pp. 1984-1997, a temperatura ambiente em solvente etéreo na presença de metóxido de sódio ou, como descrito na patente EP 115325, em solvente alcoólico, preferivelmente etanol, a temperaturas entre -10°C e -50°C na presença de um hidróxido alcalino, preferivelmente hidróxido de potássio. 6 86 685 ΕΡ Ο 850 925 / ΡΤ
Os sais provenientes da condensação de Wittig podem sofrer isomerização fotoquímica directamente com o processo que é o objecto do presente invento, ou sofrer uma série de tratamentos de purificação que envolvem, entre outras coisas, também uma acidificação intermédia e extracção em solventes orgânicos. Em qualquer caso, uma vez purificados os ácidos, antes de sofrerem isomerização fotoquímica com o processo de acordo com o invento, eles são previamente reconvertidos em sais alcalinos para tratamento com uma solução aquosa de um hidróxido alcalino. A mistura reaccional proveniente do processo de isomerização fotoquímica que é o objecto do presente invento é subsequentemente acidificada com um ácido inorgânico forte, preferivelmente ácido sulfurico, e o produto desejado pode ser recuperado utilizando diferentes técnicas operatórias.
Por exemplo, pode ser recuperado por meio de mera filtração do produto que precipitou a partir da solução aquosa. Em alternativa, por exemplo pode ser adicionado clorofórmio à mistura aquosa proveniente do processo de isomerização, e a mistura pode então ser acidificada. Neste caso, a fase aquosa é removida e o solvente é removido da fase orgânica apropriadamente lavada.
Finalmente, o produto pode ser recuperado do modo seguinte: a solução aquosa proveniente da isomerização fotoquímica acidificada pode ser extractada com acetato de etilo/hexano (4:1), a fase orgânica contendo o produto desejado é subsequentemente lavada com metanol/água (3:1), desidratada e evaporada. Em qualquer caso, a recuperação do produto desejado após acidificação e mera filtração do produto precipitado proveniente da solução aquosa é decididamente o método a ser preferido. O produto obtido através do processo sintético que é o objecto do presente invento pode, se desejado, ser cristalizado e os melhores resultados são obtidos quando é utilizado acetato de etilo como solvente de cristalização.
Os exemplos seguintes são fornecidos como ilustrações possíveis, as quais não limitam, no entanto, as possibilidades do processo de isomerização de acordo com o presente invento. 7 86 685 ΕΡ Ο 850 925 /ΡΤ
Exemplo 1
Preparação da mistura de isómeros dos sais de potássio de ácido ll-cis.l3-cis- retinóico. ácido 13-ris-retinóico e ácido 11 -trans, 13-tran.s-retinóico 75 g de 3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-ciclo-hexen-l-il)-2,4-pentadieno e 103 g de cloridrato de trifenilfosfina são dissolvidos em 600 ml de etanol, para se obter o produto (Π). Após agitação dc um dia para o outro, são adicionados 76 g de (III) e 90 g de KOH, após 1 hora a mistura obtida é diluída com 450 g de água e por fim o solvente orgânico é evaporado. A fase aquosa contém ácidos retinóicos nas seguintes proporções (por análise HPLC -cromatografia líquida de elevado rendimento): ácido 13-cis-retinóico, 21,93%; ácido 11 -cis, 13-ds-retinóico, 67,4%; e ácido 11 -trans, 13-íran.s-retinóico, 7,26%. O peso da fase aquosa é de 800 g.
Exemplo 2
Isomerizacão fotoquímica conduzida directamente sobre a fase aquosa proveniente da reaccão descrita no Exemplo 1 250 g da mistura obtida anteriormente são colocados num reactor de vidro e irradiados com uma lâmpada Hitachi® F8T5/CW de 8 Watt, na presença de 1 mg de rosa de bengala. Após 2 horas, por HPLC revela-se a seguinte composição: ácido 13-cis-retinóico, 66,22%; ácido 1 l-cA,13-cw-retinóico, 0,6%; e ácido 1 l-íra«.s,13-traHS-retinóico, 33,19%. A mistura reaccional anteriormente obtida é acidificada e extractada três vezes com uma mistura de acetato de etilo/hexano (4:1). A fase orgânica é por seu lado lavada com metano 17água (3:1). A fase orgânica e desidratada e o solvente é evaporado. O resíduo consiste em ácidos retinóicos, onde o desejado ácido 13-cA-retinóico perfaz 95%. Através de cristalização em acetato de etilo, obtêm-se 15 g do produto desejado com uma pureza de 99%, com rendimento de 50% relativamente ao 3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-ciclo-hexen-l-il)-2,4-pentadieno original.
Exemplo 3
Isomerizacão fotoquímica sobre a mistura proveniente do Exemplo 1, previamente acidificada e subseauentemente ressalificada 100 g da fase aquosa obtida no final da condensação, tal como descrita no Exemplo 1, são acidificados, quando frios, com ácido sulfurico diluído, e a mistura é extractada três 8 86 685 ΕΡ Ο 850 925/PT vezes com 80 ml de éter etílico. A fase orgânica reunida é lavada duas vezes com 50 ml de água/metanol (3:1), e depois apenas com água. O resíduo obtido por evaporação da fase orgânica etérea previamente desidratada pesa 11 g e possui a mesma composição (por análise de HPLC) dos ácidos retinóicos, como relatado no Exemplo 1, no que diz respeito aos sais correspondentes.
Estes 11 g de produto são dissolvidos em 20 ml de água contendo 2,4 g de KOH. A isto são adicionados 0,1 mg de rosa de bengala, e os produtos são então sujeitos a irradiação de luz durante 2 horas, para obter uma mistura que, por análise de HPLC, se verifica possuir a seguinte composição: ácido 13-czs-retinóico, 67,11%; ácido ll-czs,13-czs-retinóico, 0,7%; e ácido 11 -trans, 13-/ra«s-retinóico, 32,3%. A recuperação do desejado ácido 13-m-retinóico é realizada por acidificação da mistura, quando fria, com ácido sulfurico diluído e recolha do precipitado por meio de filtração. O último produto é lavado com água directamente no filtro, e por fim seco e cristalizado utilizando acetato de etilo, para dar 5,8 g de produto com pureza de 99%.
Em alternativa, é adicionado clorofórmio à mistura de isomerização, e a mistura é subsequentemente acidificada enquanto é mantida sob agitação. A fase orgânica é a seguir lavada com água, desidratada e evaporada, para proporcionar um resíduo que, após cristalização em hexano, dá 6,2 g de ácido 13-czs-retinóico, o qual é subsequentemente recristalizado em acetato de etilo para render 5,5 g do produto desejado com pureza de 99%.
Exemplo comparativo
Para efeitos de comparação, a mesma quantidade de mistura de isómeros (11 g) dissolvida em 130 ml de etanol com a adição de 0,1 mg de rosa de bengala tem de ser irradiada com o mesmo dispositivo durante 4 horas para obter a mesma distribuição dos produtos, tal como observado operando sobre sais de potássio em fase aquosa concentrada, tal como descrito anteriormente.
Exemplo 4
Preparação de uma mistura de ácidos retinóicos (T), (TVl e (V) 50 g de 3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-ciclo-hexen-l-il)-2,4-pentadieno e 80 g de 9 86 685
ΕΡ Ο 850 925/PT bromidrato de trifenilfosfma são colocados em 300 ml de metanol. Após agitação da mistura durante a noite, o solvente é evaporado e o produto reaccional em bruto é rediluído com 500 ml de éter anidro. A mistura reaccional é depois tratada com 50 ml de metilato de sódio, preparado a partir de 6,9 g de sódio metálico. Após 20 minutos, são adicionados 8 g de (ΙΠ) em 10 ml de éter. Depois de 1 hora, a mistura é diluída com 200 ml de hexano e extractada três vezes com 100 ml de uma mistura metanol/água (1:1). A partir das águas metanólicas acidificadas a mistura de ácidos retinóicos é extractada três vezes com 100 ml de éter. A fase etérea é subsequentemente lavada com uma mistura de água/metanol (3:1), e depois com água e cloreto de sódio. A fase orgânica é desidratada e o solvente é evaporado. São assim obtidos 33 g de uma mistura que, por análise de HPLC, se verifica consistir em: ácido 13-cis-retinóico (I), 23%; ácido 11 -cis, 13-cis-retinóico (IV), 64%; ácido 1 l-írans,13-/ra«í-retinóico (V), 13%.
Exemplo 5
Isomerizacão fotoauímica
Os 33 g da mistura de ácidos retinóicos (I), (IV) e (V) obtida no exemplo anterior são dissolvidos em 60 ml de água contendo 9,2 g de KOH. São adicionados 0,1 mg de rosa de bengala e a mistura é sujeita a irradiação de luz durante 2 horas, a fim de obter uma mistura que, através de análise de HPLC, apresenta a seguinte composição: ácido 13-cis-retinóico, 65,7%; ácido 11-cis, 13-c/s-retinóico, 24,2%; e ácido l\-trans,l3-trans-retmóico , 10,1%. A recuperação do ácido 13-cis-retinóico desejado é obtida por acidificação da mistura, depois de fria, com ácido sulfurico diluído e recolha do precipitado por filtração.
Este último é lavado com água directamente no filtro, e por fim seco e cristalizado em acetato de etilo, para dar um produto com pureza de 99% e rendimento de 53%.
Lisboa, J:M 2tM)l
Por LABORATORI MAG S.p.A.
Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind.
Rua das Flores, 74--4-.1 1200-195 LISBOA
Claims (8)
- 86 685 ΕΡ Ο 850 925 /ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para conversão de ácido 1 l-m,13-m-retmóico de fórmula (IV)COOH em ácido 13-cis-retinóico (I)COOH através de isomerização fotoquímica a temperatura ambiente na presença de foto-activadores, caracterizado por o processo ser realizado sobre uma solução aquosa do sal alcalino do referido ácido 11 -cis, 13-cz'5-retinóico (IV).
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a irradiação utilizada para realizar a isomerização fotoquímica do ácido 1 l-m,13-cri-retinóico em ácido 13-cz's-retinóico ser luz visível com um comprimento de onda de 330 nm.
- 3. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-2, caracterizado por o foto-activador ser rosa de bengala.
- 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, caracLerizado por scr realizado sobre sal de potássio ou de sódio do ácido ll-czs,13-cz5-retinóico.
- 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, caracterizado por, a fim de enriquecer o produto (I), serem utilizadas misturas contendo os produtos (I) e (V) provenientes da condensação de Wittig entre o halogeneto de [3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-86 686 ΕΡ Ο 850 925 / ΡΤ ciclo-hexen-l-il)-2,4-pentadienil]-trifenil-fosfónio de fórmula (II)em que X é um halogéneo, e 5-hidroxil-4-metil-2(5-H)-furanona de fórmula (ΙΠ) HO(III) realizada a temperatura ambiente em solvente etéreo, e na presença de metóxido de sódio.
- 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, caracterizado por ser realizado sobre misturas contendo predominantemente os isómeros os isómeros (IV) e (I) provenientes da condensação de Wittig entre o halogeneto de [3-metil-5-(2,6,6-trimetil-l-ciclo-hexen-l-il)-2,4-pentadienil]-trifenil-fosfónio de fórmula (II)em que X é um halogéneo, e 5-hidroxi-4-metil-2(5-H)-fiiranona de fórmula (III) 86 685 ΕΡ Ο 850 925 / ΡΤ 3/3ΗΟ ο Ό (ΙΠ) realizada a temperaturas entre -10 e -50°C em solvente alcoólico, e na presença de bases consistindo em hidróxidos de metais alcalinos.
- 7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, caracterizado por a mistura reaccional proveniente da isomerização fotoquímica ser subsequentemente acidificada com um ácido inorgânico forte, e o produto desejado ser recuperado por filtração do produto precipitado a partir da solução aquosa.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o produto recuperado ser cristalizado em acetato de etilo. Lisboa, “ - --•t 2ÔOt. OADJU8TOEng.° ANTÓNIO JOÁO DA CUNHA FERREIRA Ag. 0{. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA Por LABORATORI MAG S.p.A. - O AGENTE OFICIAL -
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