PT842475E - Processos e aparelhos assistidos por computador para diagnosticar doencas - Google Patents

Description

Descrição “Processos e aparelhos assistidos por computador para diagnosticar doenças”

Campo técnico A presente invenção refere-se a processos de diagnóstico, despistagem ou prognóstico de doenças. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo de diagnóstico, despistagem ou prognóstico de doenças, em pessoas ou animais, e para determinar a severidade e a causa da doença. A presente invenção refere-se ainda a um processo, assistido por computador de diagnóstico, despistagem ou prognóstico de doenças, utilizando uma ou mais redes neurais, para obter um índice de diagnóstico. Em formas de realização preferidas da presente invenção, o processo é usado para diagnosticar e prognosticar doenças tais como osteoporose e cancros, incluindo, mas não se limitando a, cancros do ovário, da mama, testicular, do cólon e da próstata. Numa outra forma de realização, a invenção inclui um sistema para receber dados do paciente, transmitidos a partir de estações de transmissão de dados, para processar esses dados através de redes neurais treinadas, para produzir um valor de diagnóstico ou um valor de prognóstico, e transmitir esses valores para meios receptores de dados distantes.

Fundamento da invenção

Tal como é aqui usado, o termo “doença” é definido como sendo um desvio da estrutura ou funcionamento normais de qualquer parte, órgão ou sistema do corpo (ou qualquer das suas combinações). Uma doença específica manifesta-se por sintomas e sinais característicos, incluindo tanto alterações químicas como físicas. Uma doença está muitas vezes associada a uma variedade de outros factores 2 históricos, que incluem, mas não de maneira limitativa, factores demográficos, ambientais, de emprego, genéticos e médicos. Certos sinais e sintomas característicos, e factores relacionados, podem ser quantificados por meio de uma certa variedade de processos para fornecer informação de diagnóstico importante. Para os fins desta aplicação, os sinais, sintomas e/ou analitos quantificáveis, em fluidos biológicos, característicos de uma doença particular são definidos como “biomarcadores” para a doença Os métodos correntes de diagnóstico e prognóstico dependem da identificação e avaliação destes biomarcadores, quer individualmente ou na maneira como se relacionam uns com os outros. Muitas vezes, o diagnóstico de uma doença particular envolve a análise subjectiva por um clínico, tal como um médico, um veterinário ou outro prestador de cuidados de saúde, dos dados obtidos a partir da medição dos factores atrás mencionados, em ligação com uma consideração de muitos dos factores tradicionalmente menos quantitativos, tais como a história ocupacional. Infehzmente, este processo subjectivo de diagnóstico ou prognóstico de uma doença usualmente não pode incluir todos os factores potencialmente relevantes e proporcionar uma ponderação precisa da sua contribuição para um diagnóstico ou um prognóstico correctos.

Geralmente, o processo patológico envolve alterações graduais, que se tomam aparentes apenas quando tenha ocorrido uma alteração notória. Em muitos casos, as alterações patológicas envolvem alterações subtis em biomarcadores múltiplos. É muito pouco comum que um biomarcador único seja indicativo da presença ou ausência de uma doença. E o padrão desses biomarcadores, uns em relação aos outro? e em relação ao intervalo de referência normal, que é indicativo da presença de uma doença Factores adicionais, que incluem, sem carácter limitativo, factores demográficos, ambientais, ocupacionais, genéticos e da história médica, podem contribuir de maneira significativa para diagnosticar ou prognosticar uma doença, em especial quando considerada em ligação com padrões de biomarcadores. Infelizmente, o processo subjectivo de diagnóstico, de considerar os múltiplos factores associados com a causa ou presença de uma doença é um tanto impreciso, são sendo dado peso suficiente ou nem sejam considerados muitos factores que podem contribuir significativamente.

Quando os biomarcadores individuais não mostram uma alteração prognosticável e os padrões e inter-relações entre os biomarcadores, considerados colectivamente, não são claros, reduz-se de maneira significativa a precisão do diagnóstico do médico. Também, à medida que aumenta o número de biomarcadores e variáveis demográficas relevantes para o diagnóstico de uma doença particular, aumenta o número de padrões de diagnóstico relevantes entre essas variáveis. Esta complexidade crescente diminui a capacidade de o clínico reconhecer padrões a diagnosticar ou prognosticar doenças com precisão. O cancro da próstata afecta todos os anos numerosos indivíduos, muitos dos quais morrem como consequência da doença. O diagnóstico precoce e exacto do cancro da próstata tem sido difícil de conseguir com fiabilidade e precisão. No entanto, o diagnóstico precoce do cancro da próstata é essencial para maximizar a possibilidade de tratamento da doença com êxito. As técnicas correntes de despistagem incluem o exame rectal digital (DRE), a biópsia transuretral prostática e a medição do antigénio específico da próstata (PSA), no sangue. Confiar nos níveis de PSA no soro, em especial níveis baixos de PSA, como medida única de diagnóstico do cancro da próstata proporciona muitas vezes níveis inaceitáveis de 4 diagnóstico pouco preciso. Estas técnicas de despistagem desprezam muitos casos de cancro da próstata na fase precoce, donde resulta o crescimento do cancro no interior da glândula da próstata e também fora da cápsula da glândula. E essencial diagnosticar esta doença nos estádios precoces, bem antes de se terem verificado metástases.

Além disso, os processos de diagnóstico devem ser capazes de distinguir entre prostática benigna (BPH) e cancro da próstata e distinguir entre casos de cancro e de não-cancro. O que é também necessário é uma técnica válida, fiável, sensível e rigorosa que possa diagnosticar ou prognosticar o cancro da próstata num estádio precoce e também distinguir os vários estádios do cancro da próstata que podem ser caracterizados como Tlb, T2, T3 e TNxMl. A osteoprorose e a osteopenia proporcionam um outro exemplo de doença com biomarcadores múltiplos, apresentando os seguintes biomarcadores, colectivamente, alterações características, na presença de osteoporose: cálcio, fosfato, estradiol (folicular, de cãclo médio, lúteo ou pós-menopausa), progesterona (folicular, de ciclo médio, lútea, meio-lútea, de contraceptivo oral, ou além dos 60 anos), fosfatase alcalina, percentagem de ALP hepático e ALP intestinal total. Depois de medir estes biomarcadores, um clínico que faz o diagnóstico compararia depois as medidas com um intervalo de referência normal. Enquanto que alguns dos biomarcadores podem sair do intervalo de referência normal, outros podem cair claramente dentro do intervalo de referência normal. Em certas circunstâncias, todos os valores dos biomarcadores podem cair dentro de um intervalo de referência normal. Tendo tais dados em presença, um clínico pode suspeitar de que um paciente tenha sofrido alguma perda de tecido ósseo, mas será incapaz de chegar a 5 um diagnóstico conclusivo e com significado quanto à presença da doença osteoporose.

As modificações características em biomarcadores associados com algumas doenças estão bem documentadas; no entanto, a interpretação quantitativa de cada biomarcador particular, no diagnóstico de uma doença e na determinação de um prognóstico não está bem estabelecida. As dificuldades inerentes à formulação de um diagnóstico a partir da análise de um conjunto de dados laboratoriais são melhor ilustradas observando mais de perto processos convencionais de diagnóstico para uma doença específica. Segue-se uma discussão sobre a doença osteoporose. O termo “osteopenia”, tal como é aqui usado, significa qualquer diminuição da massa óssea abaixo do normal. O termo “osteoporose”, tal como é aqui usado, significa uma forma específica da osteopenia generalizada, caracterizada por uma diminuição da densidade dos ossos, massa óssea reduzida e deterioração microarquitectural do tecido ósseo. O termo osteopenia abrange um grupo de doenças com diversas etiologias, tipificadas pela redução da massa, por unidade de volume, do osso, para um nível inferior ao que é necessário para um suporte mecânico apropriado. A osteoporose é o resultado de uma deplexão gradual da porção inorgânica do esqueleto e pode ser provocada por um certo número de factores. A osteoporose primária é uma irregularidade relacionada com a idade, que é particularmente comum nas mulheres e é caracterizada por diminuição da massa óssea, na ausência de outras causas reconhecíveis. No entanto, a osteoporose ocorre tanto em homens como em mulheres. Nas mulheres, é reconhecida usualmente na 5a ou 6a década, após a menopausa. Nos homens, é reconhecida a osteoporose muitas vezes cerca da 6a ou 7a 6 década de vida. Vários parâmetros demográficos estão associados com um aumento do risco de desenvolvimento de osteoporose. A lista seguinte é uma lista parcial de indivíduos cujos parâmetros demográficos e comportamento os colocam em risco de desenvolver a osteoporose:

Mulheres após a menopausa Fumadores de cigarros Fortes consumidores de álcool

Utilizadores de uma certa variedade de medicamentos, tais como esteroides

Corredoras femininas e dançarinas de ballet

Maratonistas femininas que consomem muito poucas calorias

Bulímicos e anoréxicos

Pessoas com dietas pobres

Pessoas alérgicas a produtos lácteos

Pessoas que sofrem de cancro

Mulheres loiras e esguias

Todos os homens e mulheres depois dos 65 anos.

Além de se ser mulher, os três factores de risco mais significativos são uma dieta pobre, falta de exercício e ter ultrapassado o período da menopausa. Outros factores de risco associados com a osteoporose incluem factores raciais, tais como antepassados caucasianos ou orientais, uma tez clara e uma história familiar de osteoporose. O aparecimento de osteoporose pode ser insidiosa ou súbita, a seguir a um traumatismo. A queixa mais comum associada à osteoporose é a dor nas costas. 7 .

Eventualmente a dor pode espalhar-se pela pélvis, o tórax e os ombros. Na coluna vertebral, as vértebras são comprimidas e as costas podem tomar uma aparência “dobrada”. Podem surgir condições como cifose (costas corcovadas) ou escoliose. Se a coluna se deformar, podem também ser afectadas outras partes do corpo. Por exemplo, as costelas podem ser empurradas contra a pélvis ou o estômago pode ser empurrado para a pélvis. Além dos problemas de coluna, a osteoporose pode também conduzir a fracturas da anca, do pulso e das costelas. Estas fracturas podem verificar-se apenas com um traumatismo ligeiro e por vezes sem qualquer traumatismo. Mazess B. et al “Bone Density of the Radius, Spine and Proximal Femur in Osteoporosis”, J. ofBone and Mineral Research, Vol. 3, pg 13-18 (1988); Riggs B. L. et al, “Involutional Osteoporosis”, New Engl. J. Med., Vol. 314, pg 1676-1686, (1986). As alterações associadas com a osteoporose são graduais, de modo que a osteoporose não é muitas vezes detectada nos primeiros estádios. O cálcio e o fósforo são os componentes principais da porção inorgânica do esqueleto. A análise química do sangue pode revelar cálcio, fósforo e fosfatase dentro dos valores normais. No entanto, pode ter aumentado de maneira significativa uma isoenzima de fosfatase alcalina. Uma reabsorção aumentada do osso que se observa nos doentes osteoporóticos, que se verifica como consequência da acção dos osteoclastos, implica usualmente a dissolução dos dois minerais e da matriz orgânica, conduzindo eventualmente a uma maior excreção de hidroxiprolina urinária. 0 estradiol do soro, que é segregado quase inteiramente pelo ovário, diminui significativamente nestes pacientes.

Uma diminuição precoce da massa óssea pode ser medida por avaliação não invasiva do esqueleto, por quatro processos amplamente disponíveis, conhecidos dos especialistas, que incluem a absorvemetria de fotões simples, absorvemetria de fotões dupla (DPA), absorvemetria de energia de raios X dupla (DXA) e tomografia quantitativa computorizada (CAT scan). Utilizam-se vários destes processos para medir o teor de minerais no osso, sendo alguns deles selectivos para certos ossos, ou osso trabecular versus osso cortical. Estes processos proporcionam também níveis de exposição à radiação diferentes.

As técnicas de tomada de imagens por ressonância magnética (MRI) e técnicas tomográfícas de emissão de positrões (PET) podem também revelar informação útil no diagnóstico de várias doenças, incluindo a osteoponia e a osteoporose, fornecendo informação respeitante à densidade e à vitalidade dos ossos. A absorvemetria radiográfica (RA) é um processo de medição, não invasiva, dos minerais do osso da mão, por raios X. Radiografias tomadas com um aparelho de raios X normal são enviadas para um laboratório central para análise controlada por computador.

As técnicas de diagnóstico normais correntes não são eficientes para a detecção precoce da osteoporose. As alterações que se observam na osteoporose são muito graduais, prosseguindo muitas vezes não detectadas nos estádios precoces da doença. A osteoporose muitas vezes não é detectada nos estádios precoces porque é necessário que a massa óssea tenha diminuído de cerca de 30% a 40% antes de se tomar aparente pela utilização de diagnóstico normal por raios X. A prevenção da osteoporose pela detecção precoce da perda de osso é de longe melhor que a identificação da doença em estádios relativamente avançados e tentar depois prevenir a sua progressão. Uma vez verificada uma deterioração importante e que haja intervalos entre as extremidades do osso trabecular fracturado não há nenhum tratamento corrente que permita restaurar o osso perdido. Assim, os esforços terapêuticos têm de ser dirigidos no sentido da prevenção e do reconhecimento precoce da doença progressiva, de modo que o tratamento possa ser feito antes do aparecimento de danos estruturais essencialmente irreversíveis. Cummings S. R. et al., “Should Perimenopausal Women Be Screend for Osteoporosis?”, Ann. Int. Med., Vol. 104, pg. 817-823 (1986); Courpron P., “Bone Tissue Mechanisms Underlying Osteoporosis”, Orthop. Clin. NorthAm., Vol. 12, pg 513-545, (1981); Frost Η. M., “Mechanical Determinants of Bone Modeling”, Metabol. Bone. Dis. Rei. Res., Vol. 4, pg 217-229, (1982). O que é necessário é um processo para a detecção precoce e a predição da osteoporose, que considere as múltiplas variáveis dos biomarcadores e demográficas associadas com a doença.

Um dos problemas com os processos correntes para diagnosticar a osteoporose é que os procedimentos não dão qualquer informação acerca da causa subjacente da osteoporose, tomando difícil prescrever um decurso apropriado de tratamento do paciente. Por exemplo, uma causa comum da osteoporose pós--menopausa é um défice de estrogénio, que as técnicas de raios X não podem medir. Um outro problema inerente aos processos de diagnóstico correntes para a osteoponia é que todos os processos correntes exigem instrumentação médica cara e sofisticada, para efectuar medidas de densidade dos ossos. Além disso, os pacientes têm de ser expostos aos raios X. Isso toma a despitagem geral das populações de alto risco impraticável, devido à despesa e indisponibilidade da instrumentação necessária na clínica médica.

Tendo em vista as dificuldades associadas com a obtenção de um diagnóstico dos dados de laboratório para um conjunto de biomarcadores preditivos, e também a 10 /re partir de dados demográficos, combinados optativamente com os dados dos biomarcadores, há a necessidade de sistemas de diagnóstico automatizados, capazes de reconhecimento de padrões complexos. Tem havido várias tentativas para a utilização de modelos computacionais para obter o reconhecimento de padrões, em diagnóstico. Um dos processos computacionais mais populares para fazer diagnósticos a partir de dados laboratoriais multivariados, (fiscriminou análises de funções. Porém, os sistemas de diagnóstico que se apoiam exclusivamente na tecnologia clássica de reconhecimento de padrões (geométrica, sintáctica, de escantilhão, estatística) não são eficazes para a avaliação de padrões característicos de biomarcadores de muitos estados de doença, em parte devido à natureza não linear inerente do problema e à falta de uma estrutura matemática conhecida nos dados observados. Não há qualquer conjunto de regras que descrevam com precisão como analisar um conjunto de biomarcadores para chegar a um diagnóstico.

Nos últimos anos, as redes neurais artificiais ganharam popularidade como meio para reconhecer e analisar padrões de diagnóstico subtis, em dados laboratoriais multivariados. As redes neurais têm a capacidade de discernir padrões e tendências muito subtis, ou demasiado complexas para serem identificados por pessoas e por processos de computação convencionais. Enquanto que as pessoas não podem facilmente assimilar mais de duas ou três variáveis de cada vez, as redes neurais podem apreender correlações entre centenais de variáveis. Os exemplos de áreas nas quais as redes neurais têm sido exploradas no seu valor no diagnóstico e/ou prognóstico clínicos incluem: . A psiquiatria (Ver Mulsant, B. Η., “A Neural Network as an Approach to

Clinicai Diagnotsis”, MD Computing, Vol. 7, p. 25-36 (1990)); . Autismo (Ver Cohen, /., et al, “Diagnosing Autism; A Neural Net-Based Tool”, PCAI, p. 22-25 (Maio/Junho 1994); . Radiologia pediátrica (Ver Boone, J. M. et al, “Neural Networks in Radiologic Díagnosis. I. Introduction and Illustration”, Invest. Radiol., Vol. 25, p. 1 012 — 1 016, (1990) e Gross, G. W. et al., “Neural Networks in Radiologic Diagnosis. Π. Interpretation of Neonatal Chest Radiographs”, Invest. Radiol., Vol. 25, p. 1 017- 1 023 (1990)); . Cancro da mama (Ver Astion, M. L. et al., “Application of Neural Networks to the Interpretation of Laboratory Data in Câncer Diagnosis”, Clin. Chem., Vol. 38, N° 1, p. 34-38 (1992); Wn, Y. et ai, “Artificial Neural Networks in Mammography: Application to Decision Making in the Diagnosis of Breast Câncer”, Radiology, Vol. 187, p. 81-87 (1993); Kappen, H. J. et al, “Neural Network Analysis to Predict Treatment Outcome” Annals of Oncology, Vol. 4, Supp. 4, pp. S31-S34 (1993); e Ravdin, P. M. et al., “A practical application of neural network analysis for predicting outcome of individual breast câncer patients”, Breast Câncer Research and Treatment, Vol. 22, p. 285-293 (1992); . Cancro do ovário (ver Wilding, P. et al., “Application of backpropagation neural networks to diagnosis of breast and ovarian câncer”, Câncer, Vol. 77, p. 145--153 (1994)), . Doença da tiroide (ver Sharpe, P. K. et al. ·, “Artificial Neural, Networks in Diagnosis of Thyroid Function from in Vitro Laboratory Tests, “Clin. Chem., Vol. 39, N° 11, p. 2 248-2 253 (1993)); . Cancro da próstata (ver Snow, P. S. et al, “Artificial Neural Networks in the Diagnosis and Prognosis of Prostate Câncer: A Pilot Study” J. Urology, Vol. 12 152:1 923-1 926(1994)); . Cancro cervical (Ver patente U. S. 4 965 725, de Rutenberg), e . Cardiologia (Ver patente US 5 280 792 de Leong et al. e Furlong, J. W., “Neural Network of Serial Cardiac Enzyme Data: A Clinicai Application of Artificial Machine Intelligence”, Am Clin. Pathol, Vol. 96, N° 1, p. 134-141 (Julho 1991).

Bassoe, C. F. Descreve em “Automated Diagnose from Clinicai Narratives: a medicai system based on computerized medicai records, natural language processing and neural network technology” (Neural Networks Vol. 8, N° 2 p. 313-319, 1995) um método para diagnosticar doenças pela utilização de uma rede neural. Aqui, transformam-se relatórios clínicos por processamento da linguagem natural para obter vectores de entrada binários para as redes neurais artificiais, os quais são comparados com vectores de uma rede neural treinada, na qual a presença e a frequência de palavras específicas são coordenadas com uma doença definida. As saídas são calculadas por uma função de activação linear.

Moneta, C. et al., refere em “Automated diagnosis and disease characterization using neural network analysis”, um documento da IEEE International Conference on Systems, Man and Cybemetics, Outubro 18-21, 1992, p. 123-128, uma solução com base em redes neurais, para análise e diagnóstico de uma doença (Borreliose de Lyme) para a qual não existia nessa data qualquer processo de diagnóstico exaustivo. Com o auxílio de uma rede neural com alimentação progressiva normal, ordenam-se várias observações médicas, de acordo com a sua importância, conduzindo à selecção de características importantes e não importantes da doença. Por ligação múltipla dos valores a uma rede neural treinada, 13 que funciona por meio de uma função não linear, obtém-se uma estimativa de “doente” ou “não afectado” por Borreliose de Lyne.

As redes neurais são capazes de reconhecimento de padrões particularmente, apropriados para efectuar diagnósticos. Em contraste com os processos correntes para chegar a um diagnóstico a partir de um conjunto lógico de regras, as redes neurais não exigem a codificação explícita do conhecimento do processo para obter um conjunto de regras. As redes neurais aprendem a partir de exemplos. As redes neurais aprendem de maneira mais eficiente quando os dados a introduzir na rede neural forem previamente processados. Há duas soluções básicas nas técnicas de classificação de padrões clínicos assistida por computador. A primeira solução aplica conhecimento e factos conhecidos (fisiológicos, anatómicos, de biologia molecular, etc.) de um dado processo de uma doença e tenta estabelecer elos de ligação entre dados observados ou medidos e uma das várias classes de classificação possíveis. Tais conhecimentos e factos existentes exprimem-se muitas vezes em regras (por exemplo sistemas periciais clínicos), certas formas de funções numéricas (por exemplo distribuições estatísticas em inferências estatísticas paramétricas), ou mesmo modelos complexos que apenas podem ser descritos com sistemas de equações (por exemplo modelos farmacocinéticos). A segunda solução utiliza procedimentos numéricos para construir adaptativamente, e modificar, um sistema de classificação numérico baseado em dados de treino disponíveis, que são essencialmente conjuntos de valores de entrada emparelhados com resultados de classificação conhecidos. Nesta solução, o conhecimento pericial humano não é, ou não pode ser, expresso de uma forma 14 explícita. Em vez disso, proporciona-se o conhecimento nos dados de treino com classificações confirmadas. A extracção de um tal conhecimento através de aprendizagem supervisada (aprendizagem a partir de exemplos) e a construção adaptativa do sistema de classificação são completamente deixadas ao algoritmo de aprendizagem. Os sistemas de classificação com esta segunda solução incluem várias formas de classificadores de redes neurais, tais como perceptrões com alimentação progressiva multicamadas (“Multilayer Feedforward Perceptrons”).

Ambas as soluções têm os seus inconvenientes. A primeira solução utiliza o conhecimento explícito na área em questão para associar dados não conhecidos, observados com uma classe conhecida. No entanto, em muitas situações práticas, um tal conhecimento é incompleto ou uma parte do mesmo não pode ser expressa em termos precisos, de modo que pode ser codificado directamente no sistema de classificação. Por outro lado, a solução da classificação de padrões puramente numérica apresenta o fardo de construir o sistema de classificação inteiramente para o processo de aprendizagem adaptativo. A eficácia do sistema obtido é limitada à quantidade e extensão de informação contida nos dados de treino ,e à eficácia do algoritmo de aprendizagem para a extracção dessa informação, a despeito do facto de poder existir uma quantidade tremenda de conhecimento anterior acerca da área em questão. Em alguns casos em que não haja processamento prévio, tal como uma pré-selecção ou graduação dos dados do paciente, o treinamento de uma rede neural pode ser extremamente difícil, se não impossível, visto que o número de variáveis de entrada pode ser demasiado grande e a relação entre estas variáveis com uma doença específica pode ser demasiado fraca para que se obtenha a precisão preditiva desejada. 15

Por conseguinte, o que é necessário é uma solução para o diagnóstico e o prognóstico de doenças que inclua um aparelho e um sistema capazes de acomodar um grande número de factores, tais como biomarcadores e factores demográficos. Este sistema deve ser capaz de processar um grande número de pacientes e variáveis dos pacientes, tais como biomarcadores e factores demográficos. Esta solução para diagóstico e prognóstico da doença deve seleccionar factores com elevados valores preditivos, processar previamente estes factores e introduzir os dados numa rede neural baseada em computadores, ou redes neurais múltiplas baseadas em computadores para treinar a(s) rede(s) neurais para predizer ou diagnosticar a doença. Estas redes neurais devem produzir um índice de diagnóstico constituído por um ou vários valores de saída indicativos da presença (diagnóstico) ou da futura ocorrência (prognóstico) de uma doença. O sistema deve ter a capacidade de introduzir dados do paciente na rede neural treinada e produzir um valor de saída para indicar se o paciente tem ou terá a doença.

Além disso, como os médicos raramente têm à sua disposição meios de rede neural baseada em computador, o que é igualmente necessário é um sistema pelo qual possam transmitir-se dados do paciente para uma rede neural baseada em computadores, como atrás se descreveu, a qual receberá os dados, introduzirá os mesmos na rede neural treinada, produzirá um valor de saída indicativo de um diagnóstico ou prognóstico, transmitindo depois a informação respeitante ao diagnóstico ou ao prognóstico para um outro local, tal como a estação de transmissão de dados de origem, ou talvez directamente para o consultório do médico. Um tal sistema daria acesso a redes neurais de prognóstico e diagnóstico sofisticadas e altamente treinadas, o que melhoraria a precisão da capacidade de 16 16

diagnóstico e prognóstico dos médicos. Este sistema seria capaz de receber grandes volumes de dados de pacientes e processar rapidamente esses dados através de redes neurais, para obter diagnósticos e prognósticos de doença.

Um tal sistema poderia ser usado para diagnóstico e prognóstico de qualquer doença ou condição, para as quais a rede neural possa estar especificamente treinada.

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a um processo para o diagnóstico ou o prognóstico de uma doença, num paciente, a um processo para treinar uma rede neural baseada em computadores e a um sistema (e um meio susceptível de ser lido por um computador) de acordo com as reivindicações 1, 12 e 16, respectivamente. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um processo baseado em computador, que utiliza redes neurais treinadas, e a um processo para o diagnóstico, rastreio ou prognóstico de doenças, em pacientes, tais como pessoas e animais, e para determinar a severidade e a causa da doença. Este objectivo é atingido pela realização dos.passos seguintes: recolha de dados a respeito dos doentes, incluindo tais tipos de dados optativamente dados biológicos, físicos, demográficos, raciais, ambientais e da sua história médica; selecção desses dados associados com o diagnóstico de uma doença; digitalização dos dados; graduação destes valores digitalizados; realização de ensaios para analisar o poder de discriminação destes dados; agrupamento dos valores dos dados individuais; pré-processamento destes dados para obter valores pré-processados; introdução dos dados seleccionados numa rede neural baseada em computadores, a fim de treinar a rede neural; análise das contribuições das entradas de dados individuais para a rede neural; selecção da rede 17 neutral treinada de maneira óptima, com base na eficácia, precisão e custo, sendo a rede neural treinada para produzir um índice de diagnóstico; e a introdução dos dados de outro paciente na rede neural treinada para produzir um valor de saída que indica se o paciente pode ter ou ser susceptível de ter a doença.

Uma forma de realização da presente invenção inclui também um aparelho e um processo para o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico rápidos de doenças num grande número de pacientes, sendo os dados dos pacientes transmitidos para uma instalação central, a partir de um local afastado. Na instalação central, os dados dos pacientes são recebidos e introduzidos num sistema de computadores, que desempenha as funções seguintes: análise dos dados dos pacientes para avaliar a correcção do formato dos dados; graduação dos dados para proporcionar valores de tipos diferentes de intervalos semelhantes; introdução dos dados dos pacientes graduados numa rede neural treinada, para computação de um valor de saída; comparação do valor de saída com um índice de diagnóstico produzido pela rede neural treinada; formulação de um diagnóstico ou prognóstico com base nessa comparação; transmissão do diagnóstico ou prognóstico para um local distante, optativamente o local que enviou o conjunto de dados originais dos pacientes ou o consultório de um fornecedor de cuidados de saúde.

Esta forma de realização da presente invenção permite a avaliação rápida de grandes conjuntos de dados constituídos por dados de pacientes que incluem dados de biomarcadores e dados demográficos, a formulação de um diagnóstico ou prognóstico para uma doença particular ou para várias doenças e a transmissão rápida dos resultados para o fornecedor de cuidados de saúde ou para os serviços responsáveis pelo paciente. Este sistema não só proporciona uma capacidade 18 18

melhorada de diagnóstico, donde resulta mais saúde para o paciente, como também reduz custos resultantes de perdas de tempo, tratamento adiado e diagnóstico incorrecto. Este sistema proporciona a capacidade para o rastreio de numerosas amostras de pacientes para o diagnóstico e o prognóstico da doença e permite que os fornecedores de cuidados de saúde tenham acesso a redes neurais sofisticadas com base em computadores, treinadas para diagnosticar a doença com elevados níveis de precisão e rigor.

Numa outra forma de realização, a presente invenção pode ser usada para o diagnóstico e o prognóstico rápidos e precisos do cancro da próstata, mesmo em estádios muito precoces. Nesta forma de realização, podem rastrear-se grandes números de conjuntos de dados de pacientes constituídos por biomarcadores e, optativamente, dados demográficos, e diagnosticar de maneira económica e predizer o cancro da próstata com elevada precisão e rigor. Além disso, esta invenção facilita a determinação do estádio do cancro da próstata e distingue entre hiperplasia prostática benigna e cancro da próstata.

Numa outra forma de realização, a presente invenção pode ser usada para, de maneira rápida e rigorosa, fazer o diagnóstico e o prognóstico da osteoporose e da osteopenia, mesmo em estádios muito precoses. Nesta forma de realização, podem rastrear-se grandes números de conjuntos de dados de pacientes, constituídos por biomarcadores e, optativamente, dados demográficos, de maneira rápida e económica, e predizer a osteoporose e a osteopenia, com elevada precisão e rigor. Além disso, esta invenção facilita a determinação da extensão da osteoporose e da osteopenia e faculta informação a respeito de variáveis causativas.

Um objecto da presente invenção consiste em fazer o diagnóstico e o 19 prognóstico de qualquer doença, num paciente para a qual existem dados apropriados, tais como biomarcadores e dados demográficos para produzir um índice de diagnóstico com um elevado nível de utilidade preditiva, e para fazer de maneira fiável o diagnóstico da doença em novos conjuntos de dados dos pacientes. Pode fazer-se o rastreio de grandes números de conjuntos de dados dos pacientes, multivariáveis, para detectar a presença de uma doença ou fazer o prognóstico de uma doença, utilizando este sistema.

Por conseguinte, um objecto da presente invenção consiste em proporcionar um processo para o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico e para a determinação da severidade de uma doença.

Ainda outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um sistema constituído por um processo e um aparelho que compreende um sistema de redes neurais treinado, baseado em computadores, que faz o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico e determina a severidade de uma doença, por recepção de dados de pacientes provenientes de um outro local, através de meios de recepção de dados, por transmissão dos dados para o interior de um computador, ou através de vários computadores, que contém uma rede neural treinada baseada em computadores, por processamento dos dados dos pacientes através de uma rede neural treinada ou, optativamente, múltiplas redes neurais treinadas, para produzir um valor de saída, que é um valor de diagnóstico, por transmissão destes valores de diagnóstico para outro local, optativamente para outro computador, para transmissão para um local distante, compreendendo optativamente um computador ou outros meios de recepção de dados. Este sistema pode conter um ou vários computadores e uma ou várias redes neurais treinadas. 20

Um outro objecto da presente invenção consiste em proporciona um aparelho para fazer o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico e a determinação da severidade de uma doença.

Ainda uma outra forma de realização da presente invenção proporcionar um processo para fazer o rastreio, o prognóstico e o diagnóstico do cancro da próstata.

Uma outra forma de realização da presente invenção proporciona um processo para fazer o rastreio, o prognóstico e o diagnóstico da osteoporose e da osteopenia.

Ainda outra forma de realização da presente invenção proporciona um processo para fazer o rastreio, o prognóstico e o diagnóstico do cancro da mama.

Ainda outra forma de realização da presente invenção proporciona um processo para o rastreio e o diagnóstico do cancro dos ovários.

Ainda uma outra forma de realização da presente invenção proporciona um processo para fazer o rastreio, o prognóstico e o diagnóstico do cancro do cólon.

Uma forma de realização adicional da presente invenção proporciona um processo para fazer o rastreio, o prognóstico e o diagnóstico do cancro testicular.

Uma vantagem da presente invenção consiste no facto de ela proporcionar um processo para o diagnóstico da doença, que proporcionará uma melhor compreensão da causa provável da doença.

Uma outra vantagem da presente invenção reside no facto de ela proporcionar um processo para o diagnóstico de cancro, que proporcionará uma melhor compreensão da causa provável do cancro.

Uma outra vantagem da presente invenção consiste em que ela proporciona um ensaio de diagnóstico para o cancro, que pode ser usado para o rastreio, de 21 maneira rápida e económica, de conjuntos de dados provenientes de grandes números de pacientes.

Ainda outra vantagem da presente invenção consiste no facto de ela proporcionar um ensaio para a osteoporose que dará também informação sobre a causa subjacente à condição de osteopenia.

Uma outra vantagem da presente invenção consiste em que ela proporciona um ensaio para de diagnóstico a osteoporose, que pode ser usado para o rastreio de grandes números de indivíduos.

Uma vantagem da presente invenção consiste em proporcionar um processo para fazer o diagnóstico da osteoporose e determinar a causa subjacente à osteopenia, sem ter de sujeitar o paciente a radiação.

Estes e outros objectos, formas de realização e vantagens da presente invenção tomar-se-ão evidentes depois de uma revista da descrição pormenorizada seguinte da forma de realização apresentada e das reivindicações anexas.

Breve descrição das figuras

As figuras dos desenhos anexos representam: A fig. 1, uma rede neural com alimentação progressiva, que tem saídas múltiplas; A fig. 2, uma rede neural com alimentação progressiva, que tem uma saída única; A fig. 3, uma equação que ilustra a relação matemática entre a entrada e a saída de um neurónio típico; A fig. 4, uma ilustração esquemática da segunda forma de realização preferida da presente invenção; 22 A fig. 5, os dados de treinamento usados para construir o sistema de prognóstico da rede neural do cancro da próstata; A fig. 6, os dados de treinamento usados para construir o sistema da rede neural ProstAsure® para detecção do cancro da próstata; A fig. 7, os dados de ensaio usados para construir o sistema da rede neural ProstAsure® para detecção do cancro da próstata; A fig. 8, os dados de treinamento usados para construir o sistema de diagnóstico da rede neural da osteoporose QuiOs®; A fig. 9, os dados de ensaio usados para ensaiar o sistema de diagnóstico da rede neural da osteoporose QuiOs®; A fig. 10 demonstra a sensibilidade e a especificidade do sistema QuiOs® no diagnóstico da osteopenia; A fig. 11, um diagrama de pontos dispersos, de 726 amostras de ensaio que mostra que os valores QuiOs® estão correlacionados com a densidade de minerais nos ossos (BMD) medidos em L2-L4 e no triângulo de Ward na forma de resultados T; A fig. 12, uma representação esquemática da tecnologia do raciocínio simultâneo por acessos múltiplos; A fig. 13, uma representação esquemática de uma solução para a construção e o treino de um classificador, baseado numa rede neural com base em computadores, para o diagnóstico e o prognóstico da doença; A fig. 14, uma configuração de um sistema de diagnóstico baseado em redes neurais; A fig. 15, uma vista geral esquemática da arquitectura do sistema de redes neurais baseado em computadores ProstAsure®, para receber dados de pacientes, analisar os dados de pacientes com uma rede neural treinada e transmitir resultados; A fig. 16, a arquitectura do sistema para analisar dados dos pacientes na entrada e computação de valores de dianóstico ProstAsure®; A fig. 17, intervalos de referência ProstAsure® para normal, BHP e cancro da próstata, em diferentes grupos etários; A fig. 18, linhas de orientação para o diagnóstico para amostras no conjunto de dados de ensaio ProstAsure®; A fig. 19, resultados estatisticamente significativos ProstAsure® no diagnóstico normal, BPH e com cancro, de pacientes, A fig. 20, resultados ProstAsure® em 193 casos de ensaio de cancro; A fig. 21, um diagrama de pontos dispersos de valores ProstAsure® em relação com valores PS A em 416 amostras de ensaio. Por meio de biomarcadores múltiplos que se combinam não linearmente, ProstAsure® separa efectivamente doentes normais, BPH e com cancro melhor que pela utilização de um biomarcador único (PSA); A fig. 22, curvas características de operação do receptor (ROC), que comparam o poder de diagnóstico de ProstAsure® e de apenas PSA. A área por baixo da curva é uma medida da utilidade do ensaio. A Rei. ProstAsure® refere-se à normalização com gomas de referências específicas da idade. ProstAsure® ultrapassa de maneira significativa a eficácia do PSA, com significado estatístico na separação de cancro, normal e BPH; 24 A fig. 23, demonstra as sensibilidades e especificidades de ProstAsure® computadas com treino e dados de ensaio; A fig. 24, a sensibilidade e a especificidade de ProstAsure® na detecção e descriminação do cancro da próstata e na identificação de pacientes normais e BPH; A fig. 25, uma descrição matemática do algoritmo ProstAsure®; e A fig. 26, uma descrição matemática do algoritmo QuiOs®.

Descrição pormenorizada

Incorporam-se aqui por referência os seguintes pedidos de patente, na sua totalidade: Pedido provisório US N° 60/001 425, depositado em 25 de Julho de 1995; pedido US N° 08/472 622, depositado em 7 de Junho de 1995; pedido PCT/US95/01379, depositado em 2 de Fevereiro de 1995; pedido US N° 08/323 446, depositado em 13 de Outubro de 1994, pedido US N° 08/315 851, depositado em 30 de Setembro de 1994; pedido US N° 07/990 772, depositado em 14 de Dezembro de 1992; pedido PCT/US 92/10879, depositado em 14 de Dezembro de 1992; pedido US N° 07/964 486, depositado em 21 de Outubro de 1992; pedido US N°07/806 980, depositado em 12 de Dezembro de 1991.

Tal como é aqui usado, o termo “doença”, define-se como sendo um desvio da estrutura ou do funcionamento normais de qualquer parte, órgão ou sistema do corpo (ou qualquer combinação dos mesmos). Uma doença específica manifesta-se por sintomas e sinais característicos, incluindo alterações biológicas, químicas e físicas e associados muitas vezes com uma variedade de outros factores, que incluem, mas não se limitam a, factores demográficos, ambientais, de emprego, genéticos e de história clínica. Certos sinais, sintomas e factores relacionados, 25 característicos, podem ser quantificados por meio de uma variedade de métodos para proporcionar informação importante de diagnóstico. O termo “paciente” refere-se quer a um ser humano, quer a um animal.

Para os fins deste pedido, os sinais, sintomas e/ou analitos quantificáveis, em fluidos e tecidos biológicos, característicos de uma doença particular são definidos como “biomarcadores” para a doença. Os processos correntes de diagnóstico e prognóstico dependem da identificação e da avaliação destes biomarcadores, quer invididualmente, quer relacionados entre si. O termo “biomarcadores” inclui todos os tipos de dados biológicos provenientes de um paciente.

Os dados do paciente podem incluir uma variedade de tipos de dados, de algum modo associados com a doença. A informação pode ser biológica. Esses dados podem ser derivados a partir da medição de qualquer parâmetro biológico. Tais substâncias incluem, sem que isso seja limitativo, substâncias endócrinas, tais como hormonas, substâncias exócrinas, tais como enzimas, e neurotransmissores, electrólitos, proteínas, hidratos de carbono, factores de crescimento, citocinas, monocinas, ácidos gordos, triglicéridos e colesterol.

Podem derivar-se outros tipos de dados biológicos a partir da anáhse histológica de órgãos, tecidos ou células, retirados de pacientes, incluindo análises histológicas realizadas aos níveis do microscópio óptico e do microscópio electrónico, utilizando qualquer número de técnicas que incluem, sem carácter limitativo, análises estruturais e técnicas histoquímicas, imunocitoquímicas, de hibridização “in situ” e auto-radiográficas.

Podem obter-se dados biológicos a partir de anáhse de células retiradas dos pacientes e desenvolvidas em cultura. Podem examinar-se histológica e 26 bioquimicamente várias características destas células. Por exemplo, podem examinar-se células retiradas de um paciente e colocadas em cultura para pesquisa da presença de marcadores específicos associados com a presença de uma doença. Podem examinar-se células relativamente à sua actividade metabólica ou aos produtos formados e libertados para o meio de cultura.

Os dados biológicos acerca de um paciente incluem os resultados de análises genéticas e de biologia molecular das células nucleares e citoplásmicas, associadas com transcrição e translação, tais como várias formas de ácido ribonucleico, ácido deoxiribonucleico e outros factores de transcrição, e as moléculas do produto final resultantes da translação de tais moléculas de ácido ribonucleico.

Incluem-se igualmente na categoria de dados biológicos os vários métodos analíticos estruturais e anatómicos, usados com os pacientes, tais como radiografias, mamogramas, fluorografias e tomografias, incluindo, sem carácter limitativo, a obtenção de imagens por raios X e por ressonância magnética, tomografia assistida por computador, visualização de materiais opacos às radiações introduzidos no corpo, tomografia por emissão de positrões, endoscopia, sonogramas, ecocardiogramas e aperfeiçoamentos dos mesmos.

Os dados biológicos incluem também dados referentes à idade, ao peso, à taxa de crescimento, à saúde dental, ao estado cardiovascular, ao estado reprodutivo (pré-púbere, púbere, pós-púbere, pré-menopáusico, menopáusico, pós-menopáusico, fértil, infértil), percentagem de gordura no corpo e distribuição da gordura pelo corpo. Os dados biológicos incluem também os resultados de exames físicos, que incluem, sem carácter limitativo, palpação manual, exame rectal digital, palpação da próstata, palpação testicular, peso, quantidade de gordura no corpo e sua distribuição, auscultação, ensaio de reflexos, medições da tensão sanguínea, coração e sons cardiovasculares com ele relacionados, exames vaginais e outros exames ginecológicos, incluindo palpação cervical, uterina e ovárica, avaliação dos tubos uterinos, exames das mamas e exame radiográfico e de infravermelhos das mamas.

Podem obter-se dados biológicos adicionais na forma de uma história médica do paciente. Tais dados incluem, sem carácter limitativo, os seguintes: história médica dos antepassados incluindo avós e pais, irmãos e descendentes, os seus problemas médicos, histórias genéticas, perfis psicológicos, doença psiquiátrica, idade da morte e causa da morte; doenças e condições anteriores; cirurgias anteriores; angioplastias anteriores; vacinações; hábitos tais como lista de exercícios, consumo de álcool, consumo de cigarros e consumo de drogas; informação cardíaca, incluindo, sem carácter limitativo, referente à tensão arterial, à pulsação, electrocardiograma, ecocardiograma, arteriograma da coronária, ensaios de tensão (“stress”) induzida por tarefas rotineiras, ensaios de tensão induzida pelo tálio e outras técnicas de obtenção de imagens cardiovasculares.

Todos os tipos atrás mencionados de dados biológicos são considerados como “biomarcadores”, para os fins do presente pedido. O termo “fluido biológico” inclui, sem carácter limitativo, o sangue, o soro, os fluidos cerebroespinal, peritoneal, salivar, lacrimal, peritoneal, reprodutivo, intraocular, digestivo, respiratório, pleural, pericardial, linfático, urinário, intracelular e extracelular, e fluidos neurais. O termo “dados demográficos” inclui informação respeitante à raça dos pais, espécie, sexo, etnicidade, ambiente, exposição a toxinas ambientais e radiações, nível de tensão, padrões comportamentais, ocupações anteriores e a ocupação corrente. Os dados demográficos podem também ser usados para fornecer informação do paciente útil no diganóstico e prognóstico da enfermidade. A presente invenção proporciona um processo para o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico de uma doença num paciente, que compreende os passos de medição das concentrações de um conjunto pré-determinado de biomarcadores, que se sabe estarem associados à doença; conversão destas concentrações em valores digitais; pré-tratamento dos valores digitalizados para obter valores pré-processados; e emissão dos valores pré-processados para uma rede neural baseada em computadores, para treinar a rede neural para fazer o diagnóstico e o prognóstico da doença, indicando o índice de diagnóstico, proveniente da rede neural, se o paciente tem a doença ou pode desenvolver a doença. A presente invenção compreende também um aparelho para o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico de uma enfermidade num paciente, que compreende um meio para digitalizar as concentrações de um conjunto pré-determinado de biomarcadores, que se sabe estar associado com a doença do paciente; um meio para pré-processar os valores digitalizados; e uma rede neural com base em computadores, treinada, acoplada aos meios de digitalização e graduação, para gerar valores de saída da rede; meios para comparar os valores de saída da rede neural com o índice de diagnóstico, para produzir um valor de diagnóstico, que indica se o paciente tem a doença ou pode desenvolver a doença.

De acordo com a primeira forma de realização da presente invenção, utiliza--se uma rede neural treinada para determinar um índice de diagnóstico correspondente à presença e à severidade de uma enfermidade, por análise de um conjunto pré-determinado de biomarcadores ou de dados demográficos para essa doença. De acordo com a invenção, determinam-se as concentrações de biomarcadores ou os dados demográficos relacionados com a incidência de uma doença particular, para um paciente. Estes dados são convertidos em valores digitalizados. Depois, estes valores digitalizados são pré-processados (graduação, truncação, combinação linear/não-linear, etc.) e os valores pré-processados, optativamente em conjunto com um ou vários valores secundários, calculados a partir dos valores originais, são enviados para uma rede neural treinada, para proporcionar um índice de diagnóstico. O pré-processamento dos dados ocorre neste estádio e serve para diminuir a carga na rede neural e melhorar a precisão e a sensibilidade da rede neural para o diagnóstico e o prognóstico da doença. Uma rede neural é treinada mediante a introdução de uma população de pacientes em que é conhecido um estado da doença, juntamente com os valores dos biomarcadores ou os dados demográficos para esses pacientes e “ensinando” a rede neural a reconhecer os padrões nos biomarcadores. Depois de a rede neural estar treinada, introduzem-se os valores dos biomarcadores provenientes dos pacientes, com estados desconhecidos da doença, na,rede neural treinada. A rede neural processa então a informação, para produzir um valor de saída, sendo os valores de saída da rede neural valores de diagnóstico que indicam se o paciente tem a doença ou pode desenvolver a doença.

Embora não desejando prender-se a esta afirmação, os inventores propõem que a rede neural artificial, em especial a rede multicamada com alimentação progressiva, pode, através da ponderação das suas ligações, corresponder a padrões de dados importantes para classificar as doenças. Adicionalmente, a rede neural pode identificar padrões únicos de dados associados com uma variedade de indisposições que podem ajudar a classificar casos de fronteira que não mostram ajustar-se nem a padrões malignos, nem a padrões benignos.

Redes neurais múltiplas A presente invenção compreende também um processo para o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico de uma doença, num paciente, que compreende os passos de medição das concentrações de um conjunto pré-determinado de biomarcadores, que se sabe estarem associados com a doença, provenientes do paciente, a digitalização das concentrações, o pré-processamento dos valores digitalizados para obter valores pré-processados, a graduação dos valores digitalizados dos analitos e a introdução dos valores pré-processados numa primeira rede neural treinada e a emissão do valor de saída proveniente da primeira rede neural e um segundo conjunto de biomarcadores pré-determinados, que podem incluir um ou mais dos biomarcadores do primeiro conjunto de biomarcadores pré-determinado, a uma segunda rede neural treinada, sendo os valores de saída da segunda rede neural comparados com o índice de diagnóstico, para produzir um valor de diagnóstico que indica se o paciente tem a doença ou pode desenvolver a doença.

Uma segunda forma de realização da presente invenção implica uma análise, em dois passos, dos biomarcadores pela rede neural. Isso evita a tendência criada por uma variável preditiva dominante quando se treina a rede. O biomarcador ou variável preditiva dominantes são excluídos da primeira análise pela rede neural e depois incluídos numa segunda análise pela rede neural. Por exemplo, se se pensar que a idade é a variável preditiva dominante no diagnóstico da osteoporose, não se inclui essa variável no treino da primeira rede neural, limitando-se o conjunto de dados de treino aos outros biomarcadores seleccionados. Depois de obter um índice 31 de diagnóstico, utilizando o primeiro conjunto de biomarcadores, treina-se uma segunda rede neural utilizando o índice de diagnóstico e todo o conjunto de variáveis de entrada, incluindo a idade, para gerar um outro índice de diagnóstico. O índice de diagnóstico final é uma composição de um índice gerado por uma rede neural artificial e resulta de uma análise heurística que utiliza outra informação, não numérica, do paciente.

Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um sistema, que inclui o sistema ProstAsure®, que compreende um aparelho e um processo para o diagnóstico, o rastreio ou o prognóstico do cancro da próstata em pacientes. Nesta forma de realização, processam-se previamente (por exemplo graduam-se) dados obtidos a partir da análise de biomarcadores e, optativamente, de informação demográfica, e introduzem-se numa rede neural treinada. Utilizam-se como biomarcadores, nesta invenção, o antigénio específico para a próstata (PSA), a fosfatase para o ácido prostático (PAP) e três formas de quinase da creatina (BB, MB e MM), como biomarcadors. Por exemplo, pode optativamente combinar-se os resultados de um exame rectal digital no qual se palpa a próstata, com outros biomarcadores ou dados demográficos. A rede neural treinada proporciona um valor na saída, que indica se o paciente tem cancro da próstata. A rede neural treinada é capaz de proporcionar diagnósticos e prognósticos de elevada precisão, em estádios precoces na progressão do cancro da próstata, apresentando assim um grau elevado de sensibilidade e especificidade. O estádio do cancro da próstata é determinado mesmo em estádios muito precoces da doença. Além disso, a presente invenção distingue a hiperplasia prostática benigna do cancro da próstata, e distingue o cancro da próstata de condições não cancerosas. "7 32

Uma outra forma de realização específica da presente invenção inclui um sistema que compreende um processo e um aparelho para o diagnóstico e que determina a severidade e a causa subjacente da osteopenia e da osteoporose, num paciente, utilizando uma rede neural treinada baseada em computadores. Numa forma de realização preferida, o processo compreende a determinação do nível, no soro, dos seguintes biomarcadores: cálcio, fosfato, fosfatase alcalina total, uma isoenzima da fosfatase alcalina, estradiol e progesterona. A isoenzima da fosfatase alcalina é de preferência fosfatase alcalina derivada de t-linfócitos, ou enzima de fosfatase alcalina do sangue, do fígado ou do intestino. Optativamente, podem incluir-se a idade do paciente ou os dados demográficos, na rede neural treinada. O coeficiente de densidade óssea, que é calculada pelo algoritmo, correlaciona-se em grau elevado com a densidade óssea quando medida pelos processos convencionais, tais como a absorvemetria radiográfica, a tomografia computorizada quantitativa, a absorvemetria dual de fotões e a medição directa da densidade óssea. O coeficiente de densidade óssea que é medida é depois comparada com uma escala de severidade osteopénica.

Uma outra forma de realização da presente invenção dirige-se a um processo assistido por computador para o rastreio, o prognóstico e o diagnóstico de doenças, utilizando uma rede neural para obter um diagnóstico conclusivo. A presente invenção pode ser adaptada a dispositivos de diagnóstico existentes que tenham meios de recolha, meios detectores de amostras capazes de detectar a quantidade de um analito num fluido biológico e meios para imprimir ou visualizar os resultados dos ensaios em mostradores de vídeo.

Os inventores descobriram que os biomarcadores se alteram colectivamente 33 / em resposta a um processo de doença e constituem colectivamente um novo biomarcador de diagnóstico, com melhor predizibilidade da doença que os biomarcadores individuais. Quando se processam e analisam os biomarcadores como um grupo, numa rede neural treinada baseada em computadores, para fornecer um índice de diagnóstico único, aumenta-se a sensibilidade e a especificidade do diagnóstico, tomando possível que o médico detecte a presença de uma doença mais cedo e com maior precisão, ou estime um prognóstico com maior precisão que por análise de biomarcadores individuais.

De acordo com uma forma de realização da presente invenção, primeiro são colhidos de um paciente um fluido biológico ou vários fluidos biológicos. Medem-se os biomarcadores associados com uma doença específica nos fluidos biológicos, utilizando técnicas laboratoriais normais, para determinar as suas concentrações ou, em certos casos, a sua presença ou ausência Deve entender-se que este processo pode ser executado automaticamente em máquinas de diagnóstico convencionais. Para fins de ilustração, proporcionam-se, algures nesta secção, descrições de processos para a obtenção de valores para os biomarcadores para a osteopenia e também para o cancro da próstata.

Os biomarcadores com os quais se conta para diagnosticar uma doença pelo processo da presente invenção têm de ser preditivos da doença suspeitada e têm de ser significativos estatisticamente para análise por uma rede neural. A escolha de biomarcadores que proporcionam um poder discriminatório estatisticamente significativo para o diagnóstico de doenças envolve vários passos. Primeiramente tem de ser elaborada uma lista de biomarcadores que tenham mostrado uma certa relevância no diagnóstico da doença que interessa. Em geral, apenas será necessário 34 incluir biomarcadores que reflectem aspectos diferentes do processo da doença ou outra informação de diagnóstico. Em segundo lugar necessitam de ter um valor razoável de diagnóstico, em termos de sensibilidade, especificidade e poderes preditivos positivo e negativo. Tem também de considere-se a concepção e a implementação de protocolos experimentais a partir dos quais se desenvolvem e avaliam os biomarcadores. Em terceiro lugar, se o número de candidatos for grande, tem de conduzir-se uma análise de discriminação formal. Todavia, muitos dos processos de análise estatística normalizados podem não ser apropriados para problemas de classificação altamente não-lineares. Tipicamente os valores dos biomarcadores e os valores dos dados demográficos são graduados para proporcionar intervalos de valores relativamente semelhantes entre os biomarcadores ou as variáveis demográficas diferentes. Deste modo, diminuem-se as variâncias devidas aos intervalos numéricos inerentes à medição de diferentes variáveis. O processamento prévio das variáveis de entrada constituídas por biomarcadores e outros dados demográficos é um passo importante no treino da rede neural. Se o número de candidatos não for demasiado grande, podem incluir-se todos na tentativa inicial de treino da rede neural. Se algum ou vários dos biomarcadores para a rede forem irrelevantes para o processo de tomar uma decisão de classificação, isso reflectir-se-á nos pesos das ligações da rede neural treinada. Estes valores podem então ser removidos do conjunto de biomarcadores para uma doença particular. São bem conhecidos na técnica outros processos para a avaliação do significado estatístico de um biomarcador escolhido para análise pela rede neural e para a escolha de biomarcadores para treino da rede neural.

Indicam-se adiante biomarcadores que obedecem aos critérios atrás 35 delineados, designadamente, o de serem preditivos de uma doença particular e significativos estatisticamente para a análise pela rede neural, para vários exemplos de doenças, que incluem o cancro da próstata, a osteoporose, o cancro do ovário, o cancro do cólon, o cancro da mama e o cancro do testículo. Deve compreender-se que estes biomarcadores para doenças especificamente descritos mais adiante são exemplos da presente invenção e não devem considerar-se como impondo qualquer limitação ao escopo da presente invenção.

Cancro dos ovários I Cancro da Próstata I Cancro do Cólon LASA-P® LASA-P® LASA-P® CA125 PAP CA 19-9 DM/70K PSA CEA

Cancro dos ovários Π Cancro da Próstata Π CAI 25 PAP MCDF PSA OVX1 CK-MB LASA CK-MM CA7-24 CK-BB CAI 9-9

Cancro da Mama Cancro Testicular Osteoporose LASA-P® LASA-P® Cálcio CEA AFP Fosfato HER2/neu em Plasma HCG-Beta Estradiol CA 15-3® Progesterona ALP ALP Isoenzima 1 ALP Isoenzima 2

Indica-se a seguir uma chave para as abreviaturas utilizadas anteriormente: 36 AFP: Alfa-Fetoproteína CA125: Antigénio do Cancro 125 CA 15-3® Antigénios da Mama 115D8/DF3 CA 19-9: Antigénio de Hidrato de Carbono 19-9 CEA: Antigénio Carcinoembriónico CK-MM Creatina quinase, subfracção MM CK-MB Creatina quinase, subfracção MB CK-BB: Creatina quinase, subfracção BB DM/70K. Marcador de ovários NB/70K HGG-Beta: Gonadotropina Coriónica Humana, Sub-Unidade Beta HER 2/neu no Plasma: c-erb B-2 (HER2/neu) oncoproteína no plasma LASA-P® Acido Siálico Associado a Lípido no Plasma M-CSF Colónia Macrófaga - factor de estimulação PAP: Fosfatase de Acido Prostático PSA: Antigénio Específico da Próstata * LASA-P é uma marca registada de DIANON Systems, Inc.

** CA 15-3 é uma marca registada de Centocor, Inc.

Um grande número de doenças pode ser diagnosticado de acordo com o processo da presente invenção. Para serem apropriados para o diagnóstico pelo presente processo, os biomarcadores e os dados demográficos têm de ser quantificáveis. Os biomarcadores e os dados demográficos têm também de ser preditivos da doença e têm que de ser estatisticamente significativos uns em relação aos outros. O processo da presente invenção é igualmente apropriado para o diagnóstico de qualquer doença na qual possam ser identificados biomarcadores e dados demográficos, incluindo, sem ser limitativo, as doenças infecciosas e as anormalidades genéticas.

Depois de determinar os biomarcadores para uma doença, digitalizam-se os valores dos biomarcadores, processam-se previamente e analisam-se por meio de uma rede neural treinada, baseada em computadores, para proporcionar um valor de diagnóstico único. A arquítectura de rede neural mais comum para os problemas de classificação de padrões é a rede com alimentação progressiva que, tipicamente, consiste numa camada de entrada, uma ou mais camadas escondidas e uma camada de saída. As fig. 1 e 2 ilustram a disposição de neurónios em duas redes com alimentação progressiva diferente.

Os elementos que constituem cada camada de uma rede neural são designados por neurónios ou nodos. As entradas são alimentadas progressivamente da camada de entrada para as camadas escondidas e depois para as camadas de saída. O número de neurónios em cada camada é determinado antes de a rede ser treinada. Tipicamente, há um neurónio de entrada ou nodo de entrada para cada variável de entrada e um nodo de saída para cada saída. As entradas para a rede neural são variáveis preditoras. Estas variáveis preditoras podem ser quantitativas ou qualitativas. As redes neurais não fazem quaisquer hipóteses sobre a distribuição dos dados, podendo usar simultaneamente entradas tanto quantitativas como qualitativas. Na presente invenção, os valores dos biomarcadores e os valores secundários gerados optativamente são re-graduados, durante o pré-processamento, para valores entre 0,0 e 1,0 ou entre -1,0 e 1,0 e constituem as variáveis de entrada.

As saídas da rede representam categorias de saídas. Por exemplo, a malignidade pode ser representada pela saída máxima do neurónio de saída da malignidade e o silêncio do neurónio da benignidade, enquanto que um processo benigno é representado pelo máximo da saída do neurónio da benignidade e o silêncio do neurónio da malignidade. Uma função aritmética simples combina as saídas dos dois neurónios para proporcionar um único índice de diagnóstico. Em alternativa, pode usar-se um neurónio de saída único. Uma saída maior que 0,5 indicaria a malignidade e uma saída menor que 0,5 indicaria a condição de benigno. Deste modo obtém-se um índice de diagnóstico directamente. Poderia, em 38 alternativa, usar-se uma denotação inversa. O número de camadas escondidas e o número de nodos nas camadas escondidas são parâmetros configuráveis, que têm uma influência significativa na eficácia da rede. Na prática, o número óptimo de neurónios escondidos é determinado empiricamente.

Os meios para determinar o número óptimo de neurónios escondidos são bem conhecidos dos especialistas e depende da complexidade do problema a resolver.

Na presente invenção, uma forma de realização da rede neural é um perceptrão multicamadas com alimentação progressiva, que utiliza um algoritmo de de treino de propagação regressiva. O número de camadas escondidas e o número de neurónios em cada camada escondida foi determinado para se adaptar ao nível de complexidade do problema de diagnóstico. Admitindo que as amostras no conjunto de treino são representativas de todas as situações possíveis encontradas nas aplicações reais, sem contradições significativas, e que o número e a estratificação das amostras no ensaio de generalização e de validação cruzada, utilizam-se os critérios delineados mais adiante para determinar se uma configuração de rede escolhida é apropriada.

Se a rede continuar a falhar na classificação correcta de grandes porções das amostras no conjunto de treino, mesmo depois de muitos ajustamentos dos parâmetros do algoritmo de treino, deve aumentar-se a complexidade da rede.

Por outro lado, se a rede conseguir uma taxa elevada de classificação correcta do conjunto de treino mas falhar na classificação rigorosa de um grande número de amostras no conjunto de ensaio, a estrutura da rede é provavelmente demasiado complexa para o problema que se pretende resolver, isto é, tem flexibilidade inerente 39 39

suficiente para se ajustar ao conjunto de dados de treino, mas não suficiente poder preditivo para classificar o conjunto de dados de ensaio. Se for esse o caso, deve reduzir-se gradualmente o número de neurónios nas camadas escondidas ou, se houver camadas escondidas múltiplas, deve ser gradualmente reduzido. E também possível conseguir a generalização com uma rede neural com um ligeiro excesso de neurónios escondidos. Isso faz-se ensaiando periodicamente uma rede neural parcialmente treinada, com dados de ensaio de validação cruzada, durante o treino, e parar o instante em que o erro de validação cruzada atingir um valor mínimo e começar a aumentar.

Usualmente, nem sempre é necessário ter um grande conjunto de amostras de treino. Se as amostras num conjunto de treino tiverem já representados todos os casos possíveis com significado estatístico apropriado, a adição de novas amostras em geral não aumenta a quantidade de informação nas amostras de ensaio. Pelo contrário, pode diminuir a informação útil em relação à taxa de ruído nas amostras. No outro extremo, um conjunto de treino demasiado pequeno não será geralmente capaz de cobrir todas as variações possíveis na população. A rede resultante muitas vezes simplesmente memoriza todo os casos no conjunto de treino e não faz qualquer generalização.

As camadas de entrada e de saída não estão ligadas directamente. Cada um dos neurónios de entrada é ligado a todos os neurónios na camada escondida seguinte e cada neurónio na camada escondida é ligado a todos os neurónios na camada escondida adjacente seguinte ou camada de saída, conforme o número de camadas escondidas. Cada uma das múltiplas ligações a um neurónio particular é ponderado. Nas camadas escondidas e de saída, cada um dos nodos soma as 40 40

activações das entradas, multiplicadas pelo respectivo peso da ligação, mais um termo de polarização. A soma ponderada passa depois através de uma função de saída não linear, tipicamente uma função sigmoidal, que confere à rede a capacidade de representar relações complexas não lineares. Um neurónio opera se a soma das entradas ponderadas, a ele aplicadas, for superior a um valor de limiar. Como se ilustra na fig. 3, uma vez que o neurónio esteja acima de um limiar, a intensidade da sua saída é uma função em S da entrada da rede. O resultado final de actividade na rede neural é a saída da rede, uma função complexa não linear das entradas.

Em resumo e de acordo com a presente invenção, primeiro determinam-se e graduam-se os valores dos biomarcadores ou as variáveis demográficas, para uma doença específica. Alimentam-se, progressivamente, os biomarcadores da camada de entrada para a camada escondida (ou camadas escondidas) e depois para a camada de saída da rede neural. O número de neurónios na camada de entrada é determinado antes de a rede ser treinada e corresponde ao número de biomarcadores preditivos para uma doença específica. Os biomarcadores são pré-seleccionados e os valores dos biomarcadores são pré-processados. Há um neurónio de entrada para cada variável de diagnóstico ou biomarcador e um neurónio de saída para cada saída desejada. Outras variáveis de diagnóstico diferentes dos biomarcadores podem incluir informação demográfica. O número de neurónios na camada de saída depende do tipo de saída desejada. O número de neurónios na camada escondida é determinado empiricamente durante o treino. A rede neural usada para diagnosticar uma doença específica tem de ser treinada para o realizar. De acordo com a presente invenção, numa sua forma de realização, a rede neural é treinada por propagação regressiva. Propagação 41 regressiva designa uma técnica de treino de uma rede neural para modelar rigorosamente um conjunto de exemplos de entrada e de saída, pela determinação dos melhores pesos das ligações entre os valores, e é bem conhecida na técnica. Outras técnicas que podem ser usadas para treinar uma rede neural, para os fins da presente invenção, podem incluir qualquer outra técnica de optimização global não linear, tal como o algoritmo de busca genética; porém, a mais popular é a rede de alimentação progressiva e propapação regressiva.

Nos estádios iniciais de treino da rede neural, os pesos das ligações na rede são aleatorizados. Os dados de treino são depois apresentados à rede com uma data e uma hora De acordo com a presente invenção, os dados de treino consistem em valores de biomarcadores ou valores demográficos para um grupo de pacientes e o diagnóstico para cada um desses pacientes. Os valores dos biomarcadores e, optativamente, os valores demográficos, são digitalizados e pré-processados e os valores processados são as variáveis de entrada usadas para treinar a rede. Para cada paciente, a rede utiliza os valores do paciente pré-processados para estimar um diagnóstico, que é depois comparado com o diagnóstico actual. Se o diagnóstico da rede for correcto, então não se alteram as ponderações nem os limiares das ligações no interior da rede e apresenta-se o paciente seguinte à rede. Se a estimativa do diagnóstico não for correcta, ajustam-se as ponderações e os limiares das ligações, tanto na camada escondida como na camada de saída, para reduzir o valor do erro de classificação. Depois de feitos os ajustamentos, apresenta-se o paciente seguinte. O treino prossegue até que todos os pacientes incluídos no grupo de treino sejam correctamente classificados ou seja satisfeito algum critério de paragem pré-ajustado (por exemplo um número máximo de iterações).

Quando se treina a rede neural, o treinador pode estabelecer os limites de decisão relativos à definição de um erro de classificação, isto é, um diagnóstico incorrecto. O parâmetro relevante é a tolerância de erro, que especifica quão próximo a saída estimada tem de estar, para que a saída actual seja correcta. Por exemplo, se se utilizarem dois neurónios de saída e se ajustar a tolerância de treino a 5%, a estimativa de malignidade é considerada correcta se o neurónio de saída de malignidade operar a 95% do máximo e o neurónio de benignidade operar a 5% do máximo. Analogamente, uma estimativa correcta de um diagnóstico benigno significa que o neurónio de saída do benigno opera no máximo a 95%, enquanto que o neurónio do maligno opera no máximo a 5%. Os processos para a determinação de um erro de classificação são bem conhecidos dos especialistas destas técnicas.

Numa forma de realização preferida da presente invenção, se se utilizar um neurónio de saída único, um diagnóstico normal benigno é ajustado numa saída de 0,1 e um diagnóstico de maligno ou anormal é ajustado numa saída de 0,9. Em alternativa, pode usar-se a denotação inversa. A tolerância de erro é um parâmetro ajustável e é significativo para determinar o êxito da rede na realização de um diagnóstico preciso.

Depois de a rede neural ser treinada para a doença desejada, aos valores dos biomarcadoes e, optativamente, os valores demográficos dos pacientes com condições de doenças desconhecidas e, possivelmente, sem doença, são digitalizados, pré-processados e introduzidos na rede neural treinada. A rede neural processa depois a informação para produzir um valor correspondente a um diagnóstico da presença ou ausência da doença particular. De acordo com a presente invenção, isso faz-se utilizando ou um neurónio de saída único ou múltiplos 43 neurónios de saída. Se se usarem mais de um neurónio de saída, combinam-se as saídas dos neurónios para gerar um índice de diagnóstico único.

Como se ilustra na fig. 4, numa segunda forma de realização da presente invenção, o valor de diagnóstico obtido por análise dos biomarcadores pela rede neural treinada é depois analisado por um conjunto de regras heurísticas, em combinação com informação adicional do paciente. A informação adicional do paciente inclui coisas como a história médica familiar e informação demográfica. Estes dados são depois processados para proporcionar um valor de diagnóstico único.

Numa outra forma de realização, o sistema da presente invenção, da tecnologia do raciocínio simultâneo por acessos múltiplos, utiliza tanto o conhecimento existente como a informação implícita que pode apenas ser extraída numericamente dos dados de treino. A utilização do conhecimento existente pode ser na forma de estabelecimento de intervalos de referência normais de biomarcadores específicos, para o paciente que está a ser diagnosticado. O sistema tem quatro blocos funcionais principais, como se descreve na fig. 12: 1. Pré-processamento dos dados de entrada. Neste bloco passam por sequências de transformações e combinações os valores dos dados observados dos sujeitos individuais. A finalidade deste procedimento é a de converter os dados de entrada em bruto numa forma que preserva informação útil na forma mais explícita, eliminando muitos dos dados “de ruído” irrelevantes. Além disso, podem gerar-se variáveis de entrada secundárias, utilizando as entradas originais. As transformações, que são muitas vezes de natureza não linear, podem também ajudar a diminuir a pressão no bloco de aprendizagem adaptativa e de classificação. 44 2. Modelação e simulação mecanísticas (realísticas): Neste bloco, utilizam-se o conhecimento e a informação disponíveis àcerca de um processo de doença particular, para estabelecer modelos mecanísticos (realistas) de alguns dos processos normais (fisiológicos, anatómicos, farmacológicos, patológicos, biológicos moleculares, genéticos, etc.) que sejam relevantes para originar dados medidos dos pacientes, incluindo categorias e variáveis, tais como, mas sem limitação, os seguintes: Métodos de electro-diagnóstico

EEG

EKG

EMG

Tomografias

Ensaios de condução nervosa Métodos de diagnóstico a partir de obtenção de imagens Raios X

RMN

Exploração em tubos catódicos

Exploração PET

Fluorografia

Mamografia

Sonografia

Infravermelhos

Ecocardiogramas Métodos de diagnóstico laboratoriais clínicos para determinação de 45 45

biomarcadores em vários fluidos biológicos Sangue Urina Saliva

Fluidos gastro-intestinais Fluidos reprodutivos Fluido cérebro-espinal PCR

Marcadores de genes Análise de radioimunologia, ELISA Cromatografía Análises de receptores Processos de diagnóstico histológicos Análises de tecidos Citologia

Tipificação de tecidos Imunocitoquímica Análise histopatológica Microscopia electrónica Hibridização “in situ”

Processos de diagnóstico farmacocinéticos

Monitoração de medicamentos terapêuticos Caracterização e medição de receptores

Factores vários 46

Exame físico História médica

História psiquiátrica e psicológica Padrões de comportamento Ensaios de comportamento Dados demográficos

Padrões de tomada de medicamentos, álcool, tabaco e alimentos Influências ambientais (emprego, exposição a produtos químicos, a radiações, a toxinas, etc.)

Grande patologia

Tais modelos baseiam-se nos valores de entrada com o paciente individual em consideração, ou informação de uma classe de pacientes à qual pertence o paciente individual. A saída de estimulação com os valores do paciente observado e a detecção de diferença e anomalia nó bloco funcional seguinte. 3. Detecção de diferenças e anomalias: um dos conceitos chaves neste sistema de tecnologia de raciocínio simultâneo por acessos múltiplos é a utilização de conhecimento existente (isto é CADRS e sobretudo métodos de diagnóstico) e factos de processos de doença e normais, para evitar a sobrecarga do subsistema de classificação de padrões adaptativos orientados numericamente, com variações normais nos dados observados, devidas a diferenças nas condições do paciente. Neste bloco, os resultados nas saídas dos modelos mecanísticos são comparados com os dados observados do paciente. As diferenças (não necessariamente os simples valores numéricos diferentes) são depois fornecidas, como entrada, ao subsistema de classificação de padrões adaptativos para produzir os indicadores 47 clínicos desejados. 4. Subsistema de classificação de padrões adaptativos: as fimções/algoritmos de classificação neste bloco, devido à natureza complexa dos problemas clínicos, são muitas vezes de natureza não linear, o que inclui como casos especiais os sistemas lineares ou escalonados. A construção das funções de classificação e a determinação dos seus parâmetros baseiam-se em propriedades conhecidas do problema da classificação e, o que é o mais importante, na

informação implícita contida nos dados de treino disponíveis. Os exemplos de tais sistemas de classificação adaptativa incluem várias formas de redes neurais artificiais que classificam a informação.

A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos seguintes, os quais não devem ser considerados de modo nenhum como limitações impostas ao seu escopo. Pelo contrário, deve compreender-se claramente que pode recorrer-se a várias outras formas de realização, modificações e os seus equivalentes que, depois da leitura da presente descrição, podem ser sugeridas aos especialistas, sem nos afastarmos do espírito da presente invenção e/ou do escopo das reivindicações anexas.

Em alguns dos exemplos seguintes, que utilizam uma rede neural para a análise dos dados, utilizou-se uma Neural Shell 2, Release 1.5 (Ward Systems Group, Inc.), um programa de desenvolvimento da rede neural para o treino da rede neural num computador Pentium 60 MHz (Magitronic, Inc.). Noutros exemplos, utilizaram-se elementos físicos de outros computadores.

Exemplo 1 O exemplo seguinte descreve o treino de uma rede neural para o prognóstico do cancro da próstata. 48

Dividiu-se um total de 52 amostras em 2 grupos, um conjunto de treino e um conjunto de ensaio de generalização. O conjunto de treino continha 40 amostras (28 estáveis e 12 em evolução) e o conjunto de generalização continha 12 amostras (9 estáveis e 3 em evolução). A arquitectura da rede inicial foi escolhida com base no nível de complexidade da tarefa de classificação. Utilizou-se uma rede com alimentação progressiva multicamadas. A selecção da arquitectura inicial implicou a selecção do número de camadas escondidas e do número de neurónios em cada camada escondida. Efectuaram-se várias iterações de ensaio para determinar uma configuração apropriada, que apresentasse bons resultados tanto no conjunto de amostras de treino como no conjunto de amostras de ensaio de generalização. A presente rede tinha uma camada escondida, com nove neurónios, e dois neurónios de saída.

Iinicialmente, estabeleceram-se, de maneira aleatória, ponderações das ligações entre os neurónios. A rede neural tinha cinco neurónios de entrada, correspondentes a cinco variáveis de entrada significativas para o cancro da próstata: TPS, PSA, PAP, CEA e testosterona. Os dados de treino estão indicados na fig. 5. Durante o treino, primeiro graduaram-se linearmente as cinco variáveis de entrada para cada paciente, no intervalo contínuo entre 0,0 e 1,0. Apresentaram-se depois os cincos números resultantes, como um vector de entrada, aos neurónios de entrada da rede neural artificial.

Para cada um dos vectores de entrada, a rede gerou uma saída, com base nas ponderações das ligações entre os neurónios da rede. A saída pode ser um valor único ou um vector de números, conforme o número de neurónios de saída usados. 49 A rede usada tinha dois neurónios de saída. As saídas dos dois neurónios foram processadas pela seguinte equação matemática, para fornecer um índice de diagnóstico único: i (ANN2-ANN1) 2

Cada um dos neurónios na rede participou no cálculo da saída, pela passagem da soma de todas as entradas para o neurónio, através de uma função sigmoidal não linear (muitas vezes uma função logística) e a emissão do resultado para cada um dos neurónios na camada seguinte adjacente. A saída gerada, ou cada uma das saídas geradas, foi ou foram comparadas com a ou as saídas “alvo” desejadas. Um valor de 0,1 correspondia a um diagnóstico de estável e uma saída de 0,9 correspondia a um diagnóstico em evolução. Utilizou-se a diferença para calcular um termo de erro, para guiar o algoritmo de treino, isto é, o algoritmo de propagação regressiva, no ajustamento das ponderações das ligações da rede, numa tentativa de reduzir as diferenças entre as saídas da rede e os valores alvo no conjunto de amostras de treino.

Depois do treino, a rede classificou correctamente 100% das amostras.

Quando apresentada com os resultados do ensaio de generalização, a rede neural treinada identificou 100% das amostras estáveis e 66% das amostras quando a doença estava em evolução.

Exemplo 2

Na fig. 25 anexa proporciona-se a descrição matemática do algoritmo ProstAsure®. Os dados de treino e os dados de ensaio para o ProstAsure® são dados nas fig. 6 e 7, respectivamente. O conjunto dos dados de treino mostra os dados do 50 paciente, relativamente à idade, PSA, PAP, CK-BB, CK-MB, CK-MM, CK total, exame rectal digital e grupo étnico. O sistema ProstAsure® apresentou as seguintes sensibilidades e especificidades (expressas em percentagem) para a detecção do cancro, nos dados de ensaio e nos dados de treino.

Sensibilidade para a detecção Ensaio Treino

Cancro da próstata 80,3% 84,4%

Estádio 2 PC 85,3 85,1

Estádios T2, T3 e TNxMl (PC) 87,9 87,9

Para detectar BPH como BPH 66,1 68,9

Especificidade para identificação Percentagem Não-cancro como não-cancro 92,8% 91,8%

Presumido normal como normal 67,6 69,2 *BPH = Benign prostatic hyperpasia (Hiperplasia prostática benigna)

Estes resultados do sistema ProstAsure® foram estatisticamente altamente significativos, quando analisador com um ensaio Qui-Quadrado de Pearson. Valor de Qui-Quadrado = 128,8, com 4 graus de liberdade e um valor de p < 0,00001. Estes resultados demonstram a sensibilidade e a especificidade do sistema ProstAsure® para o diagnóstico do cancro da próstata, para distinguir os estádios da doença e reconhecer a hiperplasia prostática benigna e normal como tais.

Exemplo 3

Este exemplo ilustra a construção e o treino de uma rede neural para o diagnóstico da osteoporose. Os dados de treino e ensaio estão indicados nas fig. 8 e 9, respectivamente. A descrição matemática do algoritmo QuiOs® está na fig. 26 anexa. Este exemplo ilustra a construção e o treino de uma rede neural para diagnóstico da osteoporose. 51 A fig. 8 proporciona os dados usados para o treino da rede normal para o diagnóstico da osteoporose. Os biomarcadores escolhidos incluíam a idade, cálcio, fosfato, estradiol (ETWP), progesterona, fosfatase alcalina total, fosfatase alcalina intestinal e % de fosfatase alcalina hepática. A fig. 8 inclui, além disso, o índice de diagnóstico obtido pela rede hormonal. A fig. 9 proporciona os dados usados para o ensaio da rede treinada com os dados da fig. 9 e o índice de diagnóstico da rede neural obtido.

Na realização prática de um aspecto da presente invenção, mede-se a severidade da doença num conjunto de pessoas ou de animais, fazendo variar a severidade da doença, por um ou vários processos normalizados. Atribui-se depois um valor numérico à medida, correspondente a uma escala de severidade. A escala varia desde pessoas ou animais sem qualquer doença, até pessoas ou animais com doenças severa. De preferência, a escala é uma escala numérica. Por exemplo, podemos atribuir um valor que corresponde a doença normal ou ligeira, um outro valor que corresponde a doença moderada e um terceiro valor que corresponde a doença severa.

Determina-se depois a concentração de um conjunto pré-determinado de constituintes do sangue, no conjunto de pessoas ou animais com diferente severidade da doença. De acordo com a invenção, é preferível medir os constituintes do sangue no mesmo conjunto de pessoas ou de animais nos quais a severidade da doença foi medida pelo processo ou pelos processos convencionais.

Osteopenia

Um exemplo de prática de uma forma de realização da presente invenção é um processo para o diagnóstico de osteopenia num paciente. O processo utiliza de 52 preferência seis constituintes do sangue. Estes constituintes são o cálcio, o fosfato, e fosfatase alcalina total, uma isoenzima de fosfatase alcalina, o estradiol e a progesterona. As isoenzimas da fosfatase alcalina preferidas para a realização prática da presente invenção incluem a isoenzima de fosfatase alcalina derivada de linfócitos e isoenzimas da fosfatase alcalina óssea, hepática ou intestinal. A presente invenção inclui o cálculo de um quociente da densidade óssea que utiliza os seis constituintes do sangue atrás referidas, por introdução dos valores dos ensaios no algoritmo QuiOs®, que se anexa como fig. 26. No algoritmo QuiOs® são também incluídos a idade, o peso e a altura.

Além do diagnóstico osteopénico do paciente pode, utilizando-se a presente invenção, determinar-se uma indicação da causa subjacente da osteopenia. Por exemplo, levando à prática a presente invenção como aqui se descreve, pode determinar-se se a osteopenia num paciente é causada por deficiência de estrogéneo pós-menopausa ou causada por qualquer outra condição, tal como um cancro. Isso permite que o médico assistente esteja mais habilitado a prescrever o tratamento apropriado para a osteopenia.

Cinco dos ensaios do soro que são usados na presente invenção são ensaios comummente realizados nos laboratórios clínicos. O ensaio de fosfatase alcalina derivada dos linfócitos-t é apenas experimental; porém, os ensaios das isoenzimas da fosfatase alcalina do sangue, do fígado e dos intestinos são também conhecidos. O tipo de ensaio usado para determinar os seis constituintes do soro não é crítico para a presente invenção na medida em que os ensaios forneçam as concentrações no sangue dos constituintes que são medidos. Os resultados estão representados nas fig. 10 e 11 e mostram uma sensibilidade e especificidade excelentes no diagnóstico da osteopenia.

Exemplo 4

Este exemplo proporciona uma exposição de uma solução para a construção e o treino de um classificador com base numa rede neural baseada em computadores, para o diagnóstico e prognóstico, assistidos por computador, de doenças. Os títulos designados por letras referem-se aos rótulos com as mesmas letras na fig. 13. a. Seleccão inicial de entradas Escolhem-se as medidas de biomarcadores e outras (anatómicas, fisiológicas, patológicas, etc.) que são relevantes para o processo da doença, de modo tal que possa extrair-se informação útil para o diagnóstico da doença e para o estádio de progressão da doença. A selecção baseia-se fortemente na opinião de médicos peritos, no conhecimento corrente na ciência básica biomédica e nos avanços da investigação clínica. b. Ensaio para a discriminação da potência Realiza-se uma análise estatística para a discriminação da potência das entradas seleccionadas e em combinações lineares e não lineares, utilizando dados de ensaio provenientes do conjunto de treino. Os tipos de sistemas de programação usados incluem pacotes estatísticos comerciais (por exemplo, MatLab® pela The Math Works, Inc., Statistira For Windows, release 4,5 da StatSoft, Inc.) e programas desenvolvidos pela equipa Horus para a análise de agrupamento, com combinação não linear e transformação de valores de entrada. Utilizam-se técnicas de visualização de dados científicos para guiar a construção da combinação não linear e transformação. As entradas que falham na apresentação de qualquer poder de discriminação na separação de pontos de dados do paciente de grupos de diagnóstico diferentes nos dados de treino, são retirada do grupo de entradas seleccionadas. 54 "7 c. Agrupamento de entradas individuais Várias das entradas inicialmente identificadas podem estar estreitamente relacionadas ou ser simplesmente medidas diferentes dos mesmos aspectos do processo da doença proporcionam valores ainda ligeiramente diferentes. Essas entradas são agrupadas em sub-conjuntos de entradas. Durante o desenvolvimento dos classificadores baseados na rede neural (os quais proporcionam um sistema de classificação implementado com redes neurais), utilizam-se, uma de cada vez, entradas de cada um dos subconjuntos (as que têm poder de discriminação mais elevada em primeiro lugar), para formar a lista das entradas actuais para os classificadores. Por exemplo, podem agrupar-se dois ensaios ligeiramente diferentes para medir o mesmo fenómeno biológico, tais como CAI25 e CAI 2511. Análises estatísticas de interacção, associação e concordância entre entradas ajudam a identificar esses grupos (por exemplo Qui-quadrado, ensaio “paired-t”, etc.). d. Pré-processamento O passo de pré-processamento inclui a preparação de valores de entrada, “valores pré-processados” a usar como entradas actuais nos classificadores baseados em redes· neurais. Este passo inclui a transformação linear ou não linear (por exemplo regraduação) dos valores dos biomarcadores ou demográficos da entrada original que podem ser valores digitalizados e/ou a criação de entradas secundárias que utilizam a combinação linear ou não linear dos valores de entrada originais. Os programas e os processos usados neste passo são semelhantes aos do passo b “Ensaio para discriminar a potência”, descrito anteríormente. No passo b, o objectivo é determinar se, ou não, um biomarcador particular ou outra medida proporcionam qualquer informação útil. No entanto, neste passo d, a finalidade é encontrar um conjunto de entradas para o 55 classificador baseado na rede neural que, além de ter informação discriminatória suficiente, proporcionaria também essa informação de uma maneira que alivie a carga no treinamento da rede neural. Neste passo, utilizam-se ferramentas estatísticas, matemáticas e computacionais para ajudar a “pré-digestão” da informação. Por exemplo, duas entradas combinadas numa fórmula não linear proporcionam mais informação explícita para classificação. A adição de uma entrada que seja o valor computado, com utilização desta fórmula, toma o treino mais fácil. Utilizam-se o conhecimento pericial, nos campos quer da ciência médica, quer da ciência clínica (por exemplo, se certos tipos de transformação ou combinação são biologicamente “plausíveis”) e a experiência na classificação de padrões. Por exemplo, examinando as amostras no espaço das variáveis de entrada, podemos estar em condições de estimar a complexidade da distribuição das amostras e utilizar esta informação para ajustar a estrutura da rede neural. Devido à natureza da operação não linear e do número, muitas vezes grande, de entradas usadas em combinação, pode ser muito difícil a avaliação numérica das entradas secundárias criadas de novo. A visualização de dados científicos é usada extensivamente para proporcionar orientação na construção e na avaliação das entradas secundárias. Por exemplo, um código de cores e uma transformação do sistema de coordenação permite uma visão de dados num espaço a mais de três dimensões. Isso ajuda a compreender a distribuição das amostras no espaço das variáveis de entrada e a construção dos passos de pré-processamento.

Este passo de pré-processamento é muito importante. Os que trabalharam neste domínio admitiram que a natureza não linear da rede neural seria apropriada para utilizar completamente a informação nos dados de treino, na forma dos valores de entrada originais, (ver Astian, M.L. and Wilding, P. “Application of Neural Networks to the Interpretation of Laboratory Data in Câncer Diagnosis”, Clinicai Chemistry 38 : 34-38 (1992), na qual não há qualquer menção do pré--processamento). Porém, este passo de “não emanharamento” da informação multi--encadeada e inter-relacionada, para facilitar o treino da rede neural, desempenha um papel vital no êxito do desenvolvimento de sistemas de diagnóstico com base nas redes neurais. e. Seleccão de entradas com o poder de discriminação mais elevado Este passo implica a selecção de valores de entrada a partir dos valores de entrada originais, que são possivelmente transformados, e a partir de entradas secundárias criadas de novo, para formar uma lista de entradas actuais para o classificador baseado na rede neural. O número inicial de entradas seleccionadas na lista baseia-se nos resultados da estimativa do poder de discriminação nos passos b e d e do conhecimento disponível sobre a complexidade do problema f. Ensaio/avaliação e análise de contribuições de entradas individuais Neste passo, avaliam-se as eficácias dos classificadores baseados na rede neural treinada, com dados provenientes do conjunto dos dados de ensaio que não foram implicados na construção e treino do classificador baseado na rede neural, que é um sistema de classificação que utiliza redes neurais como um seu componente de tomada de decisões de classificação. Devido à natureza não linear da computação baseada na rede neural, não é muitas vezes possível a análise directa da contribuição de entradas individuais no produto final de um classificador com rede neural. Utilizam-se os passos seguintes: 1) inspecção da solidez das ligações da rede iniciadas em cada entrada; 2) análise de sensibilidade que compara a alteração 57 relativa da saída da rede neural como variações em valores individuais das entradas; e 3) processos analíticos mais completos, tais como a utilização de processos de amostragem de Monte Cario, para construir uma superfície de sensibilidade relativamente às variações simultâneas em entradas múltiplas. g. Seleccão do classificador da rede neural melhor treinada O processo interativo de adicionar/anular valores de entrada e de construção/avaliação de classificadores com rede neural produz configurações múltiplas de sistemas de diagnóstico com base em redes neurais. A selecção de “melhor” baseia-se em duas considerações primárias: 1) a eficácia do sistema, quer em termos absolutos, quer em comparação com processos existentes; e 2) o número de entradas e o custo associado com o mesmo.

Exemplo 5

Processo para a construção e o treino de um classificador baseado numa rede neural para aparelhos de diagnóstico assistidos por computador A lista seguinte descreve os passos usados na construção e processo de treino como se representa na fig. 14. 1. Se o número total de grupos de diagnóstico for igual a 2, passar ao passo seguinte. Caso contrário, com base nos factos conhecidos acerca do processo da doença, organizar a separação de grupos numa árvore de decisão de classificação binária. Para cada par de grupos que exige uma classificação binária (sim/não, positivo/negativo, etc.) repetir os passos 2 a 6. 2. Desenvolver redes neurais no primeiro nível (ANN 1,1a ANN 1 ,M). a. Seleccionar um conjunto de dados apropriados para treino e ensaio. b. Se o número total de redes neurais registados exceder um número pré- 58 -determinado, passar ao passo 3. c. Configurar uma nova rede neural e seleccionar um subconjunto, a partir da lista de entradas total (feito por ajustamento do selector de entradas das redes neurais). d. Treinar múltiplas redes neurais da mesma configuração, com várias condições iniciais e parâmetros de treino. Para cada rede neural treinada, se os resultados se sobrepuserem significativamente com os de uma rede neural anteriormente treinada que inclui redes com configurações de rede diferentes (em termos de pacientes em cada grupo, que são classificados correcta ou incorrectamente), descartar o que tem a eficácia menor. Repetir até que não se observe uma melhoria significativa de eficácia nas redes neurais treinadas de novo ou tenham sido esgotadas todas as variações razoáveis de condições iniciais e parâmetros. e. Quando tiverem sido esgotadas todas as configurações razoáveis das redes, passar ao passo seguintes, caso contrário passar para o passo 3. 3. Comparar a eficácia de todas as redes neurais registadas e purgar aquelas com eficácia pobre ou repetida. Se duas redes neurais oferecem resultados semelhantes, anular a que tem a estrutura de rede mais complicada. 4. Registar todas as redes neurais restantes. 5. Desenvolver redes neurais no segundo nível (redes neurais (ANN 2,1 a ANN 2,N). Aumentar a lista original de entradas com valores de saída provenientes das restantes redes neurais no primeiro nível e repetir os passos 2-4. 6. Combinar a saída de uma ou várias redes neurais registadas, num índice de classificação único, utilizando processos lineares ou não lineares. Avaliar a 59 sua eficácia na separação dos dois grupos de diagnóstico utilizando dados de ensaio não implicados no treino da rede. Escolher a função de classificação binária melhor para o par de grupos de diagnóstico. 7. Combinar as funções de classificação binária obtidas de acordo com a árvore de decisão de classificação binária para formar uma “super-função” que produz um índice de diagnóstico com um valor único, com a unidade Horus arbitrária e intervalos de referência para cada um dos diferentes grupos de diagnóstico.

Exemplo 6

Sistema baseado em computadores ProstAsure® para análise por redes neurais de dados de pacientes para o diagnóstico do cancro da próstata

Este é um sistema baseado em computadores, que proporciona a capacidade para receber dados de pacientes, analisar os dados com uma rede neural treinada, produzir um valor de saída indicativo da presença ou ausência de cancro da próstata, transmitir o valor para outro computador e transmitir o valor para outro local. O sistema está representado esquematicamente na fig. 15. As caixas individuais na fig. 15 estão numeradas e são referidas na descrição seguinte. Este sistema proporciona uma elevada capacidade para receber e analisar um grande volume de dados de pacientes, para produzir rapidamente valores para diagnosticar o cancro da próstata e para, optativamente, transmitir estes resultados para locais afastados. Este sistema permite a análise rápida de numerosos conjuntos de dados de pacientes e proporciona valores de diagnóstico ao laboratório clínico e ao fornecedor de cuidados de saúde. Deve entender-se que a fig. 15 representa uma forma de realização da presente invenção e que podem utilizar-se outras configurações do 60 sistema, tais como configurações de equipamento físico diferentes, com um único computador ou com vários computadores, na prática da presente invenção para o diagnóstico de qualquer doença, incluindo o cancro da próstata.

Os ficheiros de dados contêm dados de ensaios, feitos em pacientes, que são necessários para a computação do índice de diagnóstico do cancro da próstata. O ficheiro de dados é um ASCII normalizado. O registo de cada paciente consiste numa linha do ficheiro. As linhas do ficheiro são delimitadas por pares de sinais de retomo do carro-avanço de linha (CR/LF). Os campos num registo são delimitados por um carácter ASCII e cada registo contém os seguintes sete campos: 1) identificação (ID) - alfanumérica; 2) Idade - numérica; 3) Antigénio específico da próstata (PSA) - numérico; 4) PAP - numérico; 5) CKBB - numérico; 6) CKMB -- numérico; 7) CKMM - numérico. Cada campo alfanumérico contém uma sequência de caracteres constituídos por letras “a” a “z”, “A” a “Z”, dígitos “0” a “9”, e os caracteres Um campo numérico contém uma combinação representativa de um número decimal. Pode conter um ponto decimal Não são permitidos os caracteres de espaço 1 ’ e vírgula dentro de um número.

Cada registo de paciente ocupa uma só linha no ficheiro de dados de entrada. Os campos de dados num registo estão separados por vírgulas. No ficheiro resultante, a devolver para LabCorp, os valores de entrada são repetidos e depois seguidos por dois campos de dados adicionais, separados por vírgulas: o valor ProstAsure® computado (HORUS Therapeutics, Rochester, NY) e um código de erro com um valor interior.

Antes da computação actual do valor ProstAsure®, verifica-se o registo do paciente para detectar possíveis erros, de acordo com o critério de detecção de erros 61 seguinte, pela ordem em que são listados na fig. 16. Sempre que suceda um erro diferente do código 130, interrompe-se a verificação de erros. Não é computado qualquer valor ProstAsure® para o paciente. O campo ProstAsure® no registo do ficheiro de saída é preenchido com “xxxx” e o primeiro código de erro não-130 será fixado como último campo. Quando tiverem sido verificados todos os critérios e não tenha sido detectado nenhum erro ou apenas o código 130, calcula-se o valor ProstAsure® e este é descrito no registo do ficheiro resultante. Portanto, junta-se o código de erro 0 ou 130 como último campo.

Os códigos de erro são definidos da seguinte maneira: Código de erro 110-0 registo contém menos de 7 campos separados por vírgulas. Um campo vazio seguido por uma válvula é ainda considerado como um campo e não desencadeará este ensaio. Código de erro 100-0 primeiro campo (campo ID) está vazio. Código de erro 120 — Um dos campos de dados restantes não está num formato numérico válido (incluindo um campo vazio), ou um dos campos de dados tem um valor negativo. Código de erro 150 - Um dos valores do ensaio de laboratório excede 5 vezes o limite superior do intervalo de referência do paciente normal; ou três (3) ou mais resultados do laboratório têm valores nulos; ou idade = 0 ou idade > 150. O sistema ProstAsure® consiste em dois postos com computador e os dispositivos e elos de ligação associados, para comunicações, (fig. 15).

Os parágrafos seguintes dão uma vista geral do sistema. O posto ProstAsure® I (14) é primeiramente um posto de controlo de comunicações. Faz a descarga descendente de dados de ensaio de um sistema de 62 62

computador remoto (LabCorp) (1), através de um modem (2) e uma linha telefónica e a descarga ascendente dos resultados ProstAsure® em sentido contrário para o sistema remoto. O posto I (14) está ligado ao posto Π (15) por um cabo (7) de um modem de zero, directo, nas suas portas em série correspondentes. O posto I (14) emite ficheiros de dados, descarregados descendentemente com êxito, para o posto II (15) e recebe ficheiros de resultados ProstAsure® do posto II para descarga ascendente. O posto I controla os tempos dos intervalos na descarga descendente. Processa condições de erro (6) por meio de operadores (13) de nova tentativa e/ou alarme, de acordo com as condições de erro. 0 posto I compara as porções dos dados de ficheiros de saída de ficheiros de entrada (5) antes da descarga ascendente de (4) e (3), para garantir a integridade dos ficheiros de resultados. A estação ProstAsure® Π (15) é a estação de computação principal, para a computação do algoritmo ProstAsure® (11) e aloja a rede neural treinada (11). O posto II (15) recebe ficheiros de dados do posto I (14) e envia (8 e 9) ficheiros para o posto I (14). O posto Π (15) lê e verifica os valores recebidos do posto I. Se forem detectados dados inválidos (12 e 10) o campo de resultado ProstAsure® é marcado com caracteres “x”, sendo essa condição também reflectida por um código especial de erro. Se se detectarem dados não usuais, mas válidos, será fornecido o resultado ProstAsure®; no entanto um código de erro indicará essa condição. O posto II solicita uma biblioteca de elos de ligação dinâmicos (DLL), do pacote de programas comercial NSHELL2 autorização 2.0 (Ward Systems Group, Inc., Frederick, MD) um sistema pioneiro de programas para redes neurais, para efectuar as computações das redes neurais. O Posto II contém procedimentos (10) para o tratamento de erros, para processar várias condições de erro. Dá alarme (9 e 10) aos operadores (13) em condições de erro críticas. O posto II é também responsável pelo arquivamento de ficheiros de dados originais e ficheiros de resultados. O sistema ProstAsure® utiliza o sistema de programas Kermit (Columbia University) para as comunicações entre as estações I e Π e entre a estação I e sistemas de computador remotos. O Kermit é um protocolo fiável de comunicações, bem ensaiado. Os programas do sistema ProstAsure® correm num ambiente Microsoft Windows, que proporciona uma interface consistente e amiga do utilizador. O sistema de programas ProstAsure® está concebido para execução no modo de ecrã cheio, para simplificar as operações.

Descrição do sistema

Requisitos do sistema

Na fig. 15 dá-se uma vista geral esquemática do sistema.

Posto I (14) : Os requisitos do posto I incluem o seguinte: um computador Pentium 75 MHz ou mais, um mínimo de 8 Mb de RAM, um mínimo de 1,0 Gb Hard Drive, um modem interno para a velocidade de 9 600 bps .Qu superior, um monitor SVGA e Microsoft Windows para o grupo de trabalho (WFW) 3.11.

Posto II (15) : Os requisitos do posto II incluem o seguinte: um Pentium 75 MHz ou superior, um mínimo de 8 Mb de RAM, um mínimo de 1,0 Gb Hard Drive, um accionamento de fita interno de 850 MB, um monitor super VGA, e Microsoft Windows para o grupo de trabalho (WFW) 3.11. O sistema exige uma impressora de laser com um accionamento da impressora suportado por Microsoft Windows. É também necessário um modem de zero (7) e uma ligação de cabo RS-232 para ligação entre os postos I e Π através de 64 portas em série.

Sistema actualmente instalado

Um exemplo de um sistema actuamente instalado é como se segue:

Posto I constituído por : NEC Ready Pentium Systems® (Pentium 100 MHz CPU, 16 Mb RAM, 1,0 Gb Hard Drive) NEC MultiSync XVI7® Monitor;

Pré-carregado com MS Windows para Workgroup 3.11. O posto Π é constituído por: NEC Ready Pentium Systems® (Pentium 100 MHz CPU, 16 Mb RAM, 1,0 Gb Hard Drive)

Unidade de fita interior 850 Mb NEC MultiSync XVI7® Monitor, pré-carregado com MS Windows para Workgroup 3.11.

Impressora: HP LaserJet ΙΠ Referências : Procedimentos de operação;

Ready Pentium Systems User’s Guide; NEC Ready - Pentium Systems Hardware Ref./operacions

Guide; NEC MultiSync XV17® User’s Guide.

Funções dos sistemas

Na seguinte descrição dos procedimentos, o termo “procedimento de aviso emergente” define um procedimento automatizado para comunicar uma situação anormal no sistema de programas e nas infraestruturas do computador, ou no mecanismo da transferência de ficheiros de dados que exige uma atenção imediata ou a intervenção de um operador humano e/ou do Director de Operação (13). No “procedimento de aviso emergente”, 1) o computador afectado produz o toque de uma forte sirene que pode ser ouvida em toda a instalação; 2) o computador afectado coloca o ecrã com acendimento intermitente e mostra a mensagem de erro e o correspondente código de erro; e 3) o sistema do computador selecciona automaticamente o número de chamada pessoal do empregado de serviço. O posto I (14) descarrega descendentemente dados de ensaio a partir de, e descarrega ascendentemente resultados computados para trás, para o computador hospedeiro (1) (uma estação de trabalho baseada em HP3000 UNIX) situado nas instalações da Laboratory Corporation of America (LabCorp) no Research Triangle Park, North Carolina. O posto I serve como tampão e parede de protecção contra incêndios entre a fonte de dados exterior (computador hospedeiro LabCorp) e o posto de trabalho de processamento ProstAsure® (estação Π) (15). O que se segue são descrições pormenorizadas das funções proporcionadas pelo posto I. Estas são também funções verificadas durante a validação do sistema. 1-1.: Iniciação da ligação a distância, através do modem, para o computador hospedeiro. Pedido do procedimento de pedido de autorização de acesso ao sistema (“log in”), utilizando o sistema de programas MS DOS Kermit e o procedimento de descarga descendente para obter o ficheiro de um novo paciente para processamento. Utiliza o protocolo de transferência de ficheiros Kermit ASCII. 1-2 : Ligação e descarga descendente verifica-se automaticamente de 60 em 60 minutos. No caso de uma ligação gorada, uma religação repetida automaticamente a intervalos de 10 s. Após uma sequência contínua de 10 dessas tentativas falhadas, o Sistema I emite o código de erro #200 e arranca com o 66 “procedimento de aviso emergente”. 1-3 : Completada a descarga descendente do ficheiro de dados, o Sistema I inicia a ligação ao posto Π e envia o ficheiro de dados de novo recebido para o posto Π. Se o posto I falhar no envio de dados depois de 10 tentativas repetidas, emite o código de erro #230 e desencadeia o “procedimento de aviso emergente”. O posto II processa os dados recebidos, computa o índice ProstAsure® para cada paciente e envia o resultado, juntamente com os valores de entrada originais para o posto I. 1-4 : Ao receber-se com êxito o ficheiro de dados dos resultados completo, o posto I compara então os valores de entrada de cada paciente, no ficheiro de dados dos resultados, com os valores de entrada no ficheiro de dados recebido originalmente, para assegurar uma coincidência completa. Se houver algum erro, solicita-se o “procedimento de aviso emergente” e visualizam-se o código de erros #300 ou #310 (o número de registos não coincidem) ou #320 (pelo menos um registo tem valores de entrada não concordantes). Quando se verificam erros da série 300, não se enviam quaisquer resultados para o computador hospedeiro LabCorp, sendo o Director de Operações notificado imediatamente. 1-5 : Ligação ao LabCorp e emissão de dados para trás, para o computador hospedeiro LabCorp. (Semelhante a 1-1, excepto a execução da descarga de ficheiros em vez da carga descendente de ficheiros). 1-6 : Semelhante a 1-2, se falhar a tentativa de ligação, o posto I repete tentativas de ligação a intervalos de 10 s. Depois de uma sequência contínua de 10 dessas tentativas falhadas, o posto I afixa o código de erro #290 e arranca o “procedimento de aviso emergente”. 0 posto Π recebe dados e emite dados para o posto I. O posto Π processa dados usando o algoritmo ProstAsure®. São proporcionadas as seguintes funções pelo posto Π. Estas funções são ensaiadas durante a validação do sistema. Π-l : Após o estabelecimento da ligação iniciada pelo posto I, o posto II recebe o ficheiro do paciente transmitido. II-2 : A estação II processa sequencialmente os registos dos pacientes no ficheiro de dados, utilizando o algoritmo ProstAsure® (ver a fíg. 25). Π-3 : Completado o passo II-2, o posto II inicia a ligação ao posto I e envia o ficheiro de dados dos resultados para o posto I, usando o protocolo de transferência de ficheiros MS DOS Kermit ASCII. Se falhar a emissão dos ficheiros após 10 tentativas repetidas, a estação II envia o código de erro #260 e arranca o “procedimento de aviso de emergência”. Um registo (uma linha) no ficheiro de dados de resultados consiste nos valores de dados de entrada como foram usado na computação, mais dois campos adicionais, o valor ProstAsure® computado do paciente e um código de três dígitos, que indica se a computação foi ou não normal. No caso de não normal, o código é um código de erro que contém informação acercado tipo de anormalidade que se verificou. Π-4 : Depois de completada a emissão do ficheiro de resultados para o posto I, o ficheiro de dados e o ficheiro de resultados, que consiste no ficheiro de dados mais duas colunas de campos adicionais: 1) valores computados e 2) códigos de erro, são arquivados em duas listas designadas no posto II, “c:\pacompu\padata\” e “C:\pacompu\paresult\” com nomes de ficheiros que reproduzem a data e a hora, na forma mmddhhnn.yy, onde mnrmês, dd:data, hh:horas, nn:minutos e yy:ano. 68

Exemplo 7 A presente invenção inclui a utilização de uma rede neural assistida por computador para o diagnóstico do cancro do ovário. Esta nova versão usa biomarcadores listados anteriormente no rótulo de Cancro do Ovário Π e inclui CA 125, M-CSF, OVX1, LASA, CAA7-24 e CAI9-9. Quando ensaiado com um conjunto de dados independentes de 186 sujeitos, o ensaio obtém uma sensibilidade de 89% e uma especificidade de 89%.

Deve evidentemente entender-se que o que antecede se refere apenas a formas de realização preferidas da presente invenção e que podem introduzir-se numerosas modificações ou alterações sem nos afastarmos do espírito e do escopo da invenção como se apresenta nas reivindicações anexas.

Lisboa, 6 de Fevereiro de 2001 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ DE SAMPAIO A.O.P.L

Rua do Salitre, 195, r/c Drt. 1250 LISBOA

Claims (22)

1 Reivindicações 1. Processo para o diagnóstico ou o prognóstico de uma doença num paciente, que compreende: a conversão das concentrações dos biomarcadores do paciente associados com a doença, em valores digitalizados, o pré-processamento dos valores digitalizados para formar valores pré--processados, utilizando apenas os biomarcadores que apresentam poder de discriminação, a introdução dos valores pré-processados num computador, que contém uma rede neural treinada, a introdução dos valores pré-processados na rede neural treinada, sendo a rede neural treinada especificamente para o diagnóstico ou o prognóstico da doença, para determinar a severidade da doença e produzir um valor de saída (Yi), corresponderão o valor de saída à presença ou à ausência ou à severidade da doença, e a transmissão do valor de saída, proveniente da rede neural treinada, para um receptor do valor de saída ligado a um meio mostrador.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende além disso: a conversão de dados demográficos do paciente em valores digitalizados, o pré-processamento dos valores digitalizados, para formar valores pré--processados, a introdução dos valores pré-processados no computador, e a introdução dos valores pré-processados na rede neural treinada.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender além disso: a introdução do valor de saída, proveniente da rede neural treinada, e um segundo conjunto de valores pré-processados, provenientes dos biomarcadores do paciente ou, optativamente, de um segundo conjunto de valores pré-processados, provenientes dos dados demográficos do paciente, para uma segunda rede neural treinada num computador, sendo a segunda rede neural treinada, treinada para o diagnóstico ou o prognóstico da doença e produzindo um segundo valor de saída, correspondendo o segundo valor de saída à presença ou à ausência, ou à severidade, da doença; e a transmissão do segundo valor de saída, proveniente da segunda rede neural treinada, para um receptor do valor de saída ligado a meios de mostrador.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende: a inserção de dados de biomarcadores do paciente e, optativamente, dados demográficos do paciente, num registo do paciente, a introdução dos dados do registo do paciente num computador, sendo os dados analisados para detectar erros de formato dos dados, a conversão dos dados do paciente, sem eixos de formato, em valores digitalizados, o pré-processamento dos valores digitalizados para formar valores pré--processados, a introdução dos valores pré-processados numa rede neural treinada, sendo a rede neural treinada, especificamente treinada para o diagnóstico ou o prognóstico da doença e produzir um valor de saída que indica a presença ou a -7(- J ausência ou a severidade da doença, e a inserção do valor de saída e dos dados do paciente no registo do paciente.

5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, no qual a doença é seleccionada do grupo constituído por osteoporose, osteopenia, cancro da mama, cancro do ovário, cancro do cólon, cancro da próstata e cancro testicular.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual a doença é o cancro da próstata e os biomarcadores são a idade do paciente, LASA-P®, PAP, PSA, CK-MB, CK-MM, CK-BB ou qualquer combinação dos biomarcadores.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual a doença é a osteoporose e os biomarcadores são a idade do paciente, o cálcio no soro, o fosfato no soro, estradiol, progesterona, ALP, ALP Isoenzima 1, ALP Isoenzima 2 ou qualquer combinação dos biomarcadores.

8. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual a doença é o cancro do ovário e os biomarcadores são a idade do paciente, LASA-P®, CAI25, CA125II, DM/70K, MCSF, OVX1, CA7-24, CA19-9 ou qualquer combinação dos biomarcadores.

9. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual a doença é o cancro da mama e os biomarcadores são a idade do paciente, LASA-P®, CEA, CA 15-3®, HER2/neu ou qualquer combinação dos biomarcadores.

10. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual a doença é o cancro testicular e os biomarcadores são a idade do paciente, LASA-P®, AFP, HCG-Beta, CA 15-3® ou qualquer combinação dos biomarcadores.

11. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual a doença é o

cancro do cólon e os biomarcadores são a idade do paciente, LASA-P®, CAI 9-9, CEA ou qualquer combinação dos biomarcadores.

12. Processo de treino de uma rede neural baseada em computadores, destinada a ser usado no diagnóstico ou prognóstico de uma doença num paciente, que compreende: o pré-processamento de biomarcadores do paciente, compreendendo o referido processo: a selecção de biomarcadores de paciente, associados com um processo de doença, ensaiando estatística e/ou computacionalmente o poder de discriminação, para indicar a presença ou a ausência da doença dos biomarcadores do doente escolhido, individualmente, em combinação linear e/ou em combinação não linear, a aplicação de ferramentas estatísticas, matemáticas ou computacionais, e/ou conhecimento pericial, para a derivação de uma entrada secundária para a rede neural que sejam combinações lineares ou não lineares dos biomarcadores, originais ou transformados, a selecção de apenas os biomarcadores do paciente ou as entradas secundárias derivadas que apresentam poder de discriminação, e o treino da rede neural, baseada em computadores, utilizando os biomarcadores do paciente pré-processados ou as entradas secundárias derivadas.

13. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 12, no qual os biomarcadores do paciente são dados demográficos, dados de diagnóstico eléctricos, dados de diagnóstico de imagens, dados de diagnóstico histológicos e concentrações de biomarcadores num fluido biológico, ou uma combinação destes biomarcacores.

14. Processo para o diagnóstico ou prognóstico de uma doença num 5 paciente, que compreende: a introdução de biomarcadores do paciente na rede neural treinada baseada em computadores, treinada por um processo de acordo com a reivindicação 12; recepção de um valor de saída proveniente da rede neural baseada em computadores, correspondente à presença ou a ausência ou a severidade da doença; e a transmissão do valor de saída da rede neural baseada em computadores para um receptor do valor de saída ligado a um meio de mostrador.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, que compreende além disso a introdução do valor da saída proveniente da rede neural baseada em computadores treinada e um segundo conjunto de valores pré-processados, provenientes dos biomarcadores do paciente numa segunda rede neural treinada, num computador, sendo a segunda rede neural treinada para diagnosticar ou prognosticar a doença e produzir um segundo valor de saída, correspondendo o segundo valor de saída à presença ou à ausência ou severidade da doença.

16. Processo de acordo com a reivindicação 12, que compreende: a aleatorização.das ponderações das ligações (Wjj) na rede neural baseada em computadores, a obtenção de concentrações de biomarcadores do paciente associados a uma doença de um grupo de pacientes com a doença, a conversão das concentrações dos biomarcadores em valores digitalizados, o pré-processamento dos valores digitalizados para formar valores pré--processados, o treino da rede, introduzindo em série os valores pré-processados provenientes de cada paciente como variáveis de entrada (Xi), através de entradas 6 para a rede neural, a obtenção de um valor de saída a partir da rede neural, sendo o valor de saída uma função complexa não linear das entradas e indicando um diagnóstico da rede neural e correspondendo à presença ou à ausência, ou à severidade da doença, a comparação do valor de saída da rede neural com um diagnóstico actual, o ajustamento das ponderações das ligações e dos seus limiares para reduzir o valor do erro de classificação, se o diagnóstico da rede neural não corresponder ao diagnóstico actual, a introdução dos valores pré-processados provenientes de um paciente no interior do grupo de pacientes, como variáveis de entrada através de entradas para a rede neural, a obtenção de um segundo valor de saída da rede neural, a comparação do segundo valor de saída da rede neural com o diagnóstico actual e o ajustamento das ponderações das ligações, se o diagnóstico da rede neural não corresponder ao diagnóstico actual, a repetição dos passos anteriores para a introdução dos valores pré--processados provenientes de outros pacientes dentro do grupo para a rede neural, a obtenção de novos valores da saída, comparando os novos valores da saída com o diagnóstico e, optativamente, ajustando as ponderações das ligações, e optativamente, estabelecimento de limites de decisão relativamente a um erro de classificação.

17. Sistema que compreende: um computador, que contém uma rede neural treinada, sendo a rede neural treinada para diagnosticar ou prognosticar uma doença, ou para determinar a 7 gravidade de uma doença compreendendo a rede um bloco de processamento de dados de entrada, um bloco para a modelação mecanística e a simulação, um bloco para a detecção de diferenças e anormalidades e um subsistema adaptativo de classificação de padrões, compreendendo o referido sistema além disso meios para converter concentrações de biomarcadores de pacientes associados com a doença em valores digitalizados, meios para o pré-processamento dos valores digitalizados para a formação de valores pré-processados, meios para a introdução dos valores pré-processados na rede neural treinada, produzindo a rede neural treinada um valor de saída, correspondendo o valor de saída à presença ou ausência ou a severidade da doença, e meios para comunicação do valor de saída.

18. Sistema de acordo com a reivindicação 17, que compreende além disso: meios para a conversão de dados demográficos do paciente em valores digitalizados, meios para o pré-processamento dos valores digitalizados para formar valores pré-processados, meios para a introdução dos valores pré-processados na rede neural treinada, produzindo a rede neural treinada um valor de saída, correspondendo o valor de saída à presença ou à ausência ou à severidade da doença, e meios para a comunicação do valor de saída.

19. Sistema de acordo com as reivindicações 17 ou 18, que compreende além disso mais de uma rede neural treinada, sendo as redes neurais treinadas 8 especificamente treinadas para o diagnóstico ou o prognóstico de uma doença e produzindo cada uma um valor de saída, correspondendo o valor de saída à presença ou à ausência ou à severidade da doença.

20. Sistema de acordo com as reivindicações 17 a 19, no qual a doença é escolhida do grupo constituído por osteoporose, osteopenia, cancro da mama, cancro do ovário, cancro do cólon, cancro da próstata e cancro testicular.

21. Sistema de acordo com qualquer das reivindicações 17 a 20, que compreende ainda um computador remoto, para receber o valor de saída dos meios de comunicação do valor de saída.

22. Meio susceptível de ser lido por um computador no qual estão armazenadas instruções que podem ser executadas pelo computador para a execução do processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16. Lisboa, 6 de Fevereiro de 2001 O Agente Oficial da Propriedade Industrial

JOSÉ BE SAMPAIO A.O.P.I, Rua do Salitre, 195, r/<: Drt. 1250 LISBOA