PT824512E - Sintese de aminoindanol opticamente activo - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "SÍNTESE DE AMINOINDANOLOPTICAMENTEACTIVO" O (IS, 2R)-l-aminoindan-2-ol (1) é um produto intermediário importante para inibidores de proteases de HIV [1) I. Houpis et al., Tetrahedron Lett. 35 (1994) 9355; 2) B. Kim et al., Tetrahedron Lett. 35 (1994) 5153; 3) D. Askin et al., Tetrahedron Lett. 35 (1994) 673; 4) B. Dorsey et al., J. Med. Chem. 37 (1994) 3443; 5) EP 617968; 6) S. Young et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 1702; 7) W. Thompson et al., J. Med. Chem. 35 (1992) 1685; 8) D. Askin et ai, J. Org. Chem. 57 (1992) 2771; 9) J. Huff, J. Med. Chem. 34 (1991) 2305; 10) T. Lyle et al., J. Med. Chem. 34 (1991) 1228]. NH,
1
Foram descritos diversos caminhos para a síntese de L cis l-aminoindan-2-ol racémico pode ser preparado por isomerização do composto trans correspondente, o qual pode ser obtido em duas etapas a partir do indeno [C. Suter et al., J. Am. Chem. Soc. 62 (1940) 3473; Ref. Lit. 7)\ A separação do racemato foi efectuada por cromatografía dos diasterioisómeros da fenilalaninamida e sua hidrólise para X [Ref. Lit. 7)] ou por cristalização de diasterioisómeros tartaratos [P. Reider (Merck & Co Inc) no congresso "Chiral '94" (Reston/Virginia, USA)]. Estes métodos têm a desvantagem de serem necessários derivados para uma cromatografía viável em termos de custos ou uma reciclagem dispendiosa do ácido tartárico.
Na WO 95/08636 encontra-se descrito um processo para a separação do recemato de 1-aminoindan-2-ol cis e trans por acilação enzimática, em que apenas o trans 1-aminoindan-2-ol é acilado com selectividade enantiomérica suficiente. A amida resultante pode ser directamente utilizada para isomerização. A desvantagem deste método é a reduzida estabilidade química e térmica, assim como o elevado custo do enzima.
Na WO 95/07880 é descrito um processo para a preparação de /ram-l-aminoindan-2-ol enantiomericamente puro. Os materiais de partida no processo são tomtf-benzamidas enantiomericamente enriquecidas ou trans-acetamidas do trans-1 -aminoindan-2-ol ou trans-1 -aminoindan-2-ol enantiomericamente enriquecido. Estes materiais de partida enantiomericamente enriquecidos são preparados na presença de um catalisador de Salen quiral de indeno, por meio de uma oxidação com hipocloreto aquoso e, no caso da amida, subsequentemente acilados com cloreto de benzoilo ou anidrido acético. Após cristalização, os produtos enantiomericamente puros podem ser preparados a partir destes materiais de partida enantiomericamente enriquecidos.
Por epoxidação assimétrica do indeno [P. van Eikeren (Sepracor Inc.) no congresso "Chiral '94" (Reston/Virginia, USA)], obtém-se epóxido de indeno opticamente activo (ee = 86%), a partir do qual é possível obter 1_ em poucos passos. No entanto, devido ao excesso enantiomérico insuficiente tem de ocorrer aqui um enriquecimento para ee > 99,5%, o qual pode ser alcançado por meio de uma cristalização da benzamida do trans l-aminoindan-2-ol ou do tartarato de cis l-aminoindan-2-ol. Neste processo são, no entanto, necessários passos de derivatização adicionais, em especial, a reciclagem do ácido tartárico e quantidades relativamente elevadas do catalisador de epoxidação.
Outra possibilidade de preparação de J_ opticamente puro foi descrita por E. Didier et al. [Tetrahedron Lett. 27 (1991) 4941]. O passo decisivo é uma redução diasterio- e enantio-selectiva de l-metoxicarbonilindan-2-ona com fermento de padeiro. Esta síntese é, no entanto, caracterizada por um grande número de etapas e por rendimentos reduzidos. O objectivo consistiu em encontrar um método novo e economicamente favorável para a preparação de (IS, 2R)-l-aminoindan-2-ol Q) enantiomericamente puro. A separação do racemato por cristalização é ainda hoje em dia o método mais divulgado para a preparação de enantiómeros puros. Se existirem grupos funcionais apropriados, então a separação ocorre maioritariamente por cristalização de sais de diasterioisómeros. Em determinados casos é, no entanto, também possível uma ------3 / / / ι cristalização directa de um enantiómero. Pressuposto para tal, é que um composto no estado sólido esteja presente como conglomerado, portanto como uma mistura de 1:1 de ambos os enantiómeros [visão geral em: R. Sheldon, "Chirotechnology, industrial i synthesis of optically active compounds", Dekker, 1993, pág. 173]. Tais cristalizações directas são, por exemplo, utilizadas para a preparação de cloroanfenicol [P. Amiard, Experientia 15 (1959) 38] e m-metil-T.-dopa [D. Reinhold Pt nl, J Org. Chem. 33 (1968) 1209], em particular, são descritas, por exemplo, para a separação de racematos de ibuprofeno [WO 93/14056]. E vantajoso, separar um racemato nas suas antípodas num passo de síntese o mais cedo possível, para arrastar o menos lastro supérfluo possível através da sequência de reacções. Com excepção da síntese de vários passos de Didier et al. (vide acima), todos os outros caminhos para a síntese de X começam com indeno, que pode ser facilmente transformado por epoxidação e ruptura do epóxido com amoníaco em trans 1-aminoindan-2-ol. Até ao presente, não foram descritas (com excepção do processo enzimático apresentado pela WO 95/08636) quaisquer separações de racematos de trans 1 -aminoindan-2-ol ou seus derivados.
Surpreendentemente, foi agora verificado que a separação de racematos no passo do trans l-aminoindan-2-ol pode ocorrer por cristalização directa. Para tal, o aminoálcool racémico 2 é transformado em amidas, em especial, carbamatos do tipo A, com ácidos ou derivados de ácidos de fórmula geral RCOX, segundo métodos geralmente conhecidos [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme 1985, Voí. E5, pág. 934 e seguintes].
R
2 A Λ 4 O substituinte R possui os seguintes significados: hidrogénio, Ci-Ce-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, fe.nilo, C1-C.6-alc.oxi e fenoxi, podendo estes grupos conter um a três átomos de halogéneo e/ou um a três dos seguintes radicais: ciano, Ci-Cô-alcoxi, Ci-Cô-alquiltio, fenilo, feniltio e fenoxi, podendo os radicais fenilo possuir, por sua vez, um a três dos seguintes grupos: Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, halogéneo, ciano e nitro. X significa OH, halogéneo, OR1 e SR1, em que R1 representa Cl-C6-alquilo, fenilo e COR.
Para a separação de racematos, uma solução sobressaturada ou uma massa fundida de uma amida racémica, em especial, de um carbamato A, é feita reagir com os gérmenes cristalinos da amida enantiomericamente pura correspondente, em especial, do carbamato, sendo deste modo induzida a formação de cristais, os quais contêm um grande excesso do gérmene cristalino do enantiómero. Os cristais são filtrados e podem ser facilmente obtidos numa forma enantiomericamente pura por recristalização. Uma quantidade de racemato A equivalente à quantidade de cristais precipitados é dissolvida por elevação da temperatura no filtrado, 0 qual contém, então, um excesso do outro enantiómero. Por arrefecimento, a solução é novamente sobressaturada e, subsequentemente, feita reagir com gérmenes cristalinos do outro enantiómero, pelo que este pode agora scr selcctivamente cristalizado. Através da repetição destes passos (dissolução do racemato no filtrado, sobressaturação e cristalização alternada de ambos os enantiómeros por adição de gérmenes cristalinos), pode ser alcançada uma total separação de racematos. Pura e simplesmente para começar, os gérmenes cristalinos têm de ser obtidos por caminhos independentes, o que, por exemplo, é possível através da separação de racematos enzimática descrita na WO 95/08636.
Outra possibilidade para a cristalização directa de um conglomerado consiste em, bombear paralelamente uma solução sobressaturada para o racemato através de dois cristalizadores, nos quais se encontram sobre as bases filtrantes, gérmenes cristalinos de cada um dos enantiómeros. Assim, num dos recipientes cristaliza uma parte de um dos enantiómeros e no outro, uma parte do outro enantiómero. Os filtrados são reunidos e conduzidos através de um reservatório, que contém o conglomerado e no qual são 5 novamente saturados por aquecimento. A solução saturada é sobressaturada por arrefecimento e novamente conduzida para o cristalizador, encerrando-sc o ciclo [por exemplo descrito em Chem. Eng, Nov. 8, 1965].
Como solventes são apropriados éteres, como tetra-hidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter diglicoldimetílico; C|-C6-álcoois, como metanol, etanol, propanol, isopropanol, os isómeros butanóis, os isómeros pentanóis e hexanol; hidrocarbonetos, como tolueno e xileno, e hidrocarbonetos halogenados, como cloreto de metileno, clorofórmio, dicloroetano e clorobenzeno. Podem também ser utilizadas misturas de solventes. O processo de acordo com a invenção é, no entanto, também realizável numa massa fundida de cristalização, sem utilização de solventes.
Para a separação de racematos de trans l-aminoindan-2-ol por cristalização directa, são preferencialmente apropriadas amidas, em especial carbamatos do tipo A, em que o radical R tem o seguinte significado: Q-Cé-alquilo, fenilo, CpCô-alcoxi e fenoxi, em que estes grupos podem possuir um a três átomos de halogéneo e/ou um a três dos seguintes radicais: ciano, Ci-Có-alcoxi, fenilo e fenoxi, podendo os radicais fenilo, por sua vez, possuir um a três dos seguintes grupos: C|-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, halogéneo, ciano e nitro.
Especialmente preferidas são amidas, em especial, carbamatos do tipo A, nos quais o radical R tem o seguinte significado: C|-C4-alquilo, fenilo, C|-C4-alcoxi e fenoxi, em que estes grupos podem possuir um a três átomos de cloro e/ou um a três dos seguintes radicais: Ci-C4-alcoxi, fenilo e fenoxi, podendo os radicais fenilo, por sua vez, possuir um a três dos seguintes grupos: C|-C4-alquilo, C|-C4-alcoxi, halogéneo, ciano e nitro.
Como especialmente preferidos são, por exemplo, designados a benzamida 3, metoxiacetamida 4, fenilpropionamida 5, cloroacetamida 6, o metilcarbamato 7, fenilcarbamato 8 e benzilcarbamato 9. 6
O (IS, 2R)-1 -aminoindan-2-ol 2 é obtido a partir das (IS, 2S)-amidas, cm especial, dos (IS, 2S)-carbamatos obtidos por cristalização, por reacção com cloreto de tionilo e hidrólise ácida da oxazolina correspondente [R. Lutz et al., J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 1639]. Não são portanto, necessárias quaisquer derivatizações adicionais. Com especial vantagem pode ser a utilizada a fenilpropionamida 5. A amida enantiomericamente pura é, de forma análoga à acima descrita, transformada com cloreto de tionilo na oxazolina correspondente, a qual é alcalinamente hidrolisada para (IS, 2R)-l-fenilpropionilamino-2-hidroxi-indano. Este composto é o passo sequencial de J_ na síntese de inibidores de proteases de HIV orais disponíveis (Ref. Lit. J). A concentração da solução sobressaturada depende do solvente, da temperatura e da proporção relativa de ambos os enantiómeros. Encontra-se tipicamente, no caso de solventes alcoólicos, entre 1 - 10% em peso. 7
Os cristais precipitados no processo anteriormente referido, são filtrados, lavados com solvente frio e secos. Através de uma única recristalização obtêm-se cristais praticamente enantiomericamente puros de ambos os isómeros (ee > 99,5%).
Exemplos experimentais 1) Preparação da amida al) trans l-benzoilamino-2-hidroxi-indano (3): a uma solução de trans l-amino-2-hidroxi-indano racémico (2 g; 13,4 mmol) e trietilamina (1 eq.) em THF (38 ml), foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de benzoilo (1 eq.) em THF (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente até reacção completa da amina. O solvente foi destilado num vaporizador rotativo, o resíduo feito reagir com ácido clorídrico 1 M e fortemente agitado. Os cristais insolúveis foram filtrados por sucção e recristalizados em metanol. Rendimento: 1,25 g (37%) de trans 1-benzoilamino-2-hidroxi-indano. IR(KBr): 3309, 1641, 1579, 1549, 1491,1473,1332,1314, 1075, 750, 684 cm'1 a2) (IR, 2R)-l-benzoilamino-2-hidroxi-indano: a preparação ocorreu a partir de (IR, 2R)-l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (2 g), de forma análoga ao descrito em al). Rendimento: 1,6 g (47%). O espectro-IR (KBr) é idêntico ao do composto racémico. bl) trans l-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano (4): a uma solução de trans 1-amino-2-hidroxi-indano racémico (20 g; 134 mmol) e trietilamina (1 eq.) em THF (180 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de metoxiacetilo (1 eq.) em THF (20 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente até reacção completa da amina. O solvente foi destilado num vaporizador rotativo, o resíduo feito reagir com ácido clorídrico 1 M e fortemente agitado. Os cristais insolúveis foram filtrados por sucção e recristalizados em isopropanol. Rendimento: 10,4 g (35%) de trans l-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano. IR (KBr): 3428, 3302, 1646,1548,1420,1328,1322,1116, 1078, 751, 744 cm'1 b2) (IS, 2S)-l-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano: este composto foi obtido através da separação eiiziinálica de racemalos (euino descrita na WO 95/08636). O espectro-IR (KBr) é idêntico ao do composto racémico. cl) trans ]-fenilpropionilamino-2-hidroxi-indano (5): a uma solução de trans 1-amino-2-hidioxi-indano raccmico (2 g; 13,4 mmol) c trictilamina (1 cq.) cm THF (38 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto do ácido fcnilpropiónico (1 eq.) em THF (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente até reacção completa da amina. O solvente foi destilado num vaporizador rotativo, o resíduo foi feito reagir com ácido clorídrico 1 M e fortemente agitado. Os cristais insolúveis foram filtrados por sucção e recristalizados em isopropanol/metanol. Rendimento: 2,1 g (55%) de trans l-feniIpropionilamino-2-hidroxi-indano. IR (KBr): 3329, 3279, 1640, 1554, 1497, 1455, 1347, 1078, 751, 695 cm'1 c2) (1R, 2R)-1 -fenilpropionilamino-2-hidroxi-indano: a preparação ocorreu a partir de (IR, 2R)-l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (2 g), de forma análoga à descrita em cl). Rendimento: 2,0 g (53%). O espectro-IR (KBr) é idêntico ao do composto racémico. dl) trans l-cloroacetilamino-2-hidroxi-indano (6): a uma solução de trans l-amino-2-hidroxi-indano racémico (2 g; 13,4 mmol) e trietilamina (1 eq.) em THF (38 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (1 eq.) em THF (2 ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente até reacção completa da amina. O solvente foi destilado num vaporizador rotativo, o resíduo feito reagir com ácido clorídrico 1 M e extraído com éter metil-terc.-butílico (3 vezes). A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada. O resíduo foi recristalizado em metanol. Rendimento: 50 mg (1,5%) trans l-cloroacetilamino-2-hidroxi-indano. IR (KBr): 3411, 3268,1641,1558,1407, 1313,1268, 1077, 777, 750 cm'1 d2) (IR, 2R)-l-cloroacetilamino-2-hidroxi-indano: a preparação ocorreu a partir de (IR, 2R)-l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (2 g), de forma 9 análoga ao descrito em dl). Rendimento: 0,9 g (30%). O espectro-IR (KBr) é idêntico ao do composto racémico. el) trans l-metoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano (7): trans l-amino-2-hidroxi-indano racémico (2 g; 13,4 mmol) foi suspenso numa solução de carbonato de sódio (1,42 g; 1 eq.) em água (20 ml) e feito reagir à temperatura ambiente, gota a gota e sob agitação, com éster de metilo do ácido clorofórmico (1,27 g; 1 eq.). Após finalizada a adição, agitou-se ainda durante mais 15 min à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi acidificada com ácido sulfurico 0,5 M (pH = 1), o sólido filtrado por sucção, seco na estufa de secagem a vácuo e recristalizada em metanol. Rendimento: 0,75 g (27%) de trans l-metoxicarboniIamino-2-hidroxi-indano. IR (KBr): 3443, 3307, 1694, 1554, 1329, 1308, 1262, 1079, 1050, 743 cm'1 e2) (1R, 2R)-1 -metoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano: a preparação ocorre a partir de (IR, 2R)-l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (2 g), de forma análoga à descrita em el). Rendimento: 1,3 g (47%). O espectro-IR (KBr) é idêntico ao do composto racémico. fl) trans l-fenoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano (8): trans l-amino-2-hidroxi-indano racémico (2 g; 13,4 mmol) foi suspenso numa solução de carbonato de sódio (1,42 g; 1 eq.) em água (20 ml) e feito reagir à temperatura ambiente, gota a gota e sob agitação, com éster de fenilo do ácido clorofórmico (2,1 g; 1 eq.). Terminada a adição, agitou-se ainda durante mais 15 min à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi acidificada com ácido sulfurico 0,5 M (pH = 1), o sólido filtrado por sucção, seco na estufa de secagem a vácuo e recristalizado em metanol. Rendimento: 1,2 g (33%) de trans l-fenoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano. IR (KBr): 1700, 1535, 1493,1251,1235, 1214, 1207,1076,744 cm'1 f2) (IR, 2R)-l-fenoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano: a preparação ocorreu a partir de (IR, 2R)-l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (2 g), de forma 10
análoga a fl). Rendimento: 1,0 g (28%). O espectro-IR (KBr) é idêntico ao do composto racémico. gl) trans l-benziloxicarbonilamino-2-hidroxi-indano (9): trans l-amino-2-hidroxi-indano racémico (2 g; 13,4 mmol) foi suspenso numa solução de carbonato de sódio (1.42 g: 1 eq.) em água (20 ml) e feito reagir à temperatura ambiente, gota a gota e sob agitação, com éster de benzilo do ácido clorofórmico (2,3 g; 1 eq.). Terminada a adição, agitou-se ainda durante mais 15 min à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi acidificada com ácido sulfurico 0,5 M (pH = 1), o sólido filtrado por sucção, seco na estufa de secagem a vácuo e recristalizado em metanol. Rendimento: 0,75 g (20%) de trans l-benziloxicarbonilamino-2-hidroxi-indano. IR (KBr): 3281, 1690, 1563, 1330, 1304,1266, 1082, 1056, 750, 724 cm'1 g2) (IR, 2R)-l-benziloxicarbonilamino-2-hidroxi-indano: a preparação ocorreu a partir de (IR, 2R)-l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (2 g), de forma análoga a gl). Rendimento: 1,5 g (40%). O espectro-IR (KBr) é idêntico ao do composto racémico. 2) Cristalização de trans l-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano al) trans l-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano racémico 4 (5 g) foi dissolvido em isopropanol (100 ml) mediante aquecimento e lentamente arrefecido (43°C) até ao inicio da cristalização. Aqueceu-se novamente (51°C) até dissolução completa da amida e sobressaturou-se a solução por arrefecimento para 49°C. A esta temperatura, foram adicionados gérmenes cristalinos do (IS, 2S)-1-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (475 mg) e a mistura lentamente arrefecida para 45°C mediante agitação. O precipitado foi filtrado por sucção e lavado com uma pequena quantidade de isopropanol frio.
Rendimento: 940 mg; ee = 89,5%. s Yi
11 a2) A água mãe de 2al) foi feita reagir com 4 racémico (1 g) è aquecida até dissolução completa da amida (60°C). Λ solução sobressaturada por arrefecimento para 52°C foi feita reagir com (IR, 2R)-l-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano (50 mg) e a mistura lentamente arrefecida para 48°C mediante agitação. O precipitado foi filtrado por sucção e lavado com uma pequena quantidade de isopropanol frio.
Rendimento: 310 mg; ee = 95%. trans l-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano racémico 4 (50 g) foi dissolvido em isopropanol (800 ml) por meio de aquecimento. Mediante arrefecimento lento, a solução foi feita reagir a 57°C com gérmenes cristalinos de (IS, 2S)-1-metoxiacetilamino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro (5 g) e a mistura lentamente arrefecida para 47°C sob agitação. A esta temperatura, os cristais foram filtrados por sucção, lavados com uma pequena quantidade de isopropanol frio e secos na estufa de secagem a vácuo. Rendimento: 11,3 g; ee = 95,6%. 4 racémico foi dissolvido na água mãe de 2bl), por meio de aquecimento. Mediante arrefecimento lento, a solução foi feita reagir a 57°C com gérmenes cristalinos de (IR, 2R)-l-metoxiacetilamino-2'hidroxi-indano enantiomericamente puro (5 g) e a mistura lentamente arrefecida para 47°C sob agitação. A esta temperatura, os cristais foram filtrados por sucção, lavados com uma pequena quantidade de isopropanol frio e secos na estufa de secagem a vácuo. Rendimento: 14,5 g; ee = 97%.
Lisboa, 2 2 JAN. 20GÍ < 1
Dra. fc'ar! : ?:}vír,a Parreira Açer.tr. '_· ..-.íc:.-:· !!>dus*»ial R. CeSiV:·.·. /V. : i.·' Z - íO/O-Cát U3B0A TBícÍS. 2ίύ bjl 333 - 213 S54É13
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- REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de cis l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro, caracterizado pelo facto de a) trans 1-aminoindan-2-ol racémico ser transformado com ácidos, cm particular, derivados de ácidos de fórmula geral RCOX, segundo métodos geralmente conhecidos, em amidas, em especial, carbamatos do tipo A, R Λ NHOH A em que os substituintes possuem os seguintes significados: R hidrogénio, CpCe-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, fenilo, Ci-Cô-alcoxi e fenoxi, em que estes grupos podem possuir um a três átomos de hologéneo e/ou um a três dos seguintes radicais: ciano, Ci-Cô-alcoxi, Ci-Ce-alquiltio, fenilo, feniltio e fenoxi, em que os radicais fenilo podem, por sua vez, possuir um a três dos seguintes grupos: CpC^alquilo, C|-C4-alcoxi, halogéneo, ciano e nitro. X significa OH, halogéneo, OR1 e SR1, em que R1 representa CpCô-alquilo, fenilo e COR. b) uma solução sobressaturada ou massa fundida da amida racémica, em especial, do carbamato A ser feita reagir com gérmenes cristalinos de um dos enantiómeros, c) os cristais precipitados serem isolados e a água mãe resultante ou a massa fundida, após dissolução da amida racémica, em especial, do carbamato A, 2novamente sobressaturada e feita reagir com os gérmenes cristalinos do outro enantiómero, pelo que este é selectivamente cristalizado. d) a trans amida enantiomericamente pura obtida, em especial, o carbamato scr transformado segundo métodos conhecidos no cis l-amino-2-hidroxi-indano enantiomericamente puro
- 2. Processo dc acordo com a reivindicação 1), caracterizado pelo facto de o radical R ter o seguinte significado: Ci-Cé-alquilo, fenilo, Ci-Cô-alcoxi e fenoxi, em que estes grupos podem possuir um a três átomos de halogéneo e/ou um a três dos seguintes radicais: ciano, Ci-Ce-alcoxi, fenilo e fenoxi, em que os radicais fenilo podem, por sua vez, possuir um a três dos seguintes grupos: Ci-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, halogéneo, ciano e nitro.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1), caracterizado pelo facto de o radical R ter 0 seguinte significado: Ci-C4-alquilo, fenilo, C]-C4-alcoxi e fenoxi, em que estes grupos podem possuir um a três átomos de cloro e/ou um a três dos seguintes radicais: C|-C4-alcoxi, fenilo e fenoxi, em que os radicais fenilo podem, por sua vez, possuir um a três dos seguintes grupos: Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, halogéneo, ciano e nitro.
- 4. Processo de acordo com a reivindicação 1), caracterizado pelo facto de o radical R significar fenilo, feniletilo, clorometilo, metoximetilo, metoxi, fenoxi ou benziloxi.
- 5. trans l-fenilpropionilamino-2-hidroxi-indano, assim como ambos os enantiómeros (IS, 2S)- e (IR, 2R)-l-fenilpropionilamino-2-hidroxi-indano.
- 6. trans l-cloroacetilamino-2-hidroxi-indano, bem como ambos os enantiómeros (IS, 2S)- e (IR, 2R)-l-cloroacetilamino-2-hidroxi-indano. 3
- / 7. trans l-metoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano, assim como ambos os enantiómcros (IS, 2S)- c (IR, 2R)-1 -mctoxicarbonilamino-2 hidroxi-indano.
- 8. trans l-fenoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano, bem como ambos os enantiómeros (IS, 2S)- e (IR, 2R)-l-fenoxicarbonilamino-2-hidroxi-indano.
- 9. trans l-benziloxicarbonilamino-2-hidroxi-indano, assim como ambos os enantiómeros (IS, 2S)- e (IR, 2R)-l-benziloxicarbonilamino-2-hidroxi-indano.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual são utilizados como solventes éteres, álcoois, hidrocarbonetos aromáticos ou hidrocarbonetos halogenados.HCcu: .Teleís. 2i3 SSi 335 - 213 354 613
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