PT80031B - Processo de preparacao do sal monossodico do acido 7-d-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico - Google Patents
Processo de preparacao do sal monossodico do acido 7-d-mandelamido-3-(1-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico Download PDFInfo
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
DESCRIÇÃO DO INVENTO
O presente invento refere-se à preparação de um composto cefalosporinot o sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico, e seus hidratos e solvatos, que é representado pela seguinte fórmula e.s trutural:
CH2-S03Na
FORMULA I
0 composto de Fórmula I tem uma actividade antibacterija na sem par, quando administrado por via parentérica. 0 invento refere-se ainda à preparação de composições farmacêuticas, para o tratamento de infecções bacterianas, contendo o composto de Fórmula I.
0 composto de Fórmula I é também conhecido como SK&F 75073-Z, sal monossódico cefonicídico e sal monossódico “Monocid”.
Estâ actualmente em andamento, na "United States Food and Drug Administration”, um pedido aos Novos Medicamentos para o sal dissódico cefonicídico (-COONa na posição 4).
0 composto da fórmula I está incluído na grande classe
genérica dos compostos revelados e reivindicados na Patente U.S.
ηδ, 4 04Θ 311. Veja-se, particularmente, a Fórmula I (coluna 1,
linhas 21-58) onde R ê hidrogénio, n ê um, R ê hidroxi , R
0
II
é X-CH-C-, X ê fenil e A ê OH, Estes compostos são descritos como A
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SKB CASE 14194
-3-
existindo tanto na forma da ácido livra como na forma da "ssu sal, não tóxico, farmacauticamenta aceitável" (linha 58). Na coluna 2, linha 66-67, o composto, ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-carboxilico á idejj tificado como exemplo do invento. 0 exemplo 1 (coluna 11, linha 25, a coluna 12, linha 6) refere-se à preparação do ácido
7-D-mandelamido-3-(1-sulfornetiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-carboxllico, que ó isolado e analisado como o seu sal dissódico. Como complemento, o ácido 7-mandelamido-3-(l-sulfometil-tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-carboxilico é reivindicado co mo o ácido livre ou um sal não especificado "farmaceuticamente aceitável" nas reivindicações 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10 e 12. 0 sal
dissódico do ácido 7-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-carboxilico ô reivindicado na reivindicação
29. 0 ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-carboxilico ê reivindicado na reivindicação 30.
A actividade antibacteriana do ácido 7-mandelamido-3-(l -sulfometiltetrazol-5-il) tiometil-3-cefem-4-carboxilico é detja lhadamente descrita na Patente U.S. ns. 4 048 311 (ver coluna 6 linha 19 a coluna 9, linha 41 e os dados para o Composto I nas tabelas 1 e 2). De particular importância são os, excepcional e vantajosamente, elevados níveis de soro sanguíneo e meias-vidas encontrados, que permitem a administração do agente antibac, teriano na base de uma dose por dia.
Foi agora, inesperadamente, descoberto que o sal monossódio do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tio metil-3-cefem-4-carboxilico, recentemente preparado, ê uma forma altamente estável do antibiótico, enquanto retendo vantajosa actividade antibacteriana. Quando comparado com o sal dissódico, o sal monossódico apresenta um grau e uma duração de estabi lidade significativamente maiores, a temperaturas elevadas. Des. te modo, o antibiótico na sua forma de sal monossódico pode ser armazenado por períodos ds tempo prolongados sem necessidade de refrigeração ou tratamentos especiais. Devido a esta elevada estabilidade, o composto de Fórmula ê vantajoso do ponto de vis. ta comercial.
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Valores comparativos da estabilidade física a química, para o sal dissódico e sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-carboxilico, aparecem na tabela 1,abaixo. Valores ds estabilidade para o sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfomatiitetrazol-5-iltioraetil)-3-cefem-4-carboxilico, a várias temperaturas apare cem na tabela 2, abaixo. Nos estudos de estabilidade, foram usados frascos liofilizadores de 10 ml de capacidade, contendo cada um 0,5 gm de eefalosporinoj a reconstituição foi alcançada com 2,0 ml de água esterilizada.
fez
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"Estabilidade comparativa dos sais mono e dissódico do ácido 7~D-mandelaniido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico"
t
| Tempo (semanas) | Pureza do ensaio | Impurssas da matéria orgâ nica total | Conteúdo em água | Clareza após reconstituição | |
| ial monossó. íico ^Fórmula I): | 0 | 94,4$ | 3,1% | 2,1% | límpida |
| 1 | 92,3$ | 3,3% | 2,2$ | límpida | |
| 2 | 90,2$ | 3,2$ | 1,9% | límpida | |
| 3 | 90,1$ | 3,1% | 2,0% | límpida | |
| 4 | 92,6$ | 3,2% | 1,5% | límpida | |
| 5 | 91,7$ | 3,2$ | 1,5% | limpida | |
| 6 | 89,5$ | 3,4% | 2,7% | límpida | |
| 7 | 86,9$ | 3,7% | 1,7% | límpida | |
| 8 | 92,6$ | 3,6% | 1,4$ | limpida | |
| 9 | 91,1$ | 3,7% | 1,6$ | límpida | |
| 10 | 91,1% | 4,0$ | 1,3% | límpida | |
| ial dissódio: | 0 | 93,3$ | 3,1$ | 2,3$ | límpida |
| ► | 1 | 91,4$ | 5,8$ | 2,9$ | turva (depois de 3 dias) |
| 2 | 89,5$ | 7,2% | 2,4$ | turva | |
| 3 | 86,7$ | 7,2$ | 2,0% | turva | |
| 4 | 90,0$ | 7,9$ | 2,3% | turva | |
| 5 | 85,6$ | 8,3$ | 2,1$ | turva | |
| 6 | 86,3$ | 8,5% | 3,1% | turva | |
| 7 | 81,1$ | 8,9$ | 1,7% | turva | |
| 8 | 82,9$ | 9,8$ | 2,0$ | turva | |
| 9 | 83,5$ | 10,2$ | 2,1$ | turva | |
| 10 | 83,4$ | 10,4$ | 1,9$ | turva |
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-6TABELA 2
••Estabilidade do sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico, a vãri as temperaturas e tempos"
| Tempo (semanas) | Temperatura | Aparência seca | PH | T * Impurezas | Conteúdo sm água |
| 0 | — | branco | 2,1 | 3,0% | 0,8$ |
| 1 | 5QAC | branco | 2,1 | — | 1,8$ |
| 1 | 609C | branco | 2,2 | 3,5% | 1,4$ |
| 1 | 85SC | amarelo | 2,2 | — | 1,3$ |
| 2 | 509C | branco | 2,2 | 3,4% | 2,0$ |
| 2 | 602C | branco | 2,2 | 4,0$ | 1,7% |
| 4 | 40QC | branco | 2,2 | 2,7$ | 1,7% |
| 4 | 5QSC | branco | 2,2 | 3,4% | 1,7% |
| 8 | 402C | — | 2,4 | — | 0,5% |
| 8 | 509C | — | — | — | 1,4$ |
| 12 | ambiente | — | 2,3 | 3,4$ | 1,4$ |
| 12 | 409C | — | 2,3 | 3,6% | 1,4$ |
| 24 | ambiente | —- | 2,3 | 4,1$ | 3,2$ |
* (tetrazol e outros materiais cefalosporinos)
De uma análise aos valores apresentados na tabala 1 6 notário, que o sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sul fometiltstrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico impede a da composição e a turvação, depois da reconstituição, num grau sig nificativamente maior do que o sal dissódico. Por exemplo, depois ds dez semanas a 509C, o sal monossódico tsm, aproximadamente, a mesma pureza que o sal dissódico tem, depois ds apenas alguns dias (menos de uma semana). Em complemento, o sal monos-
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sódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il) tiometil-3-cefem-4-carboxilico mantém-sa estável atá seis (ó) meses a temperaturas ambientes, como ê evidenciado pelo valores apresentados na tabela 2.
0 composto de Fórmula I é preparado, tratando uma solução aquosa de sal dissódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfo metiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico com uma resina psrmutadora de catião acídico ou com um ácido mais forts do que a função ácida 4-carboxilica do material de partida. Quando é usada uma resina permutadora de catião acldico, é preferível usar uma lama se a resina á fortsmente acldica snquanto que se a resina é fracamente acldica é preferivel usar uma coluna. São preferíveis resinas ds poliestireno sulfonado, como Amberli te IR-120(H). Quando ô usado ácido para efectuar a conversão utiliza-se de preferência ácido hidrocloridrico, ácido sulfúrico ou ácido trifluoracético.
Como alternativa, o composto de Fórmula I é preparado por titulaçães do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico com uma quantidade estequijo métrica de uma base adequada contendo 9Ódio, como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Ainda, uma outra maneira de preparar o composto de Fôrmu la 1 ô por tratamento de um sal monossódico de ácido T-D-ímandel. amido-OH protegido)-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxílico (-COOH na posição 4), como por exemplo, sal monossódico do ácido 7-(D -formiloxifenilacetamido)-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxílico, com um áci do diluído como, por exemplo, ácido hidroclórico ; diluído.
0 composto de Fórmula I pode existir numa forma hidrata da ou solvatada. 0 processo de preparação de todos e qualquer um destes hidratos e solvatos está incluído no âmbito deste invento.
São também objecto deste invento composiçães farmacêuticas, tendo actividade antibacteriana, que incluem um portador farmacêutico contendo uma quantidade, activa, mas não tóxica, do composto de Fórmula I.
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SKB CASE 14194
A administração pode ser por injecção parentêrica, como subcutânea, intramuscular ou intravenosa. A injecção de soluções ou suspensões esterilizadas, convenientemente preparadas, contendo uma quantidade, eficaz não tóxica, de composto de Fórmula I, 6 a via preferível de administração. São preferíveis composições farmacêuticas baseadas em água.
0 composto de Fórmula I ê elaborado e administrado da mesma maneira que os outros cefalosporinos injectáveis. 0 regi me de dosagem incluía administração, de preferência por injecção, de uma quantidade, activa mas não tóxica, do composto de Fórmula I, seleccionada na gama de unidade de dosagem de 100 a 1000 mg, sendo o regime de dosagem diário de 400 mg a 6 g. 0 regime de dosagem diária de prevenção para adultos será de 500 mg a 2 g, de preferência cerca de 1 g. As dosagens precisas d_e pendem da idade e peso do sujeito e da infecção a ser tratada e podem ser determinadas pelos peritos na matéria.
EXEMPLO 1
Preparação do sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sul·
fometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico
0 sal dissódico do ácido 7-0-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico (l,0 g) foi dis· solvido em 20 ml de água esterilizada. A solução foi ajustada ao pH 2,0 por adição de resina Amberlite IR-120H (menos de 1,0 ml), que tinha sido previamente lavada com água esterilizada. A resina foi filtrada e o filtrado foi liofilizado durante a noite para dar o composto do título.
C18H17N6°8S3 * Wa
| Calculado | Encontrado |
| 38,27$ C | 37,33$ C |
| 3,04$ H | 3,26$ H |
| 14,89$ N | 14,84$ N |
| 22,68$ 0 | 23,99$ 0 |
| 17,04$ S | 16,79$ S |
| 4,07$ Na | 3,97$ Na |
63 478
SKB CASE 14194
-9EXEMPLO 2
Preparação da composição farmacêutica que inclui o sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxllico
E formada uma composição farmacêutica injectável, adicio nando água ou solução salina esterilizada (ca. 2 ml) a 1 g de sal monossódico de ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo para a preparação do sal monossódico do áci. do 7-D-mandelamido-3-(l-sulfornetiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxílico, ou um seu hidrato ou solvato, que inclui:(a) tratamento de uma solução aquosa do sal dissódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico, com uma rBsina formuladora de catião acídico; ou(b) tratamento de uma solução aquosa, do sal dissódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico, com um ácido mais forte do que a função ácida 4-carboxilico do material de partida; ou(c) titulação do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometil tetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico com uma quantidade estequiomôtrica de uma base adequada contendo sódioϊ ou(d) tratamento do sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxíli co, em que o grupo hidróxilo na posição 7 da cadeia lateral é conveniBntemente protegido e a função ácida 4-carboxílico é um ácido livre, com um ácido diluído.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 que consiste ainda na liofilização do sal monossódico do ácido 7-0-mandel^ amido
- -3-(l-sulfornetiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxili co; ou um seu solvato ou hidrato, assim formado.63 478SKB CASE 14194-103 - Processo, para a preparação de um composição farmacêutica, que consiste na associação do sal monossódico do ácido 7-D-mandelamido-3-(l-sulfometiltetrazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-carboxilico, ou um seu hidrato ou solvato, com um portador farmacêutico, aceitável para esse fim.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica ser uma composição antibacteriana.
- 5 - Processo, de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facto de o portador ser água.
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