DK161083B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-d-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7-d-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt Download PDFInfo
- Publication number
- DK161083B DK161083B DK084885A DK84885A DK161083B DK 161083 B DK161083 B DK 161083B DK 084885 A DK084885 A DK 084885A DK 84885 A DK84885 A DK 84885A DK 161083 B DK161083 B DK 161083B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- mandelamido
- cephem
- thiomethyl
- sulfomethyltetrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 4
- -1 1-sulfomethyltetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- WZTUULPOBSTZKR-MDJBORCBSA-M sodium;[5-[[(6r)-2-carboxy-7-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methylsulfanyl]tetrazol-1-yl]methanesulfonate Chemical compound [Na+].S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS([O-])(=O)=O WZTUULPOBSTZKR-MDJBORCBSA-M 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- NAXFZVGOZUWLEP-RFXDPDBWSA-L cefonicid sodium Chemical compound [Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS([O-])(=O)=O NAXFZVGOZUWLEP-RFXDPDBWSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
O
i
DK 161083 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af det hidtil ukendte 7-D-mandelamido-3-(1-sulfo-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremono-natriumsalt.samt hydrater og solvater deraf,'som kan angives 5 ved hjælp af den følgende strukturformel:
/ \ Η O H
\ —/ OH f N-N
10 I h
| N-N
C00H CH2-S03Na
Formel I 15
Forbindelsen med formlen I har enestående antibakteriel virkning ved parenteral indgift og inkorporeres hensigtsmæssigt 20 i farmaceutiske midler til behandling af bakterieinfektioner.
Forbindelsen med formlen I kendes også som SK&F 75073-Z, cefonicidmononatriumsalt og "Monocid"-mononatriumsalt. En 25 ny ansøgning om godkendelse af lægemidlet cefoniciddinatrium= salt (-COONa i 4-stillingen) verserer for tiden hos the United States Food and Drug Administration.
Forbindelsen med formlen I falder inden for den store gene-30 riske gruppe af forbindelser, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.048.311. Se især formel I (spalte 1, linierne 1 2 3 21-58), hvori R er hydrogen, n er 1, R er hydroxy, R er
O
li X-CH-C-, 35 Δ X er phenyl, og A er OH. Det er beskrevet, at disse forbindelser eksisterer enten i form af den fri syre eller som et "ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt salt deraf" (linie 58).
O
2
DK 161083 B
I spalte 2, linierne 66-67, er forbindelsen 7-D-mandelamido- 3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl-thiornethyl)-3-cephem-4-carboxyl-syre identificeret som et eksempel på opfindelsen. Eksempel 1 (spalte 11, linie 25 til spalte 12, linie 6) angår fremstil-5 lingen af 7-D-mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthio= methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre, som isoleres og analyseres som dens natriumsalt. I patentkravene 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10 og 12 beskrives desuden 7-mandelamido-3-(1-sulfomethyl-tetra= zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre som den fri syre 10 eller som et uspecificeret "farmaceutisk acceptabelt" salt.
7-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cep= hem-4-carboxylsyredinatriumsalt er beskrevet i krav 29. 7-D-mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cep= hem-4-carboxylsyre er beskrevet i krav 30.
15
Den antibakterielle virkning af 7-D-mandelamido-3-(1-sulfo=· methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre er beskrevet fuldstændigt i US patentskrift nr. 4.048.311 (se spalte 6, linie 19 - spalte 9, linie 41 samt dataene ved-20 rørende forbindelse I i tabellerne 1 og 2). Specielt skal bemærkes de usædvanligt og fordelagtigt høje blodserumkon-centrationer og halveringstider, der blev opnået, hvilket tillader indgift af det antibakterielle middel som en enkelt dosis pr. dag.
25
Det har nu overraskende vist sig, at det for nyligt fremstillede mononatriumsalt af 7-D-mandelamido-3-(1-sulfornethyltetra= zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre er en meget stabil form af det antibiotiske middel, som bevarer fordelagtig anti-30 bakteriel virkning. I sammenligning med dinatriumsaltet er mononatriumsaltet stabilt i væsentlig højere grad og stabilt i længere tid ved forhøjede temperaturer. Det antibiotiske middel kan således i form af dets mononatriumsalt opbevares ; i længere tidsrum uden at der kræves afkøling eller speciel 35 behandling. På grund af denne forøgede stabilitet er forbindelsen med formlen I fordelagtig ud fra et kommercielt synspunkt.
O
3
DK 161083 B
Sammenlignelige fysiske og kemiske stabilitetsdata for 7-D-mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cep= hem-4-carboxylsyredinatriumsalt og mononatriumsalt findes i den efterfølgende tabel 1. Stabilitetsdata for 7-D-mandel= 5 amido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt ved forskellige temperaturer og i forskellige tidsrum findes i den efterfølgende tabel 2. Lyofiliserede hastteglas, der kan rumme 10 ml, og som hver indeholder 0,5 g af cephalosporinet,blev anvendt ved stabi-10 litetsundersøgelserne. Genfortynding blev opnået med 2,0 ml sterilt vand.
15 20 25 30 35
O
4
DK 161083 B
TABEL 1.
"Stabilitetssammenligning mellem 7-D-mandelamido-3-(l-sul= fomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremono-5 og dinatriumsalte ved 50°C".
Tid Renheds- Samlet indhold af u- Vand- Klarhed efter (uger)analyse organiske urenheder, indhold genfortynding.
Mononatriumsalt 10 (formel I): 0 94,4% 3,1% 2,1% klar 1 92,3% 3,3% 2,2% klar 2 90,2% 3,2% 1,9% klar 3 90,1% 3,1% 2,0%. klar 15 4 92,6% 3,2% 1,5% klar 5 91,7% 3,2% 1,5% klar 6 89,5% 3,4% 2,7% klar 7 86,9% 3,7% 1,7% klar 8 92,6% 3,6% 1,4% klar 20 9 91,1% 3,7% 1,6% klar 10 91,1% 4,0% 1,3% klar
Dinatriumsalt: 0 93,3% 3,1% 2,3% klar 1 91,4% 5,8% 2,9% uklar (efter 3 dages forløb) 2 89,5% 7,2% 2,4% uklar 3 86,7% 7,2% 2,0% . uklar 4 90,0% 7,9% 2,3.% uklar 30 5 85,6% 8,3% 2,1% uklar 6 86,3% . 8,5% 3,1%· uklar 7 81,1% 8,9% 1,7% uklar 8 82,9% 9,8% 2,0% uklar ; 9 83,5% 10,2% 2,1% uklar 35 10 83,4% 10,4% 1,9% uklar
O
5
DK 161083 B
TABEL 2.
"Stabilitet af 7-D-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt ved for-5 skellige temperaturer og på forskellige tidspunkter".
Tid Temperatur Udseende i pH Urenheder Vandind- (uger) tør form * hold 10 0 - hvid 2,1 3,0% 0,8% 1 50°C hvid 2,1 --- 1,8% 1 60°C hvid 2,2 3,5% 1,4% 1 85°C gul 2,2 --- 1,3% 2 50°C hvid 2,2 3,4% 2,0% 15 2 60°C hvid 2,2 4,0% 1,7% 4 50°C hvid 2,2 3,4% 1,7% 8 40°C --- 2,4 --- 0,5% 8 50°C --- --- --- 1,4% 12 Ved angivelsernes --- 2,3 3,4% 1,4% 20 temperatur 12 40°C — 2,3 3,6% 1,4% 24 Ved omgivelsernes --- 2,3 4,1% 3,2% * 25 (tetrazol og andre cephalosporinmaterialer) 30 35
O
6
DK 161083 B
Ved en analyse af de i tabel 1 anførte data fremgår det, at 7-D-mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt i væsentligt højere grad end dinatriumsaltet undgår at blive dekomponeret samt at blive 5 uklart efter genfortynding. Efter 10 uger ved 50°C, har natriumsaltet f.eks. omtrent den samme renhed som dinatriumsaltet efter blot nogle få dage (under 1 uge). Således som det er godtgjort af de i tabel 2 anførte data, forbliver 7-D-mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-10 cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt desuden stabilt i. indtil 6 måneder ved omgivelsernes temperatur.
Forbindelsen med formlen I fremstilles ved behandling af en vandig opløsning af 7-D-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetra= 15 zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyredinatriumsalt med en sur kation-bytterharpiks eller med en syre med en større styrke end 4-carboxylsyrefunktionen af udgangsmaterialet.
Når der anvendes en sur kation-bytterharpiks, anvendes der fortrinsvis en opslæmning, hvis harpiksen er en kraftigt sur 20 harpiks, medens der fortrinsvis anvendes en kolonne, hvis harpiksen er en svagt sur harpiks. Sulfonerede polystyrenharpikser, såsom "Amberlite IR-120(H)" foretrækkes. Når der anvendes en syre til at bevirke omdannelsen, .foretrækkes saltsyre, svovlsyre eller trifluoreddikesyre.
25
Forbindelsen med formlen I fremstilles alternativt ved titrering af 7-D-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)= thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre med en støkiometrisk mængde af en passende natriumholdig base, såsom natriumcarbonat, 30 natriumbicarbonat eller natriumhydroxid.
Endnu en måde, hvorpå forbindelsen med formlen I kan fremstilles, er ved behandling af en 7-D-(OH-beskyttet-mandelamid9)- 3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl= 35 syremononatriumsalt (-COOH ved stilling 4), såsom f.eks. 7- (Da-formyloxyphenylacetamido)-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)= thiomethyl-3-ceptiem-4-carboxylsyremononatriumsalt,ned en for
O
7
DK 161083 B
tyndet syre, såsom f.eks. fortyndet saltsyre.
Forbindelsen med formlen I kan eksistere i en hydratiseret eller solvatiseret form. Alle sådanne hydrater og solvatater 5 falder inden for den foreliggende opfindelses omfang.
Den foreliggende opfindelse angår også antibakterielt virksomme farmaceutiske midler som omfatter en farmaceutisk bærer, der indeholder en aktiv, men ikke-toksisk mængde af 10 forbindelsen med formlen I. Indgiften kan ske ved parenteral injektion, såsom subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injektionen af passende fremstillede sterile opløsninger eller suspensioner, der indeholder en effektiv, ikke-toksisk mængde af forbindelsen med formlen I ,er den foretrukne ind-15 giftsvej. Vand-baserede farmaceutiske midler foretrækkes.
Forbindelsen med formlen I formuleres og indgives på samme måde som andre injicerbare cephalosporiner. Doseringssystemet omfatter indgift, fortrinsvis ved injektion, af en aktiv, 20 men ikke-toksisk mængde af forbindelsen med formlen I valgt fra doseringsenhedsintervallet fra ca. 100 til ca. 1000 mg, idet den samlede daglige dosiskur er fra ca. 400 mg til ca.
6 g. Den forventede daglige dosiskur til voksne vil være fra omkring 500 mg til omkring. 2 g, fortrinsvis ca. 1 g. De 25 nøjagtige doser afhænger af individets alder og vægt og af infektionen, der behandles, og kan bestemmes af fagfolk på området.
Eksempel 1.
30
Fremstilling af 7-D-mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt.
7-D-mandelamido-3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-35 cephem-4-carboxylsyredinatriumsalt (1,0 g) blev opløst i 20 ml sterilt vand. Opløsningens pH-værdi blev indstillet på 2,0 ved tilsætning af "Amberlite IR-120H"-harpiks (under 1,0 ml), som forud var blevet vasket med sterilt vand. Harpiksen
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 7-D-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre= mononatriumsalt eller et solvat eller hydrat deraf, kendetegnet ved, at den omfatter: 30 . . (a) behandling af en vandig opløsning af 7-D-mandelamido- 3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyredinatriumsalt med en sur kation-bytterhar-piks, eller 35 DK 161083 B 9 (b) behandling af en vandig opløsning af 7-D-mandelamido- 3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3~cephem-4-carboxylsyredinatriumsalt med en syre med en større styrke end udgangsmaterialets 4-carboxylsyrefunktion, 5 eller (c) titrering af 7-D~mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre med en støkiometrisk mængde af en egnet natriumholdig base, eller 10 (d) behandling af 7-D-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol- 5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt - hvori hydroxylgruppen i sidekædens 7-stilling er beskyttet på passende måde, og carboxylsyrefunktionen i 4-stillingen 15 er en fri syre - med en fortyndet syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter lyofilisering af det således dannede 7-D-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiome= 2 0 thyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt eller solvat eller hydrat deraf.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at man bringer 7-D-mandelamido-25 3-(l-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl= syremononatriumsalt eller et hydrat eller solvat deraf samt en farmaceutisk acceptabel bærer derfor i forbindelse.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, 30 at det farmaceutiske middel er et antibakterielt middel.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at bæreren er vand. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/584,590 US4576937A (en) | 1984-02-29 | 1984-02-29 | 7-D-Mandelamido-3(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt |
| US58459084 | 1984-02-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK84885D0 DK84885D0 (da) | 1985-02-25 |
| DK84885A DK84885A (da) | 1985-08-30 |
| DK161083B true DK161083B (da) | 1991-05-27 |
| DK161083C DK161083C (da) | 1991-11-04 |
Family
ID=24337979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK084885A DK161083C (da) | 1984-02-29 | 1985-02-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-d-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4576937A (da) |
| EP (1) | EP0154484B1 (da) |
| JP (1) | JPH0699446B2 (da) |
| KR (1) | KR920004821B1 (da) |
| AR (1) | AR246974A1 (da) |
| AT (1) | ATE36715T1 (da) |
| AU (1) | AU577571B2 (da) |
| CA (1) | CA1239390A (da) |
| DE (1) | DE3564577D1 (da) |
| DK (1) | DK161083C (da) |
| EG (1) | EG17773A (da) |
| ES (1) | ES8701182A1 (da) |
| FI (1) | FI83083C (da) |
| GR (1) | GR850493B (da) |
| HK (1) | HK78791A (da) |
| HU (1) | HU192330B (da) |
| IE (1) | IE58234B1 (da) |
| IL (1) | IL74455A (da) |
| NO (1) | NO164599C (da) |
| NZ (1) | NZ211233A (da) |
| PH (1) | PH20809A (da) |
| PT (1) | PT80031B (da) |
| SG (1) | SG67291G (da) |
| ZA (1) | ZA851477B (da) |
| ZW (1) | ZW2785A1 (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994021649A1 (en) * | 1993-03-25 | 1994-09-29 | Smithkline Beecham Corporation | Crystalline benzathine salt of cefonicid and its preparation |
| IT1265341B1 (it) * | 1993-07-16 | 1996-11-22 | Farmabios Srl | Procedimento per la preparazione di cefalosporine |
| US5705496A (en) * | 1994-03-24 | 1998-01-06 | Smithkline Beecham Corporation | Crystalline benzathine salt of cefonicid and its preparation |
| GB9908776D0 (en) * | 1999-04-16 | 1999-06-09 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1119799A (en) * | 1964-09-01 | 1968-07-10 | Eastman Kodak Co | Substituted mercapto-tetrazoles and their use in photographic processing methods |
| CH527215A (de) * | 1967-04-15 | 1972-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten |
| US3819623A (en) * | 1968-04-12 | 1974-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted cephalosporin compounds |
| NL173169C (nl) * | 1969-10-27 | 1983-12-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking en werkwijze voor het bereiden van het daarvoor benodigde cephalosporinederivaat. |
| GB1478055A (en) * | 1973-07-27 | 1977-06-29 | Erba Carlo Spa | Cephalosporin compounds |
| JPS57873B2 (da) * | 1973-12-25 | 1982-01-08 | ||
| DE2512284A1 (de) * | 1974-03-28 | 1975-10-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB1509074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-04-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Cephalosporin derivatives |
| US4048311A (en) * | 1976-01-08 | 1977-09-13 | Smithkline Corporation | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins |
| CY1196A (en) * | 1977-03-07 | 1983-12-31 | Lilly Co Eli | Cephalosporin synthesis |
| EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
-
1984
- 1984-02-29 US US06/584,590 patent/US4576937A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-02-23 EG EG121/85A patent/EG17773A/xx active
- 1985-02-25 ES ES540680A patent/ES8701182A1/es not_active Expired
- 1985-02-25 ZW ZW27/85A patent/ZW2785A1/xx unknown
- 1985-02-25 AT AT85301253T patent/ATE36715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-25 CA CA000475017A patent/CA1239390A/en not_active Expired
- 1985-02-25 EP EP85301253A patent/EP0154484B1/en not_active Expired
- 1985-02-25 DK DK084885A patent/DK161083C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-25 DE DE8585301253T patent/DE3564577D1/de not_active Expired
- 1985-02-26 NZ NZ211233A patent/NZ211233A/xx unknown
- 1985-02-26 AR AR85299600A patent/AR246974A1/es active
- 1985-02-26 GR GR850493A patent/GR850493B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-02-26 JP JP60038605A patent/JPH0699446B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-27 FI FI850790A patent/FI83083C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 IL IL74455A patent/IL74455A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 HU HU85726A patent/HU192330B/hu unknown
- 1985-02-27 NO NO850791A patent/NO164599C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 PH PH31920A patent/PH20809A/en unknown
- 1985-02-27 KR KR1019850001215A patent/KR920004821B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-27 ZA ZA851477A patent/ZA851477B/xx unknown
- 1985-02-27 AU AU39213/85A patent/AU577571B2/en not_active Expired
- 1985-02-28 PT PT80031A patent/PT80031B/pt unknown
- 1985-02-28 IE IE49185A patent/IE58234B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-19 SG SG67291A patent/SG67291G/en unknown
- 1991-10-03 HK HK787/91A patent/HK78791A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| US4161527A (en) | Antibiotic compositions | |
| FI86854C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallina hydrat av cefalosporinsalt | |
| US4609653A (en) | Crystalline cephem-acid addition salts and processes for their preparation | |
| IE58639B1 (en) | 9-substituted guanine monohydrates | |
| CA1186682A (en) | Crystalline salts of cefodizim and a process for their preparation | |
| DK163514B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| DK174331B1 (da) | Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet | |
| DK161083B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-d-mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyremononatriumsalt | |
| US3928592A (en) | Antibiotic pharmaceutical compositions | |
| HU196602B (en) | Process for producing acid-addition salts of 7-square brackets open alpha-(aminothiazol-4-yl)-alpha-/z/-methoxy-imino-acetamido square brackets closed -3-square brackets open (1-methyl-1-pyrrolidino)-methyl square brackets closed -3-cefem-4-carboxilate, as well as dry mixtures thereof formed with bases and suitable for producing injectable solutions | |
| NO175963B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat | |
| DK151340B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk cephalosporinderivat | |
| IE840917L (en) | Cephem derivative (ceftazidim) | |
| NL7908869A (nl) | Kristallijn zout van cefalosporine derivaat. | |
| EP0261990B1 (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| US4133882A (en) | 7-Hydroxyhalophenylacetamido-3-heterocyclicthiomethyl cephalosporins | |
| JPH0215078A (ja) | 抗生物質の回収方法およびその新規な薬学的に許容され得る塩 | |
| KR900000747B1 (ko) | 비경구용 세파만돌 나페이트 제제의 제조방법 | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |