PT79193B - Salts of antimalarial phenanthrenemethanol compounds - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO DO INVENTO
Tem-se verificado que um certo número de derivados do fenantrenometanol mostram actividade anti-palúdica, em seres hu manos, contra estirpes de Plasmodium falciparum resistentes ou sensíveis à cloroquina. A avaliação da actividade anti-palúdica do fenantrenometanol, halofantrina ou cloridrato de -dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di-(n-butil)-aminopro panol, foi relatada no American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Vol. 31 (ó), pag, 1075-79 (1982).
A halofantrina era eficiente quando administrada per um curto período de tempo e com um mínimo de duas doses contra a s_s tirpe muiti-droga-resistente Vietnam Smith e a estirpe Cambodian Buchanan do P. falciparum s a estirpe Chesson do P. vivax. Permaneceram contudo os problemas de biodisponibilidade sistémica. Um processo de melhorar a biodisponibilidade de um certo número de compostos antipalúdicos de fenantrenometanol, incluindo a ha lofantrina utilizando ácidos gordos orgânicos específicos como adjuvantes, foi descrito na patente americana NS. 4 178 376.
Este invento descreve a preparação de sais da classe de produtos antí-palúdicos contendo halofantrina (em base livre) e seus análogos, s, mais especificamente, os sais p -glicerofosfato,tàrtôrato e biquinato. Estes sais manifestam uma activida de nitidamente aumentada contra parasitas da malária, quando comparados com os cloridratos indicados na literatura.
Qs compostos preparados por este invento tâm a seguinte fórmula estrutural (I):
onde Rj. δ hidrogénio ou um radical alquilo contendo de um a seis
62 924
Re: SKB CASE 14188/89/95
-3átomos de carbono; Rg & um radical alquilo contendo da um a sele átomos ds carbono; e X ê HgOjPOCHÍCHgOHjg, n/_H0gCCH(0H)CH(QH)C0gH__7 onde n á l/2 ou 1, e 2H0gCC6H7(OH)^ e possuem actividade nitidamente acentuada contra os parasitas que provocam a malária.
Uma classe particular de compostos preparados por este invento são os compostos de fórmula (i) onde R^ á um radical aJL quilo contendo de um a seis átomos de carbono, e, mais em particular, onde R^ e Rg são radicais n-butilo. São exemplos desta classe de compostos os l-/~l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(n-butil)arainopropanol- /^-glicerofosfato, l-/~1>3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(j3-butil)aminopropanol-l/2-tartarato, l-/""l ,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(n-butil)aminopropanol-tartarato, e o l-/""l»3-dicloro-6-tri fluorometil-9-fenantril_7-3-di(n-butil)arainopropanol-biquinato.
Uma segunda classe de compostos preparados por este invento são os compostos de fórmula (i) onde R^ á hidrogénio e Rg á ura .n-butilo. São exemplos desta classe de compostos o 1-/~1, 3-diclor0-6-trifluororaetil-9-fenantril__7-3-j3-butilaminopropanol- -glieerofosfato, l-/~"l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-n-butilaminopropanol-l/2-tartarato, l-^”l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-f enantril_J7-3-j}-butilaminopropanol-tartarato e o l-/”l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-j2-butilami nopropanol-biquinato.
Os compostos referidos são preparados fazendo reagir o ácido (b -glicerofosfórico, o ácido tartárico ou o ácido qulnico (ácido 1,3,4,5-tetrahidroxiciclohexano-carboxílico) com ura composto de fórmula (ll):
Cl
62 924
Re: SKB CASE 14188/89/95
Si
ii
.1/
ai
onde R^ e R^ são como acima se descreveram, num solvente inerte. A quantidade de ácido -giicerofosfórico usado nesta reacção
pode situar-se entre 0,75 e 1,25 moles por mole do composto de fórmula (ll) mas preferem-se quantidades equimoleculares de ambos os reagentes. Para preparar os tartaratos de fórmula (i), onde n 6 1/2, a quantidade de ácido tartárico a usar na reacção pode situar-se entre 0,25 e 0,55 moles por mole do composto de fórmula (I) mas preferam-se 0,50 moles de ácido tartárico. De modo semelhante para preparar os tartaratos de fórmula (i) onde η 6 um, a quantidade de ácido tartárico a usar na reacção situa-se entre 0,75 e 1,25 moles por mole do composto de fórmula (ll) mas preferem-se quantidades equimoleculares de ambos os reagentes. A quantidade de ácido quínico a usar na referida reacção pode situar-se entre 1,50 e 2,50 moles por mole do composto de fórmula (ll), mas preferem-se 2,0 moles de ácido quínico.
0 composto de fórmula (ll) Ó misturado com a quantidade adequada de ácido reagente (em solução aquosa a 50%) e junta-se o solvente inerte para influenciar a solução dos reagentes a uma temperatura escolhida entre a temperatura ambiente e 100SC.
A solução reagente é filtrada e o filtrado ó aquecido, sob pres são reduzida, atá 1002C para remover o solvente. Após remoção do solvente, os respectivos compostos de fórmula (I) precipitam e são recolhidos e secos. Os biquinatos de fórmula (i) são paj: cialmente soláveis em água, ató cerca de 20% em peso por peso.
São exemplo de solventes inertes utilizados no processo do invento os álcoois como o metanol, etanol, isopropanol e semelhantes, e as amidas como a dimetilformamida e dimetilacetami da ·
As bases de fórmula (ll) são preparadas de acordo com procedimentos gerais descritos no Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 15, NS. 7, pag. 771-5 (1972) onda se descreve o processo para converter o ácido (fenantrano substituído)-9-carboxílico nos compostos desejados em base livre.
A actividade antipalúdica dos compostos preparados por este invento é demonstrada num ensaio farmacológico padronizado in vivo contra o £. berqhei em ratinhos suiços.
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Re» SKB CASE 14188/89/95
A actividade antipalódica dos compostos abaixo indicados
foi estabelecida utilizando a seguinte metodologia. Os animais 6
de ensaio foram infectados por injecção interperitoneal de 10 cálulas parasitadas de JP. berqhei contidas em 0,5 ml, em diluição 1í400, de sangue de rato dador injectado com P.berqhei uma semana antes. Três dias depois da injecção, tratarara-se 5 grupos de 4 ratinhos (2 machos e 2 fêmeas) com □ composto em ensaio em doses de níveis de 1, 4 e 16 mg/kg/dia durante 4 dias consecu tivos. De modo semelhante, tratou-se um controle positivo de 5 grupos de 4 ratinhos (2 machos e 2 fêmeas) com halofantrina, sob a forma de cloridrato, em doses de 5, 12 e 48 mg/kg/dia durante 4 dias consecutivos. A via de administração do composto em ensaio e da halofantrina foi por intubação oral de uma suspensão de cada composto em 0,2$ de metilcelulose a um volume constante de 20 ml. Permaneceu por tratar um grupo negativo de controle de 4 ratinhos (2 machos e 2 fêmeas). Os resultados do ensaio (a) medido em dias de sobrevivência e percentagem de glóbulos vermelhos parasitados em 28 dias nos ratinhos sobreviventes tratados e em 5 dias nos ratinhos de controle não tratados ou (b) expressos em Εϋ^θ (dose efectiva que reduz em 50$ a parasitâmia dos glóbulos no 42. dia de tratamento), estão indicados nos seguintes Quadros para os referidos compostos.
Composto A: l-/~"l, 3-dicloro-é-trif luorome til-9-fenantril_7-3-di(n-butil)aminopropanol- -glicerofosfato.
Composto 8: 1-/~1,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril__7-3-di(jn-butil)aminopropanol-l/2-tartarato;
Composto C: l-/""l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(jn-butil)aminopropanol-tartarato; e
Composto D: l-^"~l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(jn-butil)aminopropanol-biquinato.
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Rei SKB CASE 14188/89/95
<
-6-
| . 131,':f..... | QUADRO I | ||
| Dose mg/kg/dia^ 4 dias | Mortes - % - Data da morte | % Glóbulos parasitados (valor médio) | |
| jii. | Halofantrina (HCl) | ||
| Ifl f | 3 mg/kg/dia | 4/4 - 100% - dia 5 | - |
| lt | 12 mg/kg/dia | 2/4 - 50% - dia 8 e 13 | 16,5% |
| 48 mg/kg/dia | 0/4 - 0% - | 3,0% | |
| Composto A | |||
| IB.. | 1 mg/kg/dia | 4/4 - 100% - do dia 6 até 13 | - |
| 4 mg/kg/dia | 0/4 - 0% - | 0% | |
| lÈi'· | 16 mg/kg/dia | 0/4 - 0% - | 0% |
| f J| | Composto B | ||
| f|| | 1 mg/kg/dia | 4/4 - 100% - do dia 5 até 7 | - |
| Ífi' | 4 mg/kg/dia | 0/4 - q% _ | 0% |
| 16 mg/kg/dia | 0/4 - o% - | 0% | |
| Composto C | |||
| 1 mg/kg/dia | 3/4 - 75% - dia 6 | 0% | |
| > | 4 mg/kg/dia | 0/4 - 0% - | 0% |
| Èii | 16 mg/kg/dia | 0/4 - 0% - | 0% |
| i | Controle | 4/4 - 100% - do dia 4 até 6 | 71,2% (dia |
| QUADRO II | |||
| Dose | NS» de animais | ED50 n° 42. | |
| l|l | mg/kg/dia x 4 dias | dia (valores | |
| -í; | médios) | ||
| f|| 'f | Halofantrina (HCl) | ||
| 1 mg/kg/dia | 4 | 6 mg/kg | |
| iii < | 4 mg/kg/dia | 4 | |
| 16 mg/kg/dia | 4 | ||
| Composto D | |||
| IStsff | 1 mg/kg/dia | 4 | í 1 mg/kg |
| Ijll; | 4 mg/kg/dia | 4 | |
| B- | 16 mg/kg/dia | 4 | |
| llii- |
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Re: SKB CASE 14188/89/95
Qs compostos A, 8 e C são pelo menos 12 vezes mais efici^ entes, numa base de peso por peso, quanto aos tempos de sobrevivência e desaparecimento de parasitas, quando comparados com a halofantrina sob a forma de cloridrato·
0 composto D é peio menos 6 vezes mais eficiente, numa base de peso por peso, no tratamento do paludismo £. berqhei em ratos usando, como critério de eficácia, o cálculo da ΕΟ^θ de glóbulos desparasitados no 42. dia quando comparado com o cl ori. drato de halofantrina. /"~Ver Annals of Tropical Medicine and Paraeitology, 73, pag. 505-525, (l979)_/.
As composições farmacêuticas contendo um composto de fó_r mula (I) com actividade antl-palódica, são preparadas nas formas de dosagem unitária convencionais incorporando o composto químico com um suporte farmacêutico não-tóxico de acordo com a boa prática. Escolhe-se uma quantidade não-tóxica do referido ingrg diente activo que seja suficiente para produzir a desejada actividade quimicoterapeutica num paciente, animal ou humano, sem to xicidade inaceitável. As composições conterão o ingrediente activo numa quantidade efectiva mas não-tóxica, entre cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg de ingrediente activo por unidade de dosagem, dependendo no entanto esta quantidade da actividade biológica especifica desejada da actividade do composto e do estado do paciente.
Pode ser utilizada uma grande variedade de formas farmacêuticas. Assim se for usado um suporte sólido para administração oral, a preparação pode ser transformada em pastilha, coloca
da numa cápsula de gelatina dura, em pó ou em forma peletizada, troçisco
ou na forma de supositório/ou drageia. A quantidade de suporte sólido pode variar muito mas de preferência estará entre cerca de 125 mg e cerca de 500 mg. Se for usado um suporte líquido, a preparação poderá estar na forma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido estéril injectâvel como numa ampôla, ou como suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
Ae preparações farmacêuticas são feitas de acordo com a técnica convencional do químico-farmacêutico envolvendo a mistura, granulação e compressão quando necessários, ou misturando e
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Re: SKB CASE 14188/89/95
-8dissolvendo os ingredientes como for adequado para obter o desjB jado produto final.
0 método para produzir actividade antipaládica, curativa ou profilaticamente., » compreende administrar internamente a um sujeito que necessite tal actividade, um composto de fórmula (i), habitualmente combinado com um suporte farmacêutico, numa quantidade não-tóxica suficiente para produzir a referida actividade como acima de descreveu. A via de administração pode ser qualquer via que transporte efectivamente o composto activo ao local de acção, no corpo, a ser afectado, tal como por via oral ou parentericamente. Haverá vantagem em administrar uma simples dose oral ou doses orais iguais diversas vezes ao dia, digamos 1 a 5 vezes ao dia, com uma dosagem diária entre cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg.
Os seguintes exemplos ilustram a preparação dos compostos ds fórmula (l) e a sua incorporação em composiçães farmacêjj ticas.
EXEMPLO 1
PreparaçSo do l-/~l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(.n-butil)aminoprapanol- -glicerofosfato (composto A)
A uma solução aquosa a 50% de ácido /3* -glicerofosfórico (4,8 g), à temperatura ambiente e sob agitação, juntou-se 1-/~1, 3-diclor0-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(n-butil)arainoprQpia nol (14,0 g). A mistura junta-se etanol (500 ml) e aqueceu-se atá 1QQSC para influenciar a solução. Filtrou-se então a solução e removeu-se o etanol sob vazio até o desejado produto precipitar como um material cristalino branco. Depois de o recolher e secar, o produto desejado tinha um ponto de fusão de 60-650C. A análise elementar deu o seguinte:
Calculado: C - 51,78,· H - 5,80? N - 2,08? Cl - 10,56
Obtido : C - 51,85? H - 5,651 N - 2,10? Cl - 10,20
EXEMPLO 2
PreparaçSo do l-/""l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-5-di(n-butil)aminopropanol-l/2-tartarato (Composto B)
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Rei SKB CASE 14188/89/95
*
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-9/gfi
fs
A uma solução aquosa a 50% de ácido tartárico (1,35 g) à temperatura ambiente e sob agitação, juntou-se l-/~l,3-dicloro-6-trif luorome til-9-fenantril_7-3-di(ji-bu til) aminopropanol (9,0 g). A mistura juntou-se etanol (500 ml) e aqueceu-se atá IQQflC para afectar a solução· Filtrou-se a solução e removeu-se o etanol sob vazio atá o produto desejado precipitar como um material cristalino branco* Depois de o recolher e secar, o produ to desejado tinha um ponto de fusão de 1582C. A análise elementar foi a seguinte:
Calculada: C - 58,43; H - 5,77,· N - 2,43? Cl - 12,34; F - 9,91
Obtida : C - 58,51; H - 5,40; N - 2,31; Cl - 11,99; F - 9,70
Ϊίί;·Ϊ
EXEMPLO 3
Preparação do l-/”l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-3-di(n-butil)aminopropanol-tartarato (Composto C)
Utilizando o processo geral do Exemplo 2 com 2,7 g de ácido tartárico e 9,0 g de l-/~l,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril_7-5-di(n-butil)arainopropanol, obteve-se o produto desejado como um material cristalino branco de ponto de fusão 75-8QQC* A análise elementar foi a seguinte:
Calculada: C - 55,38; H - 5,53; N - 2,15; Cl - 10, 92; F - 8,7'
Obtida : C - 54,92; H - 5,50; N - 2,00; Cl - 11,30 ; F - 8,9!
EXEMPLO 4
Preparação do l-/_l,3-dicloro-6-trifluororaetil-9-fenantril_/-3-di(ji-butil)aminopropanol-biquinato (Composto D)
A uma solução aquosa a 50% de ácido quínico (4,62 g), à temperatura ambiente e sob agitação, juntou-se l-/""l ,3-dicloro-6-trifluorometil-9-fenantril__7-3-di(n-butil)aminopropanol (6 g).
A mistura juntou-se etanol (500 ml) e aqueceu-se atá 100SC para afectar a solução. Filtrou-se, removeram-se o etanol e a água sob vazio até à secura. 0 produto desejado solidificou como um material cristalino branco de ponto de fusão cerca de 902C e era solável em água até 20% em peso por peso. A análise elementar foi a seguinte:
Calculada: C - 54,29; H - 6,32; N - 1,58; Cl - 8,03; F - 6,44
Obtida : C - 54,32; H - 6,24; N - 1,66; Cl - 7,95; F - 6,49
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Re: SKB CASE 14188/89/95
-10-
EXEHPLO 5
Cono exemplo especifico dum arranjo de composição deste invento, dissolveu-se um ingrediente activo tal como uma parte do composto A, 8, C ou D, em 20 partes de metilcelulose 0,2% aquosa e administrou-se oralmente numa dose de 4 mg/kg a um sujeito neoessitado de tratamento anti-malárico.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto representado pela seguinte fórmula estrutural (i)onde R·^ á hidrogénio ou um radical alquilo contendo de um a seis átomos de carbono; Rp â um radical alquilo contendo de um a seis átomos de carbono; β X ê HpO-jPOCHÍCHpOHjp, n/~HQ2CCH(OH)CH(0H)COpHj onde n 6 l/2 ou 1 e 2H02CC6Hp(0H)^ processo que consiste em fazer reagir o ácido fi -glicerofosfórico, ácido tartárico ou ácido quinico, com um composto de fórmula (ll):(II)onde R^ e Rp são como acima definidos, num solvente inerte.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 onde se empregam quantidades equimoleculares de ácido fi -glicerofosfórico62 924Re: SKB CASE 14188/89/95ί-11e de um composto de fórmula (ll).
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 onde se em pregam quantidades equimoleculares de ácido tartárico e de um composto de fórmula (ll).
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, onde se empregam 0,50 moles de ácido tartárico e 1,0 mole de um composto ds fórmula (ll).
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, onde se era pregam 2,0 moles de ácido quínico e 1,0 mole de um composto de fórmula (ll).Ressalvo a entrelinha da folha 7 a palavra”trocisco”
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