NO312897B1 - Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem - Google Patents
Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO312897B1 NO312897B1 NO19960109A NO960109A NO312897B1 NO 312897 B1 NO312897 B1 NO 312897B1 NO 19960109 A NO19960109 A NO 19960109A NO 960109 A NO960109 A NO 960109A NO 312897 B1 NO312897 B1 NO 312897B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- NXOGAVNUTWRAAT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-ethyl-1-benzofuran-3-yl)ethyl]acetamide Chemical group CCC1=CC=C2OC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 NXOGAVNUTWRAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 241000689227 Cora <basidiomycete fungus> Species 0.000 abstract 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 8
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 5
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- GSTOHKXQBZZTPF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-ethyl-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 GSTOHKXQBZZTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C=C1 HXDOZKJGKXYMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy Chemical group 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANMYMLIUCWWISO-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl) acetate Chemical compound CCC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 ANMYMLIUCWWISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RJHRFTJBZJLBGM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-1-benzofuran-3-yl)acetonitrile Chemical compound CCC1=CC=C2OC=C(CC#N)C2=C1 RJHRFTJBZJLBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMWYILDSTRZIJW-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound CCC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 FMWYILDSTRZIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000008632 circadian clock Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- NXWBOAQGGZVKBT-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1C[CH]C1 NXWBOAQGGZVKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000005337 ground glass Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M sodium;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye alkylerte (hetero)-cykliske forbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, samt anvendelsen av forbindelsene.
Oppfinnelsen beskriver nye alkylerte (hetero) cykliske forbindelser, som viser seg å være sterke ligander for melatoninergiske reseptorer.
I de seneste 10 år har flere studier bevist den ledende rolle som melatonin-(5-metoksy-N-acetyltryptamin) spiller ved regulering av døgnrytmen og endokrinfunksjoner, og melatoninreseptorene er blitt karakterisert og lokalisert.
Foruten sin gunstige virkning på forstyrrelser i døgnrytmen (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og søvnforstyrrelser (Psychopharmacology, 1990, 100, s. 222-226) oppviser ligander for det melatoninergiske system fordelaktige farmakologiske egenskaper med hensyn til det sentrale nervesystem, spesielt anxiolytiske og antipsykotiske egenskaper (Neuro-pharmacology of Pineal Secretions, 1990, 8 (3-4), s. 264-272) og analgesiske egenskaper (Pharmacopsychiat., 1987, 20, s. 222-223) samt ved behandling av Parkinsons sykdom (J. Neurosurg., 1985, 63, s. 321-341) og Alzheimers sykdom (Brain Research, 1990, 528, s. 170-174). På lignende måte har disse forbindelser vist en virkning på diverse kreft-sykdommer (Melatonin - clinical Perspectives, Oxford Uni-versity Press, 1988, s. 164-165), på ovulasjon (Science 1987, 227, s. 714-720) og på diabetes (Clinical endocrinology, 1986, 24, s. 359-364) .
Forbindelser, som gjør det mulig å påvirke det melatoninergiske system, er dermed utmerkede medisinske produkter, som legen kan anvende ved behandling av ovennevnte patologiske tilstander.
Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) :
hvor:
-Rx betyr (C^-Cg) alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller (C^-Cg) alkoksy, -A danner, sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, en syklisk gruppe benzofuran,
-R2 betyr hydrogen,
-R3 betyr:
•en gruppe (R31) :
hvor X betyr oksygen, og R4 betyr (C^-Cg) alkyl,
og enantiomerene og diastereoisomerene derav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I), hvor én eller flere av de følgende betingelser er oppfylt:
Rx betyr (C^-Cg) alkyl,
Rx betyr (C2-C6) alkyl,
Rx betyr etyl
R-l betyr propyl
Rx betyr but yl
A danner sammen med benzenringen, til hvilken den er bundet, benzofuran,
R2 betyr hydrogen,
R3 betyr en gruppe (R31) som beskrevet under formel
(I) ,
R4 betyr (C^-Cg) alkyl,
X betyr oksygen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. de spesielle forbindelser med formel (I) som tilsvarer formel (1):
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel (I), hvor Rx er:
i stilling a på benzenringen,
i stilling b på benzenringen,
i stilling c på benzenringen
eller i stilling d på benzenringen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. forbindelser med formel (I), hvor Rx er i stilling b på benzenringen.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de følgende forbindelser: -N-[2-(5-etylbenzofuran-3-yl)etyl]acetamid, -N- [2- (5-etylbenzofuran-3-yl)etyl]cyklobutankarboksamid.
(Cj-Cj) -Alkylradikalene, som forekommer i formel (I), kan spesielt velges fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl.
(C-l-Cj) -Alkoksyradikalene, som forekommer i formel (I) , kan velges fra metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og heksyloksy.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor:
en forbindelse med formel (II):
hvor Rlf R2 og A er som angitt under formel (I) , omsettes
enten med maursyre eller med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb):
hvor R4 har betydningen angitt under formel (I), og Hal betyr halogen, for å erholde en forbindelse med formel (I/a):
hvor Ri; R2, R4 og A har ovennevnte betydninger,
hvorved forbindelsene med formel (I/a) danner gruppen av forbindelser med formel (I), hvilke forbindelser med formel (I) eventuelt kan separeres i sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. fremgangsmåten ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/c):
hvor Rx, R2 og R3 har betydningene angitt under formel (I) ,
hvor:
en forbindelse med formel (II/b):
hvor R-l og R2 har ovennevnte betydninger, omsettes -enten med maursyre eller med en forbindelse med formel (Illa) eller (Illb) som beskrevet ovenfor,
for å erholde en forbindelse med formel (I/d):
hvor Rlf R2 og R4 har ovennevnte betydninger,
hvorved forbindelsen med formel (I/d), danner gruppen av forbindelser med formel (I/c), og hvorved det er mulig å separere forbindelsene med formel (l/c) i deres diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
Utgangsstoffene, som anvendes i fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, er enten kommersielt tilgjengelige eller de kan lett fremstilles av fagmannen under henvisning til littera-turen og til fremstillingseksemplene nedenfor.
Det er f.eks. mulig å fremstille en forbindelse med formel (II/a): hvor Rx og R2 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning av en forbindelse med formel (V): hvor Rx har betydningen angitt ovenfor, med eddiksyreanhy-drid for å erholde en forbindelse med formel (VI) :
hvor Rx har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med
formel (VI) omsettes med en Lewis-syre for å erholde en forbindelse med formel (VII): hvor R2 har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med formel (VII) omsettes med kobber(II)bromid for å erholde en forbindelse med formel (VIII):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse med formel (VIII) sykliseres for å erholde en forbindelse med formel (IX):
hvor Rx er som definert i formel (I), hvilken forbindelse med formel (IX) deretter omsettes med dietylcyanometylfosfonat i nærvær av natriumhydrid for å erholde forbindelsen med formel (X): hvilken forbindelse deretter hydrogeneres og valgfritt alkyleres på nitrogenet for å erholde en forbindelse med formel (Il/a):
hvor Ri og R2 har ovennevnte betydning, hvorved det er mulig for forbindelsene med formel (II/a) å omdannes til salter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Det er f.eks. mulig å fremstille en forbindelse med formel (II/b):
hvor R2 og R2 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning av en forbindelse med formel (V/b): hvor Rx har betydningen angitt ovenfor, med eddiksyreanhy-drid for å erholde en forbindelse med formel (VI/b): hvor Rt har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med formel (VI/b) omsettes med en Lewis-syre for å erholde en forbindelse med formel (VII/b): hvor Rx har ovennevnte betydning, hvilken forbindelse med formel (VII/b) deretter omsettes med kobber(II)bromid for å erholde en forbindelse med formel (VIII/b):
hvor Rx har ovennevnte betydning,
hvilken forbindelse med formel (VIII/b) cykliseres for å erholde en forbindelse med formel (IX/b):
hvor Rx er som definert i formel (I) , hvilken forbindelse med formel (IX/b) deretter omsettes med dietylcyanometylfosfonat i nærvær avnatriumhydrid for å erholde forbindelsen med formel (X/b): som deretter hydrogeneres og valgfritt alkyleres på nitrogenet for å erholde en forbindelse med formel (II/b):
hvor Rx og R2 har ovennevnte betydning, hvorved forbindelsene med formel (II/b) kan omdannes til salter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer, som kan anvendes for å danne et addisjonssalt med forbindelsene med formel (II), kan som ikke begrensende eksempler nevnes saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, kamfersyre og sitronsyre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I/f):
hvor A, Rx og R4 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning, i nærvær av Raney-nikkel og hydrogen, av et derivat med formel (XI) hvor Rx er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III/a) eller (III/b):
hvor R4 har betydningen angitt under formel (I) , og Hal betyr halogen.
Oppfinnelsen vedrører f.eks. også en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (l/f):
hvor A, R1 og R4 har betydningene angitt under formel (I) , ved omsetning, i nærvær av Raney-nikkel og hydrogen, av et derivat med formel (XI') hvor R- l er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III/a) eller (III/b):
hvor R4 har betydningen angitt ovenfor og Hal betyr halogen.
Forbindelsene med formel (I) har farmakologiske egenskaper som er meget nyttige for leger.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem, viser seg å være nyttige ved behandling av forstyrrelser i det melatoninergiske system.
En farmakologisk undersøkelse av derivatene ifølge oppfinnelsen har faktisk vist at de ikke er toksiske, har en meget selektiv affinitet med melatoninreseptorer og har betydelig virkning på det sentrale nervesystem, og spesielt ble det påvist terapeutiske egenskaper med hensyn til søvn-forstyrrelser, anxiolytiske, antipsykotiske og analgesiske egenskaper, samt terapeutiske egenskaper med hensyn til mikrosirkulasjonen, hvilket gjør det mulig å påvise at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige ved behandling av stress, søvnforstyrrelser, angst, årstidsbestemt depresjon, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet etter bevegelse mellom forskjellige tidssoner, schizofreni, panikkanfall, melankoli, appetittforstyrrelser, obesitas, søvnløshet, psykotiske forstyrrelser, epi-lepsi, Parkinsons sykdom, senil demens, diverse forstyrrelser forbundet med normal eller patologisk aldring, migrene, hukommelsestap, Alzheimers sykdom og forstyrrelser i den serebrale sirkulasjon. I et annet aktivitetsfelt påvises det at produktene ifølge oppfinnelsen har immunmodulerende og ovulasjonshemmende egenskaper, og at de kan anvendes ved behandling av kreft.
Forbindelsene vil fortrinnsvis anvendes ved behandling av årstidsbestemt depresjon, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas.
Forbindelsene vil f.eks. anvendes ved behandling av årstidsbestemt depresjon og søvnforstyrrelser.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er de farmasøytiske sammensetninger inneholdende produkter med formel (I) sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. Videre vedrører oppfinnelsen farmsøytiske sammensetninger som er nyttige for behandling av det melatoninergiske system som angitt i krav 9 og flere av de tidligere nevnte tilstander som angitt i krav 10. I tillegg vedrører oppfinnelsen anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament som angitt i krav 11 og 12.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen, som kan nevnes nærmere, er slike, som er egnet for oral, parenteral, nasal per- eller transkutan, rektal, perlin-gual, okular eller respiratorisk administrasjon, og spesielt enkle eller belagte tabletter, tabletter for innlegging under tungen, lukteposer, små pakker, gelatinkapsler, "glossetter", pastiller, suppositorier, kremer, balsamer, dermale geler og drikkbare eller injiserbare ampuller.
Doseringen varierer avhengig av pasientens kjønn, alder og vekt, administrasjonsruten, arten av den terapeutiske indi-kasjon eller mulige forbundne behandlinger, og ligger mellom 0,1 mg og 1 g pr. 24 timer tatt i 1 eller 2 doser, mer spesielt mellom 1 og 100 mg, f .eks. mellom 1 og 10 mg.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den ikke på noen måte.
FREMSTILLING 1: (5-ETYLBENZOFURAN-3-YL) ACETONITRIL
EKSEMPEL A: 4-Etylfenylacetat
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Eddiksyreanhydridet blandes med 4-etylfenol i en 250 ml konisk kolbe med sliff. Blandingen får stå under omrøring i 5 timer. Blandingen får anta værelsestemperatur og helles deretter i 1 liter vann og knust is. Blandingen ekstraheres tre ganger med eter. Eterfasen vaskes flere ganger med 10% K2C03-løs-ning til nøytral pH-verdi. Eterfasen tørkes over CaCl2 og kjøres til tørrhet i et roterende inndampningsapparat: en gulaktig olje erholdes.
Karakteristikka:
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton-NMR spektroskopisk analyse (80 MHz, CDC13) :
TRINN B: 5-etyl-2-hydroksyacetofenon
CH <6>
4 V^OH
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Esteren omrøres i en 100 ml rundbundet kolbe, og A1C13 tilsettes porsjonsvis.
Kolben plasseres i et oljebad som er forhåndsoppvarmet til 100°C, og den får stå under omrøring i 1,5 timer.
Det hete reaksjonsmedium helles i én kilo knust is. Det ekstraheres tre ganger med eter, og de organiske faser vaskes deretter med vann til nøytral pH-verdi. Eterfasen tørkes over kalsiumklorid, og løsningsmidlet dampes vekk: en gul olje erholdes.
Karakteristikker:
Infrarød spektroskopisk analyse: 2840 - 3000 cm"<1>: v CH
1635 cm"1 : vi C=0
Proton-NMR spektroskopisk analyse (80 MHz, CDC13) :
TRINN C: 5-etyl-2-hydroksybromacetofenon:
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Kobber(II)bromidet og 5-etyl-2-hydroksyacetofenonet i etyl-acetatet/CHCl3 (90-90)-blanding blandes sammen i en 250 ml konisk kolbe med sliff. Mediet holdes ved tilbakeløpstempe-ratur i 15 timer. Den uorganiske f eining avfiltreres og vaskes med etylacetat. Filtratet kjøres til tørrhet. Residuet tas opp i etylacetat og vaskes flere ganger med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet dampes vekk. Det erholdte residuum renses deretter ved kromatografi på en kolonne med kiselgel eluert med en CHCl2/cykloheksan/toluenblanding (4/4/2) .
Karakteristikker:
Infrarøde spektroskopiske analyser:
Proton-NMR spektroskopiske analyser (80 MHz, CDC13) :
Mikroanalyser:
TRINN D: 5-etylbenzofuranon:
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
5-Etyl-2-hydroksybromacetofenonet blandes i aceton i en 100 ml rundbundet kolbe. K2C03 tilsettes, og blandingen får stå under omrøring i 4 timer ved værelsestemperatur.
Det uorganiske materiale filtreres vekk og vaskes med aceton, og filtratet kjøres til tørrhet. Residuet renses deretter ved kromatografi på en kolonne med kisel eluert med en cykloheksan/etylacetatblanding (9/1).
Karakteristikkar
Infrarøde spektroskopiske analyser:
Proton-NMR spektroskopiske analyser (300 MHz, CDC13) :
TRINN E: (5-etylbenzofuran-3-yl)acetoaitril:
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
15 ml vannfritt THF omrøres under N2 i en 100 ml to-halset rundbundet kolbe. NaH tilsettes porsjonsvis, etterfulgt av dråpevis tilsetning av dietylcyanometylfosfonat idet man anvender en dråpetrakt. Blandingen får stå under omrøring i 1 time ved værelsestemperatur og under nitrogen. 5-Etylbenzofuranon som er forhåndsoppløst i 10 ml THF, tilsettes deretter via dråpetrakten. Blandingen får stå under omrør-ing i 1 time. Mediet helles i 250 ml vann og ekstraheres tre ganger med eter. Eterfåsene vaskes med vann inntil vaskevannet er fargeløst. Eterfasen tørkes over CaCl2 og løsningsmidlet dampes vekk.
Det oljeaktige residuum som erholdes, renses deretter ved kromatografi på en kolonne av kisel eluert med en cyklo-heksan/etylacetatblanding (9/1).
Karakteristikker:
Infrarøde spektroskopiske analyser:
Proton-NMR spektroskopiske analyser (80 MHz, CDC13) :
Mikroanalyser:
EKSEMPEL 1: N-[2 -(5-ETYLBENZOFURAN-3-YL)ETYL]ACETAMID
Reaktanter:
Fremgangsmåte:
Forbindelsen i preparat 1 på forhånd oppløst i eddiksyre, tilsettes Raney-nikkel og plasseres i en 125 ml autoklav. Systemet anbringes under et hydrogentrykk på 60 bar og får stå under omrøring ved 50°C i 5 timer. Nikkelet filtreres vekk og vaskes med 95° etanol, og filtratet kjøres til tørrhet. Residuet tas opp i 150 ml vann og gjøres basisk med 10% NaOH-løsning til pH 8. Blandingen får stå under omrøring i 1 time og ekstraheres deretter tre ganger med etylacetat. De organiske faser vaskes med vann til nøytral pH-verdi. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet dampes vekk. Det erholdte residuum renses deretter ved kromatografi på en kolonne med kisel eluert med en aceton/toluen/cykloheksanblanding (5/3/2) . Det erholdte residuum omkrystalliseres deretter fra cyklohek-san, og deretter fra en eter/petroleumeterblanding.
Karakteristikker:
Infrarød spektroskopisk analyse:
Proton-NMR spektroskopisk analyse (300 MHz, CDC13) :
Hikroanalyser:
FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE
EKSEMPEL A:UNDERSØKELSE VEDRØRENDE DEN AKUTTE TOKSISITET
Den akutte toksisitet ble bedømt etter oral administrasjon til grupper på 8 mus (26+2 g). Dyrene ble observert ved regelmessige intervaller under den første dag og daglig i de to følgende uker etter behandlingen. LD50-verdien, som fører til døden for 50% av dyrene, ble beregnet.
LD50-verdien for testforbindelsene er høyere enn 1000 mg kg"<1> for testforbindelsene, hvilket tyder på en lav toksisitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL B:UNDERSØKELSE VEDRØRENDE BINDINGEN TIL MELATONINRESEPTORENE
Bl)UNDERSØKELSE PÅ PARS TUBERALIS-CELLER FRA SAU
Undersøkelsene av bindingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til melatoninreseptorer ble utført ifølge standard teknikker på pars tuberalis-celler fra sau. Pars tuberalis av adenohypofysen er i pattedyr kjennetegnet ved en høy tetthet av melatoninreseptorer (Journal of Neuroendocrino-logy vol. (1), s. 1-4 (1989)).
FREMGANGSMÅTE
1) Pars tuberalis-membraner fra sau prepareres og anvendes som målvev ved metningseksperimenter, for å bestemme bindingskapasiteten og affiniteten til 2-<12>SI-jodmelatonin.
2) Pars tuberalis-membranene fra sau anvendes som målvev i kompetitive bindingseksperimenter med diverse testforbin-delser i forhold til 2- [125] -melatonin.
Hvert eksperiment utføres i triplikat, og det testes flere forskjellige konsentrasjoner av hver forbindelse.
Resultatene gjør det mulig etter statistisk opparbeidelse å bestemme bindingsaffiniteten av testforbindelsen.
RESULTATER
Det er tydelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en sterk affinitet for melatoninreseptorene, og denne affinitet er høyere en melatoninets affinitet.
B2)UNDERSØKELSE PÅ HJERNECELLEMEMBRANER FRA KYLLING (GALLUS DOMESTICUS)
De anvendte dyr er 12 dager gamle kyllinger (Gallus domesticus). De avlives mellom kl. 13.00 og 17.00 på ankomstda-gen. Hjernen fjernes raskt og fryses ved -200°C og lagres deretter ved -80°C. Membranene prepareres ifølge fremgangsmåten beskrevet av Yuan og Pang (Journal of Endocrinology 128, s. 475-482, 1991). 2- [<125>I]-melatonin inkuberes i nærvær av membranene i en løsning buffret til pH 7,4 i 60 minutter ved 25°C. Etter dette tidsrom filtreres membran-suspensjonen (Whatman GF/C). Den gjenblivende radioaktivi-tet på filteret bestemmes under anvendelse av en Beckman<® >LS 6000 væskescintillasjonsteller.
De anvendte produkter er:
-2-[12<5>I] -melatonin
-melatonin
-kjente produkter
-originale molekyler
Under den første sortering testes molekylene i 2 konsentrasjoner (IO"<7> og 10"5M) . Hvert resultat er tverrsnittet av n=3 uavhengige målinger. De aktive molekyler som ble igjen ifølge resultatene av den første sortering, dannet gjen-standen for en kvantitativ bestemmelse av deres virksomhet (ICS0) . De anvendes ved 10 forskjellige konsentrasjoner.
Deretter ble ICS0-verdiene for foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet, hvilke verdier tilsvarer affi-nitetsverdiene og viser, at bindingen av testforbindelsene er meget sterk.
EKSEMPEL CrTEST MED FIRE PLATE
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres esofagealt til grupper på ti mus. En gruppe får en gummisirup. 30 minutter etter administrasjon av produktene som skal under-søkes, plasseres dyrene i kammere, hvis gulv består av fire metallplater. Hver gang dyret beveger seg fra én plate til en annen, får den et mildt elektrisk støt (0,35 mA) . Antallet overganger telles i et minutt. Etter administrasjon, øker forbindelsene ifølge oppfinnelsen signifikant antallet bevegelser mellom platene, hvilket viser den anxiolytiske virkning av derivatene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL D:VIRKNING AV FORBINDELSENE IFØLGE OPPFINNELSEN PÅ
DØGNRYTMEN AV BEVEGELSESAKTIVITETEN HOS AV ROTTE
Melatoninets rolle som drivmiddel, via den vekslende dag/- natt-syklus, ved de fleste fysiologiske, biokjemiske og atferdsdøgnrytmer, har gjort det mulig å finne en farmakologisk modell for letingen etter melatoninergiske ligander.
Virkningen av molekylene testes på et antall parametre, og spesielt på døgnrytmen av bevegelsesaktiviteten, hvilken er et pålitelig tegn på aktiviteten av den indre circadian-klokken.
I denne undersøkelse bedømmes virkningen av slike molekyler på en spesiell eksperimentell modell, nemlig en rotte som er temporalt isolert (permanent mørke).
EKSPERIMENTELL PROSEDYRE
Etter deres ankomst i laboratoriet, utsettes 1 måned gamle
Long Evans-rotter av hannkjønn for en lyssyklus på 12 timer lys pr. 24 timer (12:12 LD).
Etter 2 til 3 ukers tilvenning plasseres de i bur utstyrt med et hjul som er forbundet til et registreringssystem for å bestemme bevegelsesfåsene, og dermed å overvåke søvnrytm-ene (LD) eller døgnrytmene (DD) .
Så snart den registrerte rytme viser tegn på et stabilt drivmønster for den 12:12 LD lyssyklus, plasseres rottene i permanent mørke (DD) .
To til tre uker senere, når det frie, ikke drevne mønster (rytmen gjenspeiler den indre klokke) er klart bestemt, får rottene en daglig administrasjon av testmolekylet.
De følgende observasjoner gjøres med hjelp av den synlige aktivitetsrytme:
aktivitetsrytmen drevet av lysrytmen,
forsvinningen av drivmønstret for rytmene i permanent mørke,
rytmer drevet av den daglige administrasjon av mole-kylet; forbigående eller varig virkning.
Et softwareprogram gjør det mulig:
å måle varigheten og intensiteten av aktiviteten,
varigheten av rytmen i dyrene under frie, ikke drevne betingelser og under behandlingen,
muligens å påvise, ved spektral analyse, forekomsten av døgnkomponenter og ikke-døgnkomponenter (f.eks. ultradian-komponenter) .
RESULTATER:
Det er tydelig at forbindelsene ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å utøve en kraftig innvirkning på døgnrytmen via det melatoninergiske system.
EKSEMPEL E: ANTIARYTMISKE AKTIVITET
FREMGANGSMÅTE
(Ref.: Lawson J.W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap. 160 : 22-31, 1968)
Testsubstansen administreres intraperitonealt til en gruppe på 3 mus 3 0 min før utsettelse for anestesi med kloroform. Dyrene observeres deretter i 15 min. Fravær av observert arytmia og kardiale frekvenser over 200 slag/min (kontroll: 400-480 slag/min) i minst to dyr indikerer signifikant beskyttelse.
EKSEMPEL F: BLODPLATE - ANT I AGGREGERENDE AKTIVITET
FREMGANGSMÅTE
Ref.:Bertele V. et al. Science. 220: 517-519, 1983 Ibid., Eur. J. Pharamacol. 85_: 331-333, 1982
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen (100 ug/ml) testes med hensyn til deres kapasitet til å hemme irreversibel blod-plateaggregasjon indusert av natriumarakidonat (50 ug/ml) i blodplateanriket kaninplasma.
En hemming på mer enn 50% i den maksimale aggregasjon indikerer signifikant aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vitro aktivitet viser at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er gode kandidater for behandling av kardiovaskulære sykdommer, spesielt trombose.
EKSEMPEL G: FORLENGELSE AV BLØDNINGSTIDEN
FREMGANGSMÅTE
(Ref.: Djana E. et al. Thrombosis Research. 15: 191-197,
1979)
Butler K.D. et al. Thromb. Haemostasis. 47: 46-49, 1982)
Testforbindelsene administreres oralt (100 mg/kg) til en gruppe på 5 mus 1 time før den standardiserte seksjonering av spissen av hver hale (0,5 mm).
Musene henges opp vertikalt, idet halene stikkes 2 cm ned i et prøverør inneholdende isotonisk saltoppløsning ved 37°C.
Tiden det tar for at blødningen skal stoppe i en periode på 15 sekunder bestemmes deretter.
En forlengelse på mer enn 50% i blødningstid i forhold til en kontrollgruppe av dyr, betraktes som signifikant for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Denne in vivo test stadfester fordelen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av kardiovaskulære patologier, siden forbindelsene ifølge oppfinnelsen forlen-ger blødningstiden.
EKSEMPEL H: TEST PÅ HYPOBARZSK HYPOKSIA
FREMGANGSMÅTE
(Ref.: Gotti B., and Depoortere H., Circ. Cerebrale,
Congress on Cerebral Circulation, Toulouse, 105-107, 1979)
Testforbindelsene administreres intraperitonealt (100 mg/ kg) til en gruppe på 3 mus 3 0 minutter før de plasseres i et kammer ved et hypobarisk trykk av 20 cm Hg.
Forlengelsen av overlevelsestiden, i forhold til en gruppe dyr behandlet med vehikkelet, med mer enn 100% i fravær av en depressiv virkning på det sentrale nervesystem indikerer en cerebrobeskyttende aktivitet av forbindelsene ifølge
oppfinnelsen.
EKSEMPEL I:FARMASØYTISK SAMMENSETNING: TABLETTER
1000 tabletter inneholdende en 5 mg dose av N-[2-(5-etyl-benzofuran-3-yl)etyl]acetamid
Claims (12)
1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) :
hvor: -Ri betyr (Ci-Cg) alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller (C^-Cg) alkoksy, -A danner, sammen med benzenringen til hvilken den er bundet, en syklisk gruppe benzofuran, -R2 betyr hydrogen, -R3 betyr: •en gruppe (R31) :
hvor X betyr oksygen, og R4 betyr (Cl-C6) alkyl,
og enantiomerene og diastereoisomerene derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav l, karakterisert ved at én eller flere av de følgende betingelser er oppfylt: -Rx betyr (C^-Cg) alkyl, -Rx betyr (C2-C6) alkyl, -Rx betyr etyl -Rx betyr propyl -Ri betyr butyl -A danner, sammen med benzenringen til hvilken den er
bundet, benzofuran,
R2 betyr hydrogen, -R3 betyr en gruppe R31 som beskrevet i formel (I) ,
R4 betyr (Cj-Cg) alkyl,
X betyr oksygen.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den tilsvarer formel (1) :
4. Forbindelse med formel (I) som krevet i krav 1, karakterisert ved at Rj er i stilling b på benzenringen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[2-(5-etyl-benzofuran-3-yl)etyl]acetamid.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at: en forbindelse med formel (II):
hvor Rx, R2 og A er som angitt i krav 1, omsettes -enten med maursyre eller med en forbindelse med formel
(Illa) eller (Illb):
hvor R4 har betydningen angitt under formel (I) , og Hal betyr halogen, for å erholde en forbindelse med formel (I/a) :
hvor R1# R2, R4 og A har ovennevnte betydninger,
hvorved forbindelsen med formel (l/a) danner gruppen av forbindelser med formel (I) , hvilke forbindelser med formel (I) eventuelt kan separeres i sine diverse enantiomerer eller diastereoisomerer.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, med formel (I/f) :
hvor A, Rx og R4 har betydningene angitt i krav 1,
karakterisert ved omsetning, i nærvær av Raney-nikkel og hydrogen, av et derivat med formel (XI)
hvor Rx er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III/a) eller (III/b):
hvor R4 er som definert ovenfor.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den inneholder forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.
9. Farmasøytisk sammensetning nyttig for behandling av det melatoninergiske system,
karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav 1.
10. Farmasøytisk sammensetning nyttig for behandling av årstidsavhengige depresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas,
karakterisert ved at den inneholder minst en forbindelse ifølge krav l.
11. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av det melatoninergiske system.
12. Anvendelse av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament nyttig ved behandling av årstidsavhengige depresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologiske tilstander, søvnløshet og tretthet grunnet bevegelser mellom forskjellige tidssoner, appetittforstyrrelser og obesitas.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9500238A FR2729147A1 (fr) | 1995-01-11 | 1995-01-11 | Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO960109D0 NO960109D0 (no) | 1996-01-10 |
NO960109L NO960109L (no) | 1996-07-12 |
NO312897B1 true NO312897B1 (no) | 2002-07-15 |
Family
ID=9475014
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19960109A NO312897B1 (no) | 1995-01-11 | 1996-01-10 | Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem |
NO19960108A NO313552B1 (no) | 1995-01-11 | 1996-01-10 | Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19960108A NO313552B1 (no) | 1995-01-11 | 1996-01-10 | Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5693665A (no) |
EP (2) | EP0721938B1 (no) |
JP (2) | JP3790289B2 (no) |
CN (2) | CN1061653C (no) |
AT (2) | ATE187438T1 (no) |
AU (2) | AU694588B2 (no) |
CA (2) | CA2167039C (no) |
CY (1) | CY2174B1 (no) |
DE (2) | DE69612022T2 (no) |
DK (2) | DK0721938T3 (no) |
ES (2) | ES2142550T3 (no) |
FI (2) | FI960123A (no) |
FR (1) | FR2729147A1 (no) |
GR (2) | GR3032174T3 (no) |
HK (1) | HK1013284A1 (no) |
NO (2) | NO312897B1 (no) |
NZ (2) | NZ280805A (no) |
PT (1) | PT721947E (no) |
ZA (2) | ZA96212B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU714054B2 (en) * | 1995-01-06 | 1999-12-16 | Toray Industries, Inc. | Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same |
US5753709A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics |
DE69633289T2 (de) * | 1995-06-27 | 2006-01-12 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten |
DE69616357T2 (de) * | 1995-07-26 | 2002-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzocycloalken-verbindungen mit bindungsaffinität an den melatonin-rezeptor, ihre herstellung und verwendung |
FR2763335B1 (fr) * | 1997-05-16 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2267315C (en) * | 1997-08-07 | 2008-01-08 | Fujimoto Brothers Co., Ltd. | Ethylamine derivatives |
FR2771739B1 (fr) * | 1997-11-28 | 2001-04-20 | Adir | Nouveaux composes naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2772766B1 (fr) * | 1997-12-24 | 2000-06-30 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2784375B1 (fr) * | 1998-10-12 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2795323B1 (fr) * | 1999-06-23 | 2001-11-16 | Adir | Utilisation de ligands melatoninergiques pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees a la prevention ou au traitement des pathologies du systeme gastrointestinal |
JP4877679B2 (ja) * | 1999-09-03 | 2012-02-15 | 雪印種苗株式会社 | 植物成長調整剤 |
WO2004024707A2 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Abbott Laboratories | Process for preparing amine type substituted benzofurans |
US6822101B2 (en) | 2002-09-16 | 2004-11-23 | Abbott Laboratories | Process for preparing amine-substituted benzofurans |
FR2853649B1 (fr) * | 2003-04-09 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US7393865B2 (en) | 2004-06-17 | 2008-07-01 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Sleep inducing compounds and methods relating thereto |
FR2942625B1 (fr) * | 2009-03-02 | 2013-11-22 | Centre Nat Rech Scient | Derives indoliques pour le traitement de maladies neurodegeneratives |
US11590663B2 (en) | 2020-01-14 | 2023-02-28 | International Business Machines Corporation | Virtual reality enabled activity allocation |
RU2750418C1 (ru) * | 2020-11-20 | 2021-06-28 | Виктор Владимирович Яснецов | Средство, обладающее противогипоксической, антиамнестической и нейропротекторной активностью |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3226402A (en) * | 1965-12-28 | And process of making and using same | ||
US3407210A (en) * | 1961-11-03 | 1968-10-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof |
FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2680366B1 (fr) * | 1991-08-13 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2680507B1 (fr) * | 1991-08-23 | 1993-10-08 | Adir Cie | Nouvelles naphtylethylurees et naphtylethylthiourees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
FR2689124A1 (fr) * | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Adir | Nouvelles naphtylalkylamines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1995
- 1995-01-11 FR FR9500238A patent/FR2729147A1/fr active Granted
-
1996
- 1996-01-09 AU AU40893/96A patent/AU694588B2/en not_active Ceased
- 1996-01-09 AU AU40894/96A patent/AU714316B2/en not_active Ceased
- 1996-01-10 CN CN96100856A patent/CN1061653C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-10 NO NO19960109A patent/NO312897B1/no unknown
- 1996-01-10 NO NO19960108A patent/NO313552B1/no unknown
- 1996-01-10 DE DE69612022T patent/DE69612022T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-10 AT AT96400051T patent/ATE187438T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 DK DK96400051T patent/DK0721938T3/da active
- 1996-01-10 ES ES96400051T patent/ES2142550T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-10 CN CN96100335A patent/CN1067678C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-10 EP EP96400051A patent/EP0721938B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-10 NZ NZ280805A patent/NZ280805A/en unknown
- 1996-01-10 EP EP96400052A patent/EP0721947B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-10 ES ES96400052T patent/ES2157404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-10 AT AT96400052T patent/ATE199715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 DK DK96400052T patent/DK0721947T3/da active
- 1996-01-10 NZ NZ280806A patent/NZ280806A/en unknown
- 1996-01-10 PT PT96400052T patent/PT721947E/pt unknown
- 1996-01-10 DE DE69605452T patent/DE69605452T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-10 FI FI960123A patent/FI960123A/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 FI FI960124A patent/FI960124A/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-01-10 US US08/584,465 patent/US5693665A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 JP JP00272696A patent/JP3790289B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 US US08/584,466 patent/US5703121A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 CA CA002167039A patent/CA2167039C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 ZA ZA96212A patent/ZA96212B/xx unknown
- 1996-01-11 ZA ZA96213A patent/ZA96213B/xx unknown
- 1996-01-11 CA CA002167040A patent/CA2167040C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-11 JP JP8002721A patent/JPH08239353A/ja active Pending
-
1997
- 1997-03-26 US US08/826,340 patent/US5780512A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114617A patent/HK1013284A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-17 GR GR990403260T patent/GR3032174T3/el unknown
-
2000
- 2000-05-30 CY CY0000021A patent/CY2174B1/xx unknown
-
2001
- 2001-04-27 GR GR20010400637T patent/GR3035789T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312897B1 (no) | Nye alkylerte (hetero)cykliske forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiske sammensetningerinneholdende dem | |
JP6297655B2 (ja) | 多環式化合物及びその使用方法 | |
US5760071A (en) | Aryl(alkyl)propylamides | |
US5843986A (en) | Tricyclic amide compounds | |
DE69605856T2 (de) | Alkoxyarylverbindungen mit Affinität zu den Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69603309T2 (de) | Tricyclische Amidverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69605975T2 (de) | Arylalkyl(thio)carboxamidverbindungen mit Affinität für Melatoninrezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE69803894T2 (de) | Heterozyclische Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
KR20080003265A (ko) | 나프탈렌 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
US5612368A (en) | O-arylmethyl-N-(thio)acylhydroxylamines | |
US5998461A (en) | Tricyclic amide compounds | |
US6071946A (en) | Tricyclic urea compounds |