PT714897E - Derivado ciclopenteno heteroaromatico fundido possuindo actividade de antagonista de endotelinas - Google Patents

Derivado ciclopenteno heteroaromatico fundido possuindo actividade de antagonista de endotelinas Download PDF

Info

Publication number
PT714897E
PT714897E PT94922382T PT94922382T PT714897E PT 714897 E PT714897 E PT 714897E PT 94922382 T PT94922382 T PT 94922382T PT 94922382 T PT94922382 T PT 94922382T PT 714897 E PT714897 E PT 714897E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
methoxyphenyl
methylenedioxyphenyl
pyridine
alkyl
Prior art date
Application number
PT94922382T
Other languages
English (en)
Inventor
Masaki Ihara
Kiyofumi Ishikawa
Takashi Hayama
Masaru Nishikibe
Mitsuo Yano
Toshio Nagase
Toshiaki Mase
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/165,880 external-priority patent/US5389620A/en
Application filed by Banyu Pharma Co Ltd filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
Publication of PT714897E publication Critical patent/PT714897E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
DESCRIÇÃO “Derivado ciclopenteno heteroaromático fundido possuindo actividade de antagonista de endotelinas”
Campo tecnológico O presente invento refere-se a compostos novos possuindo antagonismo contra três isopéptidos de endotelina (endotelina-1, endotelina-2 e endotelina-3), os quais são péptidos endógenos fisiologicamente muito activos, processos para a sua preparação e sua utilização como droga.
Até agora conhecem-se dois subtipos de receptores de endotelina ETA e ETB. Os compostos do presente invento possuem alta afinidade para pelo menos um dos dois subtipos de receptores, de forma a que estes mostrem as acções distensivas dos músculos lisos, tais como vasos e traqueia. Os compostos do presente invento proporcionam um novo potencial terapêutico, particularmente para o tratamento de hipertensão, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud, insuficiência renal aguda, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte cerebral, vasoespasmo cerebral, aterosclerose, asma, úlcera gástrica, diabetes, restenose, hipertrofia da próstata, choque por endotoxinas, insuficiência de múltiplos órgãos induzida por endotoxinas ou coagulação intravascular disseminada, e/ou insuficiência ou hipertensão renal induzida por ciclosporinas.
Tecnologia antecedente A endotelina é um polipéptido composto por 21 aminoácidos e é produzida por células endoteliais vasculares de humano ou de porco. A endotelina tem um efeito vasoconstritor potente e uma acção de pressão constante e potente (Nature, 332: 411-415 (1988)).
Existem nos corpos de animais incluindo o humano três isopéptidos de endotelina (endolelina-l, eudutelina-2 e cndotclina-3), que sc assemelham uns com os outros na estrutura, e estes péptidos têm efeitos vasoconstritores e de pressão (Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 86: 2863-2867 (1989)).
Tal como relatado, os níveis de endotelina são claramente elevados no sangue de doentes com essencial hipertensão, enfarte do miocárdio agudo, hipertensão pulmonar, 2 85 549 ΕΡ0 714 897/ΡΤ doença de Raynaud, diabetes ou aterosclerose, ou nos fluídos que banham o tracto respiratório ou no sangue de doentes com asma em comparação com níveis normais (Japan. J. Hypertension, 12: 79, (1989), J. Vascular Medicine Biology, 2: 207 (1990), Diabetologia, 33: 306-310 (1990), J. Am. Med. Association, 264: 2868 (1990) e The Lancei, ii, 747-748 (1989) e ii, 1144-1147 (1990)).
Além disso, foi relatado uma sensibilidade maior do vaso sanguíneo cerebral à endotelina num modelo experimental de vasoespasmo cerebral {Japan. Soc. Cereb. Blood Flow & Meiabol., 1: 73 (1989)), uma melhor função renal através do anticorpo da endotelina num modelo de insuficiência renal aguda (J. Clin. Invest., 83: 1762-1767 (1989), e inibição do desenvolvimento de úlcera gástrica com um anticorpo de endotelina num modelo de úlcera gástrica {Extrací of Japanese Society of Experimental Gastric Ulcer, 50 (1991)). Portanto, a endotelina é assumida como sendo um dos mediadores que causam insuficiência renal aguda ou vasoespasmo cerebral após hemorragia subaracnóide.
Ainda, a endotelina é segregada não apenas por células endoteliais mas também por células epiteliais da traqueia ou por células do rim (FEBS Letters, 255: 129-132 (1989) e FEBS Letters, 249: 42-46 (1989)).
Também se verificou que a endotelina controla a libertação de substâncias endógenas fisiologicamente activas tais como renina, péptido natriurético atrial, factor de relaxação derivado do endotélio (FRDE) (EDRF), tromboxano A2, prostaciclina, noradrenalina, angiotensina II e substância P {Biochem. Biophys. Res. Commun., 157: 1164-1168 (1988); Biochem. Biophys. Res. Commun., 155: 167-172 (1989); Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 85: 9797-9800 (1989); J. Cardiovasc. Pharmacol., 13: S89-S92 (1989); Japan. J. Hypertension, 12: 76 (1989) e Neuroscience Letterç,· 102: 179-184 (1989)). Ainda,, a endotelina causa contracção do músculo liso do tracto gastrointestinal e do músculo liso uterino (FEBS Letters, 247: 337-340 (1989); Eur. J. Pharmacol., 154: 227-228 (1988); e Biochem. Biophys. Res. Commun., 159: 317-323 (1989)). Ainda, foi verificado que a endotelina promove a proliferação de células do músculo liso vascular do rato, sugerindo uma possível relevância na hipertrofia arterial {Atherosclerosis, 78: 225-228 (1989)). Para além disso, uma vez que os receptores de endotelina estão presentes numa elevada densidade não apenas nos tecidos periféricos mas também no sistema nervoso central, e a administração cerebral de endotelina induz uma mudança comportamental em animais, é provável que a endotelina tenha um papel importante no controlo de funções nervosas {Neuroscience Letters, 97: 276-279 (1989)). Particularmente, a endotelina é sugerida como sendo um dos mediadores para a dor {Life Sciences, 49: PL61-PL65 (1991)).
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 3
Foi induzida uma resposta hiperplásica interna através do desnudamento endotelial do balão da artéria carótida de rato. A endotelina causa um agravamento significativo da hiperplasia interna (J. Cardiovasc. Pharmacol., 22: 355-359 & 371-373 (1993)). Estes dados apoiam um papel da endotelina na patogénese da restenose vascular. Recentemente, foi relatado que ambos os receptores ETA e ETB existem na próstata humana e que a endotelina produz uma contracção potente desta. Estes resultados sugerem a possibilidade da endotelina estar envolvida na patofisiologia da hiperplasia benigna da próstata (J. Urology, 151: 763-766 (1994), Molecular Pharmacol., 45: 306-311 (1994)).
Por outro lado, a endotoxina é um dos potenciais candidatos para promover a libertação de endotelina. A elevação notável dos níveis de endotelina no sangue ou no sobrenadante' dé‘ cultura de células endoteliais foi observada quando foi exogenamente administrada endotoxina a animais ou adicionada à cultura de células endoteliais, respectivamente. Estas descobertas sugerem que a endotelina é um dos mediadores importantes em doenças induzidas por endotoxinas (Biochem. Biophys. Res. Commun., 161: 1220-1227 (1989); e Acta Physiol. Scand., 137: 317-318 (1989)).
Além disso, foi relatado que a ciclosporina aumentava notavelmente a secreção de endotelina na cultura de células renais (células LLC-PK1) (Eur. J. Pharmacol., 180: 191-192 (1990). Ainda, a dosagem de ciclosporina a ratos reduziu a taxa de filtração glomerular e aumentou a pressão sanguínea em associação com um aumento notável no nível de endotelina em circulação. Esta insuficiência renal induzida por ciclosporinas pode ser suprimida através da administração de anticorpo de endotelina (Kidney Int., 37: 1487-1491 (1990) ). Assim, assume-se que a endotelina está significativamente envolvida na patogénese das doenças induzidas por ciclosporinas. . . . 1 ,, _ *
Tais efeitos diversos da endotelina são causados pela ligação da endotelina a receptores de endotelina amplamente distribuídos por muitos tecidos {Am. J. Physiol., 256: R856-R866 (1989)).
Sabe-se que a vasoconstrição pelas endotelinas é causada através de pelo menos dois subtipos dc receptores de endotelina {J. Cardiovasc. Pharmacol., 17(Supl. 7): S119-S121 (1991) ). Um dos receptores de endotelina é o receptor ETA selectivo para ET-1 em vez de ET-3, e o outro é o receptor ETB igualmente activo para ET-1 e ET-3. Estas proteínas receptoras estão relatadas como sendo diferentes uma da outra (Nature, 348: 730-735 (1990)). 4 85 549 ΕΡ0 714 897/ΡΤ
Estes dois subtipos de receptores de endotelina estão distribuídos diferencialmente nos tecidos. Sabe-se que o receptor ETA está presente principalmente em tecidos cardiovasculares, enquanto que o receptor ETB está amplamente distribuído em vários tecidos tais como cérebro, rim, pulmão, coração e tecidos vasculares.
Crê-se que as substâncias que inibem especificamente a ligação da endotelina aos rec-éptores de endotelina antagonizam várias actividade farmacológicas da .endotelina e que são úteis como drogas num vasto campo. Uma vez que a acção das endotelinas é causada através não só do receptor ETA mas também do receptor ETB, novas substâncias não peptídicas com actividade antagonística do receptor ET para ambos os subtipos de receptor são desejadas para bloquear eficazmente actividades das endotelinas em várias doenças.
Divulgação do invento A endotelina é uma substância endógena que directa ou indirectamente (controlando a libertação de várias substâncias endógenas) induz contracção ou relaxamento constantes dos músculos lisos vasculares ou não vasculares, e crê-se que a sua produção em excesso ou secreção em excesso seja uma das patogéneses para a hipertensão, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud, asma brônquica, úlcera gástrica, diabetes, aterosclerose, restenose, insuficiência renal aguda, enfarte do miocárdio, angina de peito, vasoespasmo cerebral e enfarte cerebral. Ainda, é sugerido que a endotelina serve como um mediador importante envolvido em doenças tais como restenose, hipertrofia da próstata, choque por endotoxinas, insuficiência de múltiplos órgãos induzida por endotoxinas ou coagulação intravascular disseminada, e insuficiência renal ou hipertensão induzida por ciclosporinas. Até agora conhecem-se dois receptores de endotelinas ETA e ETB. Um agente antagonístico contra o receptor ETB bém como contra o receptor ETA é útil como droga. No campo dos agentes anji? endotelina, alguns compostos não peptídicos possuindo actividade antagonística contra os receptores de endotelina foram já divulgados em patentes (por exemplo, EP 0526708 Al, WO 93/08799 Al). De forma concordante, é um objectivo do presente invento proporcionar novos agentes terapêuticos para o tratamento das várias doenças acima mencionadas através de uma invenção de um novo e potente antagonista não peptídico contra o receptor ETA ou
De forma a alcançar o objectivo de cima, os presentes inventores sintetizaram vários derivados não peptídicos e investigaram as suas actividades antagonísticas da endotelina, e como resultado verificaram que novos derivados de ciclopenteno heteroaromáticos de anéis fundidos representados pela seguinte fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 5
possuem uma potente afinidade para pelo menos um destes subtipos de receptores ETA e ETb. O presente invento foi conseguido com base nesta descoberta.
Assim, o presente invento proporciona um derivado não peptídico da fórmula:
Ar A
em que cada um de Ar1 e Ar2 é independentemente um grupo fenilo, um grupo tienilo, um grupo piridilo, um grupo indolilo, um grupo benzofuranilo ou um grupo di-hidrobenzofuranilo em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel aromático podem ser substituídos por 1 a 4 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6) um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6, um grupo carbamoílo, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo metilenodioxi, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alceniloxi C2-Cs, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo alquilo CrC6, um grupo alcenilo C2-C6 e um grupo alcinilo C2-C6 (desde que o grupo alcoxi C,-C6, o grupo alceniloxi C2-C6, o grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, o grupo alquilo C,-C6, o grupo alcenilo C2-C6 e o grupo alcinilo C2-C6 possam ser substituídos por 1 a 3 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo fenilo, um grupo piridilo, um grupo imidazolilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C,-C6) um -grupo amino, um grupo monor ou di-alquilamino C,-C6, um grupo hidroxialquilcarbonilo C,-C6, um grupo aciloxi C,-C6 alquilcarbonilo C,-C6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6, um grupo carbamoílo, um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C,-C6, um grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo, um grupo carboxilo, S03H, P03H2, um grupo telrazol-5-ilo, um grupo 2-oxor3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo e um grupo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ilo (desde que quando um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo são seleccionados como substituintes, estes possam formar em conjunto um anel de lactona)); cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo C,-C6> ou R1 e R2, ou R2 e R3 em conjunto formam uma ligação simples; Y é um grupo de -CO-R4 (em que R4 é um grupo hidroxilo, um grupo 6 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ amino, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo alquilsulfonilamino CrC6, ou um grupo arilsulfonilamino ou um grupo arilalquilsulfonilamino C,-C6 em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel arílico podem ser substituídos por um grupo alquilo C,-C6), S03H, P03H2, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo ou um grupo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ilo; e A é um grupo que forma em conjunto com a ligação dupla adjacente carbono-carbono um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos., seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre (desde que 1 ou 2 átomos de hidrogénio opcionais no anel heteroaromático possam ser substituídos por um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alquiltio C,-C6, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil Ci-C6)-N-(cicloalquil C3-C8)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(aroíl)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo imino C4-C7 cíclico que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquileno, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo formilo, um grupo alcanoílo C2-C6, um grupo aroílo, ou um grupo alquilo C,-C6, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo C,-C6, grupo alcenilo C2-C6 ou grupo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6 e um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, e quando o anel heteroaromático inclui um ou mais átomos de azoto, o átomo ou átomos de azoto podem ser òxidados para formar um grupo N-óxido); ou um sal farmaceuticamente aceitável destes. O presente invento será agora descrito em mais detalhe com referência às concretizações preferidas.
Serão agora dados os significados de várias abreviaturas utilizadas neste fascículo.
Abreviatura Sienificado da Abreviatura
Et Me "Pr etilo metilo n-propilo 85 549 EP 0 714 897/PT 7 ** 'Pr isopropilo "Bu ^u n-butilo terc-butilo Fe fenilo Bzl benzilo c-Pent ciclopentilo CDI 1,1 ’-carbonildiimidazol DCC N,N ’ -diciclo-hexilcarbodiimida DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido HMPA triamida hexametilfosfórica mCPBA ácido m-cloroperbenzóico NMP N-metilpirrolidona NMM N-metilmorfolina EDCI.HC1 l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.cloridrato hobt.h2o HOSu 1 -hidroxi- lH-benzotriazol.mono-hidrato N-hidroxissuccinimida TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TsOH ácido p-tolueno-sulfónico Ts p-toluenossulfonilo Z benziloxicarbonilo MOPS ácido 3-morfolinopropano-sulfónico ' HEPES ácido 2-[4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinil]-etano-sulfónioo Tris tris(hidroximetil)aminometano PMSF fluoreto de fenilmetanossulfonilo
Serão agora explicadas as definições dos vários termos mencionados neste fascículo. Neste fascículo, o átomo de halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O grupo alcoxicarbonilo C,-C6 significa um grupo alcoxicarbonilo possuindo um grupo alcoxi C,-C6 linear ou ramificado, tal como um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 8 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, tere-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo ou hexiloxicarbonilo. O grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6 significa um grupo alquilaminocarbonilo possuindo 1 ou 2 grupos alquilo C,-C6 lineares ou ramificados no átomo de azoto tal como um grupo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, pentilaminocarbonilo, isopentilaminocarbonilo, grupo hexilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, gmpo etilmetilaminocarbonilo, grupo dietilaminocarbonilo, isopropilmetilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilisopropilaminocarbonilo, di-isopropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo, di-isobutilaminocarbonilo, di-terc-butilaminocarbonilo, dipentilaminocarbonilo, etilpentilaminocarbonilo, di-isopentilaminocarbonilo ou etil-hexilaminocarbonilo. O grupo alcoxi C,-C6 significa um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi ou hexiloxi. O grupo alceniloxi C2-C6 significa um grupo alceniloxi possuindo um grupo alcenilo C2-C6 linear ou ramificado tal como um gmpo viniloxi, aliloxi, 1-propeniloxi, isopropeniloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-metil-3-buteniloxi ou 2-hexeniloxi. O gmpo mono- ou di-alquilamino C,-C6 significa um gmpo alquilamino possuindo 1 a 2 grupos alquilo C,-C6 lineares ou ramificados no átomo de azoto tal como um gmpo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamipo, butilamino, isobutilamino, . terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, dipropilamino, propilmetilamino, etilpropilamino, di-isopropilamino, di-isobutilamino, etilisobutilamino, di-terc-butilamino, dipentilamino, di-isopentilamino, isopentibnetilamino ou di-hexilamino. O grupo alquilo C,-C6 significa um gmpo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um gmpo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, iso-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
I
I
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 9
carboximetoxicarbonilo, 1 -carboxibutoxicarbonilo, 2-carboxipentoxicarbonilo, 4-carboxipentoxicarbonilo, piloxicarbonilo. 1- etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, l-etil-2-metilpropilo ou 1-etil-l--metilpropilo. O grupo alcenilo C2-C6 significa um grupo alcenilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo vinilo, alilo, 2-propenilo, isopropenilo, 3-butenilo, 2- butenilo, 1-butenilo, l-metil-2-propenilo, 1-metil-l-propenilo, 1 -etil-1 -etenilo, 2-metil-2--propenilo, 2-metil-1 -propenilo ou 4-pentenilo. O grupo C2-C6 alcinilo significa um grupo alcinilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo etihilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2- butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo ou 1-pentinilo. O grupo hidroxialquilcarbonilo C,-C6 significa um grupo hidroxialquilcarbonilo linear ou ramificado possuindo 2 a 7 átomos de carbono tal como um grupo hidroximetilcarbonilo, 1-hidroxietilcarbonilo, 1-hidroxipropilcarbonilo, 1-hidroxibutil-carbonilo, 1-hidroxipentilcarbonilo, 1-hidroxi-hexilcarbonilo, 2-hidroxietilcarbonilo, 3- hidroxipropilcarbonilo, 2-hidroxibutilcarbonilo, 4-hidroxipentilcarbonilo, 3-hidroxi-hexilcarbonilo ou 2-hidroxi-2-metilpropilcarbonilo. O grupo aciloxi C,-C6 alquilcarbonilo CrC6 significa um grupo aciloxi C,-C6 alquilcarbonilo possuindo um grupo aciloxi alifático ou aromático tal como um grupo acetiloximetilcarbonilo, 1 -acetiloxipropilcarbonilo, 1 -acetiloxi-hexilcarbonilo, 1 -propioniloxietilcarbonilo, hexanoíloximetilcarbonilo, 2-benzoíloxietilcarbonilo, 2-acetiloxietilcarbonilo, 1 -acetiloxipentilcarbonilo, propioniloximetilcarbonilo, pentanoíloximetilcarboni lo, 1-benzoíloxietilcarbonilo, fiirfuriloximetilcarbonilo, 1 -acetiloxietilcarbonilo, 1 -acetiloxibutilcarbonilo, 2-acetiloxipropilcarbonilo, butililoximetilcarbonilo, 1 benzoiloximetilcarbonilo, tienilcarboniloximetilcarbonilo, piridilcarboniloximetilcarbonilo ou imidazolilcarboniloximetilcarbonilo. O grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 significa um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 linear ou ramificado possuindo 3 a 10 átomos de carbono tal como um grupo 1 -caiboxictoxicarbonilo, 2-carboxietoxicarbonilo, 3-carboxipropoxicarbonilo, 3-carboxi-hexiloxicarbonilo 1 -carboxipropoxicarbonilo, 2- carboxibutoxicarbonilo, 3- carboxibutoxicarbonilo, ou 2-carboxi-2-metilpro- 10 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ Ο grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxicarbonilo C,-C6 significa um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxicarbonilo C,-C6 linear ou ramificado tal como um grupo carboximetoxicarbonilmetoxicarbonilo, 1-carboxietoxicarbonilmetoxicarbonilo 1 -carboxipropoxicarbonilmetoxicarbonilo, 1 -carboxibutoxicarbonilmetoxicarbonilo, 2-carboxietoxicarbonilmetoxicarbonilo, 2-carboxibutoxicarboniletoxicarbonilo, 2- carboxipentoxicarboniletoxic.arbonilo, 3-carboxipropoxicarboniletoxicarbonilo, 3- carboxibutoxicarboniletoxicarbonilo, 4-carboxipentoxicarboniletoxicarbonilo, 3-carboxi-hexiloxicarbonilmetoxicarbonilo ou 2-carboxi-2-metilpropiloxicarbonilmetoxicarbonilo. O gmpo alquilsulfonilaminocarbonilo C,-C6 significa um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo possuindo um gmpo alquilo C,-C6 linear ou ramificado tal como um gmpo metilsulfonilaminocarbonilo, etilsulfonilaminocarbonilo, propilsulfonilaminocarbonilo, isopropilsulfonilaminocarbonilo, butilsulfonilaminocarbonilo, isobutilsulfonilaminocarbonilo, terc-butilsulfonilaminocarbonilo, pentilsulfonil-aminocarbonilo, isopentilsulfonilaminocarbonilo ou hexilsulfonilaminocarbonilo. O gmpo alquilsulfonilamino C,-C6 significa um gmpo alquilsulfonilamino possuindo um gmpo alquilo C,-C6 linear ou ramificado tal como um gmpo metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, isopentilsulfonilamino ou hexilsulfonilamino. O gmpo arilsulfonilamino significa um gmpo arilsulfonilamino possuindo um anel C6-C14 de hidrocarboneto aromático ou um anel heteroaromático incluindo 1 a 4 hèteroátomos seleccionados a partir do gmpo que consiste num· átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre tal como um gmpo fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, tienilsulfonilamino, piridilsulfonilamino ou furilsulfonilamino. O gmpo arilalquilsulfonilamino C,-C6 significa um gmpo arilalquilsulfonilamino C,-C6 possuindo um anel C6-Cl4 de hidrocarboneto aromático ou um anel heteroaromático incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do gmpo que consiste num átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre na metade alquilo do gmpo alquilsulfonilamino C,-C6 acima definido tal como um gmpo benzilsulfonilamino, feniletilsulfonilamino, fenilpropilsulfonilamino, 1 -metiI-2-feniletilsulfonilamino, fenilbutilsulfonilamino, fenilpentilsulfonilamino, fenil-hexilsulfonilamino, naftilmetilsulfonilamino, naftiletilsulfonilamino, naftilpropilsulfonilamino,
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ tienilmetilsulfonilamino, piridilmetilsulfonilamino, fiirilmetilsulfonilamino, tieniletilsulfonilamino, piridiletilsulfonilamino, furiletilsulfonilamino, tienilpropilsulfonilamino, piridilbutilsulfonilamino, furilpentilsulfonilamino ou tienil-hexilsulfonilamino. O grupo alquiltio C,-Cé significa um grupo alquiltio linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio ou hexiltio. O grupo cicloalquilamino C3-C8 significa um grupo cicloalquilamino possuindo 3 a 8 átomos de carbono tal como um grupo ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclooctilamino, 2-metilciclopropilamino, 1-metilciclobutilamino, 2-metilciclopentilammo ou 2,2-dimetilciclo-hexilamino. O grupo cicloalquilo C3-Cg alquilamino C,-C6 significa um grupo cicloalquilalquilamino possuindo um cicloalquilo C3-Cg na metade alquilo do grupo alquilamino C,-C6 acima definido tal como um grupo ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclo-hexilmetilamino, ciclooctilmetilamino, 1-ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino ou 3-ciclopropilpropilamino. 0 grupo N-(alquil C,-C6)-N-(cicloalquil C3-Cg)amino significa um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(cicloalquil C3-Cg)amino possuindo 4 a 15 átomos de carbono tal como um grupo N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-ciclo-hexilamino, N-metil-ciclooctilamino, N-etil-N-ciclopropilamino, N-butil-N-ciclopropilamino, N-pentil-N-ciclopropilamino, N-hexil-N-ciclopropilamino, N-etil-N-ciclobutilamino, N-etil-N-ciclopentilamino, v N-propil-N-ciclobutilamino, N-pentil-N-ciclopentilamino. O grupo N-(alquil C|-C6)-N-(aroíl)amino significa um gmpo N-(alquil C,-C6)-N-(aroíl)amino possuindo 6 a 12 átomos de carbono tal como um grupo N-metil-N-benzoílamino, N-(l-etil)-N-benzoílamino, N-(l-propil)-N-benzoílamino, N-(l-butil)-N-benzoílamino, N-(l-pentil)-N-benzoílamino, N-(2-etil-N-benzoílamino, N-(2-propil)-N-benzoílamino, N-(3-butil)-N-benzoílamino, N-(4-pentil)-N-benzoílamino, N-metil-N-naftoílamino, N-metil-N-tienilcarbonilamino, N-metil-N-furilcarbonilamino, N-metil-N-piridilcarbonilamino ou N-metil-N-imidazoílcarbonilamino. 12 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ Ο grupo imino C4-C7 cíclico significa um grupo imino cíclico possuindo 4 a 7 átomos de carbono tal como um grupo 1-pirrolidinilo, 2-metilpirrolidino, 2,5-dimetilpirrolidino, piperidino, 2-metilpiperidino, 2,6-dimetilpiperidino, moríòlino, tiomorfolino, piperazino, 4- metilpiperazino ou hexametilenoimino. O grupo alcanoílo C2-C6 significa um grupo alcanoílo linear ou ramificado possuindo 2 á 6 átomos de carbono tal como um grupo acetilo. propanoílo, butililo, isobutililo, isopropanoílo, isobutililo, pentanoílo ou hexanoílo. O grupo aroílo significa um grupo aroílo incluindo um anel de hidrocarboneto aromático mono-, di- ou tri-cíclico ou um anel heteroaromático incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de oxigénio, um átomo de azoto e «· um átomo de enxofre, tal como um grupo benzoílo, naftoílo, piridilcarbonilo, tiemlcarbomlo, furilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo ou quinolilcarbonilo. O grupo cicloalquilo C3-C6 significa um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono tal como um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo. O grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo C,-C6 significa um grupo alquilo C,-C6 substituído por um grupo cicloalquilo C3-C8 tal como um grupo ciclopropilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopropilpropilo, 3-ciclopropilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 5- ciclopropilpentilo, 6-ciclopropil-hexilo, ciclobutilmetilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo ou ciclooctilmetilo.
Este invento'· será agora descrito em mais pormenor com referência a exemplos específicos para os vários símbolos utilizados na fórmula (I).
Cada um de Ar1 e Ar2 é independentemente um grupo fenilo, um grupo tienilo, um grupo piridilo, um grupo indolilo, um grupo benzofuranilo ou um grupo di-hidrobenzofuranilo em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel aromático podem ser substituídos por 1 a 4 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxiio, um grupo amino, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6, um grupo carbamoílo, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo metilenodioxi, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alceniloxi C2-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo alquilo C,-C6, um grupo alcenilo C2-C6 e um grupo alcinilo C2-C6 (desde que o grupo alcoxi C,-C6, o grupo
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 13 alceniloxi C2-C6, ο grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, o grupo alquilo C,-C6, o grupo alcenilo C2-C6 e o grupo alcinilo C2-C6 possam ser substituídos por 1 a 3 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo fenilo, um grupo piridilo, um grupo imidazol, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo hidroxialquilcarbonilo C,-C6, um grupo aciloxi C,-C6 alquilcarbonilo C,-C6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6) um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-Q alcoxicarbonilo C,-Cs, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6) um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C.-C* um grupo carbamoílo, um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C,-C6, um grupo tetrazol-5-ilamino-carbonilo, um grupo carboxilo, S03H, P03H2, um grupo tetrazol-4-ilo, um grupo 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo e um grupo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ilo (desde que quando são seleccionados como substituintes um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo, estes possam em conjunto formar um anel de lactona). O átomo de halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O grupo alcoxicarbonilo C,-C6 significa um grupo alcoxicarbonilo possuindo um grupo alcoxi C,-C6 linear ou ramificado tal como um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo ou hexiloxicarbonilo. O grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6 significa um grupo álquilaminocarbonilo possuindo 1 ou 2 grupos alquilo C,-C6 lineares ou ramificados no átomo de azoto tal como um grupo metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, 1terc-butilaminocarbonilo,'^ *.r, -w* pentilaminocarbonilo, isopentilaminocarbonilo, um gmpo hexilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, um grupo etilmetilaminocarbonilo, um grupo dietilaminocarbonilo, isopropilmetilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, etilisopropilaminocarbonilo, di-isopropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo, di-isobutilaminocarbonilo, di-terc-butilaminocarbonilo, dipentilaminocarbonilo, etilpentilaminocarbonilo, di-isopentilaminocarbonilo ou etil-hexilaminocarbonilo. O grupo alcoxi C,-C6 significa um gmpo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um gmpo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi ou hexiloxi. 14 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ Ο grupo C2-C6 alceniloxi significa um grupo alceniloxi possuindo um grupo alcenilo C2-C6 linear ou ramificado tal como um grupo viniloxi, aliloxi, 1-propeniloxi, isopropeniloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-metil-3-buteniloxi ou 2-hexeniloxi. 0 grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6 significa um grupo alquilamino possuindo 1 ou 2 grupos alquilo C,-C6 lineares ou ramificados no átomo de azoto tal como um grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, dipropilamino, propilmetilaniino, etilpropilamino, di-isopropilamino, di-isobutilamino, etilisobutilamino, di-terc-butilamino, dipentilamino, di-isopentilamino, isopentilmetilamino ou di-hexilamino. O grupo alquilo C,-C6 significa um gmpo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, iso-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1- etilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, l-etil-2-metilpropilo ou 1-etil-l-metilpropilo. O grupo alcenilo C2-C6 significa um grupo alcenilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo vinilo, alilo, 2-propenilo, isopropenilo, 3-butenilo, 2- butenilo, 1-butenilo, l>metil-2-propenilo; 1-metil-l-propenilo, 1-etil-l-etenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-l-propenilo ou 4-pentenilo. ' O grupo alcinilo C2-C6 significa um gmpo alcinilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono tal como um gmpo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2- butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo ou 1-pentinilo. O gmpo hidroxialquilcarbonilo C,-C6 significa um gmpo hidroxialquilcarbonilo linear ou ramificado possuindo 2 a 7 átomos de carbono tal como um gmpo hidroximetilcarbonilo, l-hidroxietilcarbonilo, l-liidroxipropilcarbonilo, 1-hidroxibutil-carbonilo, 1-hidroxipentilcarbonilo, 1-hidroxi-hexilcarbonilo, 2-hidroxietilcarbonilo, 3- hidroxipropilcarbonilo, 2-hidroxibutilcarbonilo, 4-hidroxipentilcarbonilo, 3-hidroxi-hexilcarbonilo ou 2-hidroxi-2-metilpropilcarbonilo. 15 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ Ο grupo aciloxi C,-C6 alquilcarbonilo C,-C6 significa vim grupo aciloxialquilcarbonilo C,-C6 possuindo um grnpo aciloxi alifático ou aromático tal como um grupo acetiloximetilcarbonilo, 1-acetiloxietilcarbonilo, 2-acetiloxietilcarbonilo, 1- acetiloxipropilcarbonilo, 1-acetiloxibutilcarbonilo, 1-acetiloxipentilcarbonilo, 1-acetiloxi- hexilcarbonilo, 2-acetiloxipropilcarbonilo, propioniloximetilcarbonilo, 1 -propioniloxietilcarbonilo, butililoximetilcarbonilo, pentanoíloximetilcarbonilo, hexanoíloximetilcarbonilo, benzoíloximetilcarbonilo, >. 1-benzoíloxietilcarbonilo, 2- benzoíloxietilcarbonilo, tienilcarboniloximetilcarbonilo, fiirfuriloximetilcarbonilo, piridilcarboniloximetilcarbonilo ou imidazolilcarboniloximetilcarbonilo. O grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C5 significa um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 linear ou ramificado possuindo 3 a 10 átomos de carbono tal como um grupo carboximetoxicarbonilo, 1 -carboxibutoxicarbonilo, 2-carboxipentoxicarbonilo, 4-carboxipentoxicarbonilo, metilpropiloxicarbonilo. 1 -carboxietoxicarbonilo, 2- carboxietoxicarbonilo, 3- carboxipropoxicarbonilo, 3-carboxi-hexiloxicarbonilo 1 -carboxipropoxicarbonilo, 2- carboxibutoxicarbonilo, 3- carboxibutoxicarbonilo, ou 2-carboxi-2- O grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxicarbonilo C,-C6 significa um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxicarbonilo CrC6 linear ou ramificado possuindo 3 a 16 átomos de carbono tal como um 1-carboxietoxicarbonilmetoxicarbonilo, 1- carboxibutoxicarbonilmetoxicarbonilo, 2- carboxibutoxicarboniletoxicarbonilo, 3- carboxipropoxicarboniletoxicarbonilo, 4- carboxipentoxicarboniletoxicarbonilo, grupo carboximetoxicarbonilmetoxicarbonilo, 1-carboxipropoxicarbonilmetoxicarbonilo, 2- carboxietoxicarbonilmetoxicarbonilo, 2-carboxipentoxicarboniletoxicarbonilo, 3- carboxibutoxicarboniletoxicarbonilo, 3-carboxi'hexiloxicarbonilmetoxicaçbonilo ou 2-carboxi-2-metilpropiloxicarbonilmetoxicarbonilo. O grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C,-C6 significa um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo possuindo um grupo alquilo C,-C6 linear ou ramificado tal como um grupo metilsulfonilaminocarbonilo, etilsulfonilaminocarbonilo, propilsulfonilaminocarbonilo, isopropilsulíbnilamiiiocarbonilo, butilsulfonilaminocarbonilo, isobutilsulfonilaminocarbonilo, terc-butilsulfonilaminocarbonilo, pentilsulfonil-aminocarbonilo, isopentilsulfonilaminocarbonilo ou hexilsulfonilamino-carbonilo. 16 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Os compostos preferidos são aqueles em que Ar1 e Ar são independentemente um grupo fenilo, um grupo tienilo ou um grupo di-hidrobenzofuranilo em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel aromático podem ser substituídos por 1 a 4 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo metilenodioxi, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alceniloxi C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo alquilo C,-C6, um grupo alcenilo C2-C6 e um grupo alcinilo C.2-Ce (desde que o referido grupo alcoxi C,-C6, alceniloxi C,-Cfi) mono- ou di-alquilamino C,-C6, alquilo C,-C6, alcenilo C2-C6 e grupo alcinilo C2-C6 possa ser substituído por 1 a 3 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo fenilo, um grupo piridilo, um grupo imidazolilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6) um grupo hidroxialquilcarbonilo C,-C6, um grupo acilòxi C,-C6 alquilcarbonilo C,-C6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6> um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo c,-c6, um grupo carbamoílo, um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C,-C6, um grupo tetrazol-5--ilaminocarbonilo, um grupo carboxilo, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo 2-oxo-3H-l,2,3,5--oxatiadiazol-4-ilo e um grupo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ilo (desde que quando são seleccionados como substituintes um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo, estes possam em conjunto formar um anel de lactona).
Cada um de R1, R2 e R3 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo C,-C6, ou R1 e R2, ou R2 e R3 em conjunto formam uma ligação simples. O grupo alquilo C,-C6 significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metilo,; etilo^propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, iso-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, l-etil-2-metilpropilo ou 1-etil-l--metilpropilo.
Quando R1 e R2, ou R2 e R3 formam em conjunto uma ligação simples, os compostos de fórmula geral (I) são compostos de fórmula geral (P) ou (Ib).
Αγ',, Αγ2, A, R1 e R3 são tal como acima definido. Y é um grupo de -CO-R4 (em que R4 é um grupo hidroxilo, um grupo animo, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo alquilsulfonilamino C,-C6, ou um grupo arilsulfonilamino ou um grupo arilalquilsulfonilamino C,-C6 em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel arílico pode(m) ser substituídos por um grupo C,-C6 alquilo), S03H, P03H2, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo ou um grupo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ílo. O grupo alcoxi C,-C6 significa um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi ou hexiloxi. O grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6 significa um grupo alquilamino possuindo 1 a 2 grupos alquilo C,-C6 lineares ou ramificados no átomo de azoto tal como um grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, dipropilamino, propilmetilamino, etilpropilamino, di-isopropilamino, di-isobutilamino, etilisobutilamino, di-terc-butilamino, dipentilamino, di-isopentilamino, isopentilmetilamino ou di-hexilamino. O grupo alquilsulfonilamino C,-C6 significa um grupo alquilsulfonilamino possuindo um grupo alquilo C,-C6 linear ou ramificado tal como um grupo metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, terc-butilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, isopentilsulfonilamino ou hexilsulfonilamino. O grupo arilsulfonilamino em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel arílico podem ser substituídos por um grupo C,-C6 alquilo significa um grupo arilsulfonilamino possuindo um anel C6-C14 de hidrocarboneto aromático ou um anel heteroaromático incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste 18 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ num átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel arílico podem ser substituídos por um grupo alquilo C,-C6, tal como um grupo fenilsulfonilamino, naftilsulíòrulamino, tiemlsulfomlamino, piridilsulfonilamino ou furilsulfonilamino, ou possuindo os referidos grupos um grupo alquilo C,-C6 no anel aromático. O grupo arilalquilsulfonilamino C,-C6 em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel arílico podem ser substituídos por um grupo alquilo C,-C6 significa um grupo arilalquilsulfonilamino possuindo, na metade alquilo do grupo alquilsulfonilamino C,-C6 acima definido, um anel de hidrocarboneto C6-C,4 aromático ou um anel heteroaromático incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel arílico podem ser substituídos por um grupo alquilo C,-C6, tal como um grupo benzilsulfonilamino, feniletilsulfonilamino, fenilpropilsulfonilamino, 1 -metil-2-feniletilsulfonilamino, fenilbutilsulfonilamino, naftibnetilsulfonilamino, tienilmetilsulfonilamino, tieniletilsulfonilamino, tienilpropilsulfonilamino, fenilpentilsulfonilamino, naftiletilsulfonilamino, piridilmetilsulfonilamino, piridiletilsulfonilamino, fenil-hexilsulfonilamino, naftilpropilsulfonilamino, furilmetilsulfonilamino, furiletilsulfonilamino, piridilbutilsulfonilamino, furilpentilsulfonilamino ou tienil-hexilsulfonilamino, ou possuindo os referidos grupos um grupo alquilo C,-C6 no anel aromático. A é um grupo que forma em conjunto com a dupla ligação carbono-carbono adjacente um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre (desde que'1 ou 2 átomos de hidrogénio, opcionais no anel heteroaromático possam ser substituídos por um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alquiltio C,-C6, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(cicloalquil C3-C8)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C|-C6)-N-(aroíl)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo imino C4-C7 cíclico que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquileno, um grupo carboxilo, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo formilo, um grupo alcanoílo C2-C6, um grupo 19 8!) Í49 EP 0 714 897/PT aroílo, ou um grupo alquilo C,-C6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo C,-C6, um grupo alcenilo C2-C6 ou um grupo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6 e um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, e quando o anel heteroaromático inclui um ou mais átomos de azoto, o átomo ou átomos de azoto podem ser oxidados para formarem um grupo N-óxido). ** i O grupo alcoxi C,-C6 significa um grupo alcoxi linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi ou hexiloxi. O grupo alquiltio C,-C6 significa um grupo alquiltio linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-isobutiltio, terc-butiltio, pentiltio ou hexiltio. O átomo de halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O grupo mono- ou di-alquilamino em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais na metade alquilo podem ser substituídos por um grupo hidroxilo significa um grupo alquilamino linear ou ramificado possuindo, no átomo de azoto, 1 ou 2 grupos alquilo lineares ou ramificados que podem ser substituídos por um grupo hidroxilo, tal como um grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, hexilamino, dimetilamino, etilmetilamino, dietilamino, dipropilamino, propilmetilamino, etilpropilamino, di-isopropilamino, di-isobutilamino, etilisobutilamino, di-terc-butilamino, dipentilamino, di-isopentilamino, isopentilriietilamino ou di-hexilamino. '·'· > - (· O grupo cicloalquilamino C3-C8 em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais na metade alquilo ou alquileno podem ser substituídos por um grupo hidroxilo significa um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, tal como um grupo ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilaniino, ciclooctilamino, 2-metilciclopropilamino, 1-metilciclobutilamino, 2-metilciclopentilamino ou 2,2-dimetilciclo-hexilamino. O grnpo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais na metade alquilo ou alquileno podem ser substituídos por um grupo hidroxilo significa um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 que possui 4 a 14 átomos
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ de carbono e que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, tal como um grupo ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclo-hexilmetilamino, ciclo-heptilmetilamino, ciclooctilmetilamino, 1 -ciclopropiletilamino, 2-ciclopropiletilamino, 3-ciclopropilpropilamino, 2-ciclobutiletilamino ou 2-ciclopentiletilamino. O grupo N-(alquil C,-C0)-N-(cicloalquil Ç,-C8)amino em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais na metade alquilo ou alquileno podem ser substituídos por um grupo hidroxilo significa um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(cicloalquil C3-C8)amino que possui 4 a 15 átomos de carbono e que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, tal como um grupo N-metil-N-ciclopropilamino, N-metil-N-ciclobutilamino, N-metil-N-ciclopentilamino, N-metil-N-ciclo-hexi lamino, N-metil-N-ciclooctilamino, N-etil-N-ciclopropilamino, N-butil-N-ciclopropilamino, N-pentil-N-ciclopropilamino, N-hexil-N-ciclopropilamino, N-etil-N-ciclobutilamino, N-etil-N-ciclopentilamino, N-propil--N-ciclobutilamino, N-pentil-N-ciclopentilamino. O grupo N-(alquil C,-C6)-N-(aroíl)amino em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais na metade alquilo podem ser substituídos por um grupo hidroxilo significa um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(aroíl)amino que possui 6 a 12 átomos de carbono e que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, tal como um grupo N-metil-N--benzoílamino, N-(l-etil)-N-benzoílamino, N-(l-propil)-N-benzoílamino, N-(l-butil)-N--benzoílamino, N-(l-pentil)-N-benzoílamino, N-(2-etil)-N-benzoílamino, N-(2-propil)-N--benzoílamino, N-(3-butil)-N-benzoílamino, N-(4-pentil)-N-benzoílamino, N-metil-N--naftoílamino, N-metil-N-tienilcarbonilamino, N-metil-N-furilamino, N-metil-N--piridilamino ou N-metil-N-imidazoílamino. O grupo imino C4-C7 cíclico em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais podem ser substituídos por um grupo hidroxilo significa um grupo imino cíclico que possui 4 a 7 átomos de carbono e que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquileno, tal como um grupo 1-pirrolidinilo, 2-metilpirrolidino, 2,5-dimetilpirrolidino, piperidino, 2-metilpiperidino, 2,6-dimetilpiperidino, morfolino, tiomorfolino, piperazino, 4-metilpiperazino ou hexametilenoimino. O grupo C,-C6 alcoxicarbonilo significa um grupo alcoxicarbonilo possuindo um grupo alcoxi C,-C6 linear ou ramificado tal como um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo ou hexiloxicarbonilo. 21 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ Ο grupo alcanoílo C2-Ç6 significa um grupo alcanoílo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo acetilo, propanoílo, butililo, isobutililo, isopropanoílo, isobutililo, pentanoílo ou hexanoílo. O grupo aroílo significa um grupo aroílo que possui um anel de hidrocarboneto mono-, bi- ou tri-cíclico aromático ou um anel heteroaromático incluindo 1 a 4 átomos de carbono seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, tal como um grupo benzoílo, naftoílo, piridilcarbonilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo ou quinolilcarbonilo. O grupo alquilo Q-Q significa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, iso-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1- etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, l-etil-2-metilpropilo ou 1-etil-l--metilpropilo. O gmpo cicloalquilo C3-C8 significa um grupo cicloalquilo possuindo 3 a 8 átomos de carbono tal como um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo. O grupo alcenilo C2-C6 significa um grupo alcenilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono tal como um gmpo vinilo, alilo, 2-propenilo, isopropenilo, 3-butenilo, 2- butenilo, 1-butenilo, l-metil-2-propenilo, 1-metil-l-propenilo, 1-etil-l-etenilo, 2-metil-2--propenilo, 2-metil-l-propenilo ou 4-pentenilo. O gmpo cicloalquilo C3-C8 alquilo C,-C6 significa um gmpo alquilo C,-C6 substituído por um gmpo cicloalquilo C3-C8 tal como um gmpo ciclopropilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-cicIopropiletilo, 2-ciclopropilpropilo, 3-ciclopropilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 5-ciclopropilpentilo, 6-ciclopropil-hexilo, ciclobutilmetilo, 1 -ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo ou ciclooctilmetilo. 22 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ Ο grupo alcinilo C2-C6 significa um grupo alcinilo linear ou ramificado possuindo 2 a 6 átomos de carbono tal como um grupo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo ou 1-pentinilo. A é um grupo que forma em conjunto com a dupla ligação carbono-carbono adjacente um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, e exemplos do anel heteroaromático de 5 ou 6 membros são um anel de furano, um anel pirrólico, um anel tiofénico, um anel diazólico, um anel tiazólico, um anel oxazólico, um anel de piridina, um anel de diazina, um anel de triazina, etc.
Compostos preferidos são aqueles em que A é um grupo que forma em conjunto com a dupla ligação carbono-carbono adjacente um anel aromático contendo azoto de 5 ou 6 membros ou o anel de N-óxido correspondente (desde que 1 ou 2 átomos de hidrogénio opcionais no anel heteroaromático possam ser substituídos por um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alquiltio C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C,-C6)-N--(cicloalquil C3-C8)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(aroíl)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo imino C4-C, cíclico que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquileno, ou um grupo alquilo c,-c6, um grupo cicloalquilo C3-C8, um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo C,-C6, um grupo alcenilo C2-C6 ou um grupo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído por 1 a 3 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo hidroxilo, um grupo amino, um· grupo alcoxi C,-C6 e um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6). 0 presente invento proporciona novos derivados de ciclopenteno heteroaromáticos fundidos no anel da fórmula (I) acima
23 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ os quais podem ser preparados através de um processo que compreende: 1) fazer reagir um derivado éster β-ceto de Fórmula (II)
COOR (Π) em que R é um grupo alquilo C,-C6, e A1 é A ou os seus equivalentes sintéticos, com um aldeído de fórmula (III):
Ar21 - CHO (III) em que Ar21 é Ar2 ou os sèus equivalentes sintéticos, num solvente adequado tal como benzeno ou tolueno com um catalisador tal como acetato de piperidínio a de -20°C até à temperatura de refluxo de um solvente para proporcionar um derivado 2-propenato de fórmula (IV):
em que Ar21, A1 e R são tal como definidos anteriormente. A ciclizaçâo do Composto (IV) na presença de um ácido de Lewis adequado tal como tetracloreto de titânio, tetracloreto de estanho ou cloreto de alumínio, ou altemativamente um ácido prótico tal como ácido trifluoroacético, H2S04 conc., ácido perclórico ou ácido polifosfórico num solvente adequado tal como benzeno ou tolueno a de -20°C até à temperatura de refluxo de um solvente, proporciona um derivado ciclopenteno de fórmula (V): 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 24 Ο
Αγ^1 : em que Ar21, A1 e R são tal como definidos anteriormente. A desidrogenação do Composto (V) com 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) ou a brominação alternativa do Composto (V) seguida de desidrobrominação proporciona um derivado ciclopentadienona de Fórmula (VI):
O
em que Ar21, A1 e R são tal como definidos anteriormente. 2) Altemativamente, um composto de fórmula (VI) pode ser preparado tal como se segue: um composto de Fórmula (VII):
(VII) em que Met é metal e A1 é tal como definido anteriormente, o qual foi preparado através de reacção de permuta halogéneo-metal do ácido β-halocaiboxílioo correspondente com 2 equivalentes de um reagente metálico tal como butil-lítio, ou através de metalização directa de um β-hidrogénio do ácido carboxílico correspondente com 2 equivalentes de uma base forte tal como n-butil-Iítio, sec-butil-lítio, terc-butil-lítio, sódio ou lítio, foi tratado com halogeneto de aroílo ou arilnitrilo num solvente aprótjco tal como THF, Et20 ou 25 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ dimetoxietano a de -100°C até à temperatura ambiente, para proporcionar um derivado ácido carboxílico de fórmula (VIII):
O
(VIII) em que Ar21 e A1 são tal como definidos anteriormente.
Para activar o grupo carboxilo, o Composto (VIII) pode ser tratado com um agente halogenado tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo a de -40°C até 100°C ou com CDI num solvente aprótico tal como CHC13, THF ou DMF a de -20°C até à temperatura ambiente. O derivado ácido carboxílico resultante, isto é, ácido clorídrico ou imidazolido ou éster activado, pode então ser tratado com 1 a 5 equivalentes de malonato de dietil-magnésio, sal de magnésio da metade éster do ácido malónico ou enolato de lítio do éster do ácido acético num solvente adequado tal como éter ou THF a de -100°C até 50°C para dar um composto de fórmula (IX):
O
em que D é H, -COOR, -COOMet ou -COOH, e Ar21, A1 ,R e Met são tal como definidos anteriormente. O tratamento do Composto (IX) com uma base inorgânica aquosa tal como carbonato dc sódio sob aquecimento, ou com um ácido tal como HC1 1 N, ácido acético ou Si02 a de 0°C até à temperatura ambiente dá um composto de fórmula (VI).
Altemativamente, o Composto (VIII) pode ser preparado através de reacção de um ácido dicarboxílico anidrido de fórmula (X): 26 85 549 ΕΡ0714 897/ΡΤ Ο
em que A1 é tal como definido anteriormente, ou um monoéster de ácido dicarboxílico de fórmula (XI):
O
-R (XI) em que X é um grupo de saída, e A1 e R são tal como definidos anteriormente, com um reagente organometálico de fórmula (ΧΠ):
Ar21 -Met (XII) em que Ar21 e Met são tal como definidos anteriormente, num solvente aprótico tal como THF ou éter a de -100°C até à temperatura ambiente. Reagentes organometálicos preferidos são reagentes de organomagnésio tais como reagentes de Grignard, reagentes de organolítio ou reagentes de organozinco. 3) O tratamento do Composto (VI) com um reagente organometálico tal como um reagente de Grignard de fórmula (ΧΙΠ):
Ar"-Met (XIII) em que Ar" é Ar1 ou os seus equivalentes sintéticos e Met é tal como definido anteriormente, num solvente adequado tal como THF, Et^O ou dimetoxietano a de -100°C até à temperatura ambiente, proporciona compostos de fórmula (XIV): 27 r 85 549
EP Ο 714 897/PT
(XIV) era que Ar11, Ar21, A1 e R são tal como definidos anteriormente. A hidrólise de um ou mais grupos éster do Composto (XTV) utilizando uma base inorgânica tal como NaOH ou KOH ou um ácido tal como HC1 ou TFA num solvente aquoso tal como metanol, etanol, dioxano ou acetonitrilo, conforme for necessário, combinada com os seguintes procedimentos: i) conversão ou conversões apropriadas de um ou mais equivalentes sintéticos num ou mais grupos desejàdos, ii) desprotecção de um ou mais grupos protectores, dá compostos do presente invento que possuem um grupo hidroxi como R1 na fórmula (I). A redução do composto (XIV) com um redutor tal como trietilsilano na presença de um ácido de Lewis tal como eterato de trifluoreto de boro ou pó metálico tal como zinco e ferro na presença de ácido acético ou HC1 etc.; ou a hidrólise de um ou mais grupos ésteres do Composto (XTV) seguida pela redução de um grupo hidroxilo e re-esterificação de um grupo carboxilo dá um éster α,β-insaturado de fórmula (XV):
Ar'1
em que Ar1, Ar21, A1 e R são tal como definidos anteriormente. A adição conjugada de um reagente uigauomctálico dc fórmula (XVI): R31 - Met (XVI) em que R31 é um grupo C,-C6 alquilo, e Met é tal como definido anteriormente, ao Composto (XV), seguida da conversão ou conversões apropriadas de um ou mais equivalentes num ou
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ mais grupos desejados e/ou desprotecção de um ou mais grupos protectores, hidrólise de um ou mais grupos ésteres, conforme for necessário, dá compostos do presente invento que são mostrados na fórmula (XVII):
CXVII) em que Ar1, As2, A, R31 e Y são tal como definidos anteriormente. A re-introdução de uma dupla ligação num éster, o qual foi obtido fazendo reagir Compostos (XV) com Compostos (XVI), através de métodos apropriados tais como oxidação DDQ ou brominação-desidrobrominação seguido por adição conjugada de outro reagente organometálico de fórmula (XVIII): R"-Met (XVm) em que R" é um grupo alquilo C,-C6 e Met é tal como definido anteriormente, e a subsequente conversão apropriada dá os compostos do presente invento de fórmula (XIX):
(XIX) em que Ar1, Ar2, A, R11, R31 e Y são tal como definidos anteriormente. A hidrogenação do Composto (XIV) com gás de hidrogénio sob pressão a aproximadamente 1-5 kg/cm’ desde a temperatura ambiente até 50°C na presença de um ácido adequado tal como ácido acético, H2S04 conc. ou ácido perclórico utilizando um catalizador adequado tal como paládio ou carvão vegetal, ou a redução do Composto (XTV) com metal tal como pó de zinco e pó de ferro e ácido tal como ácido acético e HC1 a de -78°C até à temperatura ambiente numa mistura de solvente etérico tal como THF, éter, 29 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ de dioxano e solvente alcoólico tal como metanol, etanol, terc-butanol, dá compostos fórmula (XX):
(XX) em que Ar11, Ar21, A1 e R são tal como definidos anteriormente, os quais são convertidos em compostos do presente invento de fórmula (XXI):
em que Ar1, Ar2, A e Y são tal como definidos anteriormente, através de reacção ou reacções apropriadas tais como hidrólise de um ou mais grupos ésteres, conversão de um ou mais equivalentes sintéticos num ou mais grupos funcionais desejados, ou desprotecção de um ou mais grupos protectores. O tratamento dos Compostos (XVII), (XIX) e seus percursores sintéticos, ou do Composto (XX) com um Composto de fórmula (XXII):
R21 -X (XXII) em que R21 é um grupo alquilo C,-C6 e X é um grupo de saída, na presença de uma base tal como BuLi, LDA ou NaH num solvente adequado tal como THF, ET20, DMF ou DMSO a de -100°C até 100°C seguido da conversão ou conversões apropriadas, dá compostos do presente invento de fórmula (XXHE);
(XXIII) 30 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ em que Ar1, Ar2, A, R1, R21, R3 e Y são tal como definidos anteriormente. 4) O tratamento do Composto (V) com um ácido sulfónico anidrido tal como ácido trifluorometanossulfónico anidrido na presença de uma base forte tal como BuLi ou LDA, uma base orgânica tal como TEA, ou um hidreto metálico tal como NaH, num solvente apropriado tal como THF, ET20, dimetoxietano, DMF ou DMSO a de -78°C até à temperatura ambiente, dá os derivados sulfoniloxi-ciclopentadieno correspondentes, os quais se deixou reagir com um reagente organometálico de fórmula (XXTV):
Ar"-Met (XXIV) em que Ar11 e Met são tal como definidos anteriormente, seguido por uma ou mais conversões apropriadas para dar os compostos do presente invento de fórmula (XXI). 5) Entre os compostos do presente invento, os compostos que possuem um ou mais substituintes acima definidos no anel heteroaromético formado por combinação de A com a ligação dupla carbono-carbono adjacente, são preparados através dos métodos acima descritos 1) a 4) utilizando um ou mais materiais brutos de fórmula (Π), (VII) ou (X) possuindo o substituinte ou substituintes correspondentes no anel heteroaromático.
Estes são também preparados através dos seguintes métodos.
Tratamento dos compostos de fórmula (XXV):
(XXV) em que X é um grupo ile saída e A1 e R são tal como definidos anteriormente, com um alquilmercáptido ou um fenilmercáptido sob um gás inerte tal como azoto ou árgon num solvente inerte tal como metanol, THF, éter, benzeno, tolueno, para dar os compostos sulfureto de fórmula (XXVI): (XXVI) 31 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
COOR
2-S XCOOR em que Ζ é um grupo C,-Ce alquilo ou um grupo arilo e· A1 e R são tal como definidos anteriormente.
Os compostos diéster (XXVI) são convertidos nos compostos anidrido (X), seguido por conversão através dos métodos acima descritos para dar os compostos alcoólicos de fórmula (XXVII):
(XXVH) em que A1, Ar", Ar12, R e Z são tal como definidos anteriormente.
Um grupo hidroxilo dos compostos alcoólicos (XXVII) é protegido por um grupo protector apropriado tal como o grupo trimetilsililetoximetilo, seguido por oxidação de um átomo de enxofre ligado ao anel heteroaromático com um oxidante apropriado tal como mCPBA para dar os compostos sulfonilo de fórmula (XXVIII):
Ar11
em que P é um grupo protector, e A1, Ar", Ai21, R e Z são tal como definidos anteriormente.
O II Z-S II 0
Tratamento dos compostos (XXVIII) com um reagente nucleófilo tal como um reagente de organolítio, amida de lítio, um mercáptido ou um alcóxido a de -110°C até à temperatura ambiente num solvente inerte tal como THF ou éter para substituir o grupo 32 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ sulfonilo no anel heteroaromático por um grupo nucleófilo, seguido pelo método(s) acima mencionado(s) para dar os compostos do presente invento. 6) Entre os compostos do presente invento apresentados pela Fórmula (I), os compostos que possuem um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ser substituído‘.por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(cicloalquil C3-C8)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C,-C6)-N-(aroíl)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquileno ou um grupo imino C4-C7 cíclico que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquileno no anel heteroaromático formado por combinação de A e da ligação dupla adjacente contendo pelo menos um átomo de azoto, podem ser preparados através dos métodos acima descritos 1) a 5).
Estes podem também ser preparados através do seguinte método.
Os compostos de fórmula:
(XXIX) em que A2 é A ou os seus equivalentes sintéticos, o anel heteroaromático que se forma por combinação de A2 com a ligação dupla adjacente possui pelo menos um átomo de azoto e Ar", Ar21, R", R21, R31 e R são tal como definidos anteriormente, são tratados com um agente oxidante tal como ácido m-cloroperbenzóico ou periodato de sódio a de -40°C até à temperatura ambiente num solvente tal como diclorometano ou clorofórmio para dar o anel heteroaromático correspondente N-óxido e fez-se reagir os N-óxidos a desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente num solvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, DMF com um halogeneto de imidoílo preparado através do tratamento de um derivado N-benzoílo de uma amina primária com cloreto de tionilo ou pentacloreto de fósforo sem solvente ou num solvente inerte tal como benzeno ou tolueno para dar os compostos de fórmula (XXX):
em que R41 é um grupo C,-C6 alquilo que pode ser substiuído por um grupo hidroxilo protegido, A2, Ar", Ar21, R", R31 e R são tal como definidos anteriormente, quando aminas primárias, materiais brutos do halogeneto de imidoílo, possuem um grupo hidroxilo como substituinte, é preferível proteger o grupo hidroxilo com um grupo protector apropriado tal como um grupo acetilo, um grupo benzi lo ou um grupo benzoílo. Pode-se de preferência fazer reagir o halogeneto de imidoílo com o N-óxido em 5 a 30 quantidades equimolares para o N-óxido na presença de 10 a 50 quantidades equimolares de base inorgânica tal como hidrogenocarbonato de sódio ou fluoreto de césio. O tratamento dos compostos (XXX) com uma base tal como hidróxido de sódio num solvente tal com metanol, 1,4-dioxano para remover o grupo N-benzoílo, seguido de desprotecção do grupo hidroxilo em R41, reacção de substituição nucleófila intramolecular ou intermolecular, alquilação redutora intramolecular ou intermolecular do grupo NH, aroílação do grupo NH ou as reacções acima descritas dão os compostos do presente invento representados pela fórmula (I). A reacção de substituição nucleófila pode ser efectuada de preferência fazendo reagir com um halogeneto de alquilo tal como um brometo de alquilo ou um iodeto de alquilo utilizando uma base forte bruta tal como hexametileno disilazida de lítio, LDA a de -78°C até à temperatura ambiente num solvente tal como THF ou éter. A reacção de substituição intramolecular pode ser efectuada convertendo um grupo hidroxilo desejado no grupo de saída tal como um halogeneto, seguido pela reacção de substituição nucleófila acima descrita. A alquilação redutora-pçde ser efectuada fazendo reagir com formalina ou acetoaldeído, etc. na presença de um agente redutor tal como ácido fórmico ou cianoboro-hidreto de sódio, de preferência a de -20°C até à temperatura de ebulição do solvente. A alquilação redutora intramolecular pode ser efectuada oxidando um grupo hidroxilo desejado para o aldeído, seguido pela sujeição à mesma reacção tal como a reacção intermolecular acima descrita.
Com manipulação e protecção apropriadas de qualquer uma das funcionalidades químicas, a síntese dos restantes compostos de fórmula (I) é alcançada através de métodos análogos aos de cima e aos descritos na secção Experimental.
Todos os intermediários e produtos reaccionais descritos até agora podem ser purificados através de métodos bem conhecidos tais como procedimentos de recristalização, re-precipitação, partição, cromatografia de fase normal ou inversa e cromatografia de permuta iónica.
Serão agora descritas as propriedades antagonísticas da endotelina dos derivados ciclopenteno fundidos no anel heteroaromático do presente invento.
Teste de inibição da ligação da endotelina ao receptor ET, O tecido muscular liso de aorta de suíno foi homogeneizado numa solução tampão de MOPS 10 mM, pH 7,4, a 4°C por um “politron”. Foi adicionada sacarose ao homogenato para uma concentração de 20% e a mistura foi centrifugada a lOOOxg durante 15 minutos, e o sobrenadante foi ainda centrifugado a lOOOOxg durante 15 minutos. O sobrenadante deste foi ainda centrifugado a 90000xg durante 40 minutos. O precipitado de membrana obtido deste modo foi suspenso numa solução tampão de HEPES/Tris 5mM, pH 7,4, a uma concentração de 25 mg/ml.
Depois, foram adicionados 16 μΐ desta suspensão de membrana a 340 μΐ de tampão Tris/HCl 50mM, pH 7,4, contendo 10 μΐ de cloreto de cálcio, cloreto de magnésio 10μΜ, PMSF 0,lmM, pepstatina A ΙμΜ, leupeptina 2μΜ, 1,10-fenantrolina lmM e albumina de soro bovino a 0,1%. A esta suspensão foram adicionados 4 μΐ de (A) endotelina-1 (para ligação não específica; 0,2μΜ como concentração final), (B) solução tampão A (para ligação de controlo total), ou (C) um composto de teste (Ι,ΙμΜ como concentração final). Ainda, a cada suspensão, foram adicionados 40 μΐ de l25I-endotelina-l (12000-18000 cpm). Estas misturas foram incubadas a 25°C durante 4 horas, depois sujeitas a filtração num filtro de vidro GF/C e depois lavadas com HEPES/Tris 5mM, pH 7,4, contendo albumina de soro bovino a 0,3%. Depois, a radioactividade aprisionada pelo filtro de vidro foi medida e a inibição da ligação da l25I-endotelina 1 D (%) a Ι,ΙμΜ do composto de teste foi determinada através da seguinte equação. (C)- (A ) D (%) = 100 - - x 100 (B)-(A )
Cada um dos testes foi efectuado em triplicado. 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 35
Verificou-se que ο composto 2-enantiómero A, um composto representativo do presente invento era um inibidor muito potente da ligação da endotelina a ETA (inibição de 99% a 1,1 μΜ).
Teste de inibição da ligação da endotelina ao receptor ETP O cerebelo de suíno foi homogenizado numa solução tampão de MOPS lOmM, pH », 7,4, a 4°C por um “politron”. Foi adicionada sacarose ao homogenato para uma concentração de 20% e a mistura foi centrifugada a lOOOxg durante 15 minutos, e o sobrenadante foi ainda centrifugado a lOOOOxg durante 15 minutos. O sobrenadante deste foi ainda centrifugado a 90000xg durante 40 minutos. O precipitado de membrana obtido deste modo foi suspenso numa solução tampão de HEPES/Tris 5mM, pH 7,4, a uma concentração de 3,3 mg/ml.
Depois, foram adicionados 16 μΐ desta suspensão de membrana a 340 μΐ de tampão Tris/HCl 50mM, pH 7,4, contendo 10 μΐ de cloreto de cálcio, cloreto de magnésio ΙΟμΜ, PMSF 0,lmM, pepstatina A ΙμΜ, leupeptina 2μΜ, 1,10-fenantrolina lmM e albumina de soro bovino a 0,1%. A esta suspensão, foram adicionados 4 μΐ de (A) endotelina-1 (para ligação não específica; 0,2μΜ como concentração final), (B) solução tampão A (para ligação de controlo total), ou (C) um composto de teste (Ι,ΙμΜ como concentração final). Ainda, a cada suspensão, foram adicionados 40 μΐ de 125I-endotelina-l (12000-18000 cpm). Estas misturas foram incubadas a 25°C durante 4 horas, depois sujeitas a filtração num filtro de vidro GF/C e depois lavadas com HEPES/Tris 5mM, pH 7,4, contendo albumina de soro bovino a 0,3%. Depois, a radioactividade aprisionada pelo filtro de vidro foi medida e a inibição da ligação da 125I-endotelina 1 D (%) a 1,1 μΜ do composto de teste foi determinada através da seguinte equação. (C)-(A) D (%) = 100 - x 100 (B)-(A)
Cada um dos testes foi efectuado em triplicado.
Verificou-se que o composto 2-enantiómero A, um composto representativo do presente invento era um inibidor muito potente da ligação da endotelina a ETB (inibição de 80% a Ι,ΙμΜ). 36 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Actividades contra a contraccão induzida pela endotelina de artérias coronárias isoladas de suíno A artéria coronária do porco foi extractada e foi preparada a partir desta uma preparação espiral possuindo uma largura de 1 mm e um comprimento de 100 mm. A preparação possuindo as células endoteliais desnudadas foi pendurada num banho de órgãos de 5 ml cheio com uma solução de Krebs-Heneseleit saturada com uma mistura gasosa de O, a 95% e C02 a 5%, e uma mudança na tensão foi medida isometricamente e registada.
Foi adicionada endotelina-1 ao banho de órgãos de uma forma cumulativamente crescente, pelo que foi examinada a influência de um composto do presente invento na curva de concentração-resposta para a endotelina-1. O composto foi adicionado ao banho de órgãos, 20 minutos antes da adição da endotelina-1. O composto 2 (ΙΟμΜ), um composto representativo do presente invento, deslocou notavelmente as curvas de concentração-resposta da endotelina-1 para a direita e não afectou a resposta máxima. Ainda, o composto não mostrou quaisquer efeitos para a artéria coronária isolada quando aplicado sozinho. Tal como é evidente a partir do referido acima, o composto mostrou actividades antagonísticas notáveis contra a contracção induzida pela endotelina da artéria coronária isolada de suíno.
Teste de inibição da ligação da endotelina ao recentor ET humano
As células SK-N-MC de neuroblastoma humano ou as células cardíacas de Girardi humanas adquiridas a Dainippon Seiyaku (Japão) foram cultivadas em meio essencial mínimo'' suplementado com soro fetal de vitelo. As células foram· .recolhidas e homogeneizadas em tampão MOPS lOmM (pH 7,4) contendo NaCl 154mM, KC1 lOmM, CaCl2 0,8mM e sacarose a 20% a 4°C utilizando um homogeneizador “politron”. O homogenato foi então centrifugado a lOOOxg durante 15 minutos. O sobrenadante foi centrifugado a lOOOOOxg durante 1 hora a 4°C. Depois, o sedimento foi lavado com tampão HEPES/Tris 5mM (pH 7,4). As membranas resultantes foram incubadas com [l25I]endotelina-1 na presença de cada um dos compostos dc teste ou veículo (dimetilsulfóxido a 1%) em tampão HEPES/Tris 50mM (pH 7,4) contendo fluoreto de fenilmetanossulfonilo 0,lmM, pepstatina ΙμΜ, leupeptina 2μΜ, 1,10-fenantrolina lmM, EDTA lmM, CaCl2 ΙΟμΜ, MgCl2 ΙΟμΜ e BSA a 0,1% num volume total de 0,4 ml. Após 4 horas de incubação, foi adicionado à mistura tampão HEPES/Tris 5mM frio (pH 7,4) contendo BSA a 0,3% (Tampão A). As [l25I]endotelina-l livre e ligada foram separadas por 37 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ filtração utilizando filtros de fibra de vidro Whatman GF/C. Após a filtração, os filtros foram lavados com tampão A e a radioactividade nos filtros foi medida num contador γ. A ligação não específica tbi determinada na presença de endotelina-1 200nM. Foi determinada a percentagem (%) de inibição da ligação específica de [125I]ET-lcom Ι,ΙμΜ do composto de teste.
Verificou-se que o composto 2-enantiómero A, um composto representativo do presente invento, era um inibidor muito potente da ligação da endotelina aos receptores ETA (99% de inibição) e ETB (80% de inibição), respectivamente.
Actividades contra a contraccão induzida nela endotelina de artérias ilíacas isoladas de coelho A artéria ilíaca de coelho foi isolada e foi preparada a partir desta uma preparação espiral possuindo uma largura de 1 mm e um comprimento de 10 mm. A preparação possuindo as células endoteliais desnudadas foi colocada num banho de órgãos de 5 ml cheio com uma solução de Krebs-Henseleit saturada com uma mistura gasosa de 02 a 95% e C02 a 5%, e uma mudança na tensão foi medida isometricamente e registada.
Foi adicionada endotelina-1 ao banho de órgãos de uma forma cumulativamente crescente, pelo que foi examinada a influência de um composto do presente invento na curva de concentração-resposta para a endotelina. O composto foi adicionado ao banho de órgãos 20 minutos antes da adição de endotelina-1. O composto 2 (0,1 a ΙΟμΜ) deslocou notavelmente as curvas de concentração-resposta da endotelina-1 para a direita e não afectou a resposta máxima. Ainda, o composto não mostrou quaisquer efeitos para a artéria ilíaca isolada quando aplicado sozinho. Tal como é evidente a partir do referido acima, o composto mostrou actividades antagonísticas notáveis contra a contracção induzida pela endotelina da artéria ilíaca isolada de coelho.
Concentrações plasmáticas após dosagem oral em ratos
Ratos macho da estirpe SD (8 semanas, n=3) com uma cânula na artéria cervical foram utilizados nesta experiência sob uma condição de jejum. O composto 2, que é um representativo do presente invento, foi suspenso em metilcelulose a 0,5% e administrado oralmente no estômago com uma sonda esofágica a uma dose de 10 mg/kg. O sangue (120 μΐ) foi drenado a partir da cânula imediatamente antes da dosagem, e 1 e 8 h após a dosagem.
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ Ο plasma foi separado por centrifugação (6000 rpm, 10 min, a 4°C), e uma porção (10 μΐ) foi misturada com 40 μΐ de etanol e a mistura foi centrifugada (10000 rpm, 10 min, a 4°C) para obter o sobrenadante. O sobrenadante (40 μΐ) foi misturado com um volume equivalente de ácido trifluoroacético a 0,2% (TFA) e a mistura foi sujeita a um ensaio de HPLC para determinar a concentração do Composto 2-enantiómero A que é a espécie activa.
Condições analíticas: coluna analítica: Chiralcel OD-R (Daicel Chemical, 04,6 mmx250 mm) fase móvel: TF A-água a 0,1 %/TFA-acetonitrilo a 0,1 % = 75:25 taxa de fluxo: 1,0 ml/min
temperatura do forno: 40°C volume de injecção: 50 μΐ detecção: absorvância a 276 nm
As concentrações plasmáticas de enantiómero A, a espécie activa, foram 8,77±3,52 pg/ml e 2,11±0,37 pg/ml a 1 e 8 h, respectivamente, após dosagem oral do Composto 2.
Consequentemente, verificou-se que os compostos do presente invento eram altamente oralmente absorvidos e de longa permanência no plasma.
Assim, os compostos do presente invento possuem excelentes actividades antagonísticas da endotelina e são úteis como vasodilatadores ou broncodilatadores no campo da medicina, e podem ser drogas para tratamento de hipertensão, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud, insuficiência renal aguda, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte cerebral, vàsÕspasmo cerebral, arteriosclerose, asma, úlcera gástrica, diabetes; '· *> restenose, hipertrofia da próstata, insuficiência de múltiplos órgãos induzida por endotoxinas ou coagulação intravascular disseminada por choque por endotoxinas, e/ou insuficiência ou hipertensão renal induzida por ciclosporinas. Quando utilizados como drogas para tratamento de tais doenças, os compostos do presente invento podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outras drogas para tratamento.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados na forma de formulações de droga adequadas para administração parentérica, administração oral ou administração externa misturando-as com transportadores excipientes sólidos ou líquidos conhecidos neste campo. As formulações de droga incluem uma formulação líquida tal como uma formulação para injecção, uma formulação inalante, uma formulação em xarope ou uma emulsão, uma
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ formulação sólida tal como comprimidos, cápsulas ou grânulos, e uma droga externa tal como um unguento ou supositório. Além disso, estas formulações de droga podem conter aditivos que são vulgarmente empregues, tais como um adjuvante, um estabilizador, um agente humidificador, um emulsionante, um agente promotor de absorção ou um tensioactivo, conforme for necessário. Como aditivos, podem ser mencionados água destilada para injecção, solução salina fisiológica, solução de Ringer, glicose, xarope de açúcar, gelatina, óleo vegetal, manteiga de cacau, etilenoglicol, hidroxipropilcelulose, lactose, sacarose, amido de milho, estereato de magnésio e talco. A dose de um composto do presente invento tal como um antagonista da endotelina varia dependendo do modo de administração, da idade e do peso corporal do doente e da condição do doente a ser tratado. No entanto, um método de administração típico para um adulto é a administração oral ou a administração parentética. A dose diária no caso de administração oral a um doente adulto é de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal, e a dose diária no caso de administração parentérica é de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal.
Os seguintes Exemplos ilustram o presente invento mais especificamente. Deve ser entendido que o presente invento não se limita a apenas estes exemplos.
Exemplo 1 6-Etoxicarbonil-5-í3.4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil'lciclopentenon.2-bl- piridina (Composto 11 (1) Ácido 2-(4-metoxifenilcarbonil)-3-piridina-carboxílico A uma solução em THF (15 ml) de ácido piridina-2,3-dicarboxílico anidrido (1,0 g, 6,7 mmol) foi adicionada gota a gota uma solução em THF de brometo de 4-metoxifenilmagnésio (0,89 M, 8,0 ml, 7,1 mmol) a -78°C. A mistura reaccional foi agitada à mesma temperatura durante 1 h e foi depois adicionada uma solução aquosa saturada de NH4C1 (20 ml) para extinguir a reacção. A mistura reaccional foi diluída com HC1 IN e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Ue sílica-gcl (E. Merck, Kieselgel 60/clorofórmio:metanol = 10:1) para dar ácido 2-(4-metoxifenilcarbonil)-3-piridina-carboxílico (479 mg) como um sólido incolor.
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 40 (2) Éster dietílico de ácido 2-f4-metoxifenilcarbonilV3-piridilcarbonilmalónico
Uma mistura de ácido 2-(4-metoxifenilcarbonil)-3-piridina-carboxílico (475 mg, 1,85 mmol) e cloreto de tionilo (11,0 ml) foi agitada a 90°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF anidro. Esta solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido num solvente misto de THF anidro (6,0 ml) e F.t20 anidro (1,0 ml). A solução foi adicionado dietilmagnésiomalonato (solução de éter 2,0 Μ, 1,0 ml) o qual foi preparado de acordo com um método descrito na literatura {J. Am. Chem. Soc., 1946, 68: 1386-1388) e a mistura foi agitada a 45°C durante 1,5 h. Foi adicionado, HC1 IN (10 ml) para extinguir a reacção. A mistura foi diluída com água e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada para dar éster dietílico de ácido 2-(4-metoxifenilcarbonil)-3-piridilcarbonilmalónico o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. (3) 6-Etoxicarbonil-5-oxo-7-í4-metoxifenil')cicloDent-1.3-dienor2.1-b1piridina
Ao éster dietílico de ácido 2-(4-metoxifenilcarbonil)-3-piridilcarbonilmalónico que é preparado em (2) foi adicionada uma solução aquosa a 5% de Na2C03 (10 ml) e a mistura foi sujeita a refluxo durante 10 min. Após arrefecimento, a solução sobrenadante foi removida por decantação. A solução aquosa foi diluída com água e extractada com AcOEt. O resíduo foi suspenso em água e a suspensão foi sujeita a refluxo. Após arrefecimento, a suspensão foi diluída com salmoura e extractada com AcOEt. A camada de AcOEt combinada foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt = 3:1 para 2:1 para l:l)‘para dar 6-etoxicarboml-5-oxò-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (215 mg) como um óleo laranja. (4) 6-Etoxicarbonil-5-hidroxi-5-(3.4-metilenodioxifenilV7-(4-metoxifenillciclopent- 1.3-dienor2.1-b1piridina A uma solução em THF (5,0 ml) de 6-eloxicarbunil-5-oxo-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (208 mg, 0,67 mmol) foi adicionado gota a gota brometo de 3,4-metilenodioxifenilmagnésio (solução em THF 1,08 M, 0,8 ml, 0,86 mmol) sob arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. A mistura foi adicionado HC1 IN (10 ml) para extinguir a reacção. A mistura foi extractada com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04, 41 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt = 2:1) para dar 6-etoxicarbonil-5-hidroxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (160 mg) como uma espuma amarela. (5) 6-Etoxicarbonil-5-í3.4-metilenodioxifeniD-7-f4-metoxifeniDciclopentenori.2-b1- piridina A uma solução em etanol (4,0 ml) de 6-etoxicarbonil-5-hidroxi-5-(3,4-metÍlenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (130 mg) foi adicionado H2S04 conc. (2 gotas) e Pd-C a 10% (60 mg). A mistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente sob uma pressão atmosférica de hidrogénio. Após o termo da reacção, o catalizador foi removido por filtração em Celite. O filtrado combinado e as lavagens foram lavados com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, secos sobre NajSO,,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt =1:1) para dar 6-etoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (23 mg) como um óleo amarelo claro. FAB-MS (m/e): 418 (M+H)+ RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,6? (3H, t, J=7,2Hz), 3,46 (2H, q, J=7,2Hz), 3,78 (3H, s), 3,88 (1H, t, J=7,6Hz), 4,70 (1H, d, J=7,6Hz), 4,79 (1H, d, J=7,6Hz), 5,94 (1H, d, J=l,5Hz), 5,95 (1H, d, J=l,5Hz), 6,76-6,88 (5H, m), 7,17 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,6Hz), 7,34 (2H, d, J=8,9Hz), 7,52 (1H, d, J=7,6Hz), 8,51 (1H, d, J=4,8Hz).
Valor de Rf: 0,45 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt=l:l)
Exemplo^' . , f 5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5 -(3.4-metilenodioxifenir)-7-( 4-metoxifenil)ciclopenteno- n.2-blpiridina (Composto 21 A uma solução em metanol (1,0 ml) de 6-etoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (20 mg, 0,048 mmol) que foi preparado no Exemplo l-(5) foi adicionada uma solução aquosa 4 N de NaOH (0,2 ml) c a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi diluída com água, lavada com Et20 e AcOEt e acidificada com HC1 IN. A solução acídica foi extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre NajSC^, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4- 42 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (16 mg) como um sólido amarelo claro. pf: 230-233°C (dec.) FAB-MS (m/e): 390 (M+H)+ RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,15 (1H, t, J=10,1Hz), 3,73 (3H, s), 4,52 (1H, d, J=10,lHz), 4,53 (1H, d, J=10,lHz), 6,01 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=l,7Hz, 7,7Hz), 6,84-6,91 (4H, m), 7,15-7,26 (4H, m), 8,33 (1H, d, J=4,lHz)
Valor de Rf: 0,22 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofóimio:metanol=10:1) O Composto 2 é uma mistura de 1:1 de cada enantiómero (racemato). Estes enantiómeros podem ser separados por HPLC de fase reversa utilizando uma coluna quiral (Daicel Chemical Chiralcel OD-R, 04,6 mmx250 mm, taxa de fluxo: 1,0 ml/min, TF A-água a 0,1%/TFA-acetonitrilo a 0,1% = 75/25, temperatura da coluna: 40°C).
Tempos de Retenção:
Composto 2-enantiómero A: 9,8 min Composto 2-enantiómero B: 12,1 min
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 3-18 foi preparado do mesmo modo que nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 3 6-Etoxicarbonil-5.7-difenilciclopentenof 1.2-blpiridina Exemplo 4 (5R$.6SR,7SR)-6-Carboxi-5.7-difenilciclopentenof 1.2-blpiridina i f *»·
Exemplo 5 6-Etoxicarbonil-5.7-dif4-metoxifeniBciclopentenof 1.2-blpiridina Exemplo 6 (5RS.6SR.7SRT6-Carboxi-5-7-di(4-metoxifeniDciclopentenoí 1.2-blpiridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23H2l04N+H)+):
Cale.: 376,1549
Verificado: 376,1536 RMN-'H (300 MHz, CDC1,, δ ppm): 3,33 (1H, dd, J=9,6Hz, 10,0Hz), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,63 (1H, d, J=9,6Hz), 4,71 (1H, d, J=9,6Hz), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 6,90 43
85 54V EP Ο 714 897/PT (2H, d, J=8,8Hz), 7,12 (1H, dd, J=4,6Hz, 8,6Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8Hz), 7,20 (2H, d, J=8,8Hz), 7,21-7,30 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J=l,4Hz, 4,6Hz)
Valor de Rf: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 7 6-Etoxicarbonil-5,7-di( 3.4-metilenodioxifenillciclopenteno Γ1,2-blpiridina Exemplo 8 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5.7-di(3.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenon.2-blpiridina Exemplo 9 6-Etoxicarbonil-7-(3.4-metilenodioxifenil!-5-(4-metoxifeniO-7-G-4-metilenodioxi-fenillciclopentenor 1.2-blpiridina
Exemplo 10 GRS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-í3.4-meti]enodioxifenil)-5-(4-metoxifePinciclopenteno-Γ1.2-blpiridina
pf: 195-205°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23Hl9N05+H)+):
Cale.: 390,1341
Verificado: 390,1338 RMN-'H (300 MHz, CDC13, 6 ppm): 3,30 (1H, dd, J=9,8Hz, 10,1Hz), 3,82 (3H, s), 4,61 (1H, d, J=9,7Hz), 4,68 (1H, d, J=10,lHz), 5,92 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=l,3Hz), 6,74 (1H, dd, J=l,3Hz, 7,9Hz), 6,79 (1H, d, J=7,9Hz), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 7,13 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,7Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8Hz>, 7;28 (1H, dd, J=l,6Hz, J=7,7Hz), 8,48 (1H, dd, J=l,6Hz. 4,9Hz)
Valor de Rf: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofónmo:metanol=20:l)
Exemplo 11 6-Etoxicarbonil-5-fenil-7-(4-metoxifenil,>ciclopentenori.2-blpiridina Exemplo 12 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-fenil-7-(4-metoxifenillciclopentenon.2-hlniridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C22Hl9N03+H)+): Cale.: 346,1443 44 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Verificado: 346,1444 RMN-'Η (300 ΜΗζ, CDC13, δ ppm): 3,38 (1Η, t, J=9,8Hz), 3,78 (3Η, s), 4,68 (1H, d, J=9,8Hz), 4,73 (1H, d, J=9,8Hz), 6,89 (2H, d, J=8,8Hz), 7,12 (1H, dd, J=4,9Hz, 8,6Hz), 7,19 (2H, d, J=8,8Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 8,47 (1H, dd, J=l,5Hz, 4,9Hz)
Valor de Rf: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F,34/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 13 6-Etoxicarbonil-7-fenil-5-(4-metoxifenil)ciclopentenori.2-blpiridina Exemplo 14 (SRS.óSRJSRVó-Carboxi-y-fenil-S-^-metoxifeninciclopentenori^-blpiridina Exemplo 15 6-Etoxicarbonil-5-fenil-7-(3.4-rnetilenodioxifenillciclopentenori.2-blpiridma Exemplo 16 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-fenil-7-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenoíl.2-bl- piridina
Exemplo 17 6-Etoxicarbonil-7-fenil-5-(3.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenon.2-b1piridina Exemplo 18 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-fenil-5-('3.4-metilenodioxifeniDciclopentenon.2-bl- piridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C22H17N04+H)+):
Cale.: 360,1236
Verificado: 360,1225 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,35 (1H, t, J=9,7Hz), 4,63 (1H, d, J=9,7Hz), 4,75 (1H, d, J=9,7Hz), 5,97 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=l,7Hz), 6,77 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,0Hz), 6,81 (1H, d, J=8,0Hz), 7,14 (1H, dd, J=5,5Hz, 8,3Hz), 7,20-7,40 (6H, m), 8,48 (1H, dd, J=l,7Hz, 5,5Hz)
Valor de Rf: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) 45 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 19 e 20 foi preparado utilizando ácido piridina-3,4-dicarboxílico anidrido em vez de ácido piridina-2,3-dicarboxílico anidrido como material inicial do mesmo modo que nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 19 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-(3.4-metilenodioxifenir)-5-f4-metoxifenil)ciclopenteno- n.2-clpiridina
pf: 190-192°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23H19N05+H)+):
Cale.: 390,1341
Verificado: 390,1354 RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,18 (1H, t, J=10,2Hz), 3,75 (3H, s), 4,54 (1H, d, J=10,2Hz), 4,60 (1H, d, J=10,2Hz), 6,02 (2H, s), 6,79-6,82 (2H, m), 6,89 (1H, s), 6,89-6,94 (1H, m), 6,93 (2H, d, J=8,4Hz), 7,23 (2H, d, J=8,4Hz), 8,00 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=4,8Hz), 12,41 (1H, s)
Valor de Rf: 0,49 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/cloreto de metileno:metano 1=8:1) Exemplo 20 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifeniDciclopenteno- ri.2-b1piridina pf: 187°C (dec) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23H19N05+H)+):
Cale.: 390,1341
Verificado: 390,1347 RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,18 (1H, t, J=10,6Hz), 3,76 (3H, s), 4,55 (1H, d, J=10,6Hz), 4,59 (1H, d, J=10,6Hz), 6,01 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,1Hz), 6,82-6,90 (3H, m), 6,93 (2H, d, J=8,5Hz), 7,26 (2H, d, J=8,5Hz), 7,96 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=4,6Hz)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 21-24 foi preparado utilizando o ácido piridina-2,3-dicarboxílico anidrido substituído em 6 correspondente como material inicial do mesmo modo que nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 21 46 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ í5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-propoxi-5-(3.4-metilenodioxifenir>-7-(4-metoxifenir)-ciclopentenor 1.2-blpiridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H2SN06+H)+):
Cale.: 448,1760
Verificado: 448,1778 RMN-'H (300 MHz, cnci3, δ ppm): 0,94 (3H, t, J=7,2Hz), 1,68 (2H, sext, J=7,2Hz), 3,21 (1H, t, J=9,3Hz), 3,81 (3H, s), 4,00-4,18 (2H, m), 4,51 (1H, d, J=9,3Hz), 4,64 (1H, d, J=9,3Hz), 5,94 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=8,0Hz), 6,70 (1H, s), 6,71-6,80 (2H, m), 6,87 (2H, d, J=8,7Hz), 7,17 (1H, d, J=8,0Hz), 7,19 (2H, d, J=8,7Hz)
Valor de Rf: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=20:l)
Exemplo 22 (5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-2-metil-5-(3.4-metilenodioxifenilV7-(4-metoxifenilV ciclopentenofl .2-blpiridina
pf: 192-194°C FAB-MS (m/e, (C24H21N05+H)+): 404 RMN-'Η (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 2,35 (3H, s), 3,08 (1H, t, J=10,0Hz), 3,74 (3H, s), 4,46 (2H, t, J=10,0Hz), 6,00 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=l,6Hz, 8,0Hz), 6,81 (1H, d, J=l,6Hz), 6,87-6,91 (3H, m), 7,04 (1H, d, J=7,8Hz), 7,11-7,17 (3H, m)
Valor de Rf: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=20:l)
Exemplo 23 (5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-2-butil-5-(3.4-metilenodioxifeniD-7-(4-metoxifenil)-ciclopentenor 1.2-blpiridina
Exemplo 24 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-2-etilaminometil-5-(3.4-metilenodioxifeniD-7-(4-metoxifeniDciclopentenor 1.2-blpiridina
Exemplo 25 N-Óxido de (5RS.6SR.7SRV6-carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenilV7-(4-metoxifeniD-ciclopenteno-Γ 1.2-blpiridina A uma solução em clorofórmio-metanol (10:1) (2,8 ml) de (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (27,3 mg, 47 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 0,0701 mmol) ο qual foi preparado no Exemplo 2 foi adicionado mCPBA (24,1 mg, 0,14 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 9 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativo (E. Merck Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético = 30:1:1) para dar um sólido, o qual foi ffaccionado entre diclorometano (20 ml) e água (2 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na^O,,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar N-óxido de (5RS,6SR,7SR)-6-c.arboxi-5-(3,4-meti1enodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclo-penteno-[l,2-b]piridina (21,9 mg) como um pó púrpura claro.
pf: 130-134°C FAB-MS (m/e, (C23H19N06+H)+): 406 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,24 (1H, t, J=5,lHz), 3,77 (3H, s), 4,87 (1H, d, J=5,lHz), 5,01 (1H, d, J=5,lHz), 5,91 (2H, s), 6,65-6,61 (2H, m), 6,67-6,73 (1H, m), 6,82-6,88 (2H, m), 7,10-7,16 (2H, m), 7,23 (1H, d, J=7,8Hz), 7,31 (1H, dd, J=6,4Hz, 7,8Hz), 8,20 (1H, d, J=6,4Hz)
Valor de Rf: 0,28 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=30:l:l)
Exemplo 26 í5RS.6SR-7SRV6-Carbamoíl-5-(3.4-metilenodioxifeniD-7-(4-metoxifeniB- ciclopentenor 1.2-blpiridina A (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclo-penteno[l,2-b]piridina (27,3 mg, 0,0701 mmol) que foi preparada no Exemplo 2, HOBT.HzO (10,7 mg, 0,0700 mmol) e cloreto de amónio (7,5 mg, 0,14 mmol) foram suspensos em DMF (0,70 ml). À suspensão foram adicionados EDCI.HC1 (16,1 mg, 0,084 mmol) e TEA (20 μΐ, 0,14 mmol) sob arrefecimento em gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. Foi adicionado diclorometano (0,70 ml) à suspensão e a mistura foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. A solução foi lavada com água (2 ml) e salmoura (2 ml), seca sobre NajS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/cloroformio:metanol=10.T) para dar (5RS,6SR,7SR)-ó-carbainuil-5-(3,4-metileno-dioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (25,5 mg) como um pó incolor.
pf: 200-203°C FAB-MS (m/e, (C23H20N2O4+H)+): 389 RMN-’H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,01 (1H, t, J=10,lHz), 3,80 (3H, s), 4,67 (1H, d, J=10,lHz), 4,69 (1H, d, J=10,lHz), 4,91 (1H, brs), 5,23 (1H, brs), 5,94-6,00 (2H, m), 48 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 6,72-6,74 (1Η, m), 6,79-6,82 (2Η, m), 6,88-6,94 (2Η, m), 7,09-7,15 (1Η, m), 7,18-7,23 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 8,44-8,48 (1H, m)
Valor de Rf: 0,66 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:i)
Exemplo 27 (5RS.6SR.7SRl-6-Metanossulfonilaminocarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenill-7-(4-metoxifenilV.ic.lopentennr 1.2-blniridina
A (5RS,6SR,7SR)-6-Carboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclo-penteno[l,2-b]piridina (23,4 mg, 0,0601 mmol) que foi preparada no Exemplo 2, amida metanosulfónica (14,4 mg, 0,151 mmol) e DMAP (8,8 mg, 0,72 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,60 ml). À solução foi adicionado EDCI.HC1 (40,4 mg, 0,21 mmol) sob arrefecimento em gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 78 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi ffaccionado entre AcOEt e água. A camada aquosa foi extractada com AcOEt. A camada orgânica combinada foi seca sobre NajS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) para dar (5RS,6SR,7SR)-6-metanossulfonil-aminocarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxi-fenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (17,0 mg) como um pó incolor. pf:113-118°C FAB-MS (m/e, (C24H22N206S+H)+): 467 RMN-’H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,06 (1H, t, J=10,lHz), 3,21 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,69 (2H, d, J=10,0Hz), 5,95-6,05 (2H, m), 6,68-6,86 (3H, m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,12-7,16 (1H, m), 7,16-7,22 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 8,44-8,50 (1H, m)
Valor de Rf: 0,58 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:1)
Exemplo 28 r5RS.6SR.7SRV6-í4-Isopropilbenzenossulfonilaminocarbonil')-5-(3.4-metilenodioxí-fenilV7-('4-metoxifenif)ciclopentenor 1.2-blpiridina
Este composto foi preparado utilizando 4-isopropilbenzenossulfonamida do mesmo modo que no Exemplo 27. pf: 104-110*0 FAB-MS (m/e, (C32H30N2O6S+H)+): 571 RMN-Ή (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,31 (6H, d, J=6,9Hz), 2,94 (1H, t, J=10,2Hz), 3,04 (1H, sept, J=6,9Hz), 3,82 (3H, s), 4,51 (1H, d, J=10,2Hz), 4,54 (1H, d, J=10,2Hz), 5,95-6,02 (2H, m), 6,57 (1H, d, J=l,7Hz), 6,62 (1H, dd, J= 1,7Hz, 8,0Hz), 6,77 (1H, d, J=8,0Hz), 49 85 549
EP 0 714 897/PT 6,84-6,92 (2H, m), 6,96-7,04 (2H, m), 7,08-7,14 (1H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,87-7,93 (2H, m), 8,42-8,46 (1H, m)
Valor de Rf: 0,69 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 29 6-Carboxi-5-hidroxi-5-G.4-metilenodioxifenil~)-7-('4-metoxifenil'lciclopent-1.4-dieno- Γ1.2-blpiridina O composto do título foi preparado utilizando 6-etoxicarbonil-5-hidroxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina o qual foi preparado no Exemplo l-(4) do mesmo modo que no Exemplo 2. RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,88 (3H, s), 5,90-5,95 (2H, m), 6,74 (1H, d, J=8,lHz), 6,97 (1H, d, J=2,2Hz), 7,00-7,05 (3H, m), 7,16 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,57 (1H, dd, J=l,5Hz, 7,6Hz), 8,55 (1H, dd, J=l,5Hz, 4,9Hz)
Exemplo 30 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifemlV5-(3.4-metilenodioxi- feniflciclopentenolT .2-blpiridina (1) Ácido 2-(2-benziloxi-4-metoxifenilcarboniD-3-piridina-carboxílico A uma solução em THF (20 ml) de ácido piridina-2,3-dicarboxílico anidrido (1,92 g, 12,9 mmol) foi adicionada uma solução em THF de 2-benziloxi-4-metoxifenil-lítio (10 ml), o qual foi preparado a partir de brometo de 2-benziloxi-4-metoxifenilo (3,77 g, 12,9 mmol) e BuLi (solução em hexano 1,6 M, 8,85 ml, 14,2 mmol) a -78°C, a -78°C durante um período de 5 min. A temperatura da mistura foi elevada até à temperatura ambiente e a mistura foi adicionalménte agitada à mesma temperatura durante 2 h. A mistura reaccional > foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi fraccionado entre HC1 IN e AcOEt. A camada orgânica foi lavada com HC1 IN, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em NaOH IN e a solução foi lavada com AcOEt e clorofórmio. A camada aquosa foi acidificada com HC1 conc. e extractada com AcOEt. A camada de AcOEt foi lavada com HC1 IN e salmoura, seca sobre NajSO^ filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a parlir de clorofórmio c clorofórmio-éter para dar ácido 2-(2-benziloxi-4-metoxifenilcarbonil)-3-piridina-carboxílico (2,03 g) como um sólido incolor. 50 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (2) 6-Etoxicarbonil-7-í2-hidroxi-4-metoxifeniO-5-G.4-metilenodioxifenir>ciclo- pentenoí 1.2-blpiridina Ο composto do título foi preparado utilizando o ácido 2-(2-benziloxi-4-metoxifenilcarbonil)-3-piridina-carboxílico que foi preparado em (1), do mesmo modo que no Exemplo 1-(2)-(5). (3) 6-Etoxicarbonil-7-G-etoxicarbonilmetoxi-á-metoxi feni 11-5 -G .4-m eti lenodioxi- feniDciclopenteno Γ1.2-blpiridina A uma solução em DMF (1 ml) de 6-etoxicarbonil-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (15 mg, 0,035 mmol) foi, adicionada uma suspensão em DMF (1,0 ml) de NaH (1,60 mg, 0,040 mmol) sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo durante 30 min e à temperatura ambiente durante 30 min. A solução foi adicionado bromoacetato de etilo (5,74 μΐ, 0,052 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e depois a 50°C durante 3,5 h. Foi adicionado HC1 IN à solução e a mistura foi ffaccionada entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com HC1 IN, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na^O^, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt=l:l) para dar 6-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifeml)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (8,8 mg) como.um sólido amarelo claro. (4) A uma solução em metanol (0,5 ml) de 6-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (8,8 mg, 0,017 mmol) foi adicionado NaOH 4N (41,4 μΐ, 0,17 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reaccional foi diluída com água e lavada com AcOEt. O valor de pH da camada aquosa foi tomado 2-3 e a camada aquosa foi extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com HC1 IN e salmoura, seca sobre NajSO^ filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi seco em vácuo para dar (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (4,9 mg) como um pó laranja.
pf: 154-156°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C^H^NOg+H)·"):
Cale.: 464,1345
Verificado: 464,1356 RMN-'H (300 MHz, CDC13/CD30D=4/1, δ ppm): 3,66 (1H, t, J=10,3Hz), 3,80 (3H,s), 4,60 (2H, ABq, J=16,4Hz, Δν=47,0Ηζ), 4,67 (1H, d, J=10,3Hz), 5,10 (1H, d, J=10,3Hz), 5,97 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=2,5Hz), 6,55 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,3Hz), 6,76
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (1Η, s), 6,80 (2Η, s), 7,18 (1Η, d, J=8,3Hz), 7,28 (1Η, dd, J=5,5Hz, 7,7Hz), 7,48 (1H, td, J=l,4Hz, 7,7Hz), 8,32 (1H, dd, J=l,4Hz, 5,5Hz)
Valor de Rf: 0,24 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/cloroíõrmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 31 15RS.6SR.7RSV6-Carhnyi-5-(,2-carhoximetoxi-4-metoxifenin-7-G.4-metÍlenodioxi-fenillciclopentenor 1.2-clpiridina O composto do título foi preparado utilizando ácido piridma-3,4-dicarboxílico anidrido do mesmo modo que no Exemplo 30.
Exemplo 32 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-í2-hidroxi-4-metoxifenilV5-(3.4-metilenodioxifenilV ciclopentenor 1.2-bloiridina O composto do título foi preparado utilizando 6-etoxicarbonil-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparado no Exemplo 30-(2) do mesmo modo que no Exemplo 2.
Exemplo 33 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-t2-hidroxietoxi)-4-metoxifenill-5-í3.4-metileno-dioxifeniriciclopentenof 1.2-blpiridina O composto do título foi preparado utilizando 2-(terc-butildimetilsiloxi)etilbrometo do mesmo modo que nos Exemplos 30-(3) e (4).
Exemplo 34 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-f2-í2-metilaminoetoxi)-4-metoxifenin-5-f3.4-metileno-dioxifeniDciclopentenor 1.2-blpiridina A ò-etoxicarbonil-7-[2-(2-hidroxietoxi)-4-meloxifeuil]-5-(3,4-mctilcnodioxifenil)-ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 33 foi convertida no tiosilato correspondente de acordo com um método convencional e o tiosilato foi tratado com metilamina. O derivado metilamino resultante foi hidrolisado do mesmo modo que no Exemplo 2 para dar (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-metilaminoetoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. 52 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Cada um dos Compostos dos seguintes Exemplos 35-45 foi preparado através dos procedimentos dados acima.
Exemplo 35 r5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-etoximetil-7-(4-metoxifenil)-5-(3.4-metilenodioxifenilV ciclonentenori.2-blpindma
Exemplo 36 (,5RS.6SR.7SRV6-Carbnxi-7-f4-metoxifenir)-5-('3.4-metilenodioxifenir)-2-propilciclo-pentenor 1.2-blpiridina
Exemplo 37 (r5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-isobutil-7-f4-metoxifepilV5-(3.4-metilenodioxifenir>-ciclopentenor 1.2-blpiridina
Exemplo 38 6-Carboxi-7-hidroxi-7-(4-metoxifenilV5-(3.4-metilenodioxifenir)ciclopent-1.3-dieno- n.2-blpiridina
Exemplo 39 6-Carboxi-5-hidroxi-7-(4-metoxifenilV5-(3.4-metilenodioxifenilV2-propilciclopent- 1.3-dienor2.1-blpiridina
Exemplo 40 i ^5RS.6SR.7RSV6-Carhoxí-5-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-5-G.4-metilenodioxifenir)-ciclopentenor 1.2-blpiridina
Exemplo 41 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-(4-hidroxifenilV5-f3.4-metilenodioxifenil,lciclopenteno-Γ1.2-blpiridina
Exemplo 42 (5RS.6SR.7RS>6-Carboxi-7-r4-(2-hidroxietoxi)-fenin-5-G.4-metilenodioxifeniD-ciclopentenofl .2-blpiridina 53 53 83 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
AÍ?
Exemplo 43 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r4-f2-metilaminoetoxi~l-fenill-5-G.4-metilenodioxifenilVciclopentenor 1.2-blpiridina
Exemplo 44 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-(4-hidroximetilfenil)-5-G.4-metilenodioxifeniDciclo-pentenof 1.2-blpiridina
Exemplo 45 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenil)-7-f3-tieniDciclopenteno- ri.2-blpiridina
Exemplo 46 (5RS.6SR.7RSV7-(4-MetoxifenilV5-(3.4-metilenodioxifenilV6-(2-oxo-3H-l.2.3.5-oxatiadiazol-4-illciclopentenor 1.2-blpiridina O composto do título foi preparado utilizando (5RS,6SR,7SR)-6-carbamoíl-7-(4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina o qual foi preparado no Exemplo 26 como material inicial através do método descrito na literatura (J. Med. Chem. 1993,36:2485-2493).
Exemplo 47 (5RS.6SR.7SRV6-(5-Oxo-4H-1.2.4-oxadiazol-3-ilV5-(3.4-metilenodioxifenilV7-(4-metoxifenillciclopentenof 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado utilizarido (5RS,6SR,7SR)-6-carbamoíl-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina o qual foi preparado no Exemplo 26 como material inicial através do método descrito na literatura (J. Med. Chem. 1993, 36: 3691-3698). pf: 251-255°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24Hl905+H)+):
Cale.: 430,1403
Verificado: 430,1400 RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,32 (1H, t, J=10,8Hz), 3,74 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=10,8Hz), 4,60 (1H, d, J=10,8Hz), 6,02 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=2,3Hz, 7,8Hz), 6,89 (2H, d, J=8,7Hz), 6,90 (1H, d, J=7,8Hz), 6,91 (1H, d, J=2,3Hz), 7,18 (2H, d, J=8,7Hz), 7,25 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,7Hz), 7,31 (1H, d, J=7,7Hz, 8,39 (1H, d, J=4,7Hz), 12,56 (1H, brs) 54 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Valor de Rf: 0,21 (Ε. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:metanol=20:l)
Exemplo 48 (5RS.6SR.7SRV6-(Tetrazol-5-ilV5-(3,4-metilenodioxifenil')-7-(,4-metoxifenil')ciclo-pentenof 1.2-blpíridina
O composto do título foi preparado utilizando (5RS,6SR,7SR)-6-carbamoíl-5-(3,4-metílenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina o qual foi preparado no Exemplo 26 como material inicial através do método descrito na literatura (J. Org. Chem., 1991, 56: 2400-2404). pf: 264-266°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23HI9N5 03+H)+):
Cale.: 414,1566
Verificado: 414,1561 RMN-‘H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,71 (3H, s), 3,86 (1H, t, J=10,9Hz), 4,63 (1H, d, J=10,9Hz), 4,71 (1H, d, J=10,9Hz), 6,00 (2H, s), 6,66 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,0Hz), 6,85 (1H, d, J=l,7Hz), 6,85 (2H, d, J=8,6Hz), 6,85 (1H, d, J=8,0Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6Hz), 7,25 (1H, dd, J=4,6Hz, 7,7Hz), 7,30 (1H, dd, J=l,8Hz, 7,7Hz), 8,40 (1H, dd, J=l,8Hz, 4,6Hz) Valor de Rf: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:metanol=10:l)
Exemplo 49 fóRS.óSR^SRl-S-n^-MetilenodioxifenilVó-metoxicarbonil-T-ld-metoxifeniDciclo-pentenor 1.2-blpiridina
A uma solução em DMF (1 ml) de sal sódico de (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]p'iridina o qual foi preparado ,no Exemplo 2 foi adicionado metanol (15 ml). Foram adicionados à solução EDCI.HC1 (21 mg) e DMPA (2 mg) e a solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e ffaccionada entre AcOEt e ácido cítrico a 10%. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (20,2 mg) como um pó incolor, pf: 140-141,5°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24H21N06+H)+):
Cale.: 404,1498
Verificado: 404,1510 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,27 (1H, t, J=10,0Hz), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,59 (1H, d, J=10,0Hz), 4,67 (1H, d, J=10,0Hz), 5,92-6,01 (2H, m), 6,66-6,83 (3H, m),
6,90 (2Η, d, J=8,5Hz), 7,09-7,20 (1H, m), 7,16 (2H, d, J=8,5Hz), 7,29 (1H, d, J=7,9Hz), 8,46 (1H, d, J=4,6Hz)
Valor de Rf: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt =1:1)
Exemplo 50 f5RS.6SR.7SR)-7-(2-Etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-5-f3.4-metileno-dioxifenil)ciclonentenor 1.2-hlniridina (1) 5-Oxo-6-terc-butoxicarhoni1-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)ciclopent-L3-dieno-r2.1-blpiridina A uma solução em DMF (110 mg) de ácido 2-(2-benziloxi-4-metoxifenilcarbonil)-3-piridina-carboxílico o qual foi preparado no Exemplo 30-(1) foi adicionado CDI (10,3 g) sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo durante 1,5 h e à temperatura ambiente durante 1 h, e fraccionada entre AcOEt e água. A camada aquosa foi extractada com AcOEt, a camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sobre MgS04 e evaporada para dar um resíduo sólido. O resíduo foi dissolvido em THF (350 ml), depois arrefecido para -78°C. À solução foi adicionada gota a gota solução em THF de enolato de lítio do éster terc-butílico de ácido acético o qual foi preparado a partir do éster terc-butílico de ácido acético (14 ml) e LDA (1,7M, 61 ml). A solução reaccional foi agitada a -78°C durante 15 min e foi adicionado HC1 IN (500 ml). A mistura foi extractada com AcOEt, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. A uma solução em diclorometano do resíduo foi adicionado Si02 (Wako gel C-200, 140 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, filtrada para remover Si02, depois lavada com diclorometano e AcOEt. O filtrado e as lavagens foram reunidos e concentrados. Purificou-se o resíduo por-eromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/diclorometano:acetona=100:l para 50:1) para dar 5-oxo-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina. (9,83 g) como um sólido laranja avermelhado. (2) 5-Hidroxi-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-('3.4-metileno-dioxifenilf ciclopent-1,3-dienor2.1 -blpiridina A uma solução em THF (100 ml) de 5-oxo-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (10,8 g, 25,5 mg) foi adicionada uma solução em THF (1,0M, 28,0 ml) de brometo de 3,4-metilenodioxifenilmagnésio gota a gota a -78°C. A solução foi agitada a -78°C durante 45 min e a temperatura da solução foi elevada para a 56 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ temperatura ambiente após a adição de uma solução aquosa saturada de NH4C1 (300 ml). A solução reaccional foi fraccionada entre AcOEt e água e a camada aquosa foi extractada com AcOEt. A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de AcOEt-hexano para dar 5-hidroxi-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5 -(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-1,3 -dieno- [2,1 -b]piridina (11,1 g) como um sólido laranja avermelhado. (3) (5RS .6RS .7SRl-6-terc-Butoxicarbonil-7-f 2-benziloxi-4-metoxifenilV5 -(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenoí 1.2-blniridina A uma solução em THF (100 ml)-etanol (100 ml) de 5-hidroxi-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-1,3 -dieno[2,1 -bjpiridina (11,4 g, 20,1 mmol) foram adicionados pós de zinco (9,87 g) sob arrefecimento em gelo. Foi adicionada gota a gota a esta suspensão uma solução de HCl-dioxano (4N, 45,3 ml) e depois foram adicionados uma solução aquosa saturada de NaHC03 (300 ml) e acetato de etilo para extinguir a reacção. Os precipitados resultantes foram removidos por filtração, lavados e extractados com AcOEt. O filtrado, lavagens e extractos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre MgS04 e concentrados. O resíduo foi cristalizado a partir de AcOEt-hexano para dar (5RS,6RS,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina como um sólido amarelo claro. (4) ('5RS.6SR.7SR)-6-terc-Butoxicarboml-7-f2-benziloxi-4-metoxifenil')-5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopenteno f 1.2-blpiridina A uma solução em t-BuOH-(60 ml)-l,4-dioxano (60 ml) de (5RS;6RS,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (6,96 g, 12,6 mmol) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,15 g). A solução foi agitada a 60°C durante 8 h e fraccionada entre água e AcOEt. A camada aquosa foi extractada com AcOEt e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi cristalizado a partir de éter e hexano para dar (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina (6,07 g) como um cristal incolor. 57 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (5) (5RS.6SR.7SRV7-('2-Hidroxi-4-metoxifenilV6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifenillcicloDentenor 1,2-blpiridina A uma solução em THF (25 ml)-l,4-dioxano (25 ml) de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benzil-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (2,68 g, 4,86 mmol) foi adicionada uma suspensão em água (5 ml) de negro de Pd sob atmosfera de árgon. A mistura reaccional foi agitada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 12 h, filtrada para remover o catalizador e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de AcOEt-hexano para dar (5RS,6SR,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)- ciclopenteno[l,2-b]piridina (2,11 g) como um cristal incolor. (6) f5RS.6SR.7SRV7-(2-Etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifeniD-6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenon.2-blpiridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 30-(3) utilizando (5RS,6RS,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metil-enodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. (7) (,5RS.6SR.7SR)-7-('2-Etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil’>-6-carboxi-5-('3.4-metilenodioxifenillciclopentenor 1,2-blpiridina (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5- -(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (15 mg, 0,027 mmol) foi tratada com TFA (1 ml) sob arrefecimento em gelo e agitado à temperatura ambiente durante 1,5 h. O composto xio'título foi preparado removendo o TFA sob pressão reduzida c©mo,tum sólido amarelo claro. FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N08+H)+):
Cale.: 492,1659
Verificado: 492,1651 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,20 (3H, t, J=7,lHz), 3,77 (3H, s), 3,84 (1H, t, J=10,3Hz), 4,01-4,18 (2H, m), 4,36 (1H, d, J-15,5Hz), 4,46 (1H, d, J=15,5IIz), 4,70 (1H, d, J=10,3Hz), 5,02 (1H, d, J=10,3Hz), 5,95 (1H, d, J=l,4Hz), 5,97 (1H, d, J=l,4Hz), 6,33 (1H, d, J=2,2Hz), 6,48 (1H, dd, J=2,2Hz, 8,2Hz), 6,78 (1H, d, J=8,5Hz), 6,84 (1H, s), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,22 (1H, d, J=8,2Hz), 7,53 (1H, dd, J=5,7Hz, 7,7Hz), 7,81 (1H, d, J=7,7Hz), 8,39 (1H, d, J=5,7Hz)
Valor de Rf: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 58
Exemplo 51 (5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-r2-rtetrazol-5-ilaminocarbonilmetoxi)-4-metoxifènill-5- (3.4-metilenodioxifenil)ciclopentenoí 1.2-blpiridina (1) (5RS.6SR.7SR)-7-(2-Carboximetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-f3.4- metilenodioxiferul)c,ic.lopentenof 1.2-hlniridina A uma solução em metanol (4 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina (263 mg, 0,480 mmol) a qual foi preparada no Exemplo 50-(6) foi adicionado NaOH 6N (500 μΐ) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lhe concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificado com HC1 3N e extractado com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar (5RS,6SR,7SR)-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metileno-dioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (248 mg). (2) (5RS.6SR.7SRV7-r2-Tetrazol-5-ilaminocarbonilmetoxil-4-metoxifenill-6-terc- butoxicarbonil-5-í3.4-metilenodioxifeninciclopentenori.2-b]piridina : «Λ A uma solução em THF (1 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (64 mg, 0,123 mmol) foi adicionado CDI (20 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. Foi adicionado à solução 5-aminotetrazol (11 mg) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução reaccional foi diluída com AcOEt, lavada com HC1 IN e salmoura·; e.· sefca sobre Na2S04. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/cIorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-[2-tetrazol-5-il-aminocarbonilmetoxi)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclo-penteno[l,2-b]piridina (73,1 mg). (3) Uma solução de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-tetrazol-5-ilaminocarbonilmeluxi)-4-metoxifenil] -6-terc-butoxicarbonil-5 -(3,4-metilenodioxi fenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina (61 mg) e tionisol (0,15 ml) em TFA (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após remoção do solvente o resíduo foi cristalizado a partir de éter para dar o composto do título (39,2 mg) como um pó incolor. pf: >220°C (dec.)
59 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H22N607+H)+):
Cale.: 531,1628
Verificado: 531,1654 RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,57 (1H, t, J=10,2Hz), 3,72 (3H, s), 4,56 (1H, d, J=10,2Hz), 4,82 (1H, d, J=14,8Hz), 4,93 (1H, d, J=10,2Hz), 4,97 (1H, d, J=14,8Hz), 5,98 (2H, d, J=2,6Hz), 6,50-6,60 (2H, m), 6,75-6,90 (3H, m), 7,15-7,33 (3H, m), 8,56 (1H, brs), 12,43 (1H, brs)
Valor de Rf: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F2J4/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 52 (,5RS.6SR.7SR'>-7-('2-Carbamoílmetoxi-4-metoxifenilV6-carboxi-5-(3.4-metileno-dioxifenillciclopentenon .2-blpiridina
O (5RS,6SR,7SR)-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparado no Exemplo 51-(1) foi condensado com cloreto de amónio do mesmo modo que no Exemplo 26 e o grupo terc-butilo foi clivado com TFA para dar o composto do título, pf: 138-139,5°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H„N207+H)+):
Cale.: 463,1505
Verificado: 463,1501 RMN-‘H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,37 (1H, t, J=10,0Hz), 3,74 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,53 (1H, d, J=10,0Hz), 4,90 (1H, d, J=10,0Hz), 6,00 (2H, s), 6,51 (1H, d, J=2,9Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,9Hz, 8,2Hz), 6,77 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,8Hz), 6,83 (1H, d, J=l,6Hz), 6,89 (1H, d, J=7,8Hz), 7,10'(lHf d, J=8,2Hz), 7,17 (1H, dd, J=4,6Hz, 7,5Hz), 7,23 (1H, dd, J=l,9Hz, 7,5Hz), 7,26 (1H, brs), 7,41 (1H, brs), 8,25 (1H, dd, J=l,9Hz, 4,6Hz)
Valor de Rf: 0,37 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 53 (5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-(2-metanossulfonilaminocarbonilmetoxi-4-metoxi-fenilV5-(3.4-metilenodioxifenil)ciclopentenoí 1.2-blpiridina A (5RS,6SR,7SR)-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butilcarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 51-(1) foi condensada com metanossulfonamida do mesmo modo que no Exemplo 27 e o grupo terc-butilo foi clivado com TFA para dar o composto do título. 60 85 549
EPO 714 897/PT
pf: 143,5-145°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H24N209S+H)+)··
Cale.: 541,1280
Verificado: 541,1282 RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,10 (3H, s), 3,49 (1H, t, J=10,2Hz), 3,73 (3H, s), 4,49 (2H, ABq, J=16,3Hz, Δυ=61,3Ηζ), 4,51 (1H, d, J=10,2Hz), 4,77 (1H, d, J=10,2Hz), 5,99 (2H, s), 6,47 (1H, d, ,T=2,4Hz), 6,53 (1H, dd. J=2,4Hz, 8,4Hz), 6,79 (1H, dd, J=l,9Hz, 8,0Hz), 6,86 (1H, d, J=l,9Hz), 6,87 (1H, d, J=8,0Hz), 7,12 (1H, d, J=8,4Hz), 7,14-7,24 (2H, m), 8,31 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,27 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=4:l) (
Exemplo 54 (5RS.6SR.7SR~)-6-Carboxi-7-r2-(tetrazol-5-ilmetoxiV4-metoxifenill-5-(3.4-metileno-dioxifeniriciclopentenoí 1,2-blpiridina (1) (5RS.6SR.7SRV7-('2-Cianometoxi-4-metoxifenilV6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopenteno Γ1.2-blpiridina
Fez-se reagir a (5RS,6SR,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 50-(5) com bromoacetonitrilo do mesmo modo que no Exemplo 50-(6) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-(2-cianometoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno-[ 1,2-b]piridina. (2) (5RS.6SR.7SR~)-7-r2-rTetrazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenill-6-terc-butoxicarbonil- r “ 5-f3.4-metilenodioxifeniDciclcit>entenor 1.2-blpiridina · -1
Este composto foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 48 utilizando (5RS,6SR,7SR)-7-(2-cianometoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarboniI-5-(3,4-metilenodioxi-fenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina. (3) O composto do título foi preparado fazendo reagir (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(tetrazol-5-ilmetoxi)-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno-[l,2-b]piridina em THF à temperatura ambiente durante 1,5 h.
pf: 155-158°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H2lN506+H)+):
Cale.: 488,1570 61 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Verificado: 488,1567 RMN-'Η (300 ΜΗζ, CDC13, δ ppm): 3,60 (1Η, dd, J=9,5Hz, 10,6Hz), 3,67 (3Η, s), 4,65 (1Η, d, J=9,5Hz), 5,36 (1H, d, J=10,6Hz), 5,45 (1H, d, J=15,3Hz), 5,68 (1H, d, J=15,3Hz), 6,00 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=l,9Hz), 6,44 (1H, dd, J=l,9Hz, 8,5Hz), 6,71 (1H, d, J=l,6Hz), 6,73 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,9Hz), 6,83 (1H, d, J=7,9Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz), 7,27 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,46 (1H, d, J=7,6Hz), 8,54 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 55 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(l-metoxicarbonilpropoxri-4-metoxifenil1-5-(3.4- metilenodioxifeniDciclopentenor 1.2-blpiridina (1) (5RS.6SR.7SRV6-tert-Butoxicarbonil-7-r2-(l-metoxicarbonilpropoxí'l-4-metoxi- fenill-5-(3.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenor 1.2-blpiridina A uma solução em metiletilcetona (1,5 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (98,2 mg, 0,213 mmol), K2C03 (48,8 mg) e Kl (1,6 mg) foi adicionado éster metílico de ácido 2-bromobutílico (33 μΐ) e a solução foi aquecida sob refluxo durante 19,5 h. A solução reaccional foi fraccionada entre água e AcOEt, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na^O,,. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:AcOEt=3:l) e por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:acetona=30:l) para dar cada um dos diastereómèros (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-[2-( 1 -metoxicarbonilpropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina como um sólido amorfo incolor. O rendimento de um dos diastereómeros é de 56,2 mg e do outro é de 38,8 mg. (2) Um dos diastereómeros (56,2 mg, 0,100 mmol) que foi preparado em (1) foi dissolvido sob arrefecimento em gelo em TFA (2 ml) e a solução foi agitada sob arrefecimento em gelo até à temperatura ambiente durante 3,5 h. Após remoção do TFA o resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e o pH da suspensão foi ajustado para aproximadamente 5. A suspensão foi extractada com AcOEt, lavada com salmoura e seca sobre Na2S04. Após a remoção do solvente o resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:acetona=4:l) para dar um dos diastereómeros do composto do título (43,3 mg) como um sólido amorfo incolor. 62 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
pf: 85-123°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H27N08+H)+):
Cale.: 506,1815
Verificado: 506,1803 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,56 (3H, t, J=7,4Hz), 1,34-1,76 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,05 (1H, t, J=10,5Hz), 4,51 (1H, dd, J=5,lHz, 8,1Hz), 4,60 (1H, d, J=10,5Hz), 4,72 (1H, d, J=10,5Hz), 5,96 (2H, s), 6,33 (1H, d, J=2,3Hz), 6,51 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,3Hz), 6,79 (1H, d, J=7,7Hz), 6,83 (1H, d, J=l,6Hz) 6,84 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,7Hz), 7,07 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,22 (1H, d, J=8,3Hz), 7,25 (1H, d, J=7,6Hz), 8,39 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:acetona=3:1)
Exemplo 56 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-('l-metoxicarbonilpropoxiV4-metoxifenill-5-('3.4-metilenodioxifeninciclopentenoíl.2-b1piridina to outro diastereómerol
O outro diastereómero (38,8 mg, 0,0691 mmol) que foi preparado no Exemplo 55-(2) foi sujeito à mesma reacção que no Exemplo 55-(2) para dar o outro diastereómero do composto do título (31,5 mg) como um sólido amorfo incolor, pf: 94-102°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H27N08+H)+):
Cale.: 506,1815
Verificado: 506,1790 RMN-'Η (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,99 (3H, t, J=7,4Hz), 1,85-2,01 (2H, m), 3,22 (1H, t, J=10,0Hz), 3,71 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,61 (1H, t, J=6,6Hz), 4,69 (1H, d, J=10,0Hz), 5,09 (1H, d, J=10,0Hz), 5,94 (1H, d, J=2,0Hz), 5,95 (1H, d, J=2,0Hz), 6,27 (1H, d, J=2,l,Hz), 6,50 (1H, dd, J=2,lHz, 8,3Hz), 6,71 (1H, s) 6,77 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=8,3Hz), 7,13 (1H, dd, J=5,lHz, 7,4Hz), 7,33 (1H, d, J=7,4Hz), 8,48 (1H, d, J=5,lHz)
Valor de Rf: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:acetona=4:l)
Exemplo 57 f5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-n-carboxipropoxi'l-4-metoxifenill-5-<'3.4-metilciio-dioxifenillciclopentenol 1,2-blpiridina (um dos diastereómerosl A (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(l-metoxicarbonilpropoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (um dos diastereómeros) que foi preparada no 63 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 55, foi sujeita à mesma reacção que no Exemplo 30-(4) para dar o composto do título.
pf: 151-154°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N08+H)+):
Cale.: 492,1658
Verificado: 492,1646 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1.02 (3H, t, J=7,4Hz), 1,92-2,08 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J=9,9Hz, 11,4Hz), 4,72 (1H, d, J=9,9Hz), 4,90 (1H, dd, J=5,8Hz, 6,3Hz), 5,24 (1H, d, J=ll,4Hz), 6,00 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,6Hz), 6,58 (1H, d, J=2,3Hz), 6,70 (1H, d, J=l,7Hz), 6,77 (1H, dd, J=l,7Hz, 7,9Hz), 6,84 (1H, d, J=7,9Hz), 7,20 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,5Hz), 7,23 (1H, d, J=8,6Hz), 7,38 (1H, d, J=7,5Hz), 8,24 (1H, d, J=4,8Hz)
Valor de Rf: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 58 (5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-7-r2-(' 1 -carboxipropoxil-4-metoxifenil1-5-(3.4-metileno-dioxifenilíciclopentenor 1.2-blpiridina (o outro diastereómero)
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 57. pf: 141-144°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N08+H)+):
Cale.: 492,1658
Verificado: 492,1639 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,88 (3H, t, J=7,5Hz), 1,51-1,83 (2H, m), 3,33 (1H, t, J=10,8Hz), 3,76 (3H‘, s), 4,62 (1H, d, J=10,8Hz), 4,68;(1H, dd, J=5,4Hz, 6,9Hz), 4,96 (1H, d, J=10,8Hz), 5,95 (1H, d, J=l,6Hz), 5,97 (1H, d, J=l,6Hz), 6,38 (1H, d, J=2,0Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,4Hz), 6,64 (1H, d, J=l,7Hz), 6,73 (1H, dd, J=l,7Hz, 7,9Hz), 6,79 (1H, d, J=7,9Hz), 7,09 (1H, d, J=8,4Hz), 7,18 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,7Hz), 7,36 (1H, d, J=7,7Hz), 8,41 (1H, d, J=4,8Hz)
Valor de Rf: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/diclorometano:metanol:ácido acético=10:l:l) 64 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 59 (5RS.6SR..7SRy7-r2-('l-EtoxicarbomletoxiV4-metoxifenin-6-carboxi-5-('3.4-metilenodioxifenillciclopentenol 1,2-b loiridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 55 como um sólido incolor (razão de diastereómeros = 2:1) F AR-MS de Alta Resolução (m/e. (C28H27N08+H)+):
Cale.: 506,1815
Verificado: 506,1817 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,01, 1,53 (3H, 2d, J=6,5Hz, J=6,6Hz), 1,18 (3H, t, J=7,3Hz), 3,24, 3,93 (1H, 2t, J=10,0Hz, J=10,5Hz), 3,74 (3H, s), 4,08-4,24 (2H, m), 4,52-4,78, 5,08 (3H, m, d, J=10,0Hz), 5,95 (2H, s), 6,30 (1H, d, J=2,lHz), 6,50 (1H, dd, J=2,lHz, 8,2Hz), 6,69-6,90 (3H, m), 6,97-7,38 (3H, m), 8,37, 8,47 (1H, 2d, J=5,lHz, J=4,6Hz)
Valor de Rf: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 60 (5RS.6SR.7SRy6-Carboxi-7-r2-(l-carboxietoxiy4-metoxifenill-5-f3.4-metileno-dioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 57 utilizando (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(l-etoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxi-fenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (mistura de diastereómeros de 2:1), como um sólido incolor (razão de diastereómeros = 2:1). FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23NOg+H)+): * Cale.: 478,1502"' «
Verificado: 478,1521 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,26, 1,62 (3H, 2d, J=7,0Hz), 3,38, 3,75 (1H, t+dd, J=10,5Hz, J=9,9Hz, 11,2Hz), 3,75, 3,77 (3H, 2s), 4,60, 4,71 (1H, 2d, J=10,5Hz, J=9,9Hz), 4,83, 5,03 (1H, 2q, J=7,0Hz), 4,92, 5,25 (1H, 2d, J=10,5Hz, 11,2Hz), 5,95, 5,96, 6,00 (2H, d, J=l,9Hz, s), 6,38-6,87 (5H, m), 7,08-7,41 (3H, m), 8,40, 8,28 (1H, 2d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,27, 0,17 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 65
Exemplos 61-63 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-f2-(2-carboxietoxiV4-metoxifenill-5-f3.4-metileno-dioxifeniDciclopentenol 1.2-blpiridina (Exemplo 6Π (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-f2-(2-carboxietoxicarbonil)etoxi-4-metoxifenill-5-(3.4-metilenodioxifeniOciclopentenor 1.2-blpiridina (Exemplo 621 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-r2-r2-(2-carboxietoxicarbonil'letoxicarbonilletoxi1-4-metoxifenil1-5-(3,4-metilenodioxifenil~)ciclopentenoí 1,2-blpiridina (Exemplo 63)
Estes três compostos foram preparados fazendo reagir (5RS,6SR,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifeml)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilehodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina com β-propiolactona, seguido de purificação por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:1:1).
Exemplo 61 FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23N08+H)+):
Cale.: 478,1502
Verificado: 478,1491 RMN-’H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,53-2,77 (2H, m), 3,23 (1H, t, J=9,6Hz), 3,77 (3H, s), 4,10-4,21 (2H, m), 4,63, 5,08 (1Ηχ2, dx2, J=9,6Hz), 5,91-5,96 (2H, m), 6,42-6,52 (2H, m), 6,63-6,80 (3H, m), 6,94 (1H, d, J=8,8Hz), 7,14 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,7Hz), 7,34 (1H, d, J=7,7Hz), 8,46 (1H, d, J=4,8Hz)
Valor de Rf: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l)
Exemplo 62 FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C29H27NOl0+H)+):
Cale.: 550,1713
Verificado: 550,1696 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,45-2,76 (4H, m), 3,16 (1H, t, J=9,4Hz), 3,77 (3H, S), 4,08-4,31 (3H, m), 4,53-4,70 (1H, m), 4,66, 5,16 (1Ηχ2, dx2, J=9,4IIz), 5,92-5,96 (2H, m), 6,43-6,51 (2H, m), 6,65-6,81 (3H, m), 6,84 (1H, d, J=8,9Hz), 7,18 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,6Hz), 7,38 (1H, d, J=7,6Hz), 8,44 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 63 FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C32H31NOl2+H)+):
Cale.: 622,1925
Verificado: 622,1938 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,50-2,90 (6H, m), 3,03 (1H, t, J=9,3Hz), 3,78 (3H, s), 4,09-4,54 (6H, m), 4,63, 5,16 (1Hx2, dx2, J=9,3Hz), 5,92-5,96 (2H, m), 6,44-6,53 (2H, m), 6,64 (1H, s), 6,66-6,80 (2H, m), 6,91 (1H, d, J=9,2Hz), 7,15 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,33 (1H, d, J=7,6Hz), 8,53 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmiometanol:ácido acético=20:l:l)
Exemplo 64 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-f2-benziloxi-l-metoxicarhoniletoxiV4-metoxifenill-5-í3.4-metilenodioxifeniOciclopentenori.2-blpiridina (um dos diastereómerosl (1) f5RS.6SR.7SRV7-r2-(2-Benziloxi-l-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenill-6-terc-butoxicarbonil-5-G .4-metilenodioxifeninciclopentenor 1.2-blpiridina
Deixou-se reagir a (5RS,6SR,7SR)-7-[2-hidroxi-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 50-(5) com éster metílico de ácido 2-bromo-3-(benziloxi)propiónico o qual foi preparado a partir de O-benzilserina de acordo com o método descrito na literatura (J. Med. Chem., 1985, 28: 1447-1453) do mesmo modo que no Exemplo 55-(1), e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=3:l para 2:1 para 1:1) para dar cada um dos diastereómeros de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-benziloxi-l-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxi- · carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclo-penteno[l,2-b]piridina e (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(l-metoxicarbonileteniloxi)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. (2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 55-(2) utilizando um dos diastereómeros de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-benziloxi-l-mctoxicarbonil-etoxi)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina.
pf: 73-76°C RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,37 (1H, t, J=10,0Hz), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,87 (2H, d, J=5,0Hz), 4,51 (1H, d, J=12,lHz), 4,56 (1H, d, J=12,lHz), 4,65 67 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (1Η, d, J=10,0Hz), 4,88 (1Η, t, J=5,OHz), 5,04 (1H, d, J=10,0Hz), 5,92 (1H, d, J=l,3Hz), 5,94 (1H, d, J=l,3Hz), 6,36 (1H, d, J=2,3Hz), 6,53 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,4Hz), 6,72-6,80 (3H, m), 7,07 (1H, d, J=8,4Hz), 7,10 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,7Hz), 7,18-7,40 (6H, m), 8,46 (1H, d, J=4,5Hz)
Valor de Rf: 0,35 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Eyerrmlo 65 « í5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-7-r2-(2-benziloxi-l-metoxicarboniletoxiV4-metoxifenill-5-G.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenori.2-b1piridiiia (o outro diastereómero)
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 64-(2) utilizando o outro diastereómero de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-benziloxi-l-metoxicarbonil-etoxi)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina, o qual foi preparado no Exemplo 64-(1) (o outro diastereómero). pf: 75-78°C RMN-’H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,37 (1H, dd, J=3,6Hz, 9,9Hz), 3,55 (1H, dd, J=5,4Hz, 9,9Hz), 3,70 (1H, t, J=10,4Hz), 3,70 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,35 (1H, d, J=12,2Hz), 4,42 (1H, d, J=12,2Hz), 4,59 (1H, d, J=10,4Hz), 4,77 (1H, dd, J=3,6Hz, 5,4Hz), 4,85 (1H, d, J=10,4Hz), 5,92 (2H, s), 6,32 (1H, d, J=2,3Hz), 6,52 (1H, d, J=2,3Hz, 8,5Hz), 6,72 (1H, d, J=7,9Hz), 6,83 (1H, d, J=7,9Hz), 6,88 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,5Hz), 7,17-7,38 (7H, m), 8,36 (1H, d, J=4,8Hz)
Valor de Rf: 0,39 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio :metanol=l 0:1)
Exemplo 66 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-í2-(l-metoxicarbonileteniloxiV4-metoxifenill-5-(3.4-metilenodidxifenilfciclopentenoí 1.2-blpiridina * O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 64-(2) utilizando (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(l-metoxicarbonileteniloxi)-4-metoxifenil]6-terc-butoxi-carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina, a qual foi preparada no Exemplo 64-(1).
pf: 147-150°C RMN-‘H (300 MHz, CDC1, δ ppm): 3,60 (1H, t, J=10,0Hz), 3,67 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,57 (1H, d, J=10,0Hz), 4,80 (1H, d, J=10,0Hz), 5,01 (1H, d, J=2,lHz), 5,66 (1H, d, J=2,lHz), 5,94 (1H, d, J=l,4Hz), 5,95 (1H, d, J=l,4Hz), 6,47 (1H, d, J=2,5Hz), 6,65 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,5Hz), 6,71-6,79 (3H, m), 7,09 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,21 (1H, d, J=8,5Hz), 7,25 (1H, d, J=7,6Hz), 8,40 (1H, d, J=4,9Hz) 68 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Valor de Rf: 0,22 (Ε. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=95:5)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 67 e 68 tòi preparado através de hidrogenação do composto éter benzílico correspondente utilizando negro de paládio como catalizador.
Exemnlo 67 (5RS.6SR.7SR'l-6-Carboxi-7-r2-(2-hidroxi-l-metoxicarboniletoxiV4-metoxifenil1-5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenofl.2-b]piridina (um dos diastereómeros)
pf: 108-110°C FAB-MS de Alta Resolução (in/e, (C27H25N09+H)+):
Cale.: 508,1607
Verificado: 508,1602 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,31 (1H, t, J=9,6Hz), 3,75 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,99 (1H, dd, J=4,2Hz, 12,3Hz), 4,10 (1H, dd, J=2,2Hz, 12,3Hz), 4,63 (1H, d, J=9,6Hz), 4,79 (1H, dd, J=2,2Hz, 4,2Hz), 5,29 (1H, d, J=9,6Hz), 5,96 (2H, s), 6,28 (1H, d, J=2,3Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,5Hz), 6,70 (1H, s), 6,74 (1H, d, J=7,9Hz), 6,78 (1H, d, J=7,9Hz), 7,07 (1H, d, J=8,5Hz), 7,14 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,35 (1H, d, J=7,6Hz), 8,43 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 68 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-hidroxi-l-metoxicarboniletoxiV4-metoxifenill-5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenori.2-b1piridina ío outro diastereómero) ' '* ' n p FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N09+H)+):
Cale.: 508,1608
Verificado: 508,1579 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,48 (1H, t, 9,9Hz), 3,66-3,80 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,55 (1H, d, J=9,9Hz), 4,77 (1H, dd, J=3,0Hz, 6,3Hz), 5,07 (1H, d, J=9,9Hz), 5,94 (2H, s), 6,31 (1H, d, J-2,0Hz), 6,52 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,5I-Iz), 6,73-6,76 (3H, m), 7,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,13 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,7Hz), 7,29 (1H, d, J=7,7Hz), 8,45 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,41 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) 69 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 69-71 foi preparado através de hidrolização dos compostos éster metílico correspondentes com uma base.
Exemplo 69 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-n-carboxi-2-hidroxietoxil-4-metoxifenill-5-G.4-metilenodioxifenillciclopentenori.2-blpiridina fum dos diastereómerosl
pf: 158-163°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23NO,+H)+):
Cale.: 494,1451
Verificado: 494,1452 RMN-'H (300 MHz, acetona-d6, δ ppm): 3,79 (3H, s), 3,898 (1H, dd, J=10,2Hz, 11,3Hz), 3,900 (1H, dd, J=4,6Hz, 12,0Hz), 3,99 (1H, dd, J=3,0Hz, 12,0Hz), 4,68 (1H, d, J=10,2Hz), 5,03 (1H, dd, J=3,0Hz, 4,6Hz), 5,28 (1H, d, J=ll,3Hz), 6,03 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,4Hz), 6,62 (1H, d, J=2,3Hz), 6,86-6,92 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,6Hz), 7,39-7,42 (2H, m) 8,24 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 70 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-fl-carboxi-2-hidroxietoxil-4-metoxifenin-5-3.4-metilenodioxifenillciclopentenor 1,2-blpiridina fo outro diastereómerol
pf: 139-142°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23NO,+H)+):
Cale.: 494,1451
Verificado: 494,1454 RMN-'H (300 MHz, acetona-d6, δ ppm): 3,58 (1H, t, J=9,7Hz), 3,75-3,81 (1H, dd, J=5,6Hz, 11,9Hz), 3,78 (3H, s), 3,97 (1H, dd, J=3,0Hz, 11,9Hz), 4,67 (1H, d, J=9,7Hz), 5,03 (1H, dd, J=3,0Hz, 5,6Hz), 5,17 (1H, d, J=9,7Hz), 6,01 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4Hz), 6,61 (1H, d, J=2,4Hz), 6,82-6,89 (3H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,6Hz), 7,39 (1H, d, 7,6Hz), 8,32 (1H, d, 5,0Hz)
Valor de Rf: 0,20 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio metanol: ácido acético=10:l:l) 70 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 71 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(l-carboxietineloxiV4-metoxifenill-5-(3.4-inetileno-dioxifeniDciclopentenor 1.2-blpiridina
pf: 144-147°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H21N08+H)+):
Cale.: 476,1345
Verificado: 476,1360 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,72 (1H, t, J=10,4Hz), 3,75 (3H, s), 4,68 (1H, d, J=10,4Hz), 5,23 (1H, d, J=10,4Hz), 5,41 (1H, s), 5,99 (2H, s), 6,09 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=2,4Hz), 6,61 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,1Hz), 6,70 (1H, d, J=l,6Hz), 6,76 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,9Hz), 6,82 (1H, d, J=7,9Hz), 7,216 (1H, d, J=8,lHz), 7,225 (1H, dd, J=5,lHz, 7,7Hz), 7,41 (1H, d, J=7,7Hz), 8,31 (1H, d, J=5,lHz)
Valor de Rf: 0,46 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 72 ('5RS.6SR.7SRN)-6-Carboxi-2-hidroximetil-5-í3.4-metilenodioxifenilV7-('4-metoxi-feniDciclopentenoíl .2-blpiridina (1) Éster metílico de ácido 6-metil-3-f3.4-metilenodioxifenilcarbonillpiridina-2-carboxílico O ácido 6-metil-3-(3,4-metilenodioxifenilcarbonil)piridina-2-carboxílico o qual foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 1-(1) foi tratado com HCl-metanol através de um método convencional para dar o éster metílico. - ,. .,·. * (2) N-Óxido de 6-metil-3-G.4-metilenodioxifenilcarbonil)-2-metoxicarbonilpiridina A uma solução em diclorometano (20 ml) de éster metílico de ácido 6-metil-3-(3,4-metilenodioxifenilcarbonil)piridina-2-carboxílico (1,75 g, 5,85 mmol) foi adicionado mCPBA (1,73 g) sob arrefecimento cm gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h e foi adicionada à mistura uma solução aquosa de tiossulfato de sódio para extinguir a reacção. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHCOj e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar N-óxido de 6-metil-3-(3,4-metilenodioxifeml)-2-metoxicarbonilpiridina (1,57 g). 71 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (3) Éster metílico de ácido 6-hidroximetil-3-(3.4-metilenodioxifendlcarboniriPÍridina-2-carboxílico A uma solução em DMF (15 ml) de N-óxido de 6-metil-3-(3,4-metilenodioxifenilcarbonil)-2-metoxicarbonilpiridina (1,56 g, 4,95 mmol) foi adicionado ácido trifluoroacético anidro (7 ml) sob arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Após a remoção do ácido trifluoroacético anidro em excesso o resíduo foi fraccionado entre água e AcOEt. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar éster metílico de ácido 6-hidroximetil-3-(3,4-metilenodioxifenil-carbonil)piridina-2-carboxílico (1,72 g). (4) Éster metílico de ácido 6-(trimetilsililetoximetoximetil)-3-(3.4-metilenodioxi-fenilcarbonil)piridina-2-carboxílico A uma solução em diclorometano (9 ml) de éster metílico de ácido 6-hidroximetil-3-(3,4-metilenodioxifenilcarbonil)piridina-2-carboxílico (1,71 g, 4,50 mmol) foram adicionados etildi-isopropilamina (3,9 ml) e cloreto de 2-trimetilsililetoximetilo (2,4 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h, fraccionada entre AcOEt e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC (coluna lobar E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=3:l para 1:1) para dar éster metílico de ácido 6-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-3-(3,4-metilenodioxifenilcarbonil)piridina-carboxílico (1,44 g). (5) Ácido 6-(2-trimetilsi1iletoximetoximetil)-3-(3.4-metilenodioxifenilcarboniD-piridina-2-carboxílico O éster metílico de ácido 6-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-3-(3,4-metilenodioxi-fenilcarbonil)piridina-carboxílico foi sujeito a hidrólise alcalina em metanol para dar ácido 6-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-3-(3,4-metilenodioxifeiiilcaibonil)piridina-2-carboxílico.
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (6) 6-Etoxicarbonil-7-oxo-2-í2-trimeti1sililetoximetoximetiiy5-G.4-metilenodioxi-feniDciclopent-1,3-dienof 1.2-blpiridina A uma solução em THF (10 ml) de ácido 6-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-3-(3,4-metilenodioxifenilcarbonil)piridina-2-carboxílico (1,27 g, 2,94 mmol) foi adicionado CDI (950 ml) sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e tratada com etilmalonato de magnésio (2,6 g) sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 63 h, tratada com HC1 3N (10 ml) sob arrefecimento em gelo e depois agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura foi extractada com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na^SO,, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml), tratado com Wako gel C-200 (10 g) e agitado à temperatura ambiente durante 4 h. O gel foi removido por filtração e lavado com AcOEt. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=3:l) para dar 6-etoxicarbonil-7-oxo-2-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)-ciclopent-l,3-dieno[l,2-b]piridina (556 mg) como um sólido laranja avermelhado. (7) ('5RS.6RS.7SRy6-Etoxicarbonil-2-(2-trimetilsililetoximetoximetiD-5-í3.4-metilenodioxifenil'>-7-('4-metoxifenil')ciclopentenori.2-blpiridina A (5RS,6RS,7SR)-6-etoxicarbonil-2-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-5-(3,4- metileno-dioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[l,2-b]piridina foi preparada do mesmo modo que no Exemplo 50-(2),(3) utilizando 6-etoxicarbonil-7-oxo-2-(2-trimetilsililetoximetoxi-metil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina. (8) (5RS.6RS.7SR')-6-Etoxicarbonil-2-hidroximetil-5-G.4-metilenodioxifenin-7-('4-metoxifeninciclopentenor 1.2-blpiridina
Uma solução de (5RS,6RS,7SR)-6-etoxicarbonil-2-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (34 mg, 0,059 mmol) em HCl-MeOH a 10% foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Após a remoção do solvente o resíduo foi fraccionado entre salmoura e AcOEt. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na^O,, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt=:l:l) para dar (5RS,6RS,7SR)-6-etoxicarbonil-2- 73 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ hidroximetil-5-(3,4-rnetilenodioxifeml)-7-(4-metoxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridma (17 mg). (9) Ο composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 2 utilizando (5RS,6RS,7SR)-6-etoxicarbonil-2-hidroximetil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopentenof 1,2-b]piridina. FAB-MS de Alta Resolução (mJe, (C24H21N06+H)+): ;.·
Cale.: 420,1447
Verificado:' 420,1457 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,30 (1H, t, J= 9,5Hz), 3,81 (3H, s), 4,60 (1H, d,. J=9,5Hz), 4,70 (2H, s), 4,71 (1H, d, J=9,5Hz), 5,97 (2H, s), 6,70 (1H, brs), 6,75 (1H, d, J=7,9Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9Hz), 6,89 (2H, d, J=8,7Hz), 7,09 (1H, d, J=7,8Hz), 7,17 (2H, d, J=8,7Hz), 7,31 (1H, d, J=7,8Hz)
Valor de Rf: 0,28 (E. Merck, Kieselgel 60 F2j4/clorofórmio:metanol=10:Í)
Exemplo 73 (5RS .6SR.7 SRV 2-Etoximetil-6-carboxi-7-( 2-carboximetoxi-4-metoxifenin-5-(' 3.4-metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina (1) ('5RS.6RS.7SR~)-2-Etoxicarbonil-2-hidroximetil-7-{'2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenof 1.2-blpiridina A (5RS,6RS,7SR)-2-etoxicarbonil-2-hidroximetil-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina foi preparada do mesmo modo que no Exemplo 72-(7),(8) utilizando a 6-etoxicarbonil-7-oxo-2-(2-trimetilsililetoximetoximetil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-l,3-dieno[l,2-b]piridina preparada no-Exemplo 72-(6) e brometo de 4-metoxi-2-metoximetoxifenilo. (2) (5RS.6RS.7SR~>-2-Etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-hidroximetil-5-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenon.2-blpiridina A (5KS,6RS,7SR)-2-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2- hidroxi-metil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina foi preparada do mesmo modo que no Exemplo 30-(3) utilizando o (5RS,6RS,7SR)-2-etoxicarbonil-2-hidroximetil-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l ,2-b]piridina que foi preparado em (1).
85 549
EPO 714 897/PT (3) (5RS.6RS.7SR)-2-Etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifeniO-2-clorometil-5-G.4-metilenodioxifeninciclopenteno[1.2-b]piridina A uma solução em clorofórmio (1 ml) de (5RS,6RS,7SR)-2-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-hidroximetil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno-[l,2-b]piridina (17 mg, 0,031 mmol) foi adicionado cloreto de tionilo (20 μΐ) sob arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a remoção do solvente o resíduo foi seco sob pressão reduzida para dar (5RS,6RS,7SR)-2-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-clorometil-5-(3,4-metilenodioxi-fenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (14 mg). (4) A (5RS,6RS,7SR)-2-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-clorometil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (14 mg, 0,025 mmol) que foi preparada em (3) foi dissolvida numa solução em etanol de etóxido de sódio (1,1M, 10 ml), agitada à temperatura ambiente durante 16 h, tratada com água e depois agitada à temperatura ambiente 18 h. A solução reaccional foi tratada com HC1 IN e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na^C^ e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (8,4 mg). FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C2gH27NO,+H)+):
Cale.: 522,1764
Verificado: 522,1785 RMN-Ή (300 MHz, acetona-d6, δ ppm): 1,18 (3H, t, J=7,lHz), 3,54 (2H, q, J=7,lHz), 3,68 (1H, t, J=10,0Hz), 3,79 (3H, s), 4,45-4,55 (3H, m), 4,63 (1H, d, J=10,0Hz), 4,74 (1H, d, J=16,2Hz), 4,95 (1H, d, J=10,0Hz), 6,00 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,3Hz), 6,61 (1H, d, J=2,4Hz), 6,82-6,93 (3H, m), 7,22 (1H, d, J=8,3Hz), 7,34-7,40 (2H, m) · · ,
Valor de Rf: 0,60 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemnlo 74 ('5RS.6SR.7SR'l-7-í2-Etilaminocarbonilmetoxi-4-metoxifenilí-2-eti1aminometil-6- caiboxi-S-G^-mctilcnodioxifcniliciclopentcnor 1.2-blniridina (1) A (5RS,6RS,7SR)-2-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-clorometil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 73-(3) foi dissolvida numa solução em THF de etilamina (21%, 4 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Após a remoção do solvente o resíduo foi purificado por
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 75 TLC preparativa (Ε. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) para dar (5RS,6RS,7SR)-7-(2-etilaminocarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-etilaminometil-6-etoxi-carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (17,1 mg) e (5KS,6RS,7SR)-2-etilaminometil-6-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxi-fenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (1,2 mg). (2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo»2 utilizando a (5RS,6RS,7SR)-7-(2-etilaminocarbomlmetoxi-4-metoxifenil)-2-etilamino-metil-6-etoxi-carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada em (1). FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H33N307+H)+):
Cale.: 548,2397
Verificado: 548,2396 RMN-'H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,13 (3H, t, J=7,3Hz), 1,23 (3H, t, J=7,2Hz), 3,04 (2H, q, J=7,2Hz), 3,17 (1H, t, J=9,9Hz), 3,23-3,33 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,36 (1H, d, J=14,6Hz), 4,44 (1H, d, J=14,6Hz), 4,60 (1H, d, J=9,9Hz), 5,04 (1H, d, J=9,9Hz), 5,90 (2H, s), 6,48 (1H, d, J=2,3Hz), 6,55 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,1Hz), 6,70 (1H, s), 6,74-6,80 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=8,lHz), 7,24 (1H, d, J=7,9Hz), 7,35-7,40 (1H, m) Valor de Rf: 0,43 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 75 (5RS.6SR.7SRV2-Etilaminometil-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifemll-5-G.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenof 1.2-blpiridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 2 utilizando a (5RS,6RS,7SR)-2-etiIaminometil-6-etoxicarbonil-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-. , ,· 5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 74-(1). FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H28N208+H)+):
Cale.: 521,1924
Verificado: 521,1939 RMN-'H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,25 (3H, t, J=7,2Hz), 3,06 (2H, q, J=7,2Hz), 3,56 (1H, t, J= 10,0Hz), 3,75 (3H, s), 4,17 (1H, d, J-15,4Hz), 4,19 (2H, s), 4,28 (1H, d, J=15,4Hz), 4,56 (1H, d, J=10,0Hz), 4,71 (1H, d, J=10,0Hz), 5,92 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=2,2Hz), 6,49 (1H, dd, J=2,2Hz, 8,2Hz), 6,71 (1H, s), 6,75-6,81 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,2Hz), 7,17 (1H, d, J=7,6Hz), 7,27-7,31 (1H, m)
Valor de Rf: 0,22 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
85 549
EPO 714 897/PT 76
Exemplo 76 (5RS.6SR.7SRs)-6-Carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenilV2-propoxi-5-(3.4- metilenodioxifenincicloDentenori.2-b1piridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 30-(1), Exemplo 50-(1)-(6) e Exemplo 30-(4), utilizando anidrido de ácido 6-propoxipiridina-2,3-dicarboxílico. FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H27N09+H)+):
Cale.: 522,1764
Verificado: 522,1769 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,97 (3H, t, J=7,2Hz), 1,72 (2H, sext, J=7,2Hz), 2,96 (1H, t, J=9,6Hz), 3,81 (3H, s), 4,02-4,22 (2H, m), 4,52 (1H, d, J=16,lHz), 4,61 (1H, d, J=9,6Hz), 4,67 (1H, d, J=16,lHz), 5,22 (1H, d, J=9,6Hz), 5,92, 5,94 (lHx2,dx2,J=l,9Hz), 6,37 (1H, d, J=2,3Hz), 6,53 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,6Hz), 6,59 (1H, d, J=8,4Hz), 6,63 -6,79 (3H, m), 7,06 (1H, d, J=8,4Hz), 7,20 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,31 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l)
Exemplo 77 (5RS.6SR.7SR)-2-Etil-6-carboxi-5-C3.4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclo-pentenof 1.2-blpiridina (1) Ester dimetílico de ácido 6-feniltiopiridina-2.3-dicarboxílico A uma suspensão em DMF anidra de K2C03 (8,29 g)«foi adicionado tiofenol (3,08 ml) sob atmosfera de azoto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Foi adicionada à mistura uma solução em DMF (10 ml) de éster dimetílico de ácido 6-cloropiridina-2,3-dicarboxílico. A mistura foi agitada a 80°C durante 30 min e a 100°C durante 1 h, depois arrefecida. A solução reaccional foi ffaccionada entre água e AcOEt, e a camada orgânica foi lavada com água e depois seca sobre MgS04. Após evaporação do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia em culuua de Daccionamcnto seca (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:diclorometano=l:l para diclorometano) para dar éster dimetílico de ácido 6-feniltiopiridina-2,3-dicarboxílico (6,07 g) como um pó incolor. 77 85 549 ΕΡ Ο 714 897ΛΡΤ (2) ó-Hidroxi-^-feniltio-ó-terc-butoxicarbonil-S-nA-metilenodioxifenilV?-^-metoxi-feniflciclopent-1.3-dienof 2.1 -blpiridina O éster dimetílico de ácido 6-feniltiopiridina-2,3-dicarboxílico que foi preparado em (1) foi convertido no ácido anidrido de um modo convencional e sujeito às mesmas reacções que no Exemplo 30-(1), Exemplo 50-(1),(2) para dar 5-hidroxi-2-feniltio-6-terc-butoxi-carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dienof2,l-bl-piridina. (3) 5-(2-TrimetilsililetoximetoxO-2-feniltio-6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metileno-dioxifenin-7-(4-metoxifeniDciclopent-1.3-dienor2.1-blpiridina A' uma solução em diclorometano (1 ml) de 5-hidroxi-2-feniltio-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]-piridina (647 mg, 1,14 mmol), a qual foi preparada em (2), foi adicionada etildi-isopropilamina (0,99 ml). A mistura foi arrefecida num banho gelado e foi adicionado à mistura cloreto de trimetilsililetoximetilo (0,61 ml) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:diclorometano=l:3 para 1:10) para dar 5-(2-trimetilsililetoximetoxi)-2-feniltio-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (594 mg) como um óleo amarelo claro. (4) 5-('2-Trimetilsililetoximetoxi')-2-fenilsulfonil-6-terc-butoxicarbonil-5-G.4- metileno-dioxifenilV7-f4-metoxifenillciclopent-1.3-dienor2.1-blpiridina A uma solução em clorofórmio (40 ml) de 5-(2-trimetilsililetoximetoxi)-2-feniltio-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]-piridina (593 mg, 0,850 mmol), a qual foi preparada em (3), foi adicionado mCPBA (323 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A solução reaccional foi fraccionada entre clorofórmio e solução aquosa de NaHC03 a 5%. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada dc NaIIC03 c scca sobre MgS04. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por cromatografia de fraccionamento seca (E. Merck, Kieselgel 60/diclorometano) para dar 5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-2-fenilsulfonil-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxi-fenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (554 mg) como um pó amarelo claro.
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 78 (5) 2-Etil-5-(2-trimetilsililetoximetoxiV6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxi- fenin^-^-metoxifeniDciclopent-U-dienol^.l-blpiridina A uma solução em THF (2,5 ml) de 5-(2-trimetilsililetoximetoxi)-2-fenilsulfonil-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]-piridina (100 mg, 0,137 mmol), a qual foi preparada em (4), foi adicionada uma solução em THF (0,10 M, 1,64 ml) de etil-lítio gota a gota a -78°C e a solução,tfoi agitada a -78°C durante 1,5 h. Foi adicionado à solução reaccional ácido cítrico a 10% a -78°C e a solução foi extractada com AcOEt. A 'camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=3:l) para dar 2-etil-5-(2-trimetilsilil-etoximetoxi)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil) ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (25,6 mg). (6) 2-Etil-5-hidroxi-6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifenin-7-(4-metoxi- fenillciclopent-1.3 -dieno Γ2.1 -blpiridina A uma solução em metanol (2 ml) de 2-etil-5-(2-trimetilsililetoximetoxi)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,3-dieno[2,1 -b]piridina (52 mg, 0,084 mmol) a qual foi preparada em (5) foi adicionado HC1 a 10%-metanol (0,2 ml) gota a gota sob arrefecimento em gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução reaccional foi adicionada uma solução aquosa saturada de NaHCOj e a solução foi extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. O solvente foi evaporado para dar 2-etil-5-hidroxi-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (45 mg). » (7) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 50-(3),(4),(7) utilizando a 2-etil-5-hidroxi-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metileno-dioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina que foi preparado em (6). FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H23N05+H)+):
Cale.: 418,1654
Verificado: 418,1636 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,21 (3H, t, J=7,6Hz), 2,65-2,86 (2H, m), 3,15 (1H, t, J=9,2Hz), 3,73 (3H, s), 4,52, 4,75 (1Ηχ2, dx2, J=9,2Hz), 5,94 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,64-6,87 (2H, m), 6,81 (2H, d, J=8,4Hz), 7,01 (1H, d, J=7,9Hz), 7,13 (2H, d, J=8,4Hz), 7,24 (1H, d, J=7,9Hz) 79 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Valor de Rf: 0,26 (Ε. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metaiio 1=20:1)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 78-81 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 77.
Exemplo 78 (5RS-6SR.7SRV6-Carboxi-2-ciclopropil--5-n-4-metilenodioxifeniD-7-í'4- metoxifenin-ciclopentenofl.2-blpiridina
pf: 98-100°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23N05+H)+):
Cale.: 430,1654
Verificado: 430,1640 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,75-0,95 (4H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 3,19 (1H, t, J=9,5Hz), 3,80 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=9,5Hz), 4,67 (1H, d, J=9,5Hz), 5,95 (2H, ABq, J=l,5Hz), 6,69 (1H, d, J=l,6Hz), 6,73 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,8Hz), 6,78 (1H, d, J=7,8Hz), 6,86 (2H, d, J=9,lHz), 6,89 (1H, d, J=8,0Hz), 7,15 (1H, d, J=8,0Hz), 7,16 (2H, d, J=9,lHz)
Valor de Rf: 0,51 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 79 ('5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-3-pentil-5-(3.4-metilenodioxifenilV7-(4-metoxifeniPciclo-pentenor 1.2-blpiridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H29N05+H)+):
Cale.: 460,2124
Verificado: 460,2127 · -4,--- RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,86 (3H, t, J=6,8Hz), 1,24-1,38 (4H, m), 1,57-1,70 (2H, m), 2,69-2,77 (2H, m), 3,17 (1H, t, J=9,4Hz), 3,78 (3H, s), 4,54 (1H, d, J=9,4Hz), 4,73 (1H, d, J=9,4Hz), 5,95 (2H, ABq, J=l,4Hz), 6,69 (1H, d, J=l,5Hz), 6,75 (1H, dd, J=l,5Hz, 7,8Hz), 6,78 (1H, d, J=7,8Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7Hz), 6,99 (1H, d, J=7,7Hz), 7,14 (2H, d, J=8,7Hz), 7,21 (1H, d, J=7,7Hz)
Valor de Rf: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) 80 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemolo 80 6-Carboxi-5-hidroxi-2-(3-butenil'>-5-('3.4-metilenodioxifenilV7-14-metoxifemlkiclo-pent-1.3-άίβηοΓ2.1 -blpiridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H23N06+H)+):
Cale.: 458,1604
Verificado: 458,1618 ,, RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,47 (2H, q, J=7,3Hz), 2,86 (2H, t, J=7,3Hz), 3,88 (3H, s), 4,90-5,10 (2H, m), 5,75-6,00 (3H, m), 6,71 (1H, d, J=7,6Hz), 6,89-7,10 (5H, m), 7,45 (1H, d, J=7,6Hz), 7,76 (2H, d, J=7,8Hz)
Valor de Rf: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 81 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-(3-butenir>-5-(3.4-metilenodioxifenir)-7-(4-metoxifenill-ciclopentenoí 1.2-blpiridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N05+H)+):
Cale.: 444,1811
Verificado: 444,1805 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,34-2,48 (2H, m), 2,74-2,93 (2H, m), 3,19 (1H, t, J=9,6Hz), 4,55, 4,73 (1Ηχ2, dx2, J=9,6Hz), 3,79 (3H, s), 4,90-5,06 (2H, m), 5,71-5,90 (1H, m), 5,91-6,00 (2H, m), 6,69 (1H, s), 6,71-6,81 (2H, m), 6,86 (2H, d, J=8,6Hz), 6,99 (1H, d, J=8,0Hz), 7,15 (2H, d, J=8,6Hz), 7,24 (1H, d, J=8,0Hz)
Valor de Rf: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F354/clorofórmio:metanol=20:1)
Exemplo 82 "w (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-propiltio-5-(3.4-metilenodioxifeniD-7-f4-metoxifenir>-ciclopentenor 1.2-blpiridina (1) 5-(2-TrimetilsililetoximetoxiV2-propiltio-6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metileno-dioxifenil')-7-f4-metoxifenil)ciclopent-1.3-dienor2.1-b1piridina
Uma solução em benzeno (1 ml) de 5-(2-trimetilsililetoximetoxi)-2-fenilsulfonil-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]-piridina (100 mg, 0,14 mmol), a qual foi preparada no Exemplo 77-(4) e (18)-Coroa-6 (7,1 mg) foi adicionada a uma solução em benzeno (1 ml) de polímercáptido de sódio, o qual foi preparado a partir de hidreto de sódio (7,3 mg) e propanotiol (19 μΐ) e a mistura foi agitada à 81 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 19 h. Foi adicionada à solução uma solução aquosa saturada de NaHC03 e a solução foi extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=9:l para 3:1) para dar 5-(2-trimetilsililetoximetoxi)-2-propiltio-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifeml)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina (19 mg) como um sólido castanho.
(2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 77-(5);(6), utilizando a 5-(2-trimetilsililetoximetoxi)-2-propiltio-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metileno-dioxifenil)-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina que foi preparado em (1). pf: 62-65°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N05S+H)+):
Cale.: 464,1532
Verificado: 464,1541 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,84 (3H, t, J=7,4Hz), 1,55 (2H, sext, J=7,4Hz), 2,80 (1H, dt, J=13,7Hz, 7,4Hz), 3,08 (1H, dt, J=13,7Hz, 7,4Hz), 3,27 (1H, t, J=8,8Hz), 3,79 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=8,8Hz), 4,65 (1H, d, J=8,8Hz), 5,94 (2H, brs), 6,68 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=7,8Hz), 6,77 (1H, d, J=7,8Hz), 6,86 (2H, d, J=8,3Hz), 6,99 (1H, d, J=8,2Hz), 7,07 (1H, d, J=8,2Hz), 7,18 (2H, d, J=8,3Hz)
Valor de Rf: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt=l:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 83 e 84 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 77 utilizando amida de lítio em vez de alquilo de lítio.
Exemplo 83 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-pronilammo-5-(3.4-metilenodioxifemf)-7-(4-metoxi-fenindclopentenof 1.2-blpiridina
pf: 92-100°C RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,94 (3H, t, J=7,2Hz), 1,61 (2H, sext, J=7,2Hz), 2,97 (1H, t, J=8,3Hz), 3,08 (2H, t, J=7,2Hz), 3,64 (3H, s), 4,33 (1H, d, J=8,3Hz), 4,63 (1H, d, J=8,3Hz), 5,93 (2H, s), 6,33 (1H, d, J=8,7Hz), 6,63-6,76 (3H, m), 6,79 (2H, d, J=8,5Hz), 7,15 (2H, d, J=8,5Hz), 7,21 (1H, d, J=8,7Hz)
Valor de Rf: 0,56 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 84 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-piperidmo-5-('3.4-metilenodioxifemlV7-('4-metoxi-fenilVciclonentenor 1.2-blpiridina
pf: 48-50°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H28N,Oj+H)+):
Cale.: 473,2077 -
Verificado: 473,2078 RMN-’H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,50-1,70 (6H, m), 3,15 (1H, dd, J=9,lHz, 9,5Hz), 3,30-3,50 (4H, m), 3,81 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=9,lHz), 4,60 (1H, d, J=9,5Hz), 5,94 (2H, ABq, J=l,4Hz), 6,59 (1H, d, J=8,6Hz), 6,71 (1H, s), 6,76 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,6Hz), 7,21 (2H, d, J=8,8Hz), 6,87 (2H, d, J=8,8)
Valor de Rf: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=20:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 85 e 86 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 77-(4),(5), Exemplo 50-(3) a (6) e Exemplo 30-(4) utilizando 6-etoxicarbonil-5-(trimetilsililetoximetoxi)-2-fenilsulfonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-b]piridina em vez de 5-(trimetilsililetoxi-metoxi)-2-fenilsulfonil-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-(4-metoxifenil)-ciclopent-1,3-dieno[2,1-b]piridina.
Exemplo 85 ('5RS.6SR.7SRy6-Carboxi-7-f2-carboximetoxi-4-metoxifeniD-2-butil-5-f3.4-metilenodioxifeniDciclopentenon .2-blpiridina
pf: 123-128°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C29H29N08+H)+):
Cale.: 520,1971
Verificado: 520,1968 RMN-'H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 2,78 (2H, dd, J=7,7Hz, 7,8Hz), 3,53 (1H, t, J=9,9Hz), 3,77 (3H, s), 4,33 (1H, d, J=16,0Hz), 4,53 (1H, d, J=16,0Hz), 4,55 (1H, d, J=9,9Hz), 4,91 (1H, d, J-9,9Hz), 5,92 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=2,4Hz), 6,56 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4Hz), 6,76-6,83 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=8,4Hz), 7,21 (1H, d, J=7,9Hz), 7,40 (1H, d, J=7,9Hz)
Valor de Rf: 0,18 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l) 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 83
Exemplo 86 C5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-('2-carboximetoxi-4-metoxifenilV2-propilamino-5-('3.4-metilenodioxifenillciclopentenoí 1,2-b loiridina
pf: 166-168,5°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H28N208+H)+):
Cale.: 521,1945
Verificado: 521,1945 RMN-‘H (300 MHz, àcetona-d, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=7,4Hz), 1,58 (2H, sept, J=7,4Hz), 3,00-3,32 (1H, br), 3,18 (2H, semelhante a brt.dt, J=7,4Hz), 3,51 (1H, t, J=9,0Hz), 3,77 (3H, s), 4,52 (1H, d, J=9,0Hz), 4,67 (2H, ABq, J=16,lHz, Δυ=54,0Ηζ), 5,03 (1H, d, J=9,0Hz), 5,99 (2H, s), 6,50 (1H, d, J=8,4Hz), 6,54 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,5Hz), 6,61 (lH^d, J=2,3Hz), 6,82 (2H, s), 6,84 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8,4Hz), 7,19 (1H, d, J=8,5Hz)
Valor de Rf: 0,68 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 87 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-(2-carboximetilamino-4-metoxifenil)-5-(3.4-metileno-di oxi feni Ociclopentenof 1.2-blpiridina (1) 6-Etoxicarbonil-7-oxo-5-(,3.4-metilenodioxifenillciclopent-1.3-dienon.2-blpiridina A 6-etoxicarbonil-7-oxo-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-l,3-dieno[l,2-b]piridina foi preparada do mesmo modo que no Exemplo 72-(6) utilizando ácido 3-(3,4-metilenodioxifenilcarbonil)piridina-2-carboxílico. (2) 6-Etoxicarhonil-7-t2-nitro-4-metoxifenill-7-hidroxi-5-f3.4-metilenodioxifenill-ciclopent-1.3-dienoí 1.2-blpiridina A uma solução de brometo de 4-metoxi-3-iiitrofcnilo (472 mg) em THF (24 ml) foi adicionada uma solução de fenil-lítio em ciclo-hexano-éter (7:3,1,8 M, 1,11 ml) gota a gota a -100°C. Foi adicionada à solução uma solução de 6-etoxicarbonil-7-oxo-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-l,3-dieno[l,2-b]piridina (500 mg, 1,55 mmol) em THF (24 ml). A temperatura da solução reaccional foi elevada para -78°C ao longo de 1 h. Após a adição de água a solução foi extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, 84 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=l:l para 2:3 para 1:2) para dar 6-etoxicarbonil-7-(2-nitro-4-metoxifenil)-7-hidroxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclo-pent-l,3-dieno[l,2-b]piridina (758 mg). (3) 7-Acetoxi-6-etoxicarbonil-7-(2-nitro-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifeniD-çiclopcnt-1.3-dienof 1.2b]piridina A uma suspensão em AcOEt (2 ml) de 6-etoxicarbonil-7-(2-nitro-4-metoxifenil)-7-hidroxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-l,3-dieno[l,2-b]piridina, a qual foi preparada em (2), foi adicionado TEA (1,25 ml), Ac20 (0,85 ml) e DMAP (110 mg) a 0°C. A solução reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e a 50°C durante 2 h, diluída com água, ajustada para pH 4 com HC1 e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de fraccionamento seca (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=2:l para Ele 2:3) para dar 7-acetoxi-6-etoxicarbonil-7-(2-nitro-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-l,3-dieno[l,2-b]-piridina (735mg). (4) 7-<'2-Amino-4-metoxifenilV6-etoxicarbonil-5-('3.4-metilenodioxifenillciclo-nentenor 1,2-blpiridina A uma suspensão em THF (25 ml)-EtOH (25 ml) de 7-acetoxi-6-etoxicarbonil-7-(2-nitro-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopent-1,3-dieno[ 1,2-b]piridina que foi preparada em (3) e zinco (1,43 g) foi adicionado HC1 4N-dioxano (10,9 ml) gota a gota a -78°C, A solução reaccional foi agitada a -78°C durante 1 h e a temperatura da solução foi elevada para a temperatura ambiente ao longo de 2 h. Após a adição de uma solução aquosa saturada de Na^Oj o material insolúvel resultante foi removido por filtração e lavado com AcOEt. O filtrado e as lavagens foram fraccionados entre água e AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=2:l para 1:1 e 2:3) para dar 7-(2-amino-4-metoxifenil)-6-etoxicarbuiiil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (355 mg).
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 85 (5) 6-Etoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarboni lmetilaminofenil~)-5 -(3.4-metilenodioxi- fenillciclopentenor 1.2-blpiridina A uma solução em THF (3 ml) de 7-(2-amino-4-metoxifenil)-6-etoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (150 mg, 0,35 mmol) o qual foi preparado em (4) foi adicionado TE A (1,75 ml) e bromoacetato de terc-butilo (1,75 ml) e a solução foi agitada sob refluxo durante 16 h. Após arrefecimento a solução reaccional foi diluída com , água e tomada num ácido fraco com HC1, e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt=2:l) para dar (5RS,7SR)-6-etoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetilaminofenil)-5-(3,4-metilenodioxi-fenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (33 mg) e (5RS,7RS)-6-etoxicarbonil-7-(2-terc-butoxi-carbonilmetilaminofenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l ,2-b]piridina (20 mg). (6) A uma solução em metanol (0,4 ml) e dioxano (0,4 ml) de (5RS,7SR)-6-etoxi-carbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetilaminofenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno-[l,2-b]piridina (33 mg, 0,06 mmol), a qual foi preparada em (5), foi adicionado NaOH 6N (0,1 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Após remoção do solvente, o resíduo foi fraccionado entre água e AcOEt e a camada aquosa foi tomada a pH 4 com HC1 e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi re-precipitado a partir de AcOEt e hexano para dar o composto do título (15,3 mg) como um sólido incolor.
pf: 152-155°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H22N207+H)+):
Cale.: 463,1505
Verificado: 463,1512 * RMN-'H (300 MHz, CDCl3+CD3OD, δ ppm): 3,47 (1H, t, J=9,4Hz), 3,78 (3H, s), 3,80-3,95 (2H, m), 4,62 (1H, d, J=9,4Hz), 4,92 (1H, d, J=9,4Hz), 5,95 (2H, s), 6,16 (1H, d, J=2,2Hz), 6,32 (1H, dd, J=2,2Hz, 8,4Hz), 6,78-6,82 (3H, m), 6,88 (1H, d, J=8,4Hz), 7,22 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,8Hz), 7,42 (1H, d, J=7,8Hz), 8,36 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,13 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 88 (5RS.7SRV6-Etoxicarbonil-7-(2-carboxiTnetilamino-4-metoxifenilV5-(3.4-metileno- dioxitènil)ciclopentenori.2-blPiridina
(5RS,7SR)-6-etoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetilaminofenil)-5-(3,4-metileno-dioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 87-(5) foi . hidrolisada sob arrefecimento em gelo para dar o composto do título.. pf: 113-117°C RMN-'H (300 MHz, CDC13, 6 ppm): 1,04 (3H, t, J=7,2Hz), 3,69-3,92 (1H, m), 3,76 · (3H, s), 3,86 (2H, q, J=7,2Hz), 3,94-4,89 (2H, m), 4,86 (1H, d, J=9,6Hz), 5,21 (1H, d, J=9,9Hz), 5,92-5,93 (2H, m), 6,22 (1H, d, J=2,5Hz), 6,32 (1H, dd, J=2,5, 8,5Hz), 6,47 (1H, d, J=l,8Hz), 6,54 (1H, dd, J=l,8Hz, 8,0Hz), 6,72 (1H, d, J=8,0Hz), 6,84 (1H, d, J=8,5Hz), 7,21 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,3Hz), 7,52 (1H, d, J=7,3Hz), 8,43 (1H, semelhante a d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=5:l)
Cada um dos Compostos dos seguintes Exemplos 89 a 93 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 76 utilizando anidrido de ácido piridina-2,3-dicarboxílico.
Exemplo 89 í5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-í2-piridiO-5-G.4-metilenodioxifenif)ciclopenteno-Γ1,2-blpiridina RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,48 (1H, t, J=9,4Hz), 4,88 (1H, d, J=9,4Hz), 5,04 (1H, d, J=9,4Hz), 5,91 (1H, d, J=l,4Hz), 5,91 (1H, d, J=l,4Hz), 6,67 (1H, d, J=l,7Hz), 6,74 (lH, d, J=8,0Hz), 6,80 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,0Hz), 7,24 (1H, dd, J=4,9Hz,'7,8Hz), 7,37 (1H, dd, J=5,2Hz, 7,8Hz), 7,42 (1H, d, J=7,8Hz), 7,89 (1H, t, J=7,8Hz), 8,54 (1H, d, J=7,8Hz), 8,56 (1H, d, J=5,2Hz), 8,62 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 90 (5RS.6SR,7SRÍ-6-Carboxi-5-(3-fluorofcniD-7-(4-mctoxifcnil~)ciclope;ntenori.2-bl-
piridina pf: 211-212°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C22H18FN03+H)+): Cale.: 364,1350 87 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Verificado: 364,1347 RMN-'Η (300 ΜΗζ, CD3OD, δ ppm): 3,21 (1Η, t, J=9,9Hz), 3,78 (3Η, s), 4,69 (2H, d, J=9,9Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 7,00-7,45 (4H, m), 7,12 (1H, td, J=l,3Hz, 7,9Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8Hz), 7,28 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,5Hz), 8,34 (1H, d, J=4,8Hz)
Valor de Rf: 0,51 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 91 (,5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-G-metoxifenil)-7-(4-metoxifenil')ciclopentenon.2-bl- piridina
pf: 193-195°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23H2lN04+H)+):
Cale.: 376,1550
Verificado: 376,1541 RMN-'Η (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,36 (1H, t, J=9,6Hz), 3,77 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,65 (1H, d, J=9,6Hz), 4,72 (1H, d, J=9,6Hz), 6,80-6,90 (3H, m), 6,88 (2H, d, J=8,8Hz), 7,11-7,15 (1H, m), 7,17 (2H, d, J=8,8Hz), 7,23-7,33 (2H, m), 8,47 (1H, td, J=l,3Hz, 4,8Hz) Valor de Rf: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 92 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r4-fluorofenin-5-(3.4-metilenodioxifenillciclopenteno- n.2-blpiridina
pf: 234-236°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C22H16FN04+H)+): Cálc.: 378,1142
Verificado: 378,1139 RMN-'Η (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,29 (1H, t, J=10,0Hz), 4,62 (1H, d, J= 10,0Hz), 4,75 (1H, d, J=10,0Hz), 5,98 (2H, s), 6,71 (1H, d, J=l,3Hz), 6,77 (1H, dd, J=l,3Hz, 7,9Hz), 6,81 (1H, d, J=7,9Hz), 7,03-7,25 (5H, m), 7,33 (1H, d, J=7,6Hz), 8,49 (1H, semelhante a d, J=4,7Hz)
Valor de Rf: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) 88 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 93 í5RS.6SR.7SRy6-Carboxi-5-(2-metoxifemlV7-f4-metoxifemr)ciclopentenori.2-b1- piridina
pf: 194-197°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23H2,N04+H)+):
Cale.: 376,1549
Verificado: 376,1547 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,48 (1H, t, J=9,6Hz), 3,67 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,73 (1H, d, J=9,6Hz), 4,94 (1H, d, J=9,6Hz), 6,82-6,97 (4H, m), 7,06-7,19 (4H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 8,43 (1H, semelhante a d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,38 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 94 ('5RS.6SR.7SRl-7-r2-(5-Qxo-4H-1.2.4-oxadiazol-3-ilmetoxi't-4-metoxifenill-6-carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenilkiclopentenor 1,2-blpiridina
pf: 161-163°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H2,N3Og+H)+):
Cale.: 504,1407
Verificado: 504,1380 RMN-‘H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,28 (1H, t, J=10,lHz), 3,76 (3H, s), 4,51 (1H, d, J=10,lHz), 4,79 (1H, d, J=13,lHz), 4,85 (1H, d, J=10,lHz), 5,09 (1H, d, J=13,lHz), 6,00 (2H, s), 6,58 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4Hz), 6,69 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,0Hz), 6,75 (1H, d, J=2,4Hz), 6,79 (1H, d, J=l,7Hz), 6,86 (1H, d, J=8,0Hz), 7,11 (1H, d, J=8,4Hz), 7,15 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,3Hz), 7,21 (1H, d, J=7,3Hz), 8,29 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,18 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:metanol=10:1)
Exemplo 95 6-Carboxi-5-hidroxi-5-(3.4-metilenodioxifeniD-7-(4-metoxifenlHciclopent-1.3-dieno- [2.1-dlpirimidina (1) Éster etílico de ácido 4-í4-metoxifenilcarhoni11pirimidma-5-carboxílico
A uma solução em THF (30 ml) de éster dietílico de ácido pirimidina-4,5-dicarboxílico (1,46 g, 6,52 mmol), o qual foi preparado através do método descrito na literatura (Chem. Pharm. Buli, 1972, 20: 1513-1521), foi adicionada uma solução em THF 89 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ de brometo de 4-metoxifenil-magnésio (1,25 Μ, 5,47 ml) gota a gota a -78°C. A solução reaccional foi agitada a -78°C durante 30 min, tratada com HC1 IN e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/clorofórmio) para dar éster etílico de ácido 4-(4-metoxifenil)pirimidina-5-carboxílico (1,57 g) como um óleo amarelo claro. (2) Ácido 4-('4-metoxifenilcarbonilNlnirimiditia-5-carboxílico A uma solução em metanol (15 ml) de éster etílico de ácido 4-(4-metoxifenilcarbonil)-pirimidina-5-carboxílico foi adicionado NaOH 4N (4 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. Foi adicionada água à solução reaccional para dissolver o sólido resultante. Após remoção do metanol a camada aquosa foi lavada com AcOEt, tomada a pH 2 com HC1 2N e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi recristalizado a partir de AcOEt e hexano (1:1) para dar ácido 4-(4-metoxifenilcarbonil)pirimidina-5-carboxílico (1,06 g) como um sólido amarelo. (3) 6-Etoxicarhonil-5-oxo-7-f4-metoxifenil)ciclopent-1.3-dienor2.1-d1pirimidina O 6-etoxicarbonil-5-oxo-7-(4-metoxifenil)ciclopent-1,3-dieno[2,1 -d]pirimidina foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 72-(6) utilizando o ácido 4-(4-metoxifenil-carbonil)pirimidina-5-carboxílico que foi preparado em (2). (4) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo l-(4) e no •Exemplo 29 utilizando 6-etoxicarbonil-5-oxo-7-(4-metoxifenil)ciclopent-l,3-dieno[2,l-d]pirimidina, que foi preparada em (3). FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C22Hl6N206+H)+):
Cale.: 405,1087
Verificado: 405,1083 RMN-’H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,89 (3H, s), 5,95 (1H, d, J~l,4Hz), 5,96 (1H, d, J=l,4Hz), 6,76 (1H, d, J=8,lHz), 6,99 (1H, d, J=l,7Hz), 7,02 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,1Hz), 7,05 (2H, d, J=8,8Hz), 7,72 (2H, d, J=8,8Hz), 8,58 (1H, s), 9,18 (1H, s)
Valor de Rf: 0,86 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 96 6-Carboxi-5-hidroxi-2-butil-5-G.4-metilenodioxifenin-7-rmetoxifenincicloaent-l.3- dienor2.1-dlpirimidina Ο composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 95 utilizando éster dietílico de ácido 2-butilpirimidina-4,5-dicarboxílico. FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H24N206+H)+):
Cale.: 461,1713
Verificado: 461,1709 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,36 (2H, sext, J=7,3Hz), 1,74 (2H, quint, J=7,3Hz), 2,93 (2H, t, J=7,3Hz), 3,89 (3H, s), 5,94 (2H, d, J=2,2Hz), 6,74 (1H, d, J=8,0Hz), 6,97 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=8,0Hz), 7,02 (2H, d, J=8,9Hz), 7,76 (2H, d, J=8,9Hz), 8,48 (1H, s)
Valor de Rf: 0,82 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 97 e 98 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 57.
Exemplo 97 f5RS.6SR.7SR~)-6-Carboxi-7-r2-(l-carboxipentiloxn-4-metoxifenin-5-G.4-metileno-dioxifeninciclopentenori.2-blpiridina (um dos diastereómeros)
pf: 135-138°C RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ pp'm):'0,84 (3H, t, J=7,2Hz), 1,20-1,53 (4H, m), 1,82-2,07 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,81 (1H, t, J=10,9Hz), 4,73 (1H, d, J=10,9Hz), 4,93 (1H, dd, J=5,3Hz, 6,7Hz), 5,23 (1H, d, J=10,9Hz), 6,00 (2H, s), 6,51 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,6Hz), 6,58 (1H, d, J=2,3Hz), 6,71 (1H, d, J=l,6Hz), 6,77 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,9Hz), 6,84 (1H, d, J=7,9Hz), 7,21 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,7Hz), 7,24 (1H, d, J=8,6Hz), 7,39 (1H, d, J=7,7Hz), 8,26 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,67 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:mctanol:ácido acético=10:l:l) 91 85 549 ΕΡ0 714 897/ΡΤ
Exemplo 98 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-íl-carboxipentiloxi)-4-metoxifenilV5-('3.4-metileno-dioxifenilkiclopentenoí 1.2-blpiridina (o outro diastereómero)
pf: 130-133°C RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,83 (3H, t, J=6,7Hz), 1,10-1,80 (6H, m), 3,36 (1H, t, J-10,4Hz), 3,74 (3H, s), 4,61 (1H, d, J=10,4H/.), 4,71 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,1Hz), 4,96 (1H, d, J=10,4Hz), 5,95-6,05 (2H, m), 6,39 (1H, s), 6,50 (1H, d, J=8,0Hz), 6,65 (1H, s), 6,73 (1H, d, J=8,9Hz), 6,79 (1H, d, J=8,9Hz), 7,09 (1H, d, J=8,0Hz), 7,17-7,27 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=7,3Hz), 8,38-8,43 (1H, m)
Valor de Rf: 0,45 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1) te*
Exemplo 99 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-ríE)-2-carboxietenin-4-metoxifenill-5-(3.4-metileno-dioxifexiiDciclopentenor 1.2-blpiridina (1) (5RS.6SR.7SRl-7-('2-Trifluorometanossulfoniloxi-4-metoxifenill-6-terc-butoxi-carbonil-5-G.4-metilenodioxifeni1tciclopentenoU-2-blpiridina A uma solução em diclorometano (3,5 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 50-(5), DMPA (7,9 mg) e TEA (0,45 ml) foi adicionada uma solução em diclorometano (3 ml) de N-feniltrifluorometanossulfoneimida (695 mg) gota a gota sob arrefecimento em gelo. A solução foi agitada à mesma temperatura durante 5 min e à temperatura" ámbiénte durante 1 h. Após concentração sob pressão reduzida o resíduo„foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=2:l) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-(2-trifluorometanossulfoniloxi-4-metoxi-fenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (410 mg) como um sólido amorfo incolor. (2) (5RS.6SR.7SRV6-Terc-butoxicarbonil-5-f3.4-rnelilenodioxifcmlV7-r2-rfEV2-metoxicarboniletenill-4-metoxifeninciclopentenor 1.2-blpiridina
Uma solução em DMF (6 ml)-TEA (8 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-(2-trifluorometano-sulfomloxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (411 mg, 0,650 mmol), a qual foi preparada em (1), acetato de paládio(II) (15 mg), 92 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ l,3-bis(difenilfosfino)propano (28 mg) e éster metílico de ácido acrílico (1,8 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 h sob atmosfera de árgon. O catalisador foi removido por filtração e lavado com AcOEt. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografía em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt=2:l) para dar (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-[(E)-2-metoxicarboniletenil]-4-metoxifenil]-ciclopenteno[l,2-b]-piridina (147 mg) como nm sólido amorfo castanho claro. (3) A (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-[(E)-2-metoxicarboniletenil]-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina (107 mg, 0,202 mmol) foi adicionado TFA (5 ml) sob arrefecimento em gelo e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após concentração da solução o resíduo foi dissolvido em NaOH 0,5 N e lavado com éter. A camada aquosa foi ajustada para pH 5 a 6 com HC1 1 N e extractada com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (77,5 mg) como um pó amarelo claro. pf: 180°C (dec.) RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,03 (1H, t, J=10,2Hz), 3,83 (3H, s), 4,77 (1H, d, J=10,2Hz), 5,27 (1H, d, J=10,2Hz), 5,95 (1H, d, J=l,9Hz), 5,96 (1H, d, J=l,9Hz), 6,29 (1H, d, J=15,4Hz), 6,68 (1H, d, J=l,8Hz), 6,76 (1H, dd, J=l,8Hz, 7,9Hz), 6,79 (1H, d, J=7,9Hz), 7,00 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,9Hz), 7,03 (1H, d, J=8,9Hz), 7,12 (1H, d, J=2,3Hz), 7,20 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,9Hz), 7,38 (1H, d, J=7,9Hz), 8,32 (1H, d, J=15,4Hz), 8,54 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,37 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/diclorometano:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemnlo 100 ' (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-t3.4-metÍlenodioxifenilV7-r2-('2-metoxicarboniletil’)-4- metoxifenillciclopentenori.2-b1niridina (1) f5RS.6SR.7SRV6-Terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifenir>-7-r2-f2-metoxi- carboniletil~)-4-metoxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina A uma solução de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[[(E)-2-metoxicarboniletenil]-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina (60 mg, 0,11 mmol) em AcOEt (1,5 ml) foi adicionado Pd-carbono a 10% (61 mg) e a solução foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio. Após a reacção se ter completado, o catalisador foi removido por filtração e lavado com AcOEt. O filtrado e as lavagens foram
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 93 combinados e concentrados sob pressão reduzida para dar (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxi-carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxicarboniletil)-4-metoxifenil)ciclopenteno-[l,2-b]piridina (59 mg) como um sólido amorfo castanho claro.
(2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 50-(7). pf: 95-103°C RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,52-2,80 (2H, m), 2,83-3,22 (2H, m), 3,38 (1H, ... t, J=9,9Hz), 3,63 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,62 (1H, d, J=9,9Hz), 4,96 (1H, d, J=9,9Hz), 5,97 (1H, d, J=2,4Hz), 5,98 (1H, d, J=2,4Hz), 6,74-6,80 (5H, m), 6,84-7,00 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,6Hz), 7,30 (1H, d, J=7,6Hz), 8,43 (1H, d, J=4,7Hz)
Valor de Rf: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:acetona=l:l)
Exemplo 101 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-í2-('2-carboxietill-4-metoxifenill-5-G.4-metilenodioxi-fenillciclooentenori .2-blniridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 2 utilizando (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxicarboniletil]-4-metoxi-fenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 100. .
pf: 130-139°C RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,60-2,80 (2H, m), 2,98-3,26 (2H, m), 3,43 (1H, t, J=9,9Hz), 3,76 (3H, s), 4,64 (1H, d, J=9,9Hz), 5,04 (1H, d, J=9,9Hz), 5,98 (1H, d, J=2,3Hz), 5,99 (1H, d, J=2,3Hz), 6,72-6,83 (5H, m), 6,90 (1H, d, J=8,2Hz), 7,19 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,1 Hz), 7,39 (1H, dt, J=l,9Hz, 8,1Hz), 8,38 (1H, dt, J=l,9Hz, 5,0Hz)
Valor de Rf: 0,43 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/diclorometano:metanol:ácido acético=l 0:1:1) .·
Exemplo 102 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenilV7-r2-(-2- metoxicarbonilpropilV4-metoxifenil1ciclopentenor 1.2-blpiridina_(um_dos diastereómerosl (1) (5RS.6SR.7SRV6-Terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifenilV7-í2-(2-metoxi-carbonilpropenil~)-4-metoxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina A (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxi-carbonilpropenil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina foi preparado como mistura de
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ isómero 1-propenilo e isómero 2-propenilo do mesmo modo que no Exemplo 99-(2), utilizando éster metílico de ácido metacrílico em vez de éster metílico de ácido acrílico. (2) (5RS.6SR.7SRV6-Terc-butoxicarbonil-5-('3.4-metilenodioxifenil)-7-f2-(2-metoxi-carbonilpropiD-4-metoxifenillciclopentenor 1,2-blDÍridina A (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarborn1-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxi-carbonilpropil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina foi preparada do mesmo modo que no Exemplo 100-(1) utilizando a mistura de isómero 1-propenilo e isómero 2-propenil de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxicaibonil-propenil]-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada em (1). (3) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 100-(2) utilizando a (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxi-carbonilpropil]-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada em (2).
pf: 86-88°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H27N07+H)+):
Cale.: 490,1866
Verificado: 490,1856 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,16 (3H, d, J=6,3Hz), 2,73-2,86 (2H, m), 3,03-3,17 (1H, m), 3,32 (1H, t, J=9,9Hz), 3,59 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,60 (1H, d, J=9,9Hz), 4,95 (1H, d, J=9,9Hz), 5,96 (1H, d, J=l,4Hz), 5,97 (1H, d, J=l,4Hz), 6,72-6,81 (5H, m), 6,90 (1H, d, J=7,9Hz), 7,12 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,31 (1H, d, J=7,6Hz), 8,45 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 103 í5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-f2-f2-carboxipropin-4-metoxifenill-5-(3.4-metileno-dioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina fum dos diastereómerosl
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 2 utilizando a (5RS,6SR,7SK)-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxÍfenil)-7-[2-(2-meloxicaibomlpiOpil)-4-metoxi fenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada em 102-(3). pf: 138-141°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N07+H)+):
Cale.: 476,1709
Verificado: 476,1717 95 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ RMN-'Η (300 ΜΗζ, CDC13, δ ppm): 1,30 (3Η, d, J=6,lHz), 2,68 (1Η, dd, J=12,2Hz, 13,2Hz), 2,93 (1H, ddq, J=5,7Hz, 12,2Hz, 6,1Hz), 3,29 (1H, dd, J=5,7Hz, 13,2Hz), 3,65 (1H, t, J=9,7Hz), 3,76 (3H, s), 4,65 (1H, d, J=9,7Hz), 5,02 (1H, d, J=9,7Hz), 6,01 (2H, s), 6,73-6,84 (5H, m), 6,95 (1H, d, J=8,6Hz), 7,23 (1H, dd, J=5,lHz, 7,7Hz), 7,44 (1H, d, J=7,7Hz), 8,30 (1H, d, J=5,lHz)
Valor de Rf: 0,59 (E. Merck,· Kieselgel 60 F254/clorofónnio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 104 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-5-(3.4-metilenodioxifeniD-7-r2-(-2-carboxi-2-propeniD-4-metoxifemllciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 100-(2) utilizando isómero 2-propenilo preparado através do isolamento e purificação de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(-2-metoxicarbonil-propenil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina (uma mistura de isómero 1-propenilo e de isómero 2-propenilo) que foi preparada no Exemplo 102-(1). pf: 97-100°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H25N07+H)+):
Cale.: 488,1710
Verificado: 488,1717 RMN-'Η (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,27-3,42 (1H, m), 3,65-3,85 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,58 (1H, d, J=10,0Hz), 4,86 (1H, d, J=10,0Hz), 5,45 (1H, s), 5,96 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,68-7,01 (6H, m), 7,12 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,6Hz), 7,30 (1H, d, J=7,6Hz), 8,44 (1H, d, J=4,7Hz)
Valor de Rf: 0,12 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=95:5)
Exemplo 105 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-(-2-carboxi-2-propeniD-4-metoxifenin-5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 2 utilizando a (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(-2-metoxicarbonil-2-propenil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridinaque foi preparada no Exemplo 104. pf: 150-153°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H23N07+H)+):
Cale.: 474,1553 96 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Verificado: 474,1538 RMN-'Η (300 ΜΗζ, CDC13, δ ppm): 3,28 (1Η, t, J=9,6Hz), 3,65 (1Η, d, J=17,2Hz), 3,75 (3H, s), 3,93 (1H, d, J=17,2Hz), 4,56 (1H, d, J=9,6Hz), 5,06 (1H, d, J=9,6Hz), 5,46 (1H, s), 5,96 (2H, s), 6,24 (1H, s), 6,65-6,94 (6H, m), 7,16 (1H, dd, J=4,9Hz), 7,6Hz), 7,36 (1H, d, J=7,6Hz), 8,50 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,58 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 106 (5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-7-r2-(' 1 2-di-hidroxi-2-metoxicarboniletil)-4-metoxifenill-5-r3.4-metilenodioxifenillciclopentenon.2-b1piridina fum dos diastereómeros) (1) (5RS.6SR.7SRl-7-r2-(' 1.2-Di-hidroxi-2-metoxicarboniletiD-4-metoxifenill-6-terc- butoxicarboxi-5 ·( 3.4-metilenodioxifenil)ciclopentenor 1.2-blpiridina A uma solução em acetona (1,0 ml)-água (0,5 ml) de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[[(E)-2-metoxicarboniletenil]-4-metoxifenil]ciclo-penteno[l,2-b]piridina (108 mg, 0,204 mmol) que foi preparada no Exemplo 99-(2) foi adicionado N-óxido de N-metilmorfolina (45 mg) e uma solução de tetraóxido de ósmio em terc-butanol (0,079 mmol/ml, .0,50 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 22,5 h, tratada com sulfito de sódio 1,5N, agitada à temperatura ambiente durante 30 min, diluída com água e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 10% de ácido cítrico e salmoura e seca sobre Na^O,,. Após remoção do solvente o resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=95:5) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(l,2-di-hidroxi-2-metoxicarboniletil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclo-penteno[l,2-b]piridina (21 mg, o outro diastereómero). (2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 50-(7) usando um dos diastereómeros de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(l,2-di-hidroxi-2-metoxicarbonilelil)-4-meloxifenil]-0-teic-butoxicarbonil-5-(3,4-mctilcnodioxifcnil)ciclo-penteno[l,2-b]piridina que foi preparada em (1).
pf: 133-136°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N09+H)+):
Cale.: 508,1607
Verificado: 508,1602 97 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ RMN-'Η (300 ΜΗζ, CDC13+CD30D, δ ppm): 3,52 (1Η, t, J=9,5Hz), 3,82 (6Η, s), 4,54 (1H, brs), 4,67 (1H, d, J=9,5Hz), 5,15 (1H, d, J=9,5Hz), 5,50 (1H, brs), 5,99 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,78-6,87 (3H, m), 6,97 (1H, d, J=8,5Hz), 7,17 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,6Hz), 7,37 (1H, d, J=2,7Hz), 7,39 (1H, d, J=7,6Hz), 8,27 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,53 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 107 ('SRS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(1.2-di-hidroxi-2-metoxicarboniletilV4-metoxifenin-S-O^-metilenodioxifeninciclopentenof 1.2-blpiridina (o outro diastereómerol
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 106 utilizando o outro diastereómero que foi preparado no Exemplo 106-(1). pf: 134-137°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N09+H)+):
Cale.: 508,1607
Verificado: 508,1590 RMN-’Η (300 MHz, CDC13+CD30D, δ ppm): 3,35 (1H, t, J=9,9Hz), 3,81 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=2,0Hz), 4,65 (1H, d, J=9,9Hz), 5,03 (1H, d, J=9,9Hz), 5,63 (1H, brs), 5,98 (1H, d, J=l,4Hz), 5,99 (1H, d, J=l,4Hz), 6,76 (1H, s), 6,78-6,86 (3H, m), 6,89 (1H, d, J=8,6Hz), 7,20 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,7Hz), 7,21 (1H, d, J=2,6Hz), 7,40 (1H, d, J=7,7Hz), 8,30 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,41 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Cada um dos Compostos nós seguintes Exemplos 108 e 109 foi-preparado do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando os Compostos dos Exemplos 106 e 107.
Exemplo 108 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-carboxi-1.2-di-hidroxietin-4-metoxifenill-5-(f3.4-metilenodioxifeninciclopentenor 1.2-blpiridina (um dos diastereómeros)
pf: 189-191°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23N09+H)+):
Cale.: 494,1451
Verificado: 494,1440 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 98 RMN-Ή (300 ΜΗζ, DMSO-d6, δ ppm): 3,47 (1Η, t, J=10,lHz), 3,74 (3Η, s), 4,22 (1H, brs), 4,55 (1H, d, J=10,lHz), 4,93 (1H, d, J=10,lHz), 5,41 (1H, brs), 6,02 (2H, s), 6,76 (1H, dd, J=2,9Hz, 8,6Hz), 6,83 (1H, dd, J=l,5Hz, 8,0Hz), 6,86-6,97 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8,6Hz), 7,14-7,20 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=7,3Hz), 8,27 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,07 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 109 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-('2-carboxi-1.2-di-hidroxietill-4-metoxifenill-5-(3.4-metilenodioxifenil)ciclopentenon.2-blpiridina (o outro diastereómero)
pf: 168-170°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23NO,+H)+):
Cale.: 494,1451
Verificado: 494,1446 RMN-Ή (300 MHz, CDC13+CD30D, δ ppm): 3,36 (1H, t, J=9,9Hz), 3,84 (3H, s), 4,46 (1H, d, J=2,4Hz), 4,65 (1H, d, J=9,9Hz), 5,05 (1H, d, J=9,9Hz), 5,68 (1H, brs), 5,98 (1H, d, J=l,4Hz), 5,99 (1H, d, J=l,4Hz), 6,75 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,6Hz), 6,83 (1H, d, J=8,6Hz), 6,84 (1H, dd, J=2,9Hz, 8,6Hz), 6,89 (1H, d, J=8,6Hz), 7,23 (1H, dd, J=5,3Hz, 7,8Hz), 7,26 (1H, d, J=2,9Hz), 7,42 (1H, d, J=7,8Hz), 8,30 (1H, d, J=5,3Hz)
Valor de Rf: 0,03 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 110 ll'
(5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-7-í2-G-hidroxi-l-propinil~)-4-metoxifenill-5-í3.4-metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina (1) 3-ΓΓetra-hidropiraniloxiV1 -tributilestanil-1 -propino A uma solução em éter (20 ml) de 3-(tetra-hidropiraniloxi)-l-propino (2,00 g, 14,3 mmol) o qual foi preparado através do método descrito na literatura [ver J. Chum. Soc. Perkin I, 1089 (1992)] foi adicionada uma solução de butil-lítio-hexano (1,66 M, 8,60 ml) gota a gota a -78°C e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 30 min. A solução foi adicionado cloreto de tributilestanilo (3,87 ml) gota a gota a -78°C e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Após adição de água a -78°C para extinguir a reacção a temperatura da mistura foi elevada para a temperatura ambiente. A camada orgânica foi 99 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ separada, lavada com salmoura e seca sobre MgS04. O solvente foi evaporado para dar 3-(tetra-hidropiraniloxi)-l-tributilestanil-l-propino (6,13 g). (2) (5RS.6SR.7SRV7-r2-(3-Tetra-hidropiraniloxi-l-propinil,)-4-metoxifenill-6-terc- butoxicarboxi-5-(3.4-metilenodioxifenir)ciclopentenori.2-b1piridina A uma solução em DMF (1 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-(2-trifluorometanossulfonil-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (30 mg, 0,0505 mmol) que foi preparada no Exemplo 99-(1) e de 3-(tetra-hidropiraniloxi)-l-tributilestanil-1-propino que foi preparado em (1), foi adicionado cloreto de lítio (7 mg) e complexo de cloreto de paládio(II)-bis-trifenilfosfina (2 mg) à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h e arrefecida para a temperatura ambiente. Após remoção do DMF o resíduo foi dissolvido em AcOEt, tratado com uma solução aquosa de KF a 40% (1 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 30 min. O fluoreto de tributilestanilo resultante foi removido por filtração em Celite. O filtrado e as lavagens foram combinados, lavados com salmoura e secos sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/AcOEt:hexano=l:l) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propinil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (17,2 mg). (3) (5RS.6SR.7SR)-7-f2-('3-Hidroxi-1 -propmil)-4-metoxifenil1-6-terc-butoxicarbonil- 5-13.4-metilenodioxifeniDciclopentenof 1.2-blpiridina A uma solução em etanol (0,5 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propinil)-4-rrietoxifenil]-6-terc-butoxicarboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (31,0 mg, 0,0532 mmol), que foi preparada em (2), foi adicionado p-tolueno-sulfonato de pirídio (13 mg) e a mistura foi sujeita a reacção à temperatura ambiente para dar (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (18,4 mg). (4) O composto do título foi preparado do mesmo modo que uo Exemplo 50-(7) usando a (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-hidroxi-l-propinil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxi-carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada em (3). pf: -200°C (dec.) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H21N06+H)+):
Cale.: 444,1447 100 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Verificado: 444,1458 RMN-'Η (300 ΜΗζ, CD3OD, δ ppm): 3,30 (1Η, t, J=9,9Hz), 3,79 (3Η, s), 4,19 (2H, s), 4,62 (1H, d, J=9,9Hz), 5,08 (1H, d, J=9,9Hz), 5,94 (2H, s), 6,77-6,82 (3H, m), 6,92 (1H, dd, J=2,6Hz, 8,6Hz), 7,02 (1H, d, J=2,6Hz), 7,07 (1H, d, J=8,6Hz), 7,25 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,5Hz), 7,38 (1H, dt, J=l,9Hz, 7,5Hz), 8,29 (1H, dt, J=l,9Hz, 4,9Hz)
Valor de Rf: 0,1 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/AcOEt:hexaiio=l:l)
Exemplo 111 ' 15RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-r(ZV(3-hidroxi-l-propenilV4-metoxifenil1-5-(3.4-metilenodioxifenilkiclopentenor 1.2-blpiridina (1) (5RS.6SR.7SRV7-r2:-(,3-T etra-hidropiraniloxi-1 -propenilV4-metoxifenill-6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenon .2-blpiridina A mistura de (3-tetra-hidropiraniloxi-l-propenil)tributil-estanho (320 mg), o qual foi preparado através do método descrito na literatura [J. Org. Chem., 40: 2265(1975)], (5RS,6SR,7SR)-7-(2-(3-trifluorometanossulfoniloxi-4-metoxi)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (264 mg, 0,445 mmol) que foi preparada no Exemplo 99-(1), complexo de dicloreto de paládioII)-bis-trifenilfosfma (25,8 mg), cloreto de lítio (57,0 mg), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (20 mg) e DMF (2,2 ml) num reactor de Schlenk foi aquecida sob atmosfera de azoto a 110°C num banho de óleo durante 17 h com agitação. A solução reaccional foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com éter (4 ml) e uma solução aquosa de KF a 40% (2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O material insolúvel foi removido por filtração em Celite. O filtrado e as lavagens foram combinados, lavados com uma solução aquosa de KF a 40%, água e salmoura, secos sobre MgS04 e concentrados-sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=2:l) para dar isómero (Z)-l-propenilo (42,8 mg), isómero (E)-l-propenilo (57,7 mg) e a mistura (150,5 mg, Z/E=l/2,4) de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propenil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. (2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 110-(3) e (4) usando a (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propenil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina preparada em (1). FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23N06+H)+):
Cale.: 446,1604 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 101
Verificado: 446,1581
(1Η, d, J=4,6Hz)
Valor de Rf: 0,24 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=l 5:1)
Exemplo 112 (5RS.6SR.7SR~)-6-Carboxi-7-r2-r(EVf3-hidroxi-l-propenilll-4-metoxifenill-5-13.4-metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 110-(3) e (4) utilizando o isómero (E)-propenilo de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propenil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina que foi preparada no Exemplo 111-(1). pf: 218-221°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H23N06+H)+):
Cale.: 446,1604
Verificado: 446,1621 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,18 (1H, t, J=9,5Hz), 3,79 (3H, s), 4,12-4,26 (2H, m), 4,54 (1H, d, J=9,5Hz), 5,10 (1H, d, J=9,5Hz), 5,94 (1H, d, J=l,4Hz), 5,95 (1H, d, J=l,4Hz), 6,07 (1H, td, J=5,7Hz, 15,5Hz), 6,67 (1H, brs), 6,71 (1H, d, J=8,0Hz), 6,76 (1H, d, J=8,0Hz), 6,66-6,86 (IH/iíi); 6,81 (1H, dd, J=2,7Hz, 8,5Hz), 6,91 (1H, d, J=2,7Hz), 6,93 (1H, d, J=8,5Hz), 7,15 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,7Hz), 7,33 (1H, d, J=7,7Hz), 8,47 (1H, d, J=4,8Hz)
Valor de Rf: 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 113 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-f2-f3-hidroxipropil)-4-metoxifenin-5-f3.4-metileno-dioxifeninciclopentenor 1.2-blpiridina O composto do título foi preparado através de hidrogenação de uma mistura de isómeros E/Z de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propenil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada 102 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
no Exemplo lll-(l) utilizando negro de paládio como catalizador, seguido pelas mesmas reacções que no Exemplo 110-(3) e (4). pf: 222-226"C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N06+H)+):
Cale.: 448,1760
Verificado: 448,1770 RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,62-1,78 (2H, m), 2,48-2,86 (2H, m), 3,19 (1H, t, J=10,2Hz), 3,33-3,50 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=10,2Hz), 4,83 (1H, d, J=10,2Hz), 6;01 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J=2,7Hz, 8,4Hz), 6,74 (1H, d, J=2,7Hz), 6,78 (1H, dd, J=l,6Hz, 8,0Hz), 6,86 (1H, d, J=l,6Hz), 6,90 (1H, d, J=8,0Hz), 6,95 (1H, d, J=8,4Hz), 7,16 (1H, dd, J=4,6Hz, 7,4Hz), 7,23 (1H, td, J=l,4Hz, 7,4Hz), 8,30 (1H, td, J=l,4Hz, 4,6Hz)
Valor de Rf: 0,12 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=15:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 114 e 115 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 111-(1) e Exemplo 106, utilizando viniltributil-estanho.
Exemplo 114 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-n.2-di-hidroxietil)-4-metoxifeniH-5-í3.4-metileno-dioxifeniUciclopentenor 1.2-blpiridina (um dos diastereómeros-)
pf: 140-144°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H23N07+H)+):
Cale.: 450,1553
Verificado: 450,1558 ''' RMN-'H (300 MHz, ' acetona-d6, δ ppm): 3,47 (1H, t; - J=r9-,9Hz), 3,56 (1H, dd, J=8,0Hz, 11,6Hz), 3,79 (3H, s), 3,89 (1H, dd, J=4,4Hz, 11,6Hz), 4,64 (1H, d, J=9,9Hz), 5,09 (1H, d, J=9,9Hz), 5,26 (1H, brs), 6,02 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J=2,5Hz, 8,6Hz), 6,85-6,93 (3H, m), 7,04 (1H, d, J=8,6Hz), 7,20-7,26 (2H, m), 7,35 (1H, d, J=7,lHz), 8,33 (1H, d, J=4,5Hz)
Valor de Rf: 0,30 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 115 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-f2-n.2-di-hidroxietil)-4-metoxifemll-5-('3.4-metileno-dioxifeniriciclopentenoí 1.2-blpiridina (o outro diastereómerol
pf: 132-135°C 103 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H23N07+H)+):
Cale.: 450,1553
Verificado: 450,1563 RMN-'H (300 MHz, acetona-d6, δ ppm): 3,50-3,80 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,67 (1H, d, J=9,2Hz), 5,05-5,20 (2H, m), 6,01 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J=3,lHz, 8,5Hz), 6,87 (3H, s), 7,09-7,16 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,5Hz), 7,33 (1H, d, J=7,5Hz), 8,32 (1H, d, J=4,8Hz) Valor de Rf: 0,27 (R Merck, Kieselgel 60 F25</clorofórmio:metanol=10:l)
Uma mistura Z/E de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propenil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarboml-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina foi tratada com uma solução de diborano em dimetilsulfureto e THF sob arrefecimento em gelo para a temperatura ambiente e tratada com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 35% para dar uma mistura de isómeros hidroxi. O grupo tetra-hidropiranilo dos isómeros hidroxilo foi removido o material resultante foi separado para cada um dos isómeros por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60/clorofórmio:AcOEt=5:2, depois apenas AcOEt) do mesmo modo que no Exemplo 110-(3) e seguido pelo mesmo tratamento que no Exemplo 110-(4) para dar cada um dos compostos nos seguintes Exemplos 116-119.
Exemplo 116 (5RS.6SR,7SRl-6-Carboxi-7-r2-tl.3-di-hidroxipropilV4-metoxifenill-5-í3.4-metilepodioxifeniDciclopentenori.2-blpiridina (um dos diastereómerosl
pf: 115-120°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N07+H)+):
Cale.: 464,1709
Verificado: 464,1716 RMN-’H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,88-2,17 (2H, m), 3,27 (1H, t, J=9,8Hz), 3,65-3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,59 (1H, d, J=9,8Hz), 5,09 (1H, d, J=9,8Hz), 5,28-5,40 (1H, m), 5,94 (2H, s), 6,74-6,84 (4H, m), 6,89 (1H, d, J=8,5Hz), 7,15 (1H, d, J=2,7Hz), 7,25 (1H, dd, J=4,8Hz, 7,5Hz), 7,39 (1H, d, J=7,5Hz), 8,29 (1H, d, J=4,8Hz)
Valor de Rf: 0,07 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 117 ('5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-f2-('1.3-di-hidroxipropiP-4-metoxifenin-5-('3.4-metilenodioxifenir>ciclopentenori.2-blpiridina ío outro diastereómerol
pf: 104-108°C 104 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N07+H)+):
Cale.: 464,1709
Verificado: 464,1725 RMN-‘H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,78-1,94 (1H, m), 1,94-2,13 (1H, m), 3,45 (1H, t, J=9,3Hz), 3,67-3,92 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,67 (1H, d, J=9,3Hz), 5,36 (1H, m), 5,47 (1H, d, J=9,3Hz), 5,97 (2H, s), 6,63-6,84 (5H, m), 7,04 (1H, brs), 7,41 (1H, dd, J=5,5Hz, 7,4Hz), 7,68 (1H, d', J—7,4Hz), 8,41 (1H, d, J=5,5Hz)
Valor de Rf: 0,10 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol = 10:1)
Exemplo 118 15RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-r2.3-di-hidroxipropilV4-metoxifenill-5-G.4-metilenodioxifeninciclopentenori.2-blpiridina lum dos diastereómerosl
pf: 115-120°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N07+H)+):
Cale.: 464,1709
Verificado: 464,1699 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 2,73 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J=9,5Hz, 13,3Hz), 3,30 (1H, t, J=9,4Hz), 3,44-3,76 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,80-3,97 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=9,4Hz), 5,20 (1H, d, J=9,4Hz), 5,96 (2H, s), 6,66-6,80 (5H, m), 6,84 (1H, d, J=8,3Hz), 7,21 (1H, dd, J=5,3Hz, 7,6Hz), 7,39 (1H, d, J=7,6Hz), 8,34 (1H, d, J=5,3Hz)
Valor de Rf: 0,13 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 119 ('5RS.6SR,7SRV6-Carboxi-7-r2-(2.3-di-hidroxiproPÍlV4-metoxifenill-5-G.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenon.2-blpiridina lo outro diastereómerol
pf: 208-212°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N07+H)+):
Cale.: 464,1709
Verificado: 464,1722 RMN-’H (300 MHz, CDC13+CD30D, δ ppm): 2,40-2,75 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=4,2Hz, 13,8Hz), 3,34 (1H, t, J=9,7Hz), 3,57 (1H, dd, J=6,7Hz, 11,3Hz), 3,67 (1H, dd, J=3,8Hz, 11,3Hz), 3,80 (3H, s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,62 (1H, d, J=9,7Hz), 4,99 (1H, d, T—9,7Hz), 5,97 (1H, d, J=l,4Hz), 5,98 (1H, d, J=l,4Hz), 6,75 (1H, brs), 6,76-6,84 (4H, m), 105 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 6,88 (1Η, d, J=8,2Hz), 7,17 (1Η, dd, J=5,0Hz, 7,6Hz), 7,38 (1H, d, J=7,6Hz), 8,31 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,13 (E. Merck, Kieselgel 60 F2J4/clorofórmio:metanol=10:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 120-123 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 106-(1) e no Exemplo 111-(3),(4), utilizando o isómero (E)-propenilo (Exemplos 120 c 121) e o isómero (Z) (Exemplos 123 e 123) de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-tetra-hidropiraniloxi-l-propenil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxi-fenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina.
Exemplo 120 f5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-742-n.2.3-tri-hidroxipropil)-4-metoxifenill-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopentenofl.2-blpiridina (um dos diastereómeros)
pf: 127-129°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N08+H)+):
Cale.: 480,1658
Verificado: 480,1652 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,32 (1H, dd, J=9,2Hz, 10,6Hz), 3,40-3,55 (2H,m), 3,64 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,49 (1H, d, J=9,2Hz), 5,02-5,11 (1H, m), 5,25 (1H, d, J=10,6Hz), 5,94 (2H, s), 6,61-6,68 (2H, m), 6,72-6,81 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=8,9Hz), 6,97 (1H, d, J=2,0Hz), 7,06 (1H, dd, J=5,3Hz, 7,6Hz), 7,32 (1H, d, J=7,6Hz), 8,22 (1H, d, J=5,3Hz)
Valor de Rf: 0,19 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 121 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-('1.2.3-tri-hidroxipropil')-4-metoxifenill-5-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenori.2-blpiridina (o outro diastereómero derivado do isómero (EVpropenilo)
pf: 143-146°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N08+H)+):
Cale.: 480,1658
Verificado: 480,1660 RMN-Ή (300 MHz, CDC13+CD30D, δ ppm): 3,34 (1H, t, J=9,8Hz), 3,63 (1H, dd, J=5,3Hz, 11,6Hz), 3,70 (1H, dd, J=4,7Hz, 11,6Hz), 3,83 (3H, s), 3,91
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 106 (1Η, ddd, J=4,7Hz, 5,2Hz, 5,3Hz), 4,63 (1Η, d, J=9,8Hz), 5,11 (1H, d, J=9,8Hz), 5,21 (1H, d, J=5,2Hz), 5,98 (1H, d, J=l,4Hz), 5,99 (1H, d, J=l,4Hz), 6,76 (1H, s), 6,77-6,88 (3H, m), 6,89 (1H, d, J=8,6Hz), 7,13 (1H, d, J=2,6Hz), 7,20 (1H, dd, J=5,lHz, 7,7Hz), 7,40 (1H, td, J=l,4Hz, 7,7Hz), 8,30 (1H, td, J=l,4Hz, 5,1Hz)
Valor de Rf: 0,19 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 122 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7- Γ2-Γ1.2.3 -tri-hidroxipropil)-4-metoxifenil1 -5-(3,4-metilenodioxifemnciclopentenoíl.2-blpiridina (um dos diastereómeros derivado do isómero (Zl-propenilo) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H2SN08+H)+):
Cale.: 480,1658
Verificado: 480,1630 RMN-'H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 3,49 (1H, t, J=10,OHz), 3,72-3,94 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,69 (1H, d, J=10,0Hz), 5,22 (1H, d, J=6,3Hz), 5,38 (1H, d, J=10,0Hz), 5,96 (2H, s), 6,80-6,88 (3H, m), 6,89 (1H, dd, J=2,8Hz, 8,6Hz), 7,04 (1H, d, J=8,6Hz), 7,25 (1H, d, J=2,8Hz), 7,53 (1H, dd, J=5,5Hz, 7,7Hz), 7,72 (1H, d, J=7,7Hz), 8,37 (1Ή, d, J=5,5Hz)
Valor de Rf: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 123 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-n.2.3-tri-hidroxipropilV4-metoxifenin-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenon.2-h]piridina (o outro diastereómero derivado do isómero (ZVpropenilol FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H25N08+H)+):
Cale.: 480,1658
Verificado: 480,1667 RMN-'H (300 MHz, CDC13+CD3UD, Ô ppm): 3,54 (1H, t, J=9,6Hz), 3,75-3,95 (3H, m), 3,82 (3H, s), 4,73 (1H, d, J=9,6Hz), 5,05 (1H, d, J=7,6Hz), 5,43 (1H, d, J=9,6Hz), 6,00 (2H, s), 6,78 (1H, brs), 6,81 (1H, dd, J=l,5Hz, 8,0Hz), 6,85 (1H, d, J=8,0Hz), 6,87 (1H, dd, J=2,7Hz, 8,6Hz), 6,95 (1H, d, J=8,6Hz), 7,15 (1H, d, J=2,7Hz), 7,45 (1H, dd, J=5,5Hz, 7,6Hz), 7,67 (1H, d, J-7,6Hz), 8,42 (1H, d, J=5,5Hz) 107 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Valor de Rf: 0,26 (Ε. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 124 (5RS.6SR.7SR’)-6-Carboxi-7-r2-('l-carboxi-2-hidroxietoxil-4-metoxifenin-2-propil-amino-5-f3.4-metilenodioxifeml)ciclopentenori.2-b1piridina (um dos diastereó-meros') (1) N-Óxido de f5RS.6SR.7SRV6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil')--5-f3.4-metilenodioxifeniDciclbpentenori.2-b1niridina A uma solução em diclorometano (4 ml) de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7--(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (386 mg, 0,70 mmol), a qual foi preparada no Exemplo 50-(4), foi adicionado mCPBA (190 mg) a 0°C ao longo de 5 min. A mistura foi agitada a 0°C 1,5 h e à temperatura ambiente durante 4 h, diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, e seca sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia coluna de fraccionamento seca (E. Merck, Kieselgel 60/clorofórmio:metanol =50:1 para 30:1) para dar N-óxido de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi--4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina (345 mg). (2) ('5RS.6SR.7SR)-6-Terc-butoxicarbonil-7-r2-benziloxi-4-metoxifenilV2-rN-benzoíl')propilaminol-5-(3.4-metilenodioxifeni0ciclopentenoíl.2-blpiridina N-Óxido de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5--(3,4-metilenòdioxifenil)ciclopenteno[r,2-b]piridina (224 mg, 0,395 mmol) e CsF .(1-,82 g) foram secos sob pressão reduzida. À mistura foi adicionado diclorometano (4,0 ml) sob atmosfera de azoto e cloreto de N-propilbenzimidoílo (210 mg), o qual foi preparado a partir de N-propilamida de ácido benzóico e cloreto de tionilo. A solução foi agitada vigorosamente sob aquecimento em refluxo, tratada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e água, agitada à temperatura ambiente para tomar a solução homogénea e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura c scca sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por MPL (E. Merck, Kieselgel 60 coluna lobar/diclorometano:acetona= 100:1 para 50:1 para 30:1) para dar (5RS,6SR,7SR)--6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-2-[(N-benzoíl)propilamino]-5-(3,4-me-tileno-dioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (138 mg). 108 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (3) (5RS.6SR.7SR')-6-Terc-butoxicarbonil-7-í2-('2-benziloxi-l-metoxicarboniletoxi')- 4-metoxifeml1-2-rfN-benzoíDpronilamino1-5-(3.4-metilenodioxifenir)ciclopenteno- [1.2-bl-piridina
Cada um dos diastereómeros de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-[2-(2-benziloxi-l-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil)-2-[(N-benzoíl)propilamino]-5-(3,4--metileno-dioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina e (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-2--[(N-benzoíl)propilamino]-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(l-metoxicarbonileteniloxi)-4--metoxi-fenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 64-(1) usando (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-2-[(N--benzoíl)-propilamino]-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l ,2-b]piridina que foi preparada em (2). (4) Um dos diastereómeros de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-[2-(2-benziloxi-l-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-2-[(N-benzoíl)propilamino]-5-(3,4-metile-no-dioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina, a qual foi preparada em (3), foi sujeito a desbenzilação utilizando negro de paládio como catalisador, des-terc-butilação com TF A, desmetilação e desbenzoílação com NaOH 4N para dar o composto do título.
pf: 183-188°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (CMH30N2Oq+H)+):
Cale.: 521,2030
Verificado: 521,2057 RMN-’H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,86 (3H, t, J=7,3Hz), 1,54 (2H, sext, J=7,3Hz), 2,99-3,13 (2H, m), 3,62 (1H, t, J=8,7Hz), 3,67 (3H, s), 3,93-4,07 (2H, m), 4,63 (1H, d, J=8,7Hz), 4,83-4,93 (1H, m), 5,43 (1H, d, J=8,7Hz), 5,97 (2H, s), 6,36-6,52 (2H, m), 6,62-6,72 (2H, m), 6,78 (1H, d, J=8,4Hz), 7,08 (1H, d, JN8,6Hz), 7,36 (1H, d, J=8,9Hz), 7,74 (1H, brs)
Valor de Rf: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 125 f5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-r2-(l-carboxi-2-hidroxietoxil-4-metoxifemll-2-propil- amino-5-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenon.2-blpiridina (o outro diastereómerol O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 124-(4) utilizando o outro diastereómero de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-[2-(2-benziloxi- 109 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
4-metoxicarboniletoxi)-4-metoxifenil]-2-[(N-benzoíl)propilamino]-5-(3,4-metilenodioxi-fenil)-ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparado no Exemplo 124-(3). pf: 165-175°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C29H30N2O9+H)+):
Cale.: 551,2030
Verificado: 551,2046 RMN-'H (300 MHz, acetona-d6, δ ppm): 0,90 (3H, t, J=7,4Hz), 1,56 (2H, sext, J=7,4Hz), 3,11-3,21 (2H, m), 3,26 (1H, t, J=8,2Hz), 3,76 (3H, s), 3,83-4,04 (2H, m), 4,47 (1H, d, J=8,2Hz), 4,91-4,99 (1H, m), 5,06 (1H, d, J=8,2Hz), 5,97 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=8,5Hz), 6,48-6,58 (2H, m), 6,80 (3H, s), 7,08 (1H, d, J=7,9Hz), 7,10 (1H, d, J=7,6Hz)
Valor de Rf: 0,27 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 126 (5RS.6SR.7SR>6-Carboxi-7-r2-(l-carboxieteniloxiV4-metoxifenin-2-propilamino-5-13,4-metilenodioxifeniDciclopentenof 1,2-blpiridina A (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-[(N-benzoíl)propilamino]-5-(3,4-
-metileno-dioxifenil)-7-[2-(l-metoxicarbonileteniloxi)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]-piridina que foi preparada no Exemplo 124-(3) foi sujeita a des-terc-butilação com TF A, desmetilação e desbenzoílação com NaOH 4 N para dar o composto do título, pf: 165-169°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C29H28N208+H)+):
Cale.: 533,1924
Verificado: 533,1940' ’ RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,86 (3H, t, J=7,4Hz), 1,55 (2H, sext, J=7,4Hz), 3,03-3,17 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,70 (1H, t, J=8,0Hz), 4,59 (1H, d, J=8,0Hz), 5,31 (1H, brs), 5,34 (1H, d, J=8,0Hz), 5,98 (2H, s), 6,06 (1H, brs), 6,42-6,52 (2H, m), 6,59 (lH,d, J=2,2Hz), 6,69-6,83 (3H, m), 7,11 (1H, d, J=8,6Hz), 7,33 (1H, d, J=8,9Hz), 7,63 (1H, brs)
Valor de Rf: 0,35 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l) 110 85 549 ΕΡ0 714 897/ΡΤ
Exemolo 127 (5RS .6SR.7SRV7-C 2-Etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifeniB-6-carboxi-2-r (N-prooil-N-metilaminoV5-f3.4-metilenodioxifenil1ciclopenteno[l-2-blniridina (1) í5RS.6SR.7SRV6-terc-ButoxÍcarbonil-2-aroDÍlamino-7-r2-benziloxi-4-metoxi-fenin-5-f3.4-metilenodioxifeniPcicloDentenofl.2-blpiridina A uma solução em dioxano (3 ml) de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-2-[(N-benzoíl)propilamino]-5-(3,4- metilenodioxifenil)ciclopenteno-[l,2-b]piridina (215 mg, 0,301 mmol) que foi preparada no Exemplo 124-(2) foi adicionado NaOH 4N (3 ml) e brometo de tetrabutilamónio (97 mg) e a mistura foi agitada a 110°C durante 22 h. A solução reaccional foi tomada ácida com HC1 3N e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, e seca sobre Na^O,,. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por cromatografia em de fraccionamento seca (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=l:l) para dar (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-2-propilamino-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (167 mg). (2) ('5RS.6SR.7SRV6-terCrButoxicarbonil-2-tN-propil-N-metilamino-7-f2-benziloxi-4-metoxifenilV5-<'3.4-metilenodioxifeninciclopentenoíl.2-blpiridina A uma solução em THF (3 ml) de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-2-propilamino-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (163 mg, 0,267 mmol), que foi preparada em (1), foi adicionada uma solução de hexámetildissilazida de lítio-THF 1 M (290 μΐ) a -78°C. A mistura foi.·, agitada à mesma temperatura durante 10 min e à temperatura ambiente durante 30 min. A solução reaccional foi tratada com iodeto de metilo (18 μΐ) à temperatura ambiente, agitada à temperatura ambiente durante 1 h, arrefecida para 0°C e tratada com HC1 3N para extinguir a reacção. A solução reaccional foi extractada com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de NaHC03 e salmoura, e seca sobre Na^O,,. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fraccionamento seca (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=2:l) para dar (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-2-(N-propil-N-metilamino-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (152 mg).
85 549 EP 0 714 897/PT 111 r
(3) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 50-(5),(6),(7) utilizando a (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-2-(N-propil-N-metilamino-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina que foi preparada em (2).
pf: 55-57°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C3,H34N208+H)+): Cale.: 563,2393
Verificado: 563,2417 RMN-Ή (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,82 (3H, t, J=7,4Hz), 1,21 (3H, t, J=7,lHz), 1,46-1,59 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=9,2Hz), 3,15-3,27 (1H, m), 3,50-3,59 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,18 (2H, q, J=7,lHz), 4,46 (1H, d, J=15,9Hz), 4,53 (1H, d, J=9,2Hz), 4,57 (1H, d, J=15,9Hz), 4,90 (1H, d, J=9,2Hz), 5,91-5,92 (2H, m), 6,29 (1H, d, J=8,6Hz), 6,35 (1H, d, J=2,3Hz), 6,50 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,4Hz), 6,71-6,77 (3H, m), 7,06 (1H, d, J=8,6Hz), 7,11 (1H, d, J=8,4Hz)
Valor de Rf: 0,66 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol= 10:1)
Exemnlo 128 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-('2-carboximetoxi-4-metoxifenill-2-fN-propil-N-metil- aminol-S-G^-metilenodioxifeniPciclopentenor 1.2-blpiridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando a (5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-carboxi-2-(N-propil-N-metil-amino)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 127.
pf: 120-123°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C2v,H30N2Og+H)+):
Cale.: 535,2080
Verificado: 535,2110 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,83 (3H, t, J=7,4Hz), 1,49-1,61 (2H, m), 2,92 (1H, t, J=9,0Hz), 2,99 (3H, s), 3,19-3,29 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,45-4,60 (3H, m), 5,17 (1H, d, J=9,0Hz), 5,90-5,91 (2H, m), 6,35-6,37 (2H, m), 6,47 (1H, d, J=2,3Hz), 6,66 (1H, s), 6,68-6,74 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=8,6Hz), 7,11 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor dc Rf: 0,30 (E. Merck, Kieselgel 60 Fj54/cloiOfómiio:iiieliiuol:ácido acético=10:l:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
112
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 129 e 130 foi preparado do mesmo modo que nos Exemplos 127 e 128.
Exemplo 129 C5RS.6SR.7SR~)-6-Carboxi-7-('2-carboximetoxi-4-metoxifenir)-2-metilamino~l-5-('3.4-metilenodioxifeniUciclopentenof 1.2-blpiridina
pf: 194-196°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H24N2Og+H)+):
Cale.: 493,1611
Verificado: 493,1622 RMN-'H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 2,62 (3H, d, J=4,8Hz), 3,04 (1H, t, J=8,5Hz), 3,71 (3H, s), 4,30 (1H, d, J=8,5Hz), 4,36 (1H, d, J=16,4Hz), 4,56 (1H, d, J=16,4Hz), 4,61 (1H, d, J=8,5Hz), 5,96 (2H, s), 6,21 (1H, d, J=8,3Hz), 6,34 (1H, d, J=4,8Hz), 6,46-6,49 (2H, m), 6,68 (1H, d, J=8,2Hz), 6,71 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=7,6Hz), 6,90-6,96 (2H, m)
Valor de Rf: 0,46 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 130 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenin-2-fN.N- diiuclilaiiiiiiuVS-O^-mctilciiudiuxifciiiltcicluuenlciiuf 1.2-bluiiidina
pf: 153-156°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H26N208+H)*):
Cale.: '' * ' 507,1767 Verificado: 507,1759 RMN-‘H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 3,03 (6H, s), 3,19-3,25 (1H, m), 3,76 (3H, s), 4,38-4,55 (3H, m), 4,86 (1H, m), 5,89 (2H, s), 6,47 (1H, d, J=2,lHz), 6,53 (1H, dd, J=2,lHz, 8,5Hz), 6,61 (1H, d, J=8,9Hz), 6,72 (1H, s), 6,75 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=8,5Hz), 7,19 (1H, d, J=8,9Hz)
Valor de Rf: 0,57 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=5:l:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
s), 2,95 (3H, s), 3,57 (1H, d, J=16,4Hz), 4,80 113
Exemplo 131 (5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-7-(,2-carboximetoxi-5-terc-butil-4-metoxifenilV2-metil aniÍno-S-rS.4-metilenodioxifenil~lciclopentenor 1.2-blpiridina
A uma solução em acetato de terc-butilo (10 ml) de (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil)-2-metilamino-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (64,1 mg, 0,13 mmol) que foi preparada no Exemplo 129, foi adicionado ácido perclórico a 70% para a tomar ácida (pH 1-2), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 66 h, neutralizada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extractada com AcOEt, e seca sobre NajS04. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60/clorofórmio:metanol=10:l) para dar ésteres mono-terc-butílicos de compostos 7-(2-carboximetoxi-5-terc-butil-4-metoxifenilo) (rendimentos: 49 mg, 10 mg), seguido de remoção do éster terc-butílico com TFA para dar o composto do título, pf: 190-192°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H32N2O8+H)+):
Cale.: 549,2237
Verificado: 549,2253 RMN-'H (400 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,27 (9H, (1H, t, J=8,4Hz), 3,84 (3H, s), 4,59 (1H, d, J=8,4Hz), 4,64 (1H, d, J=16,4Hz), 5,17 (1H, d, J=8,4Hz), 5,95 (2H, s), 6,62 (1H, s), 6,75-6,84 (4H, m), 7,09 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,8Hz)
Valor de Rf: 0,55 (E. Merck, Kieselgel 60 F2J4/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 132 ! (5RS.6SK.7SRV2-Amino-6-carboxi-7-f2-carboximetoxi-4-metoxifeniD-5-(3.4-metilenodioxifenilíciclopentenof 1.2-blpiridina (1) N-Óxido de ('5RS.6SR.7SRÍ-6-terc-butoxicarbonil-7-('2-terc-butoxicarbonil-metoxi-4-metoxi-fenilV5-(3.4-metilenodioxifenirtciclopentenofl. 2-blpiridina O N-óxido de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 124-(1), utilizando o (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]- 114 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ piridina que foi preparada do mesmo modo que no Exemplo 50-(6) utilizando bromoacetato de terc-butilo. (2) f5RS.6SR.7SRV6-terc-Butoxicarbonil-7-i2-terc-butoxicarbonilmetoxi-4-metoxi- fenin-2-rfN-henzoinbenzilamino1-5-i3.4-metilenodioxifeninciclooentenori.2- bloiridina
Fez-se reagir o N-óxido de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxi-carbonilmetoxi-4-metoxifenil)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina que foi preparada em (1) com cloreto de N-benzilbenzimidoílo, o qual foi preparado a partir de N-benzilbenzamida do mesmo modo que no Exemplo 124-(2), para dar (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-[(N-benzoíl)benzilamino] -5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. (3) i5RS.6SR.7SR)-6-Terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarhonilmetoxi-4-metoxi- fenin-2-(benzoílaminoV5-i3.4-metilenodioxifeninciclooentenori.2-bloiridina A (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetoxi-4-metoxi-fenil)-2-[(N-benzoíl)benzilamino]-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridma que foi preparada em (2) foi sujeita a hidrogenação sob atmosfera de hidrogénio de 50 a 60 psi utilizando negro de paládio como catalizador para dar (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-(benzoílamino)-5-(3,4-metilenodioxifenil)-ciclopentenof 1,2-b]piridina. (4) A (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-(2-terc-butoxicarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-2-(benzoílamino)-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina foi sujeita à mesma reacção que no Exemplo 124-(4) para dar o composto do título.
pf: 204-206°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H22N208+H)+):
Cale.: 479,1454
Verificado: 479,1458 RMN-'H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 3,70 (1H, t, J=9,2Hz), 3,77 (3H, s), 4,55 (1H, d, J=9,2Hz), 4,61 (1H, d, J=16,2Hz), 4,78 (1H, d, J=16,2Hz), 5,22 (1H, d, J=9,2Hz), 5,95 (211, s), 6,54 (1H, dd, J=2,2Hz, 8,4Hz), 6,58 (1H, d, J-2,2Hz), 6,72-6,78 (311, m), 6,83 (1H, d, J=8,4Hz), 7,32 (1H, d, J=8,3Hz), 7,40 (1H, d, J=8,9Hz)
Valor de Rf: 0,48 (E. Merck, Kieselgel, 60F,w/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 133 a 135 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 132, utilizando cloreto de N-(3-benziloxipropil)- ou N-(2-benziloxietil)-benzimidoílo.
Exemplo 133 (5RS.6SR.7SR.y6-Carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenir)-2-IYN-benzoír)-3- hidroxipronilaminol-5-('3.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenori.2-blpiridina
pf: 127-132 °C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C35H32N2O|0+ H)+):
Cale.: 641,2135
Verificado: 641,2131 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,71-1,89 (2H, m) , 3,52 (1H, t, J=9,6Hz), 3,52-3,58 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,00 (2H, t, J=6,9Hz), 4,42 (1H, d, J=16,2Hz), 4,48 (1H, d, J=9,6Hz), 4,58 (1H, d, J=16,2Hz), 4,77 (1H, d, J=9,6Hz), 5,89 (2H, s), 6,46 (1H, d, J=2,3Hz), 6,53 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,4Hz), 6,68 (1H, d, J= 7,9Hz), 6,71-6,75 (3H, m), 7,00 (1H, d, J=8,4Hz), 7,06 (1H, dd, J=l,4Hz, 7,9Hz), 7,22-7,37 (5 H, m)
Valor de Rf: 0,39 (E. Merck, Kieselgel 60F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=30:l:l)
Exemplo 134 ('5RS.6SR.7SRy6-Carboxi-7-(2-carboximetoxi-4-metoxifenil~)-2-('3-hidroxipropil-aminoV5-f3.4-inetilenodioxifeniriciclopentenor 1.2-blpiridina
pf: 166-169 °C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H28N209+H)+:
Cale.: 537,1873
Verificado: 537,1864 RMN-H’ (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,81 (2H, quint, J=6,3Hz), 3,39 (2H, t, J=6,3Hz), 3,60-3,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,56 (1H, d, J=9,2Hz), 4,61 (1H, d, J=13,8Hz), 4,76 (1H, d, J=13,8Hz), 5,20 (1H, d, J=10,0Hz), 5,96 (2H, s), 6,53-6,57 (2H, m), 6,78-6,86 (4H, m), 7,22 (1H, d, J=8,5Hz), 7,47 (1H, d, J=8,9Hz)
Valor de Rf: 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60F25/clorofórmio:metanol:ácido acético=30:l:l) 116 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 135 /5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-(2-c.arboxiine.toxi-4-metoxifemB-2-hidroYÍFtH1arnÍTiol-5-f3.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenor 1.2-bbiridina pf: 200°C (dec.) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H26N209+H)+:
Cale.: 523,1717
Verificado: 523,1687 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 3,35 (2H, t, J=5,2Hz), 3,43 (1H, t, J=9,6Hz), 3,67 (2H, t, J=5,2Hz), 3,75 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=9,6Hz), 4,49 (1H, d, J=15,8Hz), 4,61 (1H, d. J=15,8Hz), 5,09 (1H, d, J=9,6Hz), 5,91 (2H. s). 6.51 (1H. dd. J= 2,4Hz, 8,3Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4Hz), 6,67 (1H, d, J=8,6Hz), 6,74-6,77 (3H, m), 7,19 (1H, d, J=8,3Hz), 7,31 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,53 (E.Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=3:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 136 a 144 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 89 utilizando o reagente de Grignard arilo ou o reagente aril-lítio correspondente.
Exemplo 136 (5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-5-(3.5-dimetoxifenilV7-(4-metoxifenil'lciclopenteno- n.2-blpiridina
pf: 212-214°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24H23N05+H)+):
Cale.: 406,1654
Verificado: 406,1658 RMN-H1 (300 MHz, CDC13 δ ppm): 3,35 (1H, t, J=9,5Hz), 3,76 (3H, s), 3,77 (6H, s), 4,61 (1H, d, J=9,5Hz), 4,70 (1H, d, J=9,5Hz), 6,40 (3H, s), 6,87 (2H, d, J=8,7Hz), 7,14 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,7Hz), 7,16 (2H, d, J=8,7Hz), 7,35 (1H, td, J=l,4Hz, 7,7Hz), 8,47 (1H, td, J=l,4Hz, 4,9Hz)
Valor de Rf: 0,33 (E.Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=15:l) 117 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 137 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-(3-proDoxi-5-metoxifenil)-7-(4-metoxifenir)ciclo-pentenoí 1.2-blpiridina
pf: 205-206°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C25H27N05+H)+):
Cale.: 434,1968
Verificado: 434,1953 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,02 (3H, t, J=7,2Hz), 1,79 (2H, sext, J=7,2IIz), 3,37 (1H, t, J=9,7Hz), 3,77 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,87 (2H, t, J=7,2Hz), 4,61 (1H, d, J=9,7Hz), 4,70 (1H, d, J=9,7Hz), 6,40 (3H, s), 6,88 . (2H, d, J=8,4Hz), 7,13 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,7Hz), 7,18 (2H, d, J=8,4Hz), 7,35 (1H, d, J=7,7Hz), 8,47 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,42 (E.Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 138 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-5-(3.4-metilenodioxi-5-metoxifenin-7-(4-metoxifenilV ciclopentenon .2-blpiridina pf: 220°C (dec.) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24H21N06+H)+):
Cale.: 420,1447
Verificado: 420,1466 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,32 (1H, t, J=9,6Hz), 3,80 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,60 (1H, d, J=9,6Hz), 4,69 (1H, d, J=9,6Hz), 5,98 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=l,lHz), 6,46 (1H, d, J=l,lHz), 6,90 (2H, d, J=8,6Hz), 7,14 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,4Hz), 7,19 (2H, d, J=8,6Hz), 7,33 (1H, d, J=7,4Hz), 8,48 (1H, d, J= 4,5Hz)
Valor de Rf: 0,47 (E.Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 139 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-(3-benziloxi-4-metoxifenilV7-(4-metoxifenil’)ciclo-pentenori .2-blpiridina
pf: 79-80°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H27NO5+H)+):
Cale.: 482,1967
Verificado: 482,1989 118 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ RMN H1 (300 ΜΗζ, CDC13.Ô ppm): 3,22 (1Η, t, J=9,3Hz), 3,75 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,55 (1H, d, J=9,3Hz), 4,71 (1H, d, J=9,3Hz), 5,07 (1H, d, J=13,lHz). 5,12 (1H, d, J=13,lHz), 6,68 (1H, d, J=l,9Hz), 6,77-6,88 (2H, m), 7,10 (2H, d, J=8,6Hz), 7,12-7,37 (9H, m), 8,47 (1H, d, J= 4,8Hz)
Valor de Rf: 0,21 (E.Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:raetanol=20:l)
Exemplo 140 15RS.6SR.7SR>6-Carboxi-5-(3-hidroxi-4-metoxifemlV7-f4-metoxifenil~)ciclopenteno-r 1,2-blpiridina pf: 127-129°C , FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C23H21N05+H)+):
Cale.: 392,1498
Verificado: 392,1520 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 3,31 (1H, t, J=9,8Hz), 3,77 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,57 (1H, d, J=9,8Hz), 4,70 (1H, d, J=9,8Hz), 6,77 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,1Hz), 6,80 (1H, d, J=2,0Hz), 6,84 (1H, d, J=8,lHz), 6,87 (2H, d, J=8,8Hz), 7,12 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,0Hz), 7,16 (2H, d, J=8,8Hz), 7,30 (1H, td, J=l,3Hz, 7,0Hz), 8,45 (1H, td, J =l,3Hz, 4,9Hz)
Valor de Rf: 0,30 (E, Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 141
( 5RS.6SR.7SRV5-(4-IndolilV6-carboxi-7-t4-metoxifenillciclopentenon .2-blpiridina pf: 144-148°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24H20N203+H)+ ):
Cale.: 385,1552
Verificado: 385,1540 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 3,51 (1H, t, J=10,lHz), 3,79 (3H, s), 4,75 (1H, d, J=10,lHz), 5,04 (1H, d, J=10,1Hz), 6,12-6,18 (1H, m), 6,90-6,96 (3H, m), 7,10 (lH,dd, J=7,3Hz, 8,1Hz), 7,16-7,25 (4H, m), 7,30-7,34 (1H, m), 7,36 (1H, dd, J=l,0Hz, 8,1Hz), 8,32-8,36 (1H, m)
Valor de Rf: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 142 <'5RS.6SR.7SRV5-t6-Indolili-6-carboxi-7-(4-metoxifeniriciclopentenori.2-blpiridina
pf: 128-134°C 119 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24H20N2O3+H)+ ):
Cale.: 138,1552
Verificado: 385,1570 RMN-H' (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 3,27-3,35 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,69 (1H, d, J=9,8Hz), 4,73 (1H, d, J=9,6Hz), 6,43 (1H, dd, J=0,9Hz, 3,2Hz), 6,90 (1H, dd, J=l,6Hz, 8,1Hz), 6,85-6,96 (2H, m), 7,15-7,21 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,22 (1H, d, J=3,2Hz), 7,37-7,43 (1H, m), 7,55 (1H, d, J=8,lHz), 8,30-8,34 (1H, m)
Valor de Rf: 0,29 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:raetanol=10:l)
Exemplo 143 . í5RS.6SR.7SR)-7-(5-IndolilV6-carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenil'lciclopentenon.2bl piridina κη. pf: ~250°C (dec.) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24HI8N204+H)+ ):
Cale.: 399,1345
Verificado: 399,1330 RMN-H1 (300 MHz, metanol-d4, δ ppm): 3,26 (1H, t, J=9,9Hz), 4,60 (1H, d, J=9,9Hz), 4,77 (1H, d, J=9,9Hz), 5,94 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J=0,85Hz, 3,1Hz), 6,75 (1H, brs), 6,79 (1H, d, J=7,9Hz), 6,83 (1H, dd, J=0,8H?, 7,9Hz), 6,92 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,4Hz), 7,21 (1H, d, J=3,lHz), 7,27 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,36 (1H, d, J=8,4Hz), 7,42 (1H, td, J=l,4Hz, 7,6Hz), 7,43 (1H, brs), 8,30 (1H, td, J=l,4Hz, 4,9Hz)
Valor de Rf: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 144 ('5RS.6SR.7SR~)-7-('4-Etoxifenil’)-6-carboxi-5-f3.4-metilenodioxifenir)ciclopenteno- n.2-blpiridina
pf: 215-217°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24H21N05+H)+):
Cale.: 404,1497
Verificado: 404,1519 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,39 (3H, t, J=7,0Hz), 3,30 (1H, t, J=10,0Hz), 4,00 (2H, q, J=7,0Hz), 4,60 (1H, d, J=10,0Hz), 4,69 (1H, d, J=10,0Hz), 5,96 (1H, d, J=l,4Hz), 5,97 (1H, d, J=l,4Hz), 6,71 (1H, d, J=l,2Hz), 6,76 120 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (1Η, dd, J=l,2Hz, 8,2Hz), 6,81 (1Η, d, J=8,2Hz), 6,88 (2H, d, J=8,8Hz), 7,11-7,13 (1H, m), 7,16 (2H, d, J=8,8Hz), 7,31 (1H, d, J=7,6Hz), 8,48 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,80 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 145 (5RS.6SR.7SRV7-f2-(4-Imidazolilmetoxiy4-metoxifenir)-6-carboxi-5-(3.4-metileno-dioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina
O éster “"N-tritil-terc-butílico de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 50-(6) utilizandp. .(5RS,6SR,7SR)-7-[2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina, que foi preparada no Exemplo 50-(5), e 4-clorometil-l-tritilimidazol. O éster ““N-tritil-terc-butílico foi tratado com HC14N-dioxano para dar o sal di-HCl do composto do título, pf: 172-175°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H23N305+H)+):
Cale.: 486,1665
Verificado: 486,1678 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 3,59 (1H, t, J=10,3Hz), 3,86 (3H, s), 4,70 (1H, d, J=10,3Hz), 4,98 (1H, d, J=ll,9Hz), 5,14 (1H, d, J=10,3Hz), 5,23 (1H, d, J=ll,9Hz), 5,Οδό,03 (2H, m), 6,18 (1H, brs), 6,65 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,9Hz), 6,73 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,4Hz), 6,84 (1H, d, J=7,9Hz), 6,85 (1H, d, J=2,3Hz), 7,35 (1H, d, J=8,4Hz), 7,50 (1H, brs), 7,80 (1H, dd, J=5,7Hz, 7,6Hz), 7,88 (1H, d, J=7,6Hz), 8,55 (1H, d, J=5,7Hz), 8,96 (1H, brs)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 146 e 147 foi preparado do mesmo modo que nós Exemplos 55 e 56, utilizando a-bromo-y-butilolactona. ·
Exemplo 146 f5RS.6SR.7SR)-7-r2-f2-oxo-4.5-di-hidrofuriloxi')-4-metoxifenill-6-carboxi-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenof 1.2-blpiridina (um dos diastereómerosl
pf: 172-175°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H23N08+H)+ ):
Cale.: 490,1502
Verificado: 490,1499 RMN-H1 (300 MHz, Acetona-d6, δ ppm): 1,80-1,96 (1H, m), 2,48-2,60 (1H, m), 3,61 (1H, t, J=10,2Hz), 3,80 (3H, s), 4,18-4,30 (2H, m), 4,63 (1H, d, J=10,2Hz), 4,87 121 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (1Η, d, J=10,2Hz), 5,19 (1Η, t, J=8,3Hz), 6,00 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4Hz), 6,83 (1H, d, J=8,0Hz), 6,84 (1H, d, J=2,4Hz), 6,90 (1H, dd, J=l,7Hz, 8,0Hz), 6,93 (lH,d,J=l,7Hz), 7,20 (1H, d, J=8,4Hz), 7,33 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,6Hz), 7,43 (1H, td, J=l,4Hz, 7,6Hz), 8,42 (1H, td, J=l,4Hz, 5,0Hz)
Valor de Rf: 0,34 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemolo 147 ('5RS.6SR.7SR'>-7-r2-(,2-Oxo-4.5-di-hidrofuriloxi)-4-metoxifenin-6-carboxi-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenof 1.2-blpiridina (o outro diastereórnerol
pf: 170-173°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H23N08+H)+):
Cale.: 490,1502
Verificado: 490,1500 RMN-H1 (300 MHz, Acetona-d6, δ ppm): 2,24-2,39 (1H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 3,50 (1H, t, J=10,2IIz), 3,79 (311, s), 4,29-4,42 (211, m), 4,67 (III, d, J=10,2IIz), 5,01 (1H, d, J=10,2Hz), 5,21 (1H, t, J=7,9Hz), 6,01 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4Hz), 6,79-6,87 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=8,4Hz), 7,39 (1H, dd, J=5,2Hz, 7,7Hz), 7,54 (1H, td, J=l,3Hz, 7,7Hz), 8,43 (1H, td, J=l,3Hz, 5,2Hz)
Valor de Rf: 0,36 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:1)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 148 e 149 foi preparado através de hidrolização dos compostos correspondentes dos Exemplos 146 e 147 com uma base.
Exemplo 148 ('5RS.6SR.7SR~)-6-Carboxi-7-r2-('1 -carboxi-3-hidroxipropoxiV4-metoxifenill-5-G.4-metilenodioxifenillciclopentenoí 1.2-blpiridina (um dos diastereómerosl FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25NO,+H)+):
Cale.: 508,1608
Verificado: 508,1613
Valor de Rf: 0,26 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l) 122 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 149 (5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-7-r2-(' 1 -carboxi-3-hidroxipropoxi)-4-metoxifenin-5-(3.4- metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina (o outro diastereómero) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25NO,+H)+):
Cale.: 508,1608
Verificado: 508,1602
Valor de Rf: 0,25 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 150 (,5RS.6SR.7SR~)-7-('2-Acetoximetilcarbonilmetoxi-4-metoxifenil-6rcarboxi-5-f3.4-metilenodioxi feni llciclopenteno Γ1.2-blpiridina (1) ('5RS.6SR.7SRV7-(2-Diazometilcarbonilmetoxi-4-metoxifenilV6-terc-butoxi- carbonil-5-13.4-metilenodioxifenil)ciclopentenof 1.2-blpiridina A uma suspensão em DMF (2 ml) de CsC03 (79,5 mg) e (5RS,6SR,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (98,0 mg, 0,212 mmol), a qual foi preparada no Exemplo 50-(5), foi adicionada uma solução em DMF (1 ml) de diazometilbromometilcetona (43 mg), a qual foi preparada através do método descrito na literatura [Biochemistry, 16: 1964-1970 (1977)] a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C até à temperatura ambiente durante 12 h, tratada com ácido cítrico a 10% e extractada com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre NajSC^ e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 ’F254/hexano:AcOEt=2:3) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-(2-diazometilcarbonil-metoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]-piridina (64,4 mg). (2) Uma suspensão em AcOH (2,5 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-(2-diazo-metilcarbonilmetoxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclo-penteno[l,2-b]piridina (13,5 mg, 0,0249 mmol), que foi preparada em (1), foi aquecida a 110°C durante 30 min com agitação. A solução reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por TLC preparativa (E. Merck, Kieselgel 60 F254/hexano:AcOEt=l:2) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-(2-acetoximetilcarbonilmetoxi-4-metoxi-feml)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (8,6 mg). O composto do título foi preparado tratando o éster com HC14N-dioxano. 123 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
pf: 80-84°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C2gH25N09+H)+ ):
Cale.: 520,1608
Verificado: 520,1640 RMN-H1 (300 MHz, Acetona-d6, δ ppm): 2,08 (3H, s), 3,46 (1H, t, J=10,lHz), 3,79 (3H, s), 4,64 (1H, d, J=10,lHz), 4,65 (1H, d, J=16,6Hz), 4,80 (1H, d, J=16,6Hz), 4,84 (2H,S), 4,97 (1H, d, J=10,lHz), 5,99 (1H, d, J=l,5Hz), 6,00 (1H, d, J=l,5Hz), 6,56-6,59 (2H, m), 6,81-6,87 (3H, m), 7,14 (1H, d, J=8,8Hz), 7,17 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,30 (1H, td, J=l,3Hz, 7,6Hz), 8,35 (1H, td, .1=1,3Hz, 4,9Hz)
Valor de Rf: 0,55 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 151 e 152 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 83.
Exemplo 151 ('5RS.6SR.7SRV2-Isopropilamino-6-carboxi-5-r3.4-metilenodioxifenil-7-(,4-metoxi-fenillciclopentenor 1,2-blpiridina
pf: 100-10rC FAB-MS de Alta Resolução.(m/e, (C26H2SN205+H)+):
Cale.: 447,1919
Verificado: 447,1927 RMN-H' (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,17 (3H, d, J=6,3Hz), 1,20 (3H, d, J 6,3Hz), 3,03 (1H, t, J=8,6Hz), 3,64 (1H, sept, J=6,3Hz), 3,70 (3H, s), 4,40 (1H, d, J=8,6Hz), 4,59 (1H, d, J=8,6Hz), 4,62 (1H, brs), 5,93 (2H, ABq, J=l,4Hz, Δν=2,3Ηζ), 6,28 (lH,'d, J=8,4Hz), 6,717 (1H, d, J=6,lHz), 6,723 (1H, d, J=6,lHz), 6,74-(1¾ s), 6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,14 (1H, d, J=8,4Hz), 7,17 (2H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,30 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=20:l)
Exemplo 152 6-Carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenil-7-C4-metoxifeniHciclopent-1.2-dienori.2-bl-piridina e 6-carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenil-7-('4-metoxifeninciclopent-l .2- dienor2.1-blpiridina (mistura de 1:2) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H24N,05+H)+):
Cale.: 445,1763
Verificado: 445,1746
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 124
J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,36, 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=20:l) Exemplo 153 ('5RS.6SR,7SRV6-Carboxi-2.7-dimetil-5-('3.4-metilenodioxifenil-7-('4-metoxifenill-ciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 77 utilizando uma quantidade em excesso de solução de éter de metil-lítio. pf: 226-227°C FAB-MS dc Alta Resolução (m/c, (C25H23N05 i-H)+ ):
Cale.: 418,1654
Verificado: 418,1652 RMN-H1 (300 MHz, CDC13 +CD3OD, δ ppm): 1,66 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,40 (1H, d, J=10,3Hz); 3,81 (3H, s), 4,73 (1H, d, J=10,3Hz), 5,95 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,73-6,90 (2H, m), 6,89 (2H, d, J=8,4Hz), 7,06 (1H, d, J=6,3Hz), 7,22 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, d, J=6,3Hz)
Valor de Rf: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 154 (5RS.6SRJSRV6-Carboxi-2-pirrolidino-5-(3.4-metilenodioxifenil-7-(4-metoxiféniD-ciclopentenof 1.2-blpiridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 83. FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H26N205+H)+):
Cale.: 459,1920
Verificado: 459,1910 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,84-2,03 (4H, m), 3,15 (1H, dd, J=8,6Hz, 9,6Hz), 3,28-3,44 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=8,6Hz), 4,62 (1H, d, J=9,6Hz), 5,95 (2H, ABq, J=l,4Hz, Δν=3,3Ηζ), 6,20 (1H, d, J=8,6Hz), 6,72 (1H, s), 6,76 (2H, s), 6,86 (2H, d, J=8,7Hz), 7,05 (1H, d, J=8,6Hz), 7,24 (2H, d, J=8,7Hz)
Valor de Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 125
Exemplo 155 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-(2,3-di-hidro-5-benzofuranilV5-(3,4 metilenodioxifenill-ciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 114 utilizando brometo de 2,3-di-hidro-5-benzoíuranil-magnésio o qual foi preparado através do método descrito na literatura [Synthesis, 950-953 (1988)]. pf: 235-237°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C24Hl9N05+H)+):
Cale.: 402,1341
Verificado: 402,1325 RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 3,08-3,21 (3H, m), 4,42-4,56 (4H, m), 6,01 (2H, s), 6,65-7,25 (8H, m), 8,33 (1H, d, J=3,6Hz), 12,39 (1H, brs)
Valor de Rf: 0,41 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 156 í5RS.6SR.7SR~)-6-Carboxi-7-r2-(2-hidroxietoxi)-4-metoxifenin-2-í3-hidroxipropil-aminol-5-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina (1) (5RS.6SR.7SRl-6-Terc-butoxicarbonil-7-í2-(2-benziloxietoxil-4metoxifenill-5-(3.4-metilenodioxifeniBciclopentenor 1.2-blpiridina
Deixou-se que a (5RS,6SR,7SR)-7-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 50-(5) reagisse com brometo de 2-benziloxietilo em DMF na presença de CsC03 para dar (5RS,6SR,7SR)-6-tén>but'oxicarbonil-7-[2-(2-benziloxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metileno-dioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. (2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 124-(1),(2) e (4) utilizando (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-7-[2-(2-benziloxietoxi)-4-metoxifenil]-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina e cloreto de N-(3-benziloxipropil)-benzilmidoílo.
pf: 168-173°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C28H30N208+H)+):
Cale.: 523,2080
Verificado: 523,2084 126 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ RMN-H1 (300 ΜΗζ, CD3OD, δ ppm): 1,70 (2Η, quint, J=6,2Hz), 3,07 (1Η, t, J=8,7Hz), 3,20-3,37 (2H, m), 3,55 (2H, t, J=5,0Hz), 3,65-3,80 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,91 (1H, td, J=5,0Hz, 10,0Hz), 4,06 (1H, td, J=5,0Hz, 10,0Hz), 4,40 (1H, d, J=8,7Hz), 4,83 (1H, d, J=8,7Hz), 5,88 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J=0,9Hz, 8,5Hz), 6,48 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,3Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4Hz), 6,70-6,78 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=8,3Hz), 7,05 (1H, d, J=8,5Hz)
Valor de Rf: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemnlo 157 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-hidroxietoxiV4-metoxifenil')-2-fN-metil-3-· hidroxi-propi1amÍTioV5-(,3.4-metilenodioxifemllciclopentenon.2-blpiridina O intermediário do Exemplo 156 foi N-metilado do mesmo modo que no Exemplo 127-(2) e depois sujeito à mesma reacção que no Exemplo 156-(2) para dar o composto do título.
pf: 92-95°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C29H32N203+H)+ ):
Cale.: 537,2237
Verificado: 537,2223 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 1,55-1,78 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,13 (1H, t, J=9,2Hz), 3,33-3,47 (3H, m), 3,60-3,72 (1H, m), 3,67 (2H, t, J=5,lHz), 3,78 (3H, s), 3,86 (1H, td, J=5,lHz, 10,1Hz), 4,08 (1H, td, J=5,lHz, 10,1Hz), 4,40 (1H, d, J=9,2Hz), 4,78 (1H, d, J=9,2Hz), 5,91 (2H, s), 6,49 (1H, dd, J=l,0Hz, - 8,7Hz), 6,50 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4Hz), 6,55 (1H, d, J=2,4Hz), 6,72-6,77 (3H, m), 7,01 (1H, d, J=8,4Hz), 7,10 (1H, dd, J=0,9Hz, 8,7Hz)
Valor de Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 158 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-ciclopropilamino-5-í3.4-metilenodioxifenil~)-7-(4-metoxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 83. pf: 136-138,5°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C26H24N205+H)+ ):
Cale.: 445,1763
Verificado: 445,1754
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ RMN-H1 (300 ΜΗζ, CDC13, δ ppm): 0,48-0,56 (2Η, m), 0,68-0,76 (2Η, m), 2,37-2,46 (1Η, m), 2,95 (1H, t, J=8,3Hz), 3,63 (3H, s), 4,32 (1H, d, J=8,3Hz), 4,59 (1H, d, J=8,3Hz), 5,93 (2H, ABq, J=l,5Hz, Δν=2,1Ηζ), 6,65-6,82 (4H, m), 6,77 (2H, d, J=8,7Hz), 7,12 (2H, d, J=8,7Hz), 7,22 (1H, dd, J=0,9Hz, 8,5Hz)
Valor de Rf: 0,22 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=30:l)
Exemplo 159 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-2-(N-metilisopropilamino)-5-f3.4-metilenodioxifenil)-7-^-metoxifenillcic.lopentenor 1.2-blpiridina
Ckpercursor do composto do Exemplo 151, éster terc-butílico, foi N-metilado através de aquecimento a 100°C numa mistura de ácido fórmico e formalina. O éster terc-butílico foi clivado para dar o composto do título, pf: 94-96°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H28N205+H)+ ):
Cale.: 461,2078
Verificado: 461,2078 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,05 (3H, d, J=6,7Hz), 1,11 (3H, d, J=6,7Hz), 2,77 (3H, s), 3,14 (1H, t, J=9,2Hz), 3,81 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=9,2Hz), 4,60 . (1H, d, J=9,2Hz), 4,69 (1H, sept, J=6,7Hz), 5,94 (1H, d, J=l,4Hz), 5,95 (1H, d, J=l,4Hz), 6,34 (1H, d, J=8,6Hz), 6,71-6,76 (3H, m), 6,86 (2H, d, J=8,8Hz), 7,06 (1H, d, J=8,6Hz), 7,23 (2H, d, J=8,8Hz)
Valor de Rf: 0,14 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=30:l)
Exemplo 160 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-2-fN-metilciclopropilamino)-5-í3.4-metilenodioxifeni1V 7-í4-metoxfeniDciclopentenor 1,2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 159. pf: 94-98°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H26N205+H)+):
Cale.: 459,1920
Verificado: 459,1934 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,53-0,70 (2H, m), 0,70-0,90 (2H, m), 2,38-2,47 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J=8,9Hz, 9,5Hz), 3,80 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=8,9Hz), 4,61 (1H, d, J=9,5Hz), 5,94 (2H, ABq, J=l,5Hz, Av=2,6Hz), 6,72 (1H, d, J=l,lHz), 6,764
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 128 (1Η, d, J=l,lHz), 6,766 (1Η, s), 6,83 (1H, dd, J=0,9Hz, 8,6Hz), 6,86 (2H, d, J=8,7Hz), 7,09 (1H, dd, J=0,9Hz, 8,6Hz), 7,22 (2H, d, J=8,7Hz)
Valor de Rf: 0,32 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofónnio:metanol=30:l)
Exemplo 161 (r5RS.6SR.7SR')-2-Etilamino-6-carboxi-7-r2-('2-carboxietil-4-metoxifenil~)-5-(3.4-metilenodioxifenilkiclopentenof 1,2-blpiridina O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 124-(1), (2) e (4) utilizando (5RS,6SR,7SR)-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxi-carboniletil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina. pf: 225-228°C . FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C2gH28N207+H)+):
Cale.: 505,1975
Verificado: 505,1985 RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0,99 (3H, t, J=7,2Hz), 2,35-3,43 (6H, m), 2,99 (1H, t, J= 8,9Hz), 3,71 (3H, s), 4,32 (1H, d, J= 8,9Hz), 4,61 (1H, d, J=8,9Hz), 6,00 (2H, s), 6,22 (1H, d, J=8,3Hz), 6,35 (1H, t, J=5,6Hz), 6,68-7,02 (7H, m), 12,22 (2H, brs)
Valor de Rf: 0,50 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 162 (5RS.6SR.7SK)-6-Carboxi-7-12-(2-carboxi-2-propeniD-4-metoxifenin-2- propilamino-5-G.4-metilenodioxifenillciclopentenon.2-b1piridina O’composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 124-(1), (2) e (3) usando o composto 2-propenilo de (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxicarbonilpropenil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]-piridina.
pf: 144-148°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H30N2O7+H)+):
Cale.: 531,2131
Veridicado: 531,2112 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,56 (2H, sext, J=7,3Hz), 3,06-3,19 (3H, m), 3,44-3,94 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,42 (1H, d, J=8,6Hz), 4,85 (1H, m), 5,44 (1H, brs), 5,92 (2H, s), 6,14 (1H, brs), 6,46 (1H, d, J=8,4Hz), 6,73-6,80 (5H, m), 6,99 (1H, d, J=7,9Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6Hz)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 129
Valor de Rf: 0,28 (Ε. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 163 e 164 foi preparado através de hidrogenação de (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxi-2-propenil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 162 utilizando negro de paládio como catalizador.
Exemplo 163 f5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-r2-f2-carboxipropiD-4-metoxifenill-2-propilamino-5-('3.4-metilenodioxifenil')ciclopentenori.2-b1piridina (um dos diastereómerosl
pf: 138-140°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H32N2O7+H)+):
Cale.: 533,2288
Verificado: 533,2281 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,22 (3H, d, J=6,0Hz), 1,55 (2H, sext, J=7,3Hz), 2,77-2,92 (2H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 3,13 (2H, t, J=7,3Hz), 3,15 (1H, t, J=9,lHz), 3,75 (3H, s), 4,44 (1H, d, J=9,lHz), 4,86 (1H, t, J=9,lHz), 5,93 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=8,6Hz), 6,73-6,80 (5H, m), 6,96 (1H, d, J=8,5Hz), 7,18 (1H, d, J= 8,6Hz).,.
Valor de Rf: 0,50 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l)
Exemplo 164 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-carboxipropin-4-metoxifenill-2-propilamino-5-f3.4-metilenodioxifenil)ciclopentenori.2-blpiridina lo outro diasterómerol
pf: 93-96°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H32N2O7+H)+):
Cale.: 533,2288
Verificado: 533,2314 RMN-H' (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,91 (3H, t, J=7,3Hz), 1,33 (3H, d, J=8,6Hz), 1.48 (2H, sext, J=7,3Hz), 2,56-2,70 (1H, m), 2,74-2,90 (1H, m), 3,05-3,20 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,44 (1H, d, J=8,9Hz), 4,75-4,95 (1H, m), 5,92 (2H, s), 6,46 (1H, d, J=8,9Hz), 6,74-6,78 (5H, m), 6,93 (1H, d, J=7,6Hz), 7,16 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,35 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l) 130 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 165 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-í2-('2-carboxÍDroDÍl~)-4-metoxifenin-5-('3.4-metileno-dioxifenillciclopentenor 1.2-blDiridina (o outro diastereómeroí
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 102-(3) e 103 utilizando (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxi-carbonilpropil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina (o outro diastereómero) que foi preparada no Exemplo 102-(2). pf: 125-127°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N07+H)+ ):
Cale.: 476,1709
Verificado: 476,1719 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,14 (3H, d, J=6,9Hz), 2,60 (1H, dd, J=9,3Hz, 12,7Hz), 2,75-2,90 (1H, m), 3,18-3,26 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,64 (1H, d, J=9,5Hz), 5,03 (1H, d, J=9,5Hz), 5,95 (1H, d, J=l,4Hz), 5,96 (1H, d, J=l,4Hz), 6,69-6,88 (6H, m), 7,15 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,8Hz), 7,35 (1H, d, J=7,8Hz), 8,44 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Exemplo 166 t5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-5-(3.4-metilenodioxifenilV7-f2-('3-metoxipropil)-4-metoxifenillciclopentenoí 1,2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 113 utilizando 3-metoxipropen-l-iltribufií-èstanho. pf: 78-82°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H27N06+H)+):
Cale.: 462,1917
Verificado: 462,1924 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,80-2,00 (2H, m), 2,20-3,00 (2H, m), 3,20 (3H, s), 3,29-3,48 (3H, m), 3,79 (3H, s), 4,63 (1H, d, J=9,9Hz), 4,97 (1H, d, J=9,9Hz), 5,97 (1H, d, J=l,4Hz), 5,98 (1H, d, J=l,4Hz), 6,74 (1H, brs), 6,75 (1H, d, J=8,lHz), 6,76 (lH,brs), 6,78 (1H, dd, J=l,6Hz, 7,9Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9Hz), 6,89-6,95 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,6Hz), 7,30 (1H, d, J=7,6Hz), 8,44 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=15:l)
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 131
Exemplo 167 f5RS.6SR.7SRV7-r2-('2-Acetoximetilcarboniletin-4-metoxifenil1-6-carboxi-5-f3.4- metilenodioxifeninciclopentenon.2-b1piridina (1) ('5RS.6SR.7SR)-7-r2-(2-CarboxiletiD-4-metoxifenil1-6-terc-butoxicarbonil-5-n^-metilenodioxifenilkiclopentenon^-blpiridina A (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilennriioxifenil)cic1openteno[1,2-b]piridina foi preparada do mesmo modo que no Exemplo 2, utilizando a (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil),-7-[2-(2-metoxicarboniletil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 100-(1). (2) f5RS.6SR.7SR1-7-r2-('2-Diazometilcarboniletil’)-4-metoxifenin-6-terc-butoxi-carbonil-5-(3-4-metilenodioxifenil)ciclopentenoí 1,2-blpiridina A uma solução em THF (1,5 ml) de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (151 mg, 0,292 mmol), a qual foi preparada em (1), foram adicionadas uma solução em THF (1 ml) de TEA (45 μΐ) a -10°C e depois uma solução em THF (1 ml) de cloroformato de propilo (39 μΐ). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h, tratada com solução de diazometano-éter a 2% (4 ml) e agitada durante 10 h. Foi adicionado ácido acético (0,5 ml) à solução reaccional. Após remoção do solvente sob pressão reduzida o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fraccionamento seca (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt =2:1 para 1:1) para dar (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-diazometilcarboniletil)-4-metoxifenil]-6-téfc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (78,3 mg). (3) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 150-(2) utilizando a (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-diazometilcarboniletil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxi-carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada em (2).
pf: 94-100°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C29H27N08+H)+):
Cale.: 518,1815
Verificado: 518,1837 RMN-H1 (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm): 2,06 (3H, s), 2,65-3,25 (4H, m), 3,42 (1H, t, J=9,8Hz), 3,77 (3H, s), 4,63 (1H, d, J=9,8Hz), 4,69 (2H, s), 4,95 (1H, d, J=9,8Hz), 6,01 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=2,6Hz, 8,5Hz), 6,83 (1H, d, J=2,6Hz), 6,84-6,90 (3H, m), 7,05 132 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (1Η, d, J=8,5Hz), 7,18 (1Η, dd, J=4,8Hz, 7,5Hz), 7,31 (1H, td, J=l,6Hz, 7,5Hz), 8,35 (1H, td, J=l,6Hz, 4,8Hz)
Valor de Rf: 0,55 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 168 t5RS.6SR.7SR')-6-Carboxi-7-[2-('2-hidroximetilcarboniletil')-4-metoxifenill-5-(3.4- metilenodioxifenir)ciclopentenori.2-blpiridina O composto do título foi preparado tratando (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-acetoximetilcarboniletil)-4-metoxifenil]-6-carboxi-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno-[l,2-b]piridina com K2C03 4N em dioxano. . .··
pf:116-125°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H25N07+H)+):
Cale.: 476,1709
Verificado: 476,1701 RMN-H1 (300 MHz, Acetone-d6, δ ppm): 2,65-3,00 (3H, m), 3,05-3,25 (1H, m), 3,41 (1H, t, J=9,9Hz), 3,77 (3H, s), 4,10 (1H, d, J=8,6Hz), 4,13 (1H, d, J=8,6Hz), 4,63 (1H, d, J=9,9Hz), 4,96 (1H, d, J=9,9Hz), 6,02 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=2,8Hz, 8,5Hz), 6,82 (1H, d, J=2,8Hz), 6,84-6,90 (3H, m), 7,05 (1H, d, J=8,5Hz), 7,20 (1H, dd, J=4,7Hz, 7,7Hz), 7,32 (1H, td, J=l,4Hz, 7,7Hz), 8,35 (1H, td, J=l,4Hz, 4,7Hz) ,, . ··,
Valor de Rf: 0,33 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=l 0:1)
Exemplo 169 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-í2-í3-carboxipropil)-4-metoxifenill-5-(,3.4-metileno-dioxifenir)ciclopentenof 1.2-blpiridina
A uma solução em metanol de (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-diazometilcarboniletil)-4-metoxifenil]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 167-(2), foi adicionada uma solução em trietilamina de sal de prata de ácido benzóico a 100°C. O produto foi tratado com TFA e hidrolisado com uma base para dar o composto do título, pf: 110-113°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C27H27N07+H)+):
Cale.: 490,1866
Verificado: 490,1895 RMN-H1 (300 MHz, CDC13. δ ppm): 0,96 (3H, d, J=6,3Hz), 2,12 (1H, dd, J=9,4Hz, 13,8Hz), 2,37-2,42 (1H, m), 2,49 (1H, dd, J=10,2Hz, 13,8Hz), 2,56
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 133 (1Η, dd, J=9,2Hz, 13,6Hz), 2,88 (1Η, dd, J=5,8Hz, 13,6Hz), 3,44 (1Η, d, J=9,8Hz), 3,77 (3H, s), 4,66 (1H, d, J=9,8Hz), 5,01 (1H, d, J=9,8Hz), 5,98 (1H, d, J=l,3Hz), 5,994 (1H, d, J=l,3Hz), 6,69-6,96 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,8Hz), 7,34 (1H, d, J=7,8Hz), 8,42 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,47 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 170 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(3-carboxi-2-propilmetil)-4-metoxifenin-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo modo-jque no Exemplo 167-(1), (2) e Exemplo 169 utilizando (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxicarbonilpropil)-4metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina. pf: 98-101oC FAB-MS dc Alta Resolução (m/c, (C27II25N071II) * ):
Cale.: 476,1709
Verificado: 476,1707 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,84-2,10 (2H, m), 2,35-2,48 (2H, m), 2,70-2,91 (2H, m), 3,34 (1H, dd, J=7,9Hz, 9,6Hz), 3,77 (3H, s), 4,64 (1H, d, J=9,6Hz), 5,06 (1H, d, J=9,9Hz), 5,97 (2H, s), 6,71-6,89 (6H, m), 7,13 (1H, dd, J=4,9Hz, 7,7Hz), 7,33 (lH,d, J=7,7Hz), 8,45 (1H, d, J=4,9Hz)
Valor de Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorotbrmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 171-175 foi preparado do mesmo * modo que no Exemplo 161.
Exemplo 171 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-carboxipropiO-4-metoxifenill-2-isopropilamino-5 -(3.4-metilenodioxifenir)ciclopentenor 1.2-blpiridina
pf: 149-152°C RMN-H1 (300 MHz, acetona-d6, δ ppm): 1,10 (3H, d, J=6,3Hz), 1,13 (3H, d, J=6,3Hz), 1,22 (3H, d, J=6,5Hz), 2,80-3,00 (2H, m), 3,10-3,17 (1H, m), 3,29 (1H, dd, J=8,9Hz, 9,5Hz), 3,75 (3H, s), 3,75-3,87 (1H, m), 4,47 (1H, d, J=8,9Hz), 4,90 (lH,d, 134 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ J=9,5Hz), 5,20 (1Η, brs), 6,00 (2Η, s), 6,38 (1Η, d, J=8,5Hz), 6,72-6,88 (5H, m), 7,05 (1H, d, J=8,3Hz), 7,08 (1H, d, J=8,5Hz)
Valor de Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 172 ('5RS.6SR,7SR~)-6-Carboxi-7-r2-('2-carboxi-3-hidroxipropin-4-metoxifenill-2-propil-amino-5-(3.4-metilenodioxifenilkiclopentenori.2-blpiridina (um dos diastereó-meros) » =pf: 176°C (dec.) ... * FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H32N2O8+H)+):
Cale.: 549,2237. *
Verificado: 549,2217 RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,92 (3H, t, J=7,2Hz), 1,57 (2H, sext, J=7,2Hz), 2,58-3,38 (4H, m), 3,14 (2H, t, J=7,2Hz), 3,74 (3H, s), 3,66-3,88 (2H, m), 4,40-4,50 (1H, m), 4,91-5,04 (1H, m), 5,91 (2H, s), 6,52 (III, d, J=7,8IIz), 6,68-6,83 (5H, m), 6,98 (1H, d, J=8,4Hz), 7,25 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=5:1)
Exemplo 173.. (5RS.6SR.7SRV2-Etilamino-6-carboxi-7-r2-(2-carboxipropil-4-metoxifenil]-5-(3.4--metilenodioxifenillciclopentenor 1,2-blpiridina (um dos diastereórnerosl
Exemplo 174 (5RS.6SR.7SR')-2-Isobutilamino-6-carboxi-7-r2-12-carboxÍpropilV4-metoxifenil'|-5--í3.4-metilenodioxiferul)ciclopentenoíl.2-blpiridina (um dos diastereómerosl RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,91 (6H, d, J=6,6Hz), 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 1,72-1,88 (1H, m), 2,62 (1H, t, J=12,5Hz), 2,87 (2H, d, J=6,6Hz), 2,88-3,02 (1H, m), 3,29-3,40 (1H, m), 3,49 (1H, t, J=9,2Hz), 3,75 (3H, s), 4,49 (1H, d, J=9,2Hz), 4,86 (1H, d, J=9,2Hz), 5,99 (2H, s), 6,28 (1H, d, J=8,8Hz), 6,68 (1H, d, J=2,5Hz), 6,75-6,87 (4H, m), 6,99 (1H, d, J=8,8Hz), 7,18 (1H, d, J=8,8Hz)
Valor de Rf: 0,67 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l) 135 ΕΡ0 714 897/ΡΤ
Exemplo 175 f5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-í2-carboxipropiiy4-metoxifenni-2-ciclopentilamino- -5-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenof 1.2-blpiridina (um dos diastereómeros) pf: 154-156Τ RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,30 (3H, d, J=6,3Hz), 1,35-2,03 (8H, m), 2,55-2,70 (1H, m), 2,85-3,01 (1H, m), 3,21-3,35 (1H, m), 3,47 (1H, t, .T=9,2Hz), 3,63-3,75 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=9,2Hz), 4,85 (1H, d, J=9,2Hz), 5,98 (2H, s), 6,32 (1H, d, J=8,6Hz), 6,67 (1H, d, J=2,4Hz), 6,75-6,85 (4H, m), 6,98 (1H, d, J=8,6Hz), 7,18 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,48 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 176 ('5RS.6SR.7SR~)-6-Carboxi-7-r2-(2-carboxipropilV4-metoxifenill-2-rN-(metil>propil- aminol-S-GA-metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina (um dos diastereómeros) A (5RS,6SR,7SR)-6-carboxi-7-[2-(2-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-propilamino-5--(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina foi tratada com diazometano em metanol para dar o éster dimetílico, o qual foi sujeito à mesma reacção que no Exemplo 160 para dar o composto do título.
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 177-179 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 176. pf: 90-95°C ' '‘ ' RMN-H' (300 MHz, CDC13, 8 ppm): 0,77 (3H, t, J=7,4Hz), 1,22 (3H, d, J=6,6Hz), 1,47 (2H, sext, J=7,4Hz), 2,80-3,13 (3H, m), 2,90 (3H, s), 3,18 (1H, t, J=8,7Hz), 3,30 (2H, t, J=7,4Hz), 3,76 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=8,7Hz), 4,97 (1H, d, J=8,7Hz), 5,94 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=8,6Hz), 6,69-6,80 (5H, m), 6,92 (1H, d, J=9,2Hz), 7,06 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,54 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acétíco=20:1:1) 136 85 54y
EP Ο 714 897/PT
Exemplo 177 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-carboxipropilV4-metoxifenill-2-rN-('metilV isopropilaminol-5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenol 1,2-b Ipiridina (um dos diastereómeros)
Exemplo 178 (rSRS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-f2-(2-carhoxipropin-4-metoxifenill-2-fN-fmetinetil--amino]-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopenteno[1.2-blpiridina (um dos diastereómeros-)
Exemplo 179
(5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-('2-carboxi-2-hidroxipropin-4-metoxifenill-2-ÍN--(metil1pronilaminol-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenon .2-blpiridína (um dos diastereómeros) pf: 158-162°C RMN-H1 (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,76 (3H, t, J= 7,4Hz), 1,46 (2H, sext, J=7,4Hz), 2,90 (3H, s), 2,80-3,80 (8H, m), 3,75 (3H, s), 4,45 (1H, d, J=8,0Hz), 4,68-5,02 (1H, m), 5,90 (2H, s), 6,38 (1H, d, J=8,6Hz), 6,68-6,86 (5H, m), 6,90 (1H, d, J=8,6Hz), 7,05 (1H, d, J=8,5Hz). .
Valor de Rf: 0,49 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=5:l)
Exemplo 180 f5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-í2-(2-carboxietil)-4-metoxifenill-2-fN.N-dietilamino)- -5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[1.2-blpiridina A (5RS,6SR,7SR)-2-etilamino-6-carboxi-7-[2-(2-carboxietil)-4-metoxifenil]-5-(3,4--metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 161 foi tratada com uma solução de diazometano-éter em metanol para dar o composto éster dimetílico, o qual foi tratado com acetoaldeído e cianoboro-hidreto de sódio em acetonitrilo para dar o composto do título. FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H32N2O7+H)+):
Cale.: 533,2288
Verificado: 533,2281 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,05 (6H, t, J= 6,9Hz), 2,58-2,85 (2H, m), 3,06-3,22 (2H, m), 3,17 (1H, t, J=8,3Hz), 3,29-3,48 (4H, m), 3,78 (3H, s), 4,53 i
85 549 ΕΡ0 714 897/ΡΤ 137 (1Η, d, J=8,3Hz), 4,96 (1H, d, J=8,3Hz), 5,94 (2H, s), 6,31 (1H, d, J=8,6Hz), 6,68-6,81 (5H, m), 6,93 (1H, d, J=8,5Hz), 7,07 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,61 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=10:l:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 181-183 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 180.
Exemplo 181 í5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-f2-(2-carboxietin-4-metoxifenil1-2-rN-('etil')propil--aminol -5 -13.4-metilenodioxifeniDciclopenteno Γ1.2-bloiridina FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C31H34N207+H)+):
Cale.: 547,2444
Verificado: 547,2463 RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,78 (3H, t, J=7,4Hz), 1,02 (3H, t, J=6,9Hz), 1,48 (2H, sext, J=7,4Hz), 2,57-2,86 (2H, m), 3,07-3,47 (7H, m), 3,77 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=8,6Hz), 4,94 (1H, d, J=8,6Hz), 5,94 (2H, s), 6,27 (1H, d, J=8,6Hz), 6,67-6,82 (5H, m), 6,93 (1H, d, J=8,3Hz), 7,05 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,66 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metan9l:ácido acético=l 0:1:1)
Exemplo 182 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-í2-carboxipropil)-4-metoxifenin-2-fN.N-dietil--aminoV5-(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenon.2-blpiridina íum dos diastereó-merosl
Exemplo 183 (5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-r2-(,2-carboxipropil')-4-metoxifenil1-2-rN-(etil)propil--amino1-5-f3.4-metilenodioxifenil)ciclopentenori.2-blpiridina (um dos diastereó-meros)
Exemplo 184 ('5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-f2-(2-carboxipropin-4-metoxifePÍH-2-pirrolidino-5--(3.4-metilenodioxi fenillciclopentenof 1,2-blpiridina fum dos diastereómeros) 138 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ (1) (5RS.6SR.7SR)-2-(4-HidroxibutilaminoV5-(3.4-metilenodioxifenil)-6-metoxi-carbonil-7-r2-('2-metoxicarbonilpropin 4-metoxifenillciclopentenof 1,2-blpiridina
Fez-se reagir a (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxicarbonilpropil-4-metoxifeni]]ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 102-(2) com cloreto de N-(4-benzoíloxibutil)benzimidoílo do mesmo modo que no Exemplo 133 c foi sujeito à mesma reacção que no Exemplo 134 para dar o ácido dibásico correspondente. O ácido dibásico foi tratado com diazometano para dar (5RS,6SR,7SR)-2-(4-hidroxibutilamino-5-(3,4-metilenodioxifeml)-6-metoxicarbonil-7-[2-(2-metoxicarbonil-propil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. (2) Fez-se reagir a (5RS,6SR,7SR)-2-(4-hidroxibutilamino)-5-(3,4-metileno-dioxifenil)-6-metoxicarbonil-7 - [2-(2-metoxicarbonilpropil-4-metoxifenil]ciclo-penteno[ 1,2-b]-piridina que foi preparada em (1) com complexo de cloreto de ruténio(II)-tristrifenilfosfma em dioxano a 150-200°C num tubo selado para dar o composto 2-pirrolidino. O composto pirrolidino foi hidrolizado com uma base para dar o composto do título.
pf: 121-133°C RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,20-1,30 (3H, m), 1,82-1,96 (4H, m), 2,65 (1H, dd, J=9,4Hz, 13,5Hz), 2,92-2,99 (1H, m), 3,25 (1H, t, J=9,lHz), 3,24-3,37 (4H, m), 3,43 (1H, dd, J=6,3Hz, 13,5Hz), 3,75 (3H, s), 4,48 (1H, d, J=9,lHz), 4,98 (1H, d, J=9,lHz), 5,96 (2H, s), 6,29 (1H, d, J=8,6Hz), 6,67 (1H, d, J=2,6Hz), 6,73-6,80 (4H, m), 6,94 (1H, d, J=8,6Hz), 7,12 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,44 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 185 ('5RS.6SR.7SRV2-Isobutil-6-carboxi-7-í2-(2-carboxipropir)-4-metoxifenill-5-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenof 1.2-blpiridina (um dos diastereómerosl O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 102 e 103 utilizando 2-isobutil-6-etoxicarbonil-7-(2-benziloxi-4-metoxifenil)-5-(3,4- metilenodioxifenil)-ciclopenteno[l,2-b]piridina, que tbi preparada no Exemplo 85. RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,80 (3H, d, J= 6,6Hz), 0,81 (3H, d, J=6,6Hz), 1,31 (3H, d, J= 6,3Hz), 1,70-1,85 (1H, m), 2,55 (2H, d, J=7,3Hz), 2,62 (1H, dd, J=12,5Hz, 13,3Hz), 2,88-3,03 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J=5,7Hz, 13,3Hz), 3,61 (1H, t, J=9,7Hz), 3,76 (3H, s), 4,59 (1H, d, J=9,7Hz), 4,99 (1H, d, J=9,7Hz), 6,00 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 139
(2H,s), 6,71 (1Η, d, J=2,7Hz), 6,76-6,87 (4Η, m), 6,93 (1H, d, J=8,6Hz), 7,03(1H, d, J=7,9Hz), 7,33 (1H, dd, J=l,lHz, 7,9Hz)
Valor de Rf: 0,50 (E. Merck, Kieselgel 60 F2S4/clorofórmio:metanol=10:l)
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 186 e 187 foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 185. 7%
Exemplo 186 ('5RS.6SR.7SRl-2-Butil-6-carboxi-7-r2-('2-carboxipropilV4-metoxifenill-5-(3.4- t
metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina (um dos diastereómerosl pf: 107-110°C RMN-H1 (300 MHz, CDC13, δ ppm): 0,84 (3H, t, J= 7,3Hz), 1,18-1,35 (2H, m), 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 1,40-1,56 (2H, m), 2,55-2,72 (3H, m), 2,88-3,02 (1H, m), 3,36
Valor de Rf: 0,40 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 187 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-(,2-carboxipropilV4-metoxifenill-2-ciclopentil-5-13.4-metilenodioxifeniDciclopentenori,2-b1piridina (um dos diastereómeros’)
Exemplo 188 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-í2-(2-carboxipropil')-4-metoxifenill-2-rN-(metil')-isopropilaminol-S-G^-metilenodioxifenillciclopentenor 1.2-blpiridina (um dos diastereómerosl O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 176.
Exemplo 189 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-carboxipropil~)-4-metoxifenin-2-rN-(etil')isopronil-amino]-5-(3.4-metilenodioxifenillciclopentenon.2-blpiridina (um dos diastereómeros! O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 180.
85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 140
Exemplo 190 f5RS.6SR.7SR)-7-f2-(2-Carboxipropil,)-4-metoxiferun-5-('3.4-metilenodioxifeniD-6-metoxicarbonilciclopenteno[1.2-b1piridina (um dos diastereómerost
O grupo metoxicarbonilo da (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-melÍlexiodioxifcnil)-7-[2-(2-metoxicarbonilpropil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[1,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 120-(2) foi hidrolisada com uma base e benzilada para o converter no grupo benziloxicarbonilo. O grupo terc-butoxicarbonilo foi clivado com TFA e tratado com CsC03 e iodeto de metilo para o converter no grupo metoxicarbonilo. E o produto foi sujeito a hidrogenação catalítica para dar o composto do título, pf: 85-87°C RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,32 (3H, d, J=6,4Hz), 2,66 (1H, t, J=12,9Hz), 2,89-3,01 (1H, m), 3,32 (1H, dd, J=5,5Hz, 12,9Hz), 3,62 (1H, t, J=9,8Hz), 3,65 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,63 (1H, d, J=9,8Hz), 5,03 (1H, d, J=9,8Hz), 6,01 (2H, s), 6,73-6,96 (6H, m), 7,23 (1H, dd, J=5,0Hz, 7,7Hz), 7,44 (1H, td, J=l,3Hz, 7,7Hz), 8,28 (1H, d, J=5,0Hz)
Valor de Rf: 0,72 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l)
Exemplo 191 ('5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-('2-carboxi-3-hidroxipropil'>-4-metoxifenill-2-propil-amino-5-f3.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenori.2-blpiridina to outro diastereómerol O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 172. pf: 192°C (dec.) FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C30H32N2O8+H)+):
Cale.: 549,2237 '
Verificado: 549,2252 RMN-'H (300 MHz, CD3OD, δ ppm): 0,92 (3H, t, J=7,2Hz), 1,56 (2H, sext, J=7,2Hz), 2,68-3,38 (4H, m), 3,06-3,19 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,51-3,90 (2H, m), 4,40-4,52 (1H, m), 4,69-5,05 (1H, m), 5,90 (2H, s), 6,36-6,51 (1H, m), 6,66-7,00 (6H, m), 7,12-7,23 (1H, m)
Valor de Rf: 0,42 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofòrmiometano 1=5:1) 141 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 192 f5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-(2-carboxi-3-hidroxipropil)-4-metoxifenill-2-rN-(metiDDroDÍlamino1-5-(3,4-metilenodioxifenil~)ciclopentenor 1.2-blpiridina (o outro diastereómero) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 179.
Exemplo 193 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-carboxietilV4-metoxifenill-2-rN-fmetir)etilamLno-5 -(3.4-metilenodioxifeniDciclopentenor 1.2-blpiridina
O composto do título foi preparado do mesmo mod^ue no Exemplo 176. pf: 119-124°C FAB-MS de Alta Resolução (m/e, (C29H30N2O7+H)+):
Cale.: 519,2131
Verificado: 519,2122 RMN-'H (300 MHz, CDC13, δ ppm): 1,01 (3H, t, J=7,0Hz), 2,58-2,87 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,01-3,24 (2H, m), 3,17 (1H, t, J=8,6Hz), 3,42 (2H, q, J=7,0Hz), 3,77 (3H, s), 4,53 (1H, d, J=8,6Hz), 4,96 (1H, d, J=8,6Hz), 5,94 (2H, s), 6,32 (1H, d, J=8,6Hz), 6,68-6,80 (5H, m), 6,91 (1H, d, J=8,6Hz), 7,09 (1H, d, J=8,6Hz)
Valor de Rf: 0,23 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol:ácido acético=20:l:l)
Exemplo 194 í5RS.6SR.7SR')-2-Sec-butilamino-6-carboxi-7-[2-i2-carboxipropilV4-metoxifenill-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenon.2-blpiridina (um dos diastereómeros derivado do grupo carboxipropilol
O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 161 utilizando o racemato correspondente do composto sec-butilamina. pf: 147-153°C RMN-'H (300 MHz, acetona-d6, δ ppm): 0,82+0,87 (3Η, tx2, J=7,5Hz), 1,06+1,10 (3H, dx2, J=7,4Hz), 1,21 (3H, d, J=6,3Hz), 1,13-1,61 (2H, m), 2,82-3,01 (2H, m), 3,08-3,16 (1H, m), 3,275+3,284 (1H, tx2, J=9,2Hz), 3,58-3,70 (1H, m), 3,75 (3H, s), 4,47 (1H, d, J=9,2Hz), 4,89 (1H, d, J=9,2Hz), 5,23 (1H, brs), 6,00 (2H, s), 6,40 (1H, d, J=8,2Hz), 6,73-6,89 (5H, m), 7,05 (1H, d, 1=7,5Hz), 7,08 (1H, d, J=8,2Hz)
Valor de Rf: 0,45 (E. Merck, Kieselgel 60 F254/clorofórmio:metanol=10:l) 142 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ
Exemplo 195 (5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-r2-(3-carboxi-2-metilpropilV4-metoxifenill-2-propil-ammo-5-(3.4-metilenodioxifeninciclopentenofl.2-blpiridina (um dos diastereó-metosl (1) (5RS.6SR,7SRV7-r2-f3-Carboxipropin-4-metoxifenill-2-rN-fhen7.oínnror>il-amino1-6-terc-butoxicarbonil-5-(3.4-metilenodioxifeniD-ciclopen-tenori.2-blDÍridina A (5RS,6SR,7SR)-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)-7-[2-(2-metoxi--carbonilpropil)-4-metoxifenil]ciclopenteno[l,2-b]piridina que foi preparada no Exemplo 102-(2) foi sujeita à mesma rçacção que no Exemplo 124-(1) e (2), para dar o composto diéster N-benzoílico correspondente. Fez-se reagir o composto diéster N-benzoílico com NaOH 4N em dioxano à temperatura ambiente para dar (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-carboxi--propil)-4-metoxifenil]-2-[N-(benzoíl)propilamino]-6-terc-butoxicarbonil-5-(3,4-metileno-dioxifenil)ciclopenteno[ 1,2-b]piridina. (2) O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 169 usando (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(3-carboxipropil)-4-metoxifenil]-2-[N-(benzoíl)propilamino]-6-terc--butoxicarbonilciclopenteno[ 1,2-b]piridina.
Exemplo 196 (5RS.6SR.7SR)-6-Tert-butoxicarbonil-7-f2-í2-metoxicarbonil-2-propenil)-4-metoxi-fenill-5-(3.4-metilenodioxifenil)-5-(3.4-metilenodioxifeml)-ciclopentenon.2-b1piri-dina ’ ’ ‘' A (5RS,6SR,7SR)-7-(2-trifluorometanossulfoniloxi-4-metoxifenil)-6-terc-butoxi--carbonil-5-(3,4-metilenodioxifenil)ciclopenteno[l,2-b]piridina (100 mg, 0,169 mmol), que foi preparada no Exemplo 99-(1), e LiCl (21 mg) foram adicionados num reactor de Schlenk sob atmosfera de azoto. À mistura foram adicionados uma solução em DMF (1,5 ml) de (2-metoxicarbonil-2-propenil)tributil-estanho (131 mg) o qual foi preparado através do método descrito na literatura [J. Chem. Soc. Commun., 1339-1340 (1986), Tetrahedron, 47: 5901 (1991)), complexo de cloreto de paládio(II)-bis-trifenilfosfina (6 mg) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 15 h. A solução reaccional foi adicionado AcOEt (3 ml) e uma solução aquosa saturada de KF a 40% (1 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente durante 10 min. O precipitado resultante foi removido por filtração em Celite e o filtrado e as
85 549 ΕΡ0714 897/ΡΤ 143 lavagens foram combinados e lavados com água, secos sobre MgS04. Após remoção do solvente o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (E. Merck, Kieselgel 60/hexano:AcOEt=2:l) para dar o composto do título (85,7 mg).
Exemplo 197 (5RS.6SR.7SRV2-n-Etilpropilamino)-6-carboxi-7-í2-(2-carboxipropilV4-metoxi-feuill-5-(3.4-iftctilcnodioxifenil~)ciclopentenoíl.2-blpiridina (hm dos diastereómeros! v O composto do título foi preparado do mesmo modo que no Exemplo 171.
Cada um dos Compostos nos seguintes Exemplos 198-200 foi preparado do mesmo modo que nos Exemplos 162 e 163.
Exemplo 198 ('5RS.6SR.7SR)-6-Carboxi-7-f2-(2-carboxipropilV4-metoxifenill-2-terc-butilamino--5-G.4-metilenodioxifenil~)ciclopentenon.2-blpiridina (um dos diastereómeros)
Exemplo 199 (r5RS.6SR.7SRl-6-Carboxi-7-í2-f2-carboxi-2-propeniD-4-metoxifenill-2-isopropil-amino-5-f3.4-metilenodioxifenil)ciclopentenoíl.2-blpiridipa (um dos diastereó-merosl
Exemplo 200 (5RS.6SR.7SRV6-Carboxi-7-r2-(2-carboxipropiD-4-metoxifenil1-2-ciclo-hexamino--5-(3.4-metilenodioxifeniOciclopentenofl,2-blpiridina (um dos diastereómeros)
Aplicabilidade na Indústria
Os compostos heteroaromáticos de anel fundido do presente invento possuem uma alta actividade antagonística para a endotelina, péptido endógeno biologicamente activo, de forma que são úteis como drogas que possuam alta actividade antagonística para vasoconstrição e broncoconstrição relacionadas com a endotelina. Os compostos do presente invento proporcionam um novo potencial terapêutico, particularmente para o tratamento de hipertensão, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud, insuficiência renal aguda, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte cerebral, vasospasmo cerebral, arteriosclerose, asma, úlcera gástrica, diabetes, restenose, hipertrofia da próstata, choque por endotoxinas, 144 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ insuficiência de múltiplos órgãos induzida por endotoxinas ou coagulação intravascular disseminada, e/ou insuficiência ou hipertensão renal induzida por ciclosporinas.
Lisboa,
Por BANYU PHARMACEUTICAL CO„ LTD.
- O AGENTE OFICIAL - O ADJUNTO
ENG.· ANTÔNIO JOÃO DA CUNBA FERREIRA
Af. Gf. Pr. Ind.
Rm 4»s Fleres, 74 - 4.· ieac lisboa

Claims (4)

  1. 85 549 ΕΡ Ο 714 897/PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado ciclopenteno de anel fundido heteroaromático de fórmula:
    em que cada um de Ar1 e Ar2 é independentemente um grupo fenilo, um grupo tienilo, um grupo piridilo, um grupo indolilo, um grupo benzofuranilo ou um grupo di-hidrobenzofuranilo em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel aromático podem ser substituídos por 1 a 4 grupos, seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo carboxilo, um grupo alcoxícarbonilo C,-C6) um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6, um grupo carbamoílo, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo metilenodioxi, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alcèniloxi C2-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo alquilo C,-C6, um grupo alcenilo C2-C6 e um grupo alcinilo C2-C6 (desde que o grupo alcoxi C,-C6) o grupo alcèniloxi C2-C6, o grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, o grupo alquilo C,-C6, o grupo alcenilo C2-C6 e o grupo alcinilo C2-Cé possam ser substituídos por 1 a 3 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo fenilo, um grupo piridilo, um grupo imidazolilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo amino, um grupo mono-ou di-alquilamino C,-C6, um grupo hidroxialquilcarbonilo C,-C6, um grupo aciloxi C,-C6 alquilcarbonilo c,-c6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxícarbonilo C,-C6, um grupo alcoxícarbonilo C,-C6) um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6, um grupo carbamoílo, um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C,-C6, um grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo, um grupo carboxilo, S03H, P03H2, um grupo tetrazol-5-ilo, um gmpo 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo e um grupo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ilo (desde que quando um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo são seleccionados como substituintes, estes possam formar em conjunto um anel de lactona)); 85 549 ΕΡ Ο 714 897/PT 2/4 cada um de R1, R1 e R2 é independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um grupo C,-C6 alquilo, ou R1 e R1, ou R1 e R2 em conjunto formam uma ligação simples; Y é um grupo de -CO-R3 (em que R3 é um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C5, um grupo alquilsulfonilamino C,-C6, ou uni grupo arilsulfonilamino ou um grupo arilalquil C,-C6 sulfonilamino em que um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel arilo podem ser substituídos por um grupo alquilo C,-C6), S03H, P03H2, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo ou um gmpo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ilo; e f t
    A é um grupo que forma em conjunto com a ligação dupla carbono-carbono adjacente um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros incluindo 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre (desde que 1 ou 2 átomos de hidrogénio opcionais no anel heteroaromático possam ser substituídos por um grupo hidroxilo, um gmpo amino, um gmpo alcoxi C,-C6, um gmpo alquiltio C,-C6, um átomo de halogéneo, um gmpo ciano, um gmpo nitro, um gmpo mono- ou di-alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um gmpo hidroxilo na metade alquilo, um gmpo cicloalquilamino C3-C8 que pode ser substituído por um gmpo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um-grupo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um gmpo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um gmpo N-(alquil C,-C6)-N-(cicloalquil C3-C8)amino que pode ser substituído por um gmpo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um gmpo N-(alquil C,-C6)-N-(aroíl)amino que pode ser substituído por um gmpo hidroxilo na metade alquilo, um gmpo imino C4-C7 cíclico que pode ser substituído por um gmpo hidroxilo na metade alquileno, um gmpo carboxilo, um gmpo alcoxicarbonilo C,-C6, um gmpo formilo, um gmpo alcanoílo C2-C6, um gmpo aroílo, ou um gmpo alquilo C,-C6, gmpo cicloalquilo C3-C8, gmpo cicloalquilo C3-C8 alquilo C,-C6, gmpo alcenilo C2-C6 ou gmpo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes seleccionados a partir do gmpo que consiste num gmpo hidroxilo, um gmpo amino, um gmpo alcoxi C,-C6 e um gmpo mono- ou di-alquilamino C,-C6, e quando o anel heteroaromático inclui um ou mais átomos de azoto, o átomo ou átomos de azoto podem ser oxidados para formarem um gmpo N-óxido); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 1 Derivado ciclopenteno de anel fundido heteroaromático de acordo com a 2 reivindicação 1, em que A é um gmpo que forma em conjunto com a ligação dupla carbono- 3 carbono adjacente um anel aromático de 5 ou 6 membros contendo azoto ou o anel N-óxido correspondente (desde que 1 ou 2 átomos de hidrogénio no anel heteroaromático possam ser
    85 549 ΕΡ Ο714 897/PT 3/4 substituídos por um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alquiltio C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo cicloalquilamino C3-C8 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo cicloalquilo C3-C8 alquilamino C,-C6 que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil CrC6)-N-(cicloalquil C3-C8)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo ou alquileno, um grupo N-(alquil C,-Cé)-N--(aroíl)amino que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquilo, um grupo imino C4-C7 cíclico que pode ser substituído por um grupo hidroxilo na metade alquileno, ou um grupo alquilo C,-C6, grupo cicloalquilo C3-C8, grupo cicloalquilo C3-C8 alquilo Ç,-C6, grupo alcenilo C2-C6 ou grupo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído por 1 a 3 grupos seleccionados a partir do grupo que, consiste num grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo alcoxi C,-C6 e um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6); ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
  2. 3. Derivado ciclopenteno de anel fundido heteroaromático de acordo com a reivindicação 1, em que A é um grupo que forma em conjunto com a ligação dupla carbono-carbono adjacente um anel de piridina, pirimidina, piridazina, pirazina ou tiazol; cada um de Ar1 e Ar2 é independentemente um grupo fenilo, um grupo tienilo ou um grupo di-hidrobenzofuranilo em que, um ou mais átomos de hidrogénio opcionais no anel aromático podem ser substituídos por 1 a 4 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo amino, um grupo metilenodioxi, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo alceniloxi C2-C6, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo alquilo C,-C6) um grupo alcenilo C2-C6 e um grupo alcinilo C2-C6 (desde que o referido grupo alcoxi C,-C6, alceniloxi C2-C6, mono- ou di-alquilamino C,-C6, alquilo C,-C6, alcenilo C2-C6 e alcinilo C2-C6 possa ser substituído por 1 a 3 grupos seleccionados a partir do grupo que consiste num grupo fenilo, um grupo piridilo, um grupo imidazolilo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C,-C6, um grupo amino, um grupo mono- ou di-alquilamino C,-C6, um grupo hidroxialquilcarbonilo C,-C6, um grupo aciloxi C,-C6 alquilcarbonilo C,-C6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6, um grupo carboxialcoxicarbonilo C,-C6 alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo alcoxicarbonilo C,-C6, um grupo mono- ou di-alquilaminocarbonilo C,-C6, um grupo carbamoílo, um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo C,-C6, um grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo, um grupo carboxilo, um grupo tetrazol-5-ilo, um grupo 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo e um grupo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ilo (desde que quando são seleccionados um grupo hidroxilo e um grupo carboxilo como substituintes, estes possam formar em conjunto um anel de lactona)); ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 85 549 ΕΡ Ο 714 897/ΡΤ 4/4
  3. 4. Derivado ciclopenteno de anel fundido heteroaromático de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, em que A é um grupo que forma em conjunto com a ligação dupla carbono-carbono adjacente um anel piridina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 5. Droga para o tratamento de distúrbios tais como hipertensão, hipertensão pulmonar, doença de Raynaud, insuficiência renal aguda, enfarte do miocárdio, angina de peito, enfarte cerebral, vasospastoo cerebral, arteriosclerose, asma, úlcera gástrica, diabetes, restenose, hipertrofia da próstata, choque por endotoxinas, insuficiência de múltiplos órgãos induzida por endotoxinas ou coagulação intravascular disseminada, e/ou insuficiência ou hipertensão renal induzida por ciclosporinas, a qual contém um derivado ciclopenteno de anel fundido heteroaromático de acordo com as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, fcS, cíiJl Por BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. - O AGENTE OFICIAL -
    ENG* ANTÓNIO JOÀO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. tnd. Rh· des Flores, 74 - 4.· ieoo LISBOA
PT94922382T 1993-08-18 1994-08-16 Derivado ciclopenteno heteroaromatico fundido possuindo actividade de antagonista de endotelinas PT714897E (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22510093 1993-08-18
JP28161393 1993-10-15
JP28567793 1993-10-21
US08/165,880 US5389620A (en) 1993-08-18 1993-12-14 Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
JP8591494 1994-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT714897E true PT714897E (pt) 2001-05-31

Family

ID=27525184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94922382T PT714897E (pt) 1993-08-18 1994-08-16 Derivado ciclopenteno heteroaromatico fundido possuindo actividade de antagonista de endotelinas

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0714897B1 (pt)
JP (1) JP2847969B2 (pt)
CN (1) CN1049219C (pt)
AT (1) ATE199151T1 (pt)
AU (1) AU675870B2 (pt)
CA (1) CA2169737C (pt)
DE (1) DE69426698T2 (pt)
DK (1) DK0714897T3 (pt)
ES (1) ES2156157T3 (pt)
GR (1) GR3035620T3 (pt)
PT (1) PT714897E (pt)
WO (1) WO1995005374A1 (pt)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6545031B1 (en) 1995-08-02 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
BR9609914A (pt) * 1995-08-02 1999-07-06 Smithkline Beecham Corp Antagonista do receptor de endotelina
US6162932A (en) * 1995-11-08 2000-12-19 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
US6080862A (en) * 1995-11-08 2000-06-27 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
WO1997017071A1 (en) * 1995-11-08 1997-05-15 Smithkline Beecham Corporation Stereoselective synthesis of endothelin receptor antagonists
JP3345891B2 (ja) * 1996-04-04 2002-11-18 萬有製薬株式会社 エンドセリン拮抗薬を含有することを特徴とする心不全治療剤
JPH11514676A (ja) * 1996-08-09 1999-12-14 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 立体選択的脱酸素化反応
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
US6265399B1 (en) * 1997-09-05 2001-07-24 Warner-Lambert Company Certain benzothiazine dioxide endothelin antagonists and processes for their preparation
WO1999037639A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
WO1999048530A1 (en) * 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
WO2003033526A2 (en) 2001-10-19 2003-04-24 Isotechnika Inc. Synthesis of cyclosporin analogs
WO2004060885A1 (ja) * 2002-12-27 2004-07-22 Kaneka Corporation 光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体の製造法
US7148194B2 (en) 2002-12-30 2006-12-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method to increase fibronectin
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
TW201136582A (en) 2010-03-16 2011-11-01 Novartis Ag Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59190956A (ja) * 1983-04-15 1984-10-29 金　明儒 ロカグラマイド化合物
US4845129A (en) * 1988-03-14 1989-07-04 Sandoz Pharm. Corp. Diaryl substituted cyclopentane and cyclopentene derivatives
CA2122820A1 (en) * 1991-11-05 1993-05-13 Russell Donavan Cousins Endothelin receptor antagonists
JP4066571B2 (ja) * 1999-02-17 2008-03-26 株式会社デンソー 携帯型光学情報読取り装置

Also Published As

Publication number Publication date
EP0714897A1 (en) 1996-06-05
GR3035620T3 (en) 2001-06-29
DE69426698D1 (de) 2001-03-22
CN1129448A (zh) 1996-08-21
AU675870B2 (en) 1997-02-20
WO1995005374A1 (fr) 1995-02-23
DK0714897T3 (da) 2001-03-19
ES2156157T3 (es) 2001-06-16
EP0714897B1 (en) 2001-02-14
AU7351194A (en) 1995-03-14
EP0714897A4 (en) 1996-11-20
CA2169737C (en) 2003-04-15
CA2169737A1 (en) 1995-02-23
DE69426698T2 (de) 2001-08-16
CN1049219C (zh) 2000-02-09
JP2847969B2 (ja) 1999-01-20
ATE199151T1 (de) 2001-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT714897E (pt) Derivado ciclopenteno heteroaromatico fundido possuindo actividade de antagonista de endotelinas
US5389620A (en) Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
JP6401772B2 (ja) ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
JP5498782B2 (ja) 増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体の調製方法
EP2089367B1 (en) Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
AU2014237340B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CZ174094A3 (en) Bicyclic compound having a core formed by two conjugated six-mebered rings and a pharmaceutical preparation containing thereof
EP3707142B1 (en) Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
JPH01168689A (ja) Ｋ−２５２誘導体
JP2019520398A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロラクタム
WO1998054135A1 (fr) Composes heterocycliques azotes et medicament contre l'hyperlipemie en contenant
CN110914257A (zh) 作为rock抑制剂的螺庚基乙内酰脲
CN111484491A (zh) 取代吡啶并环化合物、其制备方法和用途
WO2019062435A1 (zh) 三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗prc2介导的疾病
WO2005030773A1 (ja) 新規ピラゾロピリミジン誘導体
AU667880B2 (en) Novel pyridone derivatives, preparation method therefor, novel intermediates thereby obtained, their use as drugs, and pharmaceutical compositions containing same
US5714479A (en) Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
AU742423B2 (en) Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative
KR100292735B1 (ko) 엔도세린길항활성을가진헤테로방향고리축합시클로펜텐유도체
JP4345097B2 (ja) 縮合多環式化合物およびその医薬用途
JPH11193290A (ja) ピロールスルホンアミド系化合物
CN117143175A (zh) 靶向sos1蛋白泛素化调节的化合物及其制备方法和应用
WO2021114315A1 (en) Use of heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases
CN116854773A (zh) 一种多肽类化合物及其应用
FR2814166A1 (fr) Derives 5-phenoxyindole et leurs applications therapeutiques