PT706523E - Ariltioalquiltiopiridinas substituidas - Google Patents

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PT706523E
PT706523E PT94921630T PT94921630T PT706523E PT 706523 E PT706523 E PT 706523E PT 94921630 T PT94921630 T PT 94921630T PT 94921630 T PT94921630 T PT 94921630T PT 706523 E PT706523 E PT 706523E
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methyl
alkoxy
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Gerhard Grundler
Jorg Senn-Bilfinger
Bernhard Kohl
Wolfgang Opferkuch
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Byk Gulden Lomberg Chem Fab
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Description

ί-c
DESCRIÇÃO "ARILTIOALQUILTIOPIRIDINAS SUBSTITUÍDAS" Âmbito de aplicação da Invenção ·<· [0001] A presente invenção refere-se a compostos, que deverão ser utilizados na indústria farmacêutica como princípios activos para a preparação de medicamentos.
Elementos técnicos de base conhecidos [0002] Na patente europeia 150 586 são publicados 2-(piridilmetiltio-benzimidazolos em particular 2-
sulfinilmetiltio-benzimidazolos, que no fragmento piridilo da molécula, na posição 4, podem ser substituídos por um grupo alquiltio, ou ariltio. Para os compostos descritos foi indicada uma inibição prolongada de secreções ácidas do estômago. Na patente internacional W089/03830 é descrito, que estes, bem como outros compostos estruturalmente semelhantes, também são adequados para o tratamento de osteoporose. Na patente internacional W092/12976 são descritos, de uma determinada forma, 2-(piridilmetiltio)-benzimidazolo, em particular 2-(sulfinilmetiltio)-benzimidazolo, que são activos contra héliobactérias, e para além disso foi publicado que são adequados para a prevenção e tratamento de uma enorme conjunto de doenças do estômago.
Descrição da invenção [0003] 0 objectivo da presente invenção consiste em compostos de fórmula I (ver folha anexa com as fórmulas), em que 1 f \ í~~ Il/
U
RI R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcóxilo, significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C--alcóxilo, halogénio, trifluorometilo, 1-4C--alcóxilo que é total ou predominantemente substituído por flúor, clorodlfluorometóxilo, 2--cloro-1,1,2-trifluoro-etóxilo ou em conjunto com R3,c significa l-2C-alquilenodióxilo que, se se desejar, é total ou parcialmente substituído por flúor ou clorotrifluoro-etilenodióxilo, significa hidrogénio, l-4C-alcóxilo total ou predominantemente substituído por flúor, clorodlfluorometóxilo, 2-cloro-l,1,2-trifluoro--etóxilo ou em conjunto com R2, significa 1-2C--alquilenodióxilo, que se se desejar é total ou parcialmente substituído por flúor ou clorotrifluoro-etilenodióxilo, significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcóxilo, significa um ciclo ou um biciclo susbtituído por R8 e R9, que é escolhido do grupo constituído por benzeno, furano, tiofeno, pirrolo, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, tiazolino, isotiazoló, imidazolo, imidazolino, pirazolo, triazolo, tetrazolo, oxadiazolo, piridina, piridina-N-óxido, pirimidina e benzimidazolo, significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcóxilo, significa hidrogénio, l-4C-alquilo, hidróxilo, 1--4C-alcóxilo, halogénio, nitro, carboxílo, 1-4C--alcóxicarbonilo, guanidino, l-4C-alquilo substituído por RIO ou -N(R11)R12, significa, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxilo, flúor ou trifluorometilo, 2
RIO
Rll R12 Rll e RI 3 m n
q significa hidróxilo, l-4C-alcóxilo, carbóxilo, 1-4C-alquilcarbonilo ou -N(R11)R12), em que significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou -C0-R13 e significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou em que R12 representam em conjunto e através da introdução de um átomo de azoLo, o qual está ligado a ambos, um grupo piperidino ou morfolino, significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo significa um número de 2 a -7; significa um número de 0 a 1, significa um número de 0 a 1 e significa um número de 0 a 1, e seus sais.
[0004] l-4C-alquilo significa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono. Podem-se designar, por exemplo, os grupos butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, propilo, iso-propilo, etilo e metilo.
[0005] l-4C-alcóxilo significa um grupo, que adjacente ao átomo de oxigénio, contém um dos grupos acima mencionados 1-4C-alquilo. Podem-se designar, por exemplo, os grupos metóxilo e etóxilo.
[0006] Halogénio de acordo com a presente invenção significa bromo, cloro e flúor.
[0007] Como grupo l-4C-alcóxilo substituído total ou predominantemente por flúor, pode-se, por exemplo, designar o grupo 1,2,2-trifluoro-etóxilo, o grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxilo, o grupo perfluoro-etóxilo, e em especial o grupo 1,1,2,2-tetrafluoro-etóxilo, o grupo trifluorometóxilo, o grupo 2,2,2-trifluoro-etóxilo e o grupo difluorometóxilo.
[0008] Como grupo l-2C-alquilendióxilo que desejavelmente é substituído total ou parcialmente por flúor, pode-se, por exemplo designar, o grupo metilenodióxilo- (-0-CH2-0-), o 3
t c~'J u grupo etilenodióxilo-(-O-CH2-CH2-O-) , o grupo 1,1-difluoroetilenodióxilo-(-O-CF2-CH2-O-) , o grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetilenodióxilo-(-0-CF2-CF2-0-) e em especial o grupo difluorometilenodióxilo-(-0-CF2-0-) e o grupo 1,1,2-trifluoroetilenodióxilo- (-0-CF2-CHF-0-) .
[0009] Se R2 e R3 em conjunto, se se desejar total ou parcialmente substituídos com flúor, significarem 1-2C-alquilenodióxilo ou õlorotrí f 1'uoro-etilenodióxilo, então os substituintes R2 e R3 estão ligados em posições vizinhas, de preferência nas posições 5 e 6 do fragmento de benzeno do anel de benzimidazolo.
[0010] 0 grupo -S(0)q- está ligado a um átomo de carbono do ciclo onde se encontra, em particular do biciclo R6, de forma que o grupo R6 se possa designar, por exemplo: fenilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 3-pirrolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1,2,3-triazolo-4-ilo, 1,2,5-tiadiazolo-4-ilo, 1,2,4-trià'Zolo-3-ilo, tetrazolo-5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazolo-2-ilo, 1,2,3-tiadiazolo-4-ilo, 1,3,4-oxadiazolo-2-ilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo e 2-benzimidazolilo.
[0011] Os substituintes R8, e eventualmente R9, podem estar ligados ao ciclo, em particular ao biciclo R6, em qualquer posição concebível. Como exemplos de grupos R6 susbtituídos podem-se designar: 4-metilfenilo, 3-dimetilaminometilfenilo, 3-piperidinometilfenilo, 3-carbóximetilfenilo, 2--dimetilaminometilo-5-metilo-3-furilo, l-metilopirrolo-3-ilo, 4,5-dimetiloxazolo-2-ilo, 3,5-dimetilisoxazolo-4-ilo, 4,5--dimetiltiazolo-2-ilo, 4-metilo-5-carbóximetiltiazolo-2-ilo, l-metilimidazolo-2-ilo, l-metilpirazolo-3-ilo, 1-(2--dimetilamino-etilo)-pirazolo-3-ilo, 5-metilo-l,3,4--oxadiazolo-2-ilo, 1-metilo-l,2,3-triazolo-4-ilo, 1-metilo--1,2,4-triazolo-3-ilo, 1-(2-dimetilamino-etilo)-1,2,3--triazolo-4-llo, l-metllLeLrazolo-5-ilu, 1-(2-dimetilamino- 4 -etilo)-tetrazolo-5-ilo, l-carbóximetiltetrazolo-5-ilo, 5--metilo-1,3,4-tiadiazolo-2-ilo, 5-trifluorometilo-1,3,4- -tiadiazolo-2~ilo, 1-(2-hidróxi-etilo)-tetrazolo-5-ilo, 2--amino-1,3,4-tiadiazolo-2-ilo, 3-amino-l,2, 4-triazolo-5-ilo, 4-metilo-5-trifluorometilo-l,2,4-triazolo-3-ilo e 4-amino--pirimidino-2-ilo.
[0012] Como grupos -CmH2m-, que podem ser substituídos por R6-S(0)q-, sugerem-se grupos lineares ou ramificados. \Ppx._ exemplo, podem-se designar os grupos, heptilo, iso-heptilo (2-metilo-hexilo), hexilo, iso-hexilo (2-metilpentilo), neo-hexilo (2,2-dimetilbutilo), pentilo, iso-pentilo (3-metilbutilo), neo-pentilo (2,2-dimetilpropilo), butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, propilo, iso-propilo, e etilo. Como grupos R6-S (O)q-CmH2m podem-se designar por exemplo: feniltiopentilo, feniltio-etilo, feniltiopropilo, feniltiobutilo, 4-metilfeniltio-etilo, 4- metilfeniltiopropilo, 3-dimetilaminometilo-feniltio-etilo, 2-dimetilaminometilo-feniltiopropilo, 3-piperidinometilo-feniltio-etilo, 3-piperidinometilo-feniltio-propilo, 3- piperidinometilo-feniltio-butilo, l-metilpirrolo-3-tio-etilo, 4.5- dimetiloxazolo-2-tiopropilo, 3.5- dimetilo-isoxazolo-5-tio-etilo, 3.5- dimetilo-isoxazolo-5-tiopropilo, tiazolo-2-tio-etilo, tiazolo-2-tiopropilo, tiazolo-2-tiobutilo, 4- metilo-5-carbóximetiltiazolo-2-tiopropilo, l-metilimidazolo-2-tio-etilo, l-metilimidazolo-2-tiopropilo, l-metilimidazolo-2-tiobutilo, imidazolo-2-tio-etilo, imidazolo-2-tiopropilo, 5 r~li L· t pirazolo-3-tiopropilo, 1-(2-dimetilamino-etilo)-pirazolo-2-tio-etilo, 1.3.4- oxadiazolo-2-tio-etilo, 1.3.4- oxadiazolo-2-tiopropilo, 1.2.3- triazolo-4-tio-etilo, 1.2.3- triazolo-4-tiopropilo, 1.2.3- triazolo-4-tiobutilo, 1-metilo-l,2,3-triazolo-4-tio-etilo, 1-metilo-l,2,3-triazolo-4-tiopropilo, 1.2.4- triazolo-3-tio-etilo, 1.2.4- triazolo-3-tiopropilo, 3-amino-l,2,4-triazolo-5-tio-etilo, 3- amino-l,2,4-triazolo-5-tiopropilo, 4- metilo-5-trifluorometilo-l,2,4-triazolo-3-tio-etilo, 4- metilo-5-trifluorometilo-l,2,4-triazolo-3-tiopropilo, 1-metilo-l,2,4-triazolo-3-tio-etilo, 1-metilo-l,2,4-triazolo-3-tiopropilo, 1-metilo-l,2,4-triazolo-3-tiobutilo, tetrazolo-5-tio-etilo, tetrazolo-5-tiopropilo, tetrazolo-5-tiobutilo, l-metiltetrazolo-5-tio-etilo, l-metiltetrazolo-5-tiopropilo, l-metiltetrazolo-5-tiobutilo, 1-(2-dimetilamino-etilo)-tetrazolo-5-tio-etilo, 1-(2-dimetilamino-etilo)-tetrazolo-5-tiopropilo, 1-(2-hidróxi-etilo)-tetrazolo-5-tio-etilo, 1-(2-hidróxi-etilo)-tetrazolo-5-tiopropilo, 1.3.4- tiadiazolo-2-tio-etilo, 1.3.4- tiadiazolo-2-tiopropilo, 5- metilo-l, 3,4-tiadiazolo-2-tio-etilo, 5-metilo-l, 3,4-tiadiazolo-2-tiopropilo, 5-metilo-l, 3, 4-tiadiazolo-2-tiobutilo, 5-trifluorometilo-l,3,4-tiadiazolo-2-tio-etilo, 5-trifluorometilo-1,3,4- tiadiazolo-2-tiopropilo, 6 1,2, 3-tiadiazolo-4-tio-etilo, 1,2,3-tiadiazolo-4-tiopropilo, l-carbóximetiltetrazolo-5-tio-etilo, 1- carbóximetiltetrazolo-5-tiopropilo, 2- piridiltio-etilo, 2-piridiltiopropilo, 2-piridiltiobutilo, 4-piridiltio-etilo, 4-piridiltiopropilo, 4-piridiltiobutilo, 2-pirimidino-tio-etilo, 2-pirimidino-tiopropilo 2-pirimidino-tiobutilo, 4-aminopirimidino-2-tio-etilo, 4-aminopirimídino-2-tiopropilo, 2-benzimidazoltio-etilo, 2-benzimidazoltiopropilo, 4-metiltiazolo-5-tio-etilo, 4-metiltiazolo-5-tiopropilo, ,, . 4- metiltiazolo-5-tiobutilo, l-metóxicarbonilmetiltetrazolo-5-tio-etilo, l-metóxicarbonilmetiltetrazolo-5-tiopropilo, 1- metóxicarbonilmetiltetrazolo-5-tiobutilo, 5- nitro-imidazolo-l-tio-etilo, 5-nitro-imidazolo-l-tiopropilo, 5-nitro-imidazolo-l-tiobutilo, 2- metilo-5-nitro-imidazolo-l-tio-etilo, 2-metilo-5-nitro-imidazolo-l-tiopropilo, 2-metilo-5-nitro-imidazolo-l-tiobutilo.
[0013] Como sais para os compostos de fórmula I, nos quais n significa o número 0, sugerem-se todos os sais de adição. Em especial sugerem-se os sais farmcologicamente compatíveis de ácidos orgânicos e inorgânicos utilizados habitualmente em galénica. Os sais farmacologicamente não 7 compatíveis, que por exemplo, durante a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção, podem precipitar em primeiro lugar em magnitudes industriais, podem ser transformados em sais farmacologicamente compatíveis, por processos conhecidos dos especialistas. Como tais, adequam-se sais de adição solúveis em ãgua e nâo solúveis em água com ácidos, como por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzóico, ácido 2-(4-hidróxibenzoílo)-benzóico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido laurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ou ácido 3-hidróxi-2-naftónico, em que os ácidos durante a preparação do sal, dependendo se se trata de um ácido mono ou multi básico, e dependendo do sal que se deseja, são utilizados mama quantidade equimolar ou numa relação quantitativa equilibrada.
[0014] Para compostos de fórmula I, nos quais n significa o número 1, sugerem-se como sais, também sais com bases. Como exemplo de sais básicos sugerem-se sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, alumínio, magnésio, titânio, amónio, meglumina ou guanidina, em que aqui também a preparação do sal, as bases são utilizadas numa quantidade equimolar ou numa quantidade relativa equilibrada.
[0015] São de salientar os compostos de fórmula I, em que RI significa hidrogénio, R2 significa, hidrogénio, halogénio, ou metóxilo, R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo substituído formado por R8 e R9,
c ι ϊ llf escolhido do grupo constituído por benzeno, isoxazolo, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina, piridina-N-óxido, pirimidina e benzimidazolo, R7 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, R8 significa hidrogénio, l-4C-alquilo, hldróxllo, nitro, guanidino, carbóxilo, l-4C-alcóxicarbonilo, l-4C-alquilo substituídopor RIO ou amina, R9 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, RIO significa hidróxilo, carbóxilo, 1-4C- -alcóxicarbonilo, ou -N(R11)R12, em que Rll significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou -C0-R13 e R12 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou em que
Rll e RI2 em conjunto e com a introdução de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, R13 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C- alcóxilo, m significa um número de 2 a 4, n significa um número de 0 a 1, p significa o número 0 e q significa o número 0, e seus sais.
[0016] São especialmente de salientar os compostos de fórmula I, em que RI significa hidrogénio, R2 significa, hidrogénio, flúor, ou metóxllo, R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo substituído formado por R8 e R9,. escolhido do grupo constituído por benzeno, 9 isoxazolo, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina, pirimidina e benzimidazolo, R7 significa hidrogénio, R8 significa hidrogénio, l-4C-alquilo, hidróxilo, nitro, guanidino, carbóxllo, l-4C-alcóxicarbonilo, ou um grupo metilo ou etilo substituídos por RIO, R9 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, RIO significa hidróxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que
Rll significa l-4C-alquilo e R12 significa l-4C-alquilo, ou em que
Rll e RI2 em conjunto e com a introdução de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, m significa um número de 2a 4, n significa o número 0, p significa o número 0 e q significa o número 0, e seus sais.
[0017] Os compostos de fórmula I preferidos são aqueles que, RI significa hidrogénio, R2 significa, hidrogénio ou flúor, R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo subsLiLuido formado por RO e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina, pirimidina e benzimidazolo, R7 siqnifica hidrogénio, R8 significa hidrogénio, metilo, nitro, 10 l-4C-alcóxicarbonilo, ou um grupo metilo ou etilo substituídos por RIO, R9 significa hidrogénio, RIO significa hidróxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que
Rll significa metilo e R12 significa metilo, ou em que
Rlí e R12 em conjunto e com a introdução, de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, m significa um número de 2 a 4, n significa o número 0, p significa o número 0 e q significa o número 0, e seus sais.
[0018] Os compostos de fórmula I especialmente preferidos são aqueles que, RI significa hidrogénio, R2 significa, hidrogénio, R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo substituído formado por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina e pirimidina, R7 significa hidrogénio, R8 significa hidrogénio, metilo, ou um grupo metilo ou etilo substituídos por RIO, R9 significa hidrogénio, RIO significa carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que
Rll significa metilo e 11 R12 significa metilo, m significa um número de n significa o número 0, P significa o número 0 e q significa o número 0, e seus sais.
[0019] Exemplos de' compostos de acordo com a presente invenção são apresentados na tabela seguinte, em que o substituínte RI se encontra na posição 5, em particular, posição 6 e o substituinte R2 na posição 6, em particular, posição 5 (devido à tautomeria no anel de benzimidazolo, quando R4=H, as posições 5 e 6 não são distinguíveis entre si) : TABELA 1
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H H Fenilo H 2 0 0 0 H H H H H 3-Dimetilaminometilfenilo H 2 0 0 0 H H H H H 3-Piperidinometilfenilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-Tiazolilo H 2 0 0 0 H H H H H 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-lmidazolilo H 2 0 0 0 H H H H H 1-Metilo-2-imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H H 1,2,3-Triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 1,2,4-Triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H H H H H Tetrazolo-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 1-MetiloTetrazolo-5-ilo H 2 0 0 0 12
TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H H 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 1,2.3-Tiadiazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-Piridinilo H 2 0 0 0· H H H H H 4-Piridinilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-Pirimidinilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-Benzimidazolilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-Furanilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-Tienilo H 2 0 0 0 H H H H H 5-Clorotiofeno-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 5-Metilo-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H H 2-Metilo-5-nitro-1-imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H H 5-Nitro-1-imidazolilo H 2 0 0 0 H och3 H H H Fenilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 3-Dimetilaminometilfenilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 3-Piperidinometilfenilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-Tiazolilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-lmidazolilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1 -Metilo-2-imidazolilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1,2,3-Triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1,2,4-Triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H Tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 13 TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H och3 H H H 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 5-Metllo-1,3,4-tladlazol-2-llo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-Piridinilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 4-Piridinilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-Pirimidinilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-Benzimidazolilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-Furanilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-Tienilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 5-Clorotiofeno-2-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 5-Metilo-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 2-Metilo-5-nitro-1 -Imidazolilo H 2 0 0 0 H och3 H H H 5-Nitro-1-lmidazolilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 Fenilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 3-Dimetilaminometilfenilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 3-Piperidinometilfenilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-Tiazolilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-lmidazolilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1 -Metilo-2-imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo h 2 0 0 0 H H H H ch3 Tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1-Metilotetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1-(2-Hidióxietilo)-tetrazol-5-ilu H 2 0 0 0 14 TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H ch3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 5-Metilo-l ,3,4-tiadiazoi-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-Piridinilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 . 4-Piridinilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-Pirimidinilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-Benzimidazolilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-Furanilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-Tienilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 5-Clorotiofeno-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 5-Metilo-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 2-Metilo-5-nitro-1-imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H ch3 5-Nitro-1 -imidazolilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 Fenilo H i 2 0 0 0 H F H H ch3 3-Dimetilaminometilfenilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 3-Piperidinometilfenilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 2-Tiazolilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 2-lmidazolilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1-Metilo-2-imidazolilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1 -Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 4-Metiio-i ,2,4-triazoi-3-iio H 2 0 0 0 H F H H ch3 Tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1-Metilotetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1 -(2-Hldróxietllo)-tetrazol-5-llo H 2 0 0 0 15 TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n pi q H F H H ch3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 5-Metilo-1,3,4-tladlazol-2-ilo h 2 0 0 0 H F H H ch3 2-Piridinilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 4-Piridinilo H ~ 2 0 " 0 0 H F H H ch3 2-Pirimidinilo H 2 0 0 0 H F H H ch3 2-Benzimidazolilo H 2 0 0 0 H F H H H 2-Furanilo H 2 0 0 0 H F H H H 2-Tienilo H 2 0 0 0 H F H H H 5-Clorotiofeno-2-ilo H 2 0 0 0 H F H H H 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H F H H H 5-Metilo-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H F H H H 2-Metilo-5-nitro-1-imidazolilo H 2 0 0 0 H F H H H 5-Nitro-1-imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H och3 Fenilo H 2 0 0 0 H H H H och3 3-Dimetilaminometilfenilo H 2 0 0 0 H H H H och3 3-Piperidinometilfenilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-Tiazolilo H 2 0 0 0 H H H H och3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-lmidazolilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1 -Metilo-2-imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 2 0 0 0 H H H h och3 Tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1-Metilotetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 2 0 0 0 16
I
I
γ~ t. ϋ u
V TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H och3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-Plrldinllo H 2 0 0 0 H H H H och3 4-Piridinilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-Pirimidinilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-Benzimidazolilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-Furanilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-Tienilo H 2 0 0 0 H H H H och3 5-Clorotiofeno-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 5-Metilo-furan-2-ilo H 2 0 0 0 H H H H och3 2-Metilo-5-nitro-1-imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H och3 5-Nitro-1 -imidazolilo H 2 0 0 0 H H H H H Fenilo H 3 0 0 0 H H H Η H 3-Dimetilaminometilfenilo H 3 0 0 0 'i H H H H H 3-Piperidinometilfenilo H 3 0 0 0 H H H H H 2-Tiazolilo H 3 0 0 0 H H H H H 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 3 0 0 0 H H H H H 2-lmidazolilo H 3 0 0 0 H H H H H 1 -Metilo-2-imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H H 1,2,3-Triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 1,2,4-Triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H H H H H Tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H H l-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-llo H 3 0 0 0 H H H H H 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 17
TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H H 2-Piridinilo H 3 0 0 0 H H H H H 4-Piridinilo H 3 0 0 0 H H H H H 2-Pirimidinilo H 3 0 0 0 H H H H H 2-Benzimidazolilo H 3 0 0 0 H H H JH_ H _ 2-Furanilo H 3 0 0 0 H H H H H 2-Tienilo H 3 0 9 D H H H H H 5-Clorotiofeno-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 5-Metilo-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H H 2-Metilo-5-nitro-1 -imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H H 5-Nitro-1-imidazolilo H 3 0 0 0 H och3 H H H Fenilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 3-Dimetilaminometilfenilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 3-Piperidinometilfenilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-Tiazolilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-lmidazolilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1 -Metilo-2-imidazolilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1,2,3-Triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1 -Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1,2,4-T riazol-3-iIo H 3 0 0 0 H och3 H H H 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H Tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1-Metilotetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-Piridinilo H 3 0 0 0 18 L-Cj y TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H och3 H H H 4-Piridinilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-Pirimidinilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-Benzimidazoiiio H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-Furanilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-Tienilo " H, - 3 0 0 0 H och3 H H H 5-Clorotiofeno-2-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 5-Metilo-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 2-Metilo-5-nitro-1-imidazolilo H 3 0 0 0 H och3 H H H 5-Nitro-1 -imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 Fenilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 3-Dimetilaminometilfenilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 3-Piperidinometilfenilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-Tiazolilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-lmidazolilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1-Metilo-2-imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 Tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 l-(2-Hldróxletllo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-Plrldlnllo h 3 0 0 0 19
r V ^t TABELA 1 (continuação) Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H ch3 4-Piridinilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-Pirimidinilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-Benzimidazolilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-Furanilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-Tienilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 5-Clorotiofeno-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 5-Metilo-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 2-Metilo-5-nitro-1 -imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H ch3 5-Nitro-1-imidazolilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 Fenilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 3-Dimetilaminometilfenilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 3-Piperidinometilfenilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 2-Tiazolilo H 3 0 0 0 H F H ,H ch3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 3 0 P. p H F H H ch3 2-lmidazolilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1-Metilo-2-imidazolilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1 -Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1,2,4-T riazol-3-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 Tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1 -(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 2-Piridinilo H 3 0 0 0 20 Γ TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H F H H ch3 4-Piridinilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 2-Pirimidinilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 2-Benzimidazolilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 2-Furanilo H 3 0 0 0 H F -N - H ch3 2-Tienilo H 3 0 _.p. . 0-, H— F H H ch3 5-Clorotiofeno-2-ilo H„ 3 Ό 0 ' 0 H F H H ch3 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 5-Metilo-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 2-Metilo-5-nitro-1 -imidazolilo H 3 0 0 0 H F H H ch3 5-Nitro-1-imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H och3 Fenilo H 3 0 0 0 H H H H och3 3-Dimetilaminometilfenilo H 3 0 0 0 H H H H och3 3-Piperidinometilfenilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-Tiazolilo H 3 0 0 0 H H H H och3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-lmidazolilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1-Metilo-2-imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 Tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H. H H H och3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-Piridinilo H 3 0 0 0 21 t u TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H och3 4-Piridinilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-Pirimidinilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-Benzímidazolilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-Furanilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-Tienilo ^ H 3 0 0 0 H H H H och3 5-Clorotiofeno-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 5-Metilo-furan-2-ilo H 3 0 0 0 H H H H och3 2-Metilo-5-nitro-1-imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H och3 5-Nitro-1-imidazolilo H 3 0 0 0 H H H H H Fenilo H 4 0 0 0 H H H H H 3-Dimetilaminometilfenilo H 4 0 0 0 H H H H H 3-Piperidinometilfenilo H 4 0 0 0 H H H H H 2-Tiazolilo H 4 0 0 0 H H H H H 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 4 0 0 0 H H H H H 2-lmidazolilo H 4 0 0 0 H H H H H 1 -Metilo-2-imidazolilo H 4 0 0 0 H H H H H 1,2,3-Triazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 1-Metilo-1,2,3-tri azo l-4-i lo H 4 0 0 0 H H H H H 1,2,4-Triazol'3-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H H H H H Tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 1-Metilotetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 1-(2-Dimetilaminoetiloytetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 2-Piridinilo H 4 0 0 0 H H H H H 4-Piridinilo H 4 0 0 0 H H H H H 2-Pirimidinilo H 4 0 0 0 H H H H H 2-Benzimidazolilo H 4 0 0 0 22
TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n Ρ q H H H H H 2-Furanilo H 4 0 0 0 H H H H H 2-Tienilo H 4 0 0 0 H H H H H 5-Clorotiofeno-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 5-Metilo-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H H 2-Metilo-5-nitro-1 -imidazolilo H 4 0 0 o; H H H H H 5-Nitro-1-imidazolilo H 4 0 0 0 H och3 H H H Fenilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 3-Dimetilaminometilfenilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 3-Piperidinometilfenílo H 4 0 0 0 H och3 H H H 2-Tiazolilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 2-lmidazoliio H 4 0 0 0 H och3 H H H 1 -Metilo-2-imidazolilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 1,2,3-Triazol-4-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo 4 0 0 0 H och3 H H H 1,2,4-Triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H Tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 5-Metilç>-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 4 0 o· 0 H och3 H H H 2-Piridinilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 4-Piridinilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 2-Pirimidinilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 2-Benzimidazolilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 2-Furanilo H 4 0 0 0 23 TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H och3 H H H 2-Tienilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 5-Clorotiofeno-2-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 5-(2-Dimelilaminometilo)-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H och3 H H H 5-Metilo-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H och3. H H H 2-Metilo-5-nitro-1 -imidazolilo ΗΓ ~4; -λ: 0 0 H och3 H H H 5-Nitro-1-imidazolilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 Fenilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 3-Dimetilaminometilfenilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 3-Piperidinometilfenilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 2-Tiazolilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 2-lmidazolilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1-Metilo-2-imidazolilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 Tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 2-Piridinilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 4-Piridinilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 2-Pirimidinilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 2-Benzimidazolilo H 4 0 0 0 H h H H ch3 2-Furanilo H 4 0 0 0 24 TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula I (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H ch3 2-Tienilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 5-Clorotiofeno-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 5-(2-Dlmetllamlnometllo)-furan-2-iio H 4 0 0 0 H H H H ch3 5-Metilo-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 2-Metilo-5-nitro-1 -imidazolilo H 4 0 0 0 H H H H ch3 5-Nitro-1-imidazolilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 Fenilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 3-Dimetilaminometilfenilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 3-Piperidinometilfenilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 2-Tiazolilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 2-lmidazolilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 1 -Metilo-2-imidazolilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 4 0 0 0 H F H H· - ch3 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 4 0 0 0.,· H F H H ch3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 Tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 h F H H ch3 2-Plrldlnllo H 4 0 0 0 H F H H ch3 4-Piridinilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 2-Pirimidinilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 2-Benzimidazolilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 2-Furanilo H 4 0 0 0 25
TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H F H H ch3 2-Tienilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 5-Clorotiofeno-2-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 5-(2-Dimetilaminometilo)-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H F H H ch3 5-Metilo-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H F H M · ch3 · 2-Metilo-5-nitro-1 -imidazolilo H 4 0 0 0' H F H H ch3 5-Nitro-1-imidazolilo H 4 0" 0 0 H H H H och3 Fenilo H 4 0 0 0 H H H H och3 3-Dimetilaminometilfenilo H 4 0 0 0 H H H H och3 3-Piperidinometilfenilo H 4 0 0 0 H H H H och3 2-Tiazolilo H 4 0 0 0 H H H H och3 3,4-Dimetil-2-tiazolilo H 4 0 0 0 H H H H och3 2-lmidazolilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1-Metilo-2-imidazolilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1,2,3-Triazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1-Metilo-1,2,3-triazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1,2,4-Triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 4-Metilo-1,2,4-triazol-3-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 Tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1 -Metilotetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1-(2-Dimetilaminoetilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1-(2-Hidróxietilo)-tetrazol-5-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1,2,3-Tiadiazol-4-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 1,3,4-Tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 5-Metilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo H 4 0 0 0 H H II H ocii3 2-Piridinilo H 4 0 0 0 H H H H och3 4-Piridinilo H 4 0 0 0 H H H H och3 2-Pirimidinilo H 4 0 0 0 H H H H och3 2-Benzimidazolilo H 4 0 0 0 H H H H och3 2-Furanilo H 4 0 0 0 26 Γ u TABELA 1 (continuação)
Compostos de fórmula 1 (ver página anexa de fórmulas) com os seguintes significados para os substituíntes R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 m n P q H H H H och3 2-Tienilo H 4 0 0 0 H H H H och3 5-Clorotiofeno-2-ilo H 4 0 0 0 H H H h och3 5-(2-Dlmetllamlnometilo)-fuiaii-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 5-Metilo-furan-2-ilo H 4 0 0 0 H H H H och3 2-Metilo-5-nitro-1-imidazolilo '.Hf 4 0 0 0 H H H H och3 S-Nitro-1-imidazolilo H 4 0 0 0 e os sais destes compostos da tabela.
[0020] Um outro objectivo da presente invenção é um processo para a preparação de compostos de fórmula I, em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p e q possuem os significados acima mencionados e os sais desses compostos, [0021] A invenção é assim caracterizada por a) se transformar mercaptobenzimidazolos de fórmula II (ver página anexa com fórmulas) em que Rl, R2, R3 e R4 possuem os significados acima mencionados, com derivados de picolino III (ver página anexa com fórmulas), em que R5, R6, R7, m, p, e q possuem os significados acima e X um grupo abandonante adequado, ou por b) se transformar com tióis compostos de fórmula IV (ver página anexa com fórmulas), em que Rl, R2, R3, R4, R5, R7 e m possuem os significados acima mencionados, n e p significarem o número 0 e Y representar um grupo abandonante adequado e (caso os compostos de fórmula I com n=l, em particular, p=l e/ou q=l sejam os produtos finais), por se seguir uma oxidação depois de se obterem os compostos em a) ou b) com 27 Γ L·, η=0 e/ou ρ=0 e/ou q=0, e/ou por os produtos obtidos serem, desejavelmente, conduzidos de seguida à forma de sal e/ou por se obterem sais que desejavelmente, de seguida, são conduzidos à forma de compostos livres.
[0022] Nas transformações executadas de acordo com o acima mencionado, podem ser utilizados os produtos de partida como tal ou eventualmente na forma de sais.
[0023] Como grupos abandonantes adequados X, em particular, Y, sugerem-se, por exemplo, átomos de halogénio, em especial cloro ou através da activação por esterificação (por exemplo com ácido p-toluenosulfónico) de grupos hidroxilos.
[0024] A transformação de II com III decorre em solventes adequados, de preferência solventes polares próticos ou apróticos (como metanol, etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, acetona, dimetilformamida ou acetonitrilo) sob adição ou sob exclusão de água. A transformação decorre, por exemplo, na presença de aceitadores de protões. Como aceitadores de protões adequam-se hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio, carbonato de· metais alcalinos, como carbonato de potássio, ou aminas terciárias, como piridina, trietilamina ou etildi-isopropilamina. Alternativamente, a transformação pode decorrer sem aceitadores de protões, em que, dependendo do tipo de produtos de partida, eventualmente em primeiro lugar poderem--se separar, na forma pura, os sais ácidos de adição. A temperatura da reacção pode ser entre 0o e 150°C, em são preferidas as temperaturas entre 20°C e 80°C na presença de aceitadores de protões e entre 60a e 120°C - em especial a temperatura de eculição do solvente utilizado - na ausência de aceitadores de protões. Os períodos de reacção são entre 0,5 e 30 horas.
[0025] A transformação de compostos IV com tióis R6-SH decorre de forma similar à transformação de compostos II com compostos III. 28
u
J
[0026] A oxidação dos sulfuretos (compostos de fórmula I com n=0) a sulfóxidos (compostos de fórmula I com n=l) decorre sob as condições, habituais de oxidação de sulfuretos a sulfóxidos, conhecidas dos especialistas [ver aqui, por exemplo, B.J. Drabowicz e M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) ou E. Block em S._ Patai, The Chemistry of Functional Groups, suplemento’ È. Parte 1, página 539-608, John Wiley a;nd. Spn-s (Interscience Publication), 1980]. Como agente de oxidação sugerem-se todos os reagente habitualmente utilizados na oxidação de sulfuretos em sulfóxidos, em especial perácidos, como por exemplo, ácido peracético, ácido trifluoro peracético, ácido 3,5-dinitro perbenzóico, ácido permaleico, monoperóxiftalato de magnésio ou de preferência ácido m--cloroperbenzóico.
[0027] A temperatura da reacção é (dependendo da reactividade dos agentes de oxidação e do graus de diluição) entre -70°C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado, de preferência contudo entre -30°C e +20°C. Verificou-se também ser vantajosa a oxidação com halogénios, em particular, hipo--halogenetos (por exemplo com soluções aquosas de hipoclorito de sódio), que convenientemente decorre a uma temperatura entre 0°C e 50°C. A reacção decorre convenientemente em solventes inertes, por exemplo, aromáticos ou hidrocarbonetos clorados, como benzeno, tolueno, diclorometano ou clorofórmio, de preferência em ésteres ou éteres, como acetato de etilo, acetato de isopropilo ou dioxano, ou em álcoois, de preferência isopropanol.
[0028] Os sulfóxidos de acordo com a presente invenção são compostos opticamente activos. Dependendo do tipo de substituintes, podem ser encontrados na molécula, outros centros quirais. A presente invenção abrange assim, quer os enantiómeros quer os diasterómeros, bem como suas misturas e racematos. Os enantiómeros podem ser separados, de uma 29 1 \! forma conhecida (por exemplo, por preparação e separação dos compostos diastereoisoméricos correspondentes) (ver, por exemplo, WO/ 092/08716).
[0029] Os compostos II são conhecidos, por exemplo, a partir dos documentos WO 086/02646, EP 134 400 ou EP 127 763. Os compostos III com p=0, em particular q=0, podem, por exemplo, ser preparados de acordo com os Exemplos que se descrevem de seguida. . · . ·> [0030] Para os compostos III com p=l, em particular, com q=l, procede-se a uma oxidação a sulfóxido a partir das correspondentes 2-hidróximetilo-4-mercaptopiridinas substituídas através de ácido m-cloroperbenzóico, e de seguida, por exemplo, clorados com cloreto de tionilo. A transformação com 2-mercaptobenzimidazolos, origina os compostos de fórmula I com p=l e q=l.
[0031] Dependendo do tipo de substituíntes R6, obtêm-se sulfóxidos q=l também através de oxidação a sulfóxidos n=l. De resto, também os sulfuretos, em particular, sulfóxidos, podem ser preparados através da escolha dos compostos de partida adequados, em particular, através da utilização de agentes de oxidação selectivos.
[0032] Os tióis R6-CmH2m-SH necessários para a preparação de III podem, por exemplo, ser preparados a partir dos correspondentes compostos halogenados, de forma análoga ao apresentado em J. Med. Chem. 14 (1971) 349.
[0033] Os Exemplos seguintes elucidam melhor a presente invenção, sem a limitarem. Os compostos de acordo com a presente invenção e os compostos de partida, podem ser preparados de forma análoga ao descrito nos Exemplos. 30
Exemplos
Produtos finais 1. 2-{ [ [3-Metilo-4-(3-(5-metilo-l,3,4-tiadiazolo-2-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilo]metllo]tio}-lH-benzimidazulo [0034] A uma solução de 5-metilo-l,3,4-tiadiazolo-2-tiol (0,16 g, 1,2 mMole) em 10 mL de etanol e 1,4 mL de solução IN de solução básica de sódio, são adicionados 2—{[[4—(3— -cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH--benzimidazolo (0,36 g, 1,0 mMole), aquecendo-se a refluxo durante 20-30 horas. Adicionaram-se gota-a-gota 12 mL de H20 e deixou-se arrefecer, filtrou-se o sólido que precipitou, lavou-se com água e secou-se a vácuo a 50°C. Obtiveram-se 0,38 g (83% do valor teórico) do composto em titulo, na forma de um sólido incolor com temperatura de fusão de 76-77°C. 2. 2-{[[3-Metilo-4-(3-(4-metilo-l,2,4-triazolo-3-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0035] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título na forma bruta (contendo água), por transformação de 4-metilo-l,2,4-triazolo-3-tiol (0,19 g, 1,6 mMole) e 2—{[[4—(3— -cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH--benzimidazolo (0,36 g, 1,0 mMole) e 1,7 mMole de uma solução básica de sódio IN. Após cristalisação em EE (éster acético -acetato de tilo)/éter di-isopropílico, obteve-se o composto em título na forma de um sólido incolor de ponto de fusão 98-99°C (rendimento, 58% do valor teórico). 3. 2-{[[3-Metilo-4-(3-(l-metilimidazolo-2-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0036] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título (68% do valor teórico), por transformação de 2-mercapto-l-metilimidazolo e 2- {[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-ΙΗ-benzimidazolo e NaOH e recristalisação com éster.„acético (acetato de etilo)/éter di-isopropílico, na forma de um sólido incolor de ponto de fusão 97-99°C. 4. 2-{ [ [4-[3-(3-Amino-l,2, 4-triazolo-5-ilo-tio)-propiltiol-3-metilo-Z-piridinilolmetilo]tio}-lH-benzimidazolo [0037] De acordo com a forma de preparação descrita no
Exemplo 1, obteve-se o produto em título (82% do valor teórico), por transformação de 3-amino-5-mercapto-l,2,4-triazolo com 2-{[ [4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2- piridinilojmetilo] tio}-lH--benz'imidazolo e NaOH, na forma de um sólido incolor de ponto de fusão 94-96°C. 5. 2-{[[4-[3-(5-Amino-l,3,4-tiadiazolo-2-ilo-tio)-propiltiol- 3- metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0038] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título na forma bruta de óleo, por transformação de 2-amino-5-mercapto-l, 3,4-tiadiazolo com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH. Por dissolução em di-isopropanol, adicionado de ácido clorídrico concentrado (cerca de 5 equivalentes), total redução de volume e lavagem com acetona, obteve-se o produto em título como um tri-hidrocloreto; sólido incolor; desenvolvimento de vapor a 105°c; acima de 204°C decomposição. 32
U
y 6. 2-{[[4-[3-Imidazolo-2-ilo-tio-propiltio]-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0039] De acordo com a forma de preparação descrita no
Exemplo 1, obteve-se o produto em titulo (62% do valor teórico), por transformação de 2-mercapto-imidazolo com 2-{([4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH--benzimidazolo e NaOH, - após '· recristalisação em metanol/tolueno; sólido incolor de ponto de fusão 195°C (decomposição). 7. 2-{[[3-Metilo-4-(3-(1,2, 4-triazolo-3-ilo-tio)-propiltio]--2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0040] De acordo com a forma de preparação descrita no
Exemplo 1, obteve-se o produto em título (7 6% do valor teórico), por transformação de 3-mercapto-il,2,4-triazolo com 2—{[[4— (3-cloropropiltio)-3-metilo-2- piridinilo]mé£ilo]itio}-lH—benzimidazolo e NaOH; sólido,j“ « incolor de ponto de fusão 80-82°C. 8. 2-{[[3-Metilo-4-(3-(l-metilo-tetrazolo-5-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0041] De acordo com a forma de preparação descrita no
Exemplo 1, obteve-se o produto em título (68% do valor teórico), por transformação de l-metilo-5-mercaptotetrazolo com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2- piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH; sólido incolor de ponto de fusão 99-103°C. 33 9. 2-{Γ[3-Metilo-4-(3-(tiazolo-2-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0042] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título (63% do valor teórico), por transformação de 2-mercaptotiazolo com 2—{[[4— (3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-1H-benzimidazolo e-NãOH; sólido incolor de ponto de fusão 121-123°C. 10. 2-([[3-Metilo-4-(3-(piridino-2-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilolmetilo]tio}-lH-benzimidazolo [0043] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título (87% do valor teórico), por transformação de 2-mercaptopiridina com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH; sólido incolor de ponto de fusão 97-99°C. 11. 2-{[[3-Metilo-4-(3-(pirimidino-2-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilojmetilo]tio}-lH-benzimidazolo [0044] De acordo com a forma de preparação descrita no
Exemplo 1, obteve-se o produto em título na forma de monohidrato (92% do valor teórico), por transformação de 2- mercaptopirimidina com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH; .sólido incolor de ponto de fusão 118-119°C. 12. 2-{[[4-[(3-Benzimidazolo-2-ilo-tio)-propiltio]-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio)-lH-benzimidazolo [0045] De acordo com a forma de preparação descrita no 34 Γ U,
Exemplo 1, obteve-se o produto em título (62% do valor teórico), por transformação de 2-mercaptobenzimidazolo com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH; sólido incolor de ponto de fusão 177-180°C (decomposição). 13. 2-{[[3-Metilo-4-(3-feniltio-propiltio)-2-piridinilojmetilo]tio}-lH-benzimidazolo.
[0046] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título (95% do valor teórico), por transformação de tiofenol com 2-(((4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH; sólido incolor de ponto de fusão 141-143°C. 14. 2-{([3-Metilo-4-(3-piridino-l-oxo-2-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0047] De acordo com a forma de preparação descrita no
Exemplo 1, obteve-se o produto em título na forma de um óleo espesso, por transformação de 2-mercaptopiridinas-N-óxido com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2- piridinilojmetilo]tioJ-lH-benzimidazolo e NaOH. Extraiu-se com diclorometano, secou-se sobre carbonato de potássio, concentrou-se totalmente, redissolveu-se o resíduo em isopropanol, adicionaram-se 3 equivalentes de ácido clorídrico concentrado e destilou-se. 0 sólido que precipitado, foi filtrado e seco a vácuo, sobre KOH. Obteve--se o composto em título (66% do valor teórico); sólido incolor de ponto de fusão 71-73°C (decomposição). 35 15. 2-{[[3-Metilo-4-(2-(piridino-2-ilo-tio)-etiltio)-2- piridinilo]metilo]tio}-lH-benzinddazolo [0048] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título (72% do valor teórico), por transformação de 2-mercaptopiridina com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e solução básica de sódio, e recristalização em isopropanol; sólido incolor de ponto de fusão 145-147°C. 16. 2-{[[3-Metilo-4-[3- (4-metilo-pirimidina-2-ilo-tio)-propiltio]-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0049] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título, por transformação de 2-mercapto-4-metilpirimidina; sólido cor beige de ponto de fusão 70-72°C, rendimento 77% do valor teórico. 17. 2—{[[4 —[3-(1-(2-Dimetilamino-etilo)tetrazolo-5-ilo-tio)-propiltiol-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo tri-hidrocloreto [0050] De acordo com as formas de preparação descritas nos Exemplos 14 e 1, obteve-se o produto em título, por transformação de 1-(2-dimetilamino)-2-mercaptotetrazolo; ponto de fusão 131-133°C, decomposição; rendimento 40% do valor teórico. 18. 2-{[[3-Metilo-4-(3- (1,3,4-tiadiazolo-2-ilo-tio)- propiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo_tri- hidrocloreto [0051] De acordo com as formas de preparação descritas nos Exemplos 14 e 1, obteve-se o produto em título, por
ΐ' “ ί—— ι transformação de 2-mercapto-l,3,4-tiadiazolo; ponto de fusão 167-170°C, decomposição; rendimento 53% do valor teórico. 19. 2-{[[3-Metilo-4- (3- (piridino-4-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilojmetilo]tio}-lH-benzimidazolo [0052] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em titulo, por transformação de 4-mercaptopiridina; pó incolor; ponto de fusão 164-166°C; rendimento 92% do valor teórico. 20. 2-{[[3-Metóxilo-4-(3-(l-metilo-tetrazolo-5-ilo-tio)- propiltio) -2-piridinilo]metilo] tio}-lH-benzimidazolo_di- hidrocloreto [0053] De acordo com as formas de preparação descritas nos Exemplos 14 e 1, obteve-se o produto em título, por transformação de 2-{ [ [4- (3-cloropropiltio)-3-metóxilo-2-piridinilojmetilo]tio)-lH-benzimidazolo com l-metilo-5-mercaptotetrazolo na forma de cistais incolores; ponto de fusão 135°C, decomposição; rendimento 84% do valor teórico. 21. 2-([[3-Metóxilo-4-(3-(pirimidina-2-ilo-tio)-propiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0054] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em título, por transformação de 2-mercaptopirimidina com 2-{[[4-(3-cloropropiltio)-3-metóxilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo forma de um pó de cor beige; ponto de fusão 89-90°C; rendimento 77% do valor teórico. 37 I: L-^.. ^ 22. Acetato sódico de 5-{5-[2-(lHbenzimidazolo-2-ilo-tiometilo)3-metilo-4-piridinilo]-1,5-ditiapentano-ilo}-tetrazolo-1 [0055] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em titulo, por transformação de ácido 2-mercaptotetrazolo-l-acético e solução básica de sódio, após precipitação com acetona e recristalisação a partir de metanol/éter di-isopropílico; pó de cor beige; ponto de fusão 180°C, decomposição; rendimento 34% do valor teórico. 23. 2-{[[3-Metilo-4-(2-(l-metilo-tetrazolo-5-ilo-tio)- etiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0056] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em titulo (82% do valor teórico), por transformação de l-metilo-5-mercaptotetrazolo com 2 —{[[4—(2-cloro-etiltio)-3-metilo-2- pírídinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH, na forma de sólido incolor; ponto de fusão 204-208°C. 24. 2-{[[3-Metilo~4-(4-(l-metilo-tetrazolo-5-ilo-tio)- butiltio)-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo [0056] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo 1, obteve-se o produto em titulo (48% do valor teórico), por transformação de l-metilo-5-mercaptotetrazolo com 2-{[[4-(2-cloro-butiltio)-3-metilo-2- piridinilojmetilo]tio}-lH-benzimidazolo e NaOH, na forma de sólido incolor; ponto de fusão 208-210°C.
Produtos de partida 38 1 li
Al. 2-{[f 4- (3-cloropropiltio)-3-metilo-2-piridinilojmetilo]tio}-lH-benzimidazolo [0058] A uma solução de 2-mercapto-lH-benzimidazolo (l,5g/10 mMole) em 40 mL de etanol e 21 mL de solução básica de sódio, adicionou-se gota-a-gota, um equivalente de 2-clorometilo-4-(3-cloropropiltio)-3-metilpiridina-hidrocloreto (dissolvidos em 10 mL de água), durante cerca de 20 minutos a 40°C. De seguida agitou-se 2-3 horas a 50-60°C, e mais 3-4 horas à temperatura ambiente, destilou-se o etanol num evaporador rotativo (1 kPa/40°C), extraiu-se 3 vezes com 20 mL de diclorometano de cada vez, lavou-se com uma solução básica de sódio a 0,1 N, secou-se sobre carbonato de potássio, e concentrou-se completamente a vácuo. Para a purificação, o produto bruto foi submetido a cromatografia em silica-gel (diclorometano 20:1 até 3:1); as fracções puras reunidas foram concentradas em vácuo e cristalisadas em diclorometano/éter di-isopropilico. De seguida recristalisou--se em metanol/tolueno. Rendimento: 2,67 g (74%) do composto em titulo na forma de sólido incolor de ponto de fusão 112-114 °C.
Al. 2-Clorometilo-4-(3-cloropropiltio)-3-metilpiridina-hidrocloreto a) 2,3-Dimetilo-4-(3-hidróxipropiltio)piridina-N-óxido [0059] A 50 mL de N-metilpirrolidona (NMP) seca, foram adicionados, em proções, 6 g (a 60%) de NaH, agitou-se durante 15 minutos, sendo adicionadosdurante 20 minutos, 9,5 g (0,11 Mole) de 3-hidróxipropilmercaptano, agitando-se de novo durante 30 minutos, até total libertação de gás. De seguida adicionou-se gota-a-gota, durante 20 minutos, uma solução de 14 g (0,1 Mole) de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina-N- 39 íj~* L- ^5»- óxido em 100 mL de NMP, agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, e de seguida 1 hora a 70°C, e depois ainda 1 hora a 100°C.
[0060] Após terminar a transformação, deixou-se arrefecer, diluiu-se com 500 mL de água, e extraiu-se 4 vezes com 300 mL de cada vez de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo na forma de um óleo [10,0 g de 2,3-dimetilo-4-(3-hidróxipropiltio)piridina-N-óxido] foi utilizado directamente no passo seguinte. b) 2-Hidróximetilo-4-(3-hidróxipropiltio)-3-metilpiridina [0061] O óleo amarelo obtido de acordo com a) foi dissolvido em 100 mL de anidrido acético, e agitou-se durante 2 horas a 100°C. Após concentração sob vácuo, o resíduo castanho foi destilado num destilador de bolas, e utilizado sem qualquer tratamento de purificação.
[0062] 0 destilado na forma de óleo foi agitado e aquecido a refluxo durante 2 horas com 100 mL de solução básica de sódio a 2N e 100 mL de isopropanol, o isopropanol destilado, o resíduo extraído 3 vezes com 100 mL de diclorometano de cada vez, as fases orgânicas reunidas e lavadas com água, secando--se sobre carbonato de potássio e concentrou-se em vácuo. Obteve-se 5,0 g de 2-hidróximetilo-4-(3-hidróxipropiltio)-3-metilpiridina, que foi utilizada de seguida, sem qualquer tratamento de purificação. b) 2-Clorometilo-4-(3-(cloropropiltio)-3-metilpiridina-hidrocloreto [0063] 5,0 g de óleo obtido de acordo com b) foram dissolvidos em diclorometano (100 mL), adicionando-se gota-a-gota 4 equivalentes de cloreto de tionilo e agitou-se durante 40 f 20 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se totalmente, e ovtiveram-se 4,5 g de composto em título na forma de um resíduo cristalisável oleoso, que desejavelmente pode ser utilizado, directamente, em solução etanólica, na transformação com 2-mercaptobenzimidazolos eventualmente substituídos.
Bl. 2-{[[4-(2-Cloro-etiltio)-3-metilo-2-piridinilo]metilo]tio}-benzimidazolo [0064] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo Al, obteve-se o composto em título (62% do valor teórico), através da transformação de 2-mercapto-lH-benzimidazolo com 4-(2-cloro-etiltio)-2-clorometilo-4-3-metilpiridina-hidrocloreto e NaOH, após cristalisação em acetato de etilo, na forma de sólido incolor com ponto de fusão de 178-180°C. B2. 4- (2-cloro-etiltio)-2-clorometilo-4-3-metilpiridina-hidrocloreto a) 2,3-Dimetilo-4-(2-hidróxi-etiltio)piridina-N-óxido [0065] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo A2 a) , obteve-se o composto em título, através da transformação de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina-N-óxido com 2-mercapto-etanol e hidreto de sódio, na forma de um óleo residual, que foi utilizado sem qualquer outro tratamento de purificação no passo seguinte. b) 4-(2-Hidróxi-etiltio)-2-hidròximetilo-3-metilpiridina [0066] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo A2 b), obteve-se o composto em título, através da transformação do óleo obtido em a) com anidrido acético e de 41
t sequida saponificação com NaOH, na forma de um óleo residual, que foi utilizado sem qualquer outro tratamento de purificação no passo seguinte. ç) 4-(2-Cloro-etiltio)-2-clorometilo-3-metilpiridina-hidrocloreto [0067] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo A2 c) , obteve-se o composto em titulo, através da transformação do óleo obtido em b) com cloreto de tionilo na forma de um óleo residual, que foi utilizado em solução etanólica directamente na transformação com 2-mercaptobenzimidazolo.
Cl. 2-{ [ [4- (4-clorobutiltio)-3-metilo-2-piridinilojmetilo]tio}-lH-benzimidazolo [0068] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo AI , obteve-se o composto em titulo (82% do valor teórico), através da transformação de 2-mercapto-lH-benzimidazolo com 4-(4-clorobutiltio)-2-clorometilo-3-metilpiridina e NaOH após cristalisação em acetato de etilo/éter di-isopropilico, na forma de um sólido levemente amarelo de ponto de fusão 151-153°C. C2. 4-(4-Clorobutiltio)-2-clorometilo-3-metilopiridina-hidrocloreto a) 2,3-Dimetilo-4-(4-hidróxibutiltio)piridina-N-óxido [0069] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo A2 a) , obteve-se o composto em titulo, através da transformação de 4-cloro-2,3-dimetilpiridina-N-óxido com 4-mercapto-butanol e hidreto de sódio, na forma de óleo 42 - u residual, que foi utilizado sem qualquer outro tratamento de purificação no passo seguinte. a) 4-(4-Hidróxibutiltio)-2-hidróximetilo-3-metilpiridina [0070] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo A2 b), obteve-se o composto em titulo, através da transformação do óleo obtido em a) com anidrido acético e de seguida saponificação com NaOH, na forma de um óleo residual, que foi utilizado sem qualquer outro tratamento de purificação no passo seguinte. b) 4-(4-Clorobutiltio)-2-clorometilo-3-metilpiridina-hidrocloreto [0071] De acordo com a forma de preparação descrita no Exemplo A2 c) , obteve-se o composto em titulo, através da transformação do óleo obtido em b) com cloreto de tionilo na forma de um óleo residual, que foi utilizado em solução etanólica directamente na transformação com 2-mercaptobenzimidazolo.
Dl. 2-{ [ [4- (3-Cloropropiltio)-3-metóxilo-2-piridinilo]metilo]tio}-lH-benzimidazolo-di-hidrocloreto [0072] 2-Mercapto-lH-benzimidazolo (10 g) e 2-clorometilo-4-(3-cloropropiltio)-3-metóxipiridina-hidrocloreto (1 equivalente) foram agitados em 150 mL de isopropanol e 15 mL de água durante 5 horas a 80°C, arrefeceu-se, o precipitado filtrado e recristalisado em isopropanol/água. Obteve-se o composto em titulo na forma de pó castanho claro; ponto de fusão, 117-119°C (decomposição); rendimento: 67% do valor teórico. 43 D2 . 2-Clorometilo-4-(3-cloropropiltio)-3-metóxilo-piridina-hidrocloreto [0073] De acordo com as formas de preparação descritas nos Exemplos A2 a, b, c, obteve-se o composto em titulo, a partir de 4-cloro-3-metóxilo-2-metilpiridina-N-óxido, na forma de um óleo lentamente cristalisável, que foi utilizado de seguida.
Aplicabilidade industrial [0074] A extraoordinária eficiência dos compostos de fórmula I e dos seus sais contra a heliobactéria, permite a sua introdução na medicina humana como agente activo para o tratamento de doenças, que dependam da héliobactéria.
[0075] Um outro objectivo da presente invenção, consiste num processo para o tratamento de mamíferos, em especial, seres humanos, que padecem de uma doença que depende da héliobactéria. O processo é assim caracterizado por administrar a um indivíduo doente uma quantidade terapêutica efectiva e farmacologicamente compatível de um ou mais compostos de fórmula I e/ou seus sais farmacologicamente compatíveis.
[0076] Para além disso, constituem objectivos da presente invenção, os compostos de fórmula I e seus sais farmacologicamente compatíveis, para serem utilizados no tratamento de doenças, que dependem da héliobactéria.
[0077] A presente invenção contém também no seu âmbito, a utilização de compostos de fórmula I e de seus sais farmacologicamente compatíveis para a preparação de medicamentos, que serão utilizados para combater esse tipo de doenças, que dependem da heliobactéria.
[0078] Um outro obiectivo da presente invenção consiste em medicámentos para o combate de heliobactérias, que contêm um 44 ou mais compostos de fórmula geral I e/ou seus sais farmacologicamente compatíveis.
[0079] As estirpes de héliobactéria contra as quais se verificou actividade dos compostos de fórmula I, refere-se especialmente à estirpe de héliobactéria pyroli.
[0080] Os medicamentos são preparados por processos habituais, conhecidos do especialista. Como medicamentos são utilizados compostos farmacologicamente activos de fórmula I e seus sais (= composto activo) quer como tal, quer de preferência em combinação com agentes farmacêuticos auxiliares adequados, por exemplo, na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, emulsões, suspensões, geis, ou soluções, em que o teor de composto activo é de preferência entre 0,1 e 95%.
[0081] Os agentes auxiliares adequados, para as formulações medicamentosas desejadas, são comuns para o especialista devido ao seu conhecimento da especialidade. Ao lado de solventes, formadores de gel, agentes auxiliares de comprimidos, e outros agentes veiculares, podem ser utilizados, por exemplo, antioxidantes, agentes de dispersão, emulsionantes, despumantes, correctores de sabor, conservantes, agentes auxiliares de dissolução, corantes, promotores de permeação e formadores de complexos (por exemplo, ciclodextrinas).
[0082] Os compostos activos podem, por exemplo, ser aplicados de forma parenteral (por exemplo, de forma intra-venosa) ou especialmente de forma oral.
[0083] De maneira geral, os compotsos activos são administrados na medicina humana numa dose diária de cerca de 0,2 a 50, de preferência 1 a 30 mg/kg de peso de corpo, eventualmente na forma de mais que uma administração unitária, de preferência de 2 a 6 administrações unitárias, para se atingirem os objectivos de resultados desejados. eventualmente [0084] Nesta sequência, um aspecto 45 especial para comentar, consiste no facto de os compostos de fórmula I nos quais n significa o número 0, revelarem já, um efeito contra a héliobactéria por administração de doses, que se encontram abaixo das doses que necessitam de ser administradas, para se atingir uma inibição de secreções ácidas no estômago, com um efeito terapêutico suficiente.
[0085] Os compostos de fórmula I, nos quais n significa o número 1, ao lado da sua actividade contra héliobactérias, possuem uma actividade significativa de inibição de secreções ácidas do estômago. De forma correspondente, estes compostos podem ser utilizados para o tratamento deste tipo de doenças, que dependem de secreções ácidas do estômago.
[0086] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em combinações fixas ou livres com outras substâncias neutralisadoras de ácidos do estômago e/ou outras substâncias inibidoras de secreções ácidas do estômago e/ou com outras substâncias que são habitualmente utilizadas para o combate clássico da héliobactéria pyroli.
[0087] Como substâncias neutralisadoras de ácidos do estômago encontram-se, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio, ou outros anti-ácidos (como hidróxido de alumínio, aluminato de magnésio, ou magaldrato). Como substâncias inibidoras de secreção de ácidos do estômago encontram-se, por exemplo, bloqueadores -H2 (por exemplo, cimetidina, ranitidina)compostos inibidores de H+/K+-ATPase (por exemplo, lansoprazol, omeprazol, ou especialmente pantoprazol) bem como os denominados anticolinérgicos (por exemplo, pirenzepina, telenzepina).
[0088] Como substâncias adequadas para o combate clássico da héliobatéria pyroli sugerem-se especialmente substâncias antimicrobianas, como por exemplo, penincilina G, gentamicina, eritromicina, nitrofurazona, tinidazol, nitrofurantoina, furazolidona, metronidazol, e especialmente amoxicilina, ou também sais de bismuto, como por exemplo, 46 citrato de bismuto.
Estudos biológicos [0089] Os compostos de fórmula I foram estudados relativamente à sua eficácia contra a héliobactéria pyroli, com apoio na metodologia descrita por Tomoyuki Iwahi et al. (Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1991, 490-496), utilizando agar Columbia (Oxoid) e com um período de crescimento de 4 dias. Para os compostos estudados resultaram os valores de ca. MIC50, que se encontram.descritos na Tabela 2 (os números dos compostos estão de acordo com os números dos compostos da descrição acima). TABELA 2
Composto Nr. 1 Valores de ca MIC50 ^g/mL) 0,1 2 0,05 3 0, 05 5 0,5 6 0,1 8 0,05 9 0,05 10 0, 05 11 0,05 12 0, 05 13 0,05 ie 0,05 18 0,05 19 0,05 24 0,05
Lisboa, 23 de Abril de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula I (O)q
    (I) em que RI R2 R3 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcóxilo, significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C--alcóxilo, halogénio, trifluorometilo, 1-4C--alcóxilo, que é total ou predominantemente substituído por flúor, clorodifluorometóxilo, 2- -cloro-1,1,2-trifluoro-etóxilo ou, em conjunto com R3, significa l-2C-alquilenodióxilo que, se se desejar, é total ou parcialmente substituído por flúor, ou clorotrifluoro- etilenodióxilo, significa hidrogénio, l-4C-alcóxilo total ou predominantemente substituído por flúor, clorodifluorometóxilo, 2-cloro-l,1,2-trifluoro-etóxilo ou em conjunto com R2, significa l-2C-alquilenodióxilo que, se se desejar é total ou parcialmente substituído por flúor, ou clorotrifluoro-etilenodióxilo, 1 i i
    Γ R4 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, R5 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C- alcóxilo, R6 significa um ciclo ou um biciclo susbtituido por R8 e R9, que é escolhido do grupo constituído por benzeno, £urano, tiofeno, pirrolo, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, tiazolino, isotiazolo, imidazolo, imidazolino, pirazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, oxadiazolo, piridina, piridina-N-óxido, pirimidina e benzimidazolo, R7 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C- alcóxilo, R8 significa hidrogénio, l-4C-alquilo, hidróxilo, l-4C-alcóxilo, halogénio, nitro, carboxilo, 1-4C-alcóxicarbonilo, guanidino, l-4C-alquilo substituído por RIO ou -N(R11)R12, R9 significa, l-4C-alquilo, l-4C-alcóxilo, flúor ou trifluorometilo, RIO significa hidróxilo, l-4C-alcóxilo, carboxilo, l-4C-alquilcarbonilo ou -N(R11)R12, em que Rll significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou -C0-R13 e R12 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou em que Rll e R12 representam em conjunto e através da introdução de um átomo de azoto, o qual está ligado a ambos, um grupo piperidino ou morfolino, R13 significa hidrogénio, l-4C-alqui1n ou 1-4C- alcóxilo m significa um número de 2 a 7, n significa um número de 0 a 1, p significa um número de 0 a 1 e 2
    q significa um número de 0 a 1, e seus sais.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que RI significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C- alcóxiio, R2 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C- -alcóxilo, halogénio, trifluorometilo, 1-4C--alcóxilo, que é total ou predominantemente substituído por flúor, clorodifluorometóxilo, 2- -cloro-1,1,2-trifluoro-etóxilo ou, em conjunto com R3, significa l-2C-alquilenodióxilo que, se se desejar, é total ou parcialmente substituído por flúor, ou clorotrifluoro-etilenodióxilo, R3 significa hidrogénio, l-4C-alcóxilo total ou predominantemente substituído por flúor, clorodifluorometóxilo, 2-cloro-1,1,2-trifluoro-etóxilo ou em conjunto com R2, significa l-2C-alquilenodióxilo que, se se desejar é total ou parcialmente substituído por flúor, ou clorotrifluoro-etilenodióxilo, R4 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, R5 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C- alcóxilo, R6 significa um ciclo ou um biciclo susbtituído por R8 e R9, que é escolhido do grupo constituído por benzeno, furano, tiofeno, pirrolo, oxazolo, isoxazolo, tiazolo, tiazolino, isotiazolo, imidazolo, imidazolino, pirazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, oxadiazolo, piridina, piridina-N-óxido, pirimidina e benzlmldazolo, 3 Γ“ L-^ V R7 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcóxilo, R8 significa hidrogénio, l-4C-alquilo, hidróxilo, l-4C-alcóxilo, halogénio, guanidino, 1-4C-alquilo substituído por RIO ou -N(R11)R12, R9 significa, l-4C-alquiio, l-4C-alcóxilo, flúor ou trifluorometilo, RIO significa hidróxilo, l-4C-alcóxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que Rll significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou - CO-R13 e R12 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou em que Rll e R12 representam em conjunto e através da introdução de um átomo de azoto, o qual está ligado a ambos, um grupo piperidino ou morfolino, R13 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C- alcóxilo m significa um número de 2 a 7, n significa um número de 0 a 1, p significa um número de 0 a 1 e q significa um número de 0 a 1, e seus sais.
  3. 3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R8 significa nitro, carbóxilo ou l-4C-alcóxicarbonilo, e/ou em que RIO significa l-4C-alcóxicarbonilo, e seus sais.
  4. 4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais 4 RI R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO RI 1 R12 Rll e R12 RI 3 m n P q significa hidrogénio, significa, hidrogénio, halogénio, metóxilo, difluorometóxilo ou trifluorometilo, significa hidrogénio, significa hidrogénio, significa l-4C-alquilo ou l-4c-alcúxilo, significa um ciclo substituído formado por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, isoxazolo, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina, piridina-N-óxido e pirimidina, significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, significa hidrogénio, l-4C-alquilo, 1-4C-alquilo substituído por RIO, ou amina, significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, significa hidróxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou -C0-R13 e significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou em que em conjunto e com a introdução de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcóxilo, significa um número de 2 a 4, significa um número de 0 a 1, significa o número 0 e significa o número 0, e seus sais.
  5. 5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais, 5 5 ?
    RI significa hidrogénio, R2 significa hidrogénio, halogénio ou metóxilo, R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo substituído por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, isoxazolo, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina, piridina-N-óxido, pirimidina e benzimidazolo, R7 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, R8 significa hidrogénio, l-4C-alquilo, hidróxilo, nitro, guanidino, carbóxilo, 1-4C-alcóxicarbonilo, l-4C-alquilo substituído por RIO ou amina, R9 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, RIO significa hidróxilo, carbóxilo, 1-4C--alcóxicarbonilo, ou -N(R11)R12, em que RI 1 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou -C0-R13 Λ R12 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, ou em que RI1 e R12 em conjunto e com a introdução de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, R13 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou 1-4C-alcóxilo, m significa um número de 2 a 4, n significa um número de 0 a 1, P significa o número 0 e q significa o número 0, e seus sais 6 ^ ~ 1-:,
  6. 6. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI significa hidrogénio, R2 significa, hidrogénio ou metóxilo, R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo substituído por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, tiazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo e piridina, R7 significa hidrogénio, R8 significa hidrogénio, l-4C-alquilo ou metilo ou etilo substituídos por RIO, R9 significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, RIO significa hidróxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que Rll significa l-4C-alquilo e R12 significa l-4C-alquilo, ou em que Rll e RI2 em conjunto e com a introdução de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, m significa um número de 2 a 3, n significa o número 0, P significa o número 0 e q significa o número 0, e seus sais.
  7. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI signifioa hidrogénio, 7 7. ίt) L·
    t R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO RI 1 RI 2 RI1 e R12 m n P q significa, hidrogénio, flúor ou metóxilo, significa hidrogénio, significa hidrogénio, significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, significa um ciclo substituído formado por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina, pirimidina e benzimidazolo, significa hidrogénio, significa hidrogénio, l-4C-alquilo, hidróxilo, nitro, guanidino, carbóxilo, 1-4C-alcóxicarbonilo ou metilo ou etilo substituídos por RIO, significa hidrogénio ou l-4C-alquilo, significa hidróxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que significa l-4C-alquilo e significa l-4C-alquilo, ou em que em conjunto e com a introdução de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, significa um número de 2 a 4, significa o número 0, significa o número 0 e significa o número 0, e seus sais.
  8. 8. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI R2 R3 significa hidrogénio, significa, hidrogénio, significa hidrogénio, 8 i . V
    R4 R5 R6 R7 R8 R9 RIO Rll R12 Rll e R12 m n P q significa hidrogénio, significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, significa um ciclo substituído formado por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, tiazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo e plridina, significa hidrogénio, significa hidrogénio, metilo, ou metilo ou etilo substituídos por RIO, significa hidrogénio, significa hidróxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que significa metilo e significa metilo, ou em que em conjunto e com a introdução de um átomo de azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, significa um número de 2 a 3, significa o número 0, significa o número 0 e significa o número 0, e seus sais.
  9. 9. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI significa hidrogénio, R2 significa, hidrogénio ou flúor R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo substituído formado por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, tiazolo, imldazolo, triazolo, 9 R7 tetrazolo, tiadiazolo, piridina, pirimidina e benzimidazolo, significa hidrogénio, R8 significa hidrogénio, metilo, nitro, 1-4C- R9 alcóxicarbonilo, ou metilo ou etilo substituídos por RIO, significa hidrogénio, RIO significa hidróxilo, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que Rll significa metilo e R12 significa metilo, ou em que Rll e R12 em conjunto e com a introdução de um átomo de m azoto ligado a ambos, representam um grupo piperidino, significa um número de 2 a 4, n significa o número 0, P significa o número 0 e q significa o número 0,
    e seus sais.
  10. 10 Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, nos quais RI significa hidrogénio, R2 significa, hidrogénio, R3 significa hidrogénio, R4 significa hidrogénio, R5 significa l-4C-alquilo ou l-4C-alcóxilo, R6 significa um ciclo substituído formado por R8 e R9, escolhido do grupo constituído por benzeno, tiazolo, imidazolo, triazolo, tetrazolo, tiadiazolo, piridina e pirimidina, R7 significa hidrogénio, R8 significa hidrogénio, meLilo, ou meLilo ou 10 « - u t etilo substituídos por RIO, hidrogénio, carbóxilo, ou -N(R11)R12, em que metilo e metilo, um número de 2 a 4, o número 0, o número 0 e o número 0,
    R9 significa RIO significa Rll significa R12 significa m significa n significa P significa q significa e seus sais.
  11. 11 em que R5, R6, R7, m, p e q possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, e X representa um grupo abandonante adequado, ou b) se transformar com tióis R6=SH, compostos de fórmula IV
    (IV) em que Rl, R2, R3, R4, R5, R7 e m possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, n e p significam o número 0 e Y representa um grupo abandonante adequado, (caso os compostos de fórmula I, com n=l, em particular, p=l e/ou q=l sejam os produtos finais), por se seguir uma oxidação depois de se obterem os compostos em a) ou b) com n=0 e/ou p=0 e/ou q=0, e/ou por os produtos obtidos serem, desejavelmente, conduzidos de seguida à forma de sal e/ou por se obterem sais que desejavelmente, são conduzidos de seguida à forma de compostos livres.
    11. Processo para a preparação de compostos de fórmula 1, de acordo com a reivindicação 1, em que Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p e q que possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, e de sais desses compostos, caracterizado por, a) se transformar mercaptobenzimidazolos de fórmula II
    em que Rl, R2, R3 e R4 possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, com derivados picolino III (0)q II R6-S-CmH2m\s^(0)p
  12. 12. Medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou seus sais farmacologicamente compatíveis.
  13. 13. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou seus sais farmacologicamente compatíveis para serem utilizados no combate àa hcliobactérias. b
    u
    Y-C.H2n,Xs/<0,p
    RI (IV)
  14. 14. Utilização de compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e seus sais farmacologicamente compatíveis para a preparação de medicamentos para o combate das héliobactérias. Lisboa, 23 de Abril de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 13
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL181801B1 (pl) * 1994-06-10 2001-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter oraz srodek leczniczy zawierajacy podstawione aryloalkilotioalkilotiopirydyny PL
AU2923595A (en) * 1994-06-23 1996-01-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 4-s- and n-substituted 6-alkylpyridines for controlling helicobacter bacteria
RU2449805C1 (ru) 2011-01-27 2012-05-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гармония" Пептидная фармацевтическая композиция, средство на ее основе для лечения гастродуоденальных заболеваний, вызываемых helicobacter pylori, и способ его использования
CN104530027B (zh) * 2014-12-18 2017-10-03 浙江工业大学 一种1,2,3‑***联1,3,4‑噁二唑类化合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191756B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
EP0382489B1 (en) * 1989-02-10 1994-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Use of benzimidazole derivatives as antibacterial agents
JPH0348680A (ja) * 1989-07-18 1991-03-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗菌剤
WO1992012976A1 (en) * 1991-01-16 1992-08-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of pyridine compound as selective drug and novel pyridine compound
JP3052887B2 (ja) * 1997-04-30 2000-06-19 日本電気株式会社 放射線補正方法および回路

Also Published As

Publication number Publication date
CZ347995A3 (en) 1996-06-12
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CA2166327A1 (en) 1995-01-12
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RU2154062C2 (ru) 2000-08-10
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WO1995001351A1 (de) 1995-01-12
ATE198887T1 (de) 2001-02-15
FI956304A (fi) 1996-01-25
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FI956304A0 (fi) 1995-12-28
ES2155476T3 (es) 2001-05-16
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FI110778B (fi) 2003-03-31
AU7228094A (en) 1995-01-24
DK0706523T3 (da) 2001-06-18
DE59409645D1 (en) 2001-03-01
GR3035781T3 (en) 2001-07-31

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