PT704216E

PT704216E - Composicoes de farmaceuticas do tipo gel contendo sais de sulfato de condroitina adequadas para administracao oral

Info

Publication number: PT704216E
Application number: PT95111876T
Authority: PT
Inventors: Luca Nocelli; Elisabetta Donati; Paolo Lualdi
Original assignee: Ibsa Inst Biochimique Sa
Priority date: 1994-09-28
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 2000-05-31
Also published as: IT1270095B; EP0704216B1; EP0704216A1; GR3032874T3; ITMI941974A1; ES2142430T3; ITMI941974A0; ATE187334T1; DE69513767T2; DE69513767D1

Description

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EP 0 704 216/PT

DESCRICÂO "Composições farmacêuticas do tipo gel contendo sais de sulfato de condroitina " adequadas para administração oral"

Campo do Invento O presente invento refere-se a composições farmacêuticas solúveis em água, na forma de um gel contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de sulfato de condroitina, que permitem obter rápida e satisfatoriamente soluções adequadas para administração oral.

Descrição da Arte Anterior O sulfato de condroitina pertence à família dos glicosaminoglicanos, moléculas poliméricas de peso molecular elevado com um dissacárido como unidade de repetição, que em organismos vivos estão ligadas a proteínas através de ligações polares ou covalentes, resultando assim em estruturas de alta importância biológica. O ácido hiarulónico, o sulfato de queratano, a heparina, o sulfato de dermatano e o sulfato de condroitina estão entre os glicosaminoglicanos mais importantes. O sulfato de condroitina, associado com outros glicosaminoglicanos, ocorre em vários órgãos e tecidos de animais. A sua estrutura química é caracterizada por unidades de repetição de dissacárido, consistindo de um resíduo β-D-N-acetil-galactosamina, sulfatado de modo variado, ligado a um resíduo ácido urónico (ácido β-D-glucurónico), opcionalmente sulfatado. A referida molécula endógena é geralmente isolada a partir de tecidos de animais nos quais está contida, por meio de vários procedimentos de extracção e purificação e, em particular, a partir de traqueias de porco e de bovino e do esqueleto cartilaginoso de selacchii. O sulfato de condroitina ocorre em organismos vivos principalmente em duas formas isoméricas, diferindo na posição da ligação de sulfato de éster no resíduo galactopiranosilamínico. O sulfato de condroitina A, ou o 4-sulfato de condroitina, consiste principalmente de unidades de dissacárido [(l-»4)-0-(ácido β-D-glucopiranosilurónico)-(1—>3)-0-2-N-acetamido-2-desoxi-P-D-galactopiranosil-4-sulfato]; o sulfato de condroitina 84 428

ΕΡ Ο 704 216/PT 2 C, ou o 6-sulfato de condroitina, consiste principalmente de unidades de dissacárido [(1 —>4)--0-(ácido β-D-glucopiranosilurónico) - (l-*3)-0-2-N-acetamido-2-desoxi-p-D-galacto-piranosil-6-sulfato] (Murata K. e Yokoyama Y., Anal. Biochem., 149, 261-268, 1985). Têm também sido"identificados dissacáridos não sulfatados, bem como di- e tri-sulfatados; o seu isolamento depende principalmente da fonte natural submetida a procedimentos de extracção e purificação e, em particular, do tipo de animal usado, do tecido ou do órgão, da sua idade, etc.

Tal como é usado na presente memória descritiva, o termo "sulfatos de condroitina" refere-se ao 4-sulfato de condroitina, ao 6-sulfato de condroitina e suas misturas, opcionalmente na presença de outras formas existentes de sulfato de condroitina conhecidas no estado da arte. Os sulfatos de condroitina preferidos são o 4-sulfato de condroitina e/ou o 6-sulfato de condroitina.

Evidências da acçâo terapêutica do referido princípio activo datam de meados do século 20, quando se verificou que o sulfato de condroitina inibia a actividade proteolítica da pepsina. ©

O sulfato de condroitina realiza várias e fundamentais funções nos tecidos e nos orgãos que o contêm, em condições fisiológicas: por exemplo, controla a resistência e a elasticidade dos tecidos e contribui para a organização de estruturas do citoesqueleto. O referido princípio activo é especialmente usado no tratamento terapêutico de vários estados patológicos das juntas cartilaginosas, tais como processos inflamatórios e osteoartrose. Adicionalmente, exerce uma acção protectora nos tecidos cartilaginosos e no fluído sinovial. (Pipitone V. R., Drugs Exptl. Clin. Res., XVII (1) 3-7, 1991; Rovetta G., Drugs Exptl. Clin Res., XVII (1) 53-57, 1991). O referido princípio activo é particularmente adequado para o tratamento da artrose, uma vez que é capaz de proteger e de restaurar a cartilagem articular afectada pelos fenómenos degenerativos, e uma vez que é um componente básico da mesma cartilagem pela sua própria natureza bioquímica.

Para obter os efeitos terapêuticos desejados, o sulfato de condroitina é vulgarmente usado na forma do sal de sódio, salinizado nas várias funções ácido das unidades de repetição de dissacárido, i.e., nas funções carboxílicas das porções glucurónicas ácidas e nos radicais sulfato das porções acetilgalactosamina; é administrado oralmente na forma de um gel. 84 428

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De acordo com a sua natureza polimérica, o sulfato de condroitina de sódio exibe uma baixa taxa de solubilidade em água e tem tendência para formar torrões que se hidratam muito lentamente. O referido princípio activo é principalmente administrado per os, em doses diáriaíde 400 a 1.600 mg, durante períodos de meses.

Até agora, apenas são conhecidas no estado da arte três composições farmacêuticas contendo sulfato de condroitina de sódio e adequadas para administração oral, i.e., comprimidos revestidos, cápsulas e grânulos embalados em pacotes para serem dissolvidos em água antes da administração. Contudo, a forma granular é apenas parcialmente solúvel em água, especialmente quando contém concentrações elevadas do princípio activo. Deste modo, encontram-se grandes dificuldades na dissolução desta composição granular em água, uma vez que ocorre frequentemente a formação de torrões. Para uma solubilização completa dos referidos grânulos, a solução tem de ser vigorosamente agitada durante muito tempo, e os torrões têm de ter dissolvidos exercendo pressão contra as paredes do vaso usado para dissolução da referida formulação.

Consequentemente, é profundamente sentida a necessidade de uma composição contendo sulfato de condroitina capaz de proporcionar, em períodos muito curtos, soluções aquosas contendo este princípio activo, também em grandes quantidades. Isto resultará numa administração oral mais fácil e mais agradável do sulfato de condroitina, o que afectará positivamente os resultados dos tratamentos terapêuticos.

Sumário do Invento

O Requerente verificou agora surpreendentemente composições farmacêuticas do tipo gel contendo, como princípio activo, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um sal de sulfato de condroitina, em combinação com excipientes e/ou diluentes adequados.

As referidas composições são caracterizadas por uma rápida e completa solubilidade em água, o que as toma particularmente adequadas para administração oral no tratamento da artrose.

Descrição Detalhada do Invento

As características e vantagens das composições farmacêuticas de acordo com presente invento serão melhor ilustradas na descrição detalhada seguinte.

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Ο objectivo do presente invento é proporcionar composições farmacêuticas na forma de gel contendo, como princípio activo, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um sal, inorgânico ou orgânico, adequado de sulfato de condroitina. O referido sal orgânico é, preferivelmente, o sal de sulfato de condroitina com amino-açúcares, tais como D-glucosamina e D-galactosamina. O referido sal inorgânico é, preferivelmente, o sal de sulfato de condroitina com iões de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como K, Na, Mg ou Ca; o sal de sódio, que está facilmente disponível no mercado, é particularmente preferido.

As referidas composições são caracterizadas por uma solubilidade completa em água e são particularmente adequadas para administração oral.

Por grama de sal de sulfato de condroitina, as composições farmacêuticas de acordo com o presente invento contêm: - água, numa quantidade variando de 3 a 20 g e, preferivelmente, de 4 a 12 g; - pelo menos um agente edulcorante, tal como xilitol, sorbitol, maltitol, etc., numa quantidade variando de 1 a 5 g, e, preferivelmente, xilitol numa quantidade variando de 1,4 a 3 g; & - pelo menos um agente aromatizante, tal como aroma de baunilha, caramelo, cacau, etc., numa quantidade variando de 1 a 20 mg e, preferivelmente, aroma de baunilha e/ou caramelo, numa quantidade variando de 5 a 12 mg.

Deste modo, o gel do invento, sendo administrado pela via oral, pode exibir um sabor agradável; de facto, os agentes aromatizantes podem facilmente esconder o sabor do princípio activo, que não é particularmente forte.

Por grama de ingrediente activo, as composições fannacêuticas do invento podem conter opcionalmente: - pelo menos um agente espessante, seleccionado de entre produtos insolúveis tais como celulose microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada etc., numa quantidade variando de 1 a 50 mg e, preferivelmente, celulose microcristalina numa quantidade variando de 10 a 25 mg.

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Ο referido agente tende a modular a viscosidade do gel, que pode variar consideravelmente, dependendo da concentração e do peso molecular dos sulfatos de condroitina. 'Adicionalmente, sendo um polímero natural, o peso molecular do sulfato de condroitina no princípio activo pode variar de 10.000 a 60.000 dalton. - pelo menos um conservante, tal como benzoato de sódio, sorbato de potássio, parabenos, ascorbato de sódio, etc., numa quantidade na gama de 1 a 30 mg e, preferivelmente, benzoato de sódio e/ou sorbato de potássio, numa quantidade na gama de 10 a 25 mg.

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento exibem uma viscosidade dinâmica na gama de 300 a 4.000 mPa.s, medida a 25°C, usando um viscosímetro rotacional com uma velocidade de corte de 167 s'1. O mesmo sulfato de condroitina é capaz de exercer uma acção espessante em soluções aquosas; pode actuar como promotor da viscosidade, proporcionando assim uma solução viscosa que, logo que é misturada com o resto dos componentes anteriormente referidos nas concentrações citadas, se toma um gel fluido, particularmente adequado para administração oral num pacote de dose individual. O gel de acordo com o presente invento pode ser convenientemente preparado por um processo compreendendo os, passos seguintes: A) Preparação de uma solução aquosa contendo um agente edulcorante nas quantidades adequadas, por aquecimento a uma temperatura de 40°-70°C, sob agitação vigorosa, e seguindo-se a adição do sal de sulfato de condroitina à referida solução, sob agitação contínua até a dissolução completa. Arrefecimento da solução resultante até 20o-35°C e adição final de um agente espessante. B) Separadamente, preparação de uma mistura aquosa contendo um conservante e um agente aromatizante, à temperatura ambiente e sob agitação contínua. C) Adição da mistura obtida no passo (B) à solução preparada no passo (A). O gel resultante é depois feito passar através de um peneiro com uma dimensão de malha adequada de modo a remover os torrões. O procedimento de preparação anterior é apresentado apenas como ilustração e não 6 84 428 ΕΡ Ο 704 216/PT com propósitos limitativos; as composições farmacêuticas do invento podem ser também preparadas de acordo com outros procedimentos conhecidos no estado da arte.

As Composições farmacêuticas de acordo com o presente invento destinam-se vantajosamente a obter soluções aquosas de sulfato de condroitina em tempo real e contendo grandes quantidades do princípio activo, conforme requerido, e.g. no caso de uma dosagem unitária diária.

Nos sais de sulfato de condroitina contidos nas composições farmacêuticas do invento, o sulfato de condroitina tem preferivelmente um peso molecular na gama de 10.000 a 60.000 dalton; preferivelmente, é usado o sulfato de condroitina vulgarmente disponível no mercado, contendo 2 a 6 moléculas de água por unidade de dissacárido. O sulfato de condroitina tem preferivelmente uma relação de sulfatos/carboxilos na gama de 0,90 a 1,30 e um teor em enxofre na gama de 5,5 a 7,5% em peso.

As composições farmacêuticas de acordo com o presente invento podem ser usadas em humanos para o tratamento terapêutico de todos os estados de doença tratados com sulfato de condroitina no estado da arte e, em particular, no tratamento e na profilaxia de processos inflamatórios dos tecidos cartilaginosos (e.g. osteoartrite), da artrite reumatóide e de inflamações articulares em geral, na condroprotecção de tecidos cartilaginosos e do fluido sino vi al e na hiperlipoproteinemia.

As composições farmacêuticas do invento, administráveis oralmente, contêm preferivelmente uma quantidade de sal de sulfato de condroitina na gama de 6 a 20 mg/kg/dia; uma dose unitária diária contém preferivelmente de 400 a 1.600 mg do princípio activo.

As composições farmacêuticas do presente invento são preferivelmente administradas uma ou duas vezes ao dia; contudo, administrações mais frequentes podem ser convenientes, pelo menos em alguns casos, e podem variar dependendo do estado dos pacientes.

Apresentamos aqui a seguir, apenas para efeitos ilustrativos mas não limitativos, os exemplos seguintes de composições farmacêuticas preferidas. 7 ')

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Exemplo 1 Gel para administração oral, contendo 800 mg de sulfato de condroitina de sódio Sulfato de condroitina de sódio 800 mg Xilitol 2.200 mg Benzoato de sódio 6 mg Sorbato de potássio 12 mg Celulose microcristalina reticulada 8 mg Aromas de baunilha e caramelo 8 mg Água desmineralizada q.s. 8.000 mg Exemplo 2 Gel para administração oral, contendo 1.200 mg de sulfato de condroitina de sódio

Sulfato de condroitina de sódio 1.200 mg Xilitol 1.775 mg Benzoato de sódio 6 mg Sorbato de potássio 12 mg Celulose microcristalina reticulada 30 mg Aromas de baunilha e caramelo 8 mg Água desmineralizada q.s. 8.000 mg Exemolo 3 Preparação do eel para administração oral. contendo sulfato de condroitina de sódio. conforme se descreve no Exemplo 1. A) Verteu-se água purificada (40 kg) para um vaso equipado com sistemas de agitação e aquecimento. Após se ter iniciado o aquecimento, adicionou-se xilitol (22 kg) à solução, sob agitação vigorosa (25 rpm). Após a temperatura ter atingido os 60°C, adicionou-se sulfato de condroitina de sódio (8,66 kg), com uma pureza de 92,5%, à solução sob agitação vigorosa contínua (25 rpm), até à dissolução completa do princípio activo.

Arrefeceu-se a solução até aprox. 30°C e adicionou-se celulose microcristalina reticulada (80 g) à referida solução, sob agitação e com uma velocidade de corte média de 15 rpm. B) Separadamente, preparou-se uma mistura por adição, sob agitação à temperatura 8 84 428

ΕΡ Ο 704 216/PT ambiente, por esta ordem, de: água purificada (3 1), benzoato de sódio (60 g), sorbato de potássio (120 g), aroma de baunilha (40 g) e aroma de caramelo (40 g). C) A-mistura aromatizada obtida no passo (B) foi adicionada à solução obtida no passo (A), sob agitação contínua com uma velocidade de corte de 25 rpm, e depois adicionou-se água purificada (6 kg) à mistura resultante. O pH da mistura era 5,74.

Fez-se passar o gel resultante através de um peneiro com uma dimensão de malha de 1,5 mm, de modo a remover possíveis torrões, obtendo-se assim 80 kg de gel para administração oral, possuindo a composição do Exemplo 1. O referido gel foi facilmente dividido em 10.000 doses contendo, cada uma, 80 mg de sulfato de condroitina de sódio.

Lisboa, i5. FEV. 2000

Por IBSA - INSTITUT BIOCHIMIQUE S.A. - O AGENTE OFICIAL -

O ADJUNTO

Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74 - 4.* 1200 LISBOA

ENG.· ANTÓNIO 10Â6 DA CUNHA FERREIRA

Claims

84 428 ΕΡ Ο 704 216/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica na forma de um gel para administração oral contendo, como princípio activo, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um sal orgânico ou inorgânico de sulfato de condroitina e contendo, por grama de sal de sulfato de condroitina: - água, numa quantidade na gama de 3 a 20 g; - pelo menos um agente edulcorante, numa quantidade na gama de 1 a 5 g; - pelo menos um agente aromatizante, numa quantidade na gama de 1 a 20 mg; ) contendo a referida composição opcionalmente, por grama de sal de sulfato de condroitina: - pelo menos um agente espessante, numa quantidade na gama de 1 a 50 mg; - pelo menos um conservante, numa quantidade na gama de 1 a 30 mg.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido sulfato de condroitina ter um peso molecular na gama de 10.000 a 60.000 dalton.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido sulfato de condroitina ter uma relação de sulfatos/carboxilos na gama de 0,90 a 1,30 e um teor em enxofre na gama de 5,5% a 7,5% em peso.
^ 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido sal de sulfato de condroitina ser o sal de sódio.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a quantidade de água estar na gama de 4 a 12 g.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente edulcorante ser seleccionado entre xilitol, sorbitol e maltitol.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido agente edulcorante ser xilitol, numa quantidade na gama de 1,4 a 3 g.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente aromatizante ser seleccionado de entre baunilha, caramelo e cacau.

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9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente aromatizante ser aroma de baunilha ou caramelo, numa quantidade na gama de 5 a 12 mg.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente espessante ser seleccionado de entre celulose microcristalina e polivinilpirrolidona reticulada.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido agente espessante ser celulose microcristalina, numa quantidade na gama de 10 a 25 mg.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o conservante ser seleccionado de entre benzoato de sódio, sorbato de potássio, parabenos e ascorbato de sódio.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido conservante ser benzoato de sódio ou sorbato de potássio, numa quantidade na gama de 10 a 25 mg.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter uma viscosidade dinâmica na gama de 300 a 4.000 mPa.s, medida a 25°C, com uma velocidade de corte de 167 s'\
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento e profilaxia de processos inflamatórios dos tecidos cartilaginosos, da artrite reumatóide e de inflamações articulares, na condro-protecção de tecidos cartilaginosos e do fluido sinovial ou no tratamento da hiperlipoproteinemia.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento da artrose.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, contendo uma quantidade de sal de sulfato de condroitina na gama de 400 a 1.600 mg, na forma de doses unitárias diárias.
18. Processo de preparação de uma composição farmacêutica na forma de um gel 84 428 ΕΡ Ο 704 216/PT 3/3 para administração oral contendo, como princípio activo, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um sal orgânico ou inorgânico de sulfato de condroitina, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo os passos seguintes: A) preparação de uma solução aquosa contendo um agente edulcorante por aquecimento a uma temperatura de 40°C-70°C sob agitação vigorosa, adição do sal de sulfato de condroitina à referida solução sob agitação contínua até à dissolução completa, e arrefecimento da solução resultante até 20°C-35°C, opcionalmente seguido pela adição final de um agente espessante; B) separadamente, preparação de uma mistura aquosa contendo um conservante e um agente aromatizante, à temperatura ambiente e sob agitação contínua; C) adição da mistura obtida no passo (B) à solução preparada no passo (A), fazendo depois passar o gel resultante através de um peneiro de modo a remover os torrões. Lisboa, b. 'LV. ZGOO Por IBSA - INSTITUI BIOCHIMIQUE S.A. - O AGENTE OFICIAL -

ENG.· ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rue dos Flores, 74 - 4.* 1200 LISBOA