ES2258145T3 - Disacaridos hipersulfatados y procedimientos para la utilizacion de los mismos en el tratamiento de las inflamaciones. - Google Patents
Disacaridos hipersulfatados y procedimientos para la utilizacion de los mismos en el tratamiento de las inflamaciones.Info
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Abstract
Compuesto de estructura I, que comprende en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son SO3-, PO3- o H; y (a) en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente SO3- o PO3-; (b) en la que por lo menos cinco de entre el grupo constituido por R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente SO3- o PO3-; o (c) en la que por lo menos cuatro de entre el grupo constituido por R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente SO3- o PO3-; o (d) en la que por lo menos tres de entre el grupo constituido por R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente SO3- o PO3-, o (e) en la que por lo menos dos de entre el grupo constituido por R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente SO3- o PO3- ; y con la condición de que, si (i) R3 y R4 son los dos SO3- entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R1, R2, R5 y R6 es o SO3- o PO3-; o (ii) R3, R4, R5 son SO3- entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R1, R2 y R6 es o SO3- o PO3-; o(iii) R1 y R4 son los dos SO3- y R3 no es SO3-, entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R2, R5 y R6 es o SO3- o PO3-, y con la condición de que el compuesto no sea O-(L-ácido idurónico)-(13)-(2, 5-anhidro-D-talitol 4, 6-disulfato), O-(D- ácido glucurónico)-(14)-(2, 5-anhidro-D-manitol 3, 6- disulfato), o O-(L-ácido idurónico 2-sulfato)-(13)-(2, 5- anhidro-D-talitol 4-sulfato).
Description
Disacáridos hipersulfatados y procedimiento para
la utilización de los mismos en el tratamiento de las
inflamaciones.
La invención se refiere a compuestos y
composiciones farmacéuticas para tratar o aliviar los síntomas de la
inflamación tales como, por ejemplo, el asma.
La inflamación es una respuesta multifocal del
huésped a las lesiones celulares o del tejido vascular. Los ejemplos
de las enfermedades asociadas a las reacciones inflamatorias van
desde la lepra, el asma o la neumonía a la artritis reumatoide o la
tuberculosis. (Trowbridge y Emling, "Inflammation: A Review of
the Process" Quintessence Pub. Co. 1997).
Las terapias antiinflamatorias recientes se han
dirigido a bloquear la reacción inflamatoria en diferentes puntos de
la cascada de la reacción. Los puntos de ataque concretos han
comprendido: a) modular el sistema del complemento; b) inhibir la
liberación de mediadores solubles por los mastocitos u otras células
reactivas; c) inhibir el influjo de células inmunorreactivas a los
lugares de inflamación; d) bloquear la adherencia de las células
reactivas a las paredes vasculares; y e) evitar la extravasación de
las células inmunorreactivas a las zonas lesionadas. (ver Trowbridge
y Emiling, supra, Ryan y Majno, Am. J. Pathol.
86:183-276, 1977 y Liles y Van Voohis, J.
Infect. Dis. 172:1574-1580, 1995).
El asma es una enfermedad crónica de los pulmones
y los bronquiolos de los pulmones que afecta a entre el 5 y el 10%
de la población humana (Plaut y Zimmerman, "Allergy and Mechanisms
of Hypersensitivity" in Fundamental Immunology, 3ª Ed.,
W.E.Paul (ed.), Raven Press, New York, NY 1993, pp.
1399-1425). Es la enfermedad crónica más común de la
infancia y la principal causa de ausentismo escolar. El asma en los
adultos produce aproximadamente 27 millones de visitas de pacientes,
la pérdida de 6 millones de días laborables, y anualmente 90,5
millones de días de actividad restringida. Mundialmente, crecen las
proporciones de morbidez y mortalidad para el asma. Como revisión
general ver: Sheffer et al., The National Asthma Education
Program: Expert panel report guidelines for the diagnosis and
management of asthma (Med. Care 31:MS20, 1993). Además de los
seres humanos, las reacciones alérgicas son un problema creciente
para algunos animales, p.ej., la industria de los caballos de
carreras está afectada por los caballos que sufren reacciones
asmáticas.
La característica más prominente del asma es el
broncoespasmo, o constricción de las vías respiratorias: los
pacientes asmáticos tienen contracciones prominentes del la
musculatura lisa de las vías aéreas mayores y menores, un incremento
en la producción mucosa y un incremento de la inflamación (Paut y
Zimmerman, supra). Hogg describe que la respuesta
inflamatoria en el asma es típica para los tejidos cubiertos por una
mucosa y se caracteriza por la vasodilatación, la exudación de
plasma, el reclutamiento de células inflamatorias tales como los
neutrófilos, mastocitos, macrófagos, linfocitos y eosinófilos en los
lugares de inflamación, y la liberación de mediadores de la
inflamación por las células de los tejidos residentes (p.ej., los
mastocitos) o por las células inflamatorias migratorias (Hogg,
"Pathology and Asthma", en Asthma as an Inflammatory
Disease, O'Byrne (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, NY 1990,
pp.1-13).
Hargreave et al., describen que el asma
puede desencadenarse por una multiplicidad de causas tales como las
reacciones alérgicas, un respuesta secundaria a la infección, la
exposición a agentes industrialeso laborales, la ingestión de
ciertas sustancias químicas o fármacos, el ejercicio y la vasculitis
(Hargreave et al., J. Allergy Clinical Immunol.
83:1013-1026, 1986). En muchos casos, hay dos
fases en un ataque de asma alérgico, una fase temprana y una fase
tardía, entre 4 y 6 horas después de la estimulación bronquial
(Harrison's Principles of Internal Medicine, 14ª Ed., Fauci
et al., (eds.), McGraw-Hill, New York, NY
1998, pp. 1419-1426). La fase temprana, que se
resuelve espontáneamente, incluye la respuesta inflamatoria
inmediata, que incluye las reacciones producidas por la liberación
de los mediadores celulares por los mastocitos. Las reacciones de la
fase tardía se desarrollan durante un período de horas y se
caracterizan histológicamente por una entrada temprana de leucocitos
polimorfonucleados y la deposición de fibrina seguida más adelante
por la infiltración de eosinófilos.
Algunos de los pacientes de asma alérgico son
"respondedores duales" y desarrollan tanto una respuesta
temprana (es decir, aguda) como tardía. Para los "respondedores
duales", la fase aguda está seguida entre 4 y 12 horas más tarde
de un incremento secundario de la resistencia de las vías
respiratorias ("respuesta de fase tardía" o LPR). Las
respuestas tardías y, por consiguiente, los "respondedores
duales", tienen importancia clínica debido a que, en combinación
con la inflamación de las vías respiratorias, las respuestas de la
fase tardía producen una hiperreactividad de las vías respiratorias
(AHR), una exacerbación asmática o una hiperrespuesta,
empeoramiento de los síntomas y generalmente una forma más grave de
asma clínico que puede durar días o meses en algunos sujetos,
necesitando una terapia agresiva. Los estudios farmacológicos en
animales alérgicos han de representado que no solamente la respuesta
broncoconstrictora sino también el influjo de células inflamatorias
y el patrón de liberación de mediadores son muy diferentes en los
"respondedores duales" y en los respondedores agudos.
La respuesta en la hipersensibilidad bronquial
(AHR), característica de la forma mas grave de asma, se puede
inducir tanto por estímulos antigénicos como no antigénicos. La
respuesta asmática alérgica de fase tardía inducida por alérgenos y
la hipersensibilidad persistente se ha asociado al reclutamiento de
leucocitos y particularmente de eosinófilos, en el tejido pulmonar
inflamado (Abraham et al., Am. Rev. Respir. Dis.
138:1565-1571, 1988). Los eosinófilos liberan
diversos mediadores de la inflamación incluyendo
15-HETE, leucotrieno C4, PAF, proteínas catiónicas,
peroxidasa eosinofílica.
Se debe apreciar, sin embargo, que las vías
respiratorias son únicamente un prototipo de los órganos o tejidos
afectados por las reacciones de fase tardía (LPR). La bronco
constricción de fase tardía y la hiperreactividad de las vías
respiratorias (AHR) observada en los pacientes asmáticos de
respuesta dual no es un fenómeno asilado restringido a los
trastornos asmáticos o incluso a los pulmonares. Éstos son
manifestaciones cutáneas, nasales, oculares y sistémicas de LPR
además de las pulmonares. Según el más reciente entendimiento del
mecanismo de LPR, parece ser que la enfermedad clínica (ya sea de la
piel, pulmones nariz, ojos u otros órganos) que se reconoce que
implica mecanismos alérgicos, tiene un componente inflamatorio
histológico que sigue a la reacción alérgica o de hipersensibilidad
inmediata que tiene lugar cuando se provoca con antígenos. Tal
secuencia de respuestas parece estar relacionada con los mediadores
de los mastocitos y se propaga a través de otras células residentes
en los órganos diana o mediante células reclutadas en los lugares de
degradación de mastocitos o de degranulación basofílica.
Los tratamientos antiasmáticos convencionales se
han basado en evitar estrictamente todo alérgeno, lo que es
inherentemente difícil de lograr, y en regímenes terapéuticos
basados en agentes farmacológicos con efectos secundarios
indeseables y propiedades farmacológicas subóptimas.
Por ejemplo, los agentes terapéuticos comúnmente
utilizados contra el asma, los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos, son agentes potentes
para el tratamiento del broncoespasmo, pero no afectan a la
inflamación de las vías respiratorias o la hiperreactividad
bronquial. Por consiguiente, Palmer et al., describen la
introducción de salmeterol, un agonista
\beta_{2}-adrenérgico de larga duración, como
ayuda a la terapia antiinflamatoria para la administración del asma
(Palmer et al., New Engl.J. Med.
331:1314-1319, 1994). Sin embargo, Bhagat
et al., sugieren que la utilización prolongada de agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos está asociada a un
control pobre del asma, una hiperrespuesta incrementada de las vías
respiratorias a los alérgenos y una protección reducida contra la
bronconconstricción inducida por el ejercicio, la histamina, la
methacholina y los insultos alergénicos (Bhagat et al.,
Chest 108:1235-1238, 1995). Además, la
utilización crónica de los agentes
\beta_{2}-adrenérgicos solos, al producir la
regulación negativa de los receptores
\beta_{2}-adrenérgicos, se sospecha que empeora
la hipersensibilidad bronquial.
Otro agente antiasmático recetado frecuentemente,
la teofilina (una metilxantina), se caracteriza por una variabilidad
sustancial en su absorción y eliminación. Woolock et al.,
describen la utilización de corticosteroides para tratar las
reacciones tardías y de hiperactividad de las vías respiratorias,
informando de que, mientras que son relativamente seguros para los
pacientes adultos con asma, los corticosteroides inhalados tienen
una gran toxicidad en los infantes, que incluye la supresión renal y
la reducción de la densidad ósea y el crecimiento (Woolock et
al., Am. Respir. Crit. Care Med.
153:1481-1488, 1996). Volcheck et al.,
describen la utilización de cromolyn como útil para evitar tanto las
fases tempranas como las tardías de las reacciones inflamatorias
asmáticas. El cromolyn sin embargo, se ha descubierto que es
efectivo para evitar el inicio de una reacción asmática solamente si
se administra antes de un ataque asmático (Volcheck et al.,
Postgrad Med. 104(3):127-136,
1998).
Los antihistamínicos evitan o abortan
ocasionalmente los episodios asmáticos alérgicos, particularmente en
los infantes, pero solamente pueden ser parcialmente efectivos
contra el asma debido a que la histamina es solamente uno de los
muchos mediadores (Cuss, "The Pharmacology o Antiasthma
Medication", en Asthma as an Inflammatory Disease,
O'Byrne, ed. (Marcel Dekker, Inc.; New York, NY 1990.
199-250 and O'Byrne, "Airway inflamation and
asthma" en Asthma as an inflamatory disease, O'Byrne
(Ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. 1990, pp
143-157).
Parish, et al., dan a conocer en
WO88/05301 polisacáridos sulfatados naturales que se cree que tienen
propiedades antiinflamatorias. Éstos comprenden el ácido
hialurónico, el sulfato de condroitina, el fucoidano y el
carragenano lamba como inhibidores o bloqueadores de la actividad
endoglicosilasa (p.ej., heparinasa). Se demostró también una
actividad similar por parte de la heparina o los derivados de la
heparina tales como las heparinas reducidas, oxidadas con
periodato.
Se han investigado sustancias mediadoras
bioactivas tales como la histamina, heparina,
TNF-\alpha, LTB_{4}, proteasas y una
multiplicidad de citocinas liberadas por las células reactivas
(p.ej., mastocitos), como agentes antiinflamatorios o dianas
potencialmente útiles. (Goodman & Gilman "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", Hardman, et
al., eds., McGraw-Hill, 10ª, ed. Pp. 734 (2001);
Buetler & Cerami., Ann. Rev. Immunol.
7:625-55, (1989)).
Una teoría subyacente apoyada por algunos es que
mediante la regulación positiva o negativa de un compuesto
intermedio en la cascada, se podría modular, suprimir o incluso
evitar la respuesta inflamatoria. Cohen, et al., (WO92/19249;
patente US nº 5.474.987; patente US nº 5.686.431, patente US nº
5.908.837) demostró que la heparina de bajo peso molecular (peso
molecular comprendido entre 3 kDa y 6 kDa) reduce la secreción de
TNF-\alpha. Sin embargo, Cohen, et al., no
demostraron o sugirieron la modificación de la heparina de bajo peso
molecular.
El siguiente trabajo por Cohen, et al.,
(ver WO94/11006; patente US nº 5.861.382 y patente US nº 6.020.323)
identificó porciones específicas que postuló tenían la capacidad de
regular negativamente la secreción de TNF-\alpha y
por consiguiente eran potencialmente útiles como compuestos
antiinflamatorios para ciertos trastornos. Los compuestos nucleares
reportados por Cohen consisten en 4 variantes de
4-deoxi-4-en-iduronoglucosamina
N-sulfatada o
4-deoxi-4-en-iduronoglucosamina
N-acetilada. Notablemente, de siete variantes
adicionales por sustitución de sulfatación examinados, se descubrió
que 6 fueron "neutrales" en su capacidad para suprimir la
actividad de TNF-\alpha mientras que un variante
de sustitución de sulfatación realmente incrementó la actividad de
TNF-\alpha.
La relación entre el grado de sulfatación y la
inflamación sigue sin estar resuelta. La técnica anterior en general
indica contrariamente a la hipersulfatación de las partes reactivas.
Kennedy (patente US nº 5.990.097) da a conocer que una heparina
2-O, 3-O-desulfatada
selectivamente fue un potente inhibidor de la proliferación de la
musculatura lisa de las vías respiratorias, un evento asociado con
la inflamación pulmonar. Además, Kilfeather, et al.,
(Brit. J. Pharmacol., 114:1442-1446, 1995),
dan a conocer que cuando no hay modificación o eliminación de los
grupos sulfato presentes, la heparina de bajo peso molecular tiene
la capacidad de inhibir la proliferación, inducida in vitro
por el suero, de las células de músculo liso de traquea bovina.
Kennedy y Kilfeather et al., se distinguen entre sí no
solamente en el tema de la sulfatación sino también por el hecho de
que Kilfeather utiliza además fragmentos de heparina de bajo peso
molecular (MW >3 kDa) mientras que Kennedy no lo hace.
Cuando en la técnica anterior se utiliza heparina
intacta (p.ej., Kennedy) o heparina de bajo peso molecular (Cohen),
Ahmed (patentes US nº 5.690.910 y US nº 5.980.865) da a conocer la
utilización de heparina de peso molecular ultrabajo con peso
molecular <3 kDa que se distingue de las fracciones de heparina
de Cohen >3 kDa en peso molecular. Además, donde Cohen indica la
ruta de administración parenteral, oral o tópica para la heparina de
bajo peso molecular, Ahmed da a conocer que las heparinas de peso
molecular ultrabajo también se pueden administrar por inhalación,
por vía intraocular, intranasal o intrabronquial. El tema de la
hipersulfatación no se discute con la excepción de la investigación
de Cohen sobre las sustituciones de sulfatos al nivel de disacáridos
en solamente tres lugares de una
4-deoxi-4-en-iduronoglucosamina
N sulfatada o una
4-deoxi-4-en-iduronoglucosamina
N-acetilada que muestran un éxito limitado mediante
la generación de solamente 4 variantes activas. Por consiguiente,
existe una tendencia en la materia que enfatiza la desulfatación y
se aparta de la hipersulfatación.
Así, las modalidades actuales de fármacos
utilizados para el tratamiento del asma adolecen de una
multiplicidad de inconvenientes. En general, los agentes
convencionales tienen una acción de duración relativamente corta y
pueden ser parcial o totalmente ineficaces cuando se administran
después de que tenga lugar la provocación antigénica. Además, debido
a los graves efectos negativos asociados a la utilización de agentes
tales como los agonistas \beta_{2}-adrenérgicos
y corticosteroides, el margen terapéutico de seguridad de tales
agentes es relativamente estrecho y los pacientes que los utilizan
deben ser monitorizados cuidadosamente (WO94/06783, WO99/06025, US
nº 5.690.910, y US nº 5.980.865).
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad
de identificar y desarrollar mejores composiciones para el
tratamiento o la disminución de los síntomas de inflamación en las
enfermedades inflamatorias que pueden incluir reacciones alérgicas,
asma y las patologías relacionadas con el asma. Tales composiciones
deben confrontar las deficiencias de las estrategias terapéuticas
tradicionales.
La presente invención proporciona compuestos y
composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la disminución de
los síntomas de la inflamación en un mamífero. Más específicamente,
la invención se refiere al tratamiento de las inflamaciones
pulmonares incluyendo el asma o las patologías relacionadas con el
asma, tales como las reacciones alérgicas o las enfermedades
inflamatorias, que supera las deficiencias de las terapias
antiasmáticas convencionales. Los compuestos y composiciones
farmacéuticas de la presente invención evitan de este modo,
invierten y/o alivian los síntomas del asma y las patologías
relacionadas con el asma, en particular la respuesta de fase tardía
de los pacientes de asma después de la provocación con un
antígeno.
En un aspecto, la presente invención proporciona
nuevos compuestos de disacáridos de estructura general I:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son o SO_{3}^{-},
PO_{3}^{-} o H; y (a) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (b) en la que por lo menos cinco
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (c) en la que por los menos
cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (d) en la que por lo menos tres
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} o R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (e) en la que por los menos dos
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, con la condición de que el
compuesto no sea O-(L-ácido
idurónico)-(1->3)-(2,5-anhidro-D-talitol
4,6-disulfato), O-(D-ácido
glucurónico)-(1\rightarrow4)-(2,5-anhidro-D-manitol
3,6-disulfato), o O-(L-ácido idurónico
2-sulfato)-(1\rightarrow3)-(2,5-anhidro-D-talitol
4-sulfato). Para todas las formas de realización
anteriores (a) a (e), se entiende específicamente (i) que si R_{3}
y R_{4} son tanto uno como el otro SO_{3}^{-} entonces por lo
menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2},
R_{5} y R_{6} es o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-} ; o (ii) si
R_{3}, R_{4}, R_{5} son SO_{3}^{-} entonces por lo menos
uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2} y R_{6} es
o SO_{3}^{-}, o PO_{3}^{-}, o (iii) si R_{1} y R_{4} son
los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es SO_{3}^{-}, entonces por
lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{2}, R_{5} y
R_{6} es o SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}.
En ciertas formas de realización del presente
aspecto de la invención los disacáridos están comprendidos en el
grupo constituido por los compuestos de estructuras II a XV.
En una forma de realización de un aspecto de la
presente invención, la invención comprende compuestos de estructura
XVI:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}.
En una forma de realización del presente aspecto
de la invención, el disacárido es de estructura VIII:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, y R_{6} son
SO_{3}^{-}.
En otro aspecto, la presente invención consiste
en un composición farmacéutica para el tratamiento o el alivio de
los síntomas de las reacciones inflamatorias, en particular de la
inflamación pulmonar, en un mamífero comprendiendo una cantidad
terapéuticamente efectiva del compuesto de estructura I
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son o SO_{3}^{-},
PO_{3}^{-} o H; (a) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (b) en la que por lo menos
cinco de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientes
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (c) en la que por los menos
cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (d) en la que por lo menos tres
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (e) en la que por lo menos dos
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}. Para todos las formas de
realización anteriores de (a) a (e), se entiende específicamente que
(i) si R_{3} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-}, entonces por lo
menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2},
R_{5} y R_{6} es SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (ii) si
R_{1} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es
SO_{3}^{-}, entonces por lo menos uno de entre el grupo
constituido por R_{2}, R_{5} y R_{6} es o SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-} y (iii) si solamente R_{3}, R_{4}, R_{5} son
SO_{3}^{-} entonces dicha composición farmacéutica está
enriquecida en dicho
compuesto.
En ciertas formas de realización del presente
aspecto de la invención, el disacárido de la composición
farmacéutica está comprendido en el grupo que consistente en los
compuestos de estructura II a XV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización del presente aspecto
de la invención, el disacárido de la composición farmacéutica
comprende el compuesto de estructura XVI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}
\newpage
En una forma de realización del presente aspecto
de la invención, el disacárido de la composición farmacéutica
comprende el compuesto de estructura VIII:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
SO_{3}^{-}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona la utilización de un compuesto de estructura I para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o el
alivio de los síntomas de las reacciones inflamatorias en un
mamífero:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son o SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-} o H;
y
- (f)
- en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-};
- (g)
- en la que por lo menos cinco de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} so cada uno de ellos independientemente o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (h)
- en la que por lo menos cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} so cada uno de ellos independientemente o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (i)
- en la que por lo menos tres de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} so cada uno de ellos independientemente entre sí o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (j)
- en la que por lo menos dos de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} so cada uno de ellos independientemente o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-};
- y provisto que, si
- (iii)
- R_{3} y R_{4} son los dos SO_{3}- entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} es o SO_{3}- o PO_{3}-; o
- (iv)
- R_{1} y R_{4} son los dos SO_{3}- y R_{3} no es SO_{3}-, entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{2}, R_{5} y R_{6} es o SO_{3}- o PO_{3}-;
y además provisto que, si solamente R_{3},
R_{4}, R_{5} son SO_{3}^{-} entonces dicha composición
farmacéutica está enriquecida en dicho compuesto.
En ciertas formas de realización de la presente
invención, las composiciones farmacéuticas son de utilidad en el
tratamiento de las inflamaciones pulmonares. En el caso de
indicaciones de inflamación pulmonar un tratamiento puede incluir la
administración intrabronquial de las composiciones descritas en la
presente memoria mediante procedimientos bien conocidos en la
materia tales como, por ejemplo, una bomba, un nebulizador accionado
por presión, un inhalador de dosis medida o mediante un dispensador
de aerosol.
La Figura 1 es una gráfica que compara el
porcentaje de cambio (es decir, el SR_{L}) en la respuesta de las
ovejas a antígeno, al tiempo indicado, después de la administración
de antígeno solamente (tiempo = 0) (círculos llenos) o antígeno más
0,25 mg/kg del disacárido A.2.+C.2. administrado intravenosamente
(cuadrados llenos) o antígeno más 0,25 mg/kg del disacárido
hipersulfatado 811-25-1 y un
compuesto no limitante de la presente invención (triángulos vacíos).
Los datos representados consisten en la media \pm SE del % de
cambio en seis ovejas (n = 6) expuestas a antígeno primero sin
fármaco y a continuación varios días mas tarde con un pretratamiento
de disacárido A.2.+C.2 o con un antígeno más el disacárido
hipersulfatado 811-25-1.
La Figura 2 es una histograma que ilustra el
efecto beneficioso de diversos compuestos representativos según la
presente invención (B = compuesto 730-57; C =
compuesto 730-96; D = compuesto
811-25) en comparación con A = disacárido
hipersulfatado A.2.+C.2 en reacciones de fase temprana. Los
compuestos A a D comparten la misma estructura del esqueleto de
carbono pero difieren en el número de grupos SO_{3}^{-} (el
grado de sulfatación entre los compuestos se expresa mejor como A
< B < C < D).
La Figura 3 es un histograma que ilustra el
efecto beneficioso de diversos compuestos representativos según la
presente invención (B = compuesto 730-57; C =
compuesto 730-96; D = compuesto
811-25) en comparación con el compuesto A =
disacárido sulfatado A.2.+C.2. en las reacciones de fase tardía. Los
compuestos A a D comparten la misma estructura del esqueleto de
carbono pero difieren en el número de grupos SO_{3}^{-} (el
grado de sulfatación entre estos compuestos se expresa mejor como A
< B < C < D).
La Figura 4 incluye una gráfica y un histograma
que ilustran el primero de múltiples experimentos de estudio de
dosis, de diversos compuestos representativos según la presente
invención, para establecer el intervalo óptimo de dosis útil en la
reducción de la respuesta inflamatoria en ovejas alérgicas. Figura
4A: Los datos muestran la media \pm SE del % de cambio en SR_{L}
inducido por el antígeno en cinco ovejas (n = 5) expuestas a
antígeno sin fármaco y con disacárido hipersulfatado
811-25-1 aerosolizado (dosis total 1
mg). Figura 4B: es un histograma que ilustra el efecto del
pretratamiento con AHR en ovejas alérgicas. Los datos se representan
como la media \pm SE del PD_{400} en unidades de respiración en
la línea de base, 24 horas después de la provocación con antígeno en
un grupo de ovejas (n = 5) expuestas a antígeno inicialmente sin
fármaco y varios días más tarde a continuación de un pretratamiento
con el disacárido hipersulfatado
811-25-1 (dosis total 1 mg).
La Figura 5 incluye una gráfica y un histograma
que ilustran el segundo de múltiples experimentos de estudio de
dosificación de diversos compuestos representativos según la
presente invención para establecer el intervalo de dosis óptimo útil
para reducir las respuestas inflamatorias en ovejas alérgicas.
Figura 5A, los datos muestran la media \pm SE del % de cambio en
SR_{L} inducido por el antígeno en cinco ovejas (n = 5) primero
expuestas a antígeno sin fármaco y a continuación varios días más
tarde con un pretratamiento con el disacárido A.2.+C.2 (dosis total
2,5 mg) o con antígeno más el disacárido hipersulfatado
811-25-1 (dosis total 2,5 mg). Se
muestran las desviaciones estándar. Figura 5B: es un histograma que
ilustra el efecto del pretratamiento con AHR en ovejas alérgicas.
Los datos muestran la media \pm SE PD_{400} en unidades de
respiración en la línea de base y 24 horas después de la provocación
con el antígeno en un grupo de ovejas (n = 5) expuestas inicialmente
a antígeno sin fármaco y a continuación varios días más tarde con un
pretratamiento de disacárido A.2.+C.2. (dosis total 2,5 mg) o con
antígeno más el disacárido hipersulfatado
811-25-1 (dosis total 2,5 mg).
La Figura 6 incluye una gráfica y un histograma
que ilustran el tercero de entre múltiples experimentos de estudios
de dosificación de diversos compuestos representativos de la
presente invención para establecer los intervalos de dosis óptimos
de utilidad para reducir las respuestas inflamatorias en ovejas
alérgicas. Figura 6A: Los datos muestran la media \pm SE del % de
cambio en SR_{L} inducido por el antígeno en cinco ovejas (n = 5)
expuestas inicialmente a antígeno sin fármaco y a continuación otra
vez varios días más tarde con un pretratamiento con el disacárido
A.2.+C.2. (dosis total 5 mg) o con antígeno más el disacárido
hipersulfatado 811-25.1 (dosis total 5 mg). Se
representan las desviaciones estándar. La Figura 6B es un histograma
que ilustra el efecto del pretratamiento con AHR en ovejas
alérgicas. Los datos muestran la media \pm SE PD_{400} en
unidades de respiración en la línea de base, 24 horas después de la
provocación con el antígeno en un grupo de ovejas (n = 5) expuestas
inicialmente a antígeno sin fármaco y a continuación otra vez varios
días después con un pretratamiento con el disacárido A.2.+C.2 (dosis
total 5 mg) o con antígeno más el disacárido hipersulfatado
811-25-1 (dosis total 5 mg).
La Figura 7 incluye una gráfica y un histograma
que ilustran el segundo de entre múltiples experimentos para el
estudio de dosificación de diversos compuestos representativos de la
presente invención destinados a establecer los intervalos de dosis
óptimos útiles para reducir las respuestas inflamatorias en ovejas
alérgicas. Figura 7A: Los datos muestran la media \pm SE del % de
cambio en SR_{L} inducido por el antígeno en cinco ovejas (n = 5)
expuestas primero a antígeno sin fármaco y a continuación otra vez
varios días más tarde con pretratamiento con el disacárido A.2.+C.2
(dosis total 10 mg) o con antígeno más el disacárido hipersulfatado
811-25-1 (dosis total 10 mg). Se
muestran las desviaciones estándar. La Figura 7B es un histograma
que ilustra el efecto del pretratamiento sobre AHR en ovejas
alérgicas. Los datos se muestran como la media \pm SE PD_{400}
en unidades de respiración en la línea de base y 24 horas después de
la provocación con antígeno en un grupo de cinco ovejas (n = 5)
expuestas primero a antígeno sin fármaco y a continuación otra vez
varios días más tarde con un pretratamiento con el disacárido
A.2.+C.2 (dosis total 10 mg) o con antígeno más el disacárido
hipersulfatado 811-25-1 (dosis total
10 mg).
La presente invención proporciona nuevos
compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento y el
alivio de los síntomas de inflamación en un mamífero. Más
específicamente, la presente invención se refiere al tratamiento de
las inflamaciones pulmonares, que incluyen el asma o/y a las
patologías relacionadas con el asma, tales como una reacción
alérgica o una enfermedad inflamatoria, que supera las deficiencias
de las terapias convencionales. La presente invención proporciona
así composiciones farmacéuticas para el tratamiento o el alivio de
los síntomas del asma o de las patologías relacionadas con el asma
en los mamíferos. La invención también proporciona la utilización
de dichos compuestos para la preparación de composiciones
farmacéuticas destinadas al tratamiento del asma y las patologías
relacionadas con el asma. Las composiciones según la presente
invención son de utilidad como herramientas terapéuticas para
evitar, invertir y/o reducir los síntomas del asma y de patologías
relacionadas con el asma, en particular la respuesta de fase tardía
en los pacientes después de la provocación con antígeno. La
invención también proporciona composiciones que se pueden manipular
y ajustar a los trastornos que se deben tratar a la vez que producen
menos efectos secundarios.
Los términos científicos y técnicos utilizados en
la presente memoria tienen los significados comúnmente conocidos por
los expertos en la materia a la que pertenece la invención, a menos
que se defina de otro modo. En la presente memoria se hace
referencia a diferentes metodologías y materiales conocidos por los
expertos en la materia. Las publicaciones estándar de referencia que
dan a conocer los principios generales de la farmacología incluyen
The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman y Gilman, 10ª
Ed., McGraw-Hill Companies Inc. New York (2001). En
la realización de la presente invención se puede utilizar cualquier
material y/o método adecuado conocido por los expertos en la
materia. Sin embargo, se describen materiales y procedimientos
ejemplares. Los materiales, reactivos y semejantes a los que se hace
referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener
de proveedores comerciales, a menos que se advierta de otro
modo.
En un aspecto, la presente invención proporciona
nuevos compuestos de disacárido de estructura I:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son o SO_{3}^{-},
PO_{3}^{-} o H; y (a) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (b) en la que por lo menos cinco
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} o R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (c) en la que por los menos
cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente cada uno de ellos
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (d) en la que por lo menos tres
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (e) en la que por los menos dos
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-,} con la condición de que el
compuesto no sea O-(L-ácido
idurónico)-(1\rightarrow3)-(2,5-anhidro-D-talitol
4,6-disulfato), O-(D-ácido
glucurónico)-(1->4)-(2,5-anhidro-D-manitol
3,6-disulfato), o O-(L-ácido idurónico
2-sulfato)-(1->3)-(2,5-anhidro-D-talitol
4-sulfato). Para todas las formas de realización
anteriores (a) a (e), se entiende específicamente (i) que si R_{3}
y R_{4} son tanto uno como el otro SO_{3}^{-} entonces por lo
menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2},
R_{5} y R_{6} es o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-} ; o (ii) si
R_{3}, R_{4}, R_{5} son SO_{3}^{-} entonces por lo menos
uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2} y R_{6} es
o SO_{3}^{-}, o PO_{3}^{-}, o (iii) si R_{1} y R_{4} son
los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es SO_{3}^{-}, entonces por
lo menos uno de entre los grupo constituido por R_{2}, R_{5} y
R_{6} es o SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}.
En ciertas formas de realización del presente
aspecto de la invención los disacáridos están comprendidos en el
grupo constituido por los compuestos de estructuras II a XV.
En una forma de realización de un aspecto de la
presente invención, la invención comprende compuestos de estructura
XVI:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}.
En una forma de realización del presente aspecto
de la invención, el disacárido es de estructura VIII:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
SO_{3}^{-}.
Un experto en la materia apreciará que los
compuestos de la presente invención se pueden acomplejar con, o
formar parte de una sal de un metal, p.ej., un metal alcalino o
alcalinotérreo tal como Na, K, Ca, Mg o Ba, o Al, Zn, Cu, Zr, Ti,
Bi, Mn, o Os o con una base orgánica (p.ej., un aminoácido). Las
sales preferidas actualmente son las sales de sodio y potasio.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención son para la utilización en un mamífero que puede
experimentar los beneficios de los compuestos y composiciones de la
presente invención. Por consiguiente, de acuerdo con la presente
invención, "mamífero" hace referencia a humanos así como
también mamíferos no humanos, en particular los animales
domésticos.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o el
alivio de los síntomas de las reacciones inflamatorias, en
particular de la inflamación pulmonar, en un mamífero que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de estructura
I:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-} o H; y (a) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (b) en la que por lo menos cinco
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (c) en la que por los menos
cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (d) en la que por lo menos tres
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (e) en la que por los menos dos
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}. Para todas las formas de
realización anteriores (a) a (e), se entiende específicamente que
(i) si R_{3} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} entonces uno por
lo menos de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{5}
y R_{6} es SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (ii) si R_{1} y
R_{4} son los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es SO_{3}^{-},
entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{2},
R_{5} y R_{6} es SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, y (iii) si
solamente R_{3}, R_{4}, R_{5} son SO_{3}^{-} entonces
dicha composición farmacéutica está enriquecida en dicho
compuesto.
En ciertas formas de realización de la presente
invención, los disacáridos de la composición farmacéutica están
incluidos en el grupo constituido por los compuestos de estructuras
II a XV.
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En una forma de realización de este aspecto de la
presente invención, el disacárido de la composición farmacéutica
comprende el compuesto de estructura XVI:
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en la que R_{1}, R_{3}, R_{4}
y R_{6} son cada uno de ellos independientemente o SO_{3}^{-}
o
PO_{3}^{-}.
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En una forma de realización de este aspecto de la
presente invención, el disacárido de la composición farmacéutica
comprende el compuesto de estructura VIII:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son SO_{3}^{-}. Tal como se expuso
anteriormente, haciendo referencia a los compuestos de la presente
invención, un experto en la materia apreciará que los compuestos de
la presente invención pueden estar acomplejados con, o formar una
sal con, un metal, p.ej., un metal alcalino o alcalinotérreo tal
como Na, K, Ca, Mg o Ba, o Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn o Os, o con
una base orgánica (p.ej., un aminoácido). Las sales actualmente
preferidas son las sales de sodio y
potasio.
Los tipos de inflamación contemplados
específicamente incluyen las enfermedades respiratorias tales como
la: rinitis alérgica, caracterizada por estornudos estacionales o
perennes, rinorrea, congestión nasal y frecuentemente conjuntivitis
y faringitis. Otros incluyen la rinitis aguda, caracterizada por el
edema de la mucosa nasal, descarga nasal y obstrucción. En la
mayoría de los casos producidos por un virus común. Las enfermedades
pulmonares, tales como el asma bronquial intrínseco o extrínseco,
cualquiera de las enfermedades pulmonares inflamatorias, la
bronquitis aguda crónica, las reacciones pulmonares inflamatorias
secundarias a la bronquitis crónica, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar, el síndrome de
Goodpasture, así como también cualquier afección pulmonar en la que
los leucocitos puedan tener una función incluyendo, de forma no
limitativa, la fibrosis pulmonar idiopática y cualquier otra
enfermedad pulmonar autoinmune. También, los trastornos de oído,
nariz y garganta, tales como: la otitis externa aguda, la
furunculosis y la otomicosis del oido externo. Según la presente
invención se incluyen las enfermedades respiratorias tales como la
meningitis traumática e infecciosa, la salpingitis eustaquia, la
otitis serosa media y la sinusitis crónica. El término
"inflamación pulmonaria" comprende cualquier enfermedad
inflamatoria de los pulmones, la bronquitis crónica, las
inflamaciones pulmonares secundarias a la bronquitis crónica, la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar, el
síndrome de Goodpasture y cualquier trastorno pulmonar en el que los
leucocitos puedan tener una función incluyendo, de forma no
limitativa la fibrosis pulmonar idiomática y cualquier otra
enfermedad pulmonar autoinmune.
Tal como se utiliza en a presente memoria,
"asma" significa un trastorno de origen alérgico, cuyos
síntomas incluyen una continuada respiración paroxística laboriosa
acompañada de respiración sibilante, sensación de opresión en el
pecho y frecuentes ataques de tos y falta de aliento. La expresión
"patología relacionada con el asma" significa un trastorno
cuyos síntomas so de naturaleza predominantemente inflamatoria con
la asociación de broncoespasmos. Por consiguiente, tanto el asma
como las patologías relacionadas con el asma se caracterizan por
síntomas que incluyen la constricción de los vías respiratorias que
oscila espontáneamente en períodos de tiempo cortos o como
consecuencia del tratamiento, debido, en grado variable a la
constricción (espasmo) de la musculatura lisa, el edema de las
mucosas y la mucosidad en el lumen de los bronquios y bronquiolos.
Generalmente, tales síntomas los desencadena la liberación local de
sustancias espasmogénicas o vasoactivas (p.ej., histamina o ciertos
leucotrienos y prostaglandinas) durante la respuesta alérgica. Los
ejemplos representativos no limitativos de "patologías
relacionadas con el asma" incluyen trastornos no asmáticos
caracterizadas por hipersensibilidad de las vías respiratorias
(p.ej., bronquitis crónica, enfisema y fibrosis quística).
Además, en vista de los descubrimientos relativos
a la eficacia de los disacáridos hipersulfatados, la presente
invención deberá ser de utilidad en el tratamiento de los siguientes
trastornos: (1) reacciones de fase tardía y respuesta inflamatoria
en lugares extrapulmonares tales como (a) rinitis alérgica; (b)
dermatitis alérgica; (c) conjuntivitis alérgica; (2) enfermedades
extrapulmonares en las que la respuesta inflamatoria tiene una
función principal; (i) enfermedad inflamatoria del colon; (ii)
artritis reumatoide y otras enfermedades del colágeno y del sistema
vascular; (iii) glomérulonefritis; (iv) enfermedades inflamatorias
de la piel; y (v) sarcoidosis.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "tratar o aliviar los síntomas" hace referencia a
reducir, evitar y/o invertir los síntomas de los individuos a los
que se ha administrado un compuesto de la presente invención, en
comparación con los síntomas de un individuo que no recibe tal
tratamiento. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención
que trata o alivia los síntomas de asma o patología relacionada con
el asma, reduce, evita y/o invierte la fase temprana de la respuesta
asmática a la provocación por un antígeno en un individuo de
respuesta dual, más preferentemente reduce, evita y/o invierte la
respuesta asmática de fase tardía a la provocación con un antígeno
en un individuo de respuesta dual, y más preferentemente reduce,
evita y/o invierte tanto la fase temprana como la fase tardía en la
respuesta asmática a la provocación por un antígeno en un individuo
de respuesta dual. Un experto en la materia será capaz de determinar
el efecto beneficioso de un compuesto de la presente invención sobre
los síntomas de un paciente que sufre o está predispuesto a
desarrollar asma o una patología relacionada con el asma utilizando
los procedimientos descritos en la presente memoria. Un experto en
la materia apreciará que los compuestos, composiciones y
procedimientos descritos en la presente memoria se han de utilizar
concomitantemente con la evaluación clínica continua por un usuario
experto (médico o veterinario) para informar sobre la siguiente
etapa. Por consiguiente, a continuación de un tratamiento el
experto evaluará toda mejora en el tratamiento de la inflamación
pulmonar según los procedimientos estándar. Tal evaluación ayudará e
informará las siguientes etapas y, si es aplicable, informará sobre
el apropiado incremento o reducción de la dosis de la composición
farmacéutica que se deba administrar según la presente
invención.
El término "antígeno" y "alérgeno" se
utilizan indistintamente para describir aquellas moléculas tales
como el polvo y el polen, que inducen reacciones alérgicas y/o
inducen síntomas de asma en un individuo que sufre de asma. Por
consiguiente un individuo asmático "provocado" con un alérgeno
o un antígeno está expuesto a una cantidad del alérgeno o antígeno
suficiente para inducir una respuesta asmática.
Notablemente, se ha descubierto que el compuesto
y las composiciones según la presente invención son efectivos en
estudios con animales (a) para evitar las respuestas
broncoconstrictoras agudas provocadas por antígenos (ABR) y la
hiperactividad bronquial, también referida como hiperrespuesta de
las vías respiratorias (AHR) y (b) en disminuir AHR después de la
provocación con antígenos en los mamíferos tratados.
Los compuestos de la presente invención se pueden
generar, tal como se describe más adelante en el Ejemplo 1 et
seq., a partir de la heparina. Aunque el procedimiento descrito
más adelante utiliza heparina porcina, se pueden utilizar heparinas
de cualquier mamífero para producir los compuestos de la presente
invención. Mientras que los disacáridos sulfatados utilizados según
la presente invención son generalmente referidos en la presente
memoria como derivados de heparinas naturales, la invención también
comprende la utilización de polisacáridos sulfatados derivados de
sulfato de heparano, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina,
sulfato de pentosano y/o otros glicosaminoglicanos y
mucopolisacáridos. Además, los compuestos de la presente invención
se pueden generar mediante síntesis según procedimientos estándar de
química orgánica.
Una composición farmacéutica está enriquecida en
un compuesto determinado según la presente invención si dicho
compuesto se encuentra presente en una cantidad superior a la
cantidad encontrada en las preparaciones que no están enriquecidas.
Por ejemplo, si una preparación se sabe que incluye menos del 10% de
un compuesto determinado, el incremento de la cantidad de dicho
compuesto en una composición a más del 10% hará que dicha
composición esté "enriquecida" en tal compuesto. Los compuestos
según la presente invención están formulados opcionalmente con un
"vehículo farmacéuticamente aceptable" con cualquiera de los
vehículos conocidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo
diluyentes y excipientes (ver: Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18ª Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA
1990 y Reminton; Sciences and Practice of Pharmacy,
Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Mientras que el tipo de
portador/vehículo farmacéuticamente aceptable que se utilice para
preparar las composiciones de la presente invención dependerá del
modo de administración de la composición a un mamífero,
generalmente los "vehículos farmacéuticamente aceptables" son
fisiológicamente inertes y no tóxicos. Las formulaciones de
composiciones según la presente invención pueden contener más de un
tipo de compuesto de la presente invención (p.ej., un disacárido con
cinco SO_{3}^{-} y un disacárido con seis SO_{3}^{-}), así
como cualquier otro ingrediente farmacológicamente activo (p.ej.,
heparina).
Los compuestos de la presente invención se pueden
proporcionar en un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizando
procedimientos de formulación conocidos por los expertos en la
materia. Las composiciones de la presente invención se pueden
administrar a través de las vías estándar, aunque la administración
preferible es mediante las vías de inhalación. Las composiciones de
la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la
administración oral, por inhalación, rectal, oftálmica (incluyendo
intravitreal o intracameral), nasal, tópica (incluyendo bucal y
sublingual), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradermal e intratraqueal). Además,
se pueden añadir polímeros según los procedimientos estándar en la
materia para la liberación controlada de un compuesto determinado.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente
invención se pueden combinar en una composición con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, tal como una disolución salina o agua y
se pueden administrar mediante cualquiera de los procedimientos por
inhalación conocidos por los expertos en la materia. Tales
procedimientos por inhalación y dispositivos incluyen de forma no
limitativa, inhaladores de dosis calculada con propulsores de
aerosol tales como CFC o HFA o propulsores fisiológicamente y
ambientalmente aceptables. Otros mecanismos incluidos son los
inhaladores accionados por el aliento, los inhaladores de polvo seco
multidosis y los nebulizadores de aerosol.
En una forma de realización, la administración
por inhalación de una composición de todos los aspectos de la
presente invención está accionado mediante una bomba o un
nebulizador accionado por presión. En algunas formas de realización
de la presente invención, la administración se realiza mediante un
inhalador de dosis regulada ("MDI") o dispensador de
aerosol.
Las formulaciones de las composiciones de la
presente invención se pueden presentar convenientemente en formas de
dosis unitarias y se pueden preparar mediante los procedimientos
farmacéuticos convencionales tal como se expuso anteriormente. Tales
procedimientos incluyen la etapa de asociar el compuesto de la
presente invención y el vehículo(s)
farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o un excipiente. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima del ingrediente activo con un vehículo líquido o con un vehículo sólido finamente dividido o las dos cosas y a continuación, si es necesario, dando forma al producto.
farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o un excipiente. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima del ingrediente activo con un vehículo líquido o con un vehículo sólido finamente dividido o las dos cosas y a continuación, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por inhalación incluyen las formulaciones que se
pueden administrar mediante los mecanismos de inhalación conocidos
en la materia. Tales formulaciones pueden incluir vehículos tales
como polvos y aerosoles. Las composiciones de inhalante utilizadas
en la presente invención pueden comprender composiciones líquidas o
en polvo que contienen los ingredientes activos adecuados para la
nebulización y utilización intrabronquial, o composiciones de
aerosol administradas mediante una unidad de aerosol que administra
dosis medidas.
Las composiciones líquidas adecuadas de la
presente invención comprenden el ingrediente activo en un
"vehículo inhalable acuoso farmacéuticamente aceptable", tal
como por ejemplo disolución salina isotónica o agua bacteriostática
y otros tipos de vehículos bien conocidos en la materia. Las
disoluciones se administran mediante una "bomba" o
"dispensador de rociado nebulizado accionado por presión" o
mediante cualquier otro medio convencional para lograr que la
cantidad necesaria de dosis de composición líquida sea inhalada en
los pulmones del paciente.
Las composiciones en polvo adecuadas que
contienen los compuestos de todos los aspectos de la presente
invención incluyen, mediante ilustración, preparaciones en polvo
farmacéuticamente aceptables del ingrediente activo bien mezcladas
con lactosa u otros polvos inertes aceptables para la administración
intrabronquial. Las composiciones en polvo se pueden administrar
mediante un dispensador, que incluye, pero sin quedar limitado, un
dispensador de aerosol o pueden estar encapsuladas en una cápsula
rompible que el paciente puede insertar en un dispositivo que
perfora la cápsula y dispersa el polvo en una corriente continua
adecuada para la inhalación.
Las formulaciones para aerosol de las
composiciones que contienen compuestos de todos los aspectos de la
presente invención destinadas para su utilización en el
procedimiento sujeto incluyen típicamente propulsantes,
tensioactivos y codisolventes y se pueden cargar en el contenedor de
aerosol convencional que se cierra mediante la válvula medidora
adecuada.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos de todos los aspectos de la presente invención de
utilidad en el tratamiento de la inflamación pulmonar que son
adecuados para la administración oral se pueden presentar como
unidades discretas tales como cápsulas, tabletas, cápsulas de
gelatina, sellos, píldoras y comprimidos cada una conteniendo una
cantidad predeterminada de ingrediente activo en forma de polvo o
gránulos; como una disolución o como una suspensión en un líquido
acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite
en agua o como una emulsión de agua en aceite y como un bolo, etc.
Por el contrario, la administración de una composición de todos los
aspectos de la presente invención se puede efectuar mediante
disoluciones líquidas, suspensiones o elixires, polvos, grageas,
partículas micronizadas y sistemas de administración osmótica.
Se puede fabricar una tableta mediante compresión
o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las
tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en la máquina
adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluye libremente
tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un
agregante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente
tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden
fabricar por moldeado, en una máquina adecuada, una mezcla del
compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte.
Opcionalmente, las tabletas se pueden recubrir o marcar y se pueden
formular de tal modo que proporcionen una liberación controlada del
ingrediente activo en ellas.
Las formulaciones de las composiciones de la
presente invención adecuadas para la administración tópica en la
boca incluyen tabletas (que comprenden los ingredientes en una base
con sabor, generalmente sucrosa y acacia o tragacanto); pastillas
(que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como
gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia); y enjuagues bucales (que
comprenden los ingredientes que se deben administra en un vehículo
líquido adecuado).
Las formulaciones de las composiciones de la
presente invención adecuadas para la administración tópica en la
piel se pueden presentar como ungüentos, cremas, gelatinas, lociones
y pastas que comprenden el ingrediente que se debe administrar en un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Un sistema de administración
tópica contemplado consiste en un parche transdérmico que contiene
el ingrediente que se debe administrar.
Las formulaciones de las composiciones de la
presente invención destinadas a la administración rectal se pueden
preparar como supositorios con una base adecuada que comprende, por
ejemplo, manteca de coco.
Las formulaciones de las composiciones de la
presente invención adecuadas para la administración nasal, en las
que el vehículo es un sólido comprenden un polvo áspero con un
tamaño de partículas, por ejemplo, comprendido entre 20 y 500 \mum
que se administra del modo en que se administra rapé, es decir,
mediante la inhalación rápida a través de los pasajes nasales desde
el contenedor del polvo que se mantiene próximo a la nariz. Las
formulaciones adecuadas, en las que el vehículo es un líquido, para
administración, por ejemplo, mediante un rociador nasal, aerosol o
como gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas o aceitosas del
compuesto de la presente invención.
Las formulaciones de las composiciones según los
aspectos de la presente invención adecuados para la administración
vaginal se pueden presentar como pesarios, supositorios, tampones,
cremas, gelatinas, pastas, espumas o como composiciones para el
rociado que contienen además del compuesto de la presente invención
vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como los que en la
materia se conoce que son adecuados.
Las formulaciones de las composiciones según
algunos aspectos de la presente invención adecuados para la
administración parenteral incluyen disoluciones estériles para
inyección acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes,
estabilizadores, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la
formulación isotónica con la sangre del sujeto receptor; y
suspensiones estériles acuosas o no acuosas que pueden incluir
agentes suspendedores y agentes espesantes. Las formulaciones se
pueden presentar en recipientes de forma de dosis unitaria o
recipientes de forma de dosis múltiple, por ejemplo, ampollas
selladas y viales y se pueden almacenar liofilizadas, necesitando
solamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo,
agua para inyecciones, inmediatamente antes de su utilización. Se
pueden preparar disoluciones y suspensiones extemporáneas para la
inyección a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo
descrito anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención son de utilidad en el tratamiento o alivio de los síntomas
de inflamación en un mamífero. En ciertas formas de realización de
la presente invención, las composiciones farmacéuticas son de
utilidad en el tratamiento de las inflamaciones pulmonares. En el
caso de las indicaciones de inflamación pulmonar un tratamiento
puede incluir la administración intrabronquial de las composiciones
descritas en la presente memoria por medios bien conocidos en la
materia tales como, por ejemplo, una bomba, un nebulizador accionado
por presión, un inhalador de dosis medible o mediante un
administrador de aerosol. Las composiciones de acuerdo con tales
aspectos de la presente invención son tal como se describe para los
dos primeros aspectos de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención proporciona
la utilización de un compuesto de estructura I para la preparación
de una composición farmacéutica para el tratamiento o el alivio de
los síntomas de las reacciones inflamatorias, en particular la
inflamación pulmonar en un mamífero:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son SO_{3}^{-},
PO_{3}^{-} o H; y (a) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (b) en la que por lo menos cinco
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (c) en la que por los menos
cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, o (d) en la que por lo menos tres
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (e) en la que por los menos dos
de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}. Para todas las formas de
realización anteriores (a) a (e), se entiende específicamente que
(i) si R_{3} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-}, entonces por lo
menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2},
R_{5} y R_{6} son SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o (ii) si
R_{1} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es
SO_{3}^{-}, entonces por lo menos uno de entre el grupo
constituido por R_{2}, R_{5} y R_{6} son SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}, y (iii) si solamente R_{3}, R_{4}, R_{5} son
SO_{3}^{-} entonces dicha composición farmacéutica está
enriquecida en dicho
compuesto.
En ciertas formas de realización del presente
aspecto de la invención, los disacáridos están comprendidos en el
grupo constituido por los compuestos de estructura II a XV:
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización del presente aspecto
de la invención el disacárido comprende el compuesto de estructura
XVI:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son independientemente o SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}.
En una forma de realización, el disacárido
incluye el compuesto de estructura VIII:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son SO_{3}^{-}. Un experto en la
materia apreciará que el disacárido de la presente invención puede
estar en una forma farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, un
experto en la materia apreciará que los procedimientos de la
presente invención pueden estar acomplejados con, o formar una sal
con un metal, p.ej., un metal alcalino o alcalino térreo tal como
Na, K, Ca, Mg o Ba o Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn, o Os, o con una
base orgánica (p.ej., un aminoácido). Las sales preferidas en la
actualidad son las sales de sodio y de
potasio.
Cuando sea aplicable (como, por ejemplo, para el
tratamiento del asma) el compuesto según el presente aspecto de la
invención, se puede administrar antes de, al mismo tiempo, o después
de que el mamífero haya sido expuesto al antígeno. Un experto en la
materia apreciará que el orden de administración específico de un
compuesto de la presente invención y la exposición a un antígeno
oscilarán dependiendo del compuesto particular seleccionado y del
antígeno. Además, el tiempo de la administración del compuesto de la
presente invención en relación a la exposición a un antígeno variará
entre mamífero y mamífero dependiendo de la situación en particular.
Un usuario experto optimizará la administración monitorizando
cuidadosamente al paciente a la vez que altera el tiempo y/o el
orden de la administración del compuesto de la invención. Los
cambios clínicos relevantes para evaluar el efecto terapéutico de
los tratamientos con el compuesto de la presente invención
comprenden la reducción de los síntomas característicos y los signos
de asma y patologías relacionadas (p.ej., disnea, jadeo, tos,
hipersensibilidad bronquial) y la mejoría en los ensayos de la
función pulmonar. Éstos se basan en los síntomas de los pacientes y
las observaciones del médico.
Las dosis dependerán de las condiciones que se
deben tratar, el compuesto en particular de la invención que se debe
administrar y otros factores clínicos tales como la edad, el peso,
las condiciones del mamífero y la vía de administración. Por
ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención comprende
cinco o seis grupos sulfatados, se pueden utilizar dosis menores del
compuesto para lograr un efecto beneficioso contra la provocación
con el antígeno. Por el contrario, cuando el compuesto de la
presente invención tiene solamente tres o cuatro grupos sulfatados,
se puede necesitar una dosis superior para lograr los mismos efectos
beneficiosos (es decir, el mismo nivel de reducción de la fase de
respuesta temprana y/o tardía a la provocación con el antígeno).
Se debe entender que el mamífero al que se
administra un compuesto de la presente invención no tiene que sufrir
de asma y/o una patología relacionada con el asma. Desde luego, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar
profilácticamente, antes del desarrollo de cualquier síntoma, a los
individuos predispuestos a desarrollar asma y/o patologías
relacionadas con el asma. Por ejemplo, si un individuo es consciente
de que la estación de polen es un período de empeoramiento de los
síntomas de asma, el individuo se puede administrar diariamente un
compuesto de la presente invención (p.ej., mediante administración
oral) y/o antes de ir a una región rica en polen (p.ej., a un
jardín). Igualmente, si un individuo nunca ha sufrido un ataque de
asma, pero es consciente de que muchos miembros de su familia sufren
tales ataques, entonces se le pueden administrar al individuo los
compuestos de la invención profilácticamente para evitar el comienzo
de dicho ataque asmático.
La expresión "cantidad terapéuticamente
efectiva" se utiliza para significar el tratamiento con dosis
efectivas para lograr los efectos terapéuticos deseados. Además, un
experto en la materia apreciará que la cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de la presente invención se puede reducir o
incrementar mediante el ajuste fino y/o la administración de más de
un compuesto de la presente invención o mediante la administración
de un compuesto de la invención con otro compuesto antiasmático
(p.ej., corticosteroides). Por consiguiente es posible adaptar la
administración/tratamiento a las exigencias de un mamífero en
particular. Tal como se ilustra en los siguientes ejemplos, la
cantidad terapéuticamente efectiva se puede determinar fácilmente,
por ejemplo, empíricamente comenzando con cantidades relativamente
bajas y mediante incrementos en etapas seguidos de la evaluación de
los efectos beneficiosos (es decir, reducción en la fase de
respuesta temprana y/o tardía después de la exposición al
antígeno).
En otro aspecto de la presente invención, las
composiciones que contienen compuestos efectivos se deben
administrar oralmente o parenteralmente (p.ej., IV o IM) a un
paciente mamífero que sufre de asma en fase temprana o tardía
provocada por un antígeno, es decir, los que son "respondedores
duales", antes de la exposición del paciente a la inducción por
el antígeno.
Los expertos en la materia apreciarán que el
número de administraciones de los compuestos de la presente
invención oscilará de un paciente a otro dependiendo del status
médico del paciente en un momento determinado. Sin desear limitar la
invención a un número concreto de administraciones por día,
generalmente se anticipan entre dos y cuatro administraciones por
día.
Ejemplo
I
Para ilustrar la preparación de las fracciones de
disacáridos sulfatados que se deben utilizar como muestras control
así como también las que se deben utilizar como materiales iniciales
para la preparación de compuestos hipersulfatados representativos
(ver los Ejemplos II y III, infra) según la presente invención, se
utilizaron los siguientes protocolos. Los procesos siguientes
describen una de las muchas formas posibles utilizadas para degradar
parcialmente la heparina sódica. A temperatura ambiente, se añaden
250 g de heparina-Na (porcina) comercialmente
disponible (de SPL, Waunakee, WI) a un baso de precipitados que
contiene 3 litros de H_{2}O y se agita la mezcla, en tal punto se
añaden 2 litros de H_{2}O y se reanuda la agitación para disolver
por completo la heparina sódica.
A continuación se ajusta el pH de la disolución
de heparina a 5,98. A dicha disolución se le añaden 17,25 g de
NaNO_{2} (0,25 mM, J.T. Baker, grado ACS) para completar la
despolimerización controlada de la heparina por ácido nitroso. Se
continúa la agitación durante 10 minutos mientras se añaden
lentamente 35,1 ml de HCl 37% a una temperatura de 23ºC para llevar
el pH a 3,00. El NO_{2} liberado comienza a burbujear y el color
de la disolución se vuelve amarillo-verdoso. Los
cambios de pH y temperatura se registran desde el tiempo = 0 hasta
los 120 minutos y son los siguientes:
| Tiempo en minutos | pH | T en ºC |
| 0 | 3,00 | 23,0 |
| 15 | 2,92 | 23,0 |
| 30 | 2,55 | 23,0 |
| 45 | 2,35 | 23,0 |
| 60 | 2,27 | 22,5 |
| 75 | 2,21 | 22,0 |
| 90 | 2,19 | 21,5 |
| 105 | 2,17 | 21,0 |
| 120 | 2,16 | 20,0 |
La disolución se extingue añadiendo lentamente
aproximadamente 22,5 ml de NaOH al 50% para ajustar la a pH
6,75.
Ejemplo
II
El siguiente protocolo ilustra una de las formas
posibles de recoger disacáridos representativos según la presente
invención permeabilizados (0 < 3000 Da) y retenidos (>3000
Da). Los procedimientos alternativos son bien conocidos en la
materia y se pueden sustituir. La disolución de heparina
despolimerizada obtenida tal como se describió en el Ejemplo I se
diluyó a un volumen final de 8 litros con H_{2}0 desionizada y se
filtró (Milipore, (Bedford, )MA), Pellicon 2,3 K,
PLBC-C con un área de 0,5 m^{2} (Cassette: nº
catálogo P2 PLBCC05)/(peso molecular de exclusión de 3 kDa) para
recoger y enriquecer los oligosacáridos de heparina con un tamaño
inferior a 3 kDa (3000 daltons) (es decir, el material permeable
consiste en oligosacáridos inferiores a 3000 daltons).
| Tiempo | T ºC | P _{entrada} | P _{salida} | SETT. | Velocidad de flujo | Vol. | DF |
| 2:58 pm | 26 | 60 | 52 | 46 | 862 ml/min | 0 | 0 |
| 3:33 pm | 32 | 60 | 52 | 46 | 960 ml/min | 36 L | 4,75 |
| 4:02 pm | 33 | 60 | 52 | 46 | 975 ml/min | 65 L | 8,12 |
El retenido (es decir, la heparina tratada con
ácido nitroso mayor de 3 kDa) se sometió a una segunda
despolimerización con ácido nitroso utilizando una disolución 20 M
para iniciar otra vez la degradación de la heparina. Una vez que se
ha ultrafiltrado esta preparación de oligosacáridos tratada dos
veces utilizando el mismo tipo de filtro (es decir, peso molecular
de exclusión 3 kDa), el material permeable resultante (con un peso
molecular inferior a 3 kDa) se añadió al material permeable de la
primera ultrafiltración que se concentro mediante ósmosis reversa
para reducir el volumen final a 2,5 litros y a continuación se
liofilizó.
Ejemplo
III
La preparación de oligosacárido liofilizada (50
g) disuelta en 1 L de H_{2}O purificada se enfrió a entre 2 y 10ºC
en un baño de hielo. Se añadió NaHCO_{3} (21 g) a la disolución de
oligosacárido enfriado y se agitó la preparación hasta disolverla
por completo. Se preparó una disolución 0,5 M de NaBH_{4} en 400
ml de 0,01 M NaOH y se añadió lentamente a la disolución enfriada de
oligosacárido/NaHCO_{3} durante un período de 60 minutos. EL
tratamiento con la disolución de NaBH_{4} 0,5 M se realizó para
reducir el oligomix-CHO a
oligomix-CH_{2}OH. La preparación de la reacción
se agitó a entre 2 y 10ºC durante 3 horas, a continuación se
extinguió con HCl concentrado a un pH de 4,0. El pH de la disolución
se ajustó a continuación a 6,75 con NaOH y finalmente se concentró a
un volumen mínimo mediante ósmosis reversa y a continuación se
liofilizó para obtener el oligosacárido reducido. La preparación de
oligosacárido reducido con un tamaño inferior a 3 kDa se sometió a
fraccionamiento mediante cromatografía por exclusión de tamaño (SEC)
utilizando una resina de Bio-Rad Biogel P6 (eluida
con 0,2 M NH_{4}CO_{3}) con el fin de fraccionar el oligomix y
recoger las sales de NH_{4} del tetrasacárido. Las fracciones
recogidas se analizaron mediante un ensayo de carbazol, una gráfica
de Abs_{530} contra Número de Fracción produjo un perfil de las
fracciones recogidas. Las fracciones con un perfil similar se
combinaron y a continuación se liofilizaron para obtener las
fracciones independientes como sales de NH_{4}^{+} y para
eliminar el NH_{4}HCO_{3}. Mediante la utilización de una resina
de intercambio iónico Amberlite IR120Plus
(Sigma-Aldrich) se intercambió el catión y se
convirtió la sal a la forma Na^{+}.
Finalmente, las fracciones liofilizadas se
trataron con la resina de intercambio catiónico Amberlite IR 120
Plus (comercializada por Sigma-Aldrich), según las
instrucciones del fabricante para convertir la sal amónica
(NH_{4}^{+}) en la sal sódica (Na^{+}).
A partir de una de las fracciones se obtuvo
A.2.+C.2.
El análisis de la fracción de disacárido mediante
RMN confirmó que aproximadamente el 85% de los oligosacáridos en la
fracción tenía la estructura:
Mientras que aproximadamente entre el 3 y el 5%
de las moléculas en la fracción A.2.+C.2. son compuestos con la
estructura siguiente:
Ejemplo
IV
Con el fin de ilustrar uno de los procedimientos
disponibles para preparar disacáridos hipersulfatados generados
representativos según la presente invención, se utilizaron dos
procedimientos.
Procedimiento
1
Se transfirió una disolución de la sal sódica del
disacárido A.2.+C.2. (2,5 gramos) en 50 ml de H_{2}O a la forma
protonada mediante su reacción con resina ácida Dowex 500WX200
comercializada por Sigma-Aldrich según las
instrucciones del fabricante. El filtrado ácido se neutralizó con
hidróxido de tetrabutilamonio y la disolución se liofilizó para
obtener la sal de tetrabutilamonio (Bu_{4}N^{+})+Hn como un
sólido floculante. A continuación se añadió DMF anhidra (50 ml) a la
mezcla de la sal de Bu_{4}N^{+} disacárido y
(CH_{3})_{3}NSO_{3} (5,22 gramos) bajo argón. Se
calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 48 horas. A
continuación se enfrió la disolución a temperatura ambiente. Una vez
enfriada, se añadieron 100 ml de una disolución saturada de acetato
sódico (NaOAc) en etanol y se agitó la muestra durante 20 minutos a
temperatura ambiente, se diluyó con 2,5 l de H2O y se filtró a
través de una membrana de 500 daltons (es decir 0,5 kDa). El
retenido (es decir, mayor de 0,5 kDa) se liofilizó. A continuación
de la liofilización, el retenido se suspendió en una disolución de
NH_{4}HCO_{3} 0,2 M, se cromatografió en una resina de Biogel P6
Bio-Rad (Bio-Rad, Hércules, CA),
según las instrucciones del fabricante y se eluyó con 0,2 M
NH_{4}HCO_{3} para obtener la sal de NH_{4}^{+} del
disacárido hipersulfatado (3,5 gramos). Una fracción de la sal de
NH_{4}^{+} (2,4 gramos) se convirtió en la forma Na^{+}
mediante reacción con resina de intercambio catiónico Amberlite IR
120 Plus (comercializada por Sigma-Aldrich) según
las instrucciones del fabricante para obtener la sal de Na^{+}
como un sólido blanco (2,31 gramos).
Procedimiento
2
Se calentó a 60ºC durante 48 horas una mezcla de
0,5 gramos de la sal Na^{+} del disacárido (la fracción A.2.+C.2.
obtenida en el Experimento III) y 3 gramos de
(CH_{3})_{3}NSO_{3} en 15 ml de DMF bajo Argón. Se dejó
enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con
20 ml de una disolución acuosa de acetato sódico (NaOAc) al 10% y se
agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron 100 ml
de etanol y se concentró la mezcla de reacción bajo un vacío elevado
para obtener un residuo sólido. Se disolvió el residuo en 500 ml de
H_{2}O y se filtró a través de una membrana de 500 daltons
(lavando 3 veces con 50 ml de H_{2}O). El retenido sódico (es
decir las moléculas de un tamaño superior a 500 daltons) se
liofilizó para obtener el producto como un sólido blanco.
Utilizando el procedimiento anterior, se
obtuvieron disacáridos hipersulfatados. Una de las fracciones
obtenidas fracción denominada
811-25-1 presentó la siguiente
estructura, tal como se determinó por análisis RMN (datos no
representados):
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
V
Con el fin de ilustrar la efectividad de los
disacáridos representativos según la presente invención para
tratar/aliviar una inflamación, se utilizaron, como modelos para
todos los estudios, seis ovejas con respuesta bronco constrictora
solamente aguda al antígeno Ascaris suum.
Para medir la resistencia pulmonar al flujo de
aire, se entubaron las ovejas con un tubo nasotraqueal enmangado y
se midió la resistencia al flujo de aire (R_{L}) mediante el
procedimiento de catéter con globo esofágico, a la vez que se midió
el volumen de gas torácico mediante pletismografía corporal. Tales
procedimientos están aceptados y son bien conocidos en la
literatura. Los datos se expresan como el R_{L} específico
("SR_{L}", definido como R_{L} multiplicado por el volumen
de gas torácico (V_{tg})).
Con el fin de valorar la respuesta de las vías
respiratorias, se realizaron curvas acumulativas de
dosis-respuesta a la inhalación de carbacol mediante
la medición de SR_{L} antes y después de la inhalación de
disolución salina tamponada y después de cada administración de 10
inhalaciones de concentración creciente de carbacol (disoluciones al
0,25; 0,5; 1,0; 2,0 y 4,0% peso/volumen). La respuesta de las vías
respiratorias se midió determinando la dosis de provocación
acumulativa (PD_{400}) de carbacol (en unidades de respiración)
que incrementa el SR_{L} al 400% sobre la línea base. Se definió
la unidad de respiración como un aliento con disolución de carbacol
al 1%.
Para los estudios de las vías respiratorias, se
determinó la línea base de respuesta para cada animal (PD_{400}) y
a continuación, en días de experimentación diferentes, las ovejas de
ensayo se sometieron a la provocación de las vías respiratorias con
antígeno de Ascaris suum. Se midió el SR_{L} inmediatamente
después de la provocación y a cada hora durante 8 horas. El
PD_{400} postinducción se midió 24 horas después de la inducción
con antígeno. Los datos se expresaron como (a) la media \pm SE del
% de cambio del SR_{L}; (b) el PD_{400} como el % de cambio
sobre la línea basal; (c) el % de protección de la respuesta
broncoconstrictora de fase aguda (ABR); y (d) el % de protección a
la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR).
(a)SR_{L} \ (%
\ de \ cambio) = \frac{(SR_{L} \ postprovocación - SR_{L} \
\text{línea basal) x 100}}{SR_{L} \ \text{línea
basal}}
(b)PD_{400} \
(% \ \text{línea basal}) = \frac{PD_{400} \ postinducción \ x \
100}{SR_{L}}
(c)% de
protección ABR = \frac{control \Delta \ SRL% - compuesto \ ensayo -
\Delta SRL% \ x \ 100}{control \Delta
SRL%}
(d)Porcentaje
de protección AHR = \frac{(PD_{400} \ compuesto \ ensayo - PD_{400}
\ \text{antígeno control x 100})}{(PD_{400} \ \text{línea basal} -
PD_{400} \ \text{antígeno
control})}
Ejemplo
VI
Para evaluar la respuesta de las vías
respiratorias, se realizaron curvas de dosis respuesta acumulativa
al carbacol inhalado (C_{6}H_{15}ClN_{2}O_{2}) mediante la
medición del SR_{L} antes y después de la inhalación de disolución
salina tamponada y después de la administración de 10 inhalaciones
de carbacol a concentraciones crecientes (disoluciones al 0,25%,
0,5%, 1%, 2,0% y 4% peso/volumen). La respuesta de las vías
respiratorias se midió mediante la determinación de la dosis
acumulativa de provocación con carbacol (PD_{400}) (en
inhalaciones por minuto) que incrementó el SR_{L} al 400% sobre la
línea basal. Se definió la unidad de inhalación como una inhalación
de disolución al 1% en carbacol. El protocolo se repitió por lo
menos 14 días más tarde, pero a cada animal se le administró
mediante inyección intravenosa una dosis de uno de los disacáridos
sulfatados o hipersulfatados que se debía ensayar, una hora antes de
la provocación con antígeno (sin inyección intravenosa previa a la
provocación con antígeno en los animales control).
En el primer estudio, se determinó el efecto del
pretratamiento (es decir, una inyección intravenosa 1 hora antes de
la provocación con el antígeno) con la fracción A.2.+C.2. de
disacárido sulfatado sobre la respuesta al antígeno de las ovejas
asmáticas con respuesta dual. A un primer grupo de 6 ovejas se les
administró solamente antígeno en el tiempo = 0, mientras que a un
segundo grupo de seis ovejas se les administró 0,25 mg/kg de
A.2.+C.2. mediante inyección intravenosa en el tiempo = -1 (es
decir, 1 hora antes de la provocación con el antígeno) y antígeno en
el tiempo = 0. Las ovejas a las que se les administró
intravenosamente 0,25 mg/kg de la fracción A.2.+C.2 del disacárido
sulfatado tuvieron una ligera disminución en la respuesta a la
provocación con el antígeno durante la fase de respuesta temprana
(menos de 3 horas después de la provocación con el antígeno); sin
embargo, el pretratamiento con A.2.+C.2 pareció no tener efecto
sobre la fase de respuesta tardía (entre 3 y 8 horas después de la
provocación con el antígeno) (datos no representados). Sin embargo,
el efecto del pretratamiento con disacárido hipersulfatado sobre la
respuesta de las ovejas a la provocación con antígeno es
dramáticamente mejor. Las seis ovejas que recibieron pretratamiento
en el tiempo = -1 con 0,25 mg/kg del disacárido hipersulfatado
811-25-1 mediante inyección
intravenosa antes de la provocación con el antígeno produjeron
respuestas muy inferiores en comparación con las seis ovejas control
que solamente recibieron provocación con antígeno en el tiempo = 0.
La reducción en la respuesta inducida por el antígeno en los
animales tratados con el disacárido hipersulfatado en comparación
con la de los animales control fue evidente tanto en las fases de
respuesta temprana como tardía (datos no representados).
La Figura 1, en la que se representan los
resultados de los animales pretratados tanto con A.2.+C.2. (es
decir, obtenido tal como se describe en el Ejemplo III) como con
811-25-1 (es decir, el disacárido
hipersulfatado obtenido tal como se describe en el Ejemplo IV), como
asimismo los de los animales control, ilustra los efectos
sorprendentemente beneficiosos del pretratamiento con
811-25-1 en el alivio/tratamiento
tanto de las respuestas tempranas como el de las tardías a la
provocación con antígeno en las ovejas de respuesta dual. Se
descubrió asimismo que las dosis más elevadas de
811-25-1 tuvieron un efecto
beneficioso tanto en las respuestas tempranas como en las tardías a
la provocación con el antígeno en las ovejas con respuesta dual en
comparación con los animales con solamente antígeno. Seis ovejas que
recibieron pretratamiento por inyección intravenosa en el tiempo =
-1 de 0,5 mg/kg del disacárido hipersulfatado
811-25-1 antes de la provocación con
antígeno tuvieron respuestas muy inferiores en comparación con las
seis ovejas control que recibieron solamente la provocación con el
antígeno en el tiempo 0.
Se estuadiaron además los efectos del
pretratamiento con el disacárido A.2.+C.2 o con el disacárido
hipersulfatado 811-25-1 sobre las
fases de respuesta temprana y tardía a la provocación con antígeno
en ovejas de respuesta dual, en comparación con los controles
tratados solamente con el antígeno. Tanto en la fase temprana como
en la fase tardía, el tratamiento mediante inyección intravenosa a
tiempo = -1 con 0,25 mg/kg de
811-25-1 tuvo un efecto
dramáticamente beneficioso en la reducción de la respuesta a la
provocación con el antígeno, en comparación con los animales
tratados con antígeno solamente (animales control) o con los
animales que recibieron un pretratamiento por inyección intravenosa
a tiempo = -1 con 0,25 mg/kg de A.2.+C.2 (datos no
representados).
En consecuencia, los resultados descritos en el
Ejemplo ilustran que la disminución en la respuesta inducida por el
antígeno en los animales pretratados mediante la inyección
intravenosa del disacárido hipersulfatado de la presente invención
en comparación con los controles fue evidente tanto en la fase de
respuesta temprana como en la
tardía.
tardía.
Ejemplo
VII
Se siguieron los procedimientos dados a conocer
en los ejemplos anteriores para ensayar la efectividad de los
compuestos representativos y composiciones según la presente
invención en el caso de administración oral. Con la excepción de que
para los estudios de las vías respiratorias, cuando el protocolo se
repitió por lo menos 14 días más tarde, después de haber determinado
la respuesta basal de las vías respiratorias (PD_{400}), a cada
animal se le administró mediante inhalación una dosis de uno de los
disacáridos sulfatados o disacáridos hipersulfatados que se debían
ensayar aproximadamente 30 minutos (es decir, a tiempo = -0,5) antes
de la provocación con antígeno de Ascaris siaan a tiempo = 0, o
inmediatamente después de la medición del SR_{L}
post-provocación.
En el primer grupo de estudios, se analizaron los
efectos del disacárido hipersulfatado suspendido en agua y
administrado mediante inhalación. Las Figuras 4 a 7 muestran los
resultados de múltiples estudios de análisis de dosis en los que se
administraron respectivamente dosis totales de 1, 2,5 5,0 o y 10,0
del disacárido hipersulfatado
811-25-1 disuelto en H_{2}O, en el
tiempo = -0,5 antes de la provocación con el antígeno en el tiempo =
0. Tal como se puede observar en las Figuras 5 a 7; todos los
animales que recibieron el pretratamiento con entre 2,5 y 10 mg
(dosis total) de 811-25-1 tuvieron
respuestas de fase temprana y fase tardía reducidas a la provocación
con el antígeno, en comparación con los animales control que
recibieron solamente la provocación con el antígeno.
Los efectos de las múltiples dosis de
811-25-1 suspendido en agua y
administrado mediante inhalación en AHR se ilustran todavía más en
las Figuras 4A a 7A.
En conjunto, estos datos indican que un
practicante elegirá para tratar a cada paciente el intervalo de
dosis de disacárido hipersulfatado de la presente invención
dependiendo de si se desea una reducción más pronunciada de la fase
temprana o de la fase tardía.
En un segundo grupo de estudios, el disacárido
hipersulfatado se disolvió en disolución salina tamponada con
fosfato (PBS) y se administró por inhalación antes de la provocación
con antígeno. El pretratamiento de las ovejas de respuesta dual
mediante la administración por inhalación de 0,25 mg/kg de
811-25-1 suspendido en PBS produjo
la reducción de la respuesta al antígeno tanto en la fase temprana
como en la fase tardía en compasión con los animales control que
recibieron solamente antígeno (datos no representados).
Ejemplo
VIII
Se siguió el proceso del Ejemplo III, en lo que
se refiere a los animales de experimentación y los procedimientos de
evaluación, con la excepción de que para los estudio de las vías
respiratorias, cuando el protocolo se repitió por lo menos 14 días
más tarde, después de determinar la respuesta basal de las vías
respiratorias (PD_{400}), se le administró oralmente a cada animal
0,5 mg/kg del disacárido hipersulfatado
811-25-1, aproximadamente 90 minutos
(es decir, tiempo = -1,5) antes de la provocación con el antígeno d
Ascaris Siaan en el tiempo = 0 (sin administración oral de
disacárido antes de la provocación con el antígeno en los animales
control).
Se comparó el porcentaje de cambio en SRL tanto
para la respuesta temprana como para la tardía de los animales
pretratados mediante administración oral de 0,5 mg/kg de
811-25-1 con los animales control.
La administración oral de 0,5 mg/kg de
811-25-1 noventa minutos antes de la
provocación con antígeno produjo una reducción tanto en la respuesta
de fase temprana como en la de fase tardía de las ovejas de
respuesta dual a la provocación con antígeno (en comparación con los
animales control con solo antígeno) (datos no representados).
Ejemplo
IX
Efecto de los disacáridos
hipersulfatados en el asma de fase temprana en
ovejas
Se ensayaron en ovejas alérgicas disacáridos con
el mismo esqueleto de carbono (compuestos A a D) pero que difieren
en el número de grupos SO_{3}^{-} (el grado de sulfatación entre
los compuestos se expresa como A <B <C <D) según el
protocolo dado a conocer en los ejemplos anteriores que describen la
administración mediante administración intravenosa. El presente
experimento se diseñó para ilustrar la eficacia de los disacáridos
hipersulfatados de la presente invención para inhibir la inflamación
(más específicamente la fase temprana del asma). La Figura 2 es un
histograma que ilustra el efecto beneficioso de la hipersulfatación
de los disacáridos en el tratamiento de las reacciones de fase
temprana en comparación con los disacáridos de baja sulfatación que
comparte la misma estructura de carbono (B = compuesto
730-57, C = compuesto 730-96, D =
compuesto 811-25) en comparación con A =
A.2.+C.2.
Ejemplo
X
Se ensayaron disacáridos que comparten la misma
estructura del esqueleto de carbono (compuestos A a D) pero difieren
en el número de grupos SO_{3}^{-} (el grado de sulfatación entre
tales compuestos se expresa mejor como A <B <C <D) en
ovejas alérgicas según los protocolos dados a conocer en los
ejemplos anteriores que describen la administración mediante
administración intravenosa. El presente experimento se diseñó para
ilustrar la eficacia de los disacáridos hipersulfatados de la
presente invención para inhibir la inflamación (más específicamente
la fase tardía del asma). La Figura 3 es un histograma que ilustra
el efecto beneficioso de la hipersulfatación de los disacáridos en
el tratamiento de la reacción de fase tardía en comparación con la
baja sulfatación de disacáridos que comparten la misma estructura de
carbono (B = compuesto 730-57, C = compuesto
730-96, D = compuesto 811-25) en
comparación con A = A.2.+C.2.
Claims (44)
1. Compuesto de estructura I, que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son SO_{3}^{-},
PO_{3}^{-} o H;
y
- (a)
- en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-};
- (b)
- en la que por lo menos cinco de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}_{;} o
- (c)
- en la que por lo menos cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}_{;} o
- (d)
- en la que por lo menos tres de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}_{,} o
- (e)
- en la que por lo menos dos de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}_{ }; y
- con la condición de que, si
- (i)
- R_{3} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} es o SO_{3}- o PO_{3}-; o
- (ii)
- R_{3}, R_{4}, R_{5} son SO_{3}^{-} entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2} y R_{6} es o SO_{3}- o PO_{3}^{-}; o
- (iii)
- R_{1} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es SO_{3}^{-}, entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{2}, R_{5} y R_{6} es o SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}, y
con la condición de que el compuesto no sea
O-(L-ácido
idurónico)-(1\rightarrow3)-(2,5-anhidro-D-talitol
4,6-disulfato), O-(D-ácido
glucurónico)-(1\rightarrow4)-(2,5-anhidro-D-manitol
3,6-disulfato), o O-(L-ácido idurónico
2-sulfato)-(1\rightarrow3)-(2,5-anhidro-D-talitol
4-sulfato).
2. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por los compuestos de
estructuras II a XV:
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de estructura XVI, que
comprende:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno de ellos independientemente
SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}.
4. Compuesto de estructura VIII que
comprende:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
SO_{3}^{-}.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de estructura I está derivado de entre el grupo
constituido por heparina, sulfato de heparano, sulfato de dermatano,
sulfato de condroitina, polisulfato de pentosano, mucopolisacárido y
glicosaminoglicanos.
6. Compuesto según la reivindicación I, en el que
dicho compuesto de estructura I está derivado sintéticamente.
7. Composición farmacéutica para el tratamiento o
el alivio de los síntomas de las reacciones inflamatorias en un
paciente mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de estructura I en un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
SO_{3}^{-},PO_{3}^{-} o H;
y
- (a)
- en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO3_{3}^{-} o PO_{3}^{-};
- (b)
- en la que por lo menos cinco de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (c)
- en la que por lo menos cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (d)
- en la que por lo menos tres de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}_{;} o
- (e)
- en la que por lo menos dos de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}_{ };
- y con la condición de que, si
- (i)
- R_{3} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} es SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (ii)
- R_{1} y R_{4}, son los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es SO_{3}^{-}, entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{2}, R_{5} y R_{6} es SO_{3}- o PO_{3}^{-};
Y provisto además que, si solamente R_{3},
R_{4}, R_{5} son SO_{3}^{-}, entonces dicha composición
farmacéutica esta enriquecida en dicho compuesto.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende por lo menos uno de los compuestos
seleccionados de entre el grupo constituido por los compuestos de
estructuras II a XV:
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composición farmacéutica para el tratamiento o
el alivio de los síntomas de reacciones inflamatorias en un paciente
mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de estructura XVI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente
SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-}.
\newpage
10. Composición farmacéutica para el tratamiento
o el alivio de los síntomas de las reacciones inflamatorias en un
paciente mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto de estructura VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
SO_{3}^{-}.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la reacción inflamatoria es una
inflamación pulmonar seleccionada de entre el grupo constituido por:
enfermedad inflamatoria pulmonar, bronquitis crónica aguda y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que la inflamación pulmonar es asma o una
patología relacionada con el asma.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, destinada a la administración de entre
aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 1,0 mg por kilogramo de
peso corporal del paciente de dicho compuesto de estructura 1 en
cada una de las dosis.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, destinada a la administración de entre
aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,75 mg por kilogramo de
peso corporal del paciente de dicho compuesto de estructura I en
cada una de las dosis.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que dicho compuesto de estructura I se
encuentra en un vehículo inhalable acuoso farmacéuticamente
aceptable.
16. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, que es adecuada para la administración mediante
una bomba o un nebulizador accionado por presión.
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, que comprende además un propelente de aerosol y
es adecuada para la administración mediante un inhalador de dosis
regulada.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende una preparación de polvo
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de estructura I
adecuada para la administración intrabronquial.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18, que es adecuada para la administración mediante
un dispensador de aerosol.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende una preparación acuosa
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de estructura I
adecuada para la administración intravenosa.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende una preparación acuosa
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de estructura I
adecuada para la administración intramuscular.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, que comprende una preparación oral
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de estructura I
adecuada para la administración oral.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, que es adecuada para su administración por
medios seleccionados de entre el grupo constituido por cápsulas,
tabletas, cápsulas de gelatina, sellos, píldoras.
\newpage
24. Utilización de un compuesto de estructura I
para la preparación de una composición farmacéutica destinada al
tratamiento o al alivio de los síntomas de las reacciones
inflamatorias en un paciente mamífero,
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son
SO_{3}^{-},PO_{3}^{-} o H;
y
- (f)
- en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-}- o PO_{3}^{-};
- (g)
- en la que por lo menos cinco de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (h)
- en la que por lo menos cuatro de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (i)
- en la que por lo menos tres de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}; o
- (j)
- en la que por lo menos dos de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-}_{ };
- y con la condición de que, si
- (iii)
- R_{3} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{1}, R_{2}, R_{5} y R_{6} es SO_{3}^{-},PO_{3}-; o
- (iv)
- R_{1} y R_{4} son los dos SO_{3}^{-} y R_{3} no es SO_{3}^{-}, entonces por lo menos uno de entre el grupo constituido por R_{2}, R_{5} y R_{6} es SO_{3}^{-} o PO_{3}^{-};
y con la condición de que, si solamente R_{3},
R_{4}, R_{5} son SO_{3}^{-} entonces dicha composición
farmacéutica está enriquecida en dicho compuesto.
25. Utilización según la reivindicación 24, en la
que la composición farmacéutica comprende por lo menos uno de los
compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por los
compuestos de estructuras II a XV:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
26. Utilización según la reivindicación 24, en la
que la composición farmacéutica comprende por lo menos uno de los
compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por los
compuestos de estructura XVI:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente
SO_{3}^{-} o
PO_{3}^{-};
27. Utilización de un compuesto de estructura
VIII para la preparación de una composición farmacéutica destinada
al tratamiento o el alivio de los síntomas de las reacciones
inflamatorias en un paciente mamífero:
en la que R_{1}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{6} son
SO_{3}^{-}.
28. Utilización según la reivindicación 24, en la
que la reacción inflamatoria es una inflamación pulmonar
seleccionada de entre el grupo constituido por: enfermedad pulmonar
inflamatoria, bronquitis aguda crónica y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
29. Utilización según la reivindicación 28, en la
que la inflamación pulmonar es asma o una patología relacionada con
el asma.
30. Utilización según la reivindicación 24, que
comprende entre aproximadamente 0,005 mg y aproximadamente 1,0 mg
por kilogramo de peso corporal del paciente de dicho compuesto de
estructura I en cada dosis.
31. Utilización según la reivindicación 24, que
comprende entre aproximadamente 0,075 mg y aproximadamente 0,75 mg
por kilogramo de peso corporal del paciente de dicho compuesto de
estructura I en cada dosis.
32. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicho compuesto de estructura I se encuentra en un vehículo
inhalable acuoso farmacéuticamente aceptable.
33. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicha composición farmacéutica está destinada a la
administración mediante una bomba o un nebulizador accionado por
presión.
34. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicha composición farmacéutica está destinada a la
administración mediante un inhalador de dosis regulada.
35. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicha composición farmacéutica está destinada a la
administración intrabronquial.
36. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicha composición farmacéutica está destinada a la
administración mediante un dispensador de aerosol.
37. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicha composición farmacéutica está destinada a la
administración intravenosa.
38. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicha composición farmacéutica está destinada a la
administración intramuscular.
39. Utilización según la reivindicación 24, en la
que dicho compuesto de estructura I se encuentra en un vehículo oral
farmacéuticamente aceptable en dicha composición farmacéutica.
40. Utilización según la reivindicación 35, en la
que dicha composición farmacéutica está destinada a la
administración oral mediante medios seleccionados de entre el grupo
constituido por cápsulas, tabletas, cápsulas de gelatina, sellos,
píldoras y comprimidos.
41. Utilización según la reivindicación 24, en la
que la reacción inflamatoria es una reacción de fase tardía y una
respuesta inflamatoria en un sitio extrapulmonar.
42. Utilización según la reivindicación 41, en la
que el sitio extrapulmonar es seleccionado de entre el grupo
constituido por rinitis alérgica, dermatitis alérgica y
conjuntivitis alérgica.
43. Utilización según la reivindicación 24, en la
que la reacción inflamatoria es una enfermedad inflamatoria
extrapulmonar.
44. Utilización según la reivindicación 43, en la
que la enfermedad inflamatoria extrapulmonar es seleccionada de
entre el grupo constituido por enfermedad inflamatoria del colon,
glomerulonefritis, enfermedades inflamatorias de la piel,
sarcoidosis, artritis reumatoide y otras enfermedades vasculares del
colágeno.
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