PT676948E

PT676948E - Composicao oral antiplaca antigengivite e anticaries

Info

Publication number: PT676948E
Application number: PT94903560T
Authority: PT
Inventors: John J Afflitto; Malcolm I Williams; Abdul Gaffar
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-12-14
Publication date: 2000-12-29
Also published as: PH30167A; DK0676948T3; AU679025B2; ES2147229T3; EP0676948A1; CA2151937C; DE69328903D1; WO1994013254A1; US5525330A; ATE193973T1; EP0676948B1; DE69328903T2; AU5746094A; GR3034420T3; CA2151937A1

Description

DESCRIÇÃO

COMPOSIÇÃO ORAL ANTIPLACA, ANTIGENGIVITE E ANTICÁRIES

ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção está relacionada com uma composição oral antiplaca, antigengivite e anticáries. Mais particularmente, a presente invenção está relacionada com uma composição oral contendo N-metilpirrolidona, isoladamente ou em combinação com um composto antibacteriano não catiónico.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As composições orais que inibem a formação do tártaro nas superfícies dentárias são extremamente desejáveis, uma vez que o tártaro é um dos factores causadores das condições periodontológicas. Desta forma, a redução do tártaro promove a higiene oral. Os polifosfatos, como os pirofosfatos de tetra metal alcalinos, são exemplos de agentes antitártaro. A placa dentária é um precursor do tártaro. Contudo, ao contrário do tártaro, a placa pode formar-se em qualquer parte da superfície do dente, particularmente, na margem gengival. Assim, além de ser desagradável à vista, ela é causa da ocorrência de gengivite.

Assim sendo, é desejável incluir agentes antiplaca eficazes nas composições orais, opcionalmente, em combinação com um agente antitártaro. Os agentes antiplaca que se sabe serem particularmente eficazes são agentes antibacterianos não catiónicos, como os éteres difenílicos halogenados, especialmente, o Triclosan (éter 2’,4,4’-tricloro-2-hidroxidifenílico), como referido em Gaffar et al„ Patente U.S. N.° 5,037,637, aqui incorporada por meio de referência. Contudo, como os éteres difenílicos halogenados e outros agentes antibacterianos não catiónicos não são facilmente solúveis em água, é desejável dispor de solventes alternativos para optimizar a sua eficácia.

Os compostos pirrolidona, que não a N-metilpirrolidona, têm sido anteriormente utilizados em composições orais com uma grande variedade de fins. Por exemplo, Roberts et al., Patente U.S. Reemitida N.° 29,634, referem a utilização de polivinil pirrolidona (PVP) como agente aglutinante para formar um agente de polimento em partículas aglomeradas. A PVP é referida como um agente de ajuste da viscosidade em Prussin, 1

Patente U.S. N.° 3,954,962, como um agente de gelificação em Norfleet, Patente U.S. N.° 3,840,657, como um agente de arrefecimento em Humbert et ai., Patente U.S. N.° 3,917,613 e como uma goma sintética em Aguilar, Patente U.S. N.° 4,344,931. A PVP é ainda referida noutras composições orais com peróxido de hidrogénio. Ambas as Patentes U.S. N.os 4,521,403 e 4,567,036, concedidas a Simon et al., ensinam a utilizar a PVP com peróxido de hidrogénio para controlar doenças dos dentes e do periodonto. Merianos et al., Patente U.S. N.° 5,130,124, ensinam a utilizar a PVP como uma composição antimicrobiana que forma filmes, quando combinada com peróxido de hidrogénio.

Os compostos pirrolidona também têm sido incorporados em composições dentífricas para matar bactérias e/ou retardar a formação de placa e tártaro. Ploger et al., Patente U.S. N.° 3,960,888, referem os ácidos pirrolidona-5,5-difosfónicos como agentes antitártaro e antiplaca. Murdrak, Patente U.S. N.° 2,757,125, refere as N-alquil superior-4-carboxi-2-pirrolidonas como agentes antibacterianos para composições orais. Login et al., Patentes U.S. N.os 4,732,990; 4,830,850 e 4,837,013, referem compostos de azoto quaternizados, incluindo derivados de pirrolidona, como agentes antibacterianos para composições dentífricas e/ou soluções para lavagem da boca.

Os compostos de pirrolidona substituída têm sido utilizados para retardar a formação de placa como referido em Blackburne et al., Patente U.S. N.° 4,093,711; Shapiro et al., Patentes U.S. N. 05 4,117,107 e 4,117,108 e Hollister, Patente U.S. N.° 4,621,120.

Dunn et al., Patente U.S. N.° 4,975,271, ensinam a utilizar N-metílpirrolidona como um de vários solventes que aumentam a penetração através da pele de um medicamento ou agente bioactivo que é aplicado directamente na mucosa oral. As superfícies dentárias não são contactadas. As soluções para lavagem da boca e outros agentes medicinais orais aplicados topicamente, os quais contactariam com as superfícies dentárias, assim como com as mucosas orais, são especificamente excluídos. A WO-A-9216594 refere uma composição que inclui 0,5 a 25% de um composto volátil como a N-metilpirrolidona. Este é utilizado como agente de secagem numa composição contendo poliuretana e PTFE que é aplicada em dentaduras ou implantes dentários. O objectivo do revestimento é evitar a, ligação da placa à superfície do dente artificial. Não 2 há qualquer referência ou reconhecimento de que a N-metilpirrolidona possua qualquer função antiplaca por si só; ela está presente meramente como um solvente volátil.

Seria desejável aumentar a solubilidade dos agentes antibacterianos não catiónicos para melhorar a sua eficácia. Seria também desejável disponibilizar uma composição oral contendo um agente antiplaca com uma eficácia antiplaca melhorada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, descobriu-se que a N-metilpirrolidona [1-metil-2-pirrolidona(l)] tem um potente efeito antiplaca quando utilizada isoladamente numa composição oral e aumenta o efeito de agentes antibacterianos não catiónicos, como os éteres difenílicos halogenados, particularmente, o Triclosan, na prevenção de placa, gengivite e cáries.

Numa das suas formas, a invenção consiste no uso de 0,5% a 20% em peso, com base no peso total da composição, de N-metilpirrolidona como um agente antiplaca essencial na preparação de uma solução para lavagem da boca ou de um dentífrico antiplaca. A invenção também se estende a uma composição oral antiplaca compreendendo um veículo líquido apropriado para contactar topicamente com as superfícies dentárias e com as gengivas, 1 a 15% em peso de N-metilpirrolidona como um agente antiplaca essencial e 0,01 a 5,0% em peso, com base no peso total da composição, de um agente antibacteriano não catiónico e insolúvel em água. A composição oral compreende, preferencialmente, N-metilpirrolidona numa quantidade de 5 a 10% em peso. O agente antibacteriano é, preferencialmente, um éter difenílico halogenado, por exemplo, o Triclosan. A composição oral compreende ainda, preferencialmente, uma quantidade eficaz de um agente antitártaro, por exemplo, um polifosfato linear molecularmente desidratado. A quantidade do agente antitártaro está, preferencialmente, no intervalo entre 0,1 e 7,0% em peso, com base no peso total da composição. 3 O polifosfato linear molecularmente desidratado é, preferencialmente, seleccionado entre os pirofosfatos de tetra metais alcalinos. A composição oral compreende ainda, preferencialmente, uma quantidade eficazmente inibidora da actividade enzimática de um policarboxilato polimérico aniónico e sintético, que pode estar presente numa quantidade de 0,05 a 3% em peso. A composição oral compreende ainda, preferencialmente, uma fonte de iões fluoreto numa quantidade de 0,005 a 3,0% em peso. A composição oral pode também compreender ainda uma quantidade eficaz de um agente antibacteriano catiónico, por exemplo, numa quantidade de 0,001 a 15% em peso ou 0,01 a 5% em peso, com base no peso total da composição. A composição oral pode compreender, preferencialmente, 1 a 15% em peso, por exemplo, 5 a 10% em peso, de N-metilpirrolidona como um agente antiplaca essencial e 0,03 a 1% em peso de Triclosan. A composição oral pode também compreender ainda 0,005% a 4% em peso de um agente que incrementa a acção antibacteriana, solúvel ou intumescível em água, contendo, pelo menos, um grupo que aumenta a distribuição, o qual incrementa a distribuição do referido agente antibacteriano não catiónico e insolúvel em água pelas superfícies orais do dente e da gengiva e, pelo menos, um grupo que aumenta a retenção orgânica, o qual incrementa a ligação ou adesão do referido agente antibacteriano não catiónico e insolúvel às referidas superfícies. O agente que incrementa a acção antibacteriana pode compreender um policarboxilato polimérico aniónico e sintético. A quantidade de N-metilpirrolidona nesta invenção é, preferencialmente, de cerca de 1 a 15% e, mais preferencialmente, de cerca de 5 a 10%. A irritação das gengivas pode ser evitada quando a N-metilpirrolidona é utilizada em quantidades até cerca de 20% em peso da composição oral aplicada topicamente. 4

De forma a conseguir o efeito de redução da placa, a composição da presente invenção é, preferencialmente, contactada com as superfícies dentárias e com as gengivas cerca de 1 a 3 vezes ao dia. A composição e o processo incluem um ou mais agentes antibacterianos que são particularmente desejáveis considerando a eficácia, a segurança e a formulação antiplaca.

DESCRICÂÒ DETALHADA DA INVENÇÃO

Os agentes antibacterianos que se seguem podem ser incorporados na composição oral. ÉTERES DIFENÍLICOS HALOGENADOS Éter 2’,4,4’-tricloro-2-hidroxidifenílico (Triclosan) Éter 2,2'-dihidroxi-5,5’-dibromodifenílico

COMPOSTOS FENÓLICOS (incluindo o fenol e seus homólogos, os halofenóis aromáticos, mono- e poli-alquilo, o resorcinol e seus derivados, compostos bisfenólicos)

FENOL E SEUS HOMÓLOGOS FENOL 2- Metil 3- Metil 4- Metil 4-Etil 2.4- Dimetil 2.5- Dimetil 3,4-Dimetil 2.6- Dimetil 4-n-Propil 4-n-Butil 4-n-Amil 4-ter-Amil 4-n-Hexil - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol - Fenol 5 - Fenol 4-n-Heptil - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol - p-Clorofenol HALOFENÓ1S AROMÁTICOS. MONO- E POLI-ALQUILO Metil Etil n-Propil n-Butil n-Amil sec-Amil n-Hexil Ciclohexil n-Heptil n-Octil o-CLOROFENOL Metil - o-Clorofenol Etil - o-Clorofenol n-Propil - o-Clorofenol n-Butil - o-Clorofenol n-Amil - o-Clorofenol ter-Amil - o-Clorofenol n-Hexil - o-Clorofenol n-Heptil - o-Clorofenol d-CLOROFENOL o-Benzil - p-Clorofenol o-Benzil-m-metil - p-Clorofenol o-Benzil-m,m-dimetil - p-Clorofenol o-Feniletil - p-Clorofenol o-Feniletil-m-metil - p-Clorofenol 3-Metil - p-Clorofenol 3,5-Dimetil - p-Clorofenol 6-Etil-3-metil - p-Clorofenol 6-n-Propil-3-metil - p-Clorofenol 2-iso-Propil-3-metil - p-Clorofenol 6 2-Etil-3,5-dimetil - p-Clorofenol 6-sec-Butil-3-metil - p-Clorofenol 2-iso-Propil-3,5-dimetil - p-Clorofenol 6-Dietilmetil-3-metil - p-Clorofenol 6-iso-Propil-2-etil-3-metil - p-Clorofenol 2-sec-Amil-3,5-dimetil - p-Clorofenol 2-Dietilmetil-3,5-dimetil - p-Clorofenol 6-sec-Octil-3-metil - p-Clorofenol - p-Bromofenol - p-Bromofenol - p-Bromofenol - p-Bromofenol - p-Bromofenol - p-Bromofenol - p-Bromofenol - p-Bromofenol - o-Bromofenol - o-Bromofenol - o-Bromofenol p-BROMOFENOL Metil Etil n-Propil n-Butil n-Amil sec-Amil n-Hexil Ciclohexil o-BROMOFENOL ter-Amil n-Hexil n-Propil-m,m-dimetil 2-Fenilfenol 4-Cloro-2-metilfenol 4-Cloro-3-metilfenol 4- Cloro-3,5-dimetilfenol 2,4-Dicloro-3,5-dimetilfenol 3,4,5,6-Tetrabromo-2-metilfenol 5- Metil-2-pentilfenol 4- isopropil-3-metilfenol 5- Cloro-2-hidroxidifenilmetano 7

RESORCINOL E SEUS DERIVADOS

RESORC1NOL

Metil

Etil n-Propil n-Butil n-Amii n-Hexil n-Heptil n-Octil n-Nonil

Fenil

Benzil

Feniletil

Fenilpropil p-Clorobenzil 5-Cloro 4’-Cloro 5-Bromo 4’-Bromo

COMPOSTOS BISFENÓLICOS - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - Resorcinol - 2,4-Dihidroxidifenilmetano - 2,4-Dihidroxidifenilmetano - 2,4-Dihidroxidifenilmetano - 2,4-Dihidroxidifenilmetano 2,2’-Metileno-bis-(4-clorofenol) 2,2’-Metileno-bis-(3,4,6-triclorofenol) 2,2’-Metileno-bis-(4-cloro-6-bromofenol) Sulfureto de bis-(2-hidroxi-3,5-diclorofenilo) Sulfureto de bis-(2-hidroxi-5-clorobenzilo) CARBANILIDAS HALOGENADAS 3,4,4’-triclorocarbanilida 3-trífluorometil-4,4’-diclorocarbanilida 3,3’,4-triclorocarbanilida

O agente antibacteriano não catiónico preferido, quando utilizado, está presente na composição oral numa quantidade eficaz antiplaca, tipicamente, cerca de 0,01% a 5% em peso, preferencialmente, cerca de 0,03% a 1% em peso. Este agente antibacteriano é substancialmente insolúvel em água, o que significa que a sua solubilidade é inferior a cerca de 1% em peso em água, a 25°C, e pode mesmo ser inferior a cerca de 0,01% em peso. A solubilidade do agente antibacteriano é incrementada pela adição de uma quantidade eficaz de N-metilpirrolidona. Como consequência, é distribuída uma maior quantidade de agente antibacteriano pelos dentes, local onde é provável que a placa se desenvolva. O éter difenílico halogenado preferido é o Triclosan. Os compostos fenólicos preferidos são o n-hexilresorcinol e o 2,2’-metileno-bis-(4-cloro-6-bromofenol). O composto antiplaca e antibacteriano especialmente preferido é o Triclosan. O Triclosan está descrito em maior detalhe em Gaffar et al., Patente U.S. N.° 5,037,637, e nas referências aí citadas, todas elas aqui incorporadas por meio de referência.

Os agentes antibacterianos catiónicos podem ser, opcionalmente, usados nas composições da presente invenção. Estes agentes são referidos, por exemplo, em Gaffar, Patente U.S. N.° 4,339,430, aqui incorporada por meio de referência, e incluem compostos de amónio quaternário antibacterianos como o cloreto de benzetónio e o cloreto de di-iso-butilfenoxietoxietil-dimetil-benzilamónio.

Outros compostos de amónio quaternário antiplaca e antibacterianos incluem aqueles nos quais um ou dois dos substituintes no azoto quaternário possui um comprimento da cadeia de carbono (normalmente, um grupo alquilo) de cerca de 8 a 20, tipicamente, 10 a 18, átomos de carbono, enquanto os restantes substituintes possuem um número menor de átomos de carbono (normalmente, um grupo alquilo ou benzilo), como 1 a 7 átomos de carbono, tipicamente, grupos metilo ou etilo. O brometo de dodecil-trimetilamónio, o brometo de dodecil-dimetil-(2-fenoxietil)amónio, o cloreto de benzil-dimetil-estearilamónio, o cloreto de cetilpiridínio e a 5-amino-1,3-bis-(2-etil-hexil)-5-metil-hexahidropirimidina quaternizada são exemplos de outros agentes antibacterianos de amónio quaternário típicos.

Outros tipos de agentes antibacterianos catiónicos que são, desejavelmente, incorporados na presente composição incluem as amidinas, como as guanidinas 9 substituídas, por exemplo, a clorhexidina e o composto correspondente, a alexidina, possuindo grupos 2-etilhexil em vez de grupos clorofenilo, assim como outras bis-biguanidas conhecidas.

As aminas terciárias catiónicas também podem ser usadas e incluem aquelas aminas que possuem um grupo alquilo gordo (normalmente, 12 a 18 átomos de cabono) e 2 grupos poli(oxietileno) ligados ao azoto (normalmente contendo um total de 2 a 50 grupos etenoxi por molécula), os seus sais com ácidos e compostos com a estrutura:

(CH2 CH2 0)zH (CH2 CH2 0)xH /

R- n- CH2 CH2 N \

(CH2 CH2 0)yH na qual R é um grupo alquilo gordo contendo 12 a 18 átomos de carbono e x, y e z totalizam 3 ou um número superior, bem como sais destes compostos.

Os agentes antibacterianos catiónicos que podem ser utilizados na prática desta invenção são, normalmente, usados em quantidades de forma a que o produto oral contenha cerca de 0,001 a 15% em peso do agente, preferencialmente, cerca de 0,01 a 5% em peso e, mais preferencialmente, cerca de 0,25 a 1,0% em peso, relativamente à sua forma básica livre, com base no peso total da composição oral.

Outros agentes antibacterianos catiónicos que podem ser utilizados na presente invenção estão descritos em Gaffar, Patente U.S. 4,339,430, e nas referências aí mencionadas. A presente composição oral contém, preferencialmente, um agente antitártaro. Os agentes antitártaro preferidos são sais de polifosfatos lineares molecularmente desidratados que são bem conhecidos, sendo geralmente utilizados na forma dos seus sais, solúveis em água e parcial ou totalmente neutralizados, de metais alcalinos (por exemplo, potássio e, preferencialmente, sódio) ou de amónio e quaisquer misturas deles. Os exemplos representativos incluem o hexametafosfato de sódio, o tripolifosfato de sódio, o pirofosfato diácido disódico, o pirofosfato monoácido trisódico, o pirofosfato tetrasódico e compostos semelhantes. Os agentes antitártaro são, geralmente, utilizados 10 nas composições orais da invenção em quantidades aproximadas de cerca de 0,1 a 7% em peso, mais preferencialmente, cerca de 2 a 7% em peso.

Os agentes antitártaro particulamente desejáveis do tipo polifosfato são os pirofosfatos de metais tetra alcalinos, incluindo misturas destes, como o pirofosfato tetrasódico, o pirofosfato tètrãpotássico e misturas destes compostos. Um agente antitártaro compreendendo cerca de 4,3% a 7% em peso da composição oral, na qual a razão em peso de pirofosfato tètrãpotássico para pirofosfato tetrasódico está entre cerca de 4,3:2,7 e 6:1, é especialmente preferido.

De forma a optimizar a eficácia da composição oral, se estiver presente um ou mais compostos polifosfato, então estão, desejavelmente, presentes inibidores da hidrólise enzimática do polifosfato. Estes inibidores incluem uma fonte de ião fluoreto e/ou policarboxilatos poliméricos aniónicos e sintéticos.

As fontes de iões fluoreto, ou o componente que disponibiliza o flúor, como seja o componente inibidor das enzimas fosfatase ácida e pirofosfatase, são bem conhecidos na técnica como agentes anticárie. Estes compostos podem ser ligeira ou totalmente solúveis em água. Eles são caracterizados pela sua capacidade de libertação de iões fluoreto na água, por não sofrerem reacções indesejadas com outros compostos da preparação oral e pela sua actividade anticárie e inibidora enzimática. Entre estes materiais estão os sais de fluoreto inorgânico, como os sais solúveis de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, por exemplo, o fluoreto de sódio, o fluoreto de potássio, o fluoreto de amónio, o fluoreto de cálcio, um fluoreto de cobre como o fluoreto cuproso, o fluoreto de zinco, o fluoreto de bário, o fluorossilicato de sódio, o. fluorossilicato de amónio, o fluorozirconato de sódio, o monofluorofosfato de sódio, o mono- e o di-fluorofosfato de alumínio e o pirofosfato fluorado de sódio e cálcio. Os fluoretos de metais alcalinos e de estanho, como os fluoretos estanosos e de sódio, o monofluorofosfato de sódio (MFF) e misturas deles são compostos preferidos. A quantidade de composto que disponibiliza o flúor está dependente, nalguma extensão, do tipo de composto, da sua solubilidade e do tipo ou preparação oral, mas na preparação tem que ser utilizada uma quantidade não tóxica, geralmente, cerca de 0,005 a 3,0%. Numa preparação dentífrica, por exemplo, um gel dentífrico, uma pasta de dentes (incluindo o creme), um pó ou um comprimido para os dentes, é considerada 11 satisfatória uma quantidade deste composto que liberte até cerca de 5 000 ppm de ião fluoreto por peso da preparação. Pode utilizar-se qualquer quantidade mínima apropriada deste composto, mas é preferível usar composto suficiente para libertar cerca de 300 a 2 000 ppm, mais preferencialmente, cerca de 800 a 1 500 ppm, de ião fluoreto.

Normalmente, nos casos dos fluoretos de metais alcalinos, este componente está presente numa quantidade até cerca de 2% em peso, com base no peso da preparação, e, preferencialmente, no intervalo entre cerca de 0,05% e 1%. No caso do monofluorofosfato de sódio, o composto pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1 a 3%, mais tipicamente, cerca de 0,76%.

Em preparações dentífricas como as pastilhas medicinais e as pastilhas elásticas, o composto que disponibiiiza o flúor está, normalmente, presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 500 ppm, preferencialmente, cerca de 25 a 300 ppm, em peso de ião fluoreto. Geralmente, está presente uma quantidade deste composto entre cerca de 0,005 e 1,0% em peso.

Os policarboxilatos poliméricos aniónicos e sintéticos úteis como inibidores enzimáticos, particularmente, para inibir a fosfatase alcalina, podem, opcionalmente, acentuar o efeito antibacteriano dos agentes antibacterianos não catiónicos e substancialmente insolúveis em água como o Triclosan. Exemplos destes policarboxilatos estão referidos em Shedlovsky, Patente U.S. N.° 3,429,963, Dichter et al., Patente U.S. N.° 3,956,480, Gaffar, Patentes U.S. N.os 4,138,477 e 4,152,420 e Gaffar et al., Patente U.S. N.° 4,183,914, todas elas aqui incorporadas por meio de referência.

Os policarboxilatos poliméricos aniónicos e sintéticos, opcional mas preferencialmente aqui utilizados, são, como acima indicado, bem conhecidos, sendo frequentemente usados na forma dos seus ácidos livres ou dos seus sais solúveis em água, de preferência, parcial ou, mais preferencialmente, totalmente neutralizados, de metais alcalinos (por exemplo, potássio e, preferencialmente, sódio) ou de amónio. Os compostos preferidos são os copolímeros com razões entre 1:4 e 4:1 de ácido ou anidrido maleico para outro monómero polimerizável etilenicamente insaturado, preferencialmente, o éter metil-vinílico (anidrido maleico), possuindo um peso molecular (P.M.) de cerca de 30 000 a 1 000 000. Estes copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez AN 139 (P.M. 500 000), AN 119 (P.M. 250 000) e, de 12 preferência, S-97 Pharmaceutical Grade da GAF Corporation. Pretende-se que o termo “sintético” exclua agentes espessantes ou de gelificação conhecidos como a carboximetilcelulose e outros derivados da celulose e gomas naturais.

Outros policarboxilatos poliméricos operacionais incluem aqueles referidos em Dichter et al., Patente U.S. N.° 3,956,480, acima referida, tais como os copolímeros de anidrido maleico com acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona ou etileno, numa razão de 1:1, estando o último disponível, por exemplo, como Monsanto EMA No. 1103, P.M. 10 000 e EMA Grade 61, e os copolímeros de ácido acrílico com metacrilato de metilo ou de hidroxietilo, acrilato de metilo ou de etilo, éter isobutil-vinílico ou N-vinil-2-pirrolidona, numa razão de 1:1.

Os policarboxilatos poliméricos operacionais adicionais referidos nas patentes acima mencionadas de Gaffar, Patente U.S. N.° 4,138,477, e Gaffar et al., Patente U.S. N.° 4,183,914, incluem os copolímeros de anidrido maleico com estireno, isobutileno ou éter etil-vinilico, com os ácidos poliacrílico, politacónico e polimaleico e com oligómeros sulfoacrílicos de P.M. tão baixo quanto 1 000, disponíveis como Uniroyal ND-2.

Os ácidos carboxílicos polimerizados olefínica ou etilenicamente insaturados, os quais contêm uma ligação dupla olefínica carbono-carbono activada e, pelo menos, um grupo carboxilo, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica que funciona prontamente na polimerização devido à sua presença na molécula monomérica, seja na posição alfa-beta em relação a um grupo carboxilo ou como parte de um agrupamento metileno terminal, são geralmente apropriados. Os compostos que ilustram estes ácidos são os anidridos e ácidos acrílico, metacrílico, etacrílico, alfa-cloroacrílico, crotónico, beta-acriloxipropiónico, sórbico, alfa-clorosórbico, cinâmico, beta-estirilacrílico, mucónico, itacónico, citracónico, mesacónico, glutacónico, aconítico, alfa-fenilacrílico, 2-benzilacrílico, 2-ciclohexilacrílico, angélico, umbélico, fumárico e maleico. Outros monómeros olefínicos diferentes, copolimerizáveis com estes monómeros carboxílicos, incluem o acetato de vinilo, o cloreto de vinilo, o maleato de dimetilo e compostos semelhantes. Os copolímeros contêm sais suficientes dos grupos carboxilo para a sua solubilidade em água.

Também úteis para esta invenção são os denominados polímeros de carboxivinilo referidos como componentes de pastas de dentes em Chown et al., Patente U.S. N.° 13

3,980,767; Roberts et al., Patente U.S. N.° 3,935,306; Perla et al., Patente U.S. N.° 3,919,409; Harrison, Patente U.S. N.° 3,911,104 e Colodney et al., Patente U.S. N.° 3,711,604. Eles estão comercialmente disponíveis, por exemplo, sob as marcas registadas Carbopol 934, 940 e 941 da B.F. Goodrich; estes produtos consistem, essencialmente, num polímero, solúvel em água de uma forma coloidal, de ácido poliacrílico reticulado com entre cerca de 0,75% e 2,0% em peso de polialilsacarose ou polialilpentaeritritol como agente de reticulação. O componente policarboxilato polimérico aniónico e sintético é, principalmente, um hidrocarboneto opcionalmente substituído com halogénio e substituintes contendo oxigénio e possuindo elementos de ligação como existem, por exemplo, nos grupo éster, éter e OH; quando está presente, ele é, geralmente, utilizado nas composições desta invenção em quantidades aproximadas, em peso, de cerca de 0,05 a 3%, preferencialmente, cerca de 0,05 a 2% em peso; mais tipicamente, ele é utilizado em composições dentífricas contendo, normalmente, um abrasivo dentário, por exemplo, pastas de dentes (incluindo os cremes), géis, pós e comprimidos, e actua em conjunção com a escovagem dos dentes. Podem usar-se quantidades superiores a estes intervalos para fins de gelificação ou espessamento. Os carboxilatos poliméricos aniónicos e sintéticos preferidos (por exemplo, Gantrez) também incrementam o efeito antibacteriano do agente antiplaca. Podem também empregar-se outros agentes que incrementam a acção antibacteriana.

Os agentes que incrementam a acção antibacteriana (AlAAs), quando presentes, aumentam a distribuição do agente antibacteriano não catiónico e insolúvel em água pelas superfícies orais e intensificam a sua retenção por essas superfícies, de acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção. Os AlAAs são utilizados na composição oral em quantidades eficazes para se conseguir esse incremento, preferencialmente, no intervalo entre cerca de 0,005% e 4%, preferencialmente, cerca de 0,1 a 3%, mais preferencialmente, cerca.de 0,5% a 2,5% em peso. O AIAA pode ser um composto simples, de preferência, um monómero polimerizável, mais preferencialmente, um polímero, sendo o último termo inteiramente genérico e incluindo, por exemplo, oligómeros, homopolímeros, copolímeros de dois ou mais monómeros, ionómeros, copolímeros de bloco, copolímeros de enxerto, polímeros e copolímeros reticulados e compostos semelhantes. O AIAA pode ser natural ou sintético 14 e insolúvel em água ou, preferencialmente, solúvel (saliva) ou intumescível em água (hidratável, formando um hidrogel). Preferencialmente, ele possui um peso molecular médio (em peso) de aproximadamente 100 a 1 000 000, preferencialmente, cerca de 1 000 a 1 000 000, mais preferencialmente, aproximadamente 2 000 ou 2 500 a 250 000 ou 500 000. O AIAA contém, normalmente, pelo menos, um grupo que incrementa a distribuição, o qual é, preferencial mente, acídico, como o sulfónico, o fosfínico ou, mais preferencialmente, o fosfónico ou o carboxilico, ou um sal deles, por exemplo, de metais alcalinos ou de amónio, e, pelo menos, um grupo que incrementa a retenção orgânica, preferencialmente, uma pluralidade de ambos os grupos de incremento da distribuição e da retenção; estes últimos grupos têm, preferencialmente, a fórmula -(X)nR, na qual X é O, N, S, SO, S02, P, PO, Si ou elementos ou grupos semelhantes, R é um grupo alquilo, alquenilo, acilo, arilo, alcarilo, aralquilo, heterocíclico hidrofóbico ou derivados destes grupos com substituintes inertes e n é zero, 1 ou mais. Pretende-se que os "derivados com substituintes inertes” acima referidos incluam substituintes no R que sejam, geralmente, não hidrofílicos e que não interfiram, de forma significativa, com as funções desejadas do AIAA, como seja o incremento da distribuição do agente antibacteriano pelas superfícies orais e a sua retenção por essas superfícies, como sejam os substituintes halo, por exemplo, Cl, Br, I, carbo e grupos semelhantes. Ilustrações destes grupos que incrementam a retenção estão apresentadas na Tabela 1. 15 TABELA 1 n X -(X)nR 0 metilo, etilo, propilo, butilo, iso-butilo, t-butilo, ciclohexilo, alilo, benzilo, fenilo, clorofenilo, xililo, piridilo, furanilo, acetilo, benzoílo, butirilo, tereftaloílo, etc. 1 0 etoxi, benziloxi, tioacetoxi, fenoxi, carboetoxi, carbobenziloxi, etc. N etilamino, dietilamino, propilamido, benzilamino, benzoílamido, fenilacetamido, etc. S tiobutilo, tioiso-butilo, tioalilo, tiobenzilo, tiofenilo, tiopropionilo, feniltioacetilo, tiobenzoílo, etc. SO butilsulfoxi, alilsulfoxi, benzilsulfoxi, fenilsulfoxi, etc. S02 butilsulfonilo, alilsulfonilo, benzilsulfonilo, fenilsulfonilo, etc. P dietilfosfinilo, etilvinilfosfinilo, etilalilfosfinilo, etilbenzilfosfinilo, etilfenilfosfinilo, etc. PO dietilfosfinoxi, etilvinilfosfinoxi, metilalilfosfinoxi, metilbenzilfosfinoxi, metilfenilfosfinoxi, etc. Si trimetilsililo, dimetilbutilsililo, dimetilbenzilsililo, dimetilvinilsililo, dimetilalilsililo, etc.

Tal como aqui utilizado, o grupo que incrementa a distribuição refere-se a um grupo que liga ou substantiva, adesiva, coesivamente ou de outra forma une o AIAA (transportando o agente antibacteriano) às superfícies orais (por exemplo, o dente e as gengivas), “distribuindo” assim o agente antibacteriano por essas superfícies. O grupo que incrementa a retenção orgânica, geralmente, hidrofóbico, liga ou, de uma outra forma, une o agente antibacteriano ao AIAA, promovendo, assim, a retenção do agente antibacteriano pelo AIAA e, indirectamente, pelas superfícies orais. Nalguns casos, a ligação do agente antibacteriano ocorre através do seu aprisionamento físico pelo AIAA, especialmente, quando o AIAA é um polímero reticulado cuja estrutura proporciona, de forma inerente, um maior número de locais para esse aprisionamento. A presença de um elemento de reticulação mais hidrofóbico e com maior peso molecular no polímero reticulado promove ainda mais o aprisionamento físico do agente antibacteriano ao polímero AIAA ou por ele. 16

Preferencialmente, o AIAA é um polímero aniónico que compreende uma cadeia ou esqueleto contendo unidades de repetição, cada uma delas contendo, de preferência, pelo menos, um átomo de carbono e, preferencialmente, pelo menos, um grupo monovalente que incrementa a distribuição, directa ou indirectamente pendente, e, pelo menos, um grupo monovalente que incrementa a retenção, directa ou indirectamente pendente, ligados de forma geminai, vicinal ou, menos preferencialmente, de uma outra forma, a átomos, de preferência, átomos de carbono, na cadeia. Menos preferencialmente, o polímero pode conter grupos que incrementam a distribuição e/ou grupos que incrementam a retenção e/ou outros grupos ou átomos divalentes como elementos de ligação na cadeia do polímero, em vez de, ou além de, átomos de carbono, ou como elementos de reticulação.

Deve entender-se que quaisquer exemplos ou ilustrações de AlAAs aqui referidos que não contenham ambos os grupos de incremento da distribuição e da retenção podem e, preferencialmente, devem ser modificados quimicamente, de uma forma conhecida, para se obterem os AlAAs preferidos contendo ambos os grupos e, de preferência, uma pluralidade de cada um desses grupos. No caso dos AlAAs poliméricos preferidos, para maximizar a substantividade e a distribuição do agente antibacteriano pelas superfícies orais, é desejável que as unidades de repetição na cadeia ou esqueleto do polímero contendo os grupos acídicos que incrementam a distribuição constituam, pelo menos, cerca de 10%, preferencialmente, pelo menos, 50%, mais preferencialmente, pelo menos, cerca de 80% até 95% ou 100% em peso do polímero.

De acordo com uma forma de realização preferida desta invenção, o AIAA compreende um polímero contendo unidades de repetição nas quais um ou mais grupos ácido fosfónico de incremento da distribuição estão ligados a um ou mais átomos de carbono na cadeia do polímero. Um exemplo de um AIAA destes é o poli(ácido vinilfosfónico) contendo unidades com a Fórmula I: (I) — [CH2-CH] — P03 H2 17 que, contudo, não contém um grupo de incremento da retenção. Um grupo do último tipo estaria, contudo, presente no poli(l-fosfonopropeno) com unidades com a Fórmula II: (II) — [CH-CH] — CH3 P03 H2

Um AIAA compreendendo ácido fosfónico, preferido para utilização nesta invenção, é 0 poli(ácido beta-estirenofosfónico) contendo unidades com a Fórmula III: (III) — [CH-CH] —

Ph P03 H2 na qual Ph é fenilo, estando o grupo fosfónico que incrementa a distribuição e o grupo fenilo que incrementa a retenção ligados a átomos de carbono vicinais na cadeia, ou um copolímero de ácido beta-estirenofosfónico com cloreto de vinilfosfonilo, possuindo as unidades com a Fórmula III alternando ou em associação aleatória com unidades com a Fórmula I acima, ou poli(ácido alfa-estirenofosfónico) contendo unidades com a Fórmula IV:

— [CH -C~-]-/\ (IV)

Ph P03 H2 na qual os grupos que incrementam a distribuição e os grupos que incrementam a retenção estão ligados geminalmente à cadeia.

Estes polímeros de ácido estirenofosfónico e os seus copolímeros com outros monómeros inertes etilenicamente insaturados têm, geralmente, pesos moleculares no 18 intervalo entre cerca de 2 000 e 30 000, preferencialmente, aproximadamente, 2 500 a 10 000. Estes monómeros “inertes” não interferem de forma significativa com a função pretendida de qualquer copolímero aqui empregue como um AIAA. Outros polímeros contendo grupos fosfónicos incluem, por exemplo, o etileno fosfonado possuindo unidades com a Fórmula V: -[(CH^CHPOaHJn- (V) na qual n pode ser, por exemplo, um inteiro ou possuir um valor que confere ao polímero um peso molecular de cerca de 3 000; poli(buteno-4,4-difosfonato) de sódio possuindo unidades com a fórmula VI: — [CH2-C —-] — CH2 —CH <(P03Na)2 (VI) e poli[alil-bis(fosfonoetilamina)] possuindo unidades com a Fórmula VII: — [CH2-c —] — (VII) CH2 — N <(C2H4P03H2)2

Outros polímeros fosfonados, por exemplo, poli(alil-fosfonoacetato), polimetacrilato fosfonado, etc. e os polímeros difosfonato geminais referidos na Publicação EP 0321233 podem ser aqui utilizados como AlAAs, desde que, claro, contenham ou sejam modificados para conter os grupos que incrementam a retenção orgânica acima definidos. Como previamente indicado, os AlAAs especialmente preferidos são carboxilatos poliméricos aniónicos e sintéticos. 19 Ο ρΗ das preparações dentífricas desta invenção está, geralmente, no intervalo entre cerca de 4,5 e 10 e, normalmente, entre cerca de 5,5 e 9. O pH está, preferencialmente, no intervalo entre cerca de 6 e 8. Deve referir-se que as composições da invenção podem ser aplicadas oralmente, nos referidos intervalos de pH, sem substancialmente descalcificarem ou, de alguma outra forma, danificarem o esmalte dos dentes. O pH pode ser controlado com um ácido (por exemplo, ácido cítrico ou ácido benzóico), com uma base (por exemplo, hidróxido de sódio) ou tamponado (como com citrato, benzoato, carbonato ou bicarbonato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, dihidrogenofosfato de sódio, etc.).

Nalgumas formas desejáveis desta invenção, a composição dentífrica pode ter um carácter substancialmente sólido ou pastoso, como seja um pó ou comprimido para os dentes, uma pasta de dentes (creme) ou um gel dentífrico. O veículo destas preparações dentífricas sólidas ou pastosas contém, normalmente, um material de polimento dentária ou oralmente aceitável, para utilização em conjunção com uma escovagem dos dentes. Exemplos destes materiais de polimento são o metafosfato de sódio, o metafosfato de potássio, o fosfato de tricálcio, o fosfato de cálcio desidratado, o fosfato de dicálcio anidro, o pirofosfato de cálcio, o ortofosfato de magnésio, o fosfato de trimagnésio, o carbonato de cálcio, o silicato de alumínio, o silicato de zircónio, a sílica, a bentonite e misturas destes compostos insolúveis em água. Outros materiais de polimento adequados incluem as resinas particuladas de consolidação a quente descritas na Patente U.S. N.° 4,070,510, como os melamina- e ureia-formaldeídos, os formaldeídos fenólicos e os poliepóxidos e poliésteres reticulados. Os materiais de polimento preferidos incluem a sílica-gel ou a sílica coloidal e aluminossilicatos de metais alcalinos amorfos e complexos.

Quando se desejam géis visualmente límpidos, um agente de polimento de sílica coloidal, como aqueles vendidos sob a marca registada SYLOID, como Syloid 72 e Syloid 74, ou sob a marca registada SANTOCEL, como Santocel 100, e complexos de aluminossilicatos de metais alcalinos são particularmente úteis, uma vez que eles possuem índices de refracção próximos dos índices de refracção dos sistemas agente de gelificação-líquido (incluindo água e/ou humectante) normalmente utilizados nos dentífricos. 20

Muitos dos denominados materiais de polimento “insolúveis em água” têm um carácter aniónico e também incluem pequenas quantidades de material solúvel. Assim, o metafosfato de sódio insolúvel pode ser formado de qualquer maneira convencional. As formas de metafosfato de sódio insolúvel conhecidas como sal de Madrell e sal de Kurrol são mais exemplos de materiais adequados. Estes sais metafosfato exibem só uma solubilidade mínima em água e, assim, são normalmente denominados metafosfatos insolúveis (MFI). Neles está presente uma pequena quantidade de material fosfato solúvel como impurezas; geralmente, uma pequena percentagem como até 4% em peso. A quantidade de material fosfato solúvel, que se pensa incluir um trimetafosfato de sódio solúvel no caso do metafosfato insolúvel, pode ser reduzida ou eliminada através de lavagens com água, se desejado. O metafosfato de metais alcalinos insolúvel é, normaimente, utilizado na forma de pó com um tamanho de partícula tal de forma que não mais de cerca de 1 % do material seja maior que 37 microns. O material de polimento está, geralmente, presente nas composições sólidas ou pastosas em concentrações de cerca de 10% a 99% em peso. Preferencialmente, ele está presente em quantidades que variam entre cerca de 10% e 75% em peso na pasta de dentes ou no gel e entre cerca de 70% e 99% em peso no pó ou no comprimido para os dentes.

Numa pasta de dentes, o veículo líquido tópico pode compreender água e humectante, normalmente, numa quantidade que varia entre aproximadamente 10% e 90% em peso da preparação. A glicerina, o propilenoglicol, o sorbitol, o poli(propilenoglicol) elou o poli(etilenoglicol) (por exemplo, 400-600) são exemplos de humectantes/veículos apropriados. As misturas líquidas de água, glicerina e sorbitol também são vantajosas. Nos géis límpidos, nos quais o índice de refracção é uma consideração importante, utiliza-se, de preferência, cerca de 3 a 30% em peso de água, cerca de 0 a 80% em peso de glicerina e cerca de 20 a 80% em peso de sorbitol.

As pastas de dentes (cremes) e os géis contêm, normalmente, no veículo tópico, um agente espessante ou de gelificação natural ou sintético, em proporções de cerca de 0,1 a 10, preferencialmente, cerca de 0,5 a 5% em peso. Um agente espessante adequado é a hectorite sintética, uma argila coloidal e sintética de um complexo de silicato de alumínio e metais alcalinos, disponível, por exemplo, como Laponite (por exemplo, CP, SP 2002, D) comercializada por Laporte Industries Limited. A análise da Laponite D 21 tf mostra, aproximadamente em peso, 58,00% de Si02, 25,40% de MgO, 3,05% de Na2Ò, 0,98% de l_i20 e alguma água e metais em quantidades vestigiais. A sua verdadeira densidade relativa é 2,53 e possui uma densidade de massa aparente (g/ml a 8% de humidade) de 1,0.

Outros agentes espessantes adequados incluem o musgo irlandês, a goma de tragacanta, o amido, a polivinil pirrolidona, a hidroxietilpropilcelulose, a hidroxibutilmetilcelulose, a hidroxipropilmetilcelulose, a hidroxietilcelulose (por exemplo, disponível como Natrosol), a carboximetilcelulose de sódio e a sílica coloidal, como a Syioid (por exemplo, 244) finamente moída.

Deverá entender-se que, tal como é habitual, as preparações orais serão vendidas ou de alguma outra forma distribuídas em embalagens convenientemente rotuladas. Assim, uma pasta de dentes, um creme ou um gel estarão, normalmente, num tubo flexível, tipicamente, em alumínio, chumbo revestido ou plástico, ou noutro recipiente que se possa espremer, seja do tipo pressurizado ou possua uma bomba para fornecer uma quantidade regulada do conteúdo; o recipiente possuirá um rótulo que descreve o conteúdo, em substância, como uma pasta de dentes, um gel ou um creme dentífrico.

No aspecto da presente invenção no qual a composição oral é uma solução para lavagem da boca ou um dentífrico orai, com um carácter substancialmente líquido, o veículo tópico, particularmente num líquido para lavagem da boca, é normalmente uma mistura água-álcool. Geralmente, a razão em peso de água para o álcool está no intervalo entre cerca de 1:1 e 20:1, preferencialmente, cerca de 3:1 e 10:1, e, mais preferencialmente, cerca de 4:1 e 6:1. A quantidade total da mistura água-álcool neste tipo de preparação está, tipicamente, no intervalo entre cerca de 70 e 99,9% em peso. O álcool é um álcool não tóxico como o etanol ou o isopropanol, mais preferencial mente, o etanol. Pensa-se que o álcool ajuda a dissolver os agentes antibacterianos não catiónicos e insolúveis em água. Também se pensa que o óleo que confere sabor desempenha a mesma função. Pode estar presente um humectante como a glicerina e o sorbitol numa quantidade de cerca de 10 a 30% em peso. Os dentífricos líquidos contêm, normalmente, cerca de 50 a 85% de água, podem conter cerca de 0,5 a 20% em peso de álcool não tóxico e podem também compreender cerca de 10 a 40% em peso de um humectante como a glicerina e/ou o sorbitol. A referência aqui feita ao sorbitol diz respeito ao material normalmente disponível comercialmente em soluções aquosas a 70%. 22

Como indicado, o agente antibacteriano não catiónico é substancialmente insolúvel em água. Contudo, na presente invenção, particularmente com o AIAA, como um policarboxilato, presente na solução para lavagem da boca ou no dentífrico líquido, pensa-se que o agente orgânico com actividade de superfície, o óleo que confere sabor ou o álcool não tóxico ajudam a dissolver o agente antibacteriano para o auxiliarem a atingir o tecido oral macio nas gengivas ou perto delas, assim como as superfícies dos dentes. Os agentes orgânicos com actividade de superfície e/ou os óleos que conferem sabor, como ingredientes opcionais nas composições dentífricas orais, também podem ajudar a dissolver os agentes antibacterianos.

Os agentes orgânicos com actividade de superfície são utilizados nas composições da presente invenção para se atingir uma acção profiláctica incrementada, para ajudarem a conseguir-se uma dispersão total e completa do agente antitártaro por toda a cavidade oral e para tornarem as composições desta invenção mais aceitáveis cosmeticamente. O material orgânico com actividade de superfície é, preferencialmente, de natureza aniónica, não iónica ou anfolítica; é preferível utilizar um material detersivo que confere à composição propriedades detersivas e de formação de espuma como agente com actividade de superfície. Exemplos apropriados de agentes tensioactivos aniónicos são os sais solúveis em água de monosulfatos de monoglicéridos de ácidos gordos superiores, como o sal de sódio do monoglicérido monosulfatado de ácidos gordos hidrogenados de óleo de coco, (alquil superiorjsulfatos, como o sulfato laurílico de sódio, alquilarilsulfonatos, como o dodecilbenzenosulfonato de sódio, (alquil superiorjsulfoacetatos, ésteres de ácidos gordos superiores e 1,2-dihidroxi-propanosulfonato e as acilamidas alifáticas superiores substancialmente saturadas de compostos amino-carboxílicos alifáticos inferiores, como aqueles possuindo 12 a 16 átomos de carbono nos radicais ácido gordo, alquilo ou acilo e as alcoíl-taurinas, e compostos semelhantes. Exemplos das amidas e dos tauratos mencionados por último são a N-lauroíl-sarcosina, os sais de sódio, potássio e etanolamina de N-lauroíl, N-misristoíl ou N-palmitoíl-sarcosina, que não devem conter sabão ou material semelhante de ácidos gordos superiores, assim como as N-metil-N-cocoíl (ou oleoíl ou palmitoíl) taurinas. A utilização destes compostos sarcosinato nas composições orais da presente invenção é particularmente vantajosa, uma vez que estes materiais exibem um efeito marcado e prolongado na inibição da formação de ácidos na cavidade oral devido à 23 quebra dos hidratos de carbono, além de exercerem alguma redução na solubilidade do esmalte do dente em soluções ácidas.

Os exemplos de agentes tensioactivos não iónicos solúveis em água são os produtos da condensação do óxido de etileno com vários compostos reactivos contendo hidrogénio, que reagem com o óxido de etileno, possuindo longas cadeias hidrofóbicas (por exemplo, cadeias alifáticas com cerca de 12 a 20 átomos de carbono); estes produtos de condensação (“etoxameros”) contêm elementos polioxietileno hidrofílicos, como sejam os produtos da condensação do poli(óxido de etileno) com ácidos gordos, álcoois gordos, amidas gordas, álcoois polihídricos (por exemplo, monoestearato de sorbitano) e poli(óxido de propileno) (por exemplo, materiais Pluronic).

Podem incorporar-se vários outros materiais nas preparações orais desta invenção como sejam agentes branqueadores, agentes conservantes, silicones, compostos de clorofila, outros agentes antitártaro e/ou material amoniacado, como a ureia, fosfato de diamónio e misturas deles. Estes adjuvantes, quando presentes, são incorporados nas preparações em quantidades que não afectam adversamente, de forma substancial, as propriedades e características desejadas. Quantidades significativas de sais e materiais de zinco, magnésio e outros metais, geralmente solúveis, que se complexariam com os componentes activos desta invenção, devem ser evitados.

Também se pode usar qualquer material adequado adoçante ou que confira sabor. Os exemplos de constituintes apropriados que conferem sabor são os óleos que conferem sabor, por exemplo, o óleo de hortelã, hortelã-pimenta, gaultéria, sassafrás, cravo-da-índia, salva, eucalipto, manjerona, canela, limão, laranja e salicilato de metilo. Os agentes adoçantes adequados incluem a sacarose, a lactose, a maltose, a dextrose, a levulose, o sorbitoi, o xilitol, o d-triptofano, as dihidrochalconas, o ciclamato de sódio, a “perillartine”, o APM (éster metílico da aspartil-fenilalanina), a sacarina e compostos semelhantes. De forma apropriada, os agentes adoçantes e que conferem sabor podem compreender, em conjunto, entre cerca de 0,1% e 5% em peso ou mais da preparação.

Na prática preferida desta invenção, uma composição oral de acordo com esta invenção, como um dentífrico, é preferencialmente aplicada escovando regularmente o esmalte dos dentes, em cada dois ou três dias ou, preferencialmente, 1 a 3 vezes ao dia, a um pH de cerca de 4,5 a 10, geralmente, cerca de 5,5 a 9, preferencialmente, cerca de 6 a 8, 24 durante, pelo menos, 2 até 8 semanas ou, mais, até ao fim da vida. O dentífrico é, normalmente, removido enxaguando com água após cada aplicação.

As composições desta invenção podem ser incorporadas em pastilhas medicinais, em pastilhas elásticas ou noutros produtos, por exemplo, agitando o veículo tópico numa base de goma quente ou revestindo a superfície exterior de uma base de goma, da qual se pode mencionar como exemplos o jelutong, a borracha de látex, as resinas vinilite, etc., desejavelmente com agentes plastificantes ou amaciadores convencionais, açúcar ou outros adoçantes ou hidratos de carbono como a glucose, o sorbitol e compostos semelhantes . O veículo ou transportador tópico num comprimido ou numa pastilha medicinal é um álcool polihídrico (poliol) solúvel em água, sólido e não cariogénico, como o manitol, o xilitol, o sorbitol, o malitol, um hidrolisado de amido hidrogenado, Lycasina, glucose hidrogenada, dissacáridos hidrogenados e polissacáridos hidrogenados, numa quantidade de cerca de 90 a 98% em peso da composição total. Os sais sólidos como o bicarbonato de sódio, o cloreto de sódio, o bicarbonato de potássio ou o cloreto de potássio podem substituir total ou parcialmente o veículo poliol.

Os lubrificantes da compressão, em quantidades menores de cerca de 0,1 a 5% em peso, podem ser incorporados na formulação do comprimido ou da pastilha medicinal para facilitar a preparação de ambos os produtos. Os lubrificantes adequados incluem óleos vegetais, como o óleo de coco, o estearato de magnésio, o estearato de alumínio, o talco, o amido e o carbowax.

As formulações de pastilhas medicinais contêm cerca de 2% de goma como agente de barreira para proporcionar uma superfície brilhante, em oposição a um comprimido que possui um acabamento liso.

As gomas não cariogénicas convenientes incluem o carragénio Kappa, a carboximetilcelulose, a hidroxietilcelulose, Gantrez e compostos semelhantes. A pastilha medicinal ou o comprimido podem ser, opcionalmente, revestidos com um material de revestimento, como sejam as ceras, a goma-laca, a carboximetilcelulose, um copolimero de polietileno/anidrido maleico ou o carragénio Kappa, para aumentar o 25 tempo que demoram a dissolver-se na boca. O comprimido ou a pastilha medicinal não revestidos dissolvem-se lentamente, proporcionando uma taxa de libertação sustentada dos ingredientes activos de cerca de 3 a 5 minutos. Concordantemente, a composição sólida doseada do tipo comprimido e pastilha medicinal desta invenção permite um período de tempo de contacto dos dentes na cavidade oral com os ingredientes activos relativamente maior.

Os exemplos que se seguem são mais ilustrativos da natureza da presente invenção, mas deve entender-se que a invenção não está limitada a eles. Todas as quantidades e proporções referidas aqui e nas reivindicações anexas são em peso e têm como base o peso total da composição. EXEMPLO 1

Avaliou-se a eficácia das soluções de N-metilpirrolidona para inibirem a formação de placa bacteriana in vitro usando o modelo de placa em quimiostato, como descrito em Gaffar et al., Am. J. Dent. Vol. 3, Special Issue p. S7 (Set. 1990). O equipamento experimental inclui um quimiostato (Bioflo, Model C32), uma fonte de meio de crescimento suplementado, uma câmara de mistura e várias células de fluxo. As células de fluxo foram especificamente concebidas para conter uma superfície experimental (discos de hidroxiapatite com 12 mm x 1 mm de espessura) na qual se mediu a formação de placa.

Manteve-se no quimiostato uma cultura contínua mista de cinco espécies de microorganismos orais (A. Viscosus LY7, S. mutans JBP, S. sanquis 34, V. Parvula ATCC 17745, F. Nucleatum 10953), de acordo com as condições descritas por Bradshaw et al., “Effects of Carbohydrate Pulses and pH on Population Shifts with Oral Microbial Community In Vitro”, J. Dent. Res, 9:1288-1302 (1989). O meio BM modificado, diluído cinco vezes com água destilada e suplementado com 2,5 g/l de mucina gástrica de suíno, foi utilizado como meio de crescimento no quimiostato. O efluente bacteriano do quimiostato (1 ml/minuto) foi combinado com meios BM adicionais modificados e estéreis (1 ml/minuto) contendo 1 mM de sacarose, numa câmara de mistura, para se atingir um caudal total de 2 ml/minuto. A mistura foi depois distribuída por 2 células de fluxo, cada uma com um caudal de 1 ml/minuto, usando uma bomba peristáltica. A formação de placa bacteriana foi medida após 48 horas. As células de fluxo foram tratadas com uma solução de N-metilpirrolidona a 5% durante 30 segundos, duas vezes ao dia. Foi 26 ministrado um total de quatro tratamentos durante o período experimental de 48 horas; às 2,5, 20, 26,5 e 44 horas após o início do fluxo através da célula. Após 48 horas, as células foram enxaguadas com água destilada durante 15 minutos, com um caudal de 1 ml/minuto. Em seguida, removeram-se os discos de hidroxiapatite para análise. Repetiu-se o processo com a excepção da solução de N-metilpirrolidona a 5% ter sido substituída por água desionizada como controlo.

No final de cada experiência, aproximadamente 5 horas após o último tratamento, as células de fluxo foram enxaguadas com água destilada durante 15 minutos, com um caudal de 1 ml/minuto. A placa bacteriana formada nos discos de hidroxiapatite foi removida por imersão dos discos em 2 ml de NaOH 0,1 N num banho de água com agitação, a 37°C, durante 45 minutos. Após remoção dos discos, as amostras foram sonicadas para dispersar a placa. A turbidez da solução resultante foi medida a 610 nm num espectofotómetro. Determinou-se a quantidade de proteína numa amostra de 0,1 ml usando o kit de ensaio Pierce BCA (Pierce Rockford, IL.). Utilizou-se uma alíquota de 1 ml da amostra para a determinação de ADN, de acordo com o método de Labarca et al., “A Simple, Rapid Sensitive DNA Assay Procedure”, Anal. Biochem., 102:344-352 (1980). A análise do filme de placa em prismas de germânio foi efectuada usando o método de espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier e reflectância total atenuada (Attenuated Total Reflectance Fourier Transform Infrared Spectroscopy, ATR/FT-IR). No final da experiência, os prismas de germânio foram secos ao ar numa posição vertical antes da análise. Usou-se um Espectrómetro de Infravermelho-FT, Modelo 1725, da Perkin Elmer (Norwalk, CT.) para as medidas de ATR/FT-IR. Os prismas foram varridos entre 4 000 e 750 cm'1, a uma velocidade de varrimento de 0,2 cm'1 e uma resolução de 4 cm'1. As bandas de intensidade (bandas amida 1 e 2) a 1650 e 1548 cm'1, reflectindo essencialmente o teor em proteína, foram usadas como estimativa da quantidade de placa bacteriana presente. Os resultados estão apresentados na Tabela 2. 27 TABELA 2

Parâmetros da Placa (% Redução vs. Placebo) Discos de Hidroxiapatite Superfície de Germânio2 D.O.' Proteína ug/ml ADN ug/ml Placebo de Agua - - - N-metilpirrolidona a 5% 59,6 28,8 29,7 29,6 Ί D.Ο. = densidade óptica 2medida por ATR-FTIR (Espectroscopia de Infravermelho com Transformada de Fourier e Reflectância Total Atenuada)

Como apresentado na Tabela 2, o tratamento com uma solução de N-metilpirrolidona a 5%, duas vezes ao dia, resulta numa redução substancial da placa bacteriana formada em ambas as superfícies de hidroxiapatite e germânio, quando comparada com o controlo de água. · EXEMPLOS 2-5

Testaram-se soluções aquosas de N-metilpirrolidona possuindo as concentrações apresentadas na Tabela 3 relativamente à formação de placa in vitro, usando o Sistema de Células de Fluxo com Saliva. O Sistema de Células de Fluxo com Saliva foi operado da forma que se segue, como descrito, em parte, em Gaffar et al., Amer. J. Dent. Vol. 3, Special Issue, pp. S9-S10 (Set, 1990). Utilizou-se um vaso de vidro de 100 ml com saliva, munido de uma rolha de borracha pré-perfurada com dois buracos. Uma porção de uma pipeta de 1 ml descartável e em Pirex, inserida em cada um dos buracos, serviu de ligação. Um tubo de plástico possuindo um diâmetro interno de 3,17 mm serviu como “veia” do sistema de fluxo. O sistema de fluxo foi preparado num incubador (Precision Model 4) a 37°C, com as células de fluxo numa posição vertical para minimizar o aprisionamento de ar. Duas bombas peristálticas (Modelo P3), fornecidas com tubagem de silicone pré-cortada (3,1 28

mm de diâmetro interno), foram usadas para produzir um caudal estacionário e sem impulsos. A Bomba I foi usada para retirar saliva do vaso, através da célula de fluxo, e depois retorná-la ao reservatório de saliva para recirculação. A Bomba II foi usada para imprimir impulsos à célula de fluxo. Ligações em forma de Y ligavam as duas bombas. O caudal de cada uma das bombas foi alternadamente interrompido durante a recirculação e os impulsos.

Saliva humana completa, suplementada com 10% TSB (“tryptic soy broth”), foi circulada através do sistema de fluxo, com um caudal de 1 ml/minuto, correspondendo a uma tensão cortante de cerca de 0,32 dynes-cm'2. A circulação foi efectuada durante 72 horas, com trocas de TSB-saliva cada 24 horas.

Para avaliar o efeito das soluções de N-metilpirrolidona na formação de placa, a um t=15 minutos, inicialmente imprimiram-se impulsos às células de fluxo com amostras de teste, com um caudal de 10 ml/minuto, durante 1 minuto. Os resíduos das soluções de teste foram removidos por enxaguamento com a saliva em excesso, diluída mais duas vezes. Retomou-se a circulação da TSB-saliva após o enxaguamento. As células de fluxo foram tratadas duas vezes num período de 24 horas, com a subsequente troca para TSB-saliva fresca cada 24 horas. Os tratamentos continuaram durante 72 horas. Repetiu-se o processo com a excepção da solução de N-metilpirrolidona ter sido substituída por água destilada e desionizada como controlo.

Todos os tratamentos e trocas de saliva foram efectuados sem se desmontar o sistema ou permitir que as placas secassem. O caudal foi também de 1 ml/minuto, excepto quando indicado de outra forma.

Após 72 horas, parou-se a bomba e o sistema de recirculação foi retirado do reservatório. A células de fluxo foi enxaguada com água destilada e desionizada (uma única passagem) durante 15 minutos, para remover materiais fracamente presos. Embora os caudais tenham sido os mesmos para as fases de deposição e de enxaguamento, a tensão cortante foi ligeiramente inferior na fase de enxaguamento. Desmontou-se depois o sistema de fluxo, e as placas de teste foram secas ao ar, numa posição vertical, antes da análise.

Os resultados estão apresentados na Tabela 3. 29

Após secagem durante cerca de 1 hora, analisaram-se as placas usando espectroscopia de infravermelho-ATR e elipsometria, que fornece a composição química da placa. A absorvância relativa a 1540 cm'1 foi usada para quantificar os materiais de tipo proteico (bactérias) que constituíam a placa. TABELA 3 % Redução vs. Agua N-metilpirrolidona Placa na Superfície de Germânio1 Espessura do Filme de Placa2 0 - 1% 22,3 ND3 5% 35,1 11,6 10% 57,8 45,3 20% 76,5 73,9

medida por espectroscopia de ATR-FTIR 2 medida por elipsometria 3 ND = não determinado

Como apresentado na Tabela 3, a N-metilpirrolidona reduziu de forma significativa a quantidade de placa no substrato em comparação com a água, de uma forma dependente da concentração. EXEMPLO 6

Preparou-se uma solução para lavagem da boca, de acordo com a presente invenção, possuindo a composição ilustrada na Tabela 4. 30 TABELA 4 COMPONENTE QUANTIDADE (p/p) Sacarina de sódio 0,03 Glicerina 10,00 Sulfato laurílico de sódio 0,25 N-metilpirrolidona 10,00 Triclosan 0,03 Óleo que confere sabor 0,22 Água q.s. para 100 A composição foi testada quanto ao efeito inibidor de placa usando o Sistema de Células de Fluxo com Saliva descrito em conexão com os Exemplos 2-5. Testaram-se duas composições de controlo da mesma forma. A primeira composição de controlo [Controlo (1)] foi a mesma que a ilustrada na Tabela 4, exceptuando a omissão da N-metilpirrolidonai A segunda composição de controlo [Controlo (2)] foi a mesma que a ilustrada na Tabela 4, exceptuando a omissão quer da N-metilpirrolidona., quer do Triclosan. Os resultados estão ilustrados na Tabela 5. TABELA 5 PERCENTAGEM DE REDUÇÃO COMPOSIÇÃO PLACA NA SUPERFÍCIE DE GERMÂNIO1 ESPESSURA DO FILME DE PLACA2 Exemplo 6 59 45 Controlo (1) 48 35 Controlo (2) “ “

medida por espectroscopia de ATR-FTIR medida por elipsometria 31 2 3-

Como ilustrado na Tabela 5, a N-metilpirrolídona em combinação com o Triclosan tem um maior efeito inibidor da formação de placa do que só o Triclosan ou do que uma composição não contendo nem N-metilpirrolidona, nem Triclosan. EXEMPLO 7

Testou-se o efeito da N-metilpirrolidona no desenvolvimento de cáries da forma que se segue. Usou-se uma solução aquosa de N-metilpirrolidona a 30% em peso (..1 ml) para testar cáries em ratos, como descrito em Schmíd et al., “Cariostatic Effects of Monofluorophosphate in Solutions And Dentifrices in Rats”, J. Clin. Dent. Vol. No. 3, pp 75-82 (1989). O ensaio das cáries em ratos utilizou ratos “wearling” expostos durante um período de três semanas a um desafio cariogénico induzido por uma dieta rica em sacarose e inoculação com estirpes acidogénicas de bactérias orais. Os ratos foram tratados diariamente com a solução de N-metilpirrolidona ou com água destilada e desionizada como controlo, e as cáries dentárias foram avaliadas no final do período de teste de três semanas. Os resultados estão apresentados na Tabela 6. TABELA 6

Tratamento Entênsão Média de Placa2 Lesões do tipo Fissura Dentária Lesões na Superfície Macia Iniciais Avançadas Água 1,9 12,0 11,2 16,3 N-metilpirrolidona 0,3' 7,4' 3^ 3,0'

Significativamente diferente do controlo de água (p<0,05) 2

Classificada numa escala de 0 a 4, com 0 indicando a ausência de formação de placa e 4 sendo o nível mais elevado de formação de placa.

Os resultados do teste indicam que o tratamento com uma solução de N-metilpirrolidona a 5% reduziu significativamente a quantidade de placa formada e o número de fissuras dentárias e cáries na superfície macia em comparação com o controlo de água. 32 EXEMPLO 8

Preparou-se a seguinte composição para lavagem da boca, de acordo com a presente invenção. INGREDIENTES QUANTIDADE (p/p)

Sacarina de sódio 0,03 Etanol (95%) 10,00 Propilenoglicol 7,00 Triclosan 0,03 N-metilpirrolidona 5,0 Sulfato laurílico de sódio 0,25 Tauranol WSHP 0,2 (n-metil-N-cocoíl-taurina) Gantrez S-96 1,92 NaOH (sol. A 50%) 0,12 Sorbitol 10,00 Óleo que confere sabor 0,145 Água q.s. para 100 A composição foi preparada combinando o propilenoglicol e o etanol. O Triclosan e o óleo que confere sabor foram adicionados à mistura glicol/etanol para formar uma primeira mistura. Todos os restantes componentes da composição para lavagem da boca foram combinados com água para formar uma segunda mistura. A primeira e a segunda misturas foram depois combinadas para formar a composição para lavagem da boca. EXEMPLO 9

Preparou-se a seguinte composição dentífrica, de acordo com a presente invenção: INGREDIENTES Sílica precipitada Carboximetilcelulose N-metilpirrolidona Sorbitol (70%) Gantrez S-96 QUANTIDADE (p/p) 23jDÕ 1,60 10,00 38,00 2,50 33

Triclosan 2,50

Sulfato laurílico de sódio 0,30

Sacarina de sódio 0,20 Água q.s. para 100 EXEMPLO 10

Preparou-se a seguinte composição dentífrica, de acordo com a presente invenção: INGREDIENTES QUANTIDADE (p/p) Sílica precipitada 23,000 Carboximetilcelulose 1,600 N-metilpirrolidona 10,000 Sorbitol (70%) 38,000 Gantrez S-96 2,500 Na4P 2O7 2,000 Fluoreto de sódio 0,243 Sulfato laurílico de sódio 1,500 Sacarina de sódio 0,200 Água q.s. para 100 EXEMPLO 11

Preparou-se a seguinte composição para lavagem da boca, de acordo com a presente invenção: QUANTIDADE (p/p) iõiõõ 5.00 0,20 0,12 0,03 10.00

INGREDIENTES

Etanol N-metilpirrolidona

Diisoestearato de PEG-40 e sorbitano Digluconato de clorhexidina Sacarina de sódio Glicerina 34

Oleo que confere sabor 0,14 Água q.s. para 100 EXEMPLO 12

Preparou-se a seguinte composição para lavagem da boca, de acordo com a presente invenção: INGREDIENTES QUANTIDADE (p/p)

Etanol 10,00 N-metilpirrolidona 5,00 Diisoestearato de PEG-40 e sorbitano 0,20 Cloreto de cetilpiridínio 0,12 Sacarina de sódio 0,03 Glicerina 10,00 Óleo que confere sabor 0,14 Água q.s. para 100 35

Claims

3>‘ REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de 0,5% a 20% em peso, com base no peso total da composição, de N-metilpirrolidona como um agente antiplaca essencial na preparação de uma solução para lavagem da boca ou de um dentífrico antiplaca.
2. Uma composição oral antiplaca compreendendo um veículo líquido apropriado para contactar topicamente com as superfícies dentárias e as gengivas, 1 a 15% em peso de N-metilpirrolidona como um agente antiplaca essencial e 0,01 a 5,0% em peso, com base no peso total da composição, de um agente antibacteriano não catiónico e insolúvel em água.
3. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 2, caracterizada por compreender N-metilpirrolidona numa quantidade de 5 a 10% em peso.
4. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo agente antibacteriano ser um éter difenílico halogenado.
5. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 4, caracterizada pelo éter difenílico halogenado ser o Triclosan.
6. Uma composição oral como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizada por compreender ainda uma quantidade efectiva de um agente antitártaro.
7. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 6, caracterizada pelo agente antitártaro ser um polifosfato linear molecularmente desidratado.
8. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 6 ou na reivindicação 7, caracterizada pela quantidade de agente antitártaro ser de 0,1 a 7,0% em peso, com base no peso total da composição.
9. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 7 ou na reivindicação 8, caracterizada pelo polifosfato linear molecularmente desidratado ser seleccionado entre os pirofosfatos de tetra(metais alcalinos). 1
10. Uma composição oral como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizada por compreender ainda uma quantidade eficazmente inibidora da actividade enzimática de um policarboxilato polimérico aniónico e sintético.
11. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 10, caracterizada pelo policarboxilato polimérico aniónico e sintético, estar presente numa quantidade de 0,05 a 3% em peso.
12. Uma composição oral como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 2 a 11, caracterizada por compreender ainda uma fonte de iões fluoreto numa quantidade de 0,005 a 3,0% em peso.
13. Uma composição oral como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 2 a 12, caracterizada por compreender ainda uma quantidade efectiva de um agente antibacteriano catiónico.
14. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 13, caracterizada pela quantidade do agente antibacteriano catiónico ser de 0,001 a 15% em peso.
15. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 14, caracterizada pelo agente antibacteriano catiónico estar presente numa quantidade de 0,01 a 5% em peso, com base no peso total da composição.
16. Uma composição oral como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 2 a 15, caracterizada por compreender 1 a 15% em peso de N-metilpirrolidona como um agente antiplaca essencial e 0,03 a 1% em peso de Triclosan.
17. Uma composição oral como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 2 a 16, caracterizada pela quantidade de N-metilpirrolidona ser de 5 a 10% em peso.
18. Uma composição oral como reivindicada em qualquer uma das reivindicações 2 a 17, caracterizada por compreender ainda 0,005% a 4% em peso de um agente que incrementa a acção antibacteriana, solúvel ou intumescível em água, contendo, pelo menos, um grupo que aumenta a distribuição, o qual incrementa a distribuição do referido agente antibacteriano não catiónico e insolúvel em água pelas superfícies orais do dente 2 I e da gengiva e, pelo menos, um grupo que aumenta a retenção orgânica, o qual incrementa a ligação ou adesão do referido agente antibacteriano não catiónico e insolúvel às referidas superfícies.
19. Uma composição oral como reivindicada na reivindicação 18, caracterizada pelo referido agente que incrementa a acção antibacteriana compreender um policarboxilato polimérico aniónico e sintético. Lisboa, por COLGATE-PALMOLIVE COMPANY

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