PT92733B

PT92733B - Processo para a preparacao de uma composicao oral antibacteriana antiplaca, anticalculo contendo um agente anticalculo a base de polifosfato

Info

Publication number: PT92733B
Application number: PT92733A
Authority: PT
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; John Afflitto; Orum Stringer
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1997-01-31
Also published as: DK175758B1; ZM5089A1; MY105878A; SE512333C2; CZ283162B6; GB2263066B; OA09254A; IT8948696A1; TW215056B; HK70697A; IT1237484B; AU5199993A; FR2651124B1; SE8904181L; HU896807D0; DE3942644B4; SE9703714D0; EG19386A; SK750989A3; KR0156549B1

Description

Este invento diz respeito a um processo para a preparação de uma composição oral anticálculo, antiplaca, antibacteriana. Mais especificamente, ele refere-se a uma composição oral contendo um agente anticálculo (isto é, anti-tártaro à base de poilfosfato e a um agente antibacteriano compatível eficaz para inibir a placa em que a eficácia anti-placa é optimizada pela presença de um agente intensificador das propriedades anti-bacterianas, que aumenta a libertação do referido agente nas superfícies orais e sua retenção nelas.

Nas Patentes dos E.U. 4.627.977 de Gaffar et al; 4.515.772 de Parran et al; e 4.323.551 de Parran, são descritas composições orais que incluem vários compostos de polifosfato. Na patente de Gaffar et al, utiliza-se um sal polifosfato linear molecularmente desidratado em conjunção com uma fonte que liberta iões fluoreto e um policarboxilato polimérico linear sintético para inibir a formação de cálculo. No Pedido de Patente Europeia igualmente pendente, N2 89 200 700.5, a eficácia anti-cálculo é optimizada com uma quantidade reduzida do sal polifosfato linear molecularmente desidratado em conjunção com a fonte que liberta iões fluoreto e maior quantidade do policarboxilato polimérico linear sintético.

Nas patentes de Parran et al e de Parran, utiliza-se pirofosfato de dimetil alcalino solúvel em água sozinho ou misturado com pirofosfato de tetra-metal alcalino.

As composições orais que inib«i» a formação de cálculo nas superfícies dentais são altamente desejáveis, dado o cálculo ser um dos factores que provocam os estados periodontais. Assim, a sua redução promove a higiene oral.

A placa dental é precursora de cálculo. No entanto, ao contrário do cálculo, a placa pode formar-se em qualquer parte da superfície do dente , em especial incluindo na margem gengival. Por esta razão, para além de ser invisível, ela está implicada na ocorrência de gengivite.

Nesta conformidade, seria altamente desejável incluir agentes antimicrobianos, que têm sido conhecidos por reduzirem a placa em composições orais contendo agentes anticálculo. De facto, isto foi descrito na Patente dos E.U. 4.022.550 de Vinson et al, em que um composto que liberta iões zinco como um agente anticálculo é adicionado, com misturação, a um agente antibacteriano eficaz para retardar o desenvolvimento das bactérias da placa. Descreve-se uma grande variedade de agentes anti-bacterianos com os compostos de zinco incluindo materiais catlónicos, nomeadamente guanidas e compostos de amónio quaternário, bem como compostos não catiónicos tais como compostos não catiónicos tais como salicilanilidas halogenadas e éteres hidroxidifenilicos halogenados.

Os materiais antibacterianos catiónicos, tais como cloro-hexidina, cloreto de benzetónio e cloreto de cetil-piridinio têm sido, até agora, sujeitos à maior investigação como agentes antiplaca antibacterianos No entanto, apesar de serem utilizados em conjunção com o agente anticálculo de zinco, elas não são eficazes quando utilizados oom materiais aniónicos, nomeadamente agente anticálculo de polifosfato. Esta ineficácia é considerada como sendo bastante surpreendente dado os polifosfatos serem agentes queliferos e se saber de antemão que o efeito quelifero aumenta a eficácia dos agentes anti-bacterianos catiónicos. (ver, por ex., Disinfection, sterilization and Preservation, Ed.2 Ed., Black, 1977, Pag. 915 e

Inhibition and Destruction of the Microbial Cell, Hugo, 1971 Pág. 215). Na realidade, o composto de amónio quaternário está presente na solução para lavagens da boca de controlo de placa contendo pirofosfato da Patente dos E.U. 4.323.551 de Pazran e o agente antiplaca de biagunida é sugerido na composição oral anticálculo à base de pirofosfato da Patente dos E.U. 4.515.772 de Parran et al.

face à surpreendente incompatibidade dos agentes antibacterianos catiónicos com os polifosfatos presentes como agentes anticaículo, foi bastante inesperado o facto de outros agentes antibacterianos serem eficazes.

É uma vantagem deste invento o facto de determinados agentes antibacterianos serem eficazes em composições orais anticálculo contendo um sal polifosfato linear molecularmente desidratado, uma fonte que liberta iões fluoreto e o referido agente intensificador das propriedades antibacterianas para inibir a formação de placa.

É uma outra vantagem deste invento o facto de se apresentar uma composição que é eficaz para reduzir a formação de cálculo e optimizar a redução da placa.

É uma outra vantagem deste invento o facto de se apresentar uma composição oral antiplaca, anticálculo, que é eficaz para reduzir a ocorrência de gengi vite.

Outras vantagens deste invento tornar-se-ão evidentes a partir do estudo da seguinte memória descritiva.

—í r 1

Ds acordo com alguns dos seus aspectos, este invento diz respeito a uma composição oral contendo, num veículo oralmente aceitável, uma quantidade eficaz de material anticálculo consistindo em cerca de 0,1-37, em peso, de pelo menos um sal polifosfato linear molecularmente desidratado como agente anticálculo, uma quantidade eficaz antiplaca de um agente antibacteria.no não cstiónico substancialmente insolúvel em água e desejavelmente até cerca, de 47, em peso, de um agente intensifi-cador das propriedades antibacterianas, que aumenta a libertação do referido agente antibacteria.no nas superfícies orais e sua retenção nelas, em que, tipicamente, a relação em peso de agente intensificador das propriedades antibacterianas para ião polifosfato varia de mais de 0,72:1 a menos de 4:1, por exemplo, de cerca de 1:1 a cerca de 3,5:1, em especial de cerca de 1,6:1 a cerca de 2,7:1, de preferência de cerca de 1,7:1 a cerca de 2,3:1 e muito pref erivelmente de cerca, de 1,9:1 a cerca de 2:1. Por exemplo, quando se utiliza 27 de pirofosfato tetrassódico (PFTS) (libertando cerca de 1,37 de ião pirofosfato) com 2,57 do agente intensificador das propriedades anti-bacterianas é altamente desejável uma relação em peso, de cerca de 1,9:1.

Os exemplos típicos de agentes antibacteriarios, que são particularmente desejáveis por razões de eficácia antiplaca, segurança e formulação são:

Éteres Difenilicos Halogenados

Éter 2',4,4-tricloro-2-hidroxi-difenilico (Triclosan) Éter 2,2'-di-hidroxi-5,5'-dibromo-difenilico.

Salicilanllidas halogenadas

4' ,5-dibromo-sacilanilida

3,4' ,5-tricloro-salicilanilida

3,4'_T5-tribromo-sacilanilida

2,3,3' ,5-tetracloro-salicilanilida

3,3,3' ,5-tetracloro-salicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluorometil-salicilanilida

5-n-octanoil-3'-trifluorometil-salicilanilida

3.5- dibromo-4'-trifluorometil-salicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluoro-metil-salicilanilida (Fluorofeno)

Ésteres benzóicos

Éster Metil-p-Hidroxibenzoico Éster Etil-p-Hidroxibenzoico Éster Propil-p-Hidroxibenzoico Éster Butil p-Hidroxibenzoico

Carbanilidas Halogenadas

3,4,4'-triclorocarbanilida

3-trifluorometil-4,4'-diclorocarbanilida 3,3,4'-triclorocarbanilida

Compostos fenólicos (incluindo fenol e seus homólogos, mono- e poli-alquil- e aromático halo (p. ex., F, Cl, Br,

I)-fenóis, resorcinol e catecol e seus derivados e compostos bisfenólicos). Tais compostos fenólicos incluem, inter alia.

Fenóis e seus Homólogos

Fenol

Metil

Metil 4 Etil

2, 4-Dimetil

2.5- Dimetil 3,4-Dimetil

2.6- Dimetil 4-n Propil 4-n Butil 4-n Amil 4-terc-Amil 4-n-Hexil 4-n-Heptil

-Fenol

2-Metoxi-4-(2-Propenil)-Fenol (Eugenol)

2-Isopropil-5-Metil -Fenol (Timol)

Mono- e Poli-Alquil e Aralquil-Halofenóia

Metil

Etil n-Propil n-Butil n-Amil sec-Amil n-Hexil ciclo-hexil n-Heptil n-Octil

O-Clorofenol

Metil

Etil n-Propil n-Butil n-Amil terc-Amil n-Hexil n-Heptil p-clorofenol o-Benzil o-Benzil-m-metil o-Benzil-m, m-dimetil o-Feniletil o-Feniletil-m-metil

3-Metil

3,5-Dimetil

6-Etil-3-metil

6-n-Propil-3-metil

6-iso-propil-3-metil

2-Etil-3,5-dimetil

-p-clorofenol

-p-Clorofenol

-p-clorofenol

-o-clorofenol

-o-Clorofenol

-o-clorofenol

-p-Clorofenol

-p-clorofenol

6-sec-Butil-3-metil 2-iso-propil-3,5-dimetil 6-Dietilmetil-3-metil 6-iso-propil-2-etil-3-met.il 2-sec-Amil-3,5-dimetil 2-Dietilmetil-3,5-dimetil 6-sec-octil-3-metil p-Bromofenol

Metil

Etil n-Propil n-Butil n-Amil sec-Amil n-Hexil ciclohexil o-Bromofenol terc-Amil n-Hexil n-Propil-m,m-Dimetil

2-Fenil-Fenol

4-cloro-2-metil-fenol

4-cloro-3-metil-fenol

4- cloro-3,5-dimetilfenol

2,4-dicloro-3,5-dimetil-fenol 3,4,5,6-tetrabromo-metilfenol

5- metil-2-pentilfenol

4- isopropil-3-metilfenol

5- cloro-2-hidroxidifenil-metano

-p-clorofenol

-p-Bromofenol

-o-Bromofenol

Resorcinol e Seus derivados

Resorcinol

Metil	-Resorcinol
Etil	-Resorcinol
n-Propil	-Resorcinol
n-Butil	-Resorcinol
n-Amil	-Resorcinol
n-Hexil	-Resorcinol
n-Heptil	-Resorcinol
n-Octil	-Resorcinol
n-Nonil	-Resorcinol
Fenil	-Resorcinol
Benzil	-Resorcinol
Fenil-etil	-Resorcinol
Fenilpropil	-Resorcinol
p-clorobenzil	-Resorcinol
5-cloro -2,4-	-Di-hidroxidifenil-Metano
4'-cloro -2,4-	-Di-hidroxidifenil-metano
5-Bromo -2,4-	-Di-hidroxidifenil-Metano
4¹-Bromo -2,4-	-Di-hidroxidifenil-Metano

Compostos Bisfenólicos

Bisfenol A

2,2¹-metileno-bis (4-clorofenol)

2,2'-metileno-bis (3,4,6-triclorofenol) (hexaclorofene) 2,2'-metileno-bis (4-cloro-6-bromofenol) bis(2-hidroxi-3,5-diclorofenil)sulfeto bis (2-hidroxi-5-clorobenzil)sulfeto agente antibacteriano está presente na composição oral numa quantidade antiplaca eficaz, tipicamente cerca de 0,01-5% em peso, de preferência cerca de 0,03-1% e muito preferivelmente cerca de 0,25-0,5% e mais preferivelmente ainda cerca de 0,25-0,35%.

O agente antinbacteriano é substancialmente insolúvel em água, significando que a sua solubilidade é inferior a cerca de 1%, em peso, em água a 25QC, podendo mesmo ser inferior a cerca de 0,1%. Se um grupo ionizável, está presente, a solubilidade é determinada a um pH ao qual a ionização não ocorre.

O Triclosan é o éter difenilico halogenado preferido. Os compostos fenólicos preferidos são fenol, 2,2¹-metileno bis (4-cloro-6-bromofenol) , timol e eugenol. 0 composto antiplaca antibacteriano mais preferido é o Triclosan. O Triclosan é revelado na Patente dos E.U. 4.022.880 atrás referido, como um agente antibacteriano em combinação com um agente anticálculo que liberta iões zinco e na Memória Descritiva de Patente Alemã 35 32 860 em combinação com um composto cobre. Ele é também revelado como um agente antiplaca num dentifricio formulado para conter uma fase de agente tensio-activo de cris13-

tal liquido lamelar tendo um espaçamento lamelar de menos de 6,0 nm e que pode eventualmente conter um sal de zinco no Pedido publicado de Patente Europeia 0161898 de Lane et al e num dentifricio contendo tri-hidrato de citrato de zinco no Pedido publicado de Patente Europeia 0161899 de Saxton.

Os sais polifosfato linear molecularmente desidratados adequados para este fim como agentes anticálculo são bem conhecidos, sendo geralmente utilizados na forma dos seus sais de metal alcalino (p.ex. potássio e de preferência sódio) ou amónio solúveis em água, total ou parcialmente neutralizados, e quaisquer suas misturas, os exemplos representativos incluem heosametaf osf ato de sódio, tripolifosfato de sódio, diácido dissódico, monoácido trissódico e pirofosfatos tetrassódicos, os correspondentes sais de potássio e afins. Os polifosfatos lineares correspondem a (NaPO^)^, em que n é cerca de 2 a cerca de 125. No presente invento, eles são utilizados nas composições orais em quantidades aproximadas, em peso, de 0,1 a 3%, tipicamente 1 a 2,5% mais tipicamente 1,5 a 2%. Quando n é pelo menos 3 em NaPO^)^, os referidos polifosfatos são de natureza vítrea.

São agentes anticálculo particularmente desejáveis os pirofosfatos de tetra-metal alcalino, incluindo suas misturas, tais como pirofosfato tetrassódico, pirofosfato tetrapotássico e suas misturas. Assim, a composição oral pode conter agente aticálculo de polifosfato, que é substancialmente isento de pirofosfato tetrassódico ou substancialmente isento de combinação de pirofosfato tetrapotássico e pirofosfato tetrassódico em que a relação de pirofosfato de sódio para potássio é de 3:1 ou mais de 3:1. S especialmente eficaz um agente anticálculo constituidc por cerca de 2% em peso, das composições orais, de pirofosfa14

to tetrasódico.

agente estimulante (ou intensificador) das propriedades antibacterianas (AEA), que aumenta «a libertação do referido agente antibacteriana nas superfícies orais e sua retenção nelas, é utilizado em quantidades suficientes para se obter um tal aumento dentro da gama, na composição oral, de cerca de 0,057. a cerca de 47, de preferencia, cerca de 0,17 a cerca de 37, mais preferivelmente cerca de 0,57 a cerca de 2,57 em peso.

AEA pode ser um composto simples, de preferência um mariómero pol imer izável, mais pref erivelmente um polímero, sendo este último termo inteiramente genérico, incluindo poe exemplo oligómeros, homopolímeros, copolímeros de- dois ou.

mais monómeros, ionómeros, copolímeros bloqueados, copolímeros implantados, polímeras e copolímeros de ligação cruzada e afins. □ AEA pode ser natural ou sintético e insolúvel en água ou. de preferência solúvel em água (saliva) ou intumescível (hidratável, que forma hidrogel). Ele? tem um peso médio molecular de cerca de 100 a cerca de 1.000.000, de preferência cerca de 1.000 a cerca de I.000.000, mais preferivelmente cerca de 2.000 ou. 2.500 a cerca de 25®«©00 ou 50®.00®.

□ AEA contêm normalmente pelo menos um grupo intensificador da η o m e a d a. m e n t e s u. 1 f ó n i c o, nico ou. carboxílico, ou um libertação, que é de preferência acídico, fosfinico ou mais preferivelmente fosfóseu ou. amónio e pelo menos um grupo —-a 1 , por Kxemplu, metal orgânico que aumenta a.

de pr«fererioia uma série tanto de grupos que aumentam a çao como de grupos que aumentam a retenção, tendo estes grupos de preferência a fórmula ~(X) -R, em que X é 0, N SO2, P, Ρΰ ou Si ou. afins, R è alquilo, a.lquenilo, acilo a lealino retenção,

1ibertasequ.ndos

3, SD, arilo,

alcarilo, aralquilo hidrofóbico, heterocíclico ou seus derivados substituídos inertes, e n é zero ou 1 ou mais. Os referidos derivados substituídos inertes são supostos incluir substituintes em R, que são geralmente não hidrofilicos e não interferem significativamente nas desejadas funções de AEA, dado aumentarem a libertação do agente antibacteriano nas superfícies orais e a sua retenção nelas , nomeadamente halo, p. ex., Cl, Br, I e carbo e afins. São indicadas a seguir ilustrações daquelas grupos que aumentam a retenção:

η X	-<^χ>_ηΗ
0 ----	metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, t- -butilo, ciclohexilo, alilo, benzilo, fenilo, clorofenilo, xililo, piridilo, furanilo, acetilo benzoilo, butirilo, tereftaloilo, etc.
0	etoxi , benziloxi, tioacetoxi , fenoxi, carboetoxi, carbobenziloxi, etc.
Ν	etilamino, dietilamino, propilamido, benzilami- no, benzoilamido, fenilacetamido, etc.
S	tiobutilo, tioisobutilo, tioalilo . tiobenzilo, tiofenilo , tiopropionilo, feniltio acetilo, tiobenzoilo, etc.
S0	butilsulfoxi, alilsulfoxi, benzilsulfoxi, fenil- sulfoxi, etc.
S0₂	butilsulfonilo , alilsulfonilo, benzilsulfonilô. fenilsulfonilo, etc.
Ρ	dietilfosfinilo, etilvinilfosfinilo, etilalilfos- finilo, etilbenzilfosfinilo , etilfenilfosfinilo, etc.
ΡΟ	dietilfosfinoxi, etilvinilfosfinoxi, metilalil- fosfinoxi, metilbenzilfosfinoxi , metilfenilfosfinoxi , etc.
Si	trimetilsililo, dimetilbutil-sililo, dimetil- -benzil-sililo, dimetil vinil sililo, dimetilalil- sililo, etc.

Como é aqui utilizado, o grupo intensificador da libertação refere-se a um grupo que fixa ou substantiva, adesiva, coesivamente ou de qualquer outro modo liga o AEA (transportando o agente antibacteriano) às superfícies orais (p. ex. dentes e gengivas), libertando deste modo o agente antibacteriano naquelas superfícies.

O grupo orgânico que aumenta a retenção, geralmente hidrofóbico fixa ou liga de outro modo o agente antibacteriano ao AEA, promovendo assim a retenção do agente antibacteriano no AEA e indirectamente nas superfícies orais. Nalguns casos , a fixação do agente antibacteriano ocorre através da sua prisão fisica pelo AEA especialmente quando o AEA é um polímero de ligação cruzada, cuja estrutura oferece inerentemente nais locais para uma tal prisão. A presença de um ou mais elevado peso molecular, mais fracção hidrofóbica de ligação cruzada ao polímero que forma ligação cruzada promove ainda mais a prisão fisica do agente antibacteriano no ou pelo polímero AEA de ligação cruzada.

De preferência, o AEA é um polímero aniónico que consiste numa cadeia ou parte substancial contendo unidades de repetição, cada uma contendo, de preferência, pelo menos um átomo de carbono, e de preferência pelo menos um grupo intensificador da libertação monovalente, directa ou indirectamente pendente e pelo menos um grupo intensificador da retenção monovalente, directa ou indirectamente pendente, geminai e vicinalmente ou, menos preferivelmente ligado de outro modo a átomos de preferência carbono, na cadeia, menos preferivelmente, o polímero pode conter griapos intensificadores da libertação e/ou grupos intensificadores da retenção e/ou outros átomos bivalentes ou grupos como elos na cadeia polimérica, em vez de, ou em complemento dos átomos de carbono, ou como fracções de ligação cruzada.

É evidente que quaisquer exemplos ou ilustrações dos AEA aqui revelados, que não contenham tanto grupos intensificadores da libertação como grupos intensificadores como grupos intensificadores da retenção podem e de preferência devem ser quimicamente modificados da forma conhecida, para se obterem os AEA preferidos, contendo aqueles grupos e também, de preferência, uma série de cada um daqueles grupos. No caso dos AEA poliméricos preferidos, é desejável, para maximizar a fixação e a libertação do agente antibacteriano nas superfícies orais, que as unidades de repetição na cadeia polimérica ou sua parte substancial contendo os grupso acidicos intensificadores da libertação constituam pelo menos cerca de 10% de preferência cerca de 50%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 80% até 95% ou 100%, em peso, do polímero.

De acordoicom uma forma preferida de realização deste invento, o AEA consiste num polímero contendo unidades de repetição em que um ou mais grupos intensificadores da libertação de ácido fosfónico estão ligados a um ou mais átomos de carbono na cadeia polimérica Um exemplo de um tal AEA é poli(ácido vinilfosfónico) contendo unidades da fórmula I

- CH 7/'

PO-.Hque, no entanto, não contem um grupo intensificador da retenção .

Uíu grupo do último· tipo deveria contudo estar presente em poli ( l~fosfonoproperto) com unidades da fórmula:

II -[ CH - CH '1/ /

CI~U Ρ0_,Η_ο um AEA preferido contendo ácido fosfónico para ser utilizado para este fim é poli (ácido betaestirenofosfónico> contendo unidades da. fórmula:

III -[ CH - CH 3em que Ph é 1 i be r t a o 3 o aos átomos ácido betaas unidades

Ph F'O-H_r, fenilo, estando o grupo fosfónico intensificador da e o grupo fenílico intensificador da retenção liqados de carbono vicinais na cadeia, ou um copolimero de estireno-fosfónico, tendo o cloreto vinil-fosfoní1ico da fórmula III alternando ou em associação aleatória com unidades da fórmula I anterior, ou poli (ácido fosfónico) contendo unidades da fórmula:

a 1 f a-es t i r en o

IV -/' CH - C----- 77/

Ph po₃h₂ em que os grupos intensificadores da libertação e da retenção estão geminalmente ligados na cadeia.

Estes polímeros de ácido estireno-fosfónico e seus copolimeros com outros monomeros inertes etilenicamente insaturados têm, em geral, pesos moleculares na gama de cerca de 2000 a cerca de 30 000 , de preferência cerca de 2500 a cerca de 10 000.

tais monomeros inertes não interferem significativamente na função pretendida de qualquer copolimero aqui utilizado como um AEA.

Outros polímeros contendo ácido fosfónico incluem, por exemplo, etrileno fosfonatado tendo unidades da fórmula

V -/- CH₂)₁₄ CHPO₃H₂_7_nem que n pode, por exemplo, ser um número inteiro ou ter um valor dando ao polímero um peso molecular de cerca de 3000; e poli(buteno-4,4-difosfonato) de sódio tendo unidades da fórmula:

-21VI

-Γ CH₂ - CH —_7 CH - CH <

(^pO3^H2)₂ poli (alil-bis-(fosfonoetil-amina) tendo unidades da fórmula :

VII -/” ch₂ -CH----_7ch₂ - n<(po₃h₂)₂

Outros polimeros fosfonatados por exemplo poli (alil-fosfono-acetato) , polimetacrilato fosfonatado, etc e os polimeros de difosfonato geminais revelados no Pedido de Patente Europeia 0321233 podem ser aqui utilizados como AEA, desde que, evidentemente, eles contenham ou sejam modificados para conter os grupos orgânicos intensificadores da retenção anteriormente referidos

De acordo com um aspecto deste invento, a composição oral é constituída por um veiculo oralmente aceitável , um agente que é eficaz para aumentar o efeito anti-bacteriano de um agente antibacteriano que tem um peso molecular médio de cerca de 1000 a cerca de 1 000 000 , contem pelo menos um grupo funcional que aumenta a libatação do efeito antibacteriano e pelo menos um grupo orgânico que aumenta a retenção dos efeitos antibacterianos sendo os referidos grupos que contêm o referido agente isentos ou substancialmente isentos de sal policarboxilato polimérico linear aniónico sintético de metal alcalino ou

amónio solúvel em água tendo um peso molecular de cerca de 1000 a 1 000 000 e agente anticálculo de polifosfato, tal como uma mistura de sais de potássio e de sódio, situando-se a relação de potássio para sódio na referida composição na gama de até menos de cerca de 3:1, p.ex., de cerca de 0,37 a cerca de 1,04:1.

De acordo com uma outra forma preferida de realização do invento o AEA consiste num policarboxilato polimérico aniónico sintético, que é também um inibidor de enzima fosfatase alcalina. Os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos e seus complexos com vários germicidas catiónicos, zinco e magnésio foram anteriormente revelados como agentes anticálculo per se, por exemplo na Patente dos E.U. Νδ 3.429.963 de Shedlovsky; patente dos E.U. NS 4.152.420 de Gaffar; Patente dos E.U.

Νδ 3.956.480 de Dichter et al; Patente dos E.U. Νδ 4.138,477 de Gaffar; e Patente dos E.U. Νδ 4.183.914 de Gaffar et al. No entanto, somente em revelação essencialmente correspondendo à Patente dos E.U. 4.627.977 de Gaffar et al se descreve a utilização de tais policarboxilatos para inibição da hidrólise salivar dos agentes anticálculo de pirofosfato em combinação com um composto forhecedor de uma fonte de ião flúor.

Deve ser entendido que os policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos ne/elados nestas várias patentes, quando contendo ou modificados para conter os grupos intensificadores da retenção anteriormente descritos, são uteis como AEA nas composições e métodos deste invento e essas revelações são aqui incluídas como referência.

Estes policarboxilatos poliméricos aniónicos sintéticos são frequentemente utilizados na forma

dos seus ácidos livres ou de preferência sais de metais alcalinos (p. ex. potássio e de preferência sódio) ou amónio parcialmente, ou mais preferivelmente completamente neutralizados, solúveis em água ou intumesciveis em água (hidratáveis , que formam gel). São preferidos copolimeros de 1:4 a 4:1 de ácido ou anidrido maleico com um outro monómero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência éter metilvinilico anidrido maleico tendo um peso molecular (P.M.) de cerca de 30 000 a cerca de 2 000 000. Estes copolimeros são vendidos, por exemplo, como Gantrez p.ex AN 139 (p.M. 500 000), AN 119 (P.M. 250 000); e de preferência no Grau Farmacêutico S-97 (P.M. 70 000), por GAF Corporation.

Outros policarboxilatos poliméricos de AEA úteis, contendo ou modificados para conter grupos que aumentam a retenção incluem os revelados na Patente dos E.U. NS 3.956.480 anteriormente referida, nomeadamente copolimeros de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etilo, metacrilato de hidroxietilo, N-vinil-2-pirrolidona, ou etileno, sendo o último vendido, por exemplo, como Monsanto EMA NS 1103, P.M. 10 000 e EMA Grade 61 e copolimeros de 1:1 de ácido acrilico com metacrilato de metilo ou hidroxietilo, acrilato de metilo ou etilo e éter isobutil-vinilico ou N-vinil-2-pirrolidona.

Outros policarboxilatos poliméricos úteis revelados nas referidas Patentes dos E.U. NSs 4.138.477 e 4.183.914, contendo ou modificados para conter grupos intensificadores da retenção incluem copolimeros de anidrido maleico com éter etil-vinilico, isobutileno ou estireno, ácidos poliacrilicos, poli-itacónicos e polimaleicos e oligómeros sulfoacrilicos de P.M. tão baixos como 1000, comercializados como Uniroval ND-2.

São geralmente adequados ácidos carboxilicos olefinica ou etilenicamente insaturados contendo um grupo intensificador da retenção polimerizado, contendo uma ligação dupla olefinica activada carbono-a-carbono e pelo menos um grupo carboxilo, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefinica que funciona prontamente na polimerização devido à sua presença na molécula do monomero, quer na posição alfa-beta relativamente a um grupo carboxilo ou como parte de um agrupamento metíleno terminal. São ilustrativos de tais ácidos os ácidos (e anidridos) acrílicos, metacrilicos, etacrilicos, alfa-cloroacrilicos, crotónicos, beta-acriloxi-propiónicos, sórbicos, cloro-sórbicos, cinâmicos, beta-estirilacrilicos, mucónicos, itacónicos, citracónicos, mesacónicos, glutacónicos, aconíticos , alfa-fenilacrilicos, 2-benzil-acrilicos, 2-ciclo-hexilacrilicos, angélicos, umbélicos, fumáricos, maleicos. Outros diferentes monómeros olefinicos copolimerizáveis com aqueles monomeros carboxilicos incluem acetato de vinilo, cloreto de vinilo, maleato de dimetilo e afins.

Os copolimeros contêm çpralmente grupos de sais carboxilicos suficientes para solubilidade em água.

São igualmente úteis para este fim os polímeros designados por carboxivinilicos revelados como componentes de pastas dentifricas nas Patentes dos E.U. 3.980.767 de Chown et al; 3.935.306 de Roberts et al; 3.919.409 de perla et al; 3.911.904 de Harrison e 3.711.604 de Colodney et al. Eles são comercializados, por exemplo com as marcas registadas de Carbopol 934,940 e 941 por B.V. Goodrich, sendo estes produtos esencialmente constituid por um polímero coloidalmente solúvel em água de ácido poliacrilico de ligação cruzada com cerca de 0,75% a cerca de 2,0% de sacarose de polialilo ou penta-eritritol de polia lilo, como agente de ligação cruzada, fornecertdõ as ligações e estruturas de ligaçSo cruzada e desejado aumento de

retenção pela hidrofobicidade e/ou prisão fisica do agente anti-bacteriano ou afim. 0 policarbofilo é um pouco semelhante, sendo ácido poliacrilico de ligação cruzada com menos de 0,2% de divinil-glicol, tendendo a proporção inferior, peso molecular e/ou hideofobicidade deste agente de ligação cruzada a fornecer um reduzido ou nenhum aumento da retenção. 0 2,5-dimetil-l ,5-hexadieno exemplifica um mais eficaz agente de ligação cruzada que aumenta a retenção.

componente policarboxilato polimérico aniónico sintético é muito frequentemente um hidrocarboneto eventualmente com um halogénio e ligações e substituintes contendo 0, presente por exemplo em grupos éster, éter e OH e, quando presente, é geralmente utilizado nas presentes composições em quantidades aproximadas, em peso, de até cerca de 4% (geralmente pelo menos cerca de 0 ,05%).

AEA pode também compreender policarboxilatos poliméricos aniónicos naturais contendo grupos que aumentam a retenção. A carboximetil-celulose e outros agentes de ligação, gomas e agentes de formação de película isentos dos grupos que aumentam a libertação e/ou grupos que aumentam a retenção anteriormente definidos são ineficazes como AEA.

Como ilustrativos de grupos que aumentam a libertação à base de ácido fcsfinico e/ou ácido sulfónico contendo AEA, pode-se fazer referência a polímeros e copolimeros contendo unidades ou fracções derivadas da polimerização de ácidos vinil ou alil-fosfinicos e/ou sulfónicos substituídos, quando necessário, no átomo de carbono 1 ou 2 (ou 3) por um grupo orgânico, que aumenta a retenção, por exemplo tendo a fórmula -(X) -R anterior26

mente referida. Pode-se utilizar misturas destes manómeros e seus copolímeros com um ou mais manóneros inertes polimerizáveis etilenicaments insaturados tais como os atrás descritos relativamen te policarboxilatos poliméricos aniónicos iintétic úteis. Como se verá, nestes e noutros AEA poliméricos úteis para este fim, normalmente só um grupo acídico intensificador da libertação está ligado a qualquer determinado carbono ou outro átomo na espinha dorsal do polímero ou num seu ramo. Os poli-silo xanos contendo ou modificados para, conter grupos pendentes intensificadores da libertação e grupos intensificadores da retenção podem também ser utilizados para este fim como AEA. São também aqui eficazes como AEA os ionómeros contendo ou modificados para conter grupos que aumentam a libertação e a retenção» Os ionómeros são descritos nas páginas 54Ó-573 da Enciclopédia de Tecnologia Química de Kirk-Othmer, 3ê edição, volume Suplementar, John Wiley and Sons, Inc. copy- right Γ794, cuja descrição é aqui incorporada como referência. Igualmente eficazes como AEA para este fim, desde que contenham ou sejam modificados para conter grupos que aumentam a retenção são os poliesteres, poliuretanos e poliamóides sintéticos e naturais incluindo proteínas e materiais proteicos tais como cola.géneo, poli(argenina) e outros aminoácidos polimerizados.

Quando a preparação oral é feita dissolvendo—se inicialmente o poli.fosfa.to e o agente antibacteriano em humectante e agente tensio-activo quando se adiciona o AEA, em especial o policarboxilato de forma crescente, a solução torna-se límpida e pode ser caracterizada como uma microemulsão”. Λ medida que a quantidade do policarboxilato aumenta, de forma que a preparação oral completa contenha pelo menos cerca de 2,27» dele, em peso, a solução torna-se turva e pode ser caracterizada como uma macroemu.-t 1 são . Nestas composiçSes do tipo macroemulsão, o

efeito antiplaca do agente antibacteriano parece ser optimizado.

Uma desejável relação, em peso do agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água para o agente anticálculo de polifosfato é superior a cerca de 0,72:1 a menos de cerca de 4:1, por exemplo de cerca de 1:1 a cerca de 3,5:1, especialmente de cerca de 1,6:1 a cerca de 2,7:1.

Com vista à qptimização da eficácia anti-cálculo da composição oral, estão desejavelmente presentes inibidores contra a hidrólise enzimática do polifosfato. Tais agentes constituem uma quantidade de uma fonte de iões fluoreto suficiente para fornecer 25 ppm a 5000 ppm de iões fluoreto e até 3% ou mais do policarboxilato polimérico aniónico sintético tendo um peso molecular de cerca de 1000 a cerca de 1 000 000, de preferência cerca de 30 000 a cerca de 500 000. As fontes de iões fluoreto, ou componente de libertação de flúor, como componente inibidor de enzima fosfatase e pirofosfatase ácida, são bem conhecidas na técnica da especialidade como agentes anti-cárie. Estes compostos são ligeiramente solúveis em água ou podem ser completamente solúveis em água. Eles caracterizam-se pela sua capacidade para libertar iões fluoreto em água e pela isenção de indesejável reacção com outros compostos da preparação oral. Entre estes materiais encontram-se os sais de fluoreto inorgânico, nomeadamente metal alcalino solúvel, sais de metal alcalino-terroso, por exempl fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amónio, fluoreto de cálcio, um fluoreto de cobre tal como fluoreto cuproso, fluoreto de zinco, fluoreto de bário, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amónio, fluorozirconato de sódio, fluorozirconato de amónio, monofluorofosfato de sódio, mono- e difluorofosfato de alumínio, epirofosfato

de sódio e cálcio fluorado. São preferidos os fluoretos de estanho e metal alcalino, nomeadamente fluoretos de sódio e estanosos , monofluorofosfato de sódio (MFP) e suas misturas .

A quantidade de composto de libertação de fluor está de certo modo dependente do tipo de composto, da sua solubilidade, e do tipo da preparação oral, embora ela deva ser uma quantidade não tóxica, geralmente cerca de 0,005 a cerca de 3,0% na preparação. Numa preparação dentifrica, por exemplo gel dental, pasta dentifrica (incluindo creme), pó dentifrico ou pastilhas dental, é considerada satisfatória uma quantidade daquele composto que liberta até cerca de 5000 ppm de ião F, em peso, da preparação. Pode-se utilizar qualquer quantidade minima adequada daquele composto, embora seja preferivel utilizar composto suficiente para libertar cerca de 300 a 2000 ppm mais preferivelmente cerca de 800 a cerca de 1500 ppm de ião fluoreto.

Tipicamente, nos casos dos fluoretos de metais alcalinos, este componente está presente numa quantidade até cerca de 2% em peso, com base no peso da preparação e, de preferência, na gama de cerca de 0,05% a 1%. No caso de monofluorofosfato de sódio, o composto pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1-3%, mais tipicamente cerca de 0,76%.

Em preparações orais, nomeadamente soluções para lavagens da boca, pastilhas e goma de mascar, o composto de libertação de flúor está tipicamente presente numa quantidade suficiente para libertar até cerca de 500 ppm, de preferência cerca de 25 a 300 ppm, em peso, de ião fluoreto. Está geralmente presente uma quantidade de cerca de 0,005 a cerca de 1,0% em peso, daquele composto.

Em determinadas formas altamente pjeferidas do invento, a composição oral pode ser de natureza substancialmente liquida, nomeadamente na forma de uma solução para lavagens ou para enxaguamento da boca. Numa tal preparação, o veiculo, é tipicamente uma mistura de água-álcool de preferência incluindo um humectante, como a seguir descrito. Geralmente a relação, em peso, de água para álcool situa-se na gama de cerca de 1:1 a cerca de 20:1 de preferência cerca de 3:1 a 10:1 e mais preferivelmente cerca de 4:1 a cerca de 6:1. A quantidade total da mistura água-álcool neste tipo de preparação situa-se tipicamente na gama de cerca de 70 > a cerca de 99,9% em peso, da preparação. O álcool é tipicamente etanol ou isopropanol. O etanol é o preferido. O pH daquela preparação liquida e das outras do invento situa-se geralmente na gama de cerca de 4,5 a cerca de 9 e, tipicamente de cerca de 5,5 a 8. O pH situa-se de preferência na gama de cerca de 6 a cerca de 8,0. É digno de nota o facto de as composições do invento poderem ser aplicadas oralmente a um pH inferior a 5, sem substancialmente descalcificar ou de outro modo danificar o esmalte dentário. O pH pode ser controlado com ácido (p. ex. , ácido citrico ou acido benzóico) ou base (p. ex hidróxido de sódio) ou com solução tampão (nomeadamente com benzoato, carbonato, bicarbonato ou citrato de sódio, fosfato de hidrogénio dissódico, fosfato de di-hidrogénio sódico, etc.

Numa outra determinada forma preferida deste invento a composição oral, pode ser de natureza substancialmente sólida ou pastosa, tal como pó dentifrico comprimido dental ou um dentifrico, que é uma pasta dentifrica (creme dental) ou dentifrício emapl. O veiculo daquelas preparações orais sólidas ou pastosas contem em geral material de polimento dentalmente aceitável. São exemplos de materiais de polimento metafosfato de sódio insolúvel em água, metafosfato de potássio, fosfato tricálcico, fos-30-

fato de cálcio desidratado, fosfato dicálcico anidro, pirofosfato de cálcio, ortofosfato de magnésio, fosfato de trimagnésio, carbonato de cálcio, alumina hidratada alumina calcinada, silicato de alumínio, silicato de zircónio, silica, bentonite, e suas misturas. Outros materiais de polimento adequados incluem as resinas de endurecimento a quente, em forma de partículas, descritas na Patente dos E.LJ. NS 3.0 70.510, publicada em 15 de Dezembro de 1962, tais como formaldeidos de melamina, fenólicos e de ureia, e poliésteres e poliepóxidos de ligação cruzada. Os materiais de polimento preferidos incluem silica cristalina tendo partículas com dimensões até cerca de 5 microns, uma dimensão média de partículas de até cercz de 1,1 microns e uma area de superficie de até cerca de 50 000 cm /g silica gel ou silica coloídal e aluminossilicato de metal alcalino amorfo complexo.

Quando se utilizam géis visivelmen te transparentes, são particularmente úteis agentes de polimento de silica coloidal, tais como os vendisos, com a marca registada de SYLOID, tal como Syloid 72 e Syloid 74 ou com a marca registada de SANTOCEL, tal como Santocel 100, complexos de aluminossilicato de metal alcalino, dado eles terem indices refractivos próximos dos índices refractivos próximos dos indices refractivos dos sistemas líquidos (incluindo água e/ou humectante) - agente gelificante normalmente utilizados em dentifrícios.

Muitos dos materiais de polimento designados por insolúveis em água são de natureza aniónica e também incluem pequenas quantidades de material solúvel. Assim, o metafosfato de sódio insolúvel pode ser formado de qualquer maneira adequada, como ilustrado no Dictionary of Applied Chemistry de Thorpe, volume 9, 4a edição, págs. 510-511. As formas de metafosfato de sódio insolúvel conhe-31-

cidas por sal de Madrell e sal de Kurrol são outros exemplos de materiais adequados. Estes sais de metafosfato apresentam apenas uma muito pequena solubilidade em água e, por conseguinte , são normáknente designados por metafosfatos insolúveis (IMP). Existe aí presente uma quantidade menor de material fosfato solúvel, na forma de impurezas, normalmente uma pequena percentagem, tal como até 4%, em peso. A quantidade de material fosfato solúvel que se crê incluir um trimetafosfato de sódio solúvel no caso de metafosfato insolúvel pode ser reduzida ou eliminada por lavagem com água, se desejável. 0 metafosfato de metal alcalino insolúvel é tipicamente utilizado em forma de pó, com uma dimensão de partículas tal que não mais de 1% do material é superior a 37 microns.

material de polimento está geralmente presente nas composições sólidas ou pastosas , em concentrações, em peso, de cerca de 10% a cerca de 99%. De preferência, está presente em quantidades que variam de cerca de 10% a cerca de 75% na pasta dentifrica, e de cerca de 70% a cerca de 99% no pó dentifrico. Nas pastas dentifricas, quando o material de polimento é de natureza siliciosa, ele está geralmente presente numa quantidade de cerca de 10-30%, em peso. Outros materiais de polimento estão tipicamente presentes numa quantidade de cerca de 30-75% em peso.

Numa pasta dentifrica, o veiculo liquido pode ser constituído por água e humectante, tipicamente numa quantidade que varia de cerca de 10% a cerca de 80%, em peso, da preparação. A glicerina, o propilenoglicol, o sorbitol e o propileno glicol exemplificam os humectantes/ /veículos adequados. São também vantajosas misturas liquidas de água, glicerina e sorbitol. Em géis transparentes, onde o indice refractivo é um factor importante, utiliza-se de preferência, cerca de 2,5-30%, em peso, de água, 0 a

a cerca de 70%, em peso, de glicerina e cerca de 20-80%, em peso , de sorbitol.

As pastas dentifricas, os cremes e géis contêm tipicamente um agente espessante ou gelificante natural ou sintético em proporções de cerca de 0,1 a cerca de 10%, de preferência cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso.

Um espessante adequado é hectorite sintética, uma argila complexa de silicato de metal alcalino e magnésio coloidal sintética comercializado, por exemplo, como Laponite (p. ex., CP, SP 2002, D) comercializada por Laporte Industries Limited. A análise de Laponite D revela, em valores aproximados, em peso, 58,00% SiC^, 25,40% Mg O, 3,05% Na₂O, 0,98% Li₂O e alguma água e metais vestigiários. O seu real peso especifico é de 2,53 e tem uma massa volumica aparente (g/ml a uma humidade de 8%) de 1,0.

Outros espessantes adequados incluem musgo Irlandês, iota-carragenano, goma-tragacanto, amido, polivinilpirrolidona, hidroxietilpropilcelulose, hidroxibutil-metilcelulose, hidroxipropil-metil-celulose, hidroxietil-celulose (p. ex., vendido como Natrosol) carboximetil-celulose de sódio e silica coiloidal tal como Syloid finamente triturada (p. ex., 244). Nalguns dentifricios preparados de acordo com o presente invento, em particular quando se utiliza mais de cerca de 0,35%, em peso, do agente antibacteriano insolúvel em água e está presente um agente de polimento silicioso numa quantidade inf rior a cerca de 30% em peso, pode ser desejável incluir um agente que dissolva o agente antibacteriano. Tais agentes solubilizantes incluem polióis humectantes tais como propileao glicol, dipropileno glicol e hexilenoglicol, celosolves tais como metil-celosolve e etil-celosolve, óleos vegetais e ceras contendo pelo menos cerca de 12 carbonos numa cadeia linear tal como azeite, óleo de ricino e petrolato e ésteres tais como acetato de amilo, acetato de etilo e benzoato

de benzilo.

É evidente que, como estipulado, as preparações orais se destinam a ser vendidas ou de outro modo distribuídas em embalagens etiquetadas adequadas.

Assim, um frasco de solução para enxaguamento da boca terá uma etiqueta a descrevê-la em resumo, como uma solução para enxaguamento ou lavagens da boca e tendo instruções para o seu uso; e uma pasta dentifrica, creme ou gel apresentar-se-ão normalmente num tubo flexível, tipicamente alumínio , chumbo revestido ou plástico, ou outro dispositivo de distribuição comprimível de bomba ou pressuirzado para dosear o conteúdo, tendo uma etiqueta a descrêve-los em resu como uma pasta dentifrica, gel ou creme dental.

Os agentes tensio-activos orgânicos são usados nas composições do presente invento para obtenção de uma maior acção profiláctica, para contribuir para a obtenção de uma uniforme e completa dispersão do agente anti-cálculo e agente anti-placa por toda a cavidade oral e para tornar as presentes composições mais aceitáveis sob o ponto de vista cosmético.

O material tensio-activo orgânico é de preferência de natureza aniónica, não iónica ou anfolitica, e é preferivel utilizar-se como agente tensio-activo um rftaterial detergente que dê à composição propriedades detersivas e de formação de espuma. Os exemplos adequados de agentes tensio-activos aniónicos são sais solúveis em água de monoglicerídeo-monossulfatos de ácido gordo superior tal como o sal de sódio de monoglicerídeo monossulfatado de ácidos gordos de óleo de coco hidrogenado, alquil superior sulfatos tal como lauril-sulfato de sódio, alquil-aril-sulfonatos tais como dodecil-benzeno sulfonato de sódio, alquil superior sulfoacetatos, ésteres de ácidos gordos superiores de 1,2-di-hidroxi-propano-sulfonato e as acil-alifático

superior-amidas substancialmente saturadas de compostos ácido alifático inferior aminocarboxilico, tais como os que têm 12 a 16 carbonos nos radicais acilo, alquilo ou ácido gordo e afins. São exemplos das amidas referidas em último lugar a N-lauroilsarcosina e os sais de sódio, potássio e eta nolamina de N-lauroil, N-miristoil ou N-palmitoil-sarcosina, que devem ser substancialmente isentos de sabão ou outro material ácido gordo superior semelhante.

O uso destes compostos sarcosinato nas composições orais do presente invento é particularmente vantajoso dado estes materiais apresentarem um prolongado e acentuado efeito na inibição de formação ácida na cavidade oral devido à decomposição dos hidratos de carbono para além de exercerem alguma redução na solubilidade do esmalte dental em soluções ácidas.

São exemplos de agentes tensio-activos não iónicos solúveis em água os produtos de condensação de óxido de etileno com vários compostos reactivos contendo hidrogénio tendo cadeias hidrofóbicas longas (p. ex cadeias alifáticas de cerca de 12 a 20 átomos de carbono), produtos de condensação esses (etoxâmeros ) que contêm fracções polioxietileno hidrofilicas nomeadamente produtos de condensação de óxido de polietileno com ácidos gordos, alcoóis gordos, amidas gordas, álcoois poli-hídricos (p. ex. , monostearato de sorbitano) e óxido de polipropileno (p. ex., materiais Pluronic ).

O agente tensio-activo está tipicamente presente numa quantidade de cerca de 0,1-5%, em peso, de preferência, cerca de 1-2,5%.

É digno de nota o facto de o agente tensio-activo poder contribuir para a dissolução do agente antibacteriano não catiónico e desse modo diminuir a quantidade de humectante solubilizante necessário.

Vários outros materiais podem ser incorporados nas preparações orais deste invento nomeadamente agentes de branqueamento, conservantes, silicones , compostos clorofilicos e/ou material amoniado tal como ureia fosfato de diamónio e suas misturas. Estes adjuvantes, quando presentes, são incorporados nas preparações em quantidades que não afectam as desejadas propriedades e caracteristicas de forma substancialmente adversa. São de evitar quantidades significativas de zinco, magnésio, e outros sais e materiais de metal, geralmente solúveis, que formariam complexo com os componentes activos do presente invento. Também se pode utilizar qualquer material aromatizante ou edulcorante adequado. São exemplos de constituintes aromatizantes adequados os óleos aromatizantes, p.ex., óleo de hortelã, hortelã-pimenta, gaulteria, sassafrás , cravinho salca, eucalipto, hortênsia-majorana (manjerona), canela, limão e laranja, e metil-salicilato. Os agentes edulcorani tes adequados incluem sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xilitol , ciclamato de sódio, perilartina, AMP (aspartil-fenil-alalina, éster metilico), sacarina e afins. Nesta conformidade, os agentes aromatizantes e edulcorantes podem cada um ou em conjunto, constituir cerca de 0,1% a 5% da preparação. Para além disso, o óleo aromatizante parece contribuir para, a dissolução do agente anti-bacteriano.

Na prática preferida deste invento , uma composição oral de acordo com este invento, nomeadamente uma solução para lavagens da boca ou dentifrício contendo a composição do presente invento é, de preferência aplicada com regularidade no esmalte datário, nomeadamente

todos os dias ou de dois em dois dias ou de três em três dias, ou de preferência de 1 a 3 vezes por dia, a um pH de cerca de 4,5 a cerca de 9, geralmente de cerca de 5,5 a cerca de 8, de preferência cerca de 6 a 8, durante pelo menos 2 semanas até 8 semanas ou mais ou por toda a vida.

As composições deste invento podem ser incorporadas em pastilhas, ou em goma de mascar ou outros produtos, por exemplo, por introdução com misturação nuam goma base quente ou por revestimento da superficie exterior de uma goma base, podendo-se fazer referência, por ilustrativos a jelutong, latex de borracha, resinas de vinili te, etc, preferivelmente com os convencionais plastificantes ou amaciadores, açúcar ou outros edulcorantes, ou glucose, sorbitol e afins.

Os exemplos seguintes são mais ilustrativos da natureza do presente invento, mas é evidente que o invento não está limitado a eles. Todas as quantidades e proporções aí referidas e nas reivindicações anexas são em peso, salvo indicação em contrário.

Nos exemplos seguintes, o agente Triclosan, éter 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxidifenilico é designado por TCHE, laurilsulfato de sódio é designado por SLS, o eopolimero de anidrido maleico e éter metilvinilico vendido por GAF Corporation, como Gantrez S-97 é identificado como Gantrez; pirofosfato tetrassódico é identiFi cado como pirofosfato; e fluoreto de sódio é identificado como NaF.

EXEMPLO 1

A adsorção e libertação de minerais dos dentes quanto à eficácia antiplaca /antitártaro é avaliada pela aisorção do agente antibacteriano no disco de hidroxiapatite dos minerais dos dentes revestidos de sali va na presença de pirofosfato e diferentes quantidades de policarboxilato.

As formulações das pastas dentifricas sujeitas a avaliação são:

Partes em peso

A B

Glicerina

Iota-carragenano

Sorbitol (solução a 70%) Propileno glicol Gantrez (solução a 13,02%) Dióxido de titânio Agua (desionizada )

NaF

Sacarina de sódio

Pirofosfato

Hidróxido de sódio (50%)

Agente de polimento à base de silica (Zeodent 113)

Espessante à base de silica (Sylodent 15) óleo aromatizante

TCHE

SLS

0 ,000	10 ,000
0 ,750	0 ,750
!0 ,000	30 ,000
0 ,500	0 ,500
19 ,000	15,500
0 ,500	0 ,500
9,957	13,457
0 ,243	0 ,243
0 ,300	0,300
2 ,000	2 ,000
1 ,000	1 ,000

20 ,000	20 ,000
2,500	2,500
0 ,950	0 ,950
0 ,300	0 ,300
2 ,000	2 ,000

Gantrez está presente como I.A. numa quantidade de 2,5 partes na pasta dentifrica A e 2,0 partes na pasta dentifrica B.

Para o teste de libertação de agente antibacteriano num disco de hidroxiapatite revestido de saliva, a hidroxiapatite (HA) obtida de Monsanto Co. é extensivamente removida com água destilada, recuperada por filtração a vácuo e deixada secar de um dia para o outro a 372C. O HA seco é triturado até se tornar num pó com almofariz e mão. Coloca-se 150 000 mg de HA na câmara de um molde pellete KBr (Barnes Analytical , Stanford, CT), que são comprimidos durante 6 minutos a 10 000 libras (20 205 kg) numa prensa de Carver Laboratory. Os discos de 13 nm resultantes são sinteriuzados durante 4 horas a 800SC num forno Thermolyne Toda a saliva estimulada pela parapelicula é introduzida numa proveta de vidro arrefecida a gelo. A saliva é clarificada por centrifugação a 15 000 Xg (tempos de gravidade) durante 15 minutos a 42C. A esterilização da saliva clarificada é feita a 4QC com agitação por irradiação da amostra com luz UV durante 1,0 hora.

Cada disco sinterizado é hidratado com água esterilizada num tubo de teste de polietileno.

A água é a seguir removida e substituída por 2,00 ml de saliva. Forma-se uma película salivar fazendo-se a incubação do disco de um dia para o outro a 372C com agitação continua num banho de água. Após este tratamento, a saliva é removida e os discos são tratados com 1,00 ml de uma solução contendo agente antibacteriano (Triclosan) numa solução dentifrica de fase liquida e incubados a 372C com agitação contínua no banho de água. Após 30 minutos, o disco é transferido para um novo tubo e adiciona-se 5,00 ml de água a que se segue uma suave agitação do disco com um Vortex.

O disco é a seguir transferido para um novo tubo e repete-40-

-se o procedimento de lavagem por duas vezes. Finalmente, o disco é cuidadosamente transferido para um novo tubo para evitar a co-transferência de qualquer liquido ao longo do din co. A seguir adiciona-se 1,00 ml de metanol ao disco e agita-se vigorosamente com um Vortex. A amostra é deixada à temperatura ambiente durante 30 minutos para extracção do Triclosan adsorvido no metanol. O metanol é a seguir aspirado e clarificado por centrifugação num Microfuge 11 de Beckman a 10 000 rpm durante 5 minutos. Após este tratamento, o metanol é transferido para frascos HPLC (cromatograf ia liquida de devado rendimento) para determinação de concentração do açpnte antibacteriano. Em todas as experiências utilizam-se amostras em triplicado.

O Quadro seguinte resume os valores :

Quadro

Pasta dentifrica

Libertação de TCHE no Disco de Hidp^xiapatite revestido de saliva em microgramas

130

Os valores indicam que, com a quantidade crescente de Gantrez (Pasta dentifrica A) existe um enorme aumento da libertação de TCHE nos minerais dos dentes revestidos de saliva.

EXEMPLO 2

A seguinte pasta dentifrica é eficaz como uma composição antiplaca e anticálculo:

	Partes em peso
Sorbitol (70%)	22 ,00
Musgo Irlandês	1,00
Hidróxido de sódio (50%)	1,00
Gantrez (solução a 13,02%)	19 ,00
Agua (desionizada)	2,69
Monofluorofosfato de sódipo	0 ,76
Sacarina de sódio	0 ,30
Pirofosfato	2 ,00
Alumina hidratada	48 ,00
óleo aromatizante	0 ,95
TCHE	0 ,30
SLS	2 ,00

EXEMPLO 3

Solução para enxaguamento	Partes
de boca
Pirofosfato tetrassódico	2 ,00
Gantrez S-97	2,50
Glicerina	10 ,00
Fluoreto de sódio	0 ,05
Lauril-Sulfato de Sódio	0 ,20
TCHE	0 ,06
Óleo aromatizante	0 ,40
Agua a perfazer	100 ,00

EXEMPLO 4

Pastilha

75-80% Açúcar

1-20% Xarope de milho

0,1-1,0% óleo aromatizante 2% Pirofosfato tetrassódico 2,50% Gantrez S-97 0 ,01 a 0 ,05% NaF ,01 a 0,1% TCHE a 5% de Lubrificante à base de Estearato de Magnésio 0 ,01 a 0,2% de Água

EXEMPLO 5

Goma de Mascar

Goma base

Sorbitol (70%)

TCHE

Pirofosfato tetrassódico

Gantrez S.97 partes ,00 ,00 ,50 a 0 ,10 2 ,00

2,50

Numa variante do anterior Exemplo, o Gantrez S-97 pode ser omitido.

EXEMPLO 6

Goma de Mascar

Goma base

TCHE

Gantrez

NaF

Glicerina

Sorbitol cristalino

Pirofosfato tetrassódico Óleo aromatizante e Água

Partes ,00 ,50 ,00 ,05 ,50 53 ,00 ,00 a perfazer 100 ,00

Nos anteriores Exemplos, obtêm-se também melhores resultados quando o TCHE é substituido por fenol , 2,2¹-metileno bis (4-cloro-6-bromofenol), eugenol ou timol e/ou quando o Gantrez é substituido por outros AEA, nomeadamente Carbopóis (p. ex., 934) ou polimeros de ácido estirano-fosfónico tendo pesos moleculares dentro da gama de cerca de 3000 a 10 000, tal como poli (ácido beta-estirenofosfónico) , copolimeros de ácido vinil-fosfónico com ácido beta-estirenofosfónico, e poli (ácido alfaestirenofosfónico), ou oligómeros sulfoacrílicos , ou um copolimero de 1:1 de anidrido maleico com acrilato de etilo.

Do mesmo modo, obter-se-ão resultados semelhantes quando o pirofosfato (pirofosfato tetrassódico) é substituido por pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrapotássico, sendo a relação em peso, de potássio para sódio de a) 0,37:1 b) 1,04:1, c) 3:1, e 3,5:1.

Este invento foi descrito com relaÇão a determinadas formas de realização e é evidente que poderão ser feitas modificações e variações óbvias para os peritos da técnica da especialidade, dentro do âmbito deste pedi do e das reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

I^a. - Processo para a preparação de uma composição oral, caracterizado por se incluir, num veículo oralmente aceitável, uma quantidade anticálculo eficaz de material compreendendo cerca de 0,1-3%, em peso, de pelo menos um sal polifosfato linear molecularmente desidratado, como agente anticálculo, uma quantidade antiplaca eficaz de um agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água e até cerca de 4%, em peso, de um agente intensificador das propriedades antibacterianas, que aumenta a libertação do referido agente antibacteriano nas superfícies orais e a sua retenção nelas, situando-se a relação em peso, de agente intensifícador das propriedades antibacterianas para ião polifosfato na gama de cerca de 1,6:1 a cerca de 2,7:1.
2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser seleccionado do grupo formado por éteres difenílicos halogenados, salicilanilidas halogenadas, ésteres benzóicos, carbanilidas halogenadas e compostos fenólicos.
3^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente, antibacteriano ser éter difenílico halogenado.
4^a. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido éter difenílico halogenado ser éter 2,4,4'-tricloiO-2'-hidiOxifenílico.
5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido agente antibacteriano ser um composto fenólico.
6^a. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido composto fenólico ser seleccionado do grupo formado por fenol, timol, eugenol e 2,2'-metileno bis(4-cloiO-6-bromofenol).
7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido agente antibacteriano estar presente numa quantidade de cerca de 0,01-5% em peso.
8^a. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a referida quantidade de agente antibacteriano ser de cerca de 0,25-0,5%.
9^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido sal polifosfato linear molecularmente desidratado ser um pirofosfato de metal alcalino numa quantidade de cerca de 1-25%, em peso.
10^a. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido pirofosfato de metal alcalino ser polifosfato tetrassódico.

1 Γ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações

1-10, caracterizado por a relação, em peso, de agente intensificador das propriedades antibacterianas para ião polifosfato ser de cerca de 1,7:1 a cerca de 2,3:1.
12^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações

1-11, caracterizado por o referido veículo ser constituído por água, humectante e um agente gelificante, por se incluir na referida composição oral um agente de polimento insolúvel em água ondotologicamente aceitável e por ser um dentífrico.
13^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações

1-11, caracterizado por o referido veículo ser constituído por água e um álcool não tóxico e por a referida composição ser uma solução para lavagem da boca.
14^a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações

1-15, caracterizado por o referido agente intensificador das propriedades antibacterianas ter um peso molecular médio de cerca de 1.000 a cerca de 1.000.000.
15^a. - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o referido agente intensificador das propriedades antibacterianas conter pelo menos um grupo funcional intensificador da libertação e pelo menos um grupo orgânico intensificador da retenção.
16^a. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido grupo intensificador da libertação ser acídico.
17^a. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o referido grupo intensifícador da libertação ser seleccionado do grupo formado por ácidos carboxílico, fosfónico, fosfínico e sulfónico e seus sais e suas misturas.
18^a. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o referido grupo orgânico intensifícador da retenção ter a fórmula -(X)_n-R, em que X é O, N, S, SO, SO2, PO ou Si, R é alquilo hidrofóbico, ou arilo, alquenilo, acilo, alcarilo, aralquilo, heterocíclico, ou seus derivados inertes substituídos, e n é 1 ou zero.

-419^a. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o referido agente intensificador das propriedades antibacterianas ser um polímero aniónico contendo uma série de grupos intensificadores da libertação e grupos orgânicos intensificadores da retenção.
20^a. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o referido polímero aniónico ser constituído por uma cadeia contendo unidades de repetição, contendo cada uma pelo menos um átomo de carbono.
21^a. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por cada unidade conter pelo menos um grupo intensificador da libertação e pelo menos um grupo orgânico intensificador de retenção ligado aos mesmos ou a átomos vicinais ou a outros átomos na cadeia.
22^a. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o grupo intensificador da libertação ser um grupo carboxílico ou um seu sal.
23^a. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por o agente intensificador das propriedades antibacterianas ser um copolímero de ácido ou anidrido maleico com um outro monómero polimerizável etilenicamente insaturada ou um seu sal.
24^a. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o referido outro monómero ser éter metil-vinílico numa relação molar de 4:1 a 1:4 com o ácido ou anidrido anidrido maleico.
25^a. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o referido copolímero ter um peso molecular de cerca de 30.000 a 1.000.000.
26^a. - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o eopolimero ter um peso molecular médio de cerca de 70.000.
27^a. - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o grupo intensifícador da libertação ser um grupo fosfónico ou um seu sal.
28^a. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o agente intensificador das propriedades antibacterianas ser poli(ácido beta-estirenofosfónico), poli(ácido alfa-estirenofosfónico), ou um eopolimero de ácido estirenofosfónico com um outro ácido estirenofosfónico ou com um outro monómero polimerizável inerte etilenicamente insaturado ou seus sais.
29^a. - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o referido agente intensifícador das propriedades antibacterianas ter um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 30.000.
30^a. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, caracterizado por se incluir na referida composição uma fonte fornecedora de iões fluoreto.
31^a. - Processo para a preparação de uma composição oral, caracterizado por se incluir na referida composição um veículo oralmente aceitável, uma quantidade eficaz antiplaca de um agente antibacteriano não catiónico substancialmente insolúvel em água, um agente que aumenta a propriedade antibacteriana, que tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 a cerca de 1.000.000, e contem pelo menos um grupo funcional que aumenta a libertação e pelo menos no grupo orgânico identificador da retenção, sendo os referidos grupos que contêm o referido agente isentos ou substancialmente isentos de sal policarboxilato polimérico linear aniónico sintético de amónio ou

-6metal alcalino solúvel em água, tendo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 1.000.000, e um agente anticálculo à base de polifosfato.
32^a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se obter uma composição isenta ou substancialmente isenta de pirofosfato tetrassódico.
33^a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se obter uma composição isenta ou substancialmente isenta de pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrassódico, em que a relação de pirofosfato de potássio para o de sódio é de 3:1 ou mais de 3:1.
34^a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se obter uma composição em que o referido agente anticálculo à base de polifosfato é uma mistura de sais de potássio e sódio, situando-se a relação de potássio para sódio na referida composição na gama de até menos de 3:1, aproximadamente.
35^a. - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por a referida relação ser de cerca de 0,37:1 a cerca de 1,04:1.
36^a. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por se obter uma composição que contem uma mistura de sais de potássio e sódio, situando-se a relação de potássio para sódio na referida composição na gama de 0,37:1 a 1,04:1.