PT633783E - Formulacao de rapamicina para injeccao intravenosa - Google Patents
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Description
- 1 -
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE RAPAMICINA PARA INJECÇÃO INTRAVENOSA” O invento aqui revelado providencia uma formulação aquosa de rapamicina para injecção intravenosa (iv). Num aspecto o invento compreende uma solução concentrada de rapamicina em Ν,Ν-dimetilacetamida, em combinação com um diluente consistindo de um éster polioxietileno-sorbitano, polietilenoglicol 300 e água, todos nas proporções dadas como descrito em seguida.
Base do Invento A rapamicina é um antibiótico macrolide produzido por Streptomyces hygroscopicus que foi descoberta primeiro pelas suas propriedades como um agente anti-fungíco. Afecta adversamente o crescimento de fungos tais como Condida albicans e Microsporum gypseum. A rapamicina, sua preparação e a sua actividade como antibiótico foram descritos na Patente dos Estados Unidos da América N° 3 929 992, publicada em 30 de Dezembro, 1975 por Surendra Sehgal e colaboradores. Em 1977 Martel, R.R. e colab. referiram-se às propriedades imunosupressoras da rapamicina em relação a encefalite alérgica experimental e artrite adjuvante no Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51 (1977). Em 1989, Calne, R.Y. e colab. em Lancet, 1989, N° 2, página 227 e Morris, R.E. e Meiser, B.M. em Medicinal Science Research, 1989, N°17, páginas 609-10, referidas separadamente na eficácia da -2- rapamicina na inibição da rejeição in vivo em transplante de aloenxerto. Vários artigos têm seguido a descrição das propriedades imunosupressoras e de inibição de rejeição da rapamicina e a investigação clínica começou em relação ao uso da rapamicina na inibição de rejeição em transplante no ser humano. A rapamicina é insolúvel em água e é apenas ligeiramente solúvel em solubilizadores, tais como propileno glicol, glicerina e PEG 400, vulgarmente usados na preparação de formulações parentéricas. E apenas escassamente solúvel em PEG 200 e 300 e é insolúvel ou muito ligeiramente solúvel em sistemas de co-solvente injectáveis aquosos vulgarmente usados, tais como, 20% de etanol/água, 10% de DMA/água, 20% de Cremophar EL®/água e 20% de polisorbato 80/água. Por estas razões as formulações injectáveis de rapamicina comercialmente aceitáveis têm sido difíceis de preparar. Uma composição injectável de rapamicina é descrita na Publicação da Patente Europeia N° 0041795, publicada em 16 de Dezembro, 1981. Nesta formulação injectável a rapamicina é primeiro dissolvida num solvente orgânico de ponto de ebulição baixo, nomeadamente, acetona, metanol ou etanol. Esta solução é depois misturada com um surfatante não iónico seleccionado a partir de ácidos gordos polioxietilados; álcoois gordos polioxietilados; e ésteres de ácido gordo hidroxi glicerina polioxietilados, por exemplo óleo de castor polioxietilado, exemplificado por Cremophor® EL e óleo de castor hidrogenado exemplificado por Cremophor® RH 40 e Cremophor® RH 60. Cremophor® EL é o surfatante não iónico primário usado nos exemplos. O agente imunosupressor primário presentemente usado para inibição de rejeição no transplante alograft de órgãos no homem é a ciclosporina (Sandimmune®). A ciclosporina é um polipeptídeo cíclico consistindo de 11 aminoácidos. A formulação injectável intravenosa de Sandimmune® (IV) é uma ampola esterilizada contendo, por ml, 50 mg de ciclosporina, 650mg de -3-
Cremophor® EL e álcool Ph Helv. (32,9% em volume) (sob azoto). Para administração esta mistura é diluída depois com Injecção de 0,9% de Cloreto de Sódio ou Injecção de 5% de Dextrose antes do uso (PhvsiciansOesk Reference. 45aedição, 1991, páginas 1962-64, Medicai Economics Company, Inc.). A molécula de macrolide designada por FK506, que tem certas semelhanças estruturais à rapamicina é também vulgarmente utilizada em investigação clínica para inibição de rejeição em transplante de órgãos allograft no homem. FK506 é isolado a partir de Streptomyces tsuskubaensis e é descrito na Patente dos Estados Unidos da América N° 4 894 366 por Okuhara e colaboradores, publicada em 16 de Janeiro, 1990. R. Venkataramanan e colaboradores, em Transplantation Proceedings, 22, N° 1, Suppl., 1 páginas 52-56 (Fevereiro 1990), referem que a formulação injectável intravenosa de FK506 é providenciada sob a forma de uma solução com lOmg/ml de FK506 em óleo de castor polioxietilado (um surfatante HCO-60) e álcool. A preparação intravenosa deve ser diluída com solução salina ou dextrose e administrada sob a forma de uma infusão durante 1 a 2 horas.
Descrição Detalhada do Invento
Um aspecto deste invento é uma solução de rapamicina injectável aquosa compreendendo uma solução concentrada de rapamicina em N,N-dimetilacetamida (DMA) em combinação com uma solução diluente compreendendo um éster de polioxietileno-sorbitano, polietilenoglicol 300 e água. Especificamente, a Aplicação do invento é uma solução de rapamicina injectável aquosa que se pode obter por um processo compreendendo a mistura de 0,1 a 10 por cento, em peso, de uma solução concentrada de rapamicina em N,N-dimetilacetamida, para concentrações de rapamicina variando de 0,25 mg/ml a 100 mg/ml, em combinação com uma solução de diluente consistindo de 0,1 a 10 por cento, em peso, de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, 10 a 60 por cento, em peso, de polietilenoglicol 200 ou 300 ou ambos e 36 por cento, em volume, de água em que a concentração de rapamicina na solução combinada varia de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml. As soluções de rapamicina injectáveis aquosas preferidas são aquelas em que está presente um éster de polioxietileno-sorbitano e o polietilenoglicol presente é o polietilenoglicol 300.
As soluções de rapamicina injectáveis aquosas preferidas deste aspecto do invento são aquelas em que a concentração de rapamicina no concentrado de Ν,Ν-dimetilacetamida varia de 0,5 mg/ml a 50 mg/ml. Mais preferidas são aquelas em que a concentração de rapamicina no concentrado de Ν,Ν-dimetilacetamida varia de 5,0 mg/ml a 50 mg/ml. As soluções de rapamicina injectáveis aquosas do invento também preferidas são aquelas em que a concentração de rapamicina na solução combinação varia de 0,1 mg/ml a 4 mg/ml e aquelas em que a concentração de rapamicina no concentrado de Ν,Ν-dimetilacetamida compreende 0,2 a 8 por cento, em peso, da solução total.
As soluções de rapamicina injectáveis aquosas também preferidas são aquelas em que o diluente consiste de 1,0 a 8 por cento, em peso, de um éster de polioxietileno-sorbitano, 10 a 50 por cento, em peso, de polietilenoglicol 300, e 40 a 90 por cento, em volume, de água. Também são preferidas as soluções de rapamicina injectáveis aquosas do invento em que 30 a 90 por cento, em volume, da solução total é água.
As soluções de rapamicina injectáveis aquosas especialmente preferidas de acordo com este aspecto do invento compreendem 0,2 a 8 por cento, em peso, de uma solução concentrada de rapamicina em Ν,Ν-dimetilacetamida, para concentrações de rapamicina variando de 5 mg/ml a 50 mg/ml, em combinação com uma solução diluente consistindo de 1,0 a 8 por cento, em peso, de um éster de polioxietileno-sorbitano, 10 a 50 por cento, em peso, de polietilenoglicol 300 e 40 a 90 por cento, em volume, de água, em que a -5- concentração de rapamicina na solução combinada varia de 0,1 mg/ml a 4,0 mg/ml.
Um segundo aspecto deste invento é uma solução de rapamicina injectável aquosa, compreendendo a referida solução rapamicina com 0,1 a 10 por cento, em peso, de N,N-dimetilacetamida, 0,09 a 7,5 por cento, em peso, de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, 9 a 60 por cento, em peso, de polietilenoglicol 200 ou 300 ou ambos e 30 a 90 por cento, em volume, de água, em que a concentração de rapamicina na solução varia de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml. As soluções de rapamicina injectáveis aquosas preferidas são aquelas em que está presente um éster de polioxietileno-sorbitano e o polietilenoglicol presente é o polietilenoglicol 300.
As soluções de rapamicina injectáveis aquosas preferidas deste aspecto do invento são aquelas em que a concentração de rapamicina na solução varia de 0,1 mg/ml a 4 mg/ml. Também são preferidas, independentemente, aquelas em que a Ν,Ν-dimetilacetamida compreende 0,2 a 8 por cento, em peso, da solução, o éster de polioxietileno-sorbitano compreende 2 a 7,5 por cento, em peso, o polietilenoglicol 300 compreende 10 a 50 por cento, em peso, da solução, e a água compreende 30 a 90 por cento, em volume, da solução total.
As soluções de rapamicina injectáveis aquosas especialmente preferidas deste aspecto do invento compreendem rapamicina em 2 a 8 por cento, em peso, de Ν,Ν-dimetilacetamida, 2 a 7,5 por cento, em peso, de um éster de polioxietileno-sorbitano, 10 a 50 por cento, em peso, de polietilenoglicol 300 e 36 a 86 por cento, em volume, de água, em que a concentração de rapamicina na solução varia de 0,1 mg/ml a 4,0 mg/ml. -6-
As soluções de rapamicina injectáveis aquosas do aspecto do invento são preferidas para administração por injecção de bólus, em vez de por infusão, em particular para as soluções em que a concentração de rapamicina na solução combinada é superior a 0,1 mg/ml. Um período de infusão menor do que t 24 horas é preferido. E particularmente preferido um período de infusão de um quarto de hora a 6 horas.
Este invento providencia também um processo para a preparação de uma solução de rapamicina injectável aquosa, que compreende a mistura de 0,1 a 10 por cento, em peso, de uma solução concentrada de rapamicina em N,N-dimetilacetamida, variando a concentração de rapamicina de 0,25 mg/ml a 100 mg/ml, com uma solução diluente compreendendo de 0,1 a 10 por cento, em peso, de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, 10 a 60 por cento, em peso, de polietilenoglicol 200 ou 300 ou ambos e 36 a 90 por cento, em volume, de água, em que a concentração de rapamicina na solução combinada varia de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml.
Este invento providencia também um produto contendo uma solução concentrada de rapamicina e uma solução diluente, sob a forma de uma preparação combinada para mistura antes da injecção intravenosa para dar uma solução contendo uma concentração de rapamicina na gama de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml; compreendendo a referida solução concentrada rapamicina em N,N-dimetilacetamida na gama de 0,25 mg/ a 100 mg/ml, compreendeno a solução diluente de 0,1 a 10 por cento, em peso, de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, de 10 a 60 por cento, em peso, de polietilenoglicol 200 ou 300 ou ambos, de 36 a 90 por cento, em volume, de água. A manufactura do concentrado intravenoso de rapamicina -7- compreende a adição da rapamicina à DMA e a mistura até resultar uma solução, que pode ser realizada à temperatura ambiente. A solução é depois filtrada de uma forma conhecida para esterilização. Os volumes apropriados da solução concentrada são introduzidos em ampolas que são depois seladas de uma forma conhecida. De acordo com os processos padrão de manufactura para injectáveis, as condições esterilizadas são mantidas através de operações de filtração, enchimento e selagem. O produto concentrado de rapamicina é melhor guardado sob refrigeração. O processo para constituição das fórmulas finais para administração compreende a injecção de uma parte alíquota de concentrado intravenoso de rapamicina num reservatório contendo o diluente intravenoso de rapamicina, agitando aproximadamente durante um minuto ou até resultar uma solução límpida. O período de utilização de soluções injectáveis de rapamicina constituídas é o período de tempo durante o qual a solução constituída fica límpida e incolor. O período de utilização varia até 4 horas, mas é preferido um período de utilização de 1 hora.
Os ésteres de polioxietileno-sorbitano preferidos são polisorbato 20, 60 ou 80, de que é particularmente preferido o polisorbato 80. DMA, polisorbato 80 e PEG 300 são produtos comerciais facilmente disponíveis para utilização em manufactura farmacêutica. DMA pode ser obtida a partir de EM Science of Gibbstown, New Jersey. PEG300 pode ser obtido a partir de J.T. Baker Inc. of Phillipsburg, New Jersey, e polisorbato 80 pode ser obtido a partir de ICI America, Inc. of Wilmington, Delaware.
Os exemplos que se seguem ilustram também a prática do invento. -8-
Exemplo 1
Preparação de Concentrado IV de Rapamicina em Dimetilacetamida (50 mg/mD Concentrado IV de Rapamicina em Dimetilacetamida (50 mg/mD Fórmula ÍDensidade-0.944 g/ml):
Ingredientes Quantidade
Rapamicina@ 100% 5,0g
Dimetilacetamida (DMA) qs lOOml ou 94,4g
Processo: 1. Pesa-se a rapamicina num reservatório calibrado de forma adequada. 2. Ajusta-se o volume para 100 ml com DMA. 3. Mistura-se até resultar uma solução uniforme. 4. Filtra-se com estirilização a solução. 5.
Fazem-se as embalagens em ampolas e selam-se. -9-
Exemplo 2
Preparação de solução IV de Rapamicina 2.0 mg/ml A Diluente para Rapamicina IV com 2.0 mg/ml Fórmula (Densidade-1.081 g/mll:
Ingredientes Quantidade
Polissorbato 80, NF 4,0g
Polietileno Glicol 300, NF 50, Og Água para Injecção, USP qs lOOml ou 108,1 g
Processo: 1. Pesa-se o Polissorbato 80 num reservatório calibrado de forma adequada. 2. Adiciona-se o Polietileno Glicol 300 ao reservatório do Passol. 3. Ajusta-se o volume final com Água para Injecção, USP. 4. Mistura-se até resultar uma solução uniforme. 5. Filtra-se a solução resultante. 6. Enche-se 12,0 ml ± 0,1 ml em cada reservatório de 20 ml, selam-se e torcem-se. 7. Faz-se autoclave para se obter esterilização. - 10- B. Solução de Rapamicina IV para 2.0 mg/ml (constituída") Fórmula (Densidade-1.077 g/ml):
Ingredientes Quantidade
Concentrado de Rapamicina IV @ 50 mg/ml 0,5ml
Diluente para Rapamicina IV 12,0 ml
Processo: 1. Injecta-se 0,5 ml de Concentrado de Rapamicina IV a 50 mg/ml num reservatório contendo 12,0 ml de diluente para Rapamicina IV usando boa técnica de esterilização. 2. Mistura-se até resultar uma solução límpida.
Exemplo 3
Preparação de solução de Rapamicina IV com 4.0 mg/ml A._Diluente para Rapamicina IV com 4.0 mg/ml Fórmula (Densidade-1.077 g/ml):
Ingredientes Quantidade 8,0g 50,Og lOOml ou 107,7 g qs
Polissorbato 80, NF Polietileno Glicol 300, NF Agua para Injecção, USP - 11 -
Processo: 1. Pesa-se o Polissorbato 80 num reservatório calibrado de forma adequada. 2 Adiciona-se o Polietileno Glicol 300 ao reservatório do Passol. 3 Ajusta-se o volume final com Agua para Injecção, USP. 4 Mistura-se até resultar uma solução uniforme. 5 Filtra-se a solução resultante. 6 Enche-se 5,75 ml ± 0,1 ml em cada reservatório de 10 ml, selam-se e torcem-se. 7 Faz-se autoclave para se obter esterilização. B. Solução de Rapamicina IV para 4.0 mg/ml (constituída! Fórmula (Densidade-1.072 g/ml):
Ingredientes Quantidade
Concentrado de Rapamicina IV @ 50 mg/ml 0,5 ml
Diluente para Rapamicina IV 5,75 ml
Processo: 1 Injecta-se 0,5 ml de Concentrado de Rapamicina IV a 50 mg/ml num reservatório contendo 5,75 ml de diluente para Rapamicina IV usando boa técnica de esterilização.
Mistura-se até resultar uma solução límpida. 2 -12-
Exemplo 4
Os exemplos representam aqui o meio de produção de ampolas de concentrado de rapamicina e os reservatórios de diluente para utilização na obtenção de 0,1, 0,5, 2,0 e 4,0 mg/ml. As soluções de rapamicina iv podem ser constituídas para injecção da mesma forma que nos Exemplos 2B e 3B. A. Concentrado de Rapamicina IV com 50 mg/ml
Ing. Activo Reiv./ml Entrada/Ampola Fórm. De Meio
Representativo 10 000 Ampolas
Rapamicina@ 100% 0,050 g 0,0325 g 0,325 kg
Ingredientes Inactivos: Dimetilacetamida qs ad 0,65 ml ou 0,61 g 6,501 ou 6,14 kg
Densidade = 0,944 g/ml A;_Diluente para Rapamicina IV com 0.1 mg/ml
Ing. Activo Entrada/Ampola Fórm. De Meio Representativo 10 000 Ampolas Polisorbato 80, NF 4,0 g 40,0 kg Polietileno Glicol 300, NF 50,0 g 500 kg Água para Injecção, USP qs ad 100 ml 10001 ou ou 108 g 1081 kg
Densidade-1,0 81 g/ml - 13- Β._Diluente para Rapamicina IV com 0.1 mg/ml
Ing. Activo Entrada/Ampola Fórm. De Meio Representativo 10 000 Ampolas Polisorbato 80, NF 2,0 g 20,0 kg Polietileno Glicol 300, NF 25,0 g 250 kg Água para Injecção, USP qs ad 50,0 ml 5001 ou ou Densidade-1,081 g/ml 54,1 g 541 kg Ç._Diluente para Rapamicina IV com 2 mg/ml
Ing. Activo Entrada/Ampola Fórm. De Meio Reoresentativo 10 000 Ampolas Polisorbato 80, NF 0,480 g 4,80 kg Polietileno Glicol 300, NF 6,00 g 60,0 kg Água para Injecção, USP qs ad 12,0 ml 1201 ou ou Densidade-1,081 g/ml 13,0 g 130 kg D. Diluente para Rapamicina IV com 4 mg/ml
Ing. Activo Entrada/Ampola Fórm. De Meio Representativo 10 000 Ampolas Polissorbato 80, NF 0,460 g 4,60 kg Polietileno Glicol 300, NF 2,88 g 28,8 kg Água para Injecção, USP qs ad 5,75ml 57,51 ou ou 6,19 g 61,9 kg
Densidade-1,077 g/ml
Nota: A-E. Se a potência de rapamicina é inferior a 100%, a entrada deve ser ajustada para dar a potência reivindicada.
Processos para as preparações de A-E A Processo para Concentrado de Rapamicina IV com 50 mg/ml: 1. Pesa-se a rapamicina num reservatório calibrado de forma adequada. 2. Adiciona-se dimetilacetamida para se alcançar o volume ou peso apropriado. 3. Mistura-se até se obter uma solução. 4. Mantêm-se as condições de estirilização através de filtração, enchimento e selagem. 5. Filtra-se a solução do Passo 3 através de um filtro de 0,2 mícron. 6. Enche-se 0,65 ml ± 0,05 ml (0,61 g + 0,05 g) da solução do Passo 5 em cada uma das ampolas de 1 ml e selam-se. 7. Guarda-se sob refrigeração. B. Processo para Diluente de Rapamicina IV com 0.1 mg/ml: 1. Pesa-se o Polisorbato 80 num reservatório adequado. 2. Adiciona-se o peso apropriado do Polietileno Glicol 300 ao reservatório do Passo 1. 3. Adiciona-se Água para Injecção para se obter o volume ou peso apropriado. 4. Mistura-se até se obter uma solução. 5. Filtra-se a solução do Passo 4 através de um filtro de 0,2 mícron. 6. Enche-se 100 ml ± 2 ml (108 g + 2,2 g) da solução do Passo 5 em cada uma -15- das ampolas de 100 ml, selam-se.e torce-se com um selo de alumínio. 7. Esteriliza-se por corrente de autoclave. 8. Guarda-se à temperatura ambiente ou sob refrigeração. C. Processo para Diluente de Rapamicina IV com 0.5 mg/ml: 1. Pesa-se o Polisorbato 80 num reservatório adequado. 2. Adiciona-se o peso apropriado do Polietileno Glicol 300 ao reservatório do Passo 1. 3. Adiciona-se Água para Injecção para se obter o volume ou peso apropriado. 4. Mistura-se até se obter uma solução. 5. Filtra-se a solução do Passo 4 através de um filtro de 0,2 mícron. 6. Enche-se 50 ml ± 1 ml (54 g + 1,1 g) da solução do Passo 5 em cada uma das ampolas de 100 ml, selam-se.e torce-se com um selo de alumínio. 7. Esteriliza-se por corrente de autoclave. 8. Guarda-se à temperatura ambiente ou sob refrigeração. D. Processo para Diluente de Rapamicina IV com 2 mg/ml: 1. Pesa-se o Polisorbato 80 num reservatório adequado. 2. Adiciona-se o peso apropriado do Polietileno Glicol 300 ao reservatório do Passo 1. 3. Adiciona-se Água para Injecção para se obter o volume ou o peso apropriado. 4. Mistura-se até se obter uma solução. 5. Filtra-se a solução do Passo 4 através de um filtro de 0,2 mícron. 6. Enche-se 12,0 ml ± 0,1 ml (13,0 g + 0,1 g) da solução do Passo 5 em cada uma das ampolas de 20 ml, selam-se.e torce-se com um selo de alumínio. 7. Esteriliza-se por corrente de autoclave. 8. Guarda-se à temperatura ambiente ou sob refrigeração. - 16- E. Processo para Diluente de Rapamicina IV com 4 mg/ml: 1. Pesa-se o Polisorbato 80 num reservatório adequado. 2. Adiciona-se o peso apropriado do Polietileno Glicol 300 ao reservatório do Passo 1. 3. Adiciona-se Água para Injecção para se obter o volume ou o peso apropriado. 4. Mistura-se até se obter uma solução. 5. Filtra-se a solução do Passo 4 através de um filtro de 0,2 mícron. 6. Enche-se 5,75 ml ± 0,1 ml (6,2 g + 0,1 g) da solução do Passo 5 em cada uma das ampolas de 10 ml, selam-se.e torce-se com um selo de alumínio. 7. Esteriliza-se por corrente de autoclave. 8. Guarda-se à temperatura ambiente ou sob refrigeração.
Lisboa, 23 de Agosto de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (19)
- REIVINDICAÇÕES 1. Solução de rapamicina injectável, aquosa, obtenível por um processo que compreende a mistura de 0,1 a 10 por cento em peso de uma solução concentrada de rapamicina em Ν,Ν-dimetilacetamida, para concentrações de rapamicina da gama de 0,25 mg/ml a 100 mg/ml, com uma solução de diluente compreendendo 0,1 a 10 por cento em peso de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, 10 a 60 por cento em peso de polietilenoglicol 200 ou 300 ou dos dois e 36 a 90 por cento, em volume, de água, em que a concentração de rapamicina na solução combinada varia de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml.
- 2. Produto contendo solução concentrada de rapamicina e um diluente, sob a forma de uma preparação combinada para mistura antes da injecção IV para dar uma solução contendo uma concentração de rapamicina na gama de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml; em que a referida solução concentrada compreende rapamicina em dimetilacetamida na gama de 0,25 mg/ml a 100 mg/ml, a solução diluente compreende 0,1 a 10 por cento em peso de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, 10 a 60 por cento, em peso, de polietilenoglicol 200 ou 300 ou ambos, 36 a 90 por cento, em volume, de água.
- 3. Produto ou solução de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que está presente um éster de polioxietileno-sorbitano e o polietilenoglicol presente é o polietilenoglicol 300.
- 4. Produto ou solução de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que a concentração de rapamicina no concentrado de Ν,Ν-dimetilacetamida varia de 0,5 mg/ml a 50 mg/ml. -2-
- 5. Produto ou solução de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em que a concentração de rapamicina no concentrado de N,N'-dimetilacetamida varia de 5,0 mg/ml a 50 mg/ml.
- 6. Produto ou solução de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em particular para injecção de bólus, em que a concentração de rapamicina na solução de combinação varia de 0,1 mg/ml a 4 mg/ml.
- 7. Produto ou solução de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 6, em que a concentração de rapamicina no concentrado de Ν,Ν-dimetilacetamida consiste em 0,2 a 8 por cento, em peso, da solução total.
- 8. Produto ou solução de acordo com a Reivindicação 3, em que o diluente compreende 1,0 a 8 por cento, em peso, de éster polioxietileno-sorbitano, 10 a 50 por cento, em peso de polietilenoglicol 300 e 40 a 90 por cento, em volume, de água.
- 9. Produto ou solução de acordo com a Reivindicação 3, em que 30 a 90 por cento, em volume, da solução total ér água.
- 10. Produto ou solução de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, em particular para injecção de bólus, em que o concentrado de Ν,Ν-dimetilacetamida é 0,2 a 8 por cento, em peso, da solução combinada, a concentração de rapamicina no concentrado varia de 5 mg/ml a 50 mg/ml, e a solução diluente compreende 1,0 a 8 por cento, em peso, de um éster de polioxietileno-sorbitano, 10 a 50 por cento, em peso, de polietilenoglicol 300 e 40 a 90 por cento, em volume, de água, e a concentração de rapamicina na solução combinada varia de 0,1 mg7ml a 4,0 mg/ml.
- 11. Solução de rapamicina injectável, aquosa, em que a referida solução injectável compreende rapamicina em 0,1 a 10 por cento, em peso, de N,N-dimetilacetamida, 0,09 a 7,5 por cento, em peso, de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, 9 a 60 por cento, em peso, de polietilenoglicol 200 ou 300 ou ambos e 30 a 90 por cento, em volume, de água, em que a concentração de rapamicina na solução varia de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml.
- 12. Solução de rapamicina injectável, aquosa, de acordo com a Reivindicação 11, em que está presente um éster de polioxietileno-sorbitano e o polietilenoglicol presente é o polietilenoglicol 300.
- 13. Solução de rapamicina injectável, aquosa de acordo com a Reivindicação 11 ou Reivindicação 12, em particular para injecção de bólus, em que a concentração de rapamicina na solução varia de 0,1 mg/ml a 4 mg/ml.
- 14. Solução de rapamicina injectável, aquosa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 a 13, em que a N,N-dimetilacetamida compreende 0,2 a 8 por cento, em peso, da solução.
- 15. Solução de rapamicina injectável, aquosa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 a 14, em que o éster de polioxietileno-sorbitano consiste em 2 a 7,5 por cento, em peso, da solução.
- 16. Solução de rapamicina injectável, aquosa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 a 15, em que o do polietilenoglicol 300 compreende 10 a 50 por cento, em peso, da solução.
- 17. Solução de rapamicina injectável, aquosa de acordo com qualquer uma das Reivindicações 11 a 16, em que a água compreende 36 a 86 por cento, em volume, da solução total. -4-
- 18. Solução de rapamicina injectável, aquosa, de acordo com a Reivindicação 12, em particular para injecção de bólus, em que a referida solução injectável compreende rapamicina em 2 a 8 por cento, em peso, de N,N-dimetilacetamida, 2 a 7,5 por cento, em peso, de um éster de polioxietileno-sorbitano, 10 a 50 por cento, em peso, de polietilenoglicol 300 e 36 a 86 por cento, em volume, de água, em que a concentração de rapamicina na solução varia de 0,1 mg/ml a 4,0 mg/ml.
- 19. Processo para a preparação de uma solução de rapamicina injectável, aquosa, que compreende a mistura de 0,1 a 10 por cento em peso de uma solução concentrada de rapamicina em Ν,Ν-dimetilacetamida, a concentração de rapamicina varia de 0,25 mg/ml a 100 mg/ml, com uma solução de diluente compreendendo 0,1 a 10 por cento em peso de um ou mais ésteres de polioxietileno-sorbitano, 10 a 60 por cento em peso de polietilenoglicol 200 ou 300 ou dos dois e 36 a 90 por cento, em volume, de água, em que a concentração de rapamicina na solução combinada varia de 0,05 mg/ml a 5,0 mg/ml. Lisboa, 23 de Agosto de 2000Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616588A (en) * | 1993-09-30 | 1997-04-01 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
IL111003A0 (en) * | 1993-09-30 | 1994-11-28 | American Home Prod | Multi-component oral rapamycin formulation |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
JP4105761B2 (ja) * | 1993-11-19 | 2008-06-25 | アボット・ラボラトリーズ | ラパミシン(マクロライド)の半合成類似体免疫調節剤 |
BE1009856A5 (fr) | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
DE69627992T2 (de) * | 1996-01-08 | 2004-05-19 | Kabushiki Kaisha Toshiba, Kawasaki | Informationsaufzeichnungsmedium, aufzeichnungsverfahren und wiedergabegerät |
US5989591A (en) * | 1997-03-14 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US5985325A (en) * | 1997-06-13 | 1999-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
US6682758B1 (en) | 1998-12-22 | 2004-01-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water-insoluble drug delivery system |
AU2001249182A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-24 | Genetics Institute Inc. | Use of rapamycin and agents that inhibit b7 activity in immunomodulation |
WO2001068134A2 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Genetics Institute, Inc. | Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
DK1319008T3 (da) | 2000-09-19 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Vandoplöselige rapamycinestere |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
IL162734A0 (en) | 2002-02-01 | 2005-11-20 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
RU2344821C2 (ru) * | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
WO2004027027A2 (en) | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
FR2862872A1 (fr) * | 2003-12-02 | 2005-06-03 | Palbian Snc | Composition a l'etat aqueux pour l'application perfusable d'un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracetamol. |
US20050220835A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Jayaraman Ramesh B | Agent eluting bioimplantable devices and polymer systems for their preparation |
US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
US7846940B2 (en) * | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
US20060258698A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
WO2006110601A2 (en) * | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Nitromed, Inc. | The genetic risk assessment in heart failure: impact of the genetic variation of nos3 |
AU2006299382A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Nitromed, Inc. | The genetic risk assessment in heart failure: impact of genetic variation of beta 1 adrenergic receptor Gly389Arg polymorphism |
CA2624933A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-12 | Nitromed, Inc. | Methods for treating respiratory disorders |
US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
US20090306027A1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-12-10 | Nitomed, Inc. | Genetic risk assessment in heart failure: impact of the genetic variation of g-protein beta 3 subunit polymorphism |
US20080138405A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Raheja Praveen | Sirolimus nanodispersion |
US8440185B2 (en) * | 2006-12-26 | 2013-05-14 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders |
WO2008083239A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for stimulating an immune response |
US7989173B2 (en) | 2006-12-27 | 2011-08-02 | The Johns Hopkins University | Detection and diagnosis of inflammatory disorders |
US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
US20100098770A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Manikandan Ramalingam | Sirolimus pharmaceutical formulations |
AU2010286361A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-03-15 | Amplimmune, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of transplant rejection |
KR101267813B1 (ko) * | 2009-12-30 | 2013-06-04 | 주식회사 삼양바이오팜 | 향상된 수용해도를 갖는 라파마이신 함유 고분자나노입자 주사제형 조성물 및 그 제조방법, 및 방사선 요법과 병용하기 위한 항암 조성물 |
WO2011135580A2 (en) | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of sirolimus |
US20120172796A1 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Chappa Ralph A | Composition for intravascular delivery of therapeutic composition |
US9603800B2 (en) | 2012-04-12 | 2017-03-28 | Yale University | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases and disorders using nanolipogels |
KR20150100716A (ko) | 2012-12-19 | 2015-09-02 | 앰플리뮨, 인크. | 항 인간 b7-h4 항체 및 이의 용도 |
EP2997373A1 (en) | 2013-05-17 | 2016-03-23 | MedImmune, LLC | Receptors for b7-h4 |
EP3212194A4 (en) | 2014-10-29 | 2018-06-20 | University Of Maryland | Methods of treating age-related symptoms in mammals and compositions therefor |
CN108351687B (zh) | 2015-09-04 | 2022-01-07 | 耶鲁大学 | 靶向胰腺和结肠的聚合胆汁酸纳米组合物 |
US20190117799A1 (en) | 2016-04-01 | 2019-04-25 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications |
CN109789197A (zh) | 2016-08-03 | 2019-05-21 | 奈斯科尔公司 | 用于调节lair信号转导的组合物和方法 |
EP4360714A3 (en) | 2016-09-21 | 2024-07-24 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
JP7069177B2 (ja) | 2016-09-21 | 2022-05-17 | ネクストキュア インコーポレイテッド | シグレック-15に対する抗体及びその使用方法 |
WO2019217661A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Yale University | Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof |
CA3103661A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Yale University | Particles for spatiotemporal release of agents |
KR20210143718A (ko) | 2019-01-17 | 2021-11-29 | 조지아 테크 리서치 코포레이션 | 산화된 콜레스테롤을 함유하는 약물 전달 시스템 |
CN116600789A (zh) | 2020-06-19 | 2023-08-15 | 耶鲁大学 | 用于诱导耐受性的聚合胆汁酸酯纳米颗粒 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3627886A (en) * | 1968-04-15 | 1971-12-14 | Hoffmann La Roche | Methods of solubilizing coumermycin employing urea, dimethylacetamide or mixtures thereof |
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
AU543727B2 (en) * | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
US4707470A (en) * | 1985-05-17 | 1987-11-17 | Smithkline Beckman Corporation | Polyene antibiotic emulsion formulation |
US5202241A (en) * | 1988-09-09 | 1993-04-13 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antibiotic GE 2270 |
KR0177158B1 (ko) * | 1990-03-01 | 1999-03-20 | 후지사와 도모기찌로 | 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제 |
-
1993
- 1993-03-29 SG SG1996002833A patent/SG49652A1/en unknown
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