PT2948140T

PT2948140T - Formas de dosagem e utilizações terapêuticas de l-4-cloroquinurenina

Info

Publication number: PT2948140T
Application number: PT147435705T
Authority: PT
Inventors: Ralph Snodgrass H; E Cato Allen; S Hicklin Jack
Original assignee: Vistagen Therapeutics Inc
Priority date: 2013-01-22
Filing date: 2014-01-22
Publication date: 2017-08-10
Also published as: US9993450B2; HRP20192189T1; CA2898619C; US20160158178A1; KR20230098711A; KR20150109428A; EP4385563A2; ZA201607581B; IL240090A0; IL276126B; EP2948140A1; CA3128321C; BR112015017535A2; IL276126A; RS59687B1; JP2020183400A; US20180289649A1; US10617663B2; JP2022070894A; WO2014116739A1

Description

DESCRIÇÃO "FORMAS DE DOSAGEM E UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DE L-4-CLOROQUINURENINA"

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica prioridade para o pedido de patente provisório U.S. número de série 61/849191, apresentado em 22 de janeiro de 2013 e intitulado "FORMAS DE DOSAGEM E UTILIZAÇÕES TERAPÊUTICAS DE L-4-CLOROQUINURENINA".

DECLARAÇÃO RELATIVA À INVESTIGAÇÃO PATROCINADA PELO GOVERNO FEDERAL

Os dados apresentados neste pedido são apoiados, pelo menos em parte, pelo Numero de Bolsa 2R44DA018515-02 dos U.S. National Institutes of Health. O governo possui determinados direitos na invenção.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições de L-4-cloroquinurenina (L-4-C1-KYN) na forma de dosagem unitária e aos compostos para utilização destas composições para o tratamento de estados neurológicos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Ácido glutâmico é um neurotransmissor excitatório principal no sistema nervoso central de mamíferos, e está envolvido na regulação de diversas vias diferente. Foram referidas associações entre ácido glutâmico endógeno excessivo e vários distúrbios neurológicos, agudos e crónicos, tais como isquemia cerebral, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Parkinson e doença de Alzheimer. A transmissão glutamatérgica hiperativa por meio de recetores de N-metil-D-aspartato (NMDA) (NMDA-R) é conhecida por desempenhar um papel chave em diversos estados neurológicos, tal como dor neuropática, por exemplo. Contudo, os antagonistas de NMDA-R de ação direta produzem vários efeitos secundários, tal como psicose, o que limitou a sua utilidade terapêutica. 0 antagonismo dos NMDA-R pode também ser obtido através do bloqueio de um sitio modulador no NMDA-R, conhecido como o sitio co-agonista de glicina B (GlyB). (Referência 8, e citações para esta referência e as outras citadas deste modo estão apresentadas abaixo). Quando comparados com os antagonistas de NMDA-R clássicos, os antagonistas de GlyB têm um perfil de segurança muito melhor e não provocam os efeitos secundários adversos que estão associados com os antagonistas de NMDA-R "clássicos". (Referências 1, 6 e 10) .

Mostrou-se também que os antagonistas de GlyB reduzem a hiperalgesia e alodinia em modelos de dor neuropática animais ex vivo, e possuem menos efeitos secundários que os antagonistas de NMDA-R clássicos, tornando-os uma alternativa mais segura como potenciais analgésicos. Ver, por exemplo, a Referência 2.

Um dos antagonistas de GlyB mais potente e específico atualmente conhecido é o ácido 7-cloroquinurénico (7-C1-KYNA), o qual é um análogo clorado, sintético, de um neuromodulador endógeno, o ácido quinurénico. Mostrou-se que o ácido 7-cloroquinurénico impede o dano neuronal excitotóxico e isquémico mas, como a maioria dos antagonistas de GlyB, não atravessa a barreira hematoencefalica. Assim, a sua utilização clínica é limitada. (Referências 4 e 9) .

Por outro lado, a L-4-cloroquinurenina, um profármaco do ácido 7-cloroquinurénico, ganha facilmente acesso ao sistema nervoso central (CNS) após a administração. (Referências 3, 5, 11 e 12) . A L-4-cloroquinurenina e convertida eficazmente a ácido 7-cloroquinurénico no interior de astrócitos ativados, (Referência 5) e os níveis de ácido 7-cloroquinurénico no cérebro são aumentados nos sítios de lesão neuronal ou insulto excitotóxico em resultado da ativação de astrócitos. (Referência 5). A atividade e metabolismo da L-4-cloroquinurenina em teste com animais são descritos, por exemplo, em Wu H. et al. (European Journal of Pharmacology 390 (2000) 267-274), Lee S et al. (Neuroscience Letters 304 (2001) 185-188), Guidetti P. et al. (Experimental Neurology 163 (1) (2000) 123-130),

Linderholm K. L. et al. (Neuropharmacology 53 (2007) 918-924) e Wu H. et al. (European Journal of Pharmacology 319 (1997) 13-20).

Em estudos pré-clínicos, a L-4-cloroquinurenina mostrou atividade anticonvulsão em ratos. (Referência 11). Verificou-se também que o composto aumenta a taxa de disparo e atividade de disparo de explosão de neurónios dopaminérgicos nos cérebros de ratos. (Referência 7).

Os métodos para a síntese de uma classe de derivados de quinureninas 4,6-dissubstituídas, incluindo L-4-cloroquinurenina, e a sua utilização como antagonistas para o recetor de NMDA foram descritos na Patente U.S. N° 5547991 de Palfreyman et ai. (1996). As composições farmacêuticas contendo estes compostos, e a sua utilização terapêutica também foram descritas. 0 documento US 2011/306674 descreve uma combinação farmacêutica compreendendo um antagonista de NMDA e um composto de 3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil)fenol para o tratamento de dor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção e várias formas de realização são definidas nas reivindicações.

Sem limitar o anterior, num aspeto preferido, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que por dose unitária consistem essencialmente de L-4-cloroquinurenina numa quantidade de cerca de 360, 1080 ou 1440 mg, em conjunto com ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tal como veículos e excipientes. Outro aspeto da invenção envolve a administração de quantidades terapeuticamente eficazes destes compostos para tratar estados, distúrbios e doenças, como especificado nas reivindicações.

Outro aspeto da invenção refere-se a protocolos de dosagem para as composições da invenção, tal como a administração de uma dose diária de desde 1 a cerca de 14 ou desde 1 a cerca de 30 dias, de um modo mais preferido, desde cerca de 7 a cerca de 24 dias e, de um modo muito preferido, desde cerca de 12 a cerca de 16 dias.

Outro aspeto preferido da invenção refere-se a composições para utilização no tratamento de depressão por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina.

Noutro aspeto, a invenção refere-se a composições farmacêuticas para utilização em métodos terapêuticos de administração de L-4-cloroquinurenina numa quantidade que produz níveis plasmáticos de ácido 7-cloroquinurénico como especificados nas reivindicações. Um aspeto preferido da invenção refere-se à administração de L-4-cloroquinurenina a uma dose suficiente para produzir níveis plasmáticos de ácido 7-cloroquinurénico na gama de cerca de 15 ng/mL a 550 ng/mL.

Outro aspeto da invenção refere-se ao produto farmacêutico de combinação e métodos associados que compreendem formulações, incluindo L-DOPA e a composição farmacêutica de L-4-cloroquinurenina descrita neste pedido, e à sua co-administração, simultânea ou sequencialmente em dosagens descritas no pedido de modo a reduzir as discinesias associadas com L-DOPA, como especificado nas reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As figuras seguintes, as quais são descritas abaixo, ilustram formas de realização exemplificativas de acordo com a divulgação. As figuras não estão necessariamente à escala, e determinadas características e determinadas vistas das figuras podem ser mostradas exageradas em escala ou em esquema no interesse de clareza e concisão. A Fig. 1 representa as concentrações plasmáticas médias (η = 12 ou 13) de L-4-cloroquinurenina nos dias 1 e 14 após a administração oral de doses diárias de L-4-cloroquinurenina. A Fig. 2 representa as concentrações plasmáticas médias (n = 12 ou 13) de ácido 7-cloroquinurénico nos dias 1 e 14 após a administração oral de doses diárias de L-4-cloroquinurenina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção é descrita abaixo, fazendo referência a formas de realização ilustrativas detalhadas. Será evidente que a invenção pode ser realizada numa ampla variedade de formas, algumas das quais podem ser bastante diferentes das formas de realização divulgadas. Consequentemente, os detalhes estruturais e funcionais específicos divulgados abaixo são meramente representativos e não limitam o âmbito da invenção.

No trabalho apoiado por uma bolsa dos National Institutes of Health, mostrou-se que a L-4-cloroquinurenina (também conhecida como VistaGen AV-101) possui ação anti-hiperalgésica potente em três modelos animais de inflamação de tecido periférico e lesão nervosa sem evidência de efeitos secundários. Globalmente, em modelos animais, a L-4-cloroquinurenina foi bem tolerada, e não produziu insegurança ou toxicidade em doses que produzem efeitos anti-hiperalgésicos em modelos animais. A presente invenção é baseada nas verificações clínicas da requerente de que determinadas doses de L-4-cloroquinurenina são, de facto, seguras e toleráveis em humanos sem efeitos secundários substanciais ou quaisquer efeitos secundários significativos adversos. Além disso, verificou-se surpreendentemente que em tais dosagens, os indivíduos referiram alívio da dor neuropática, especificamente, dor da hiperalgesia. 0 composto é um anti-hiperalgésico. Verificou-se também surpreendentemente que um número substancial de indivíduos no estudo clínico referiu sensações positivas de "bem-estar" a partir da administração de L-4-cloroquinurenina, um indicador da atividade antidepressiva, enquanto tal não foi referido pelos controlos de placebo. A presente invenção descreve composições para tratar depressão.

Definições: "Consistindo essencialmente de" uma quantidade especificada de um agente farmaceuticamente ativo significa que não existe quantidade adicional desse agente. A presença de oturos ingredientes, por exemplo, excipientes e/ou lubrificantes, e semelhantes, ou diferentes ingredientes farmaceuticamente ativos em combinação não é excluída. Por exemplo, a combinação de L-DOPA com 4-cloroquinurenina está expressamente contemplada, bem como outras composições e métodos para a sua administração que incluem 4-cloroquinurenina mais outro ingrediente ativo que são administrados simultânea ou sequencialmente, mas num intervalo de tempo no qual estes possuem substancialmente o mesmo efeito terapêutico do que se fossem administrados num produto farmacêutico de combinação única. "Dose unitária farmacêutica," "dose unitária" ou "forma de dose unitária" significam uma dose única de L-4-cloroquinurenina, a qual é capaz de ser administrada a um indivíduo, e a qual pode ser facilmente manuseada e embalada, permanecendo como uma dose unitária fisicamente e quimicamente estável. "Terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade de L-4-cloroquinurenina administrada e convertida em ácido 7-cloroquinurénico atua para regular negativamente a transmissão de sinal mediada por NMDA-R que é suficiente para produzir uma melhoria clinica na função neurológica, tal como um aumento nas sensações de bem-estar. "Sem efeito adverso significativo" significa que substancialmente todos os doentes a quem a L-4-cloroquinurenina é administrada não terão mais do que um evento adverso "ligeiro", como definido pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) . A FDA define um "evento adverso "ligeiro" como um evento que é facilmente tolerado pelo indivíduo, provocando desconforto mínimo e não interferindo com as atividades diárias. Por outro lado, um "evento adverso moderado" é um evento que é suficientemente desconfortável, fazendo com este interfira com as atividades diárias normais.

Composições farmacêuticas: A L-4-cloroquinurenina foi sintetizada pelos métodos de Palfreyman et al, Patente U.S. N° 5547991. Processos de síntese mais recentes foram também referidos na literatura clínica, tal como Salituro et al. "Enzyme-Activated Antagonists of the Strychnine-Insensitive Glycine/NMDA Receptor, J. Med. Chem. 1994; 37-334336. A L-4-cloroquinurenina também está disponível comercialmente a partir de várias fontes, incluindo BOC Sciences (Shirley, NI, EUA) e Advanced Techology & Industrial Co. , Ltd. (Hong Kong, China). Cambridge Major Laboratories (Germantown, WI, EUA) fabricaram a L-4-cloroquinurenina utilizada no estudo clinico discutido neste pedido de patente.

Uma forma de realização preferida da invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo uma dose unitária de uma quantidade terapeuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina que é formulada para administração oral, em conjunto com veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Uma composição farmacêutica da invenção pode ser formulada em qualquer forma farmacêutica que contenha L-4-cloroquinurenina de acordo com a invenção e que produza um nível plasmático no sangue de ácido 7-cloroquinurénico como descrito neste pedido. Está contemplado que as dosagens exatas de L-4-cloroquinurenina a ser administrada dentro das gamas descritas para a presente invenção devem ser seguros e eficazes, e que produzem níveis plasmáticos de ácido 7-cloroquinurénico resultantes da administração de L-4-cloroquinurenina como descrito neste pedido de patente na Fig. 2 e noutros locais. Assim, gamas plasmáticas de ácido 7-cloroquinurénico desde cerca de 15 ng/mL a cerca de 65 ng/m, desde cerca de 65 ng/mL a cerca de 300 ng/mL e desde cerca de 300 ng/mL a cerca de 550 ng/mL estão expressamente contempladas. Está também contemplado que a formulação de dose unitária da presente invenção pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, de modo a prolongar o período de tempo no qual os níveis de 4-cloroquinurenina estão elevados para uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido 7-cloroquinurénico.

As composições farmacêuticas de dose unitária de L-4-cloroquinurenina para administração oral contêm, de um modo preferido, cerca de 50 mg a cerca de 1800 mg, de um modo mais preferido, cerca de 260 mg a cerca de 1540 mg, de um modo mais preferido, cerca de 260 mg a cerca de 460 mg, cerca de 310 mg a cerca de 410 mg, cerca de 980 mg a cerca de 1180 mg, cerca de 1030 mg a cerca de 1130 mg, cerca de 1340 a cerca de 1540 mg, cerca de 1390 mg a cerca de 1,490 mg e, de um modo muito preferido, cerca de 360, 1080 ou 1440 mg.

Está contemplado que os regimes de dosagem para as composições da presente invenção são terapeuticamente eficazes. Enquanto um regime de dosagem diário está contemplado, como descrito acima, este seria, de um modo preferido, desde cerca de 5 a cerca de 30 dias, incluindo regimes de dosagem mais curtos e mais longos como determinado por um médico do doente. Em particular, estão expressamente contemplados os regimes de dosagem de cerca de 7 a cerca de 24 dias, e cerca de 12 a cerca de 16 dias.

Um aspeto preferido da presente invenção envolve a administração de 4-cloroquinurenina em conjunto com L-DOPA para reduzir a discinesia associada com doses de manutenção (tipicamente, determinadas empiricamente para cada doente pelo médico) de L-DOPA; ou para reduzir a dose eficaz minima de L-DOPA, desse modo retardando o inicio e/ou reduzindo a gravidade da discinesia. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser administradas em combinação com L-DOPA, concorrentemente ou próximas o suficiente em proximidade temporal para amenizar os efeitos secundários da administração de L-DOPA. Os protocolos para a administração de L-DOPA são bem conhecidos, bem como as discinesias associadas. Ver, por exemplo, Tambasco, N. et al "Clinical Aspects and Management of Levodopa-Induces Dyskinesia", Parkinson's Disease 2012, Artigo ID 745947, doi:10.1155/2012/745947 . A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão liquida, solução sólida, gelatina mole, injetável, tópica ou transdérmica, ou supositório e administração nasal. Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção pode também ser uma forma de libertação modificada, tal como, mas não limitada a uma forma de libertação prolongada ou bimodal.

Em geral, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas. Por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990) . Numa forma de dosagem sólida, a L-4-cloroquinurenina pode ser misturada com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, tais como, por exemplo, citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (a) enchimentos ou extensores, tais como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silicico, (b) aglutinantes, tais como, por exemplo, derivados de celulose, amidos, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma de acácia, (c) humectantes, tal como, por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, tais como, por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, croscarmelose sódica, silicatos complexos e carbonato de sódio, (e) retardadores de solução, tal como, por exemplo, parafina, (f) aceleradores de absorção, tal como, por exemplo, compostos de amónio quaternário, (g) agentes humectantes, tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol, estearato de magnésio e semelhantes (h) adsorventes, tais como, por exemplo, caulino e bentonite e (i) lubrificantes, tais como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio ou as suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tampão.

Os adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica de formulação farmacêutica também podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção. Estes incluem, mas não estão limitados a agentes de conservação, humectantes, de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, perfumantes, emulsionantes e de dispensa. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifungícos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. Se desejado, uma composição farmacêutica da invenção também pode conter pequenas quantidades de substâncias auxiliares, tais como agentes humectantes ou emulsionantes, agentes de tamponamento de pH, antioxidantes, e semelhantes, tais como, por exemplo, ácido cítrico, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, hidroxitolueno butilado, etc.

As formas de dosagem sólidas, como descrito acima, podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Estas podem conter agentes opacificantes, e podem também ser de tal composição que libertem o composto ou compostos ativos numa determinada parte do trato intestinal num modo retardado. Os exemplos não limitativos de composições embebidas que podem ser utilizadas são substâncias poliméricas e ceras. Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.

As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto ou misturas destas substâncias, e semelhantes.

As composições para administrações retais são, por exemplo, supositórios que podem ser preparados por mistura do sal di-hidratado de genisteina sódica cristalina de acordo com a invenção com, por exemplo, excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, os quais podem ser sólidos a temperaturas normais mas podem ser líquidos à temperatura corporal e, assim, derreter quando estão numa cavidade corporal adequada e libertar aí o componente ativo.

Estudo Clínico:

Um estudo de Fase lb, controlado por placebo, de dupla ocultação, aleatorizado, de sítio único, foi conduzido envolvendo múltiplas doses orais de AV-101 em indivíduos do sexo feminino e masculino saudáveis. Os indivíduos foram aleatorizados numa de três coortes (360, 1080 e 1440 mg) e receberam uma dose oral diária durante 14 dias consecutivos. Cada coorte incluiu originalmente 12 indivíduos com fármaco ativo e 4 indivíduos com placebo. Foram avaliados a segurança, farmacocinética (PK) , tolerabilidade do tratamento e efeito anti-hiperalgésico de AV-101 na hiperalgesia induzida por capsaícina.

Os parâmetros PK seguintes foram derivados dos perfis de concentração plasmática versus tempo para determinar o perfil PK de dose única e doses múltiplas de AV-101 (L-4-cloroquinurenina) e do metabolito ativo, ácido 7-cloroquinurénico: Concentração máxima (Cmax), Meia vida de eliminação terminal (tl/2), Tempo para a concentração máxima (Tmax) , Área sob a curva de concentração plasmática do fármaco em estudo versus tempo do Tempo 0 até ao tempo da última concentração mensurável (AUCO-t) e Área sob a curva de concentração plasmática do fármaco em estudo versus tempo do Tempo 0 extrapolado até ao infinito (AUCO-00) . 0 sangue foi recolhido em tubos Vacutainer de heparina de litio de 6 mL. As amostras foram centrifugadas, e o plasma foi separado das células e congelado 30 minutos após a centrifugação. As amostras centrifugadas foram colocadas em gelo até serem colocadas no congelador. As amostras de plasma foram armazenadas congeladas, aproximadamente, a -20 °C até ao seu envio para um contratante para análise.

As amostras de linha de base (0 minutos) foram recolhidas antes de o fármaco ser administrado no Dia 1 e no Dia 14. As amostras foram depois recolhidas 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dosagem no Dia 1 e Dia 14.

Uma cromatografia liquida com ensaio de espetrometria de massa em tandem foi utilizada para a determinação de ácido 7-cloroquinurénico e L-4-cloroquinurenina em plasma humano. A gama da curva padrão foi desde 2,00 a 1000 ng/mL para o ácido 7-cloroquinurénico, com um limite inferior de quantificação de 2,00 ng/mL. A gama da curva padrão foi desde 0,05 a 50 yg/mL para L-4-C1-KYN com um limite inferior de quantificação de 0,05 yg/mL. Ambos os ensaios utilizaram um volume de amostra de plasma de 50,0 yL.

As PK de AV-101 foram totalmente caracterizadas ao longo da gama de doses no estudo. Os perfis de concentração plasmática -tempo obtidos para a L-4-cloroquinurenina e ácido 7-cloroquinurénico após a administração de doses orais diárias únicas e múltiplas, de 360, 1080 ou 1440 mg foram consistentes com a rápida absorção da dose oral e eliminação de primeira ordem de ambos os analitos, com evidência de cinética multicompartimental, particularmente para o metabolito ácido 7-cloroquinurénico. Os valores de Tmax de L-4-cloroquinurenina médios aumentaram com o nivel de dose crescente, atingindo praticamente 2 horas para o grupo de dose mais elevada. Os valores tl/2 médios foram bastante consistentes ao longo das doses, variando desde 1,64 a 1,82 horas. Os valores de Cmax e AUC0-°° de L-4-cloroquinurenina médios pareceram ser aproximadamente lineares com a dose, embora não proporcionais. Os valores de Cmax médios no Dia 1 variaram desde 27,7 yg/mL após a dose de 360 mg até 64,4 yg/mL após a dose de 1440 mg. Os valores de AUC0-t médios no Dia 1 variaram desde 64 yg-h/mL após a dose mais baixa até 196 yg-h/mL após a dose de 1440 mg. Os valores de Cmax e AUCO-t médios, na maioria dos tempos, foram ligeiramente mais baixos no Dia 14 do que no Dia 1.

Em geral, como esperado para um metabolito, as concentrações máximas de ácido 7-cloroquinurénico ocorreram ao mesmo tempo ou mais tarde do que aquelas para a L-4-cloroquinurenina, com valores de Tmax médios variando desde 1,67 a 2,34 horas. Isto é mostrado na Fig. 1 e 2. Os valores de tl/2 médios, variando desde 2,52 a 3,23 horas, foram ligeiramente mais variáveis ao longo das doses do que aqueles para a L-4-cloroquinurenina. Os valores de tl/2 médios não pareceram estar relacionados com a dose. Os valores de Cmax e AUCO-t médios do ácido 7-cloroquinurénico também parecerem ser aproximadamente lineares com a dose. Os valores Cmax médios no Dia 1 variaram desde 42,7 ng/mL após a dose de 360 mg até 314 ng/mL após a dose de 1440 mg. Os valores de AUCO-t médios no Dia 1 variaram desde 156 ng-h/mL após a dose mais baixa até 985 ng-h/mL após a dose de 1440 mg. Semelhantes ao composto parental, os valores de Cmax e AUCO-t médios para o ácido 7-cloroquinurénico foram geralmente ligeiramente mais baixos no Dia 14 do que no Dia 1. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1: Efeito anti-hiperalgésico de L-4-cloroquinurenina na hiperalgesia induzida por capsaicina.

No Dia 1 e no Dia 14 do estudo clinico, duas injeções intradérmicas de 250 yg de capsaicina foram injetadas sequencialmente no aspeto volar de antebraços alternados para produzir dor de queimadura, hiperalgesia secundária e um fulgor. A capsaicina USP (United States Pharmacopeia) foi preparada de acordo com o procedimento convencional do site e dissolvida em ciclodextrina a 20% a uma concentração de 10 mg/mL. A primeira injeção de capsaicina num antebraço foi administrada 1 hora após a administração oral de AV-101 ou placebo, e a segunda injeção de capsaicina foi administrada no outro antebraço 2 horas após a administração de AV-101 ou placebo. O teste neurosensorial começou imediatamente em cada injeção de capsaicina. As avaliações da dor em série utilizando uma escala análoga visual (VAS) de 100 mm ocorreram na pré-injeção e 0, 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos após cada injeção de capsaicina. O examinador pediu ao indivíduo para avaliar a intensidade utilizando a VAS da dor espontânea e dor desencadeada pela aplicação de um cabelo de von Frey 5.18, sonda a 40 °C, e acariciando gentilmente com um escova de espuma de 1 mm. A VAS consistiu de uma linha de 100 mm com "sem dor" escrito na extremidade de 0 mm e com "pior dor imaginável" escrito na extremidade de 100 mm. A distância em milímetros proporcionou a avaliação da dor.

As margens da área hiperalgésica para um cabelo de von Frey 5.18 foram determinadas por movimento de uma área da pele que não produz dor tangencialmente para o centro da área dolorosa a uma razão progressivamente mais próxima até o indivíduo referir dor ou sensibilidade. Foram realizadas, pelo menos, oito determinações das margens da área hiperalgésica utilizando as mesmas avaliações e começando em diferentes ângulos. Além disso, foi pedido aos indivíduos para avaliarem a intensidade da dor de um estímulo térmico, a 45 °C, de 1 minuto (breve estimulação térmica) aplicado à coxa anterior 4,5 horas (±5 minutos) após a administração do fármaco em estudo, depois a cada 30 minutos (±5 minutos) durante 6 horas após a administração do fármaco em estudo. Uma sonda de temperatura radiante foi aplicada para fixar a temperatura da pele em 36 °C durante as avaliações da dor. Os indivíduos utilizaram a VAS para todas as avaliações da dor.

Todos os pontos temporais da avaliação em estudo foram em relação ao Tempo 0, o momento da administração do fármaco em estudo. Para a injeção de capsaícina 1 hora após a dosagem, o intervalo de avaliação (i. e., tempo após a dosagem do fármaco em estudo) foi 60 a 120 minutos, tempo durante o qual as avaliações ocorreram aproximadamente 60, 65, 70 e 75 minutos e, depois, a cada 15 minutos até ao ponto temporal de 120 minutos (í. e., 0, 5, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos após a injeção de capsaicina) . A segunda injeção de capsaicina foi administrada aproximadamente 2 horas após a dosagem do material do ensaio clinico (CTM), e o intervalo de avaliação (i. e., tempo após a dosagem do CTM) foi 120 a 180 minutos. As avaliações da dor em série seguiram o mesmo programa, como descrito após a primeira injeção de capsaicina. O ponto final de eficácia primário foi a resposta analgésica a dor espontânea em cada nível de dose de AV-101 120 a 180 minutos após a dosagem no Dia 14. Não existiu alteração significativa na área sob a curva de dor tempo (AUPC) para a avaliação de dor espontânea entre os grupos de tratamento e de placebo. Do mesmo modo, não existiram alterações significativas entre os grupos de tratamento e de placebo para qualquer dos pontos finais de eficácia secundários (AUPC para dor espontânea para o intervalo de tempo de 120 a 180 minutos após dosagem no Dia 1; e AUPC para dor espontânea, dor desencadeada pelo cabelo de von Frey e dor desencadeada pela sonda a 40 °C para o intervalo de tempo de 60 a 180 minutos após dosagem nos Dias 1 e 14) . Contudo, a presente requerente verificou uma diminuição consistente nas médias dos mínimos quadrados da AUPC para dor de alodinia, dor de hiperalgesia mecânica e dor de hiperalgesia térmica entre indivíduos que receberam 1080 mg de AV-101 (Coorte 2) e indivíduos que receberam placebo. Estes dados são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1: Pontuações da avaliação da dor

Alogesia Térmica

n DOR MÁXIMA Desv. Pad. Da DM placebo 4 84,75 5,74 1080 mg 13 78, 85 16, 22

Alogesia Mecânica

n DOR MÁXIMA Desv. Pad. Da DM placebo 4 79,75 7,93 1080 mg 13 66, 23 25, 60

Dor de Alodinia (escova de espuma)

n DOR MÁXIMA Desv. Pad. Da DM placebo 4 79,50 9,68 1080 mg 13 70,92 21,63

Dor Espontânea

n DOR MÁXIMA Desv. Pad. Da DM placebo 4 77,00 10,23 1080 mg 13 75, 08 23, 33 EXEMPLO 2: Atividade Antidepressiva de L-4-cloroquinurenina A presente requerente verificou também surpreendentemente uma atividade antidepressiva ou de melhoria do humor da L-4-cloroquinurenina. No estudo clínico descrito neste pedido, 5 de 2 6 indivíduos (em contraste com zero indivíduos no grupo de placebo) referiram afirmativamente sensações de bem-estar. Isto é consistente com relatórios de que o sistema glutamatérgico contribui para a patofisiologia de depressão e que o stress pode induzir alterações nos recetores de NMDA. Ver, por exemplo, Calabrese et al. "Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors: Modulation by Duloxetine Treatment", PLoS ONE 2012, 7(5): e37916. doi:10.1371/journal. pone .0037916.

Em resumo, a invenção descrita neste pedido refere-se, em geral, a formas de dosagem de L-4-cloroquinurenina e métodos para tratar estados neurológicos caracterizados por transmissão glutamatérgica hiperativa mediada por recetores de N-metil-D-aspartato, como descrito acima. Enquanto determinadas formas de realização exemplificativas foram descritas anteriormente em detalhe e mostradas nas figuras de desenho anexas, é para ser entendido que tais formas de realização são meramente ilustrativas e não restritivas da invenção ampla. Em particular, deve reconhecer-se que os ensinamentos da invenção aplicam-se a uma ampla variedade de doenças. Os especialistas na técnica reconhecerão que podem ser realizadas várias modificações às formas de realização ilustradas e outras descritas anteriormente, sem se afastar do seu âmbito inventivo amplo. Assim, será entendido que a invenção não está limitada às formas de realização particulares ou disposições divulgadas mas, ao invés, pretende abranger quaisquer alterações, adaptações ou modificações que estão dentro do âmbito e espirito da invenção, como definido pelas reivindicações anexas.

Referências:

Os artigos de revistas seguintes são mencionados neste pedido: (1) Carter AJ. Glycine antagonist: Regulation of the NMDA receptor channel complex by the strychnine-insensitive glycine site. Drugs Future 1992; 17:595-613. (2) Catarzi et al., Competitive Gly/NMDA receptor antagonists, Curr. Top. Med. Chem. 2006; 6(8):809-21. (3) Hokari M, Wu H-Q, Schwarcz R, Smith QR. Facilitated brain uptake of 4-chlorokynurenine and conversion to 7-chlorokynurenic acid. Neuroreport 1996; 8(1):15-18. (4) Kemp JA, Foster AC, Leeson PD, Priestley T, Tridgett R, Iversen LL, et al. 7-Chlorokynurenic acid is a selective antagonist at the glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex. Proc Natl Acads Sci U.S.A. 1988; 85(17) :6547-6550 . (5) Lee S-C, Schwarcz R. Excitotoxic injury stimulates prb-drug-induced 7-chlorokynurenate formation in the rat striatum in vivo. Neuroscience Lett 2001; 304 (3) :185-188 . (6) Leeson PD, Iversen LL. The glycine site on the NMDA receptor: Structure-activity relationships and therapeutic potential. J Med Chem 1994; 37(24):4053-4067. (7) Linderholm, et al., Activation of rat ventral tegmental area dopamine neurons by endogenous kynurenic acid: a pharmacological analysis, Neuropharmacology 2007; 53(8):918-924. (8) Parsons CG, Danysz W, Quack G, Hartmann S, Lorenz B, Wollenburg C, et al. Novel systemically active antagonists of the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor: electrophysiological, biochemical and behavioral characterization. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283(3):1264-1275. (9) Rao TS, Gray NM, Dappen MS, Cler JA, Mick SJ, Emmett MR, et al. Indole-2-carboxylates, novel antagonists of the N-methyl-D-aspartate (NMDA)-associated glycine recognition sites: in vivo characterization. Neuropharmacol 1993; 32(2):139-147. (10) Rundfeldt C, Wlaz P, Loscher W. Anticonvulsant activity of antagonists and partial agonists for the NMDA receptor-associated glycine site in the kindling model of epilepsy. Brain Res 1994; 653(1-2):125-130. (11) Wu HQ, Lee SC, Scharfman HE, Schwarcz R. L-4-clorokynurenine attenuates kainate-induced seizures and lesions in the rat. Exp Neurol 2002; 177(1):222-232. (12) Wu H-Q, Lee S-C, Schwarcz R. Systemic administration of 4-chlorokynurenine prevents quinolinate neurotoxicity in the rat hippocampus. Eur J Pharm 2000; 390:267-274

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. L-4-cloroquinurenina para utilização num método de tratamento de depressão, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de L-4-cloroquinurenina a um doente.
2. Composição farmacêutica que, por dose unitária, consiste essencialmente de L-4-cloroquinurenina numa quantidade de 50 a 1800 mg, em conjunto com ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como veiculos e excipientes, para utilização num método para tratar depressão por administração da composição a um doente.
3. Composição farmacêutica para utilização num método de tratamento de depressão de acordo com a reivindicação 2, em que a composição é administrada desde 1 a 30 dias.
4. Composição farmacêutica para utilização num método de tratamento de depressão de acordo com a reivindicação 2, em que a administração da composição induz ou aumenta as sensações de bem-estar no doente.
5. Produto farmacêutico de combinação que compreende L-DOPA e uma composição farmacêutica que, por dose unitária, consiste essencialmente de L-4-cloroquinurenina numa quantidade de 50 a 1800 mg, em conjunto com ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como veiculos e excipientes.
6. Formulação farmacêutica que, por dose unitária, consiste essencialmente de L-4-cloroquinurenina numa quantidade de 50 a 1800 mg, em conjunto com ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como veículos e excipientes, para utilização num método para reduzir discinesias associadas com L-DOPA, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de 7-cloroquinurenina.