JP2024069257A - L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 - Google Patents
L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024069257A JP2024069257A JP2024027330A JP2024027330A JP2024069257A JP 2024069257 A JP2024069257 A JP 2024069257A JP 2024027330 A JP2024027330 A JP 2024027330A JP 2024027330 A JP2024027330 A JP 2024027330A JP 2024069257 A JP2024069257 A JP 2024069257A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chlorokynurenine
- pharmaceutical composition
- dose
- administering
- pain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- HQLHZNDJQSRKDT-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-4-(2-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N HQLHZNDJQSRKDT-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorokynurenic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 11
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 9
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009251 neurologic dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 26
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 12
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 12
- -1 L-4-chlorokynurenine Chemical class 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 5
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N HQLHZNDJQSRKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000001056 activated astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical class OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012006 liquid chromatography with tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
【課題】 L-4-クロロキヌレニンの組成物、神経機能障害の治療のための方法の提供。【解決手段】担体及び添加剤などの薬学的に許容される成分と共に、単位用量当たり約360、1,080又は1,440mgの量のL-4-クロロキヌレニンから本質的に成る、医薬組成物。【選択図】なし
Description
本出願は、2013年1月22日出願の「L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用」と題された米国仮特許出願第61/849,191号の優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
連邦政府による資金提供を受けた研究についての記載
本出願において示されるデータは、少なくとも部分的に米国国立衛生研究所(U.S.National Institutes of Health)による助成金交付番号2R44DA018515-02の援助により得られた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本出願において示されるデータは、少なくとも部分的に米国国立衛生研究所(U.S.National Institutes of Health)による助成金交付番号2R44DA018515-02の援助により得られた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、単位用量の形態のL-4-クロロキヌレニン(L-4-Cl-KYN)の組成物及び神経学的状態の治療のためのこれらの組成物の使用に関する。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主な興奮性神経伝達物質であり、いくつかの異なる経路の調節に関与している。過剰な内因性グルタミン酸と、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの急性及び慢性の様々な神経学的障害との関連性が報告されている。
N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体(NMDA-R)による過活動性のグルタミン酸作動性伝達は、例えば、神経障害性疼痛など、いくつかの神経学的状態で最重要な役割を果たすことが知られている。しかしながら、直接作用型のNMDA-Rアンタゴニストは、精神病などのいくつかの副作用を引き起こし、この副作用によって、これらの治療上の有用性が制限されている。NMDA-Rの拮抗作用はまた、グリシンB(GlyB)コアゴニスト部位として公知のNMDA-R上の修飾部位を遮断することによって達成される可能性もある(参考文献8、及びこの参照に関する引用並びにこの方式において引用したその他の文献は、下記に示される)。古典的なNMDA-Rアンタゴニストと比較した場合、GlyBアンタゴニストは、安全性プロファイルがより良好であり、「古典的」NMDA-Rアンタゴニストに関連する有害な副作用を引き起こさない(参考文献1、6及び10)。
GlyBアンタゴニストはまた、ex vivo及び動物神経障害性疼痛モデルにおいて痛覚過敏及び異痛症を軽減し、古典的NMDA-Rアンタゴニストよりも副作用が少なく、潜在的な鎮痛薬としてより安全な代替物となることも知られている。例えば、参考文献2を参照されたい。
現在知られている最も強力且つ特異的なGlyBアンタゴニストの1つは、7-クロロキヌレン酸(7-Cl-KYNA)であり、これは、内因性神経修飾物質であるキヌレン酸の塩素化された合成の類似体である。7-クロロキヌレン酸は、興奮毒性及び虚血性のニューロン損傷を予防することが示されているが、ほとんどのGlyBアンタゴニストと同様に、血液-脳関門を通らない。したがって、その臨床上の使用が限られる。(参考文献4及び9)。
それに対して、7-クロロキヌレン酸のプロドラッグであるL-4-クロロキヌレニンは、投与後、中枢神経系(CNS)に容易に侵入する。(参考文献3、5、11及び12)。L-4-クロロキヌレニンは、活性化された星状細胞内で7-クロロキヌレン酸に効率的に変換され(参考文献5)、7-クロロキヌレン酸の脳レベルは、星状細胞が活性化された結果、ニューロンの傷害又は興奮毒性による損傷部位で増大する(参考文献5)。
非臨床試験において、L-4-クロロキヌレニンは、ラットにおいて抗けいれん活性を示した。(参考文献11)。この化合物はまた、ラットの脳内のドーパミン作動性ニューロンの発火頻度及びバースト発火活性を高めることも判明した。(参考文献7)。
L-4-クロロキヌレニンを含めた4,6-二置換キヌレニン誘導体のクラスを合成するための方法、及びNMDA受容体に対するアンタゴニストとしてのそれらの使用は、Palfreymanら(1996年)による米国特許第5,547,991号に記載された。これらの化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの治療的使用もまた記載された。
本発明及び様々な実施形態は、本特許出願の一部を形成する特許請求の範囲に記載される。
上述したことを限定せずに、好ましい態様において、本発明は、担体及び添加剤などの薬学的に許容される成分と共に、単位用量当たり約360、1,080若しくは1,440mgの量のL-4-クロロキヌレニンから本質的に成る医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、神経機能障害によって引き起こされる状態、障害及び疾患を治療するためのこれらの化合物の治療有効量の投与を含む。
本発明の別の態様は、1から約14日又は1から約30日、より好ましくは約7から約24日、最も好ましくは約12から約16日までの1日投与量の投与など、本発明の組成物についての投薬プロトコールに関する。
本発明の別の好ましい態様は、組成物並びに治療有効量のL-4-クロロキヌレニンを投与することによる、うつ病の治療、及び痛覚過敏など様々なタイプの疼痛の治療のための方法に関する。
別の態様では、本発明は、本出願に記載される7-クロロキヌレン酸の血漿中レベルがもたらされる量でL-4-クロロキヌレニンを投与するための、医薬組成物及び関連の治療方法に関する。本発明の好ましい態様は、約15ng/mLから550ng/mLの範囲内の7-クロロキヌレン酸の血漿中レベルがもたらされるのに十分な用量のL-4-クロロキヌレニンの投与に関する。
本発明の別の態様は、L-DOPAと本出願に記載されるL-4-クロロキヌレニンの医薬組成物とを含む配合物を含む、組合せ医薬品及び関連方法に関し、さらに、L-DOPA関連ジスキネジアを軽減するために、本出願に記載される投与量でそれらを同時又は逐次的に共投与することに関する。
特許出願及び刊行物など本明細書で引用されたすべての参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
以下の図は、後述され、本明細書の一部に組み込まれ、本明細書の一部を構成するものであるが、本開示による模範的な実施形態を例示し、本発明の範囲を制限するものとみなされるべきではなく、本発明について他の等しく有効な実施形態も許容され得る。これらの図は、必ずしも原寸に比例しておらず、これらの図面の所定の機構や所定の表示は、明瞭且つ簡潔にする目的で所定の縮尺又は図式で誇張して示される場合もある。
以下、詳細な例示的な実施形態を参照しながら本発明を説明する。本発明は、広範囲の形態で具現することができ、その中のいくつかは開示された実施形態のものとかなり異なる場合があることが理解されよう。結果として、以下に開示した特定の構造上及び機能上の詳細な記述は代表的なものに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。
国立衛生研究所からの助成金により援助された研究において、L-4-クロロキヌレニン(VistaGen AV-101としても公知)は、副作用の証拠がない、末梢組織炎症及び神経損傷の3種の動物モデルにおいて強力な痛覚過敏抑制(antihyperalgesic)作用を有することが示された。該して、L-4-クロロキヌレニンは、動物モデルにおいて忍容性がよく、さらに動物モデルにおいて痛覚過敏抑制効果をもたらす用量では安全性も毒性も生じなかった。
本発明は、L-4-クロロキヌレニンの所定用量が、実質的な副作用又は任意の有意な有害作用もなく、ヒトにおいて実際に安全性及び忍容性があるという本発明者らの臨床所見に基づいている。さらに、かかる投与量で、対象によって、神経障害性疼痛、詳細には、痛覚過敏疼痛の除去が報告されたことが驚くべきことに判明した。本化合物は、痛覚過敏抑制作用がある。また驚くべきことに、臨床試験における対象のかなりの数が、抗うつ活性の指標である、L-4-クロロキヌレニンの投与による「満足(well-being)」という肯定的な感情を報告したが、これはプラセボ対照によっては報告されなかったことも判明した。
本発明は、(a)化学療法及び抗ウイルス薬に起因するなどの傷害及び薬物毒性;(b)疾患及び神経変性障害、例えば、糖尿病、癌、ウイルス感染症、多発性硬化症、脊椎炎、多発神経炎、手術、切断、てんかん、けいれん、パーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病、並びにN-メチル-D-アスパラギン酸受容体を介する過活動性のグルタミン酸作動性伝達が関与する疾患及び状態など;並びに(c)うつ病及び他の精神障害と関連した神経伝達物質、受容体及びシグナル伝達経路の不均衡によって引き起こされるものなど、様々なタイプの神経学的障害、(中枢及び末梢両方の)ニューロパチー及び機能障害を治療するための組成物及び治療方法に関する。特に、これらに限定されないが、神経原性疼痛、自発痛、異痛症痛覚過敏疼痛、機械的痛覚過敏疼痛及び温熱性痛覚過敏疼痛(heat hyperalgesia pain)などの疼痛の治療が考えられる。さらに本発明の一態様として、うつ病の治療も明確に考えられる。
定義
薬学的に活性な薬剤のある特定の量から「本質的に成る」とは、その薬剤の追加の量がないことを意味する。例えば、添加剤及び/又は滑沢剤などの他の成分、又は組み合わせた異なる薬学的に活性な成分の存在は、除外されない。例えば、L-DOPAと4-クロロキヌレニン(cholorkynurenine)との組合せが特に考えられ、同様に、これらを投与するための、4-クロロキヌレニンと、同時又は逐次的のいずれかで、ただしそれらが単一の組合せ医薬品として投与された場合と実質的に同じ治療効果が生じるような時間枠で投与される別の有効成分とを含む他の組成物及び方法も考えられる。
薬学的に活性な薬剤のある特定の量から「本質的に成る」とは、その薬剤の追加の量がないことを意味する。例えば、添加剤及び/又は滑沢剤などの他の成分、又は組み合わせた異なる薬学的に活性な成分の存在は、除外されない。例えば、L-DOPAと4-クロロキヌレニン(cholorkynurenine)との組合せが特に考えられ、同様に、これらを投与するための、4-クロロキヌレニンと、同時又は逐次的のいずれかで、ただしそれらが単一の組合せ医薬品として投与された場合と実質的に同じ治療効果が生じるような時間枠で投与される別の有効成分とを含む他の組成物及び方法も考えられる。
「薬剤単位用量」、「単位用量」又は「単位用量の形態」とは、対象に投与することが可能であり、物理的に及び化学的に安定した単位用量の状態のまま容易に取り扱い包装することができるL-4-クロロキヌレニンの単回用量を意味する。
「治療上有効な」とは、投与されて7-クロロキヌレン酸に変換された所定量のL-4-クロロキヌレニンが、神経障害性疼痛の減少、又は満足であるという気持ちの増進などの神経機能の臨床上の改善をもたらすのに十分な程度にNMDA-R媒介シグナル伝達をダウンレギュレートするように作用することを意味する。
「有意な有害作用がない」とは、L-4-クロロキヌレニンが投与されるほぼすべての患者が、米国食品医薬品局(FDA)によって規定されたような「軽度の」有害事象を決して超えないということを意味する。FDAによれば、「軽度の有害事象」は、対象が受け入れやすく、生じる不快感が最小限であり、日常の活動を妨げない事象と定義される。これに対して、「中等度の有害事象」は、その事象によって正常な日常の活動が妨げられるほど不快である事象である。
医薬組成物
L-4-クロロキヌレニンは、米国特許第5,547,991号のPalfreymanらの方法によって合成されている。またより最近の合成方法も、Salituroらの「ストリキニン非感受性グリシンの酵素活性アンタゴニスト/NMDA受容体(Enzyme-Activated Antagonists of the Strychnine-Insensitive Glycine/NMDA Receptor)」、J.Med.Chem.1994年;37-334,336などの医学文献で報告されている。L-4-クロロキヌレニンはまた、BOC Sciences(Shirley、NY、USA)及びAdvanced Technology & Industrial Co.,Ltd.(Hong Kong、China)などの様々な供給元からも市販されている。Cambridge Major Laboratories(Germantown、WI、USA)は、本特許出願で論じられている臨床試験で用いられたL-4-クロロキヌレニンを製造した。
L-4-クロロキヌレニンは、米国特許第5,547,991号のPalfreymanらの方法によって合成されている。またより最近の合成方法も、Salituroらの「ストリキニン非感受性グリシンの酵素活性アンタゴニスト/NMDA受容体(Enzyme-Activated Antagonists of the Strychnine-Insensitive Glycine/NMDA Receptor)」、J.Med.Chem.1994年;37-334,336などの医学文献で報告されている。L-4-クロロキヌレニンはまた、BOC Sciences(Shirley、NY、USA)及びAdvanced Technology & Industrial Co.,Ltd.(Hong Kong、China)などの様々な供給元からも市販されている。Cambridge Major Laboratories(Germantown、WI、USA)は、本特許出願で論じられている臨床試験で用いられたL-4-クロロキヌレニンを製造した。
本発明の好ましい実施形態は、経口投与用に配合される、治療有効量のL-4-クロロキヌレニンの単位用量を、薬学的に許容される担体及び添加剤と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、本発明によるL-4-クロロキヌレニンを含有し、本出願に記載されている7-クロロキヌレン酸の血漿中レベルをもたらすあらゆる医薬品の形態で配合することができる。本発明に関して記載された範囲内で投与されるL-4-クロロキヌレニンの正確な投与量は、安全及び有効なものであり、さらに、本特許出願の図2及び他所で記載されたL-4-クロロキヌレニンの投与により7-クロロキヌレン酸の血漿中レベルをもたらすと考えられる。したがって、約15ng/mLから約65ng/m、約65ng/mLから約300ng/mL及び約300ng/mLから約550ng/mLまでの7-クロロキヌレン酸の血漿の範囲が特に考えられる。さらに、4-クロロキヌレニン(cholokynurenine)レベルを7-クロロキヌレン酸(cholokynurenic acid)の治療有効量まで上昇させる時間を延長するために、本発明の単位用量配合物を1日1回又は複数回投与し得ることも考えられる。
経口投与用のL-4-クロロキヌレニンの単位用量の医薬組成物は、好ましくは約50mgから約1,800mg、より好ましくは約260mgから約1,540mg、より好ましくは、約260mgから約460mg、約310mgから約410mg、約980mgから約1,180mg、約1,030mgから約1,130mg、約1,340から約1,540mg、約1,390mgから約1,490mg、最も好ましくは約360、1,080又は1,440mgを含有する。
本発明の組成物用の投与レジメンは、治療上有効であると考えられる。前述した通り、1日の投与レジメンが考えられ、これは、患者の医師によって決定されるより短期及びより長期の投薬レジメン(regimes)を含めて、好ましくは、約5から約30日までとなるはずである。詳細には、約7から約24日、及び約12から約16日の投薬レジメンが、特に考えられる。
本発明の好ましい態様は、L-DOPAの維持量(通常、医師によって各患者について経験に基づき決定される)に伴うジスキネジアを軽減するため;又はL-DOPAの最小有効量を減らし、それによって、ジスキネジアの発症を遅延させ且つ/又は重症度を低くするためのL-DOPAと併せた4-クロロキヌレニンの投与を含む。本発明による医薬組成物は、L-DOPAと組み合わせて、同時に又は時間を十分に近接させて投与して、L-DOPA投与の副作用を寛解させることができる。L-DOPAの投与に関するプロトコールは周知であり、同様に関連するジスキネジアも周知である。例えば、Tambasco,N.ら、「レボドパ誘発性ジスキネジアの臨床面及び管理(Clinical Aspects and Management of Levodopa-Induces Dyskinesia)」、Parkinson’s Disease 2012年、Article ID745947、doi:10.1155/2012/745947を参照されたい。
本発明による医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体懸濁液、固溶体、ソフトゲル、注射剤、局所若しくは経皮、又は坐剤及び経鼻送達であってもよい。さらに、本発明の医薬組成物はまた、これらに限定されないが、二峰性又は延長放出の形態などの調節放出の形態であってもよい。
一般に、本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野で知られる従来の方法により調製することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれるRemington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、(Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1990年)を参照されたい。固形剤形では、L-4-クロロキヌレニンは、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤、又は(a)充填剤若しくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など、(b)結合剤、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アリグナート(alignates)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなど、(c)保湿剤、例えば、グリセロールなど、(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩複合体(complex silicates)、及び炭酸ナトリウムなど、(e)溶解抑制剤(solution retarder)、例えば、パラフィンなど、(f)吸収促進剤、例えば、第4級アンモニウム化合物など、(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール、及びグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど、(h)吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイトなど、並びに(i)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど、或いはそれらの混合物と混合することができる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合では、これらの剤形は、緩衝剤も含むことができる。
医薬製剤分野で公知の薬学的に許容されるアジュバントは、本発明の医薬組成物に用いることもできる。これらには、これらに限定されないが、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤(perfuming agent)、乳化剤、及び予製剤(dispensing agent)が含まれる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含むことにより確実にすることができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。所望により、本発明の医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤、酸化防止剤などの微量の補助的な物質、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含有することもできる。
前述した固形剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び当技術分野で周知の他のものなどで調製することができる。固形剤形は、緩和剤(pacifying agent)を含有することができ、固形剤形が遅延方式で腸管のある特定の部分で活性化合物(単数又は複数)を放出するかかる組成物の性質をも有し得る。用いることができる包埋された組成物の限定しない例は、ポリマー物質及びろうである。活性化合物はまた、適切な場合は、上記の添加剤のうちの1種若しくは複数を含む、マイクロカプセル化した形態となってもよい。
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカントなど、又はこれらの物質の混合物などを含有することができる。
直腸投与用の組成物は、本発明による結晶ゲニステインナトリウム塩二水和物を、例えば、適当な非刺激性の添加剤又は担体、カカオバター、ポリエチレングリコール若しくは坐剤ロウなどと混合することにより調製することができる坐剤であり、これは、常温で固体となり得るが、体温で液体となり得、したがって、適当な体腔内にある間に融解し、その体腔内で活性がある構成成分を放出する。
臨床試験:
第1b相一施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を、健常な男性及び女性対象においてAV-101の多回経口投与に関して実施した。対象を、3コホート(360、1,080、及び1,440mg)のうちの1コホートにランダム化し、対象に連続14日間、1日経口用量を服用させた。各コホートには、最初に実薬に対して12名の対象が含まれ、プラセボに対して4名の対象が含まれた。安全性、薬物動態(PK)、治療の忍容性、及びカプサイシン誘発性痛覚過敏に対するAV-101の痛覚過敏抑制効果を評価した。
第1b相一施設ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を、健常な男性及び女性対象においてAV-101の多回経口投与に関して実施した。対象を、3コホート(360、1,080、及び1,440mg)のうちの1コホートにランダム化し、対象に連続14日間、1日経口用量を服用させた。各コホートには、最初に実薬に対して12名の対象が含まれ、プラセボに対して4名の対象が含まれた。安全性、薬物動態(PK)、治療の忍容性、及びカプサイシン誘発性痛覚過敏に対するAV-101の痛覚過敏抑制効果を評価した。
AV-101(L-4-クロロキヌレニン)及びその活性代謝産物7-クロロキヌレン酸の単一投与及び多回投与PKプロファイルを決定するために、血漿濃度対時間プロファイルから次のPKパラメーターを算出した。すなわち、最高薬物濃度(Cmax)、消失半減期(t1/2)、最高薬物濃度到達時間(Tmax)、時間0から最終測定可能濃度の時間までの血漿中試験薬濃度対時間曲線下面積(AUC0-t)及び時間0から無限大まで外挿した血漿中試験薬濃度対時間曲線下面積(AUC0-∞)である。
6mLのリチウムヘパリンヴァキュテーナー管に血液を収集した。サンプルを遠心分離し、血漿を細胞から分離し、遠心分離後30分以内に凍結した。遠心分離したサンプルをフリーザーに入れるまで、氷上に置いた。分析のために受託業者に発送するまで、血漿サンプルをおよそ-20℃で凍結して貯蔵した。
1日目及び14日目に薬物を投与する前に、ベースラインサンプル(0分)を収集した。次いで、1日目及び14日目の投薬の0.5、1、1.5、2、4、6、8、12及び24時間後にサンプルを収集した。
ヒト血漿中で7-クロロキヌレン酸及びL-4-クロロキヌレニンを決定するために、タンデム質量分析アッセイを伴う液体クロマトグラフィーを用いた。標準的な曲線の範囲は、7-クロロキヌレン酸では2.00から1,000ng/mLまでであり、定量の下限は2.00ng/mLであった。標準的な曲線の範囲は、L-4-Cl-KYNでは、0.05から50μg/mLまでであり、定量の下限は0.05μg/mLであった。アッセイはどちらも、血漿試料容積50.0μLを用いた。
AV-101のPKを、試験中の用量の範囲全体にわたり十分に特徴付けた。経口用量360、1,080、又は1,440mgを1日1回単回及び多回投与後にL-4-クロロキヌレニン及び7-クロロキヌレン酸について得られた血漿濃度-時間プロファイルは、両方の被検体の経口用量の急速な吸収及び1次消失と一致し、特に、代謝産物7-クロロキヌレン酸については、多区画速度論の証拠を示した。用量レベルが増加するにつれて、平均L-4-クロロキヌレニンTmax値は増加し、最高用量群の場合では、2時間近くで到達した。平均t1/2値は、1.64から1.82時間までの範囲であり、用量全体にわたってほとんど一致した。平均L-4-クロロキヌレニンCmax及びAUC0-∞値は、比例していないが、ほぼ用量直線であるようにみえた。1日目の平均Cmax値は、360mg投与後の27.7μg/mLから1,440mg投与後の64.4μg/mLまでの範囲であった。1日目の平均AUC0-t値は、最低用量の投与後の64μg・h/mLから1,440mg投与後の196μg・h/mLまでの範囲であった。時間の大部分の平均Cmax及びAUC0-t値は、1日目の値よりも14日目の方がわずかに低かった。
一般に、代謝産物について予想通り、7-クロロキヌレン酸最高濃度は、同時に起こり、又はL-4-クロロキヌレニンの場合よりも遅く起こり、平均Tmax値は、1.67から2.34時間までの範囲であったn。これを図1及び2に示す。平均t1/2値は、2.52から3.23時間までの範囲であり、L-4-クロロキヌレニンの場合の値よりも用量全体にわたってわずかに可変であった。平均t1/2値は、用量が関係するようにみえなかった。平均7-クロロキヌレン酸Cmax及びAUC0-t値はまた、ほぼ用量直線であるようにみえた。1日目の平均Cmax値は、360mg投与後の42.7ng/mLから1,440mg投与後の314ng/mLまでの範囲であった。1日目の平均AUC0-t値は、最低用量を投与後の156ng・h/mLから1,440mg投与後の985ng・h/mLまでの範囲であった。親化合物と類似して、7-クロロキヌレン酸についての平均Cmax及びAUC0-t値は、一般に1日目の値よりも14日目の方がわずかに低かった。
(例1)
カプサイシン-誘発性痛覚過敏に対するL-4-クロロキヌレニンの痛覚過敏抑制効果。
臨床試験の1日目及び14日目に、カプサイシン250μgの皮内注射を2回、前腕の手掌側に交互に逐次的に注射して、灼熱痛、第2の痛覚過敏、及び発赤を生じさせた。カプサイシンUSP(米国薬局方)を、作業現場の標準的な手順に従って調製し、10mg/mLの濃度で20%のシクロデキストリンに溶解した。
カプサイシン-誘発性痛覚過敏に対するL-4-クロロキヌレニンの痛覚過敏抑制効果。
臨床試験の1日目及び14日目に、カプサイシン250μgの皮内注射を2回、前腕の手掌側に交互に逐次的に注射して、灼熱痛、第2の痛覚過敏、及び発赤を生じさせた。カプサイシンUSP(米国薬局方)を、作業現場の標準的な手順に従って調製し、10mg/mLの濃度で20%のシクロデキストリンに溶解した。
AV-101又はプラセボの経口投与の1時間後に、片方の前腕に第1のカプサイシンを注射し、AV-101又はプラセボの投与の2時間後に、もう片方の前腕に第2のカプサイシンを注射した。各カプサイシン注射時に直ちに神経感覚検査を開始した。100mm視覚的アナログスケール(VAS)を用いた連続的な疼痛評価を、注射前並びに各カプサイシン注射の0、5、10、15、30、45、及び60分後に行った。試験者は、対象に質問して、5.18フォン・フライ毛、40℃のプローブを適用すること、及び1インチの発泡体ブラシで優しくなでることによる自発痛及び誘発された疼痛のVASを用いることによって強度を評価した。VASは、0mmの端に「痛みなし」と書かれ、100mmの端に「想像し得る最大の痛み」と書かれた100mmの直線から成るものであった。ミリメートルで表した距離によって、疼痛の測定を可能にした。
5.18のフォン・フライ毛に対する痛覚過敏領域の境界を、痛みを生じない皮膚の領域から、対象が疼痛若しくは圧痛を報告するまで、徐々に半径を狭めて接線方向に有痛性領域の中心に向かって移動することによって決定した。同じ評価を用いて及び異なる角度から開始して、痛覚過敏領域の境界を少なくとも8カ所決定した。さらに、対象に質問して、試験薬投与の4.5時間(±5分)後に、次いで、試験薬投与後6時間の間30分(±5分)毎に大腿前部に適用した45℃の1分間の熱刺激(短時間の熱刺激)の疼痛強度を評価した。放射温度プローブを適用して、疼痛評価の間、皮膚温度を36℃に固定した。対象には、すべての疼痛評価についてVASを使用した。
すべての試験評価時点を、時間0、すなわち、試験薬投与時間に固定した。投薬の1時間後のカプサイシン注射について、評価間隔(すなわち、試験薬の投薬後の時間)は、60から120分であり、その間、時間評価は、およそ60、65、70及び75分に行い、次いで、120分の時点まで15分毎(すなわち、カプサイシン注射の0、5、10、15、30、45、及び60分後)に行った。臨床試験材料(CTM)の投薬のおよそ2時間後にカプサイシンの第2の注射を投与し、評価間隔(すなわち、CTMの投薬後の時間)は、120から180分であった。連続的な疼痛評価は、第1のカプサイシン注射後に記載した通り、同じスケジュールに従った。
主要効能の評価項目は、14日目の投薬の120から180分後のAV-101の各用量レベルにおける自発痛への鎮痛薬の応答であった。治療群とプラセボ群との間の自発痛評価に関する疼痛時間曲線下面積(AUPC)に有意な変化はなかった。同様に、第2の効能の評価項目(1日目の投薬後120から180分の時間間隔の間の自発痛についてのAUPC;及び1日目及び14日目の投薬後60から180分の時間間隔の間の自発痛、フォン・フライ毛による誘発された疼痛、及び40℃のプローブによる誘発された疼痛についてのAUPC)のうちいずれかについて、治療群とプラセボ群との間で有意な変化はなかった。しかしながら、本発明者らは、AV-101 1,080mgを投与された対象(コホート2)とプラセボを投与された対象との間での異痛症疼痛、機械的痛覚過敏疼痛、及び温熱性痛覚過敏疼痛についてのAUPCの最小二乗平均値の一貫性のある減少を見出した。これらのデータを表1に示す。
(例2)
L-4-クロロキヌレニンの抗うつ活性
本発明者らはまた、驚くべきことに、L-4-クロロキヌレニンの気分の高まり又は抗うつ活性を見出した。本出願に記載の臨床試験において、(プラセボ群において対象0名であったのと対照的に)対象26名のうち5名は、満足であるという気持ちを肯定的に報告した。これは、グルタミン酸作動性系がうつ病の病態生理に寄与し、ストレスがNMDA受容体の変化を誘導し得るという報告と一致する。例えば、Calabreseら、「ストレスにより誘発された海馬のNMDA受容体の変化:デュロキセチン治療によるモジュレーション(Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors:Modulation by Duloxetine Treatment)」、PLoS ONE 2012年、7巻(5号):e37916.doi:10.1371/journal.pone.0037916を参照されたい。
L-4-クロロキヌレニンの抗うつ活性
本発明者らはまた、驚くべきことに、L-4-クロロキヌレニンの気分の高まり又は抗うつ活性を見出した。本出願に記載の臨床試験において、(プラセボ群において対象0名であったのと対照的に)対象26名のうち5名は、満足であるという気持ちを肯定的に報告した。これは、グルタミン酸作動性系がうつ病の病態生理に寄与し、ストレスがNMDA受容体の変化を誘導し得るという報告と一致する。例えば、Calabreseら、「ストレスにより誘発された海馬のNMDA受容体の変化:デュロキセチン治療によるモジュレーション(Stress-Induced Changes of Hippocampal NMDA Receptors:Modulation by Duloxetine Treatment)」、PLoS ONE 2012年、7巻(5号):e37916.doi:10.1371/journal.pone.0037916を参照されたい。
要約すると、本出願に記載されている本発明は、一般に、L-4-クロロキヌレニンの剤形及び上記のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体により媒介される過活動性のグルタミン酸作動性伝達を特徴とする神経学的状態を治療するための方法に関する。いくつかの模範的な実施形態は、上記で詳述され、添付図面の図に示されており、かかる実施形態は、広範な本発明の例示的なものに過ぎず、これを制限するものではないことが理解されるべきである。特に、本発明の教示は、広範囲の疾患に適用されることが認識されるべきである。当業者は、その広範な本発明の範囲から逸脱することなく、例示されたもの及び前述の本発明の他の実施形態に様々な修正がなされ得るということを認識している。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態又は配置に限定されず、むしろ、添付した特許請求の範囲により記載される本発明の範囲及び精神のうちである任意の変更、適応又は修正を包含することを目的としていることが理解される。
(参考文献)
本出願で言及された以下の学術誌の論文並びに他のすべての刊行物、特許及びテキストは、その全体を参照により組み込まれる。
(1)Carter AJ.「グリシンアンタゴニスト:ストリキニン非感受性グリシン部位によるNMDA受容体チャンネル複合体の調節(Glycine antagonist:Regulation of the NMDA receptor channel complex by the strychnine-insensitive glycine site)」,Drugs Future 1992;17:595-613。
(2)Catarziら「競合的Gly/NMDA受容体アンタゴニスト(Competitive Gly/NMDA receptor antagonists)」,Curr.Top.Med.Chem.2006;6(8):809-21。
(3)Hokari M、Wu H-Q、Schwarcz R、Smith QR.「4-クロロキヌレニンの脳の取り込みの促進及び7-クロロキヌレン酸への変換(Facilitated brain uptake of 4-chlorokynurenine and conversion to 7-chlorokynurenic acid)」,Neuroreport 1996;8(1):15-18。
(4)Kemp JA、Foster AC、Leeson PD、Priestley T、Tridgett R、Iversen LLら「7-クロロキヌレン酸は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体複合体のグリシン修飾部位の選択的アンタゴニストである(7-Chlorokynurenic acid is a selective antagonist at the glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex)」,Proc Natl Acads Sci U.S.A.1988;85(17):6547-6550。
(5)Lee S-C、Schwarcz R.「興奮毒性の損傷は、in vivoのラットの線条体においてプロドラッグ誘発性7-クロロキヌレナート配合物を刺激する(Excitotoxic injury stimulates pro-drug-induced 7-chlorokynurenate formation in the rat striatum in vivo)」,Neuroscience Lett 2001;304(3):185-188。
(6)Leeson PD、Iversen LL.「NMDA受容体におけるグリシン部位:構造-活性の関係及び治療可能性(The glycine site on the NMDA receptor:Structure-activity relationships and therapeutic potential)」,J Med Chem 1994;37(24):4053-4067。
(7)Linderholmら「内因性キヌレン酸によるラット腹側被蓋領域ドーパミンニューロンの活性化:薬理学的分析(Activation of rat ventral tegmental area dopamine neurons by endogenous kynurenic acid:a pharmacological analysis)」,Neuropharmacology 2007;53(8):918-924。
(8)Parsons CG、Danysz W、Quack G、Hartmann S、Lorenz B、Wollenburg Cら「N-メチル-D-アスパラギン酸受容体のグリシン部位の新規な全身的に活性のアンタゴニスト:電気生理学的、生化学的及び行動の特性付け(Novel systemically active antagonists of the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor:electrophysiological,biochemical and behavioral characterization)」,J Pharmacol Exp Ther 1997;283(3):1264-1275。
(9)Rao TS、Gray NM、Dappen MS、Cler JA、Mick SJ、Emmett MRら「インドール-2-カルボキシレート、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)関連グリシン認識部位の新規なアンタゴニスト:in vivoにおける特性付け(Indole-2-carboxylates,novel antagonists of the N-methyl-D-aspartate(NMDA)-associated glycine recognition sites:in vivo characterization)」,Neuropharmacol 1993;32(2):139-147。
(10)Rundfeldt C、Wlaz P、Loscher W.「てんかんのキンドリングモデルにおけるNMDA受容体関連グリシン部位についてのアンタゴニスト及び部分アゴニストの抗けいれん活性(Anticonvulsant activity of antagonists and partial agonists for the NMDA receptor-associated glycine site in the kindling model of epilepsy)」,Brain Res 1994;653(1-2):125-130。
(11)Wu HQ、Lee SC、Scharfman HE、Schwarcz R.「L-4-クロロキヌレニンは、ラットにおいてカイニン酸誘発性発作及び病変を減弱する(L-4-chlorokynurenine attenuates kainate-induced seizures and lesions in the rat)」,Exp Neurol 2002;177(1):222-232。
(12)Wu H-Q、Lee S-C、Schwarcz R.「4-クロロキヌレニンの全身投与は、ラットの海馬においてキノリン酸の神経毒性を予防する(Systemic administration of 4-chlorokynurenine prevents quinolinate neurotoxicity in the rat hippocampus)」,Eur J Pharm 2000;390:267-274。
(参考文献)
本出願で言及された以下の学術誌の論文並びに他のすべての刊行物、特許及びテキストは、その全体を参照により組み込まれる。
(1)Carter AJ.「グリシンアンタゴニスト:ストリキニン非感受性グリシン部位によるNMDA受容体チャンネル複合体の調節(Glycine antagonist:Regulation of the NMDA receptor channel complex by the strychnine-insensitive glycine site)」,Drugs Future 1992;17:595-613。
(2)Catarziら「競合的Gly/NMDA受容体アンタゴニスト(Competitive Gly/NMDA receptor antagonists)」,Curr.Top.Med.Chem.2006;6(8):809-21。
(3)Hokari M、Wu H-Q、Schwarcz R、Smith QR.「4-クロロキヌレニンの脳の取り込みの促進及び7-クロロキヌレン酸への変換(Facilitated brain uptake of 4-chlorokynurenine and conversion to 7-chlorokynurenic acid)」,Neuroreport 1996;8(1):15-18。
(4)Kemp JA、Foster AC、Leeson PD、Priestley T、Tridgett R、Iversen LLら「7-クロロキヌレン酸は、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体複合体のグリシン修飾部位の選択的アンタゴニストである(7-Chlorokynurenic acid is a selective antagonist at the glycine modulatory site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex)」,Proc Natl Acads Sci U.S.A.1988;85(17):6547-6550。
(5)Lee S-C、Schwarcz R.「興奮毒性の損傷は、in vivoのラットの線条体においてプロドラッグ誘発性7-クロロキヌレナート配合物を刺激する(Excitotoxic injury stimulates pro-drug-induced 7-chlorokynurenate formation in the rat striatum in vivo)」,Neuroscience Lett 2001;304(3):185-188。
(6)Leeson PD、Iversen LL.「NMDA受容体におけるグリシン部位:構造-活性の関係及び治療可能性(The glycine site on the NMDA receptor:Structure-activity relationships and therapeutic potential)」,J Med Chem 1994;37(24):4053-4067。
(7)Linderholmら「内因性キヌレン酸によるラット腹側被蓋領域ドーパミンニューロンの活性化:薬理学的分析(Activation of rat ventral tegmental area dopamine neurons by endogenous kynurenic acid:a pharmacological analysis)」,Neuropharmacology 2007;53(8):918-924。
(8)Parsons CG、Danysz W、Quack G、Hartmann S、Lorenz B、Wollenburg Cら「N-メチル-D-アスパラギン酸受容体のグリシン部位の新規な全身的に活性のアンタゴニスト:電気生理学的、生化学的及び行動の特性付け(Novel systemically active antagonists of the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor:electrophysiological,biochemical and behavioral characterization)」,J Pharmacol Exp Ther 1997;283(3):1264-1275。
(9)Rao TS、Gray NM、Dappen MS、Cler JA、Mick SJ、Emmett MRら「インドール-2-カルボキシレート、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)関連グリシン認識部位の新規なアンタゴニスト:in vivoにおける特性付け(Indole-2-carboxylates,novel antagonists of the N-methyl-D-aspartate(NMDA)-associated glycine recognition sites:in vivo characterization)」,Neuropharmacol 1993;32(2):139-147。
(10)Rundfeldt C、Wlaz P、Loscher W.「てんかんのキンドリングモデルにおけるNMDA受容体関連グリシン部位についてのアンタゴニスト及び部分アゴニストの抗けいれん活性(Anticonvulsant activity of antagonists and partial agonists for the NMDA receptor-associated glycine site in the kindling model of epilepsy)」,Brain Res 1994;653(1-2):125-130。
(11)Wu HQ、Lee SC、Scharfman HE、Schwarcz R.「L-4-クロロキヌレニンは、ラットにおいてカイニン酸誘発性発作及び病変を減弱する(L-4-chlorokynurenine attenuates kainate-induced seizures and lesions in the rat)」,Exp Neurol 2002;177(1):222-232。
(12)Wu H-Q、Lee S-C、Schwarcz R.「4-クロロキヌレニンの全身投与は、ラットの海馬においてキノリン酸の神経毒性を予防する(Systemic administration of 4-chlorokynurenine prevents quinolinate neurotoxicity in the rat hippocampus)」,Eur J Pharm 2000;390:267-274。
Claims (11)
- 担体及び添加剤などの薬学的に許容される成分と共に、単位用量当たり約360、1,080又は1,440mgの量のL-4-クロロキヌレニンから本質的に成る、医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、神経機能障害によって引き起こされる状態を治療する方法。
- 医薬組成物が、1から約30日まで1日投与量で投与される、請求項2に記載の方法。
- L-4-クロロキヌレニンの治療有効量を投与することによる、うつ病を治療する方法。
- 請求項1に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- L-4-クロロキヌレニンの治療有効量を投与することによる、痛覚過敏を治療する方法。
- 請求項1に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、請求項6に記載の方法。
- 単位用量当たり、請求項1に記載の医薬組成物に相応する7-クロロキヌレン酸の血漿中レベルがもたらされる量のL-4-クロロキヌレニンから本質的に成る、医薬製剤。
- 7-クロロキヌレン酸の血漿中レベルが、約15ng/mLから550ng/mLの範囲である、請求項8に記載の医薬製剤。
- L-DOPAと請求項1に記載の医薬組成物とを含む、組合せ医薬品。
- 7-クロロキヌレニンの治療有効量を投与するステップを含む、L-DOPA関連ジスキネジアを軽減する方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361849191P | 2013-01-22 | 2013-01-22 | |
US61/849,191 | 2013-01-22 | ||
JP2020115273A JP7021298B2 (ja) | 2013-01-22 | 2020-07-03 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2022015622A JP2022070894A (ja) | 2013-01-22 | 2022-02-03 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022015622A Division JP2022070894A (ja) | 2013-01-22 | 2022-02-03 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024069257A true JP2024069257A (ja) | 2024-05-21 |
Family
ID=51228003
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015553921A Active JP6436913B2 (ja) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L−4−クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2018171786A Active JP6804497B2 (ja) | 2013-01-22 | 2018-09-13 | L−4−クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2020115273A Active JP7021298B2 (ja) | 2013-01-22 | 2020-07-03 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2022015622A Pending JP2022070894A (ja) | 2013-01-22 | 2022-02-03 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2024027330A Pending JP2024069257A (ja) | 2013-01-22 | 2024-02-27 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015553921A Active JP6436913B2 (ja) | 2013-01-22 | 2014-01-22 | L−4−クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2018171786A Active JP6804497B2 (ja) | 2013-01-22 | 2018-09-13 | L−4−クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2020115273A Active JP7021298B2 (ja) | 2013-01-22 | 2020-07-03 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
JP2022015622A Pending JP2022070894A (ja) | 2013-01-22 | 2022-02-03 | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9993450B2 (ja) |
EP (4) | EP3598971B1 (ja) |
JP (5) | JP6436913B2 (ja) |
KR (5) | KR20210149905A (ja) |
CN (4) | CN113209068A (ja) |
AU (4) | AU2014209466B2 (ja) |
BR (1) | BR112015017535A2 (ja) |
CA (3) | CA2898619C (ja) |
CY (1) | CY1122403T1 (ja) |
DK (3) | DK3228313T3 (ja) |
ES (2) | ES2751138T3 (ja) |
HK (1) | HK1217170A1 (ja) |
HR (1) | HRP20192189T1 (ja) |
IL (3) | IL291831A (ja) |
MX (2) | MX2015009277A (ja) |
PL (1) | PL3228313T3 (ja) |
PT (3) | PT3598971T (ja) |
RS (1) | RS59687B1 (ja) |
SI (1) | SI3228313T1 (ja) |
WO (1) | WO2014116739A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201505569B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2898619C (en) | 2013-01-22 | 2021-10-19 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Dosage forms and therapeutic uses of l-4-chlorokynurenine |
DK3297619T3 (da) * | 2015-05-22 | 2022-08-15 | Vistagen Therapeutics Inc | Terapeutiske anvendelser af L-4-chlorkynurenin |
CA2996308A1 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Cephalon, Inc. | Prodrugs of chlorokynurenines |
US11427530B2 (en) | 2018-02-09 | 2022-08-30 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Synthesis of 4-chlorokynurenines and intermediates |
CN109223785A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-01-18 | 中国药科大学 | 犬尿喹啉酸或其衍生物在制备改善慢性精神应激相关病理损伤药物中的应用 |
WO2022082100A1 (en) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Cocrystals of l-4-chlorokynurenine, compositions and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5086072A (en) | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
US5360814A (en) | 1991-02-28 | 1994-11-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
US5484814A (en) * | 1991-02-28 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
US5763393A (en) | 1996-05-17 | 1998-06-09 | Neurotherapeutics L.P. | Neuroactive peptides |
TW518218B (en) | 1999-05-27 | 2003-01-21 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazine or its physiologically acceptable salts for use in the treatment of sub-type anxiety disorders |
WO2003015713A2 (en) | 2001-08-20 | 2003-02-27 | Maiken Nedergaard | Treatment of glial tumors with glutamate antagonists |
EP1545551A4 (en) | 2002-09-06 | 2008-10-22 | Durect Corp | DISTRIBUTION OF MODULATORS OF THE GLUTAMAT-MEDIATED NEUROTRANSMISSION TO THE INNER EAR |
US20060063802A1 (en) | 2004-03-29 | 2006-03-23 | Matthieu Guitton | Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity |
EA200802054A1 (ru) | 2006-04-12 | 2009-04-28 | Пробиодруг Аг | Ингибиторы фермента |
EP1903028A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | Werner Tschollar | Conjugates of glutamate and NMDA receptor channel blockers without excito-toxic effects |
CA2606658A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-13 | Mike Tyers | Compositions and methods for treating neurological disorders or damage |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
WO2009135091A1 (en) * | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Medivation Technologies, Inc. | Use of asenapine and related compounds for the treatment of neuronal or non-neuronal diseases or conditions |
EP2330899A1 (en) | 2008-08-21 | 2011-06-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Methods for treating neuropathic pain |
ES2612948T3 (es) | 2009-04-23 | 2017-05-19 | Universität Zürich | Bloqueantes del receptor de NMDA para el tratamiento de anemia falciforme |
JPWO2011019072A1 (ja) | 2009-08-12 | 2013-01-17 | ヒューマン・メタボローム・テクノロジーズ株式会社 | うつ病のバイオマーカー、うつ病のバイオマーカーの測定法、コンピュータプログラム、及び記憶媒体 |
US8951968B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-10 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
AU2011267474B2 (en) * | 2010-06-15 | 2016-05-26 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical combination for the treatment of pain |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
CA2898619C (en) | 2013-01-22 | 2021-10-19 | Vistagen Therapeutics, Inc. | Dosage forms and therapeutic uses of l-4-chlorokynurenine |
CN105164096A (zh) | 2013-03-14 | 2015-12-16 | 维斯塔津治疗公司 | 手性犬尿氨酸化合物和中间体的合成 |
CN112321678A (zh) | 2013-10-28 | 2021-02-05 | 诺雷克斯股份有限公司 | Nmda受体调节剂及其前药、盐和用途 |
DK3297619T3 (da) | 2015-05-22 | 2022-08-15 | Vistagen Therapeutics Inc | Terapeutiske anvendelser af L-4-chlorkynurenin |
-
2014
- 2014-01-22 CA CA2898619A patent/CA2898619C/en active Active
- 2014-01-22 EP EP19196366.9A patent/EP3598971B1/en active Active
- 2014-01-22 PT PT191963669T patent/PT3598971T/pt unknown
- 2014-01-22 PT PT171700792T patent/PT3228313T/pt unknown
- 2014-01-22 DK DK17170079T patent/DK3228313T3/da active
- 2014-01-22 US US14/762,015 patent/US9993450B2/en active Active
- 2014-01-22 AU AU2014209466A patent/AU2014209466B2/en active Active
- 2014-01-22 KR KR1020217039478A patent/KR20210149905A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-22 JP JP2015553921A patent/JP6436913B2/ja active Active
- 2014-01-22 MX MX2015009277A patent/MX2015009277A/es active IP Right Grant
- 2014-01-22 CA CA3128321A patent/CA3128321C/en active Active
- 2014-01-22 CN CN202110387953.8A patent/CN113209068A/zh active Pending
- 2014-01-22 EP EP24164414.5A patent/EP4385563A2/en active Pending
- 2014-01-22 CA CA3216579A patent/CA3216579A1/en active Pending
- 2014-01-22 PL PL17170079T patent/PL3228313T3/pl unknown
- 2014-01-22 DK DK14743570.5T patent/DK2948140T3/en active
- 2014-01-22 RS RS20191519A patent/RS59687B1/sr unknown
- 2014-01-22 ES ES17170079T patent/ES2751138T3/es active Active
- 2014-01-22 EP EP14743570.5A patent/EP2948140B1/en active Active
- 2014-01-22 WO PCT/US2014/012598 patent/WO2014116739A1/en active Application Filing
- 2014-01-22 IL IL291831A patent/IL291831A/en unknown
- 2014-01-22 CN CN202110384159.8A patent/CN113116877A/zh active Pending
- 2014-01-22 CN CN202110387961.2A patent/CN112933073A/zh active Pending
- 2014-01-22 KR KR1020217015432A patent/KR102335919B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-22 SI SI201431410T patent/SI3228313T1/sl unknown
- 2014-01-22 BR BR112015017535A patent/BR112015017535A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-01-22 CN CN201480010060.XA patent/CN105073108A/zh active Pending
- 2014-01-22 KR KR1020237021428A patent/KR20230098711A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-22 EP EP17170079.2A patent/EP3228313B1/en active Active
- 2014-01-22 KR KR1020157022405A patent/KR102257284B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-22 PT PT147435705T patent/PT2948140T/pt unknown
- 2014-01-22 ES ES14743570.5T patent/ES2635353T3/es active Active
- 2014-01-22 KR KR1020227044517A patent/KR20230003410A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-22 DK DK19196366.9T patent/DK3598971T3/da active
-
2015
- 2015-07-17 MX MX2020009966A patent/MX2020009966A/es unknown
- 2015-07-22 IL IL240090A patent/IL240090B/en active IP Right Grant
- 2015-08-03 ZA ZA2015/05569A patent/ZA201505569B/en unknown
-
2016
- 2016-02-08 US US15/018,219 patent/US9993453B2/en active Active
- 2016-05-05 HK HK16105132.0A patent/HK1217170A1/zh unknown
- 2016-11-02 ZA ZA2016/07581A patent/ZA201607581B/en unknown
-
2018
- 2018-05-14 US US15/978,855 patent/US10632091B2/en active Active
- 2018-06-08 US US16/003,816 patent/US10980758B2/en active Active
- 2018-06-08 US US16/003,793 patent/US10617663B2/en active Active
- 2018-06-08 US US16/003,804 patent/US20180369180A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-13 JP JP2018171786A patent/JP6804497B2/ja active Active
- 2018-10-26 AU AU2018253600A patent/AU2018253600B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-27 CY CY20191101244T patent/CY1122403T1/el unknown
- 2019-12-04 HR HRP20192189TT patent/HRP20192189T1/hr unknown
-
2020
- 2020-07-01 AU AU2020204420A patent/AU2020204420A1/en not_active Abandoned
- 2020-07-03 JP JP2020115273A patent/JP7021298B2/ja active Active
- 2020-07-16 IL IL276126A patent/IL276126B/en unknown
-
2022
- 2022-02-03 JP JP2022015622A patent/JP2022070894A/ja active Pending
- 2022-06-21 US US17/845,105 patent/US12036198B2/en active Active
- 2022-08-22 AU AU2022221382A patent/AU2022221382A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-27 JP JP2024027330A patent/JP2024069257A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2024069257A (ja) | L-4-クロロキヌレニンの剤形及び治療的使用 | |
NZ710121B2 (en) | Dosage forms and therapeutic uses of l-4-chlorokynurenine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240326 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240326 |