PT2842550T - Preparações compreendendo colagénio de esponja com um perfil de libertação in vivo definido em especial no cólon, a sua produção e a sua utilização - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PREPARAÇÕES COMPREENDENDO COLAGÉNIO DE ESPONJA COM UM PERFIL DE LIBERTAÇÃO IN VIVO DEFINIDO EM ESPECIAL NO CÓLON, A SUA PRODUÇÃO E A SUA UTILIZAÇÃO

Objeto da invenção A presente invenção é relativa a preparações ou medicamentos, sobretudo preparações enterais, preferencialmente orais, com um determinado perfil de libertação in vivo, sobretudo no cólon de um mamífero, em particular humano. Estas preparações compreendem matrizes de sólidas a pastosas e apresentam colagénio de esponja isento de talco como meio de revestimento de preferência externo ou integrado, sobretudo em baixas quantidades, como em especial menos de 5%. É possível produzir este tipo de produtos de modo simples. Neste caso, as matrizes podem ser opcionalmente selecionadas de formas de administração convencionais, conhecidas para a administração oral, tais como comprimidos, drageias, pastas, granulados, cápsulas, também na forma de microcápsulas/nanocápsulas, suspensões. Estas matrizes apresentam elas próprias colagénio ou fibras de colagénio ou partículas de colagénio de esponjas, nomeadamente colagénio de esponja desnaturado marinho como suporte ou parte da massa de suporte. Este colagénio de matriz ou a matriz é em especial pelo menos em parte ou totalmente diferente a nível estrutural do colagénio de revestimento. Como esponjas para obter o material de revestimento, adequam-se em especial as esponjas marinhas, sobretudo as da classe das Demospongiae e das respetivas 11 ordens, como, por exemplo, Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondridae, Dysideidae, Songiidae e outras. A invenção é igualmente relativa à produção e à utilização deste tipo de preparações para a aplicação in vivo, com vista à libertação definida de substâncias ativas, sobretudo no cólon, bem como à utilização de colagénio de esponja como meio de retardação específico do cólon, para substâncias com ação farmacêutica/farmacológica (substâncias ativas). 0 colagénio de esponja pode assim ser empregue, de acordo com a invenção, na produção de preparações para uma libertação controlada de substâncias ativas no cólon. De modo surpreendente, constatou-se que a ou as substâncias ativas, contrariamente ao que se podia deduzir a partir de dados in vitro até à data, são libertadas na passagem pelo intestino não de modo contínuo, mas sim de modo pontual quantitativamente no cólon. Isto leva a uma redução considerável da quantidade necessária de substância ativa. Deste modo, também se consegue prevenir efeitos secundários, que ocorrem no caso da administração oral clássica. Como substâncias ativas adequam-se em especial substâncias contendo grupo ácidos, embora estas possam apresentar um grande poder de dissolução na zona do estômago. A estas pertencem, por exemplo, aminoácidos, substâncias albuminoides, mas também fatores de crescimento, substâncias ativas lipófilas e hidrófilas, de carga positiva, neutra ou negativa. Também se pode incorporar inúmeros xenobióticos nas preparações de acordo com a invenção, em especial os que são metabolizados após administração oral no seguimento de um efeito na primeira passagem, como, por exemplo, também hormonas. As preparações de acordo com a invenção adequam-se sobretudo ao direcionamento ao cólon de substâncias ativas, como, por exemplo, para o tratamento de doenças neurodegenerativas relacionados com o SNC, selecionadas de lecitinas, como a lecitina de ovo, fosfolípidos, hormonas como progesterona, antioxidantes, como por exemplo, a coenzima Q10, extratos de chá verde, entre outros, ou ácidos gordos de cadeia curta, tais como butirato de sódio ou ácido fumárico e os respetivos derivados, no caso da colite ulcerosa ou de carcinomas do cólon metastatizantes, meios para reconstituir a mucosa intestinal, antibióticos e simbióticos para desinfetar e influenciar a flora intestinal, ou ácido fumárico na esclerose múltipla ou no caso da psoríase, igualmente progesterona e outras hormonas, substâncias ativas ortomoleculares, como o ácido orótico, outros aminoácidos e extratos vegetais que atuam no SNC. As preparações ou formas farmacológicas também se podem encontrar na forma de suspensões em hidrogéis ou lipogéis, pastas, espumas, as últimas também secas. Podem ser depois deitadas em formas de administração apropriadas, tais como cápsulas, e podem ser depois revestidas de acordo com a invenção. Podem ser ministradas preferencialmente nas mucosas do trato gastrointestinal e podem ser utilizadas, depois de dissolução do revestimento, por exemplo, no caso de substâncias de suporte e de substâncias ativas apropriadas como colagénio, em especial o de esponjas (marinhas), como substituto histológico, ou para cobrir, proteger ou para reconstituir superfícies fisiológicas do trato gastrointestinal, em especial do cólon, ou como barreiras contra germes patogénicos, como, por exemplo, em caso de septicemia, infeções pelo HIV, ou no caso de neurodermite, asma alérgico e para promover a cicatrização, dado serem libertadas diretamente no local de atuação referido.

Estado da técnica São suficientemente conhecidas preparações para a libertação de substâncias ativas. Neste caso, poderá ser necessário que sejam libertadas de imediato ou apenas após um determinado período de tempo, ou em contínuo. Isto depende da respetiva substância ativa e da indicação. Por isso, tenta-se há muito tempo controlar de modo específico a libertação de substâncias ativas. É possível um controlo, por exemplo, através da granulometria/tipo das partículas (ou seja, por métodos físico-químicos na produção das matrizes de substâncias ativas) ou por meio de técnicas de revestimento, ver o DD 00295538 A5. Assim, é possível a libertação retardada a partir de granulados, por exemplo, de imediato e a partir de peletes e/ou matrizes revestidas de modo específico com películas. Uma variância de libertação deste tipo é importante, por exemplo, no caso de lubrificantes, ver o DE 10 2005 054610 B4. Outras substâncias ativas poderão ser necessárias, por exemplo, tanto de modo agudo como também retardado, ver o DE 000069735581 T2.

Até à data isto corresponde a métodos conhecidos para a libertação de substâncias ativas. Para a libertação retardada, em particular perto do cólon, aplica-se com frequência processos muito dispendiosos de controlo do tempo, do valor de pH ou da microflora, mediante a utilização de meios de retardação especiais, em particular como revestimento, ou combinações destes processos. Os mais conhecidos são os inúmeros sistemas revestidos com derivados de poli(met)acrilato da Evonik, Darmstadt, como, por exemplo, Eudragit® L ou S100. Assim, o DE 19857750 AI descreve a produção de fosfatidilcolina de administração oral, que foi revestida com polímeros de acrilo, como, por exemplo, uma combinação de Eugradit® S 100 e compostos L, que deverá possibilitar uma libertação retardada no caso de um valor de pH > 6,4, no íleo terminal.

Em estudos com sujeitos voluntários, no caso de sistemas de direcionamento ao cólon revestidos com Eudragit®, detetou-se em todo o caso locais de libertação variáveis, indo do íleo ao cólon distai, bem como tempos de libertação muito diferentes. Em parte, não ocorreu de todo a libertação (Ashford et al., An in-vivo investigation into the suitability of pH dependent polymers for colonic targeting. Int. J. Pharm. 95, 193 e sg., 1993). Isto mostra que o valor de pH gastrointestinal não constitui um parâmetro suficientemente estável para a libertação direcionada de substâncias ativas no intestino grosso, visto que é influenciado fortemente por hábitos alimentares, pela motilidade intestinal e por outras oscilações interindividuais ou intraindividuais.

Também é necessário utilizar grandes concentrações no caso de revestimentos do exemplo DE 19857750 AI até 60% e mais, por exemplo de Eudragit S100 como substância auxiliar, para transportar substâncias ativas farmacêuticas para perto da zona do cólon do intestino e ocorrer aí a sua libertação.

Uma focalização na resolução dos problemas acima descritos levou mais recentemente a testar o colagénio de esponja relativamente a eventuais propriedades de revestimento. As esponjas existem praticamente inalteradas há mais de 600 milhões de anos e pertencem assim aos membros mais antigos do grupo dos metazoários (Metazoa) . As suas células individuais agrupadas na forma de colónias celulares encontram-se ligadas pela proteína do tecido conjuntivo colagénio. O colagénio das esponjas é no mar uma proteína não hidrossolúvel, possuindo o modelo de aminoácido clássico dos colagénios animais conhecidos. Cada terceiro aminoácido é, por exemplo, glicina, e o teor de prolina e de hidroxiprolina é tipicamente muito elevado. O colagénio das esponjas distingue-se por propriedades antioxidantes. É de boa dissolução, consoante o processamento, em meio ácido ou de alcalino a fortemente alcalino. B. Diehl e Seufert et al. descrevem em J. Cell Sc. 19, 271-85 (1985) o isolamento de colagénio da esponja Geodia cydonium e Chondrosia renifornis com uma composição de aminoácidos natural, evitando-se reagentes desnaturantes. Isto é realizado através da suspensão de material fresco homogeneizado em tampão Tris-HCl, ajuste do valor de pH para 9, centrifugação e homogeneização. A limpeza é realizada por meio de filtração em gel, obtendo-se, contudo, um baixo rendimento (1,7 ou 3,1%) de colagénio. Conhece-se um processo melhorado do EP 1259 120 BI. Descreve-se aí a produção de colagénio de esponjas marinhas, através da sua suspensão em álcool, de preferência em etanol, e ocorrendo em seguida a sua extração e o seu processamento. É possível realizar a extração com um tampão como o tampão Tris-HCl. Não é necessário neste caso um tratamento enzimático ou uma filtração em gel. Os granulados ou as nanopartículas de colagénio de esponja produzido deste modo apresentam propriedades anti-inflamatórias e podem ser empregues em especial na forma de meios tópicos. São igualmente possíveis formas de administração orais, por exemplo com outras substâncias ativas.

Como referido no início, já se tentou conseguir um revestimento farmacológico com colagénio de esponja. Assim sendo, Nicklas et al. 2009 relatam pela primeira vez experiências in vitro com colagénio de esponja contendo talco como meio de revestimento tipo filme. Constatou-se que, com 12,9 mg de colagénio de esponja por cm2 de comprimido, é possível atingir um grau reprodutível de resistência aos sucos gástricos, que corresponde aos requisitos da farmacopeia europeia, ver Nicklas M, Schatton W, Heinemann S, Hanke T, Kreuter J., Drug Dev Ind Pharm. 2009; 35(11):1384-8. Trata-se neste caso de um comprimido sem substância ativa, ou seja, não se consegue depreender daqui se se liberta daí deste ou de outro modo uma substância ativa. No entanto, a experiência aponta no sentido de uma película de revestimento de colagénio de esponj a poder proporcionar uma resistência aos sucos gástricos.

Dois anos mais tarde, Pergament et al. estudaram a libertação de 50 mg de Diclofenac de granulados e de cápsulas à base de cloreto de cálcio, que estavam revestidos com 0,5 a 5% (w/w) de um colagénio de esponja não caracterizado em detalhe, resistente aos sucos gástricos, in vitro em sucos gástricos sintéticos e meio de intestino delgado sintético, em comparação com um preparado comercial de 50 mg de Diclofenac resistente aos sucos gástricos, com um revestimento múltiplo (de acrilato) Eudragit®, cerca de 60%, em relação ao peso total da preparação) num equipamento Erweka® USP IV. Todas as formulações eram respetivamente estáveis no meio ácido sintético. No meio intestinal sintético, libertou-se como esperado Diclofenac, e isto ao entrar no meio intestinal (intestino delgado) (Pergament V, Schatton W, Fotaki N. Study of release properties from marine sponge collagen coated formulations. Proc AAPS. 2011; 151:R6121) . Verificou-se neste caso que, contrariamente ao perfil de libertação ad hoc na parte anterior do intestino da formulação de Diclofenac resistente aos sucos gástricos clássica com Eudragit® ((Voltaren ® retard), as taxas de libertação das formulações revestidas com colagénio de esponja eram em vez linearmente contínuas e ocorreram aproximadamente com uma cinética de grandeza nula. O colagénio de esponja consegue assim, de acordo com estes testes in vitro, uma libertação contínua retardada de substâncias ativas. 0 problema da libertação retardada de substâncias ativas também é abordado no CN101130066 (A). De acordo com o resumo, descreve-se uma preparação específica direcionada ao cólon com polipéptidos - colagénio de pele animal na matriz. 0 colagénio de pele animal é deitado juntamente com as substâncias ativas em micropeletes. Os peletes são depois revestidos com meios resistentes aos sucos gástricos usuais (acrilatos como Eudragit® S 100, hidroxipropilmetilcelulose, Opadry) em maiores quantidades até 62%. Deverá conseguir-se desse modo uma libertação de substâncias ativas no intestino. Não se esclarece que perfil de libertação existe ou é atingido neste caso.

No caso de colagénios de animais, que são obtidos de peles animais, bem como de tendões, cartilagens e ossos de porcos, vitelos, bovinos ou peixes, existe, contudo, o risco da entrada de germes patogénicos (por exemplo BSE (encefalopatia espongiforme bovina). Não se consegue resolver este problema com o método anterior. Em particular, são também necessárias neste caso maiores quantidades de meios de revestimento com até 62%, à semelhança do que se verifica no meio clássico Voltaren®, de modo a obter sequer uma formulação gastroestável, retardada no intestino, pois o colagénio animal dissolve-se em meio fortemente ácido e é insolúvel no caso de valores de pH de fisiológicos a fortemente alcalinos e, por isso, não se adequa ao direcionamento ao cólon.

Objetivo da invenção A invenção tem por objetivo disponibilizar uma preparação, com a qual se possa atingir in vivo um perfil de libertação definido de uma substância ativa no intestino, em especial no intestino grosso, sem ser necessário utilizar várias camadas espessas de revestimentos convencionais, como, por exemplo, de acrilatos, derivados de celulose ou respetivas misturas, em quantidades até 60% em peso e mais, em relação ao peso da preparação. Além disso, deverá evitar-se riscos para a saúde causados pelos próprios ingredientes e princípios ativos, como o material de partida animal. Por fim, seria vantajoso disponibilizar um processo simples para a produção das preparações deste tipo, com as quais fosse possível libertar substâncias ativas de um modo definido no cólon. Seria em especial de grande valor conseguir, por meio de uma libertação específica, uma alteração, em particular uma redução, da quantidade necessária até à data de substâncias ativas.

Atingimento do objetivo

Em conformidade com a invenção, atinge-se este objetivo por meio da preparação de preparações in vivo com um perfil de libertação controlado em especial no intestino grosso, a partir de uma matriz de base de sólida a pastosa de formulação de substâncias ativas) , com uma ou mais substâncias de suporte, eventualmente aditivos para esse fim, bem como uma ou mais substâncias ativas, apresentando colagénio de esponja como revestimento externo ou integrado, em particular em baixas quantidades até 5% em peso, em relação à quantidade total da preparação. Neste caso, o meio de revestimento é uma solução ou suspensão de um colagénio de esponja (sobretudo marinho) em água ou em ãgua-etanol, apresentando um valor de pH de cerca de 6,0 a 9. Para isso poderão existir, preferencialmente, reguladores do valor de pH, tais como ácidos, bases, tampões, em particular tampões fosfato, tampões amónio, bem como, eventualmente, conservantes, e/ou reguladores da viscosidade. Não existe talco no meio de revestimento. A matriz (de base) (formulação de substâncias ativas) pode neste caso ser um comprimido, um pó, um micropó, peletes, uma pasta, por exemplo, uma pasta em gel, suspensão ou uma drageia, granulado, em que o revestimento se encontra sobre a formulação de substâncias ativas ou em torno dela, como nela integrado, e é pelo menos em parte diferente do suporte.

Revestimento significa, no sentido da presente invenção, que o colagénio de esponja utilizado pode estar aplicado, como acima descrito, externamente em torno da matriz, como se consegue, por exemplo, através de pulverização, ou podendo estar integrado na matriz. 0 último caso poder ser realizado, por exemplo, através de mistura do meio de revestimento como descrito com os componentes de matriz e, depois, através de processamento posterior, como secagem/prensagem, entre outros. No caso da aplicação em torno da formulação de substâncias ativas, a matriz pode compreender em parte (estar integrado) o meio de revestimento no suporte. Se a matriz for de colagénio, este será então estruturalmente distinto do colagénio de revestimento. Em particular, o colagénio de revestimento é nativo e o colagénio da matriz está desnaturado.

Em conformidade com a invenção, aplica-se o revestimento externo usualmente numa camada. A matriz de substâncias ativas compreende assim, a par da ou das substâncias ativas, uma ou mais substâncias de suporte, eventualmente em conjunto com outros aditivos. A matriz sólida ou pastosa ou em gel pode estar inserida, por exemplo, em cápsulas (cápsulas de gelatina dura/mole), microcápsulas, ou ser utilizada diretamente como pó, granulado, comprimidos, comprimidos revestidos ou drageias, pasta. Assim, produz-se a matriz ou a forma de administração que a contenha em conformidade com a invenção com uma solução (ou)/'suspensão (ou)/dispersão aquosa, ou combinações destas, de colagénio, como acima descrito, a partir de esponjas marinhas, que se obtém em particular através do tratamento com etanol e da extração com sistemas aquosos de acordo com o EP 1259120 Bl, revestido através, por exemplo, de pulverização, ou que se encontra integrado através de mistura com o revestimento. Como o seguinte Exemplo 4 e a Figura N.° 1 "estômago" mostram, as formulações deste tipo são resistentes aos sucos gástricos, como já mostrado nas experiências in vitro acima descritas com e sem substâncias ativas. No entanto, se forem produzidas como de acordo com a invenção e ministradas por via oral in vivo, ocorrerá, contudo, de modo surpreendente uma alteração do perfil de libertação, contrariamente ao modelo descrito na experiência in vitro, devido a deixar de se verificar uma libertação contínua. Em vez disso, a preparação também permanece estável ao longo de todo o trato do intestino delgado e é apenas praticamente libertada na totalidade no intestino grosso (cólon) num curto espaço de tempo. Neste caso, descobriu-se de modo totalmente surpreendente, que, por exemplo, um granulado revestido com 2% da dispersão/solução de colagénio de esponja de acordo com a invenção - contrariamente ao que seria expectável a partir dos dados de libertação in vitro lineares - apenas se começa a decompor de modo claramente reconhecível no íleo terminal em fibras de colagénio e seus demais componentes.

Como mostrado nomeadamente pelas Figuras 1-8 de acordo com o Exemplo 4, na passagem pelo trato gastrointestinal, ocorre primeiro claramente o inchamento das fibras de colagénio do revestimento no íleo terminal e podem ser reconhecidas de imediato na forma de feixes de fibras individuais nos registos das imagens. Sem se ficar ligado a uma teoria, presume-se que a fibras formam um gel, que se encontra depois na forma de uma película sobre a mucosa do cólon, cobrindo-a totalmente. Apenas na passagem pelo cólon, as fibras de colagénio de esponja são decompostas totalmente de modo gradual e perdem lenta e continuamente comprimento de fibra (ver as Figuras 1-3 (estômago, intestino delgado), íleo terminal e cólon (Fig. 4-8). A maior dose de substâncias ativas presente localmente por unidade de tempo leva a um melhor tratamento, podendo com isso também se limitar os efeitos secundários. Em conformidade com a invenção, é desse modo igualmente possível reduzir a quantidade de substâncias ativas, dando não se originar perdas no transporte. Em particular, são necessárias quantidades bem mais baixas de meios de revestimento do que até à data, tratando-se neste caso ainda de um material natural, sem outros elementos sintéticos. Por exemplo, nas formulações de acordo com a invenção é já suficiente um teor inferior a 2% de colagénio de esponja no revestimento do produto, para libertar uma quantidade pretendida de substâncias no cólon. Como se depreende do Exemplo 4, foi possível modificar consideravelmente a quantidade de substância ativa/o tipo de substância ativa: assim, em vez de éster de dimetilo do ácido fumãrico, conhecido, por exemplo, como Fumaderm® (novo Tecfidera ®) para o tratamento de doenças associadas ao SNC (esclerose múltipla) , empregou-se, em vez da dose ministrada até à data de 250 mg, apenas 30 mg do ácido fumárico fisiológico livre muito mais compatível, no caso de terapia com grande êxito. Este tipo de resultado não seria expectável ao nível do estado da técnica.

Deste modo tem-se à disposição, com o colagénio de esponja utilizado de acordo com a invenção, como componente de películas, de modo surpreendente uma matéria-prima de processamento muito simples a nível tecnológico, que se adequa ao direcionamento ao cólon pretendido e à libertação no cólon. Em relação à passagem modificada das substâncias ativas, foi possível partir do princípio que o filmógeno utilizado in vivo de acordo com a invenção reduz a permeabilidade da mucosa intestinal e consegue, desse modo, proteger adicionalmente o organismo contra germes patogénicos, metabólitos ou toxinas, e mesmo contra toxinas e alergénios associados ao próprio intestino, também provenientes da alimentação. Visto que os últimos são, por exemplo, debatidos como causa de neurodermite e de outras doenças da pele e das mucosas, também intolerâncias alimentares, reações asmáticas, DPOC, entre outros, é igualmente possível uma aplicação neste caso.

Figuras 1-8

As Fig. 1-8 mostram a passagem da substância ativa de uma preparação revestida de acordo com a invenção, em conformidade com o Exemplo 4, após a toma in vivo através do estômago (Fig.1), intestino delgado (Fig. 2,3; 2 momentos), íleo terminal (Fig. 4,5; 2 momentos), cólon (Fig. 6-8; 3 momentos) . É possível ver claramente que ocorre primeiro uma densificação das fibras de colagénio mediante gelificação, que apenas sofre rotura ao final da passagem para a zona do íleo terminal e no início do cólon, e que liberta a substância ativa de modo rápido e relativamente completo, existindo assim, contrariamente à libertação contínua, numa determinada altura uma concentração de substância ativa espontaneamente elevada localmente e na circulação sanguínea (em analogia com a denominada terapia de choque).

Descrição detalhada da invenção

Neste contexto, a presente invenção é relativa a uma preparação in vivo para a libertação controlada no cólon, com vista à prevenção e/ou ao tratamento de doenças inflamatórias e/ou associadas ao SNC, compreendendo uma matriz de substância de suporte ou substâncias de suporte, aditivos para esse fim e, preferencialmente, um ou mais componentes com ação farmacêutica (substância ativa), bem como um revestimento resistente aos sucos gástricos, em particular externo ou integrado, em que, de acordo com a invenção, este revestimento é colagénio de esponja e se encontra, em particular, numa quantidade de 0,2 a 10% em peso, em relação ao peso total da preparação, sobre ou na matriz. O revestimento é aplicado ou incorporado/introduzido por mistura a partir de uma suspensão ou solução aquosa ou etanólica aquosa de um colagénio de esponja marinho, apresentando um valor de pH de cerca de 6,5 a 8,5. Preferencialmente, o colagénio de esponja marinho é selecionado de esponjas marinhas da classe das Demospongiae e das respetivas 11 ordens Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Ha lichondriidae, Dysideidae, Songiidae, ou respetivas misturas.

Em particular, a solução/suspensão de revestimento contendo o colagénio de esponja não contém outros retardadores resistentes aos sucos gástricos, como, por exemplo, selecionados de (poli)acrilatos, derivados de celulose, álcoois polivinílicos ou respetivos derivados. A matriz encontra-se sobretudo na forma de um comprimido, de uma cápsula, de um granulado ou de uma drageia, e a substância de suporte ou utna parte da mesma é sobretudo colagénio de esponja, em particular de origem marinha.

Como substâncias ativas adequam-se em especial lecitina de ovo, ou soja, antioxidantes, como a coenzima Q10, glutationa reduzida, hormonas, em especial progesterona, extratos de chá verde, entre outros, e/ou sobretudo ácidos fisiológicos de cadeia curta e/ou os respetivos sais/ou ésteres, como ácido fumárico ou butirato de sódio.

As preparações deste tipo adequam-se sobretudo à prevenção ou ao tratamento de colite ulcerosa, neurodermite, psoríase, hepatites, doenças mitocondriais, como, por exemplo, rabdomiólise, neuropatia ótica e inúmeras outras lesões das células nervosas, fibras nervosas, seus revestimentos de mielina, entre outros, ou no caso de carcinoma do cólon metastatizante ou no tratamento de esclerose múltipla e de outros doenças neurodegenerativas.

Por conseguinte, a invenção é igualmente relativa a um processo para o direcionamento ao cólon de substâncias ativas, caracterizado por se produzir uma preparação com uma libertação controlada das substâncias ativas no cólon, ao preparar-se uma matriz, compreendendo uma ou mais substâncias de suporte, como acima descritas, um ou mais aditivos para esse fim, bem como em particular um ou mais componentes com ação farmacêutica/farmacológica, de modo de si conhecido, e se revestir esta matriz com uma suspensão ou solução aquosa ou etanólica aquosa de um colagénio de esponja marinho, apresentando um valor de pH de cerca de 6,5 a 8,5, numa quantidade de 0,2 a 10% em peso, em relação ao peso total da preparação, ou, em alternativa, se misturar e se obter assim uma preparação resistente aos sucos gástricos com um perfil de libertação definido no cólon. A suspensão de revestimento é de preferência composta por 0,1% em peso a 10% em peso, preferencialmente 1 a 10% em peso de colagénio de esponja, e o restante sendo água ou misturas de água - álcool (sobretudo) de etanol com aditivos, como seguidamente mencionados, em particular reguladores do valor de pH, reguladores da viscosidade, e/ou conservante(s) , por exemplo, de 20 ou 25% a 70 ou 75% (partes, % em peso) de água, de 75 ou 70% a 25 ou 30% em peso, sobretudo até 2 8% em peso de etanol, ainda quantidades apropriadas de um ou mais reguladores do valor de pH, tais como hidrogenofosfatos de diamónio, carbonato de amónio, amoníaco ou ácido fosfórico, para o ajuste dependente da substância ativa do valor de pH ótimo, e, eventualmente, um ou mais reguladores da viscosidade, e/ou conservante(s).

Por conseguinte, a invenção compreende igualmente a utilização de uma solução aquosa ou alcoólica aquosa de colagénio de esponja marinho, com um valor de pH de 6,5 a 8,5 (à TA), contendo um sistema tampão, selecionado de tampão fosfato, hidróxido de amónio, tampões de carbonato de amónio ou outras bases preferencialmente voláteis, como meio de revestimento resistente aos sucos gástricos, para preparações com, sobretudo, componentes de ação farmacêutica ou farmacológica, destinados ao direcionamento ao cólon, tendo em vista a libertação in vivo controlada do ou dos componentes ativos referidos.

Descrição dos diferentes componentes da preparação de acordo com a invenção 1) Colagénio de esponja

Este é obtido de esponjas, de preferência esponjas marinhas, sobretudo as da classe das Demospongiae e das respetivas 11 ordens, como, por exemplo, das Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondríidae, Dysideidae, Songiidae, e outros representantes apropriados. Encontra-se em particular na forma nativa (sem tratamento térmico ou enzimático).

Os processos para a obtenção de colagénio, que é adequado como meio de revestimento de acordo com a presente invenção, são conhecidos e encontram-se acima referidos, por exemplo, de forma introdutória, ver Diehl/Seufert, ou o EP 1259 120 BI. Particularmente adequado é o colagénio de esponja, que é produzido ao colocar-se o material de partida em álcool, se lavar em seguida, se tratar com um meio de extração e se processar o extrato de colagénio assim obtido. 0 processamento pode ser, por exemplo, uma centrifugação ou a precipitação em meio ligeiramente ácido com sistemas tampão e sistemas ácidos apropriados. As particularidades encontram-se descritas e são conhecidas no EP 1259120 BI. Como álcool adequa-se em especial o etanol, como meios de extração sistemas tampão alcalinos, como o tampão Tris. A suspensão de colagénio obtida pode ser utilizada de imediato como tal. Em alternativa, pode ser liofilizada/granulada e, se necessário, dissolvida em água.

Em função disso, adiciona-se à solução uma mistura de base-ácido/tampão, portanto, reguladores do valor de pH, eventualmente também reguladores da viscosidade, tais como água, pectina, em certos casos lecitina e/ou conservantes, como solução de peróxido de hidrogénio de baixa concentração, de modo a que o valor de pH da solução de colagénio seja de 6 a 9,5, em especial de 6,5 a 8,5, sobretudo de 6,8 a 7,5. Como sistemas tampão reguladores do valor de pH, adequam-se sobretudo hidrogenofosfatos de diamónio/amónio, NH4-0H (3 a 30%) ou carbonato de amónio, solução amoniacal e ácido fosfórico, ou outros sistemas tampão equiparáveis. Ξ dada preferência ao colagénio de esponja da preparação de revestimento na forma nativa, como descrito, por exemplo, no EP 1 259 120 BI. A preparação de revestimento de acordo com o pedido é assim preferencialmente composta (indicações de quantidade/% em peso em relação à quantidade/ao peso da composição total do meio de revestimento) por 0,2 a 10% em peso de colagénio de esponja marinho, em particular colagénio de esponja marinho nativo de esponjas das espécies referidas no início, ou fibras desse tipo, sobretudo das classes das Geodiidae, Chondrosiidae, Axínellidae, em especial Chondrosiidae, água ou misturas de ãgua-álcool, em especial misturas de ãgua-etanol como de 1:8 a 8:1, por exemplo, em quantidades de até 98% em peso, reguladores do valor de pH e, eventualmente, reguladores da viscosidade e/ou conservantes em quantidades apropriadas. Outros componentes (por exemplo, talco) não são necessários neste caso, pelo que a preparação de revestimento de acordo com o pedido se encontra preferencialmente isenta, sobretudo, de talco. A solução (ou)/' suspensão (ou)/ dispersão de colagénio de esponja aquosa assim obtida, ou respetivas combinações, como solução com substâncias suspensas com um valor de pH pré-ajustado, é aplicada por meio de pulverização, por exemplo, com um equipamento de pulverização de tinta comercial, sobretudo à temperatura ambiente, sobre a matriz da preparação contendo substâncias ativas. Neste caso, é suficiente uma quantidade que origine de 0,2 a 10%, principalmente de 0,5 a 5% em peso, em relação à quantidade total da preparação como revestimento.

Eventualmente, poderá ser vantajoso juntar, à solução de colagénio de esponja, 0,1 a 10% de lecitina, como, por exemplo, lecitina de soja ou lecitina de ovo.

Outros meios de revestimento, como os poliacrilatos, hidroxipropilmetilcelulose, álcoois polivinílicos, acetatos de vinilo (resistentes aos sucos gástricos) referidos no início, ou substâncias semelhantes, não são necessários e de preferência não são empregues de acordo com a invenção. Por conseguinte, a preparação de acordo com a invenção apresenta, como meio de revestimento, colagénio de esponja, eventualmente em conjunto com uma ou mais lecitinas. Outros componentes no revestimento, como os corantes e./ou aromatizantes compatíveis em farmácia usuais para este fim, não são necessários e, por isso, preferencialmente não se encontram presentes.

Escolhe-se a quantidade de meio de revestimento, de modo a que se apliquem ou existam menos de 3 0% em peso de colagénio de esponja, em relação à preparação total. As quantidades de acordo com a invenção são de 0,2 a 10% em peso, em particular de 0,5 a 5% em peso e, muito em particular, de 0,5 a 2,5, sobretudo de 2% em peso. A granulometria das partículas do colagénio de esponja pode ser preferencialmente de 150 a 400 nm. Em alternativa à aplicação por pulverização, a solução/suspensão de colagénio de esponja pode estar diretamente incorporada como acima descrito em quantidades análogas na matriz de substância ativa, através, por exemplo, de mistura. No caso da aplicação in vivo (portanto no meio aquoso da mucosa intestinal), origina-se também neste caso as estruturas anteriormente referidas das fibras de colagénio, que levam à libertação retardada descrita.

Se a matriz consistir em colagénio de esponja, este será estruturalmente, de preferência pelo menos em parte ou completamente, diferente do colagénio de revestimento, como acima descrito. Também poderá ser vantajoso preparar a matriz completamente a partir de fibras de colagénio, nas quais podem estar depois incorporadas/os outras substâncias ativas/outros aditivos. No caso de o colagénio de revestimento estar integrado, o colagénio de matriz será estruturalmente diferente do colagénio de revestimento. Em particular, o colagénio de revestimento externo ou integrado pode estar na forma nativa e o colagénio da matriz pode estar desnaturado ou na forma de nanopartículas.

Noutra forma de execução, o colagénio de revestimento pode estar na forma nativa e a matriz pode ser uma mistura de colagénio (por exemplo, selecionado de colagénio desnaturado, nativo, nanoparticular, ou respetivas misturas) , por sua vez sobretudo de esponjas como acima descrito, ou colagénio como referido (desnaturado, nativo, nanoparticular, ou respetivas misturas) em combinação com outros materiais de matriz seguidamente referidos (por exemplo, carbonato de magnésio). 2) Matriz de substância ativa

Como matriz adequam-se suportes, como seguidamente descritos, e aditivos para esse fim, conhecidos para produtos farmacológicos/farmacêuticos, nomeadamente produtos médicos e fármacos, suplementos alimentares. As bases para estas matrizes podem ser, por exemplo: substâncias de suporte, selecionadas de colagénio/fibras de colagénio./ (e/ou) partículas de colagénio, em especial colagénio de esponja, como acima descrito, nomeadamente sobretudo colagénio de esponja marinho da classe das Demospongiae e respetivas 11 ordens, como, por exemplo, das Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae,

Halichondriidae, Dysideídae, Songiidae; ainda a partir daí colagénio de esponja desnaturado originado por meio de aquecimento ou de tratamento enzimático de esponjas marinhas, como acima referido, ou colagénio de esponja nanoparticular obtido a partir daí, como conhecido do EP 1259120 BI (colagénio reticulado, por exemplo, com glutaraldeído). 0 colagénio desnaturado ou as fibras, as partículas deste são insolúveis em meio ácido e podem, com vista ao posterior processamento, ser dissolvido ou serem dissolvidas em solução aquosa alcalina (bases como alquilaminas, tais como (mono, di, terc.)-metil/etil/propilamina, sais como sais fosfato ou de amónio, eventualmente com a adição de solventes/agentes de separação, como tolueno, álcoois como isopropanol, etanol. O colagénio ou, sobretudo, também o colagénio de esponja desnaturado, como acima descrito, é então tanto suporte como parte das substâncias de suporte, que pode ao mesmo tempo também levar a efeitos farmacológicos, em especial anti-inflamatórios, e/ou antioxidantes (ou seja, nessa medida também substância ativa). 0 colagénio de esponja marinho deste tipo (nativo ou desnaturado) é particularmente preferido como suporte ou como parte da massa de suporte (por exemplo, até 15% em peso), sobretudo em combinação com ácido fumárico, um respetivo derivado de éster, como o éster de dimetilo, antioxidantes, coenzima Q10 e/ou uma ou mais lecitinas como substância(s) ativa(s).

Outras substâncias de suporte apropriadas são: cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, bicarbonato de sódio, ou também as respetivas combinações com o suporte de colagénio de esponja anteriormente referido em quantidades, por exemplo, de 0,5 a 15% em peso.

Os aditivos de matriz usuais são selecionados de ligantes, como pectina, talco, estearato de magnésio, sais, bases, desintegrantes conhecidos, reguladores de fluidez e lubrificantes. A estes pertencem, por exemplo, celulose microcristalina, dióxido de silício de alta dispersão, celulose em pó, derivados de hidrogenofosfato de cálcio, lactose, manitol, amido, por exemplo, de arroz, milho, batata, e análogos, meios conhecidos do especialista para este fim. 3)Substâncias ativas A estas pertencem substâncias ativas de administração enteral, em especial oral, para as mais variadas indicações, em especial as que são empregues no tratamento de doenças inflamatórias associadas ao SNC, bem como doenças, em especial doenças inflamatórias intestinais, do sistema muscular, do esqueleto, da pele, das células nervosas e respetivas fibras, doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer, paraplegia, colite ulcerosa (CU) e carcinoma do cólon, doença de Crohn, hepatites, esclerose múltipla, neurodermite, alergias alimentares, psoríase. Uma seleção não limitativa de substâncias ativas compreende: lecitina, por exemplo, de soja, ovo, fosfatidilcolina para o tratamento de colite ulcerosa; inflamações do aparelho locomotor (por exemplo, com colagénio de esponja desnaturado como suporte/substância ativa). Em particular adequadas para preparações de acordo com a invenção são substâncias ativas com uma função ácido e/ou carboxilo, como ácido fumárico (por exemplo, para o tratamento de esclerose múltipla), fosfatidilcolina (por exemplo, no caso de colite ulcerosa), butirato de sódio, ácido orótico, derivados do ácido fenilacético (por exemplo, antiflogísticos não esteroides) como Diclophenac, ou também ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, glutationa, outros aminoácidos, anti-inflamatórios do grupo das hormonas, dos bioflavonoides como rutina, quercetina, coenzima Q10, bioflavonoides de groselha-negra ou de citrinos, extratos de chá verde e outros antioxidantes naturais, hormonas com propriedades de proteção do SNC, como progesterona, colagénio de esponja marinho, colagénio de esponja marinho nativo, colagénio de esponja marinho desnaturado.

Produção

Produz-se as preparações de acordo com a invenção, ao preparar-se primeiro o meio de revestimento. Para isso, é possível dissolver fibras de colagénio e/ou partículas de colagénio, isoladas, de acordo, por exemplo, com o EP 1 259 120 BI ou outros processos, numa quantidade de 0,1 a 30, sobretudo de 0,2 a 10% em peso, juntamente com água ou com uma mistura de ãgua/álcool, na relação, por exemplo, de 4:1 a 1:4, como numa quantidade de 98 a 70% em peso, em relação a quantidade total do meio de revestimento, por exemplo, e 90 a 98% em peso de uma mistura de água e etanol com 25 a 70% de água e 75 a 30% de etanol, com reguladores do valor de pH, como reagentes alcalinos voláteis, como, por exemplo NH4OH (3 a 30%) ou carbonato de amónio, fosfatos alcalinos (por exemplo, hidrogenofosfatos de diamónio (e/ou)/ hidrogenofosfatos de amónio, por exemplo: hidrogenofosfato de diamónio e/ou di-hidrogenofosfato de sódio), entre outros, mediante agitação, e ajustar para um valor de pH neutro, por exemplo, de cerca de 6,8 a 7,2. Se necessário, é ainda possível adicionar meios para reduzir/ajustar a viscosidade, tais como pectina, água ou meios de conservação./redução de possíveis germes, como solução de peróxido de hidrogénio de baixa concentração. A mistura obtida pode ser aplicada com equipamentos pulverizadores apropriados, como, por exemplo, mediante a utilização de uma máquina de produção de drageias sobre as matrizes preparadas de modo de si conhecido, como peletes, comprimidos, cápsulas, granulados, e sobre outras formas farmacêuticas sólidas, através de equipamentos de leito fluidizado ou de outra tecnologia apropriada. Os processos deste tipo são conhecidos. Os peletes, cápsulas, comprimidos, granulado, entre outros, podem neste caso conter a matriz ou ser eles próprios a matriz.

No caso de uma aplicação de substância de apenas 13 mg/cm2 (trata-se de aproximadamente até 8% em peso, em relação à quantidade total da preparação, em especial no caso de comprimidos, peletes ou cápsulas biconvexos/as redondos/as, obtém-se logo formas de preparação resistentes aos sucos gástricos. Assim, as formas farmacêuticas revestidas correspondem aos requisitos de ensaio para comprimidos resistentes aos sucos gástricos de acordo com a farmacopeia europeia.

Na produção de preparações com revestimento integrado, o meio de revestimento ou a suspensão acima referido/a pode ser introduzido/a por mistura na matriz na quantidade indicada, e é possível secar a preparação depois de modo conhecido.

Se a matriz contiver, a par de substâncias ativas e/ou aditivos, colagénio de esponja marinho, ou se for feita deste e de substâncias ativas e/ou aditivos, será possível obter o colagénio de matriz de modo igual ao colagénio de revestimento, ou este será preparado preferencialmente a partir de colagénio de esponja desnaturado. Para isso pode-se, por exemplo, aquecer uma solução de colagénio etanólica aquosa. Também pode ser, por exemplo, liofilizada e ser processada assim na forma de matriz ou em combinação com outros materiais de matriz, de modo de si conhecido, na forma de granulado, peletes, pó, comprimidos ou de outras formulações.

No global, prefere-se que o meio de revestimento, que é sobretudo colagénio de esponja nativo, esteja aplicado externamente sobre a matriz.

Como explicado, a matriz compreende colagénio de esponja marinho, em especial colagénio de esponja desnaturado, em parte, ou é composta por ele. (Eventualmente a par de substâncias ativas e aditivos).

Além disso, prefere-se que o meio de revestimento esteja aplicado externamente sobre a matriz. Sobretudo, prefere-se que a matriz compreenda, por um lado, colagénio de esponja marinho, em especial colagénio de esponja desnaturado e/ou nanoparticular, ou que seja composta por ele (eventualmente, a par de substâncias ativas e aditivos) e que o meio de revestimento, em especial colagénio de esponja nativo, esteja aplicado externamente sobre a matriz.

Aplicação

As preparações produzidas de acordo com a invenção são sobretudo empregues no tratamento/na prevenção de doenças inflamatórias e/ou relacionadas com o SNC, podendo neste caso ser sobretudo necessária uma maior quantidade local de substância ativa, contrariamente aos perfis de fornecimento retardados libertados em contínuo. Consegue-se desse modo uma ação eficaz, equiparável à terapia de choque. Isto poderá ser vantajoso, por exemplo, no caso de colite ulcerosa, esclerose múltipla, doenças mitocondriais, como também rabdomiólise, neuropatia ótica e inúmeras outras lesões das células nervosas, fibras nervosas, revestimentos de mielina, hepatites, neurodermite, psoríase ou carcinomas do cólon.

Além disso é possível, no caso de septicemia ou de HIV, formar uma barreira fisiológica, que impede a passagem de germes e de toxinas para o tecido e sistemas do próprio organismo. Para isso, é possível aplicar uma preparação com colagénio de esponja como matriz com propriedade de substância ativa (por exemplo, desnaturado, ou desnaturado e nativo na mistura) como granulado ou na forma encapsulada e, eventualmente, um revestimento de colagénio de acordo com a invenção mais espesso de cerca de 10% em peso.

Outras indicações/substâncias ativas são: doença de Alzheimer, neuropatias (por exemplo 50 mg de ácido fumãrico, ainda, por exemplo, 100 mg de ácido orótico ou coenzima Q10, por exemplo, numa quantidade de 10 mg); ácido orótico com arginina, ou aspartato de ornitina para a capacidade de memória; paraplegia (respetivamente, por exemplo, 50 mg de ácido fumãrico livre, ou ácido fumárico também em combinação com coenzima Q10, em quantidades como anteriormente indicado); ou colite ulcerosa (CU) ou carcinoma do cólon (respetivamente, por exemplo, 50 mg de butirato de sódio). A forma de administração tem a ver com o respetivo estado, a idade, o sexo, o peso do sujeito tratado, sobretudo humano. As preparações podem encontrar-se na forma de medicamento ou como produto médico ou suplemento, consoante as especificações farmacêuticas.

Constatou-se que também se pode reduzir ou simplificar a quantidade e o tipo de substância ativa, em comparação com formas de dosagem convencionais. Por exemplo, é possível empregar, de acordo com a invenção, em vez de éster de dimetilo do ácido fumãrico, o ácido fumãrico livre fisiológico e reduzi-lo para cerca de 1/7 da quantidade necessária até à data. No caso de outras substâncias ativas, poderão ser possíveis reduções de 10 a 50%. Isto leva a menores efeitos secundários e também a períodos de tratamento mais curtos.

Exemplos

Exemplo 1: Produção de uma solução de colagénio de esponja (3%) como meio de revestimento

Fibras de colagénio nativas, isoladas de acordo, por exemplo, com o EP 1 259 120 BI, de esponjas da classe

Chondrosia (3% em peso) em água/etanol (cerca de 37%/60%) foram dissolvidas com hidrogenofosfato de diamónio/di-hidrogenofosfato de sódio mediante agitação, e foram ajustadas para um valor de pH neutro de cerca de 7,2.

Juntou-se ainda uma baixa quantidade de água para reduzir a viscosidade e para conservar solução de peróxido de hidrogénio de baixa concentração).

Exemplo 2: Produção de uma solução de colagénio de esponja (1,5%) como meio de revestimento

Produziu-se uma solução de colagénio obtida de acordo com o EP 1259120 BI supracitado, a partir da esponja da classe Dysidia com água/etanol com fibras de colagénio de esponja (nativo) como material de partida para a produção da suspensão(solução) de película de revestimento, que apresentava 38% de etanol, 60,5% de água, 1,5% de colagénio, assim como hidróxido de amónio. A esta solução juntou-se ácido fosfórico, amoníaco em quantidades apropriadas, bem como ainda uma baixa quantidade de pectina para ajustar a viscosidade. 0 valor de pH da solução estava ajustado para cerca de 6,9.

Exemplo 3: Produção de uma matriz de substância ativa revestida por colagénio de esponja, na forma de um granulado com lecitina como substância ativa

Uma suspensão com 10% de fibras de colagénio da esponja Axinella (ou em alternativa Chondrosia) em água/etanol, respetivamente cerca de 50%), obtida pelo método descrito no EP 1 259 120 Bl, foi aquecida para uma temperatura de cerca de 65°C durante um período de tempo de cerca de 15 minutos. Forma-se um colagénio de esponja, insolúvel em meio ácido, desnaturado. Esta preparação foi dissolvida na presença de bases voláteis ou sais voláteis, nomeadamente hidrogenofosfato dissódico, e foi agitada de modo intensivo. A espuma aí originada foi misturada, mediante mais agitação, com 2%, em relação à quantidade total da suspensão, de lecitina de ovo. Origina-se uma massa preponderantemente viscosa, à qual se pode adicionar, se a consistência assim o exigir, espessantes como pectina acima referida, agentes de separação, aditivos orgânicos de arraste de água, como álcoois, toluenos, entre outros, em quantidades apropriadas. A massa viscosa obtida pode ser depois granulada com equipamentos apropriados, como, por exemplo, da Erweka (D-63130 Heusenstamm), extrusoras, crivos acima referidos, e pode ser seca a temperaturas < 50°C. Tanto a preparação (pasta) acabada de produzir, como também o produto seco também podem ser deitados em cápsulas. As cápsulas e o granulado são depois revestidos com quantidades definidas de espuma de colagénio, produzida de acordo com o Exemplo 1, numa máquina de produção de drageias ou num secador-pulverizador apropriado, de modo resistente aos sucos gástricos. As partículas do revestimento na forma de granulado e também as cápsulas eram resistentes aos sucos gástricos em conformidade com as instruções de teste de acordo com a farmacopeia europeia. Exemplo 4: Monitorização in vivo da dissolução de granulados ou de cápsulas solúveis mo intestino delgado/cólon com colagénio de esponja na forma de mi cropartícuias/nanopartícuias, di rec ionamento ao cólon (colon targeting)

De acordo com o método descrito no Exemplo 3, granulados revestidos com colagénio de esponja com 2(w/w) de revestimento de colagénio foram engolidos juntamente com uma cápsula para intestino delgado, PillCam SB2, GIVEN IMAGING LTD. Yokneam, Israel, por um sujeito voluntário. Verificou-se de forma surpreendente que os granulados apenas se separam na zona do íleo terminal, mesmo antes da entrada no cólon, em fibras de colagénio, e libertam os fármacos (lecitina de ovo) . As fibras de colagénio depositam-se como uma película sobre a superfície da mucosa intestinal e libertam aí as suas substâncias ativas transportadas. Com a aproximação da parte final do cólon até ao reto, observa-se cada vez mais fibras mais curtas de colagénio de esponja, devido a processos de digestão biológicos. Por conseguinte, a preparação de acordo com a invenção dissolve-se apenas mais tarde no trato gastrointestinal de uma vez no íleo terminal no início do intestino grosso, e não de forma contínua. Trata-se neste caso de um direcionamento (targeting) seletivo ao cólon. Isto pode ser claramente reconhecido com base na Fig. 1 (estômago) 2-3 (intestino delgado superior), 4-6 (intestino grosso) ou 7-8 (cólon, cólon terminal). A libertação de substâncias no cólon, à base de colagénio de esponja como revestimento resistente a sucos gástricos em especial único, proporciona assim uma série de possibilidades de aplicação únicas para substâncias ativas e princípios de ação. No caso de septicemia ou de HIV, ou de doenças alérgicas, entre outras, também se pode gerar assim uma barreira fisiológica, que impede a entrada de germes e de toxinas no tecido e em sistemas do próprio organismo.

Exemplo 5: Aplicação das preparações de acordo com a invenção no caso da colite ulcerosa (CU)

Os granulados de lecitina, produzidos em analogia com o Exemplo 3 (com granulado de matriz de colagénio de esponja da classe Geodia ou cápsulas com estes granulados com respetivamente um revestimento de 2% de colagénio de esponja, foram prescritos a 39 doentes com CU e documentou-se a evolução da doença com um questionário estruturado durante 6 semanas. Tanto as cápsulas como o granulado levaram a uma melhoria dos sintomas clínicos.

Ao fim da fase terapêutica, 22% não apresentavam queixas, 36% tinham observado claras melhorias, 32% tinham melhorado e 10% não tinham notado alterações. Em média o efeito verificou-se após a terceira semana.

Exemplo 6: Aplicação na esclerose múltipla (MS)

Os granulados ou cápsulas, produzidos de acordo com o Exemplo 3 e revestidos com colagénio de esponja, com colagénio de esponja (colagénio da matriz de Chondrosia), lecitina (400 mg) e, como outro componente, éster de dimetilo do ácido fumárico ou ácido fumárico livre (30 mg, ou 50 mg) foram prescritos a doentes com esclerose múltipla, e documentou-se a evolução da doença com um questionário estruturado durante 8 semanas. Tanto as cápsulas como o granulado com ácido fumárico como éster e -de modo particularmente surpreendente - o ácido fumárico fisiologicamente livre levaram por si só a uma melhoria dos sintomas clínicos, em particular ao nível das dificuldades motoras. Assim, os doentes voltaram a ser capazes, logo após algumas dosagens (durante o fim de semana), de comer por eles próprios com garfo e faca. Uma doente com MS que requeria cuidados totais foi capaz, passados 14 dias com uma toma três vezes ao dia das formulações de acordo com a invenção, primeiro com 3 0 mg, depois com 50 mg de ácido fumárico livre, de voltar a comer por ela própria com garfo e faca, andar no andarilho com rodas, realizar exercícios de bicicleta e ir sozinha para a cama. A galénica particular de acordo com a invenção permitiu uma terapia com concentrações claramente mais baixas de substância ativa na forma de um preparado de éster do ácido fumárico que se encontra no desenvolvimento, Tecfidera®, um análogo do Fumaderm®. De modo a alcançar efeitos com ação clínica, são necessárias, no caso deste preparado de retardação com galénica convencional, concentrações de 2 50 mg por cápsula. Com a tecnologia de direcionamento ao cólon e de libertação no cólon de acordo com a invenção, são em contrapartida suficientes apenas 30 a 50 mg por dose individual, para atingir um claro efeito clínico no período de poucos dias.

Exemplo 7: Aplicação no caso de neurodermite

Granulados produzidos de acordo com o Exemplo 3 e revestidos com 2% de colagénio de esponja (matriz: Axinella) com 400 mg de lecitina de ovo foram ministrados a 3 doentes com neurodermite, e documentou-se a evolução da doença com um questionário estruturado durante 6 semanas. No período de um mês, verificou-se uma clara melhoria dos sintomas clínicos.

Exemplo 8: Outras aplicações em doenças neurodegenerativas, doença de Alzheimer, paraplegia, hepatite C, CU e carcinoma do cólon com mais 50 mg de ácido fumárico livre ou 50 mg de butirato de sódio

Granulados ou cápsulas produzidos de acordo com o Exemplo 3 e revestidos com 1% de colagénio de esponja, com colagénio de esponja de Axinella (ou Chondrosia) , lecitina e, como outro componente, 50 mg de ácido fumárico livre ou 50 mg de butirato de sódio, foram ministrados a doentes com doenças neurodegenerativas ou inflamatórias, nomeadamente doença de Alzheimer (50 mg de ácido fumárico, adicionalmente 100 mg de ácido orótico, ou ácido orótico com arginina, ou aspartato de ornitina, coenzima Q10), ou paraplegia (respetivamente 50 mg de ácido fumárico livre), ou no caso de hepatite C (preparação de acordo com o Exemplo 3) com 2 50 mg de glutationa reduzida) , CU ou carcinoma do cólon (respetivamente 50 mg de butirato de sódio). Documentou-se a evolução da doença com um questionário estruturado durante 8 semanas. Tanto as cápsulas como o granulado com butirato de sódio ou ácido fumárico livre levaram a uma melhoria dos sintomas clínicos neurológicos, dos problemas motores ou cognitivos e de oscilações de humor depressivas. Também no caso de doentes com CU e carcinoma do cólon, foi possível constar na coloscopia uma regressão das alterações inflamatórias da mucosa intestinal. A galénica especial de acordo com a invenção permitiu assim um efeito positivo mesmo em sintomas neurológicos e localizados no SNC, por meio de libertação do cólon (colon targeting e colon release) através de metabólitos metabólicos fisiológicos de baixo peso molecular com concentrações de substância ativa inesperadamente baixas.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • DD 00295538 A5 [0003] • DE 102005054610 B4 [0003] • DE 000069735581 T2 [0003] • DE 19857750 AI [0004] [0006] • EP 1259120 BI [0007] [0015] [0029] [0031] [0039] [0045] [0058] [0059] [0060] • CN 101130066 A [0010]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • ASHFORD et al. An in-vivo investigation into the suitability of pH dependent polymers for colonic targeting. Int. J. Pharm., 1993, vol. 95, 193 f f [0005] • B. DIEHL; SEUFERT et al. J. Cell Sc. , 1985, vol. 79, 271-85 [0007] • NICKLAS M ; SCHATTON W ; ΗΞΙΝΕΜΑΝΝ S ; HANKE T ; KREUTER J. Drug Dev Ind Pharm. , 2009, vol. 35 (11) , 1384-8 [0008]

Claims (16)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Preparação in vivo para a libertação controlada no cólon, a partir de uma matriz sólida a pastosa, com uma ou mais substâncias de suporte, eventualmente aditivos para esse fim, e uma ou mais substâncias ativas ou uma forma de administração contendo esta matriz, bem como um meio de revestimento resistente aos sucos gástricos, caracterizada por este meio de revestimento ser um colagénio de esponja marinho isento de talco, que está aplicado ou introduzido por mistura externamente sobre a matriz ou nela integrado como parte do suporte diferente dele pelo menos em parte, numa quantidade de 0,2 a 10% em peso, em relação ao peso total da preparação, em que a matriz apresenta colagénio de esponja desnaturado marinho como suporte ou como parte da massa de suporte, que é diferente estruturalmente do colagénio de revestimento.
2. 2. Preparação in vivo para a libertação controlada no cólon de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o revestimento se encontrar sobre a matriz e estar aplicado a partir de uma suspensão ou solução aquosa ou etanólica aquosa de um colagénio de esponja marinho, que apresenta um valor de pH de cerca de 5,5 a 8,5.
3. 3. Preparação de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o colagénio de esponja marinho ser selecionado de esponjas marinhas da classe das Demospongiae e das respetivas 11 ordens Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondriidae, Dysideidae, Songiidae, ou respetivas misturas.
4. 4. Preparação de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por o meio de revestimento contendo o colagénio de esponj a não conter outros meios de retardação resistentes aos sucos gástricos, (por exemplo, selecionados de (poli)acrilatos, derivados de celulose, álcoois polivinílicos ou seus derivados).
5. 5. Preparação de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a matriz ou uma forma de administração que a contenha se encontrar na forma de um comprimido, de um granulado, de uma cápsula ou de uma drageia, e pelo menos uma parte da substância de suporte ser colagénio de esponja marinho desnaturado.
6. 6. Preparação de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por conter, como revestimento, colagénio de esponja nativo numa quantidade de 0,5 a 9% em peso, em relação ao peso total da preparação, sobre a matriz.
7. 7. Preparação de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a substância ativa ser selecionada de lecitina de ovo, soja, ácido fumárico, butirato de sódio, coenzima Q10, glutationa, ácido orõtico, arginina, progesterona ou ornitina, ou respetivas combinações.
8. 8. Preparação de acordo com uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizada por a substância ativa ser ácido fumárico, lecitina, coenzima Q10 ou respetivas combinações.
9. 9. Preparação de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, com vista a ser aplicada na prevenção ou no tratamento de esclerose múltipla ou psoríase, estando presente como substância ativa o ácido fumárico.
10. 10. Preparação de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, com vista a ser aplicada na prevenção ou no tratamento de colite ulcerosa, em que a substância ativa é lecitina.
11. 11. Processo para a produção de uma preparação com uma libertação controlada de substâncias ativas no cólon (colon targeting), caracterizado por se preparar uma matriz ou uma forma de administração que a contenha, compreendendo uma ou mais substâncias de suporte, compreendendo colagénio de esponja marinho, um ou mais aditivos para esse fim, bem como uma ou mais substâncias ativas, de modo de si conhecido, e por se misturar ou envolver esta matriz com uma suspensão ou solução aquosa ou etanólica aquosa de um colagénio de esponja marinho, apresentando um valor de pH de cerca de 6,5 a 8,5, numa quantidade de 0,2 a 10% em peso, em relação ao peso total da preparação, e se obter assim uma preparação resistente aos sucos gástricos com um perfil de libertação definido no cólon, em que a matriz apresenta colagénio de esponja desnaturado marinho como suporte ou como parte de uma massa de suporte, que é estruturalmente diferente do colagénio de revestimento.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o colagénio de esponja ser selecionado da classe das Demospongiae e por a suspensão de revestimento ser composta por 2 a 10% de colagénio de esponja, e 90 a 98% em peso de uma mistura de água e de etanol com 25 a 70% de água e 75 a 30% de etanol, compreendendo ainda uma ou mais substâncias reguladoras do valor de pH, selecionada(s) dentre hidrogenofosfato de diamónio, carbonato de diamónio, NH40H, solução amoniacal e ácido fosfórico, com vista ao ajuste ótimo do valor de pH, um ou mais reguladores de viscosidade, e/ou um ou mais conservantes.
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por a matriz ou uma forma de administração que a contenha ser um comprimido, um granulado ou uma cápsula, e a substância ser lecitina, coenzima Q10 e/ou ácido fumárico.
14. 14. Processo de acordo com uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado por a solução/suspensão de revestimento de colagénio de esponja ser pulverizada sobre a matriz.
15. 15. Utilização de uma preparação de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, para a produção de um meio para a prevenção e para o tratamento da doença de Alzheimer, de neuropatias, caracterizada por a preparação apresentar, como substância ativa, ácido fumárico, adicionalmente ácido orótico ou coenzima Q10.
16. 16. Utilização de uma suspensão ou solução aquosa ou alcoólica aquosa, isenta de talco, de colagénio de esponja marinho, com um valor de pH de 6,5 a 8,5, contendo reguladores do valor de pH, em especial selecionados de tampão fosfato, hidróxido de amónio, tampões de carbonato de amónio e/ou solução amoniacal e ácido fosfórico, como meio de revestimento resistente aos sucos gástricos externo ou integrado, para a produção de preparações com substâncias ativas para o direcionamento ao cólon {colon targeting) com vista à libertação in vivo controlada da ou das substâncias ativas, ou para a formação in vivo de uma barreira fisiológica no cólon, para prevenir a passagem de germes e de toxinas para o tecido e para sistemas do próprio organismo de um mamífero, em especial humano, em que a matriz da preparação apresenta colagénio de esponja desnaturado marinho como suporte ou como parte da massa de suporte, que é estruturalmente diferente do colagénio de revestimento.