ES2623899T3 - Preparaciones que comprenden colágeno de esponja con perfil de liberación definido in vivo particularmente en el colon, su producción y su uso - Google Patents
Preparaciones que comprenden colágeno de esponja con perfil de liberación definido in vivo particularmente en el colon, su producción y su uso Download PDFInfo
- Publication number
- ES2623899T3 ES2623899T3 ES14180685.1T ES14180685T ES2623899T3 ES 2623899 T3 ES2623899 T3 ES 2623899T3 ES 14180685 T ES14180685 T ES 14180685T ES 2623899 T3 ES2623899 T3 ES 2623899T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- collagen
- matrix
- preparation
- coating
- sponge
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 159
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 159
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 159
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 title claims abstract description 51
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 241000243142 Porifera Species 0.000 claims description 113
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 14
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 14
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 10
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 10
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 claims description 8
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 7
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000190208 Axinellidae Species 0.000 claims description 6
- 241000243145 Geodiidae Species 0.000 claims description 6
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 6
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001409300 Dysideidae Species 0.000 claims description 5
- 241000243304 Halichondriidae Species 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000544062 Suberitidae Species 0.000 claims description 5
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 5
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N ammonium carbonate Chemical compound N.N.OC(O)=O PRKQVKDSMLBJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 7
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 7
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000972624 Chondrosia Species 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 5
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 5
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 4
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 241000726101 Axinella Species 0.000 description 3
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N [(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]azanium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[NH3+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O IXUZXIMQZIMPSQ-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940093797 bioflavonoids Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 2
- 108010049063 ornithylaspartate Proteins 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229940121136 tecfidera Drugs 0.000 description 2
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000243127 Geodia Species 0.000 description 1
- 241000243124 Geodia cydonium Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical class CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical class [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNUCUWWMTTWKAH-JLHYYAGUSA-N ubiquinol-2 Chemical compound COC1=C(O)C(C)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC RNUCUWWMTTWKAH-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Preparación in vivo para la liberación controlada en el colon a partir de una matriz de sólida a pastosa con un vehículo o varios vehículos, dado el caso aditivos y uno o varios principios activos o una forma de administración que contiene esta matriz, así como un agente de recubrimiento resistente a los jugos gástricos, caracterizada por que este agente de recubrimiento es un colágeno de esponja marina libre de talco, que o bien está aplicado externamente sobre la matriz o integrado en la misma como parte del soporte al menos en parte distinto del mismo, en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso con respecto al peso total de la preparación, o está mezclado, presentando la matriz colágeno de esponja marina desnaturalizado como soporte o como parte de la masa de soporte, que es estructuralmente distinto del colágeno de recubrimiento.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Preparaciones que comprenden colageno de esponja con perfil de liberacion definido in vivo particularmente en el colon, su produccion y su uso
Objeto de la invencion
La presente invencion se refiere a preparaciones o formas farmaceuticas, particularmente enterales, preferentemente orales, con perfil de liberacion definido in vivo particularmente en el colon de un mamifero, en particular del ser humano. Estas preparaciones comprenden matrices de solidas a pastosas y presentan colageno de esponja libre de talco como agente de recubrimiento integrado o preferentemente externo en particularmente cantidades pequenas tales como particularmente menos del 5 %. Los productos de este tipo pueden producirse de manera sencilla. Las matrices pueden seleccionarse a este respecto de forma aleatoria, para la administracion oral formas farmaceuticas conocidas tales como comprimidos, grageas, pastas, granulados, capsulas, tambien como micro-/nano-capsulas, suspensiones. Estas matrices presentan en si colageno o fibras de colageno o particulas de colageno de esponjas, en concreto, en concreto colageno de esponja marina desnaturalizado como soporte o parte de la masa de soporte. Este colageno de matriz o la matriz es en particular al menos en parte o totalmente distinto estructuralmente del colageno de recubrimiento. Como esponjas para la obtencion del material de recubrimiento son adecuadas para la obtencion del material de recubrimiento en particular esponjas marinas, particularmente aquellas de la clase de las demosponjas y sus 11 ordenes, por ejemplo los Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondridae, Dysideidae, Songiidae y otros.
La invencion se refiere tambien a la produccion y al uso de preparaciones de este tipo para la aplicacion in vivo para la liberacion definida de principios activos, particularmente en el colon asi como al uso de colageno de esponja como agente retardante especifico del colon para sustancias de accion medica/farmacologica (principios activos). El colageno de esponja puede emplearse por lo tanto de acuerdo con la invencion para la produccion de preparaciones para una liberacion controlada de principio activo en el colon. De manera sorprendente se mostro que el o los principio(s) activo(s) a diferencia de lo que se deducia a partir de los datos in vitro, durante el transito intestinal, no se libera(n) de manera continua, sino de manera puntual-cuantitativa en el colon. Esto lleva a una reduccion considerable de la cantidad de principio activo necesaria. De esta manera pueden evitarse tambien efectos secundarios que aparecen en este caso con la administracion oral clasica. Como principios activos son adecuadas en particular sustancias que contienen grupos acido, aunque estas pueden presentar un alto comportamiento de disolucion en la zona de estomago. A estos pertenecen por ejemplo aminoacidos, proteinas, pero tambien factores de crecimiento, sustancias activas lipofilas asi como hidrofilas, con carga positiva, neutra o negativa. Asi mismo pueden incorporarse numerosos xenobioticos en las preparaciones de acuerdo con la invencion, especialmente aquellos que, tras la administracion oral, a consecuencia de un efecto de primer paso, se metabolizan ya, tal como por ejemplo tambien las hormonas. Particularmente, las preparaciones de acuerdo con la invencion son adecuadas para la seleccion como objetivo del colon de principios activos, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas dependientes de SNC, seleccionados de lecitinas tales como lecitina de huevo, fosfolipidos, hormonas tales progesterona, antioxidantes, tales como por ejemplo coenzima Q10, extractos de te verde entre otros, o acidos grasos de cadena corta, tales como butirato de sodio o acido fumarico y sus derivados, en colitis ulcerosa o carcinomas de colon metastasicos, agentes para la reconstruccion de la mucosa intestinal, antibioticos y simbioticos para la esterilizacion e influir en la flora intestinal, o acido fumarico en EM o en psoriasis, asi mismo progesterona y otras hormonas, principios activos ortomoleculares, tales como acido orotico, aminoacidos adicionales y extractos vegetales activos en el SNC. Las preparaciones o formas farmaceuticas pueden encontrarse tambien como suspensiones en hidrogeles o lipogeles, pastas, espumas, por ultimo tambien secas. Estas pueden cargarse entonces en formas de administracion adecuadas tales como capsulas y entonces recubrirse de acuerdo con la invencion. Estas pueden pasarse preferentemente a la mucosa del tracto gastrointestinal y pueden asi, tras la disolucion de la envoltura por ejemplo en el caso vehiculos y principios activos adecuados tales como colageno, en particular aquellos procedentes de esponjas (marinas), emplearse como sustituto de tejido, o para cubrir, proteger o reconstruir superficies fisiologicas del tracto gastrointestinal, en particular del colon, o como barreras contra germenes patogenos por ejemplo en el caso de septicemia, en infecciones por VIH o en el caso de neurodermitis, asma alergica y para promover la curacion de heridas, dado que se liberan directamente en el sitio activo mencionado.
Estado de la tecnica
Las preparaciones para la liberacion de principios activos son suficientemente conocidas. Puede ser necesario que se liberen de inmediato o solo despues de un cierto tiempo o que se liberen de manera continua. Esto depende del principio activo respectivo y de la indicacion. Desde hace tiempo se intenta controlar de manera especifica la liberacion de principio activo. Un control es posible, por ejemplo a traves del tamano de particula / tipo de particula (es decir, a traves de metodos fisico-quimicos en la produccion de las matrices de principio activo) o mediante tecnicas de envoltura, vease el documento DD 00295538 A5. De este modo, la liberacion a partir de granulados puede tener lugar por ejemplo de inmediato y a partir de microgranulos y/o matrices envueltas especificamente con peliculas. Una varianza de liberacion de este tipo es importante por ejemplo en los analgesicos, vease el documento DE 10 2005 054610 B4. Otros principios activos pueden necesitarse por ejemplo tanto de forma aguda como de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
forma retardada, vease el documento DE 000069735581 T2.
Esto corresponde a los metodos conocidos hasta la fecha para la liberacion de principios activos. Para la liberacion retardada, en particular en las proximidades del colon, se emplean procedimientos controlados por tiempo, valor de pH o microflora con frecuencia muy costosos con el uso de agentes retardantes especiales, en particular como recubrimiento o combinaciones de estos procedimientos. Los mas conocidos con los numerosos sistemas recubiertos con derivados de poli-(met)acrilato de la empresa Evonik, Darmstadt, por ejemplo Eudragit® L o S100. De este modo, el documento De 19857750 A1 describe la produccion de fosfatidilcolina que puede administrarse por via oral, que se recubrio con polimeros acrilicos, tales como por ejemplo una combinacion de Eugradit® S 100 y compuestos L, que permitira una liberacion retardada a pH > 6,4, en el Neon terminal.
En ensayos con sujetos de ensayo voluntarios, para sistemas de seleccion como objetivo del colon recubiertos con Eudragit®, se detectaron no obstante sitios de liberacion variables, que iban desde el Neon hasta el colon distal, asi como tiempos de liberacion muy diferentes. En parte, faltaba por completo la liberacion (Ashford et al., An in-vivo investigation into the suitability of pH dependent polymers for colonic targeting. Int. J. Pharm. 95, 193 y siguientes, 1993). Esto muestra que el valor de pH gastrointestinal no es un parametro suficientemente tesable para la liberacion de principio activo dirigida en el intestino grueso, dado que este se ve considerablemente afectado por los habitos alimenticios, la motilidad intestinal y otras fluctuaciones inter- o intra-individuos.
Tambien deben emplearse altas concentraciones, en el caso del recubrimiento del ejemplos DE 19857750 A1 hasta el 60 % y mas de por ejemplo Eudragit S100 como excipiente, para poder transportar y alli liberar principios activos en las proximidades de la zona del colon del intestino.
Una reflexion con respecto a la solucion de los problemas descritos anteriormente llevo recientemente a someter a prueba el colageno de esponja en cuanto a sus eventuales propiedades de recubrimiento. Las esponjas existen casi sin cambios desde hace mas de 600 millones de anos y pertenecen por lo tanto a los miembros mas antiguos del grupo de los Metazoa. Sus celulas individuales agrupadas formando colonias de celulas estan unidas con la proteina del tejido conjuntivo, el colageno. El colageno de esponja es en el medio del mar, una proteina insoluble en agua que tiene el patron de aminoacidos clasico de los colagenos animales conocidos. Cada tercer aminoacido es por ejemplo glicina y el contenido de prolina asi como hidroxiprolina es normalmente muy alto. El colageno de esponja se caracteriza por propiedades anti-oxidativas. Segun el procesamiento, es bastante soluble en el medio acido o en el medio basico a basico fuerte. B. Diehl y Seufert et al. describen en J.Cell Sc. 79, 271-85 (1985) el aislamiento de colageno a partir de la esponja Geodia cydonium y Chondrosia renifornis con la composicion de aminoacidos natural evitando reactivos desnaturalizantes. Esto tiene lugar mediante suspension de material fresco homogeneizado en tampon Tris-HCl, ajuste del valor de pH a 9, centrifugacion y homogeneizacion. La purificacion tiene lugar mediante filtracion en gel, obteniendose en cambio un bajo rendimiento (del 1,7 o del 3,1 %) de colageno. Un procedimiento mejorado se conoce por el documento EP 1259 120 B1. En ese documento se describe la produccion de colageno de esponja a partir de esponjas marinas, suspendiendose estas en alcohol, preferentemente etanol, y despues extrayendose y procesandose. La extraccion puede tener lugar con un tampon tal como tampon Tris-HCl. En este caso no es necesario un tratamiento enzimatico o una filtracion en gel. Los granulados o nanoparticulas del colageno de esponja producido de este modo presentan propiedades antiinflamatorias y pueden emplearse en particular como agentes topicos. Tambien son posibles formas de administracion orales, por ejemplo con otros principios activos.
Tal como se menciono al principio, se intento ya llevar a cabo un revestimiento de farmaco con colageno de esponja. De esta manera, Nicklas et al. 2009 informa por primera vez sobre ensayos in vitro con colageno de esponja que contiene talco como material de recubrimiento de tipo pelicula. Se establecio que con 12,9 mg de colageno de esponja por cm2 de comprimido, puede conseguirse un grado reproducible de resistencia a los jugos gastricos, que corresponde a los requisitos de la Farmacopea Europea, vease Nicklas M, Schatton W, Heinemann S, Hanke T, Kreuter J., Drug Dev Ind Pharm. 2009; 35(11):1384-8. A este respecto se trataba de un comprimido libre de principio activo, es decir, de esto no puede deducirse si un principio activo esta liberado a partir del mismo igualmente o de otra manera. El experimento indica sin embargo que una pelicula de recubrimiento de colageno de esponja puede provocar una resistencia a los jugos gastricos.
2 anos mas tarde, Pergament et al. examinaron la liberacion de 50 mg de diclofenaco a partir de granulados y capsulas a base de cloruro de calcio, que estaban recubiertos de manera resistente a los jugos gastricos con del 0,5 al 5 % (p/p) de un colageno de esponja no caracterizado en detalle, in vitro en jugos gastricos artificiales y medio de intestino delgado artificial en comparacion con un preparado comercial resistente a los jugos gastricos de 50 mg de diclofenaco con un recubrimiento multiple (de acrilato) de Eudragit®, aproximadamente el 60 %, con respecto al peso total de la preparacion) en un aparato Erweka® USP IV. Todas las formulaciones eran en cada caso estables en el medio acido sintetico. En el medio intestinal sintetico se libero entonces diclofenaco segun lo esperado, concretamente con la entrada del medio intestinal (intestino delgado) (Pergament V, Schatton W, Fotaki N. Study of release properties from marine sponge collagen coated formulations. Proc AAPS. 2011; 151:R6121). A este respecto se mostro que, a diferencia del perfil de liberacion ad hoc en el intestino temprano de la formulacion de diclofenaco resistente a los jugos gastricos clasica con Eudragit® ((Voltaren ® retard), las tasas de liberacion de las formulaciones recubiertas con colageno de esponja eran de manera continua bastante lineales y seguian
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aproximadamente una cinetica de orden cero. El colageno de esponja provoca por lo tanto, tras estas pruebas in vitro una liberacion de principio activo continua retardada.
El problema de la liberacion de principio activo retardada se aborda tambien en el documento CN101130066 (A). Segun el resumen se describe una preparacion espedfica de seleccion como objetivo del colon con colageno de piel animal - polipeptidos en la matriz. El colageno de piel animal se carga junto con los principios activos en microgranulos. Los microgranulos se recubren despues con agentes habituales, resistentes a los jugos gastricos (acrilatos tales como Eudragit® S 100, hidroxipropilmetilcelulosa, Opadry) en mayores cantidades hasta el 62 %. Con ello se conseguira una liberacion de principio activo en el intestino. No esta explicado que perfil de liberacion esta presente o se consigue en este caso.
En el caso de los colagenos animales, que se obtienen de pieles de animales asi como los tendones, cartilagos y huesos de cerdos, terneros, ganado vacuno o pescado, existe sin embargo el riesgo de la introduccion de germenes patogenos (por ejemplo BSE (encefalopatia espongiforme bovina). Este problema no se resuelve con el metodo anterior. En particular, tambien en este caso son necesarias mayores cantidades de agentes de recubrimiento con hasta el 62 % al igual que en el agente clasico Voltaren®, para obtener principalmente una formulacion principalmente estable en el estomago, retardada en el intestino, entonces el colageno animal se disuelve en el medio fuertemente acido y es insoluble a valores de pH fisiologicos a fuertemente basicos y por lo tanto no es adecuado para la seleccion como objetivo del colon.
Objetivo de la invencion
La invencion se basa en el objetivo de proporcionar una preparacion con la que puede conseguirse in vivo un perfil de liberacion definido de un principio activo en el intestino, en particular en el intestino grueso, sin que debieran emplearse multiples capas de grosor de recubrimientos convencionales por ejemplo de acrilatos, derivados de celulosa o mezclas de los mismos en cantidades hasta el 60 % en peso y mas, con respecto al peso de la preparacion. Asi mismo, deben evitarse riesgos para la salud, que se deben en si a los principios activos e ingredientes, tales como material de partida animal. Por ultimo, seria ventajoso proporcionar un procedimiento sencillo para la produccion de preparaciones de este tipo, con los que puedan liberarse los principios activos definidos en el colon. Seria especialmente deseable conseguir, mediante una liberacion controlada, un cambio, en particular una reduccion de la cantidad de principio activo necesaria hasta el momento.
Solucion del objetivo
Este objetivo se consigue de acuerdo con la invencion mediante la provision de preparaciones in vivo con perfil de liberacion controlado en particular en el intestino grueso, a partir de una matriz de base de solida a pastosa de formulacion de principio activo), con uno o varios vehiculos, opcionalmente aditivos para ello, asi como uno o varios principios activos, que presenta como recubrimiento externo o integrado colageno de esponja, en particular en pequenas cantidades de hasta el 5 % en peso, con respecto a la cantidad total de la preparacion. A este respecto el agente de recubrimiento es una solucion o suspension de un colageno de esponja (particularmente marina) en agua o agua-etanol, que presenta un valor de pH de aproximadamente 6,0 a 9. Para ello pueden estar presentes preferentemente reguladores de pH tales como acidos, bases, tampones, en particular tampon fosfato, tampon amonio, asi como opcionalmente agentes conservantes y/o reguladores de la viscosidad. Talco no esta contenido en el agente de recubrimiento. La matriz (de base) (formulacion de principio activo) puede ser, a este respecto, un comprimido, un polvo, micropolvo, microgranulos, una pasta, por ejemplo una pasta en forma de gel, suspension o una gragea, granulado, encontrandose el recubrimiento sobre o alrededor de la formulacion de principio activo tal como integrado en la misma y siendo distinto del soporte al menos en parte.
Recubrimiento en el sentido de la presente invencion significa que el colageno de esponja empleado tal como se describio anteriormente, puede estar aplicado externamente alrededor de la matriz tal como tiene lugar por ejemplo mediante pulverizacion o puede estar integrado en la matriz. Esto ultimo puede tener lugar por ejemplo mediante mezclado del agente de recubrimiento tal como se describe con los constituyentes de matriz y posterior reprocesamiento tal como secado/prensado, entre otros. En el caso de la aplicacion alrededor de la formulacion de principio activo, la matriz puede comprender el agente de recubrimiento en el soporte en una parte (puede estar integrado). En caso de que la matriz se componga de colageno, entonces esta se diferencia estructuralmente del colageno de recubrimiento. En particular, el colageno de recubrimiento es nativo y el colageno de matriz esta desnaturalizado.
De acuerdo con la invencion, el recubrimiento externo se emplea habitualmente en una capa. La matriz de principio activo comprende por consiguiente, ademas del/de los principios activos uno o varios vehiculos, opcionalmente junto con otros aditivos. La matriz solida o pastosa o en forma en gel puede estar cargada por ejemplo en capsulas (capsulas de gelatina dura/blanda), microcapsulas o puede usarse directamente como polvo, granulado, comprimido prensado, comprimido recubierto con pelicula o gragea, pasta. Por lo tanto, la matriz o la forma de administracion que contiene la misma de acuerdo con la invencion se produce con una solucion acuosa (o) / suspension (o) / dispersion o combinaciones de las mismas de colageno tal como se describio anteriormente, producido a partir de esponjas marinas, en particular obtenido mediante tratamiento con etanol y extraccion con sistemas acuosos de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
acuerdo con el documento EP 1259120 B1, por ejemplo mediante pulverizacion o mediante mezclado dotarse integrado con el recubrimiento. Tal como muestran en siguiente Ejemplo 4 asi como la figura n.° 1 "estomago", las formulaciones de este tipo son resistentes a los jugos gastricos, tal como ya se mostro en los experimentos in vitro descritos anteriormente con y sin principios activos. Si se producen sin embargo tal como de acuerdo con la invention y se administran por via oral in vivo, cambia sin embargo el perfil de liberation a diferencia del patron descrito en el experimento in vitro sorprendentemente en que ya no se produce ninguna liberacion continua. Mas bien, la preparation permanece estable tambien a lo largo de toda la zona del intestino delgado y se libera solo en el intestino grueso (colon) en un corto tiempo casi por completo. A este respecto se encontro de manera totalmente sorprendente que por ejemplo un granulado recubierto con un 2 % de la dispersion / solution de colageno de esponja de acuerdo con la invencion, a diferencia de lo que cabia esperar a partir de los datos de liberacion in vitro lineales, solo comienza a descomponerse en el ileon terminal de manera claramente reconocible en fibras de colageno y sus constituyentes adicionales.
Tal como ilustran en concreto las Figuras 1-8 de acuerdo con el Ejemplo 4, al pasar por el tracto gastrointestinal se hinchan claramente en primer lugar las fibras de colageno del recubrimiento solo en el Neon terminal y pueden reconocerse subitamente como haz de fibras individual en las fotografias. Sin limitarse a una teoria, se supone que estas fibras forman entonces un gel que se deposita a continuation como una pelicula sobre la mucosa del colon y la cubre por completo. En el transcurso del paso por el colon solo se degradan muy poco a poco las fibras de colageno de esponja y pierden lenta y continuamente longitud de fibra (veanse las Figuras 1-3 (estomago, intestino delgado), Neon terminal y colon (Figuras 4-8).
La mayor dosis de principio activo localmente presente por / unidad de tiempo lleva a un tratamiento mejorado, pudiendo limitarse asi mismo tambien los efectos secundarios. De acuerdo con la invencion es con ello tambien posible reducir la cantidad de principio activo, porque no se producen perdidas en el transporte. En particular son tambien necesarias cantidades mucho mas pequenas de agentes de recubrimiento que hasta el momento, tratandose, a este respecto, adicionalmente de un material natural sin tejido sintetico adicional. Por ejemplo, en las formulaciones de acuerdo con la invencion es suficiente ya un porcentaje inferior al 2 % de colagenos de esponja en la envoltura del producto para liberar una cantidad deseada de sustancias en el colon. Tal como se deduce del Ejemplo 4, la cantidad de principio activo / el tipo de principio activo pudo modificarse considerablemente: de este modo, se empleo, en lugar de ester dimetilico de acido fumarico, conocido por ejemplo como Fumaderm® (nuevo Tecfidera ®) para el tratamiento de enfermedades dependientes de SNC (esclerosis multiple) en lugar de la dosis administrada hasta el momento de 250 mg unicamente 30 mg del acido fumarico fisiologico libre mucho mas compatible en una terapia muy satisfactoria. Un resultado de este tipo no era de esperar con respecto al estado de la tecnica.
Por lo tanto, con el colageno de esponja empleado de acuerdo con la invencion como constituyente de peliculas se proporciona sorprendentemente una materia prima tecnologicamente muy facil de procesar, que es adecuada para la selection como objetivo del colon dirigida y la liberacion en el colon. Con respecto al paso de principios activos modificado, pudo suponerse que el agente filmogeno empleado in vivo de acuerdo con la invencion reduce la permeabilidad de la mucosa intestinal y con ello puede proteger al organismo adicionalmente frente a germenes patogenos, metabolitos o toxinas e incluso frente a toxinas asociadas con el intestino y alergenos, tambien del alimento. Dado que esto ultimo se discute por ejemplo como causa de neurodermitis y otras enfermedades de la piel y las mucosas, tambien incompatibilidades con los alimentos, molestias asmaticas, EPOC, entre otras, es tambien posible en este caso una aplicacion.
Figuras 1-8
Las Figuras 1-8 muestran el paso de principio activo de una preparacion envuelta de acuerdo con la invencion de acuerdo con el Ejemplo 4 tras la toma in vivo a traves del estomago (Figura 1), intestino delgado (Figuras 2,3; 2 instantes), Neon terminal (Figuras 4,5; 2 instantes), colon (Figuras 6-8; 3 instantes). Puede verse claramente que, en primer lugar, tiene lugar una compactacion de fibras de colageno con la formation de gel, que se rompe solo al final del paso a partir de la zona del Neon terminal y hasta el principio del colon y libera el principio activo rapidamente y de manera relativamente completa, de modo que, a diferencia de en el caso de la emision continua en un instante determinado esta presente una concentration de principio activo espontaneamente alta de forma localizada y en la circulation sanguinea (de manera analoga a la denominada terapia de choque).
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere ademas a una preparacion in vivo para la liberacion controlada en el colon para la prevention y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o dependientes del SNC, que comprende una matriz de vehiculo(s), aditivos para ello y preferentemente uno o varios constituyentes farmaceuticamente efectivos (principio activo) asi como un recubrimiento resistente a los jugos gastricos en particular externo o integrado, siendo de acuerdo con la invencion este recubrimiento colageno de esponja y estando presente en particular en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso, con respecto al peso total de la preparacion, sobre o en la matriz. El recubrimiento esta aplicado o incorporado/mezclado a partir de una suspension o solucion que contiene agua o etanol-agua de un colageno de esponja marina, que presenta un valor de pH de aproximadamente 6,5 a 8,5. Preferentemente, el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
colageno de esponja marina se selecciona de esponjas marinas de la clase de las demosponjas y sus 11 ordenes Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondriidae, Dysideidae, Songiidae o mezclas de los mismos.
En particular, la solucion / suspension de recubrimiento que contiene el colageno de esponja no contiene ningun agente retardante adicional, particularmente resistente a los jugos gastricos, tal como por ejemplo seleccionado de (poli)acrilatos, derivados de celulosa, poli(alcoholes vimlicos) o derivados de los mismos.
La matriz se encuentra particularmente en forma de un comprimido, de una capsula, de un granulado o de una gragea y el vehiculo o una parte del mismo es particularmente colageno de esponja, en particular de origen marino.
Como principios activos son adecuados en particular lecitina de huevo, o soja, antioxidantes, tal como coenzima Q10, glutation reducido, hormonas, en particular progesterona, extractos de te verde entre otros y/o particularmente acidos fisiologicos de cadena corta y/o sus sales / o esteres, tales como acido fumarico o butirato de sodio.
Las preparaciones de este tipo son particularmente adecuadas para la prevencion o el tratamiento de colitis ulcerosa, neurodermitis, psoriasis, hepatitis, enfermedades mitocondriales tales como por ejemplo rabdomiolisis, neuropatia optica y numerosos otros danos de celulas nerviosas, fibras nerviosas, sus capas de mielina entre otros, o en carcinoma de colon metastasico o para el tratamiento de esclerosis multiple y otras enfermedades neurodegenerativas.
La invencion se refiere por lo tanto tambien a un procedimiento para la seleccion como objetivo del colon de principios activos, que se caracteriza por que se produce una preparacion con liberacion controlada de principio activo en el colon, proporcionandose una matriz que comprende uno o varios vehiculos tal como se describio anteriormente, uno o varios aditivos para ello asi como en particular uno o varios constituyentes medica / farmacologicamente eficaces, de manera en si conocida y se envuelve esta matriz con una suspension o solucion que contiene agua o etanol-agua de un colageno de esponja marina, que presenta un valor de pH de aproximadamente 6,5 a 8,5, en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso, con respecto al peso total de la preparacion, o como alternativa se mezcla y de este modo se obtiene una preparacion resistente a los jugos gastricos con un perfil de liberacion en el colon definido.
La suspension de recubrimiento esta compuesta preferentemente del 0,1 % en peso al 10 % en peso, preferentemente del 1 al 10 % en peso de colageno de esponja, y como resto agua o agua - alcohol (particularmente) mezclas de etanol con aditivos tal como se menciona a continuacion, en particular reguladores del valor de pH, reguladores de la viscosidad y/o agente(s) conservante(s), por ejemplo del 20 o del 25 % al 70 o al 75 % (partes, % en peso) de agua, del 75 o del 70 % al 25 o al 30 % en peso, particularmente del 28 % en peso de etanol, ademas cantidades adecuadas de uno o varios reguladores de valor de pH tales como hidrogenofosfatos de diamonio, carbonato de amonio, amoniaco o acido fosforico para el ajuste dependiente de principio activo del valor de pH optimo, y opcionalmente uno o varios reguladores de la viscosidad y/o agente(s) conservante(s).
La invencion comprende por lo tanto tambien el uso de una solucion acuosa o acuosa-alcoholica de colageno de esponja marina con un valor de pH de 6,5 a 8,5 (a TA), que contiene un sistema tampon, seleccionado de tampon fosfato, hidroxido de amonio, tampones de carbonato de amonio o bases adicionales preferentemente volatiles, como agente de recubrimiento resistente a los jugos gastricos para preparaciones con constituyentes particularmente medica o farmacologicamente efectivos para la seleccion como objetivo del colon para la liberacion controlada in vivo del/de los constituyentes efectivos mencionados.
Descripcion de los componentes individuales de la preparacion de acuerdo con la invencion
1) Colageno de esponja
Este se obtiene de esponjas, preferentemente esponjas marinas, particularmente aquellas de la clase de las demosponjas y sus 11 ordenes, por ejemplo las Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondriidae, Dysideidae, Songiidae y otros representantes conocidos. Se encuentra en particular en forma nativa (no tratado termicamente o de forma enzimatica).
Los procedimientos para la obtencion de colageno que es adecuado como agente de recubrimiento de acuerdo con la presente invencion, son conocidos y como se menciono por ejemplo de forma introductoria al principio, vease Diehl/Seufert, o el documento EP 1259 120 B1. Es especialmente adecuado el colageno de esponja que se produce por que se coloca el material de partida en alcohol, a continuacion se lava, se trata con un agente de extraccion y se procesa el extracto de colageno asi obtenido. El procesamiento puede ser por ejemplo una centrifugacion y la precipitacion en la zona ligeramente acida con sistemas tampon y acidos adecuados. Particularidades se describen en el documento EP 1259120 B1 y son conocidas. Como alcohol es adecuado en particular etanol, como agentes de extraccion sistemas tampon basicos, tales como tampon Tris. La suspension de colageno obtenida puede usarse de inmediato como tal. Esta puede como alternativa liofilizarse / granularse y disolverse segun sea necesario en agua.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En funcion de si se anade a la solucion una mezcla de tampon / acido-base, es decir reguladores del valor de pH, dado el caso, tambien reguladores de la viscosidad tales como agua, pectina, en determinadas circunstancias lecitina y/o agentes conservantes tales como solucion de peroxido de hidrogeno poco concentrada, de tal manera que el valor de pH de la solucion de colageno asciende a de 6 a 9,5 en particular de 6,5 a 8,5, particularmente de 6,8 a 7,5. Como sistemas tampon-regulador de pH son adecuados particularmente hidrogenofosfatos de di-/amonio, NH4-OH (del 3 al 30 %) o carbonato de amonio, solucion de amoniaco y acido fosforico u otros sistemas tampon comparables.
Preferentemente, el colageno de esponja de la preparacion de recubrimiento es nativo, tal como se describe por ejemplo en el documento EP 1 259 120 B1.
La preparacion de recubrimiento de acuerdo con la solicitud esta compuesta por consiguiente preferentemente (dados de cantidades / % en peso con respecto a la cantidad / el peso de la composicion total del agente de recubrimiento) del 0,2 al 10 % en peso de colageno de esponja marina, en particular colageno de esponja marina nativo de esponjas de las especies mencionadas al principio, o fibras de este tipo, particularmente aquellas de las clases Geodiidae, Chondrosiidae, Axinellidae, en particular Chondrosiidae, agua o mezclas de agua-alcohol, en particular mezclas de agua-etanol tales como 1:8 a 8:1, por ejemplo en cantidades de hasta el 98 % en peso, reguladores del valor de pH, y opcionalmente reguladores de la viscosidad y/o agentes conservantes en cantidades adecuadas. Otros constituyentes (por ejemplo talco) no son necesarios en este caso, de modo que la preparacion de recubrimiento de acuerdo con la solicitud este preferentemente libre de particularmente talco. La solucion (o) / suspension (o) / dispersion de colageno de esponja acuosa asi formada o combinaciones de los mismos tales como solucion con sustancias suspendidas con valor de pH preajustado se aplica mediante pulverizacion por ejemplo con un pulverizador de pintura comercialmente disponible particularmente a temperatura ambiente sobre la matriz de preparacion que contiene principio activo. A este respecto es suficiente una cantidad que resulta del 0,2 al 10 %, particularmente del 0,5 al 5 % en peso, con respecto a la cantidad total de la preparacion como envuelta.
Opcionalmente puede ser ventajoso agregar a la solucion de colageno de esponja del 0,1 al 10 % de lecitina por ejemplo, lecitina de soja o de huevo.
No son necesarios otros agentes de recubrimiento tal como los mencionados al principio poliacrilatos (resistentes a los jugos gastricos), hidroxipropilmetilcelulosa, poli(alcoholes vimlicos), acetatos de vinilo o sustancias similares y preferentemente no se emplean de acuerdo con la invencion. La preparacion de acuerdo con la invention presenta por lo tanto como agente de recubrimiento colageno de esponja, opcionalmente junto con una o varias lecitinas. Otros componentes en el recubrimiento tales como los colorantes y/o sustancias saborizantes farmaceuticamente compatibles para ello no son necesarios y por lo tanto no estan presentes preferentemente.
La cantidad de agente de recubrimiento se selecciona de modo que esta aplicado o presente menos del 30 % en peso de colageno de esponja, con respecto a la preparacion total. Cantidades de acuerdo con la invencion son del 0,2 al 10 % en peso, en particular del 0,5 al 5 % en peso, y muy especialmente del 0,5 al 2,5, sobre todo del 2 % en peso.
El tamano de particula de colageno de esponja puede ascender preferentemente a de 150 a 400 nm. Como alternativa a la aplicacion por pulverizacion, la solucion / suspension de colageno de esponja puede estar incorporado tal como se describe anteriormente en cantidades analogas directamente en la matriz de principio activo por ejemplo mediante mezclado. En el caso de la aplicacion in vivo (es decir, en el medio acuoso de mucosa- intestino) se generan entonces tambien en este caso las estructuras correspondientes tal como se menciono anteriormente de las fibras de colageno, que causan la liberation retardada descrita.
Siempre que la matriz se componga de colageno de esponja, esta es estructuralmente preferentemente al menos en parte o completamente distinta del colageno de recubrimiento tal como se describio anteriormente. Puede ser ventajoso tambien preparar la matriz completamente a partir de fibras de colageno, en las que pueden estar incorporados entonces principios activos / aditivos adicionales. Para el caso de que el colageno de recubrimiento este integrado, el colageno de matriz es estructuralmente distinto del colageno de recubrimiento. En particular, el colageno de recubrimiento externo o integrado puede ser nativo y el colageno de matriz puede ser desnaturalizado o nanoparticulado.
En otra forma de realization, el colageno de recubrimiento puede ser nativo y la matriz una mezcla de colageno (por ejemplo seleccionado de colageno desnaturalizado, nativo, nanoparticulado o mezclas de los mismos), en cada caso particularmente de esponjas tales como se describieron anteriormente, o colageno tal como se mencion (desnaturalizado, nativo, nanoparticulado o mezclas de los mismos) en combination con otros materiales de matriz mencionados a continuation (por ejemplo carbonato de magnesio).
2) Matriz de principio activo
Como matriz son adecuados soportes tal como se describieron anteriormente y aditivos para ello, que se conocen para productos farmacologicos / farmaceuticos, en concreto productos medicos y farmacos, suplementos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
alimenticios. La base de estas matrices pueden ser por ejemplo: vedculos, seleccionados de colageno / fibras de colageno / (y/o) particulas de colageno, en particular colageno de esponja tal como se describio anteriormente, en concreto particularmente colageno de esponja marina de la clase de las demosponjas y sus 11 ordenes, por ejemplo las Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondriidae, Dysideidae, Songiidae; ademas colageno de esponja desnaturalizada generada a partir de ah mediante calentamiento o tratamiento enzimatico a partir de esponjas marinas, del tipo que se describio anteriormente, o colageno de esponja nanoparticulado obtenido a partir de ello tal como se conoce por el documento EP 1259120 B1 (colageno reticulado, por ejemplo reticulado con glutaraldehido).
El colageno desnaturalizado o fibras, particulas del mismo son insolubles en acido y pueden disolverse para el reprocesamiento en solucion acuosa basica (bases tales como alquilaminas tales como (mono, di/-terc- )metil/etil/propilamina, sales tales como sales de fosfato o de amonio opcionalmente agregando disolventes / agentes de separacion tales como tolueno, alcoholes tales como isopropanol, etanol.
Colageno o particularmente tambien colageno de esponja desnaturalizado tal como se describio anteriormente, es entonces tanto soporte o parte de los vehiculos que puede desplegar al mismo tiempo tambien efectos farmacologicos, en particular antiinflamatorios y/o antioxidantes (es decir, en este sentido tambien principio activo). El colageno de esponja marina de este tipo (nativo o desnaturalizado) se prefiere especialmente como soporte o parte de la masa de soporte (por ejemplo hasta el 15 % en peso), particularmente en combinacion con acido fumarico, un derivado de ester del mismo tal como ester dimetilico, antioxidantes, coenzima Q 10 y/o una o varias lecitinas como principio(s) activo(s).
Otros vehiculos adecuados son: cloruro de calcio, cloruro de magnesio, bicarbonato de sodio o tambien combinaciones de los mismos con el soporte de colageno de esponja mencionado anteriormente por ejemplo en cantidades del 0,5 al 15 % en peso.
Los aditivos de matriz habituales se seleccionan de aglutinantes tales como pectina, talco, estearato de magnesio, sales, bases, adyuvantes de disolucion conocidos, agentes de regulacion de flujo y lubricantes. A estos pertenecen por ejemplo celulosa microcristalina, dioxido de silicio altamente dispersado, celulosa en polvo, derivados de hidrogenofosfato de calcio, lactosa, manitol, almidon por ejemplo de arroz, maiz, patatas y agentes analogos, conocidos por el experto para estos fines.
3) Principios activos
A estos pertenecen principios activos que pueden administrarse por via enteral, en particular por via oral para las mas diversas indicaciones, en particular aquellos que se emplean para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, dependientes del SNC asi como enfermedades, en particular enfermedades inflamatorias del intestino, del sistema muscular, del esqueleto, de la piel, de las celulas nerviosas y sus fibras, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, paraplejia, colitis ulcerosa (CU) y carcinoma de colon, enfermedad de Crohn, hepatitis, esclerosis multiple, neurodermitis, alergias alimentarias, psoriasis. Una eleccion concluyente de principios activos comprende: lecitina por ejemplo de soja, huevo, fosfatidilcolina para el tratamiento de colitis ulcerosa; inflamaciones del aparato musculoesqueletico (por ejemplo con colageno de esponja desnaturalizado como soporte / principio activo). En particular, para preparaciones de acuerdo con la invencion son adecuados principios activos con una funcion acida y/o carboxilo tal como acido fumarico (por ejemplo para el tratamiento de esclerosis multiple), fosfatidilcolina (por ejemplo en el caso de colitis ulcerosa), butirato de sodio, acido orotico, derivado de acido fenilacetico (por ejemplo antiinflamatorios no esteroideos) tales como diclofenaco, o tambien ibuprofeno, acido acetilsalidlico, glutation, otros aminoacidos, agentes antiinflamatorios del grupo de las hormonas, de los bioflavonoides tales como rutina, quercetina, coenzima Q10, bioflavonoides de grosella negra o frutos citricos, extractos de te verde y otros antioxidantes naturales, hormonas con propiedades protectoras del SNC tales como progesterona, colageno de esponja marina, colageno de esponja marina nativo, colageno de esponja marina desnaturalizada.
Produccion
Las preparaciones de acuerdo con la invencion se producen proporcionandose en primer lugar el agente de recubrimiento. Para ello pueden disolverse fibras (y/o)/ particulas de colageno aisladas de acuerdo con por ejemplo el documento EP 1 259 120 B1 u otros procedimientos, que en una cantidad del 0,1 al 30, particularmente del 0,2 al 10 % en peso junto con agua o una mezcla de agua / alcohol, en la relacion de por ejemplo 4:1 a 1:4, tal como en una cantidad del 98 al 70 % % en peso, con respecto a la cantidad total del agente de recubrimiento, por ejemplo y del 90 al 98 % en peso de una mezcla de agua y etanol con del 25 al 70 % de agua y del 75 al 30 % de etanol, con reguladores del valor de pH tales como reactivos basicos volatiles, tales como por ejemplo NH4OH (del 3 al 30 %) o carbonato de amonio, fosfatos basicos (por ejemplo hidrogenofosfatos de di-(y/o) / amonio, por ejemplo: hidrogenofosfato de diamonio y/o dihidrogenofosfato de sodio), entre otros, con agitacion y ajustarse a un valor de pH neutro de por ejemplo aproximadamente 6,8 a 7,2. En caso necesario pueden anadirse tambien agentes para la reduccion / el ajuste de la viscosidad tales como pectina, agua o agentes para la conservacion / reduccion de posibles germenes tales como solucion de peroxido de hidrogeno poco concentrada.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La mezcla obtenida puede aplicarse con pulverizadores adecuados, por ejemplo, con el uso de una bandeja de revestimiento sobre las matrices preparadas de manera en s^ conocida tales como microgranulos, comprimidos, capsulas, granulados y sobre otras formas farmaceuticas solidas por medio de aparatos de lecho fluidizado o de otra tecnologia adecuada. Los procedimientos de este tipo son conocidos. Los microgranulos, capsulas, comprimidos, granulados entre otros, pueden contener a este respecto la matriz o representar en si la matriz.
En el caso de una aplicacion de sustancia de solo 13 mg/cm2 (esto es hasta aproximadamente el 8 % en peso, con respecto a la cantidad total de la preparacion, en particular en el caso de comprimidos biconvexos redondos, microgranulos o capsulas, se obtienen ya formas de preparacion resistentes a los jugos gastricos. Con ello las formas farmaceuticas recubiertas corresponden a los requisitos de prueba para comprimidos resistentes a los jugos gastricos segun la Ph. Eur.
Para la produccion de preparaciones con recubrimiento integrado, el agente de recubrimiento o suspension mencionado anteriormente puede estar mezclado en la matriz en la cantidad indicada y puede secarse la preparacion a continuation de manera conocida.
Siempre que la matriz, ademas de principios activos y/o aditivos contenga colageno de esponja marina en si o se componga de este ademas de principios activos y/o aditivos, el colageno de matriz puede obtenerse de igual manera que el colageno de recubrimiento o se proporciona preferentemente a partir de colageno de esponja desnaturalizado. Para ello puede calentarse por ejemplo una solution acuosa-etanolica de colageno. Esta puede tambien por ejemplo liofilizarse y procesarse como matriz asi o en combination con otros materiales de matriz de manera en si conocida para dar granulado, microgranulos, polvos, comprimidos u otras formulaciones.
En conjunto se prefiere cuando el agente de recubrimiento, que es particularmente colageno de esponja nativo, esta aplicado externamente sobre la matriz.
Como se explica, la matriz comprende colageno de esponja marina, en particular colageno de esponja desnaturalizado, en una parte o se compone del mismo. (Opcionalmente ademas de principios activos y aditivos).
Ademas se prefiere cuando el agente de recubrimiento esta aplicado externamente sobre la matriz. Sobre todo se prefiere cuando la matriz comprende colageno de esponja marina, en particular colageno de esponja desnaturalizado y/o nanoparticulado, en una parte o se compone del mismo (opcionalmente ademas de principios activos y aditivos) y el agente de recubrimiento, en particular colageno de esponja nativo, esta aplicado externamente sobre la matriz.
Aplicacion
Las preparaciones producidas de acuerdo con la invention se emplean particularmente para el tratamiento / la prevention de enfermedades inflamatorias y/o dependientes del SNC, pudiendo ser necesaria en particular una cantidad de principio activo localmente mayor, a diferencia de los perfiles de emision liberados continuamente retardados. Con ello se consigue un efecto efectivo, comparable a la terapia de choque. Esto puede ser ventajoso por ejemplo en el caso de colitis ulcerosa, esclerosis multiple, enfermedades mitocondriales, tales como tambien rabdomiolisis, neuropatias opticas y otros numerosos danos de celulas nerviosas, fibras nerviosas, sus capas de mielina, hepatitis, neurodermitis, psoriasis o carcinomas de colon.
Asi mismo es posible, en el caso de septicemia o VIH, construir una berrera fisiologica que impide el paso de germenes y toxinas en tejido y sistemas endogenos. Para ello puede emplearse una preparacion con colageno de esponja como matriz con propiedad de principio activo (por ejemplo desnaturalizado o desnaturalizado y nativo en mezcla) como granulado o de manera encapsulada y aplicarse opcionalmente un recubrimiento de colageno de acuerdo con la invencion mas intenso de aproximadamente el 10 % en peso.
Otras indicaciones / principios activos son: enfermedad de Alzheimer, neuropatias (por ejemplo 50 mg de acido fumarico, adicionalmente por ejemplo 100 mg de acido orotico o coenzima Q10, por ejemplo en una cantidad de 100 mg); acido orotico con arginina, u ornitina-aspartato para la capacidad de memoria; paraplejia (en cada caso por ejemplo 50 mg de acido fumarico libre, o acido fumarico tambien en combinacion con coenzima Q10, en cantidades tal como se indico anteriormente); o colitis ulcerosa (CU) o carcinomas de colon (en cada caso por ejemplo 50 mg de butirato de sodio).
El modo de administration depende de la especificacion respectiva, la edad, sexo, peso del sujeto tratado, en particular el ser humano. Las preparaciones pueden encontrarse como farmaco o como producto medicinal o suplemento segun la especificacion farmaceutica.
Se ha mostrado que la cantidad de principio activo y el tipo, a este respecto, puede reducirse o tambien simplificarse en comparacion con las formas de dosificacion convencionales. A modo de ejemplo, de acuerdo con la invencion puede emplearse, en lugar de ester dimetilico de acido fumarico, el acido fumarico libre fisiologico y reducirse este hasta aproximadamente 1/7 de la cantidad necesaria hasta el momento. En el caso de otros principios activos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pueden ser posibles por ejemplo reducciones del 10 al 50 %. Esto lleva a menores efectos secundarios y tambien a periodos de tiempo de tratamiento acortados.
Ejemplos
Ejemplo 1: Produccion de una solucion de colageno de esponja (3 %) como agente de recubrimiento
De acuerdo con por ejemplo el documento EP 1 259 120 B1, fibras de colageno nativas aisladas de esponjas de la clase Chondrosia (3 % en peso) en agua / etanol (aproximadamente el 37 % / 60 %), se disolvieron con hidrogenofosfato de diamonio / dihidrogenofosfato de sodio con agitacion y se ajusto a un valor de pH neutro de aproximadamente 7,2. Se agrego aun una pequena cantidad de agua para la reduccion de la viscosidad y para conservar la solucion de peroxido de hidrogeno de baja concentracion).
Ejemplo 2: Produccion de una solucion de colageno de esponja (1,5 %) como agente de recubrimiento
Se produjo una solucion de colageno obtenida de acuerdo con el documento EP 1259120 B1 mencionado anteriormente a partir de la esponja de la clase Dysidia con agua/etanol con fibras de colageno de esponja (nativo) como material de partida para la produccion de la (solucion) de suspension de pelicula de envoltura, que presentaba el 38 % de etanol, el 60,5 % agua, el 1,5 % de colageno asi como hidroxido de amonio. A esta solucion se agrego acido fosforico, amoniaco en cantidades adecuadas asi como ademas una pequena cantidad de pectina para el ajuste de la viscosidad. El valor de pH de la solucion estaba ajustado a aproximadamente 6,9.
Ejemplo 3: Produccion de una matriz de principio activo envuelta con colageno de esponja en forma de un granulado con lecitina como principio activo
Una suspension con el 10 % de fibras de colageno de la esponja Axinella (o como alternativa Chondrosia) en agua/etanol, en cada caso aproximadamente el 50 %), obtenida segun el metodo descrito en el documento EP 1 259 120 B1, se calento hasta una temperatura de aproximadamente 65 °C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 15 minutos. Se formo un colageno de esponja insoluble en acido desnaturalizado. Esta preparacion se disolvio en presencia de bases volatiles o sales volatiles, en concreto hidrogenofosfato de disodio y se agito intensamente. La espuma generada a este respecto se mezclo con agitacion adicional con el 2 %, con respecto a la cantidad total de la suspension, de lecitina de huevo. Se genera una masa principalmente mas espesa, a la que, en caso de que lo requiera la consistencia, pueden agregarse agentes espesantes tales como pectina o similares, agentes de separacion, aditivos organicos de arrastre de agua, tales como alcoholes, toluenos, entre otros, en cantidades adecuadas. La masa espesa obtenida puede granularse entonces con aparatos adecuados, por ejemplo de Erweka (D-63130 Heusenstamm), extrusoras, tamices entre otros y secarse a temperaturas < 50°C. Tanto la preparacion recien producida (pasta) como el material secado, pueden cargarse tambien en capsulas. Las capsulas y el granulado se recubren de manera resistente a los jugos gastricos a continuacion con cantidades definidas de espuma de colageno, producida de acuerdo con el Ejemplo 1, en una bandeja de revestimiento o una secadora por pulverizacion adecuada. Las particulas de recubrimiento en forma de granulado como tambien las capsulas eran, de acuerdo con las instrucciones de la prueba segun la Ph.Eur. resistentes a los jugos gastricos.
Ejemplo 4: Monitorizacion in vivo de la disolucion de granulados o capsulas solubles en el intestino delgado / colon con colageno de esponja como micro- / nanoparticulas, seleccion como objetivo del colon
De acuerdo con el metodo descrito en el Ejemplo 3 se tragaron granulados recubiertos con colagenos de esponja con recubrimiento de colageno 2(p/p) junto con una capsula de intestino delgado, PillCam SB2, GIVEN IMAGING LTD. Yokneam, Israel, por un sujeto de ensayo voluntario. Se mostro sorprendentemente que los granulados, solo en la zona del ileon terminal, inmediatamente antes de la entrada en el colon, se descomponen en fibras de colageno, y liberan los farmacos (lecitina de huevo). Las fibras de colageno se almacenan como una pelicula sobre la superficie de la mucosa del intestino grueso y alli emiten sus principios activos transportados. Hacia el final de la zona del colon hasta el recto se observan fibras de colageno de esponja cada vez mas cortas debido a procesos de digestion biologicos. Por consiguiente, la preparacion de acuerdo con la invention se disuelve solo tarde en el tracto gastrointestinal en el Neon terminal al inicio del intestino grueso de una sola vez, y no de manera continua. A este respecto se trata de una seleccion como objetivo del colon selectiva. Esta puede apreciarse claramente por medio de la Figura 1 (estomago) 2-3 (intestino delgado superior), 4-6 (intestino grueso) o 7-8 (colon, colon terminal).
La liberation de sustancias en el colon a base de colageno de esponja como recubrimiento resistente a los jugos gastricos en particular unico ofrece por lo tanto una gran cantidad de posibilidades de aplicacion unicas para sustancias activas y principios activos. En el caso de septicemia o VIH, o enfermedades alergicas, entre otras, puede construirse de este modo tambien una barrera fisiologica que impide la entrada de germenes y toxinas en tejido y sistemas endogenos.
Ejemplo 5: Aplicacion de preparaciones de acuerdo con la invencion en colitis ulcerosa (CU)
Se recetaron granulados de lecitina producidos de manera analoga a Ejemplo 3 (con granulado de matriz de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
colageno de esponja de la clase Geodia o capsulas con este granulado con en cada caso un recubrimiento del 2 % de colageno de esponja, a 39 pacientes con CU y se documento la evolucion de la enfermedad con ayuda de un cuestionario estructurado a lo largo de 6 semanas. Tanto las capsulas como el granulado llevaron a una mejora de los sintomas clinicos.
Al final de la fase de terapia, el 22 % no tenia molestias, el 36 % habia mejorado claramente, el 32 % habia mejorado y el 10 % no habia cambiado. El efecto aparecio, en promedio, tras la tercera semana.
Ejemplo 6: Aplicacion en esclerosis multiple (EM)
Se prescribieron granulados producidos de acuerdo con el Ejemplo 3 y recubiertos con colagenos de esponja o capsulas con colageno de esponja (colageno de matriz de Chondrosia), lecitina (400 mg) y como constituyente adicional o bien ester dimetilico de acido fumarico o acido fumarico libre (30 mg o 50 mg) a pacientes con EM y se documento la evolucion de la enfermedad con ayuda de un cuestionario estructurado a lo largo de 8 semanas. Tanto las capsulas como el granulado con acido fumarico como ester y, de manera especialmente sorprendente, el acido fumarico libre fisiologico, llevaron solos a una mejora de los sintomas clinicos, especialmente de las molestias motoras. De este modo, los pacientes ya despues de algunas dosificaciones (durante el fin de semana) podian comer por si solos con cuchillo y tenedor. Una paciente con EM totalmente dependiente, tras una toma de tres veces al dia durante 14 dias de las formulaciones de acuerdo con la invention con, en primer lugar 30 mg, despues 50 mg de acido fumarico libre, pudo volver a comer de nuevo por si sola con cuchillo y tenedor, andar en el andador, realizar ejercicios de bicicleta e irse sola a la cama.
La especial galenica de acuerdo con la invencion permitia una terapia con concentraciones de principio activo claramente mas bajas que un preparado de ester de acido fumarico que se encuentra en desarrollo, Tecfidera®, un analogo de Fumaderm ®. Para conseguir efectos clinicamente efectivos son necesarias en este preparado de liberation retardada con galenica convencional, concentraciones de 250 mg por capsula. Con la tecnologia de selection como objetivo del colon y de liberacion en el colon de acuerdo con la invencion son suficientes por el contrario solo de 30 a 50 mg por dosis individual, para conseguir en el plazo de algunos dias ya un efecto clinico claro.
Ejemplo 7: Aplicacion en neurodermitis
Se administraron granulados producidos de acuerdo con el Ejemplo 3 y recubiertos con el 2 % de colagenos de esponja (matriz: Axinella) con 400 mg de lecitina de huevo a 3 pacientes con neurodermitis y se documento la evolucion de la enfermedad con ayuda de un cuestionario estructurado a lo largo de 6 semanas. En el plazo de un mes se produjo una clara mejora de los sintomas clinicos.
Ejemplo 8: Aplicaciones adicionales en enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, paraplejia, hepatitis C, CU y carcinoma de colon con adicionalmente 50 mg de acido fumarico libre o 50 mg de butirato de sodio
Se administraron granulados producidos de acuerdo con el Ejemplo 3 y recubiertos con el 1 % de colagenos de esponja o capsulas con colageno de esponja de Axinella (o Chondrosia), lecitina y como constituyente adicional o bien 50 mg de acido fumarico libre o 50 mg de butirato de sodio, a pacientes con enfermedades neurodegenerativas o inflamatorias, en concreto enfermedad de Alzheimer (50 mg de acido fumarico, adicionalmente 100 mg de acido orotico o acido orotico con arginina, u ornitina-aspartato, coenzima Q10), o paraplejia (en cada caso 50 mg de acido fumarico libre), o en el caso de Hepatitis C (preparation de acuerdo con el Ejemplo 3) con 250 mg glutation reducido), CU o carcinomas de colon (en cada caso 50 mg de butirato de sodio). La evolucion de la enfermedad se documento con ayuda de un cuestionario estructurado a lo largo de 8 semanas. Tanto las capsulas como el granulado con acido fumarico libre o butirato de sodio llevaron a una mejora de los sintomas clinicos neurologicos, de las molestias motoras o cognitivas y cambios de humor depresivos. Tambien en el caso de pacientes con CU y carcinoma de colon pudo determinarse, con la colonoscopia, una disminucion de alteraciones inflamatorias de la mucosa intestinal.
La especial galenica de acuerdo con la invencion permitia por lo tanto una influencia positiva en si de sintomas neurologicos y localizados en el SNC mediante la liberacion en el colon (seleccion como objetivo del colon y liberacion en el colon) mediante metabolitos del metabolismo fisiologicos de bajo peso molecular en concentraciones de principio activo inesperadamente bajas.
Claims (16)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Preparation in vivo para la liberation controlada en el colon a partir de una matriz de solida a pastosa con un vehiculo o varios vehiculos, dado el caso aditivos y uno o varios principios activos o una forma de administration que contiene esta matriz, asi como un agente de recubrimiento resistente a los jugos gastricos, caracterizada por que este agente de recubrimiento es un colageno de esponja marina libre de talco, que o bien esta aplicado externamente sobre la matriz o integrado en la misma como parte del soporte al menos en parte distinto del mismo, en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso con respecto al peso total de la preparacion, o esta mezclado, presentando la matriz colageno de esponja marina desnaturalizado como soporte o como parte de la masa de soporte, que es estructuralmente distinto del colageno de recubrimiento.
- 2. Preparacion in vivo para la liberacion controlada en el colon de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que el recubrimiento esta presente sobre la matriz, y esta aplicado a partir de una suspension o una solution que contienen agua o etanol-agua de un colageno de esponja marina, que presenta un valor de pH de aproximadamente 6,5 a 8,5.
- 3. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que el colageno de esponja marina se selecciona de esponjas marinas de la clase de las demosponjas y sus 11 ordenes Geodiidae, Chondrosiidae, Suberitidae, Axinellidae, Halichondriidae, Dysideidae, Songiidae o mezclas de los mismos.
- 4. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el agente de recubrimiento que contiene el colageno de esponja no contiene ningun agente retardante resistente a los jugos gastricos adicional, (por ejemplo seleccionado de (poli)acrilatos, derivados de celulosa, poli(alcoholes vimlicos) o derivados de los mismos).
- 5. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que la matriz o una forma de administracion que la contiene se encuentran en forma de un comprimido, de un granulado, de una capsula o de una gragea y al menos una parte del vehiculo es colageno de esponja marina desnaturalizado.
- 6. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que como recubrimiento esta presente sobre la matriz colageno de esponja nativo en una cantidad del 0,5 al 9 % en peso, con respecto al peso total de la preparacion.
- 7. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el principio activo se selecciona de lecitina de huevo, soja, acido fumarico, butirato de sodio, coenzima Q 10, glutation, acido orotico, arginina, progesterona u ornitina o combinaciones de los mismos.
- 8. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado por que el principio activo es acido fumarico, lecitina, coenzima Q10 o combinaciones de los mismos.
- 9. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 para su empleo en la prevention o el tratamiento de esclerosis multiple o psoriasis, estando contenido como principio activo acido fumarico.
- 10. Preparacion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8 para su empleo en la prevencion o el tratamiento de colitis ulcerosa, siendo el principio activo lecitina.
- 11. Procedimiento para la production de una preparacion con liberacion controlada de principio activo en el colon (selection del colon como objetivo), caracterizado por que se prepara de manera en si conocida una matriz o una forma de administracion que la contiene que comprenden uno o varios vehiculos, que comprenden colageno de esponja marina, uno o varios aditivos para ello asi como uno o varios principios activos, y esta matriz se mezcla o envuelve con una suspension o una solucion que contienen agua o etanol-agua de un colageno de esponja marina, que presenta un valor de pH de aproximadamente 6,5 a 8,5, en una cantidad del 0,2 al 10 % en peso, con respecto al peso total de la preparacion, y de este modo se obtiene una preparacion resistente a los jugos gastricos con un perfil de liberacion en el colon definido, presentando la matriz colageno de esponja marina desnaturalizado como soporte o como parte de la masa de soporte, que es estructuralmente distinto del colageno de recubrimiento.
- 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizado por que el colageno de esponja se selecciona de la clase de las demosponjas y la suspension de recubrimiento esta compuesta por del 2 al 10 % de colageno de esponja y del 90 al 98 % en peso de una mezcla de agua y etanol con del 25 al 70 % de agua y del 75 al 30 % de etanol, que comprende ademas una o varias sustancias reguladoras del valor de pH seleccionadas de hidrogenofosfato de diamonio, carbonato de diamonio, NH4OH, solucion de amoniaco y acido fosforico, para el ajuste optimo del valor de pH, uno o varios reguladores de la viscosidad y/o uno o varios agentes conservantes.
- 13. Procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, caracterizado por que la matriz o una forma de administracion que la contiene son un comprimido, un granulado o una capsula y el principio activo lecitina, coenzima Q10 y/o acido fumarico.
- 14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado por que la solucion/suspension de recubrimiento de colageno de esponja se aplica por pulverizacion sobre la matriz.
- 15. Uso de una preparation de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 para la production de un agente para 5 la prevention o el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, neuropatias, caracterizado por que la preparacionpresenta como principio activo acido fumarico, adicionalmente acido orotico o coenzima Q10.
- 16. Uso de una suspension o una solution acuosas o acuoso-alcoholicas libres de talco, de colageno de esponja marina y con un valor de pH de 6,5 a 8,5, que contienen reguladores del valor de pH, en particular seleccionados de10 tampon fosfato, hidroxido de amonio, tampones de carbonato de amonio y/o solucion de amoniaco y acido fosforico, como agente de recubrimiento externo o integrado resistente a los jugos gastricos, para la produccion de preparaciones con principios activos para la selection del colon como objetivo para la liberation controlada in vivo del/de los principio(s) activo(s) o para la construction in vivo de una barrera fisiologica en el colon con objeto de impedir el paso de germenes y toxinas al tejido y a los sistemas corporales de un mamifero, en particular del ser 15 humano, presentando la matriz de la preparacion colageno de esponja marina desnaturalizado como soporte o como parte de la masa de soporte, que es estructuralmente distinto del colageno de recubrimiento.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102013014417 | 2013-08-29 | ||
DE102013014417.5A DE102013014417A1 (de) | 2013-08-29 | 2013-08-29 | Schwammkollagen umfassende Zubereitungen mit definiertem in vivo-Freisetzungsprofil vor allem im Colon, deren Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2623899T3 true ES2623899T3 (es) | 2017-07-12 |
Family
ID=51302657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14180685.1T Active ES2623899T3 (es) | 2013-08-29 | 2014-08-12 | Preparaciones que comprenden colágeno de esponja con perfil de liberación definido in vivo particularmente en el colon, su producción y su uso |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2842550B1 (es) |
DE (1) | DE102013014417A1 (es) |
ES (1) | ES2623899T3 (es) |
PT (1) | PT2842550T (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114230815B (zh) * | 2021-12-23 | 2023-08-18 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 实现黄酮不同部位靶向释放的乳液凝胶珠及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD295538A5 (de) | 1987-11-26 | 1991-11-07 | Univ Halle Wittenberg | Verfahren zur herstellung einer butylbiguanidtosylat-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung |
DE69735581T2 (de) | 1996-09-30 | 2007-01-25 | Alza Corp., Palo Alto | Dosierungsform für eine verzögerte und zunehmende wirkstoffsfreisetzung |
DE19857750A1 (de) | 1998-08-06 | 2000-02-24 | Wolfgang Stremmel | Phosphatidylocholin als Arzneimittel mit schleimhautschützender Wirkung |
DE10010113B4 (de) | 2000-03-03 | 2009-05-07 | Wolfgang Dr. Schatton | Natives Schwammkollagen, Verfahren zu seiner Isolierung und seine Verwendung, sowie natives nanopartikuläres Schwammkollagen, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
DE102005054610B4 (de) | 2005-11-08 | 2010-06-10 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Flupirtin enthaltende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
CN101130066A (zh) | 2007-07-24 | 2008-02-27 | 李立 | 一种动物皮胶原蛋白多肽的结肠靶向制剂及其制备方法 |
-
2013
- 2013-08-29 DE DE102013014417.5A patent/DE102013014417A1/de not_active Ceased
-
2014
- 2014-08-12 ES ES14180685.1T patent/ES2623899T3/es active Active
- 2014-08-12 EP EP14180685.1A patent/EP2842550B1/de active Active
- 2014-08-12 PT PT141806851T patent/PT2842550T/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT2842550T (pt) | 2017-05-03 |
EP2842550A1 (de) | 2015-03-04 |
DE102013014417A1 (de) | 2015-03-05 |
EP2842550B1 (de) | 2017-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2350029T3 (es) | Pellets de liberación sostenida que comprenden un material tipo cera. | |
ES2320438T7 (es) | Formulación farmaceútica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s) | |
ES2260253T3 (es) | Composicion farmaceutica oral de liberacion controlada y absorcion prolongada. | |
ES2237163T3 (es) | Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada. | |
ES2649063T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que contienen rifaximina, procedimientos para su obtención y método de tratamiento de la enfermedad intestinal | |
ES2958616T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de floroglucinol y trimetilfloroglucinol | |
ES2536736T3 (es) | Formulaciones masticables de liberación sostenida | |
ES2325020T3 (es) | Composiciones farmaceuticas. | |
CN107148266A (zh) | 包含颗粒的制剂 | |
ES2314227T3 (es) | Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina. | |
JPH09505564A (ja) | 動物のための経口投与される投与形態、その調製方法およびその使用 | |
CN102178657B (zh) | 一种奥氮平口腔崩解片 | |
ES2204517T3 (es) | Composiciones de capsula farmaceutica que contienen loratadina y pseudoefedrina. | |
NZ584764A (en) | Composition comprising a cellulose polymer, a sweetener, a plasticiser and a flavour composition | |
ES2584243T3 (es) | L-Histidina oral para el tratamiento o prevención de dermatitis atópica o dermatitis de contacto | |
BR112020021812A2 (pt) | forma de dosagem, método para tratar uma doença, distúrbio, síndrome e/ou afecção em um paciente com necessidade do mesmo, e método para produzir uma forma de dosagem | |
CN106794143A (zh) | 诱导饱腹感的方法 | |
ES2584403T3 (es) | Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene | |
WO2000069420A1 (en) | Pulse-delivery oral compositions | |
ES2219075T3 (es) | Formulacion soluble-entera de cromona. | |
JPH11510191A (ja) | 5―asaを含有する修飾放出性経口医薬組成物および腸疾患の治療方法 | |
ES2375624T3 (es) | Microgranulados de liberación controlada y procedimiento para su producción. | |
ES2623899T3 (es) | Preparaciones que comprenden colágeno de esponja con perfil de liberación definido in vivo particularmente en el colon, su producción y su uso | |
US20070065511A1 (en) | Controlled delivery creatine formulations and method of using the same | |
CN108578376A (zh) | 性能改善的缓释微丸组合物 |