PT2528896E - Intermediário sintético de compostos oxazole e método para o produzir - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "INTERMEDIÁRIO SINTÉTICO DE COMPOSTOS OXAZOLE E MÉTODO PARA O PRODUZIR"

Domínio Técnico A invenção presente diz respeito a um intermediário sintético de um composto oxazole, e a um m'todo para a sua produção.

Estado da Técnica

Um composto 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazole representado pela Fórmula (1) adiante, ou um seu sal, é útil a titulo de agente antitubercular (Literatura de Patentes 1, 2 e 3).

(CH2)n /=\ °A>r! u, o2n

Na Fórmula (1) , R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R2 é um grupo 1-piperidilo substituído na posição 4 com um substituinte seleccionado de entre 2 (Ala) um grupo fenoxilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo na espécie fenilo, (Alb) um grupo alquilo inferior substituído com fenoxilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alquilo inferior substituídos com halogéneo, (Alc) um grupo alcoxilo inferior-alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com halogéneo, (Aid) um grupo alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, (Ale) um grupo amino substituído com um grupo fenilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, e com um grupo alquilo inferior, e (Alf) um grupo alcoxilo inferior substituído com fenilo, substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo; e n seja um inteiro de 1 a 6. 3

Esta literatura de patentes descreve os Esquemas Reaccionais A e B adiante como processos para produzir o composto 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazole mencionado acima.

Esquema Reaccional A

em que R1 seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R2 seja um grupo piperidilo substituído ou um grupo piperazinilo substituído; e X1 seja um átomo de halogéneo ou um grupo nitro.

Esquema Reaccional B -Rz

Rl

HO

\ / R1 V^CH2)n~X: —γ2 V^CH2)n-°

4 em que X2 seja um halogéneo ou um grupo que se comporte numa reacção de substituição de modo semelhante a um halogéneo; n seja um inteiro de 1 a 6; e R1, R2 e X1 sejam tal como no Esquema Reaccional A.

Um composto oxazole representado pela Fórmula (la) :

isto é, 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4- trifluorometoxifenoxi)piperidin-l-il]fenoximetil} - 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazole (doravante neste documento referir-se-á este composto simplesmente como "Composto la") é produzido, por exemplo, pelo método que se ilustra no Esquema Reaccional C adiante (Literatura de Patentes 3) . Nesta especificação, o termo "composto oxazole" significa um derivado de oxazole que inclui compostos contendo um anel oxazole ou um anel oxazolina (anel dihidro-oxazole) na molécula.

Esquema Reaccional C 5

ΗΟ- \ ff °CF3 (6a)

νο2 X: Cl, Br

0CF3 (8a)

No entanto, os métodos mencionados acima são insatisfatórios em termos do rendimento no composto objectivo. Por exemplo, o método do Esquema Reaccional C proporciona a obtenção do composto oxazole objectivo, Composto (la), a partir do Composto (2a), com um rendimento tão pequeno como 35,9 %. Portanto são pretendidos métodos alternativos para produzir o composto de um modo industrialmente vantajoso.

Lista de Citações

Literatura de Patentes PTL 1: WO 2004/033.463 6 PTL 2: WO 2004/035.547 PTL 3: WO 2008/140.090

Descrição Resumida da Invenção

Problema Técnico

Um objecto da invenção presente é proporcionar um novo intermediário sintético que se possa utilizar para produzir um composto oxazole representado pela Fórmula (1), incluindo o Composto (la), com um rendimento elevado e uma pureza elevada (em especial, uma pureza óptica elevada), e um método para produzir o intermediário sintético.

Solução do Problema

Os inventores presentes conduziram investigação extensiva para conseguir o objecto acima, e verificaram que o composto oxazole objectivo representado pela Fórmula (1) pode ser produzido com elevado rendimento e elevada pureza utilizando o composto descrito adiante a titulo de intermediário sintético, bem como a existência de um método de produção utilizando o intermediário sintético. A invenção presente foi conseguida com estas realidades.

Mais em particular, a invenção presente proporciona os aspectos que se seguem, e outros semelhantes. 7

Item 1.

Um composto representado pela Fórmula (11):

(11) na qual R1 seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R2 seja um grupo 1-piperidilo substituído na posição 4 com um substituinte seleccionado de entre (Ala) um grupo fenoxilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo na espécie fenilo, (Alb) um grupo alquilo inferior substituído com fenoxilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alquilo inferior substituídos com halogéneo, (Alc) um grupo alcoxilo inferior-alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com halogéneo, (Aid) um grupo alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com um ou 8 mais grupos alcoxilo inferior substituidos com halogéneo, (Ale) um grupo amino substituído com um grupo fenilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, e com um grupo alquilo inferior, e (Alf) um grupo alcoxilo inferior substituído com fenilo, substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo; e n seja um inteiro de 1 a 6; e X3 seja um grupo sulfonilo orgânico.

Item 2.

Um método para produzir o composto do Item 1, incluindo este método fazer-se reagir um composto representado pela Fórmula (10):

(10) na R1, R2 e n sejam os mesmos que no Item 1, com um ácido sulfónico orgânico. 9

Item 3.

Um composto representado pela Fórmula (10):

na R1, R2 e n sejam os mesmos que no Item 1.

Item 4.

Um método para produzir o composto do Item 3, incluindo o método fazer-se reagir um composto representado pela Fórmula (9):

na qual X1 seja um grupo de saída, e R1 e n sejam os mesmos que no Item 1, com um composto representado pela Fórmula (2): H-R2 (2) na qual R2 seja o mesmo que no Item 1. 10

Item 5.

Um método para produzir o composto do Item 3, incluindo o método fazer-se reagir um composto representado pela Fórmula (9):

(9) na qual X1 seja um grupo de saída, e R1 e n sejam os mesmos que se definiram no Item 1, com um composto representado pela Fórmula (9-i) : (9-i)

í^-C-R

II 0 na qual RA seja um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo que possa ter um substituinte ou substituintes; e RB seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, RA e RB possam formar um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono ao qual ambos se ligam, para se obter um composto representado pela Fórmula (9-ii):

11 0. ,R >-J< (CH2)n-0-

Λ // (9-ii) na qual R1, X1, n, RA e RB sejam os mesmos que acima, fazendo-se reagir o composto representado pela Fórmula (9-ii) com um composto representado pela Fórmula (2): H-R2 (2) na qual R2 seja o mesmo que se definiu no Item 1, para se obter um composto representado pela Fórmula (9-iii) :

-0. R (9-iii) na qual R1, R2, n, RA e RB sejam os mesmos que acima, e sujeitando o composto representado pela Fórmula (9-iii) a uma desprotecção.

Item 6. 12

Um método para produzir um composto representado pela Fórmula (12):

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que no Item 1, incluindo o método sujeitar-se o composto do Item 1 a uma reacção de epoxidação.

Item 7.

Um método para produzir um composto representado pela Fórmula (1):

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que no Item 1, incluindo o método os passos (a) a (c): 13 (a) sujeitar-se o composto do Item 1 a uma reacção de epoxidação para se preparar um composto representado pela Fórmula (12): 13

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que no Item 1; (b) fazer-se reagir um composto representado pela Fórmula (12) com um composto representado pela Fórmula (8):

H

na qual X2 seja um átomo de halogéneo, para preparar um composto representado pela Fórmula (13) : R1 (CH2)n-

02N

N

OH X2

(13) 14 na qual R1, R2, X2 e n sejam os mesmos que se descreveram acima; e (c) sujeitar-se o composto representado pela Fórmula (13) a uma reacção de fecho de anel para se preparar o composto representado pela Fórmula (D . A invenção presente também proporciona o método seguinte.

Item 8.

Um método para produzir um composto representado pela Fórmula (1):

na qual R1 seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; R2 seja um grupo 1-piperidilo substituído na posição 4 com um substituinte seleccionado de entre 15 (Ala) um grupo fenoxilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo na espécie fenilo, (Alb) um grupo alquilo inferior substituído com fenoxilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alquilo inferior substituídos com halogéneo, (Alc) um grupo alcoxilo inferior-alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com halogéneo, (Aid) um grupo alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, (Ale) um grupo amino substituído com um grupo fenilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, e com um grupo alquilo inferior, e (Alf) um grupo alcoxilo inferior substituído com fenilo, substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo; e n seja um inteiro de 1 a 6; 16 incluindo o método os passos de (a) se fazer reagir um composto representado pela Fórmula (9):

na qual X1 seja um grupo de saída, e R1 e n sejam os mesmos que no Item 1, com um composto representado pela Fórmula (2): H-R2 (2) na qual R2 seja o mesmo que no Item 1, para se preparar um composto representado pela Fórmula (10) : HO HO.

R1 (CH2)n-0

\ /

R2 (10) na qual R1, R2, e n sejam os mesmos que acima; (b) fazer-se reagir o composto representado pela Fórmula (10) com um ácido sulfónico orgânico para se preparar um composto representado pela Fórmula (11) : 17 HO. X3.

R1 (CH2)n—O

\ / R2 dl) na qual X3 seja um grupo sulfoniloxilo orgânico, e R1, R2, e n sejamos mesmos que acima; (c) se sujeite o composto representado pela Fórmula (11) a uma reacção de epoxidação para se preparar um composto representado pela Fórmula (12) :

na qual R1, R2, e n sejam os mesmos que acima; (d) se faça reagir o composto representado pela Fórmula (12) com um composto representado pela Fórmula (8):

H

na qual X2 seja um átomo de halogéneo, para se preparar um composto representado pela Fórmula (13) : 18

na qual R1, R2, x2, e n sejam os mesmos que acima; e (e) se sujeite o composto representado pela Fórmula (13) a uma reacção de fecho de anel para se preparar um composto representado pela Fórmula (1):

1 2 na qual R , R , e n sejam os mesmos que acima.

Os termos descritos na especificação presente têm siqnifiçados exactamente como se segue.

Nesta especificação, o termo "temperatura ambiente" significa uma temperatura, por exemplo, adentro da gama de 10°C a 35°C. 19 0 termo "na posição 4" do grupo 1-piperidilo significa na posição à qual se atribui número 4 adiante, tal como é em geral compreendido pelos indivíduos com conhecimentos médios na técnica.

Os diversos grupos descridos na especificação presente são exactamente como se segue.

Os átomos de halogéneo (ou o halogéneo) incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.

Os grupos alcoxilo inferior incluem, por exemplo, grupos alcoxilo linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono) . Mais especificamente, eles incluem os grupos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, sec-butoxilo, n-pentiloxilo, 1-etilpropoxilo, isopentiloxilo, neopentiloxilo, n-hexiloxilo, 1,2,2-trimetilpropoxilo, 3,3-dimetilbutoxilo, 2-etilbutoxilo, isohexiloxilo e 3-metilpentiloxilo.

Os grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo incluem os grupos alcoxilo inferior mencionados acima substituídos com 1 a 7, preferivelmente 1 a 3, átomos de halogéneo. Mais em particular, eles incluem os grupos 20 fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, clorometoxilo, diclorometoxilo, triclorometoxilo, bromometoxilo, dibromometoxilo, diclorofluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo, 2-cloroetoxilo, 3, 3, 3-trifluoropropoxilo, heptafluoropropoxilo, heptafluoroisopropoxilo, 3-cloropropoxilo, 2-cloropropoxilo, 3-bromopropoxilo, 4,4,4-trifluorobutoxilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutoxilo, 4-clorobutoxilo, 4-bromobutoxilo, 2-clorobutoxilo, 5,5,5-trifluoropentiloxilo, 5-cloropentiloxilo, 6,6,6-trifluorohexiloxilo e 6-clorohexiloxilo.

Os grupos fenoxilo substituídos na espécie fenilo com um ou mais grupos alquilo inferior substituídos com halogéneo incluem, por exemplo, grupos fenoxilo substituídos na espécie fenilo com um ou mais, 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, tais como os mencionados acima.

Os grupos alquilo inferior incluem grupos alquilo lineares ou ramificados contendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono). Mais em particular, eles incluem os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, isohexilo e 3-metilpentilo. 21

Incluem-se nos grupos alquilo inferior substituído com halogéneo os grupos alquilo tal como se mencionaram acima, substituídos com 1 a 7, preferivelmente 1 a 3, átomos de halogéneo. Mais em particular, eles incluem os grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, dibromometilo, diclorofluorometilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, heptafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, 3-cloropropilo, 2-cloropropilo, 3-bromopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 4,4,4,3,3-pentafluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 2-clorobutilo, 5,5,5-trifluoropentilo, 5-cloropentilo, 6, 6, 6-trifluorohexilo e 6-clorohexilo. São exemplos dos grupos alquilo inferior substituídos com fenoxilo os grupos alquilo inferior mencionados acima substituídos com um grupo fenoxilo. Mais em particular, eles incluem os grupos fenoximetilo, 2-fenoxietilo, 1-fenoxietilo, 2-fenoxietilo, 2-fenoxi-l-metiletilo, 2-fenoxi-l-etiletilo, 3-fenoxipropilo e 4-fenoxibutilo.

Os grupos alquilo inferior substituídos com fenoxilo substituídos na espécie fenilo com um ou mais grupos alquilo substituídos com halogéneo incluem, por exemplo, os grupos alquilo inferior substituídos com 22 fenoxilo que se mencionaram acima, substituídos com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos alquilo inferior substituídos com halogéneo mencionados acima.

Exemplificam-se os grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior pelos grupos alquilo inferior tais como se mencionaram acima, substituídos com um grupo alcoxilo inferior tal como mencionado acima. Mais em particular, neles se incluem os grupos metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-etoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isobutoxietilo, 2,2-dimetoxietilo, 2-metoxi-l-metiletilo, 2-metoxi-l-etiletilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-isobutoxipropilo, 3-n-butoxipropilo, 4-n-propoxibutilo, l-metil-3-isobutoxipropilo, 1,l-dimetil-2-n-pentiloxietilo, 5-n-hexiloxipentilo, 6-metoxihexilo, 1-etoxi-isopropilo e 2-metil-3-metoxipropilo.

Exemplificam-se os grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior substituídos com fenilo através dos grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior tal como se mencionaram acima, substituídos com um grupo fenilo num grupo alcoxilo inferior. Mais em particular, neles se incluem os grupos benziloximetilo, (2-feniletoxi)metilo, (1-feniletoxi)metilo, 3- (3-fenilpropoxi)propilo, 4-(4-fenilbutoxi)butilo, 5- (5-fenilpentiloxi)pentilo, 6— (6— fenilhexiloxi)hexilo, 1,1-dimetil-(2-feniletoxi)etilo, 2-metil-3-(3-fenilpropoxi)propilo, 2-benziloxietilo, 1-benziloxietilo, 3-benziloxipropilo, 4-benziloxibutilo, 5-benziloxipentilo e 6-benziloxihexilo. 23

Incluem-se nos grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior substituídos com fenilo, substituídos na espécie fenilo com halogéneo, por exemplo, os grupos alcoxilo inferior-alquilo inferior substituídos com fenilo, substituídos na espécie fenilo como se mencionaram acima, com 1 a 7, mais preferivelmente 1 a 3 átomos de halogéneo.

Exemplificam-se os grupos alquilo inferior substituídos com fenilo pelos grupos alquilo inferior tal como mencionados acima, substituídos com um grupo fenilo. Mais em particular, incluem-se nestes os grupos benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-metil-l-feniletilo, 1,1-dimetil-2-feniletilo, 1,l-dimetil-3-fenilpropilo, 3-fenilpropilo e 4-fenilbutilo.

Os grupos alquilo inferior substituídos com fenilo substituídos na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo incluem, por exemplo, os grupos alquilo inferior substituídos com fenilo tal como os que se mencionaram acima, substituídos com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo tal como os que se mencionaram acima.

Incluem-se nos grupos fenilo substituídos com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, por exemplo, os grupos fenilo substituídos com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo tais como os mencionados acima. 24

Incluem-se nos grupos fenilo substituídos com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, por exemplo, grupos fenilo substituídos com 1 a 3 (preferivelmente 1) grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo.

Os grupos amino substituídos com um grupo fenilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo e com um grupo alquilo inferior incluem, por exemplo, os grupos amino substituídos com um grupo fenilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo tal como se mencionaram acima, e com um grupo alquilo inferior tal como os que se mencionaram acima.

Exemplificam-se os grupos alcoxilo inferior substituídos com fenilo através dos grupos alcoxilo inferior tal como se mencionaram acima, substituídos com um grupo fenilo. Mais em particular, neles se incluem os grupos benziloxilo, 1-feniletoxilo, 2-feniletoxilo, 1-metil-l-feniletoxilo, 1,l-dimetil-2-feniletoxilo, 1,1-dimetil-3-fenilpropoxilo, 3-fenilpropoxilo e 4-fenilbutoxilo.

Os grupos alcoxilo inferior substituídos com fenilo substituídos na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo incluem, por exemplo, grupos alcoxilo inferior substituídos com fenilo tais como mencionados acima, substituídos com 1 a 3 25 (preferivelmente 1) grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, tais como os mencionados acima.

Explica-se adiante um método para se produzir um composto oxazole representado pela Fórmula (1), gue é um aspecto da invenção. Esta explicação pode fazer compreender também outros aspectos. 0 método para se produzir o composto oxazole representado pela Fórmula (1) da invenção presente está esquematicamente ilustrado no Esquema Reaccional D que se segue.

Esquema Reaccional D

HVRl HO-v/X (CH2)n-0—4 >—X1 (9) H—R2 (2) H° R ho^A, (CH2)n-0—^ j)—r (10) /yR1 __ «%) n-Q—^ ^—R2 (12) HO Rl

Acido sulfónico orgânico y3 x „ —--- WX(CH2)n-0^ j>-R2 (11)

O2N (8)

26

No Esquema Reaccional D, R1, R2, X1, X2, X3 e n são os mesmos que acima.

Um aspecto do método para produzir o composto oxazole representado pela Fórmula (1) inclui os Passos 1 a 5 descritos adiante.

Passo 1: Fazer reagir Rum composto representado pela Fórmula (9) :

em que R1 seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, n seja um inteiro de 1 a 6, e X1 seja um grupo de saida, com um composto representado pela Fórmula (2): H-R2 (2) em que R2 seja um grupo 1-piperidilo substituído na posição 4 com um substituinte seleccionado de entre (Ala) um grupo fenoxilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo na espécie fenilo, 27 (Alb) um grupo alquilo inferior substituído com fenoxilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alquilo inferior substituídos com halogéneo, (Alc) um grupo alcoxilo inferior-alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com halogéneo, (Aid) um grupo alquilo inferior substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, (Ale) um grupo amino substituído com um grupo fenilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, e com um grupo alquilo inferior, e (Alf) um grupo alcoxilo inferior substituído com fenilo, substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo inferior substituídos com halogéneo, para se preparar um composto representado pela Fórmula (10):

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que acima. 28

Passo 2: Fazer-se reagir o composto representado pela Fórmula (10) com um ácido sulfónico orgânico para se preparar um composto representado pela Fórmula (11): HO, R1

X

(CH2)n—O \ / R2 (11) na qual X3 seja um grupo sulfoniloxilo orgânico, e R1, R2 e n sejam os mesmos que os acima.

Passo 3: Sujeitar-se o composto representado pela Fórmula (11) a uma reacção de epoxidação para se preparar um composto representado pela Fórmula (12) :

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que os acima.

Passo 4: Fazer-se reagir o composto representado pela Fórmula (12) com um composto representado pela Fórmula (8): 29 Η Ν

X2 (8) na qual X2 seja um átomo de halogéneo, para se preparar um composto representado pela Fórmula (13) :

(13) na qual R1, R2, X2 e n sejam os mesmos que os acima.

Passo 5: Sujeitar-se o composto representado pela Fórmula (13) a uma reacção de fecho de anel para se preparar um composto representado pela Fórmula (1):

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que os acima. 30

Explica-se adiante em pormenor cada um dos passos. <Passo 1>

Prepara-se o composto representado pela Fórmula (10) fazendo reagir o composto representado pela Fórmula (9) com o composto representado pela Fórmula (2).

Incluem-se nos exemplos dos grupos de saída representados por X1 na Fórmula (9) um átomo de halogéneo, um grupo alcanossulfoniloxilo inferior substituído com halogéneo ou não substituído, grupos arilsulfoniloxilo substituídos ou não substituídos, e outros semelhantes. Entre estes, é preferível o grupo halogéneo. Os grupos alcanossulfoniloxilo inferior substituído com halogéneo ou não substituído são exemplificados em particular por grupos alcanossulfoniloxilo linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos metanossulfoniloxilo, etanossulfoniloxilo, n-propanossulfoniloxilo, isopropanossulfoniloxilo, n-butanossulfoniloxilo, terc-butanossulfoniloxilo, n-pentanossulfoniloxilo, n-hexanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo, e 2,2,2-trifluoroetanossulfoniloxilo.

Incluem-se nos grupos arilsulfoniloxilo substituídos ou não substituídos, por exemplo, os grupos fenilsulfoniloxilo e naftilsulfoniloxilo que podem ambos 31 ter, no anel benzénico, 1 a 3 substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por grupos alquilo lineares ou ramificados contendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxilo lineares ou ramificados contendo 1 a 6 átomos de carbono, grupos nitro e átomos de halogéneo. Os grupos fenilsulfoniloxilo que podem ter o substituinte ou substituintes são exemplificados em particular por grupos fenilsulfoniloxilo, 4-metilfenilsulfoniloxilo, 2-metilfenilsulfoniloxilo, 4-nitrofenilsulfoniloxilo, 4-metoxifenilsulfoniloxilo, 2-nitrofenilsulfoniloxilo e 3-clorofenilsulfoniloxilo. Os grupos naftilsulfoniloxilo são exemplificados em particular pelos grupos a-naftilsulfoniloxilo e β-naftilsulfoniloxilo. A reacção de um composto representado pela Fórmula (2) com um composto representado pela Fórmula (9) é conduzida sem solvente ou num solvente inerte, na presença de um composto de um metal de transição e de um ligando, e na presença de um composto básico ou na sua ausência.

Neste passo, a utilização de um metal de transição e de um ligando é essencial. Eles são combinados e adicionados ao sistema reaccional a título de catalisador. No que toca ao método de adição, o metal de transição e o ligando podem ser adicionados ao sistema reaccional em separado, ou pode adicionar-se ao sistema um complexo deles. 32

Incluem-se nos exemplos dos compostos de metais de transição os compostos contendo elementos dos grupos 8 a 11. Os seus exemplos preferidos incluem compostos de níquel, compostos de paládio e compostos de cobre. Entre estes, os mais preferidos são os compostos de paládio. Os compostos de paládio não têm nenhuma limitação específica, e incluem-se nos exemplos destes compostos os compostos de paládio tetravalente, tais como sal sódico de tetrahidrato de ácido hexacloropaládico(IV) e sal potássico de tetrahidrato de ácido hexacloropaládico(IV); compostos de paládio divalente, tais coo cloreto de paládio(II), brometo de paládio(II), acetato de paládio(II), acetilacetonato de paládio(II), diclorobis(benzonitrilo)paládio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) e dicloro(ciclo-octa-1,5-dieno)paládio(II); compostos de paládio zerovalente, tais como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , complexo com clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0); e outros semelhantes. Entre estes, são preferíveis o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) e o complexo com clorofórmio de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0).

Incluem-se nos exemplos de ligandos as fosfinas, os carbenos N-heterocíclicos e outros semelhantes. As fosfinas não são especificamente limitados e incluem-se nos seus exemplos fosfinas monodentadas, tais como tri-isopropilfosfina, tri-terc-butilfosfina, trifenilfosfina, tri-o-toluílfosfina, 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, 2- 33 di-terc-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-di-terc-butilfosfino-2'-metilbifenilo, 2-di-terc-butilfosfino-2,,4,,6'-tri-isopropil-l,l'-bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-di-terc-butilfosfino-1,1'-binaftilo, sal sódico do hidrato de 2'-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-3-sulfonato-1,1'-bfenilo, 2-(diciclohexilfosfino)-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2'-metilbifenilo, 2- (diciclohexilfosfino)-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo, 2-difenilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 5-(di-terc-but ilf osf ino) -1',3',5'-trifenil-1'Η-[1,4']-bipirazole, 2-(di-terc-butilfosfino)-1-fenil-lH-pirrole, e 2-(di-terc-butilfosfino)-1-fenil-lH-indole; fosfinas bidentadas, tais como 1,2-bis(difenilfosfino)benzeno, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 1,2- bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(difenilfosfino)propano e 1,1-(difenilfosfino)ferroceno. Entre estes, são mais preferíveis 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo, 5-(di-terc-butilfosfino)-l',3',5'-trifenil-1'H—[1,4']-bipirazole, 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N- dimetilamino)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, e 2-(di-terc-butilfosfino)-1-fenil-lH-pirrole, e o mais preferido é 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo.

Os carbenos N-heterocíclicos não têm nenhuma limitação específica, e incluem-se nos seus exemplos 34 cloreto de 1,3-(bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazolínio, cloreto de 1,3-(bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazólio, cloreto de 1,3-(bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazolínio, cloreto de 1,3-(bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazólio e outros semelhantes.

Incluem-se nos exemplos de complexos de compostos de metais de transição e de ligandos os complexos de paládio. Os complexos de paládio não são especialmente limitados, e incluem-se nos seus exemplos naftoquinona-[1,3-bis(di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno]paládio(0), naftoquinona-[1,3-bis(mesitil)imidazol-2- ilideno]paládio(0), alilcloro-[1,3-bis(di- isopropilfenil) imidazol-2-ilideno]paládio(II) , alilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno]paládio(II), alilcloro-[l,3-bis(mesitil)imidazol-2-ilideno]paládio(II) , alilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)-2- imidazolidinilideno]paládio(II), fenilalilcloro-[l,3- bis(di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno]paládio(II), fenilalilcloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil) -2-imidazolidinilideno]paládio(II), dimero do dicloro-[1,3-bis(di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno]paládio(II), dicloro-(1,2-bis(difenilfosfino)ferrocenil)paládio(II), diclorobis(triciclohexilfosfina)paládio(II), dicloro-(l,5-ciclo-octadieno)-paládio(II) e outros semelhantes.

Incluem-se nos solventes inertes os solventes singelos ou mistos, por exemplo, água; solventes etéreos tais como dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter 35 dimetílico do dietilenoglicol e éter dimetílico do etilenoglicol; solventes hidrocarboneto aromático tais como hexano e heptano; solventes hidrocarboneto aromático tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois inferiores solventes tais como metanol, etanol, isopropanol e terc-butanol; cetonas solventes tais como acetona e metiletilcetona; e solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), triamida do ácido hexametilfosfórico e acetonitrilo. São preferíveis como solventes os hidrocarbonetos aromáticos. A título de compostos básicos, pode ser utilizada uma série de compostos conhecidos, na qual se incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; metais alcalinos tais como sódio e potássio; bases inorgânicas tais como amideto de sódio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e etóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N- 36 metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).

Estes compostos básicos são utilizados por si sós ou como uma mistura de dois ou mais. São exemplos mais preferíveis os alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio; e hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, ou uma base mista de tributilamina e hidróxido de potássio. A quantidade de composto de metal de transição utilizada é em geral de entre 0,0001 e 1 mol, preferivelmente entre 0,001 e 0,1 mol por mole de um composto representado pela Fórmula (2). A quantidade de ligando utilizada é em geral de entre 0,00005 e 10 mol, preferivelmente 0,001 e 0,4 mol por mole de um composto representado pela Fórmula (2) . Além disto, a quantidade de ligando utilizada é habitualmente de entre 0,5 e 10 mol, preferivelmente de entre 1 e 4 mol por mole de um composto de metal de transição. A quantidade de composto básico utilizada é habitualmente de entre 0,5 e 10 mol, preferivelmente de 37 entre 0,5 e 6 mol por mole de um composto representado pela Fórmula (2).

Pode conduzir-se a reacção acima à pressão normal; sob uma atmosfera de um gás inerte tal como azoto ou árgon; ou sob pressão.

Utiliza-se um composto representado pela Fórmula (9) numa quantidade de pelo menos 0,5 mol, preferivelmente entre cerca de 0,5 e 5 mol por mole de um composto representado pela Fórmula (2). A temperatura reaccional para a reacção acima é habitualmente de entre a temperatura ambiente e 200°C, preferivelmente entre a temperatura ambiente e 150°C. O período reaccional é habitualmente de entre 1 e 30 horas. <Passo 2>

Prepara-se um composto representado pela Fórmula (11) fazendo reagir um composto representado pela Fórmula (1) com um ácido sulfónico orgânico.

Leva-se a cabo a reacção de um ácido sulfónico orgânicos com um composto representado pela Fórmula (10) sem solvente, ou num solvente inerte; e na presença de um composto básico, ou na sua ausência. 38

Incluem-se nos exemplos de ácidos sulfónicos orgânicos o ácido metanossulfónico, o ácido trifluorometanossulfónico, o ácido paratoluenossulfónico, o ácido nitrobenzenossulfónico (orto, meta e para), o ácido 2.4.6- trimetilbenzenossulfónico e o ácido 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfónico. Utilizam-se de preferência os ácidos sulfónicos orgânicos sob a forma de halogenetos de ácido (mais preferivelmente, cloretos).

Um grupo sulfoniloxilo orgânico representado por X3 é um grupo derivado de um ácido sulfónico orgânico. Incluem-se nos exemplos de grupos sulfoniloxilo orgânicos, os grupos metanossulfoniloxilo (mesiloxilo), paratoluenossulfoniloxilo (tosiloxilo), trifluorometanossulfoniloxilo, nitrobenzenossulfoniloxilo (orto, meta, para), 2,4,6-trimetilbenzenossulfoniloxilo e 2.4.6- tri-isopropilbenzenossulfoniloxilo.

Incluem-se nos solventes inertes singelos ou misturas de solventes, por exemplo, água; solventes etéreos tais como dioxano, tetrahidrofurano, éter ciclopentilmetílico, éter dietilico, éter dimetilico do dietilenoglicol e éter dimetilico do etilenoglicol; solventes éster tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de t-butilo; hidrocarbonetos alifáticos solventes tais como hexano e heptano; hidrocarbonetos aromáticos solventes tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois inferiores solventes tais como metanol, etanol, isopropanol e terc-butanol; 39 cetonas solventes tais como acetona e metiletilcetona; e solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), triamida do ácido hexametilfosfórico e acetonitrilo. São preferíveis, éter ciclopentilmetílico, acetato de etilo e N,N-dimetilformamida (DMF). A título de compostos básicos, pode utilizar-se uma série dos que se conhecem, nos quais se incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; hidroqenocarbonatos de metais alcalinos tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; metais alcalinos tais como sódio e potássio; bases inorgânicas tais como amideto de sódio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de lítio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). 40

Eetes compostos básicos utilizam-se quer por si sós, quer como misturas de dois ou mais.

Habitualmente utiliza-se uma quantidade de composto básico de entre 0,5 e 10 mol, preferivelmente 0,5 a 6 mol, por mole de um composto representado pela Fórmula (10) .

Habitualmente utiliza-se um ácido sulfónico numa quantidade de pelo menos 0,5 mol, preferivelmente cerca de 0,5 a 5 mol por mole de um composto representado pela Fórmula (10). A temperatura reaccional durante a reacção acima é habitualmente de entre -20°C e 100°C, preferivelmente entre -10°C e a temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de entre 15 minutos e 30 horas. <Passo 3>

Prepara-se um composto representado pela Fórmula (12) sujeitando um composto representado pela Fórmula (11) a uma reacção de epoxidação.

Leva-se a cabo a reacção de epoxidação sem um solvente, ou num solvente inerte; e na presença de um composto básico, ou na sua ausência. 41

Incluem-se nos solventes inertes solventes singelos ou misturas, por exemplo, água; solventes etéreos tais como dioxano, tetrahidrofurano, éter ciclopentilmetilico, éter dietilico, éter dimetilico do dietilenoglicol e éter dietilico do etilenoglicol; ésteres solventes tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetado de t-butilo; hidrocarbonetos alifáticos solventes tais como hexano e heptano; hidrocarbonetos aromáticos solventes tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois inferiores solventes tais como metanol, etanol, isopropanol e terc-butanol; cetonas solventes tais como acetona e metiletilcetona; e solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), triamida do ácido hexametilfosfórico e acetonitrilo. São preferíveis o éter ciclopentilmetilico, o metanol e a N,N-dimetilformamida (DMF). A título de compostos básicos, pode utilizar-se uma série de compostos conhecidos, na qual se incluem, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tais como hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; metais alcalinos tais como sódio e potássio; bases inorgânicas tais como amideto de sódio, hidreto de 42 sódio e hidreto de potássio; alcóxidos de metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, terc-butóxido de litio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio; e bases orgânicas tais como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazole, N-etildi-isopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).

Utilizam-se estes compostos básicos por si sós, ou em misturas de dois ou mais. A quantidade de composto básico é habitualmente de 0,5 a 10 mol, preferivelmente 0,5 a 6 mol, por mole de um composto representado pela Fórmula (11). A temperatura reaccional para a reacção acima é em geral de entre -20°C e 100°C, preferivelmente 0°C atá à temperatura ambiente. O período reaccional é habitualmente de entre 15 minutos e 30 horas.

Pode levar-se a cabo a reacção acima na presença de um catalisador de transferência de fase. Incluem-se nos catalisadores de transferência de fase que se podem utilizar os sais de amónios quaternários substituídos com um substituinte ou substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por grupos alquilo lineares ou 43 ramificados contendo 1 a 18 átomos de carbono, grupos fenil-alquilo inferior e grupos fenilo, tais como cloreto de tetrabutilamónio, brometo de tetrabutilamónio, fluoreto de tetrabutilamónio, iodeto de tetrabutilamónio, hidróxido de tetrabutilamónio, hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, cloreto de tributilmetilamónio, cloreto de tributilbenzilamónio, cloreto de tetrapentilamónio, brometo de tetrapentilamónio, cloreto de tetrahexilamónio, cloreto de benzildimetiloctilamónio, cloreto de metiltrihexilamónio, cloreto de benzildimetiloctadecanilamónio, cloreto de metiltridecanilamónio, cloreto de benziltripropilamónio, cloreto de benziltrietilamónio, cloreto de feniltrietilamónio, cloreto de tetraetilamónio e cloreto de tetrametilamónio; sais fosfónio substituídos com grupos alquilo lineares ou ramificados contendo 1 a 18 átomos de carbono, tais como cloreto de tetrabutilfosfónio; e sais de piridínio substituídos com grupos alquilo lineares ou ramificados contendo 1 a 18 átomos de carbono, tais como cloreto de 1-dodecanilpiridínio.

Neste caso, a reacção é preferivelmente levada a cabo em água, ou num solvente misto de água e um solvente orgânico imiscível com a água (benzeno, tolueno, xileno, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, etc.).

Utiliza-se habitualmente uma quantidade de catalisador de transferência de fase de entre 0,01 e 0,5 44 mol, preferivelmente 0,2 a 0,3 mol, por mole de um composto representado pela Fórmula (11). <Passo 4>

Prepara-se um composto representado pela Fórmula (13) fazendo reagir um composto epóxi representado pela Fórmula (12) com um composto 4-nitroimidazole representado pela Fórmula (8).

Utiliza-se em geral um composto representado pela Fórmula (12) numa quantidade de 0,5 a 5 mol, preferivelmente 0,5 a 3 mol, por mole de um composto representado pela Fórmula (8). A título de compostos básicos, pode utilizar-se uma série de compostos conhecidos, nos quais se incluem, por exemplo, bases inorgânicas tais como hidretos metálicos, alcóxidos inferiores de metais alcalinos, hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos destes metais, e bases orgânicas tais como acetatos.

Exemplificam-se os hidretos metálicos em particular por hidreto de sódio e hidreto de potássio.

Exemplificam-se em particular os alcóxidos inferiores de metais alcalinos por metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio. 45

Exemplificam-se em particular os hidróxidos por hidróxidos de sódio e hidróxidos de potássio. Exemplificam-se em particular os carbonatos por carbonato de sódio e carbonato de potássio.

Exemplificam-se em particular os hidrogenocarbonatos por hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio.

Também se incluem nas bases inorgânicas os amidetos de sódio para além dos acima.

Exemplificam-se em particular os acetatos por acetato de sódio e acetato de potássio. Exemplificam-se em particular os sais orgânicos, além dos acima, por trietilamina, trimetilamina, di-isopropiletilamina, piridina, dimetilanilina, 1-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).

Utiliza-se em geral o composto básico a entre 0,1 e 2 mol, preferivelmente 0,1 a 1 mol, mais preferivelmente 0,1 a 0,5 mol, por mole de um composto representado pela Fórmula (8).

Conduz-se em geral a reacção entre um composto representado pela Fórmula (12) e um composto representado pela Fórmula (8) num solvente adequado. 46 A título de solventes, pode utilizar-se uma série de solventes conhecidos. São preferíveis os solventes que não inibam a reacção. Incluem-se nos exemplos de tais solventes os solventes apróticos polares tais como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) e acetonitrilo; cetonas solventes tais como acetona e metiletilcetona; hidrocarbonetos solventes tais como benzeno, tolueno, xileno, tetralina e parafina líquida; solventes alcoólicos tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol e terc-butanol; solventes etéreos tais como tetrahidrofurano (THF), éter ciclopentilmetílico, dioxano, éter di-isopropílico, éter dietílico e diglima; ésteres solventes tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de t-butilo; e misturas destes. Estes solventes podem conter água. A reacção de um composto representado pela Fórmula (12) com um composto representado pela Fórmula (8) é levada a cabo, por exemplo, dissolvendo o composto representado pela Fórmula (8) num solvente reaccional, adicionando um composto básico à solução a uma temperatura resultante de arrefecimento sobre gelo ou à temperatura ambiente (por exemplo, 30°C) sob agitação, agitando a mistura a entre a temperatura ambiente e 80°C durante entre 30 minutos e 1 hora, adicionando-se em seguida o composto representado pela Fórmula (12), e continuando a agitar a mistura normalmente a entre a temperatura ambiente e 100°C, 47 preferivelmente a entre 50°C e 100°C durante entre 30 minutos e 60 horas, preferivelmente durante 1 a 50 horas. 0 composto representado pela Fórmula (8) é um composto conhecido, ou um composto que se pode preparar facilmente consoante um método conhecido. <Passo 5>

Prepara-se um composto representado pela Fórmula (1) sujeitando um composto representado pela Fórmula (13) a uma reacção de fecho de anel.

Leva-se a cabo a reacção de fecho de anel dissolvendo o composto representado pela Fórmula (13), que é obtido no Passo 4, num solvente reaccional, e adicionando um composto básico à solução, agitando-se a mistura. A titulo de solventes reaccionais e de compostos básicos, podem utilizar-se os mesmos solventes reaccionais e compostos básicos que se utilizaram no Passo 4.

Utiliza-se habitualmente o composto básico numa quantidade de entre 1 e uma quantidade em excesso, preferivelmente 1 a 5 mol, mais preferivelmente 1 a 2 mol, por mole de um composto representado pela Fórmula (13). A temperatura reaccional da reacção de fecho de anel é habitualmente de entre 0°C a 150°C, preferivelmente 48 entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 período reaccional é habitualmente de entre 30 minutos e 48 horas, preferivelmente 1 a 24 horas, mais preferivelmente 1 a 12 horas.

Pode utilizar-se a mistura reaccional na reacção subsequente de fecho de anel sem se isolar o composto representado pela Fórmula (13), que é produzido no Passo (4). Também se pode preparar um composto alvo, representado pela Fórmula (1), por exemplo, fazendo-se reagir um composto representado pela Fórmula (12) com um composto representado pela Fórmula (8) a entre a temperatura ambiente e 100°C, adicionando-se em seguida um composto básico à mistura reaccional, e continuando a agitar-se a mistura a entre 0°C e 100°C, ou fazendo-se reagir um composto representado pela Fórmula (12) com um composto representado pela Fórmula (8) a entre a temperatura ambiente e 100°C, e depois concentrando-se a mistura reaccional, dissolvendo o resíduo num solvente com um ponto de ebulição elevado, adicionando-se um composto básico à solução obtida, e continuando a agitar-se a solução a entre 0°C e 100°C.

Também se pode preparar o composto alvo representado pela Fórmula (1) utilizando 0,9 a 2 mol de um composto básico por mole de um composto representado pela Fórmula (8) na reacção de um composto representado pela Fórmula (12) com o composto representado pela Fórmula (8); agitando-se a mistura reaccional a entre 50°C e 100°C para 49 se levar a cabo, num único processo, uma reacção entre o composto representado pela Fórmula (12) e o composto representado pela Fórmula (8), bem como a reacção de fecho do anel de um composto representado pela Fórmula (13) produzido pela reacção acima.

Pode produzir-se o composto representado pela Fórmula (10) no Esquema Reaccional D a partir do composto representado pela Fórmula (9), utilizando o processo ilustrado no Esquema Reaccional E adiante.

Esquema Reaccional E

HO. ,R rA Ç r ra4-o. R1

q (9~^ LX '(CH2)n-0—^_jT~ X1 (9)

(CH2)n~0—jj—X1 (9-ii) (2) H° R HO vA, RAH—0. R1 (CH2)n-0—/

(10) - ®'^^(CH2)n~0—^ ^—R2 Desprotecção (9-iii)

Nas fórmulas acima, R1, R2, X1 e n são os mesmos que acima; RA é um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilo que pode ter um ou mais substituintes; e RB é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. RA e Rb podem formar um anel cicloalquilo em conjunto com o átomo de carbono a que ambos estão ligados. 50

No Esquema Reaccional E, faz-se reagir um composto representado pela Fórmula (9) com um composto representado pela Fórmula (9-i) para se obter um composto representado pela Fórmula (9 — ii) . Subsequentemente, faz-se reagir o composto representado pela Fórmula (9 — ii) com um composto representado pela Fórmula (2) para se obter um composto representado pela Fórmula (9-iii). Em seguida, sujeita-se o composto representado pela Fórmula (9-iii) a uma desprotecção para se obter um composto representado pela Fórmula (10).

Incluem-se nos exemplos dos grupos alquilo inferior representados por RA e por RB os grupos alquilo inferior mencionados acima. Incluem-se nos exemplos dos substituintes do grupo fenilo que pode ser portador de um ou mais substituintes representados por RA, os grupos alcoxilo inferior mencionados acima. Preferivelmente, estão presentes no anel fenilo 1 a 3 desses substituintes.

Incluem-se nos exemplos dos anéis cicloalquilo formados por RA e RB em conjunto com o átomo de carbono a que ambos estão ligados, o anel ciclopentano, o anel ciclohexano, o anel cicloheptano e outros semelhantes.

Incluem-se nos exemplos dos compostos representados pela Fórmula (9-i) a acetona, o benzaldeido, o p-metoxibenzaldeido, o 2,4-dimetoxibenzaldeido, a 51 ciclopentanona, a ciclohexanona, a cicloheptanona, e outros semelhantes.

Na reacção do composto representado pela Fórmula (9) com o composto representado pela Fórmula (9-i), utiliza-se em geral o composto representado pela Fórmula (9 — i) numa quantidade de entre 1 e 200 mol, e preferivelmente 1 e 100 mol, por mole do composto representado pela Fórmula (9). A reacção do composto representado pela Fórmula (9) com o composto representado pela Fórmula (9 — i) é levada a cabo num solvente adequado e na presença de um catalisador ácido adequado. A titulo de solventes, podem ser utilizados muitos dos que são conhecidos, e utilizam-se preferivelmente aqueles que não inibem a reacção. Incluem-se coo exemplos de solventes os solventes dipolares apróticos tais como dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), e acetonitrilo; os hidrocarbonetos solventes tais como benzeno, tolueno, xileno, tetralina, hexano, pentano, e parafina liquida; os solventes etéreos tais como tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter di-isopropílico, éter dietilico, e diglima; ésteres solventes tais como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, e acetato de t-butilo; hidrocarbonetos halogenados solventes tais como as diclorometano, e 1,2-dicloroetano; e as suas misturas. Também se podem utilizar 52 cetonas solventes tais como acetona, metiletilcetona, e ciclohexanona.

Incluem-se nos exemplos de catalisadores os ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, e ácido sulfúrico; ácidos orgânicos tais como ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, e ácido acético; sais de amónio tais como cloreto de amónio, hexafluoroantimoniato de piridínio; e ácidos de Lewis tais como BF3(OC2H5)2, tetracloreto de titânio, e triflato de escândio. Pode utilizar-se uma quantidade comum de quaisquer destes catalisadores ácidos. Em particular, utiliza-se habitualmente uma quantidade do catalisador ácido de entre 0,01 e 1 mol, e preferivelmente 0,01 a 2 mol, por mole do composto representado pela Fórmula (9).

Leva-se a cabo habitualmente a reacção a entre 0 e 200°C, e preferivelmente a entre a temperatura ambiente e 150°C; e a reacção completa-se habitualmente em entre cerca de 30 minutos e cerca de 72 horas.

Dois dos grupos hidroxilo do composto representado pela Fórmula (9) estão protegidos durante a reacção descrita acima. A reacção subsequente do composto representado pela Fórmula (9 — i i) com o composto representado pela Fórmula (2) é levada a cabo nas mesmas condições que as 53 utilizadas para a reacção do composto representado pela Fórmula (9) com o composto representado pela Fórmula (2) descrita acima.

Na desprotecção do composto representado pela Fórmula (9-iii) que assim se obteve, podem empregar-se diversas condições reaccionais conhecidas para a remoção de um grupo protector do hidroxilo. Por exemplo, a desprotecção do composto representado pela Fórmula (9-iii) é levada a cabo preferivelmente num solvente adequado e na presença de um ácido.

Incluem-se nos exemplos dos solventes utilizados nesta desprotecção aqueles que foram utilizados na reacção do composto representado pela Fórmula (9) com o composto representado pela Fórmula (9 — i), descrita acima.

Incluem-se nos exemplos de ácidos os ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, e ácido sulfúrico; os ácidos orgânicos tais como ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, e ácido acético; e sais de amónio tais como cloreto de amónio, e hexafluoroantimonato de piridínio.

Utiliza-se habitualmente uma quantidade de ácido de 0,01 a 1 mol, e preferivelmente de 0,01 a 0,2 mol, por mole do composto representado pela Fórmula (9-iii). 54

Leva-se a cabo a reacção habitualmente a entre 0 e 200°C, e preferivelmente a entre a temperatura ambiente e 150°C; e habitualmente ela completa-se em entre cerca de 30 minutos e 24 horas.

Os compostos utilizados como matérias-primas e os compostos que se pretendem obter em todas as fórmulas reaccionais acima, que incluem os compostos da invenção presente, podem assumir a forma de compostos livres ou a de sais. Incluem-se nos exemplos desses sais os sais farmacoloqicamente aceitáveis derivados de bases inorgânicas, de bases orgânicas, de ácido inorgânicos e de ácidos orgânicos.

Incluem-se nos sais de bases inorgânicas, por exemplo, sais metálicos tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de litio, sais de sódio e sais de potássio) e os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo sais de cálcio e sais de magnésio) , os sais de amónio, os sais dos carbonatos de metal alcalino (por exemplo carbonato de litio, carbonato de potássio, carbonato de sódio e carbonato de césio) , os sais de hidrogenocarbonatos de metais alcalinos (por exemplo hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio), e os sais de hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de césio). 55

Incluem-se nos sais de bases orgânicas, por exemplo, os sais de tri(alquilo inferior)amina (por exemplo trimetilamina, trietilamina e N-etildi-isopropilamina), de piridina, quinolina, piperidina, imidazole, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-(alquilo inferior)morfolina (por exemplo N-metilmorfolina), de 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 (DBN), de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 (DBU), e de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO).

Incluem-se nos sais dos ácidos inorgânicos, por exemplo, cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos e fosfatos.

Incluem-se nos sais de ácidos orgânicos, por exemplo, formatos, acetatos, propionatos, oxalatos, malonatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, malatos, citratos, tartaratos, carbonatos, picratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, p-toluenossulfonatos e glutamatos.

Além disto, os compostos utilizados como matérias-primas e os compostos que se pretendem que são ilustrados nas fórmulas reaccionais acima, que incluem os compostos da invenção presente, podem assumir a forma de solvatos (por exemplo, hidratos e etanolatos). Incluem-se nos solvatos preferíveis os hidratos. 56

Os diversos compostos alvos que são obtidos nos diversos passos acima, podem ser isolados e purificados a partir de uma mistura reaccional, por exemplo, separando um produto reaccional em bruto através de operações de isolamento tais como a filtração, a concentração e a extracção, depois de se ter arrefecido a mistura reaccional, e sujeitando-se o produto reaccional separado a operações de purificação habituais tais como a cromatografia em coluna e a recristalização. Ao invés, também se podem utilizar os compostos obtidos em cada um dos passos, como matérias-primas do passo seguinte, sob a forma das misturas reaccionais tal e qual, sem os sujeitar a isolamento.

Os compostos de matéria-prima utilizados em cada um dos passos descritos acima bem como os compostos objectivo, podem ser racémicos ou isómeros opticamente activos, anão ser quando se especificar algo em contrário. No entanto, para se obter um isómero opticamente activo do composto representado pela Fórmula (1):

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que os acima, são utilizados preferivelmente isómeros opticamente activos dos compostos que se ilustram adiante. 57

Um composto representado pela Fórmula (9): 57

acima. (10) : na qual R1, X1 e n são os mesmos que os

Um composto representado pela Fórmula R2 (10) HO* R1 H0\v/Ns'(CH2)n—O-^ ^- na qual R1, R2 e n são os mesmos que os acima.

Um composto representado pela Fórmula (11):

na qual R1, R2, X3 e n são os mesmos que os acima.

Um composto representado pela Fórmula (12):

na qual R1, R2 e n são os mesmos que os acima. 58

Um composto representado pela Fórmula (13):

na qual R1, R2, X2 e n são os mesmos que os acima. A utilização de um composto representado pela Fórmula (9) no Passo 1 permite aos isómeros opticamente activos dos compostos representados pelas Fórmulas (1), e (10)-(13) manterem as suas configurações ao longo dos diversos passos, obtendo-se o composto objectivo com uma pureza óptica elevada.

Efeitos Vantajosos da Invenção A invenção presente permite a produção de um composto representado pela Fórmula (1) a partir de um composto representado pela Fórmula (2) com um rendimento elevado.

De acordo com a invenção presente, quando se utiliza um isómero opticamente activo a titulo de composto de matéria-prima, pode produzir-se um isómero opticamente activo do composto representado pela Fórmula (1) com uma pureza óptica elevada. 59

De acordo com a investigação conduzida pelos inventores presentes, isto deve-se provavelmente à razão que se explana adiante; no entanto, o âmbito da invenção presente não é limitado por ela.

Inclui-se nos métodos anteriormente conhecidos o passo no qual um composto fenóxido inicia um ataque nucleófilo a um composto R-Ns, tal como se ilustra na fórmula reaccional adiante. Neste passo, o fenóxido ataca o local denotado pela seta de caminho A no composto R-Ns para se obter o enantiómero R objectivo. No entanto, o fenóxido também ataca o local denotado pela seta de caminho B, levando à produção do enantiómero S como subproduto. Isto diminui a pureza óptica do produto resultante. Em contraste, o método da invenção presente não inclui o passo que provoca a diminuição da pureza óptica; portanto o método da invenção presente é superior aos métodos anteriormente conhecidos a este respeito.

Caminho A

Caminho A

enantiómero R (produto objectivo)

enantiómero S (produto não objectivo) Caminho B 60

Descrição das Concretizações

Adiante neste documento, explica-se a invenção presente em pormenor recorrendo a Exemplos.

As abreviaturas utilizadas adiante neste documento têm os significados que habitualmente são entendidos pelos indivíduos com conhecimentos médios na técnica, a não ser aonde se indicar algo em contrário. Por exemplo, as abreviaturas que se listam adiante têm os significados seguintes. s: singleto, d: dubleto, t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto, dd: duplo dubleto, dt: duplo tripleto, lg: largo aq.: solução aquosa

MeOH: Metanol

Exemplo de Referência 1

Produção_de_2- [ (4-bromofenoxi)metil] -2- metiloxirano

Misturaram-se 4-bromofenol (80 g, 462 mmol), 2- (clorometil)-2-metiloxirano (400 mL) e carbonato de potássio (95,86 g, 693 mmol) deixando-se reagir a 100°C durante 4 horas. Completada a reacção, concentrou-se a 61 mistura sob pressão reduzida. Adicionaram-se-lhe acetato de etilo (200 mL) e água (400 mL), seguindo-se uma extracção. Extraiu-se a fase aguosa com acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (200 mL) por duas vezes. Concentrou-se então a fase orgânica sob pressão reduzida para remover o acetato de etilo. Em seguida, adicionou-se tolueno concentrou-se a mistura resultante sob pressão reduzida, obtendo -se 120 g de produto em bruto. RMN de (300MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (3H, s), 2,73 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 2,86 (1H, d, J = 4,8 Hz) , 3, 90 (1H, d, J = 10,7 Hz) , 4,02 (1H, d, J = 10,7 Hz) , 6,80 (2H, d d > d II 03 9, 2,3 Hz) , 7,37 (2H, dd, J = 6,9, 2,3 Hz) .

Exemplo 1

Produção de (R) -3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano- 1,2-diol

Agitou-se a -18eC uma mistura de álcool β-metilalílico (90,0 g, 1,25 mol), D-(-)-tartarato de di-isopropilo (17,53 g, 75,0 mmol), peneiros moleculares (MS-4A, 45,0 g) , e tolueno desidratado (900 mL) . Adicionou-se tetraisopropóxido de titânio (17,7 g, 62,4 mmol) à mistura, e agitou-se a entre -16 e -18°C durante 0,5 horas. Em seguida, adicionou-se-lhe gota a gota hidroperóxido de cumeno a 80 % (404 g (guantidade total), 2,12 mol) a entre -16 e -18°C ao longo de um período de 2 horas, agitando-se em seguida a -10°C durante 5 horas. Adicionou-se-lhe 62 sulfato de dimetilo (95,7 g, 1.225 mmol) a entre 11 e 13°C ao longo de um período de 0,7 horas. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 6 horas, e deixou-se repousar de um dia para o outro. Depois de se lhe adicionar Celite (18,0 g) e se agitar durante mais 0,5 horas, sujeitou-se a mistura reaccional a uma filtração, obtendo-se uma solução toluénica de álcool (S)—2 — metilglicidílico.

Adicionaram-se à solução toluénica que deste modo se tinha obtido 4-bromofenol (108 g, 624 mmol) e uma solução aquosa a 25 % de hidróxido de sódio (110 q), e agitou-se a 40°C durante 9 horas. Depois de arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionaram-se-lhe carvão activado (9,0 g) e Celite (45,0 g). Agitou-se então a mistura reaccional durante 0,5 horas e filtrou-se. Lavou-se a fase toluénica com água, e depois separaram-se o tolueno e o álcool cumílico por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se tolueno (162 mL) ao resíduo concentrado, e aqueceu-se a 70°C para dissolver o resíduo concentrado. Arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente ao longo de um período de 5 horas. Adicionou-se hexano (162 mL) à solução e agitou-se durante 5 horas. Separaram-se os cristais brancos precipitados por filtração, e lavaram-se com uma mistura de solventes (90 mL) de hexano e tolueno (a razão de hexano/tolueno na mistura era de 3/1). Secaram-se os cristais sob convecção a 50°C, obtendo-se 123,8 g do produto objectivo (rendimento: 76,1 % com base no 4-bromofenol). 63

Ponto de fusão: 90°C

Pureza óptica: 92,2 % de ee. RMN de ΤΗ (CDC13; ) δ ppm: 1, 30 (s, 3H) , 2,08 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,62 ( s, 1H) , 3,58 (dd, J = 11,2 Hz, JJ = -- 6, 1 Hz , 1H) , 3,72 (dd, J = 8,5 Hz, 2H), 3, 90 (q, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,81 (dt, J = 9,1 Hz, JJ = 2,3 Hz, 2H) , 7,39 (dt, J= 9,1 Hz, JJ = 2,2 Hz, 2H) .

Exemplo 2

Produção de 3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-l,2- diol

Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de álcool β-metilalílico (10 g, 139 mmol) e dihidrato de tungstato de sódio (92 mg, 0,28 mmol) à temperatura ambiente, e adicionou-se-lhe gota a gota solução de peróxido de hidrogénio a 35 % (17,3 g, 153 mmol) ao longo de um período de 5 minutos. Aqueceu-se a mistura a 40°C e agitou-se durante 7 horas. Adicionaram-se carbonato de potássio (9,6 g, 69 mmol) e 4-bromofenol (7,9 g, 46 mmol) a metade da quantidade da mistura reaccional resultante (70 mmol, com base no álcool β-metilalílico) , e em seguida agitou-se a 60°C durante 2,5 horas. Adicionou-se tolueno (30 mL) , e aqueceu-se a mistura, lavou-se com água a uma temperatura de cerca de 60°C, e arrefeceu-se com gelo. 64

Separaram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com tolueno (5 mL), e depois secaram-se sob pressão reduzida, obtendo-se 9,8 g de 3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (rendimento: 82% (com base no 4-bromofenol)) .

Exemplo 3

Produção de 3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-l,2- diol

Misturaram-se 2-[(4-bromofenoxi)metil]-2-metiloxirano (72,9 g, 300 mmol), acetona (360 mL), água (180 mL) , e ácido sulfúrico (7,3 mL) e agitou-se a 60°C durante 1 hora. Arrefeceu-se, concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Adicionaram-se acetato de etilo (360 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio ao resíduo concentrado, extraiu-se. Em seguida, secou-se a fase de acetato de etilo sobre sulfato de sódio anidro. Adicionou-se acetato de etilo (102 mL) ao produto em bruto resultante e aqueceu-se para dissolver o produto em bruto. Arrefeceu-se a solução resultante até à temperatura ambiente, e adicionou-se-lhe hexano (204 mL) , agitando-se a uma temperatura de 10°C ou menos durante 1 hora. Separaram-se os cristais precipitados por filtração e lavaram-se com uma mistura de acetato de etilo (24 mL) com hexano (48 mL) . Secaram-se os cristais resultantes sob pressão reduzida, obtendo-se 44,0 g do produto objectivo (rendimento: 56 %). 65

Exemplo 4

Produção_de_(R) -1- [4- (2,3-epoxi-2- metilpropoxi)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidina

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (87,96 g, 336,9 mmol, com pureza óptica de 92,2 % de ee) , 4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (80 g, 306,2 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2dba3, 701 mg, 0. 77 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil- 1,1'-bifenilo (780 mg, 1,84 mmol), terc-butóxido de sódio (33, 85 g, 352,2 mmol), e tolueno (240 mL) , e agitou-se sob uma atmosfera de árgon a 70°C durante 6 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio à mistura reaccional, seguindo-se uma extracção com tolueno. Em seguida, separou-se a fase orgânica por destilação sob pressão reduzida, obtendo-se um produto em bruto, o (.R) -2-metil-3- (4— { 4— [4- (trifluorometoxi) - fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol. RMN de 1R (300MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, s) , 1, 88-2, 03 (2H, m) , 2,03-2,19 (2H, m) , 2,22 (1H, s lg) , 2,75 (1H, s lg), 2, 92- -3, 05 (2H, m), 3,30-3,45 (2H, m), 3,57 (1H, d, J = 11,2 Hz) , 3, 73 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,86 (1H, d, J = 9,0 Hz) , 3, 93 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,36-4,48 (1H, m) , 6, 78-6, 98 (6H, m) , 7,13 (2H, d, J = 9,3 Hz). 66

Adicionaram-se acetato de etilo (810 mL) e trietilamina (62 g, 612 mmol) ao produto resultante em bruto. Adicionou-se à mistura cloreto de metanossulfonilo (40,3 g, 351,8 mmol) enquanto se arrefecia sobre gelo até as matérias-primas já não serem detectáveis, agitando-se em seguida durante 20 minutos. Completada a reacção, adicionou-se água à solução mista, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase de acetato de etilo com água e concentrou-se por destilação sob pressão reduzida, obtendo-se um produto em bruto, o metanossulfonato de (S)-2-hidroxi-2-metil-3- (4—{4— [4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propilo. RMN de TH (300MHz, CDC13) δ PPm: 1, 37 (3H, s) , 1, 98- -2,05 (2H, m) i, 2,05-2,19 (2H, m) f 2, 63 (1H, s), 2,93- 3, 07 (2H, m) , 3, 03 (3H, s), 3,32-3, 43 (2 H, r rn) r 3, 85 (1H, d, J = 9, 2 Hz) r 3,90 (1H, d , J = 9( , 2 Hz) , 4, 27 (2H, s) , 4, 38- -4,47 (1H, m) Oí \o 1 1—1 co KO (6H, m) , 7 ,14 (2H, d, J = 10,0

Hz) .

Adicionaram-se metanol (954 mL) e carbonato de potássio (84,7 g, 612 mmol) ao produto em bruto. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos a uma temperatura de desde 0°C até à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional por destilação sob pressão reduzida, e em seguida adicionaram-se-lhe tolueno e água. Lavou-se a fase de tolueno com água e concentrou-se por destilação sob pressão reduzida. Adicionaram-se isopropanol (520 mL) e água (130 mL) ao resíduo resultante e aqueceu-se para se 67 dissolver o resíduo. Arrefeceu-se a solução resultante para se obterem cristais precipitados. Separaram-se por filtração os cristais precipitados que deste modo se obtiveram e secou-se, obtendo-se 98,5 g de {R)—1—{4 —[(2,3-epoxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (rendimento: 76,2 %).

Pure za óptica: 94,32 % de ee RMN de ΤΗ (300MHz, CDC13) 1 δ ppm: 1,48 (3H, s) , 1, 9- -2,1 (4H, m l) , 2,72 (1H, d, J = 5 Hz) , 2,86 (1H, d, J = 5 Hz) , , 2,9-3,1 ( :2h, „ m) , 3,3-3,5 (2H, m) , 3, 91 (1H, d, J : = 10 Hz) , , 3,98 (1H, d, J = 10 Hz), 4,3-4, ,5 ( :iH, m) , 6,8 -7, 0 (6H, m) , 7,14 (2H, d, J = 9 Hz).

Exemplo 5

Produção_de_4-[ (4-bromofenoxi)metil]-2,2,4- trimetil-1,3-dioxolano

Misturaram-se 3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (261 mg, 1,00 mmol) , acetona (77 mg, 1,3 mmol) , tetrahidrofurano (5 mL) , e complexo de trifluoreto de boro com éter dietílico (3 gotas). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 67 horas, e adicionou-se-lhe acetona (102 mg, 1,76 mmol), agitando-se durante mais 2 horas. Adicionaram-se carbonato de sódio, acetato de etilo, e água à mistura reaccional para se conduzir uma extracção. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com uma solução salina. 68

Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obter um resíduo, que se sujeitou a uma cromatografia para o refinar (cloreto de metileno) sobre gel de sílica, obtendo-se 121 mg do composto objectivo (rendimento: 40 %) .

Propriedade: produto incolor oleoso RMN de (CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, s) , 3,74 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz) , 7,36 (2H, d, J = 9,0 Hz).

Exemplo 6

Produção_de_4-[ (4-bromofenoxi)metil]-2,2,4- trimetil-1,3-dioxolano

Misturaram-se 3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (261 mg, 1,00 mmol) , acetona (10 mL) , e complexo de trifluoreto de boro com éter dietílico (3 gotas). Agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante 14 horas. Concentrou-se a mistura para se obter um resíduo a que se adicionaram acetato de etilo e água, extraindo-se. Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com uma solução saline. Concentrando a fase orgânica sob pressão reduzida obteve-se um resíduo, que se sujeito para refinação a uma cromatografia (cloreto de metileno) sobre gel de sílica, obtendo-se 183 mg do composto objectivo (rendimento: 61 %). 69

Propriedade: produto incolor oleoso RMN de 2Η (CDC13) δ ppm: 1, 43 (9H( s) , 3,75 (1H, II d) 8, 6 Hz) , 3,78 (1H, d, ^5 OO II Hz ), 3 , 85 (1H, d, J = 8,8 Hz ) , \—1 \—1 vj1 (1H, d, J = 8 ,8 Hz), 6, 79 ( :2h, d, J = \—1 Hz), 7, 37 (2H, d, J = 9,1 Hz)

Exemplo 7

Produção de 4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-l-{4-[(2,2,4-trimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}piperidina

Misturaram-se 4-[ (4-bromofenoxi)metil]-2,2,4- trimetil-1,3-dioxolano (156 mg, 0,518 mmol), 4—[4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (135 mg, 0,517 mmol), acetato de paládio (1,2 mg, 0,0053 mmol), tetrafenilborato de tri-terc-butilfosfina (2,7 mg, 0,0052 mmol), terc-butóxido de sódio (55 mg, 0,57 mmol), e tolueno (2 mL), e agitou-se ao refluxo durante 2 horas. Adicionaram-se à mistura reaccional acetato de etilo e água, e extraiu-se. Lavou-se a fase orgânica por duas vezes com água. Concentrando a fase aquosa sob pressão reduzida obteve-se um resíduo, que então se sujeitou a uma cromatografia para refinação (cloreto de metileno) sobre gel de sílica, obtendo-se 232 mg do composto objectivo (rendimento: 93 %).

Propriedade: produto oleoso amarelo-claro 70 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1 ,43 (9H, s (T) 1—1 -2, 0 (2H, m) , 2,1- 2,2 (2H , m) , 2,9- 3,1 (2H, m) , , 3,3- -3, 4 (2H, m) , 3, 75 (1H, d, J = 8, 7 Hz), 3, 78 (1H, d, J =8, ,1 Hz) , 3, 84 (1H, d, J = 8 ,8 Hz) , 4,13 (1H, d, J = 8,8 Hz) , 4, 4-4,5 (1H, m) , 6, 84 (2H, d, J = 9,2 Hz) , 6, 9- -7,0 (4H, , m) , 7, 14 (2H , d, J = 9,2 Hz) .

Exemplo δ

Produção_de_2-metil-3- (4—{4— [4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol

Misturaram-se 4- [4- (trifluorometoxi)fenoxi]—1—{4 — [(2,2,4-trimetil-l,3-dioxolan-4-il)metoxi]fenil}piperidina (223 mg, 0,463 mmol), etanol (10 mL) , e ácido clorídrico concentrado (2 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 14 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, e neutralizou-se com carbonato de sódio. Adicionou-se à mistura acetato de etilo e extraiu-se. Lavou-se a fase orgânica por três vezes com água. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida, obtendo-se 196 mg (rendimento: 96 %) do composto objectivo.

Propriedade: Cristal branco RMN de ΧΗ (CDC13 ) δ ppm: 1,27 (3H, s), 1,9-2,0 (2H, m) , 2,1-2,2 (2H, m) , 2,4 (1H, s lg) , 2,8 (1H, s lg), 2,9-3,1 (2H, m) , 3,3-3,4 (2H, m) , 3,56 (1H, d, J = 11,2 71

Hz), 3,71 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,85 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,4-4,5 (1H, m) , 6,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,9-7,0 (4H, m) , 7,13 (2H, d, J = 9,2 Hz).

Exemplo 9

Produção_de_(R) -2-metil-6-nitro-2-{4- [4- (4- trifluorometoxifenoxi)piperidin-l-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazole

Misturaram-se (R)-1-[4-(2,3-epoxi-2-metilpropoxi)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (10,0 g, 23,6 mmol, com pureza óptica de 94,3 % de ee), 2-cloro-4-nitroimidazole (4,0 g, 27,2 mmol), acetato de sódio (0,4 g, 4,9 mmol), e acetato de t-butilo (10 mL), e agitou-se a 100°C durante 3,5 horas. Adicionou-se metanol (70 mL) à mistura reaccional, e em seguida, gota a gota, adicionou-se uma solução aquosa a 25 % de hidróxido de sódio (6,3 g, 39,4 mmol), enquanto se arrefecia sobre gelo. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 1,5 horas, e a cerca da temperatura ambiente durante 40 minutos. Adicionaram-se-lhe água (15 mL) e acetato de etilo (5 mL), e agitou-se a mistura a entre 45 e 55°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, e separaram-se os cristais precipitados por filtração. Lavaram-se subsequentemente os cristais obtidos com metanol (30 mL) e com água (40 mL). Adicionou-se metanol (100 mL) aos cristais resultantes, e agitou-se ao refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. 72

Separaram-se então os cristais por filtração e lavaram-se com metanol (30 mL). Secaram-se os cristais resultantes sob pressão reduzida, obtendo-se 9,3 g do produto objectivo (rendimento: 73 %) .

Pureza óptica: 99,4 % de ee.

Exemplo 10

Produção de 3-(4-clorofenoxi)-2-metilpropano-l,2- diol

Agitou-se uma mistura de álcool β-metilalilico (50 g, 693 mmol) com dihidrato de tungstato de sódio (460 mg, 1,4 mmol) à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe gota a gota ao longo de um período de 5 minutos uma solução a 30 % de peróxido de hidrogénio (86,5 g, 763 mmol). Aqueceu-se a mistura a 40°C e agitou-se durante 9 horas. Adicionaram-se carbonato de potássio (79,7 g, 576 mmol) e 4-clorofenol (52,4 g, 407 mmol) à mistura reaccional resultante, e agitou-se a 70°C durante 1 hora. Adicionou-se-lhe tolueno (390 mL) , aqueceu-se a mistura e lavou-se com água a uma temperatura de cerca de O O C. Arrefeceu- -se a mistura reaccional sobre gelo, e separaram-se os cristais precipitados por filtraçao. Secaram-se os cristais resultantes sob pressão reduzida, obtendo-se 60, 0 g de 3-(4-clorofenoxi)-2-metilpropano-l,2-diol (rendimento: 68 % (com base no 4-clorofenol) ) . 73 RMN de ΤΗ (300MHz, CDC13) δ PPm: 1,29 (3H, s) , 2,29 (1H, t lg, J = 5,9 Hz), 2,74 (1H, s) , 3 ,57 (1H, dd, J= 11,1, 5, 9 Hz), 6, 79-6, 90 (2H, m) , 7,19-7,30 (2H, m).

Exemplo 11

Produção_de_2-meti-3-(4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol

Misturaram-se 3- (4-clorofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (190,7 mg, 0,88 mmol), 4—[4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (208,9 mg, 0,8 mmol), Pd2dba3 (1,8 mg, 0,002 mmol), 2-di-terc-butylfosfino- 2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (3,4 mg, 0,008 mmol), terc-butóxido de sódio (76,9 mg, 0,8 mmol), e tolueno (0,6 mL). Agitou-se a mistura sob uma atmosfera de árgon a 110°C durante 3 horas. Confirmou-se que se produzira 2-metil-3-(4-{4- [4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-1-il}fenoxi)propano-1,2-diol com uma taxa de inversão de 91 % utilizando UPLC.

Condições analíticas (UPLC):

Detector: Detector da absorção no ultravioleta (comprimento de onda da medição: 220 nm)

Coluna: ACQUITY UPLC BEH C18 (2,1 mm (diâmetro

interno) x 50 mm, 1,7 pm), fabricada pela WATERS Temperatura da coluna: 50°C 74

Fase móvel: HCOONH4 aq. 0,1 M/MeOH

Condições do gradiente: Alterou-se linearmente a razão entre HCOONH4 aq. 0,1 M e MeOH desde 70/30 até 20/80 ao longo de 3 minutos.

Exemplo 12

Produção de sal do ácido p-toluenossulfónico do (R) -2-metil-3- (4-{ 4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi]piperidin-1-il}fenoxi)propano-l,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (20,0 kg, 76,6 mol), 4—[4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (22,0 kg, 84,3 mol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (175 g, 0,19 mol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (195 g, 0,46 mol), terc-butóxido de sódio (8,46 kg, 88,0 mol), e tolueno (240 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de árgon a 70°C durante 3 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se à mistura reaccional uma solução aquosa de cloreto de amónio; extraiu-se com tolueno. Adicionou-se isopropanol, e também monohidrato de ácido p-toluenossulfónico (16,0 kg, 84,1 mol), agitando-se. Separaram-se os cristais precipitados resultantes por filtração e secaram-se, obtendo-se 40,3 kg de sal com ácido p-toluenossulfónico de (R)-2-meti1-3-(4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol (rendimento: 85,7 %). 75

Exemplo 13

Produção_de_(R) -1- [ 4- (2,3-epoxi-2- metilpropoxi)fenil]-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidina

Misturaram-se sal com ácido p-toluenossulfónico de (R)-2-metil-3-(4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol (9 kg, 14,7 mol) , éter ciclopentilmetilico (9 L), e trietilamina (4,2 kg, 41,1 mol). Adicionou-se gota a gota cloreto de metanossulfonilo (1,9 kg, 16,8 mol) a uma temperatura de 5°C ou menos. Completada a reacção, adicionou-se uma solução aquosa a 25 % de hidróxido de sódio (9 L) à mistura, e agitou-se a uma temperatura de cerca de 40°C durante 90 minutos. Adicionaram-se à mistura reaccional tolueno e água. Lavou-se a fase toluénica cm água e concentrou-se por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se isopropanol a 70 % (63 L) ao resíduo resultante, e aqueceu-se para dissolver o resíduo. Ao arrefecer, precipitaram cristais que se recolheram por filtração e se secaram, obtendo-se 5,4 kg de (R)-1-[4-(2,3-epoxi-2-metilpropoxi)fenil]-4- [4- (trifluorometoxifenoxi]piperidina (rendimento: 86,7 %).

Exemplo 14 76

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4—{ 4— [4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (2,0 g, 7,7 mmol), 4 — [ 4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (0,157 g, 0,37 mmol), hidróxido de potássio (0,864 g, 15,4 mmol), t ribut ilamina (5 mL) , e xileno (46 mL) , e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 6 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (f?)-2-metil-3-(4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-1-il}fenoxi)propano-1,2-diol havia sido produzido com a taxa de inversão de 96 %.

Exemplo 15

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol

Misturaram-se (R) -3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (2,0 g, 7,7 mmol), 4 — [ 4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (0,157 g, 0,37 mmol), fosfato de potássio (1,88 g, 77 8.86 mmol), e tolueno (46 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 21 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que se produzira o Jí?) -2-metil-3-(4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano- 1,2-diol com uma taxa de inversão de 52 %.

Exemplo 16

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (2,0 g, 7,7 mmol), 4—[4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'- bifenilo (0,157 g, 0,37 mmol), hidróxido de sódio (0,354 g, 8.86 mmol), e tolueno (46 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 14 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (R)-2-metil-3- (4 — {4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol havia sido produzido com a taxa de inversão de 93 %.

Exemplo 17

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol 78

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (2,0 g, 7,7 mmol), 4 — [ 4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'- bifenilo (0,637 g, 0,15 mmol), carbonato de césio (2,885 g, 8,86 mmol), e tolueno (46 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 14 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (R)-2-metil-3-(4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol havia sido produzido com a taxa de inversão de 79 %.

Exemplo 18

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4—{4- [4- (trifluorometoxifenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano—1,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-Bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (2,0 g, 7,7 mmol), 4 — [ 4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol) , 2-di-terc-but ilf osf ino-2 ' - (N, iV-dimetilaminobifenilo (0,126 g, 0,37 mmol), hidróxido de potássio (0,864 g, 15,4 mmol), tributilamina (5 mL), e xileno (46 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 21 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (R)-2-metil-3- (4-{4-[4- 79 (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol havia sido produzido com uma taxa de inversão de 99 %.

Exemplo 19

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4—{4— [4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol

Misturaram-se (.R) -3- (4-bromofenoxi) -2- metilpropano-1,2-diol (2,0 g, 7,7 mmol), 4 — [ 4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,126 g, 0,37 mmol), hidróxido de sódio (0,354 g, 8,86 mmol), e tolueno (46 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 14 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (R)-2-metil-3-(4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol havia sido produzido com uma taxa de inversão de 85 %.

Exemplo 20

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4—{4— [4 — (trifluorometoxi)fenoxi] piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (275 mg, 1,05 mmol), 4-[4- 80 (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (250 mg, 0,96 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,4 mg, 0,0048 mmol), 5-(di-terc-butilfosfino)-1',3',5'-trifenil-1'H- [ 1,4']-bipirazole (5,8 mg, 0,011 mmol), terc-butóxido de sódio (106 g, 1,10 mmol), e tolueno (0,75 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 100°C durante 2 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (H)-2-metil-3-(4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol havia sido produzido com a taxa de inversão de 99 %.

Exemplo 21

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4—{ 4— [4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (275 mg, 1,05 mmol), 4 —[4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (250 mg, 0,96 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,4 mg, 0,0048 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-1-fenil-lH-pirrole (3,3 mg, 0,011 mmol), terc-butóxido de sódio (106 g, 1,10 mmol), e tolueno (0,75 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 100°C durante 2 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (R)-2-meti1-3-(4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il }fenoxi)propano-1,2-diol com a taxa de inversão de 93 %.

Exemplo 22 81

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4-{4-[4- (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-l,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (275 mg, 1,05 mmol) , 4 —[4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (250 mg, 0,96 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,4 mg, 0,0048 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-1-fenil-ltf-indole (3,9 mg, 0,011 mmol), terc-butóxido de sódio (106 g, 1,10 mmol), e tolueno (0.75 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 100°C durante 2 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se gue o (R)-2-metil-3-(4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-1-il}fenoxi)propano-1,2-diol havia sido produzido com a taxa de inversão de 89 %.

Exemplo 23

Produção_de_(R) -2-metil-3- (4—{4— [4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-l-il}fenoxi)propano-1,2-diol

Misturaram-se (R)-3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-1,2-diol (275 mg, 1,05 mmol), 4 —[4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (250 mg, 0,96 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,4 mg, 0,0048 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftilo (4,6 mg, 0,011 mmol), terc-butóxido de sódio (106 g, 1,10 mmol), e tolueno (0,75 mL), e agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 82 100°C durante 2 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que o (R)-2-meti1-3-(4-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperidin-1-il}fenoxi)propano-1,2-diol havia sido produzido com a taxa de inversão de 96 %.

Exemplo 24

Produção de (5)-4-(4-bromofenoxi)metil-2,2,4- trimetil-1,3-dioxolano

Dissolveram-se (R) -3-(4-bromofenoxi)-2- metilpropano-1,2-diol (25 g, 0,1 mol) e ácido p- toluenossulfónico (0,91 g, 4,8 mmol) em acetona (300 g), e agitou-se ao refluxo durante 5,5 horas. Monitorizou-se o progresso da reacção por CCF. Removeu-se a água gerada por destilação azeotrópica com 300 g de solvente, à pressão atmosférica, e adicionaram-se 300 g de acetona durante a reacção. Completada a reacção, removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo concentrado resultante em acetato de isopropilo (250 mL) . Lavou-se a fase orgânica que deste modo se obteve com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (100 mL) . Em seguida concentrou-se a fase orgânica e secou-se, obtendo-se 25 g de (5)-4-(4-bromofenoxi)meti1-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolano (rendimento: 82 %).

Exemplo 25 83

Produção de (S) -4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-{4-[(2,2,4-trimetil-l,3-dioxolano-4-il)metoxi]fenil}piperidina

Misturaram-se (S) -4-(4-bromofenoxi)metil-2,2,4- trimetil-1,3-dioxolano (2,32 g, 7,7 mmol) , 4 —[4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N, N-dimetilamino)bifenilo (0,145 g, 0,37 mmol), hidróxido de potássio (0,864 g, 15,4 mmol), tributilamina (5 mL), e xileno (46 mL), e em seguida agitou-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 8 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que a (S)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]—1 — {4 —[(2,2,4-trimetil-l,3-dioxolano-4-il)metoxi]fenil}piperidina havia sido produzida com uma taxa de inversão de 99 %.

Exemplo 26

Produção de (S) -4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-{4-[(2,2,4-trimetil-l,3-dioxolano-4-il)metoxi]fenil}piperidina

Misturaram-se (S)-4-((4-bromofenoxi)metil)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolano (2,32 g, 7,7 mmol), 4 —[4 — (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (2,0 g, 7,7 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,141 g, 0,15 mmol), 2-diciclohexilfosfino-1,1'-bifenilo (0,130 g, 0,37 mmol), hidróxido de potássio (0,864 g, 15,4 mmol), 84 tributilamina (5 mL), e xileno (46 mL), agitando-se sob uma atmosfera de azoto a 80°C durante 8 horas. Utilizando HPLC, confirmou-se que a (S)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-{4-[(2,2, 4-trimetil-l,3-dioxolano-4-il)metoxi]fenil}piperidina havia sido produzida com a taxa de inversão de 99 %.

Exemplo 27

Produção de (S)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-{4-[(2,2,4-trimetil-l,3-dioxolano-4-il)metoxi]fenil}piperidina

Misturaram-se (S) -4- ( (4-bromofenoxi)metil)-2,2,4-trimetil-1,3-dioxolano (287 mg, 1 mmol), 4—[4— (trifluorometoxi)fenoxi]piperidina (261 mg, 1 mmol), acetato de paládio (II) (2,2 mg, 0,01 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (12,3 mg, 0,03 mmol), terc-butóxido de sódio (106 mg, 1,1 mmol), e tolueno (1,3 mL) , agitando-se sob uma atmosfera de azoto durante 8 horas. Utilizando RMN, confirmou-se que a (S)-4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]—1—{4—[(2,2,4-trimetil-l,3-dioxolano-4-il)metoxi]fenilJpiperidina havia sido produzida com uma taxa de inversão de 99 % ou mais.

Exemplo 28

Produção de (R) -3-(4-bromofenoxi)—2—metilpropano— 1,2-diol 85

Agitou-se uma mistura de álcool β-metilalilico (90,0 g, 1,25 mol), D-(-)-tartarato de di-isopropilo (17,5 g, 74,8 mmol), peneiros moleculares de 4À (45,0 g), e tolueno desidratado (450 mL) sob uma atmosfera de azoto a -20°C. Adicionou-se-lhe ao longo de um período de tempo de 5 minutos tetraisopropóxido de titânio (17,7 g, 62,4 mmol), e agitou-se durante 0,5 horas. Em seguida, adicionou-se gota a gota à mistura hidroperóxido de cumeno a 80 % (309 g, 1,62 mol) a entre -20 e -15°C, ao longo de um período de 2 horas, e agitou-se a -10°C durante mais 3 horas.

Adicionou-se-lhe gota a gota sulfóxido de dimetilo (59,2 g, 748 mmol) a entre 20 e 35°C ao longo de um período de 0,5 horas. Agitou-se a mistura resultante a entre 30 e 40°C durante 3 horas. Deixou-se arrefecer a mistura e em repouso de um dia para o outro. Depois de se lhe adicionar Celite (18 g) , sujeitou-se a mistura a uma filtração, obtendo-se uma solução toluénica de álcool (S)-2-metilglicidílico.

Adicionou-se 4-bromofenol (127 g, 734 mmol) e uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio (176 g, 440 mmol), à solução toluénica que deste modo se obtivera, e agitou-se a 55°C durante 5 horas. Deixou-se a mistura arrefecer, e em repouso de um dia para o outro. Arrefeceu- se a mistura a 12°C, adicionou-se-lhe ácido sulfúrico diluído a 10 % (2,17 N, 423 mL) , e agitou-se durante 0,2 horas. Separou-se a fase toluénica, e depois lavou-se com uma solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio (178 mL) , com uma solução salina a 5 % (128 mL, 3 três vezes) e com água (128 mL, duas vezes) . Em seguida, removeram-se o 86 tolueno e o álcool cumílico (álcool cumílico: p. eb. 60 a 65°C a 2 mm de Hg) da fase orgânica, por destilação sob pressão reduzida. Arrefeceu-se o resíduo até 70°C e adicionou-se-lhe tolueno (191 mL) . Arrefeceu-se a mistura resultante até 5°C. Recolheram-se por filtração os cristais que precipitaram e lavaram-se com tolueno arrefecido (95 mL). Secaram-se os cristais que deste modo se haviam obtido numa estufa de convecção, obtendo-se 154,0 g de (R)-3-(4-bromofenoxi)-2-metilpropano-l,2-diol (rendimento: 80,3 %, com base no 4-bromofenol).

Pureza óptica: 88,6 % de ee.

Ponto de fusão: 87-89°C.

Lisboa, 2 de Outubro de 2014.

Claims (7)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela Fórmula (11):

na qual R1 seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-βί R2 seja um grupo 1-piperidilo substituído na posição 4 com um substituinte seleccionado de entre: (Ala) um grupo fenoxilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo Ci-6 substituídos com halogéneo na espécie fenilo, (Alb) um grupo alquilo inferior substituído com fenoxilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alquilo Ci_6 substituídos com halogéneo, (Alc) um grupo alcoxilo Ci_6-alquilo Ci_6 substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com halogéneo, 2 (Aid) um grupo alquilo Ci-6 substituído com fenilo substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo Ci-6 substituídos com halogéneo, (Ale) um grupo amino substituído com um grupo fenilo substituído com um ou mais grupos alcoxilo Ci-6 substituídos com halogéneo, e com um grupo alquilo Ci-6, e (Alf) um grupo alcoxilo inferior substituído com fenilo, substituído na espécie fenilo com um ou mais grupos alcoxilo Ci^6 substituídos com halogéneo; n seja um inteiro de 1 a 6; e X3 seja um grupo sulfoniloxilo orgânico.

2. Um método de produzir o composto da reivindicação 1, fazer-se reagir um composto incluindo o método representado pela Fórmula (10)

\ J R2 (10) em que R1, R2 e n sejam os mesmos que se definiram na reivindicação 1 3 com um ácido sulfónico orgânico.

3. Um composto representado pela Fórmula (10):

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que se definiram na reivindicação 1.

4. Um método para produzir o composto da reivindicação 3, incluindo o método fazer-se reagir um composto representado pela Fórmula (9): HO. HO R1 (CH2)n—O \ / (9) na qual X1 seja um grupo de saida, e R1 e n sejam os mesmos que se definiram na reivindicação 11, com um composto representado pela Fórmula (2): H-R2 (2) na qual R2 seja o mesmo que se definiu na reivindicação 1. 4

5 na qual R1, X1, n, RA e RB sejam os mesmos que os acima, se faça reagir o composto representado pela Fórmula (9 — i i) com um composto representado pela Fórmula (2) : (2: H-R na qual R2 seja o mesmo que se definiu na reivindicação 1, para se obter um composto representado pela Fórmula (9-iii): RAH—0 ,R*

(CH2) n~0—\\ ω—R (9-iii) na qual R1, R2, n, RA e RB sejam os mesmos que acima, sujeitando-se o composto representado pela Fórmula (9-iii) a uma desprotecção.

5. Um método para produzir o composto da reivindicação 3, incluindo o método fazer-se reagir um composto representado pela Fórmula (9): HO, HO,

(9) na qual X1 seja um grupo de saida, e R1 e n sejam os mesmos que se definiram na reivindicação 1, com um composto representado pela Fórmula (9-i): ra-c-rb 0 (9-i) na qual RA seja um grupo alquilo Ci-6 ou um grupo g fenilo que possa ter um substituinte ou substituintes; e R seja um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6, RA e Rb possam formar em conjunto com o átomo de carbono a que ambos estão ligados um anel cicloalquilo, para se obter um composto representado pela Fórmula (9-ii) : ,B R1 0. R

6. Um método para produzir um composto representado pela Fórmula (12): 6

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que se definiram na reivindicação 1, incluindo o método sujeitar-se o composto da reivindicação 1 a uma reacção de epoxidação.

7. Um método de produzir um composto representado pela Fórmula (1):

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que se definiram na reivindicação 1, incluindo o método os passos (a) a (c): (a) sujeitar-se o composto da reivindicação 1 a uma reacção de epoxidação para se preparar um composto representado pela Fórmula (12): 7

na qual R1, R2 e n sejam os mesmos que se definiram na reivindicação 1; (b) fazer-se reagir um composto representado pela Fórmula (12) com um composto representado pela Fórmula (8): H

na qual X2 seja um átomo de halogéneo, para se preparar um composto representado pela Fórmula (13) : R1 02N

/ OH -X2 (CH2)n- \ / R2 (13) na qual R1, R2, X2 e n sejam os mesmos que os acima; e - 8 - (c) sujeitar-se o composto representado pela Fórmula (13) a uma reacção de fecho do anel para se preparar o composto representado pela Fórmula (D · Lisboa, 2 de Outubro de 2014.