PT2513116E - Polimorfos de darunavir - Google Patents

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Kura Rathnakar Reddy
Dasari Muralidhara Reddy
Kesireddy Subash Chander Reddy
Bandi Parthasaradhi Reddy
Bandi Vamsi Krishan
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Description

DESCRIÇÃO
POLIMORFOS DE DARUNAVIR
Campo da Invenção A presente invenção fornece novas formas solvatadas de darunavir e processos para a respetiva preparação. A presente invenção fornece igualmente um novo processo de preparação da forma amorfa de darunavir.
Antecedentes da Invenção
As protéases codificadas por vírus, que são essenciais para a replicação virai, são necessárias para o processamento de precursores de proteína virai. A interferência no processamento de precursores de proteína inibe a formação de viriões infeciosos. Em conformidade, podem ser utilizados inibidores de protéases virais para prevenir ou tratar infeções virais crónicas e agudas. 0 darunavir tem atividade inibitória da protéase de VIH e adequa-se particularmente bem à inibição de vírus VIH-1 e VIH-2. Entre eles darunavir, quimicamente (IS,2R,3'R,3'aS,6'aR)-[3'-hexahidrofuro[2,3-b]furanil-[3-(4-aminobenzenossulfonil)isobutilainino]-l-benzil-2-hidroxipropil] carbamato. 0 darunavir é representado pela seguinte estrutura:
Os processos para as preparações de darunavir foram divulgados nos documentos EP 715618, WO 99/67417, na Patente U.S. n.° 6.248.775, e em Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, págs. 687 a 690, 1998, "Potent VIH protease inhibitors incorporating high-affinity P2-igands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere", todos aqui incorporados por motivos de consulta. O polimorfismo é definido como "a capacidade de uma substância existir como duas ou mais fases cristalinas que têm diferentes disposições e/ou conformações das moléculas na rede cristalina. Deste modo, no sentido rigoroso, os polimorfos são formas cristalinas diferentes da mesma substância pura na qual as moléculas têm diferentes disposições e/ou diferentes configurações das moléculas". Os polimorfos diferentes podem ser diferentes nas respetivas propriedades físicas, tais como ponto de fusão, solubilidade, padrões de difração de raios X, etc. Embora essas diferenças desapareçam assim que o composto é dissolvido, as mesmas podem influenciar consideravelmente as propriedades farmaceuticamente relevantes da forma sólida, tais como as propriedades de manuseamento, a taxa de dissolução e a estabilidade. Essas propriedades podem influenciar significativamente o processamento, o tempo de armazenamento e a aceitação comercial de um polimorfo. Por conseguinte, é importante investigar todas as formas sólidas de um fármaco, incluindo todas as formas polimórficas, e determinar as propriedades de estabilidade, dissolução e fluxo de cada forma polimórfica. As formas polimórficas de um composto podem ser distinguidas no laboratório através de métodos analíticos, tais como difração de raios X (DRX), Calorimetria Diferencial de Varrimento (DSC) e Espetrometria de infravermelhos (IV). O darunavir pode existir em formas polimórficas diferentes, que diferem entre si em termos de estabilidade, propriedades físicas, dados espetrais e métodos de preparação. 0 documento WO 03/106461 divulga diversos solvatos de darunavir incluindo o metanolato e o isopropanolato. O Pedido de Patente U.S. n.° 2005/0250845 descreveu a Forma Amorfa, a Forma A (etanolato), a Forma B (hidrato), a Forma C (metanolato) , a Forma D (acetonato), a Forma E (diclorometanato), a Forma F (solvato de etilacetato), a Forma G (l-etoxi-2-propanolato) , a Forma H (anisolato), a Forma I (tetrahidrofuranato) , a Forma J (isopropanolato) e a Forma K (mesilato) de darunavir.
Um objeto da presente invenção é fornecer novas formas solvatadas de darunavir e processos para a respetiva preparação.
Outro objeto da presente invenção é fornecer um novo processo de preparação da forma amorfa de darunavir.
Sumário da Invenção
Num aspeto, a presente invenção forneceu solvato de álcool C5 de darunavir.
Noutro aspeto, a presente invenção fornece um processo de preparação de solvato de álcool C5 de darunavir, que compreende a cristalização de solvato de álcool C5 de darunavir a partir de uma solução de darunavir em solvente de álcool C5.
Noutro aspeto, a presente invenção fornece um processo de preparação da forma amorfa de darunavir, que compreende: a) a dissolução do solvato de álcool C5 de darunavir; b) a remoção do solvente da solução obtida na etapa (a) para obter um resíduo; c) a mistura do resíduo obtido na etapa (b) com solvente alifático ou solvente aromático; e d) o isolamento da forma amorfa de darunavir.
Breve Descrição das Figuras A Figura 1 é um espetro de difração de raios X de pós do solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir. A Figura 2 é um espetro de difração de raios X de pós do solvato de n-pentanol de darunavir. A Figura 3 é um espetro de difração de raios X de pós da forma amorfa de darunavir. 0 espetro de difração de raios X de pós foi medido num difratómetro de raios X de pós D8 Advance Bruker Axs com uma radiação Ka do cobre. Aproximadamente 1 g da amostra foi suavemente melhorado num porta-amostras e examinado de 2 a 50 graus de dois-teta, em 0,02 graus de teta por etapa e numa etapa de 10,4 segundos. A amostra foi simplesmente colocada no porta-amostras. A amostra foi rodada a 30 rpm numa tensão de 40 KV e numa corrente de 35 mA.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com um aspeto da presente invenção, é fornecido solvato de álcool C5 de darunavir.
De acordo com outro aspeto da presente invenção, é fornecido um processo de preparação de solvato de álcool C5 de darunavir, que compreende a cristalização de solvato de álcool C5 de darunavir a partir de uma solução de darunavir em solvente de álcool C5.
Os solvatos podem ocorrer em diferentes relações de solvatação. A relação de darunavir para o solvente de álcool C5-C8 pode variar entre 1:0,3 e 1:1,3. Em particular, a relação pode variar entre cerca de 0,5 e cerca de 1 moléculas de solvente de álcool C5 por 1 molécula de darunavir, preferencialmente a relação é de 1 molécula de solvente de álcool C5 por 1 molécula de darunavir. O solvente de álcool C5 é selecionado a partir de 2-metil-2-butanol ou n-pentanol. O solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir é caracterizado por picos no espetro de difração de raios X de pós tendo posições de ângulo de 2Θ em cerca de 6,8, 8,8, 11,1, 13,7, 16,3, 16,7, 19,6, 20,9 e 22,3 ± 0,2 graus. O difratograma de raios X de pós (DRXP) de solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir é ilustrado na figura 1. O solvato de n-pentanol de darunavir é caracterizado por picos no espetro de difração de raios X de pós tendo posições de ângulo de 2Θ em cerca de 6,9, 9,1, 11,2, 13,7, 16,4, 17, 1, 20,3, 20, 6, 21,1 e 22,6 ± 0,2 graus. O difratograma de raios X de pós (DRXP) de solvato de n-pentanol de darunavir é ilustrado na figura 2.
Os solvatos da presente invenção são intermediários úteis para a obtenção de darunavir puro. Os solvatos de darunavir da presente invenção podem ser utilizados para obter polimorfos conhecidos de darunavir.
De acordo com outro aspeto da presente invenção, é fornecido um processo para a preparação da forma amorfa de darunavir, que compreende: a) a dissolução do solvato de álcool C5 de darunavir; b) a remoção do solvente da solução obtida na etapa (a) para obter um resíduo; c) a mistura do resíduo obtido na etapa (b) com solvente alifático ou solvente aromático; e d) o isolamento da forma amorfa de darunavir.
Preferencialmente, o darunavir utilizado na etapa (a) é solvato de 2-metil-2-butanol ou solvato de n-pentanol de darunavir. O solvente utilizado na etapa (a) pode ser um solvente ou uma mistura de solventes selecionados a partir do grupo que consiste num diclorometano, dicloreto de etileno, clorofórmio e acetato de etilo. Preferencialmente, o solvente é diclorometano. A destilação do solvente pode ser realizada na etapa (b) na pressão atmosférica ou em pressão reduzida. A destilação pode ser preferencialmente realizada até o solvente estar quase completamente destilado. O solvente alifático ou solvente aromático utilizado na etapa (c) pode ser um solvente ou uma mistura de solventes selecionados a partir do grupo que consiste num ciclohexano, hexano, n-heptano, tolueno e xileno. O solvente alifático preferível é ciclohexano. 0 isolamento da forma amorfa de darunavir pode ser efetuado através de técnicas convencionais, tais como centrifugação e filtração. A invenção será agora mais descrita através dos exemplos seguintes, que são ilustrativos e não limitativos. Exemplo preparativo Preparação de darunavir A uma mistura de (3R,3aS,6aR)-hexahdrofuro [2,3-b] furan-3-ol (25 g) e acetonitrilo (180 ml) foram adicionados carbonato de disuccinimidilo (56 g) e piridina (46 g) a uma temperatura de 25 a 30 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a uma temperatura de 25 a 30 °C e arrefecida até 0 °C. Uma solução de 4-amino-N-((2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil)-N-(isobutil)benzeno sulfonamida (70 g) em acetonitrilo (300 ml) foi adicionada à massa de reação a uma temperatura de 0 a 5 °C durante 30 minutos. À massa de reação foram adicionadas trietilamina (19 g) e monomet ilamina (3 g) a uma temperatura de 0 a 5 °C, a temperatura foi lentamente aumentada para 25 a 30 °C e a massa de reação foi agitada durante 22 horas. O solvente foi completamente destilado sob vácuo a 45 °C para obter um resíduo, e ao resíduo foi adicionado acetato de etilo (250 ml) . A camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução de 10% de bicarbonato de sódio (100 ml), 2% de ácido sulfúrico (100 ml), 10% de sulfato de sódio (100 ml) e 10% de cloreto de sódio (100 ml). A camada foi seca sobre sulfato de sódio. A camada foi tratada com carbono e o solvente foi destilado sob vácuo a uma temperatura inferior a 45 °C para obter 85 g de darunavir.
Exemplos Exemplo 1
Preparação de solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir O darunavir (85 g) conforme obtido no exemplo preparativo foi adicionado a 2-metil-2-butanol (50 ml) e o solvente foi destilado sob vácuo a uma temperatura inferior a 45 °C para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionado 2-metil-2-butanol (150 ml) e o mesmo foi aquecido até 50 °C. A massa de reação foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A massa de reação foi ainda arrefecida até 0 °C e agitada durante 1 hora a uma temperatura de 0 a 5 °C. O sólido separado foi filtrado, lavado com 2-metil-2-butanol e seco sob vácuo a 50 °C para obter 60 g de solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir.
Exemplo 2
Preparação de solvato de n-pentanol de darunavir O darunavir (85 g) conforme obtido no exemplo preparativo foi adicionado a n-pentanol (50 ml) e o solvente foi destilado sob vácuo a uma temperatura inferior a 45 °C para obter um resíduo. Ao resíduo foi adicionado n-pentanol (150 ml) e o mesmo foi aquecido até 50 °C. A massa de reação foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A massa de reação foi ainda arrefecida até 0 °C, agitada durante 1 hora a uma temperatura de 0 a 5 °C e filtrada. O sólido obtido foi lavado com n-pentanol e seco sob vácuo a 50 °C para obter 61 g de solvato de n-pentanol de darunavir.
Exemplo 3
Preparação da forma amorfa de darunavir
O solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir (5 g) conforme obtido no exemplo 1 foi dissolvido em dicloreto de metileno (50 ml) , e a camada de dicloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sódio. A camada foi tratada com carbono e o solvente foi destilado sob vácuo a 45 °C para obter resíduo tipo espuma. O ciclohexano (2 x 25 ml) foi adicionado ao resíduo, o solvente foi destilado e o resíduo foi recolhido. Ao resíduo obtido foi adicionado ciclohexano (50 ml) , e o mesmo foi agitado durante 30 horas a uma temperatura de 20 a 25 °C. O sólido separado foi filtrado, lavado com ciclohexano e depois seco sob vácuo a 50 °C durante 12 horas para obter 4,2 g da forma amorfa de darunavir.
Exemplo 4
Preparação da forma amorfa de darunavir 0 solvato de n-pentanol de darunavir (5 g) conforme obtido no exemplo 2 foi dissolvido em dicloreto de metileno (50 ml), e a camada de dicloreto de metileno foi seca sobre sulfato de sódio. A camada foi tratada com carbono e o solvente foi destilado sob vácuo a 45 °C para obter resíduo tipo espuma. O ciclohexano (2 x 25 ml) foi adicionado ao resíduo, o solvente foi destilado e o resíduo foi recolhido. Ao resíduo obtido foi adicionado ciclohexano (50 ml), o mesmo foi agitado durante 30 horas a uma temperatura de 20 a 25 °C, filtrado, lavado com ciclohexano e seco sob vácuo a 50 °C durante 12 horas para obter 4,2 g da forma amorfa de darunavir.
Exemplo 5
Preparação da forma amorfa de darunavir O Exemplo 3 foi repetido utilizando a forma A de etanolato de darunavir em vez de solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir para obter a forma amorfa de darunavir.
Exemplo 6
Preparação da forma amorfa de darunavir O Exemplo 3 foi repetido utilizando a forma B hidratada de darunavir em vez de solvato de 2-metil-2-butanol de darunavir para obter a forma amorfa de darunavir.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 715618 A [0003] • WO 9967417 A [0003] • US 6248775 B [0003] • WO 03106461 A [0006] • US 20050250845 A [0007]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-igands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere. Bioorganic and Chemistry Letters, 1998, vol. 8, 687-690 [0003]
Lisboa, 8 de Setembro de 2015

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um solvato de álcool C5 de darunavir.
  2. 2. 0 solvato de acordo com a reivindicação 1, em que a relação de darunavir para solvente de álcool C5 varia entre 1:0,3 e 1:1,3.
  3. 3. O solvato de acordo com a reivindicação 2, em que a relação de darunavir para solvente de álcool C5 é de cerca de 1:1.
  4. 4. O solvato de acordo com a reivindicação 1, em que o solvato é um solvato de 2-metil-2-butanol, caracterizado por os picos no espetro de difração de raios X de pós terem posições de ângulo de 2Θ em cerca de 6,8, 8,8, 11,1, 13,7, 16.3, 16,7, 19,6, 20,9 e 22,3 ± 0,2 graus.
  5. 5. O solvato de acordo com a reivindicação 1, em que o solvato é um solvato de n-pentanol, caracterizado por os picos no espetro de difração de raios X de pós terem posições de ângulo de 2Θ em cerca de 6,9, 9,1, 11,2, 13,7, 16.4, 17,1, 20,3, 20,6, 21,1 e 22,6 ± 0,2 graus.
  6. 6. Um processo para a preparação de solvato de álcool C5 de darunavir conforme definido na reivindicação 1, que compreende a cristalização de solvato de álcool C5 de darunavir a partir de uma solução de darunavir em solvente de álcool C5.
  7. 7. O processo de acordo com a reivindicação 6, em que o solvente de álcool C5 é selecionado a partir de 2-metil-2-butanol ou n-pentanol.
  8. 8. Um processo para a preparação da forma amorfa de darunavir, que compreende: a. a dissolução do solvato de álcool C5 de darunavir num solvente; b. a remoção do solvente da solução obtida na etapa (a) para obter um resíduo; c. a mistura do resíduo obtido na etapa (b) com solvente alifático ou solvente aromático; e d. o isolamento da forma amorfa de darunavir.
  9. 9. 0 processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvato de darunavir utilizado na etapa (a) é solvato de 2-metil-2-butanol ou solvato de n-pentanol de darunavir.
  10. 10. O processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente utilizado na etapa (a) é um solvente ou uma mistura de solventes selecionados a partir de diclorometano, dicloreto de etileno, clorofórmio e acetato de etilo.
  11. 11. O processo de acordo com a reivindicação 10, em que o solvente é diclorometano.
  12. 12. O processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente alifático ou solvente aromático utilizado na etapa (c) é um solvente ou uma mistura de solventes selecionados a partir de ciclohexano, hexano, n-heptano, tolueno e xileno.
  13. 13. O processo de acordo com a reivindicação 12, em que o solvente alifático é ciclohexano. Lisboa, 8 de Setembro de 2015
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