PT2501379E - Associação - Google Patents

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PT2501379E
PT2501379E PT108320680T PT10832068T PT2501379E PT 2501379 E PT2501379 E PT 2501379E PT 108320680 T PT108320680 T PT 108320680T PT 10832068 T PT10832068 T PT 10832068T PT 2501379 E PT2501379 E PT 2501379E
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PT
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compound
administered
days
cancer
administration
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PT108320680T
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Gilmer Tona
Kumar Rakesh
Laquerre Sylvie
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Novartis Ag
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Description

DESCRIÇÃO "ASSOCIAÇÃO"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um método de tratamento de cancro num mamífero e a associações úteis nesse tratamento. Em particular, o método refere-se a uma nova associação compreendendo o inibidor de MEK N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il ] fenil} acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, com um inibidor de mTOR, composições farmacêuticas que a compreendem e métodos de utilização dessas associações no tratamento de cancro.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 tratamento eficaz de doenças hiperprolife-rativas incluindo cancro é um objectivo contínuo no campo da oncologia. Geralmente, o cancro resulta da desregulação dos processos normais que controlam a divisão celular, diferenciação e morte celular apoptótica. A apoptose (morte celular programada) desempenha papéis essenciais no desenvolvimento embrionário e na patogénese de várias doenças, como doenças neuronais degenerativas, doenças cardiovasculares e cancro. Uma das vias mais vulgarmente estudadas, que envolve a regulação por quinases da apoptose, é a sinalização celular de receptores do factor de crescimento na superfície da célula ao núcleo (Crews e Erikson, Cell, 74: 215-17, 1993).
Sabe-se que a proteína quinase activada por mitogénio (MAP)/quinase extracelular regulada por sinal (ERK) (daqui em diante referida como MEK) está envolvida na regulação da proliferação celular como uma quinase que medeia a via da transdução de sinais Raf-MEK-ERK, e que a família Raf (B-Raf, C-Raf, etc.) activa a família MEK (MEK-1, MEK-2, etc.) e a família MEK activa a família ERK (ERK-1 e ERK-2). A activação da via de transdução de sinais Raf-MEK-ERK no cancro, particularmente cancro colorrectal, cancro do pâncreas, cancro do pulmão, cancro da mama e outros semelhantes, tem sido frequentemente observada.
Além disso, uma vez que os sinais produzidos pelas moléculas de sinalização, como o factor de crescimento, citoquinas e outras semelhantes, convergem para a activação de MEK-ERK, os inibidores destas funções são considerados como suprimindo mais eficazmente a transdução de sinais Raf-MEK-ERK do que a supressão da função de quinases a montante como RTK, Ras e Raf.
Além disso, sabe-se também que um composto tendo actividade inibidora de MEK induz eficazmente a inibição da actividade de ERK1/2 e a supressão da proliferação celular (The Journal of Biological Chemistry, vol. 27 6, No. 4, páginas 2686-2692, 2001), e é esperado que o composto mostre efeitos sobre doenças causadas por proliferação celular indesejável, tais como a génese tumoral e/ou cancro. O alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), também conhecido como proteina q associada a proteina 12 de rapamicina de ligação a FK506 (FRAP1) é uma proteina que em seres humanos é codificada pelo gene FRAP1. A mTOR é uma proteina quinase de serina/treonina que regula o crescimento celular, a proliferação celular, a motilidade celular, a sobrevivência celular, a sintese de proteínas e a transcrição. A investigação actual indica que a mTOR integra a entrada de múltiplos vias a montante, incluindo insulina, factores de crescimento (como IGF-1 e IGF-2) e mitogénios. A mTOR também funciona como um sensor de níveis de nutrientes celulares e de energia e estado redox. A desregulação da via da mTOR está implicada como um factor contributivo para vários processos patológicos humanos, especialmente vários tipos de cancro. A rapamicina é um produto natural bacteriano que podem inibir a mTOR através da associação com o seu receptor intracelular FKBP12. O complexo FKBP12-rapamicina liga-se directamente ao domínio de ligação de FKBP12-rapamicina (FRB) da mTOR.
Demonstrou-se que a mTOR funciona como a subuni-dade catalítica de dois complexos moleculares distintos em células, mTORCl e mTORC2. Os inibidores de mTOR já são utilizados no tratamento da rejeição de transplantes. Também estão a começar a ser utilizados para o tratamento do cancro. Os inibidores de mTOR também podem ser úteis para o tratamento de várias doenças associadas à idade.
Seria útil proporcionar uma nova terapêutica que proporcione um tratamento mais eficaz e/ou reforçado de um indivíduo que sofre os efeitos do cancro.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os presentes inventores identificaram associações de agentes quimioterapêuticos que proporcionam actividade aumentada em relação à monoterapêutica. Em particular, as associações de fármacos que incluem o inibidor de MEK: N-{3-[3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-6, 8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]-pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, um composto de estrutura (I)
em associação com um inibidor de mTOR.
Num primeiro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma associação compreendendo: (i) N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pi-rido[4,3-d]-pirimidin-l-il]fenil}acetamida (um composto de estrutura (I)):
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, adequadamente o seu solvato de sulfóxido de dimetilo (daqui em diante o solvato de sulfóxido de dimetilo do composto de estrutura (I) é também referido como Composto A, e a forma livre ou não solvatada do composto de estrutura (I) é também referida como Composto C); everolimus.
Num segundo aspecto da presente invenção, é proporcionada uma associação, compreendendo: (i) um composto de estrutura (I):
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, adequadamente o seu solvato de sulfóxido de dimetilo; e everolimus para utilização em terapêutica.
Num terceiro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma associação, compreendendo: (i) um composto de estrutura (I):
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, adequadamente o seu solvato de sulfóxido de dimetilo; e everolimus para utilização no tratamento de cancro.
Num quarto aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, compreendendo: (i) um composto de estrutura (I):
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, adequadamente o seu solvato de sulfóxido de dimetilo; e everolimus conjuntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Num quinto aspecto é proporcionada a utilização de uma associação compreendendo: (i) um composto de fórmula (I):
ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, adequadamente o seu solvato de sulfóxido de dimetilo; e everolimus no fabrico de um medicamento para tratamento do cancro.
Num sexto aspecto é proporcionado um método de tratamento de cancro num mamífero compreendendo a administração ao referido mamífero: (i) de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I):
ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, adequadamente o seu solvato de sulfóxido de dimetilo; e everolimus.
Num aspecto adicional desta invenção é proporcionado um método de tratamento de cancro num mamífero dele necessitado que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma associação da invenção em que os compostos da associação são administrados dentro de um período específico e durante um período de tempo.
Num aspecto adicional desta invenção é proporcionado um método de tratamento de cancro num mamífero dele necessitado que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma associação da invenção em que os compostos da associação são administrados sequencialmente .
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura - 1 A Figura 1 representa as curvas de resposta à dose da inibição do crescimento de células para as linhas celulares A427, A549, Calu6 e H2122.
Figura - 2 A Figura 2 representa as curvas de actividade da caspase 3/7 para as linhas celulares A427, A549 e Calu6 H2122.
Figura - 3 A Figura 3 representa a IC50 do crescimento (glC50) de inibidores de MEK e mTOR sós e em associação contra linhas celulares de cancro.
Figura - 4 A Figura 4 representa o valor logarítmico do índice da associação dos inibidores de MEK e de mTOR em linhas celulares de cancro.
Figura - 5 A Figura 5 representa o efeito do inibidor de MEK, inibidores de mTOR e das suas associações no crescimento da linha celular de cancro pulmonar A549.
Figura - 6 A Figura 6 representa a resposta das células ao inibidor de MEK, ao inibidor de mTOR e à sua associação em linhas celulares de cancro.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a associações que apresentam actividade antiproliferativa. Com vantagem, o método refere-se a métodos de tratamento do cancro pela co-administração de: um inibidor de mTOR; e N-{3-[3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilamino)-6, 8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]-pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, com vantagem o seu solvato de sulfóxido de dimetilo, composto esse que é representado pela Estrutura I:
0 Composto C está descrito e reivindicado, juntamente com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, como sendo útil como um inibidor da actividade de MEK, particularmente no tratamento de cancro, no Pedido Internacional N° PCT/JP2005/011082, que tem uma data de pedido internacional de 10 de Junho de 2005; Publicação Internacional Número WO 2005/121142 e data de publicação internacional de 22 de Dezembro de 2005. B é o composto do Exemplo 4-1. O Composto C pode ser preparado como descrito no Pedido Internacional N° PCT/JP2005/011082. O Composto C pode ser preparado como descrito na Publicação de Patente dos Estados Unidos N° US 2006/0014768, publicado em 19 de Janeiro de 2006, cuja descrição é aqui dada como integralmente incorporada por citação.
Adequadamente, o Composto C está na forma de um solvato de sulfóxido de dimetilo, que é o Composto A. Com vantagem, o Composto C está na forma de um sal de sódio. Com vantagem, o Composto C está na forma de um hidrato ou solvato seleccionado de: ácido acético, etanol, nitrome-tano, clorobenzeno, 1-pentanci, álcool isopropilico, eti-lenoglicol e 3-metil-l-butanol. Estas formas de solvatos e de sais podem ser preparadas por um perito na técnica a partir da descrição no Pedido Internacional N° PCT /JP2005/011082 ou Publicação da Patente dos Estados Unidos N° US 2006/0014768.
Para utilização aqui, o termo inibidor de mTOR, mTOR e derivados é everolimus. A administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz das associações da invenção são vantajosas em relação aos compostos componentes individuais na medida em que as associações vão proporcionar uma ou mais das seguintes propriedades melhoradas em comparação com a administração individual de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto componente: i) um efeito anticancro maior do que o agente individual mais activo, ii) activi-dade anticancro sinérgica ou altamente sinérgica, iii) um protocolo de administração que proporciona actividade anticancerigena aumentada com perfil de efeitos secundários reduzido, iv) uma redução do perfil de efeitos tóxicos, v) um aumento da janela terapêutica, vi) um aumento da bio-disponibilidade de um ou de ambos os compostos componentes, ou vii) um aumento da apoptose em relação aos compostos componentes individuais.
Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos quirais, ou podem de outro modo ser capazes de existir como dois enantiómeros. Por conseguinte, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiómeros bem como enantiómeros purificados ou misturas enriquecidas enantiomericamente. Além disso, entende-se que todos os tautómeros e misturas de tautómeros estão incluídos no âmbito do Composto A, e dos seus solvatos e/ou sais farma-ceuticamente aceitáveis, e um composto inibidor de mTOR, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção podem formar um solvato, que se entende ser um complexo de estequeometria variável formado por um soluto (nesta invenção, o Composto A ou um seu sal ou solvato e/ou um inibidor de mTOR ou um seu sal) e um solvente. Esses solventes para efeitos da invenção não pode interferir com a actividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a água, metanol, sulfóxido de dimetilo, etanol e ácido acético. Com vantagem, o solvente utilizado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Com vantagem, o solvente utilizado não é água.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são prontamente preparados pelos peritos na técnica.
Além disso, é aqui contemplado um método de tratamento do cancro utilizando uma associação da invenção em que um composto mTOR, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e/ou o Composto C ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável são administrados como pró-fármacos. Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são prontamente preparados pelos peritos na técnica.
Quando se refere a um protocolo de administração, o termo "dia", "por dia" e outros semelhantes, referem-se a uma hora dentro de um dia que começa à meia-noite e termina na meia-noite seguinte.
Pelo termo "tratamento" e seus derivados tal como aqui utilizados, entende-se terapia terapêutica. Em referência a uma doença especifica, tratamento significa: (1) melhorar ou prevenir a patologia ou uma ou mais das manifestações biológicas da patologia, (2) interferir com (a) um ou mais pontos da cascata biológica que conduz à ou é responsável pela patologia ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da patologia, (3) aliviar um ou mais dos sintomas, efeitos ou efeitos secundários associados à patologia doença ou ao seu tratamento, ou (4) para retardar a progressão da patologia ou uma ou mais das manifestações biológicas da patologia. A terapêutica profilática está assim também contemplada. 0 perito na técnica entenderá que "prevenção" não é um termo absoluto. Em medicina, "prevenção" é entendida como referindo-se à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma patologia ou de uma sua manifestação biológica, ou para atrasar o aparecimento dessa patologia ou manifestação biológica sua. A terapêutica profilática é apropriada, por exemplo, quando um indivíduo é considerado em risco elevado de desenvolver cancro, como quando um indivíduo tem uma forte história familiar de cancro ou quando um indivíduo foi exposto a um agente cancerígeno.
Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que vai eliciar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que esta ser procurada, por exemplo, por um investigador ou médico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, em comparação com um correspondente indivíduo que não recebeu essa quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção ou melhoramento de uma doença, patologia ou efeito secundário, ou uma diminuição da velocidade de progressão de uma doença ou patologia. 0 termo também inclui no seu âmbito as quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal.
Pelo termo "associação" e seus derivados, tal como aqui utilizado, significa a administração simultânea ou qualquer forma de administração sequencial separada de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de mTOR e de Composto C ou de um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, se a administração não for simultânea, os compostos são administrados num tempo muito próximo um do outro. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, e.g., um composto pode ser administrado topicamente e outro composto pode ser administrado oralmente. Com vantagem, ambos os compostos são administrados oralmente.
Pelo termo "kit de associação", tal como aqui utilizado, significa que a composição ou composições farmacêuticas que são utilizadas para administrar um composto inibidor de mTOR, e o Composto C, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de acordo com a invenção. Quando ambos os compostos são administrados simultaneamente, o kit de associação pode conter um composto inibidor de mTOR e Composto C, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, numa única composição farmacêutica, como um comprimido, ou em composições farmacêuticas separadas. Quando os compostos não são administrados simultaneamente, o kit de associação irá conter um composto inibidor de mTOR e Composto C, ou um seu ou solvato sal farmaceuticamente aceitável, em composições farmacêuticas separadas. 0 kit de associação pode compreender um composto inibidor de mTOR e Composto C, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em composições farmacêuticas separadas numa embalagem única ou em composições farmacêuticas separadas em embalagens separadas.
Num aspecto, é proporcionado um kit de associação compreendendo os componentes: um composto inibidor de mTOR em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável; e
Composto C, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização da invenção, o kit de associação compreende os seguintes componentes: um composto inibidor de mTOR em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável; e
Composto C, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável, em que os componentes são proporcionados numa forma que é adequada para administração sequencial, separada e/ou simultânea.
Numa forma de realização, o kit de associação compreende: um primeiro recipiente compreendendo um composto inibidor de mTOR em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável; e um segundo recipiente compreendendo Composto C, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável, e um recipiente para conter os referidos primeiro e segundo recipientes. 0 "kit da associação" também pode ser ter instruções, como as instruções de dosagem e de administração. Essas instruções de dosagem e administração podem ser do tipo que é fornecido a um médico, por exemplo, por um rótulo de produto farmacêutico, ou podem ser do tipo que é fornecido por um médico, como instruções a um doente.
Tal como aqui utilizado, o termo "neoplasma" refere-se a um crescimento anormal de células ou tecido e é entendido como incluindo tumores benignos, i.e., não cancerosos, e tumores malignos, i.e., cancerosos. 0 termo "neoplásico" significa de ou relacionado com um neoplasma.
Tal como aqui utilizado, o termo "agente" é entendido como significando uma substância que produz um efeito desejado num tecido, sistema, animal, mamifero, ser humano, ou outro individuo. Por conseguinte, o termo "agente antineoplásico" é entendido como significando uma substância que produz um efeito antineoplásico num tecido, sistema, animal, mamifero, ser humano, ou outro individuo. É também para ser entendido que um "agente" pode ser um único composto ou uma associação ou composição de dois ou mais compostos.
Os compostos das associações presentemente inventadas podem ter aptidão para cristalizar em mais do que uma forma, uma caracteristica que é conhecida como polimorfismo, e entende-se que essas formas polimórficas ("polimorfos") estão dentro do âmbito dos compostos da associações presentemente inventadas. 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como resposta a alterações da temperatura ou da pressão, ou de ambas, e também pode resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias caracteristicas fisicas conhecidas na técnica, como padrões de difracção de raios X, solubilidade e ponto de fusão.
Salvo definição em contrário, em todos os protocolos de dosagem aqui descritos, o regime dos compostos administrados não tem de começar com o inicio do tratamento e terminar com o fim do tratamento, só é necessário que o número de dias consecutivos em que ambos os compostos são administrados e o número opcional de dias consecutivos em que só um dos compostos de componente é administrado, ou o protocolo de doseamento indicado incluindo a quantidade de composto administrado, ocorra em algum ponto no decurso de tratamento.
Tal como aqui utilizado, o termo "Composto C2" significa --- Composto C, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável ---. 0 termo "dose de carga" como aqui utilizado será entendido como significando uma dose única ou regime de curta duração de um composto inibidor de mTOR ou Composto C2 tendo uma dosagem mais elevada do que a dose de manutenção administrada ao individuo para aumentar rapidamente o nivel de concentração do fármaco no sangue. Com vantagem, um regime de curta duração para utilização aqui será de: 1 a 14 dias; com vantagem de 1 a 7 dias; com vantagem de 1 a 3 dias; com vantagem durante três dias; com vantagem durante dois dias; com vantagem durante um dia. Em algumas formas de realização, a "dose de carga" pode aumentar a concentração do fármaco no sangue para um nivel terapeuticamente eficaz. Em algumas formas de realização, a "dose de carga" pode aumentar a concentração do fármaco no sangue para um nível terapeuticamente eficaz em conjunto com uma dose de manutenção do fármaco. A "dose de carga" pode ser administrada uma vez por dia, ou mais do que uma vez por dia (e.g., até 4 vezes por dia) . Com vantagem, a "dose de carga" vai ser administrada uma vez por dia. Com vantagem, a dose de carga vai ser uma quantidade de 2 a 100 vezes a dose de manutenção; com vantagem de 2 a 10 vezes; com vantagem de 2 a 5 vezes; com vantagem 2 vezes; com vantagem 3 vezes; com vantagem 4 vezes; com vantagem 5 vezes. Com vantagem, a dose de carga vai ser administrada durante de 1 a 7 dias; com vantagem de 1 a 5 dias; com vantagem de 1 a 3 dias; com vantagem durante 1 dia; com vantagem durante 2 dias; com vantagem durante 3 dias, seguido por um protocolo de dosagem de manutenção. O termo "dose de manutenção" tal como é aqui usado será entendido como significando uma dose que é administrada em série (por exemplo, pelo menos duas vezes), e que se destina ou a aumentar lentamente os niveis de concentração no sangue do composto até um nivel terapeuticamente eficaz, ou a manter esse nivel terapeuticamente eficaz. A dose de manutenção é geralmente administrada uma vez por dia e a dose diária da dose de manutenção é menor do que a dose diária total da dose de carga.
Com vantagem, as associações desta invenção são administradas dentro de um "período especificado".
Pelo termo "período especificado" e os seus derivados, tal como aqui utilizado entende-se o intervalo de tempo entre a administração de um de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 e o outro de um inibidor de mTOR e Composto C2. Salvo indicação em contrário, o período especificado pode incluir a administração simultânea. Quando ambos os compostos da invenção são administrados uma vez por dia, o período especificado refere-se ao momento da administração de um inibidor de mTOR e Composto C2 durante um único dia. Quando um ou ambos os compostos da invenção são administrados mais do que uma vez por dia, o período especificado é calculado com base na primeira administração de cada composto num dia específico. Todas as administrações de um composto da invenção que são subsequentes à primeira durante um dia específico não são consideradas no cálculo do período específico.
Com vantagem, se os compostos não são administrados simultaneamente, ambos vão ser administrados dentro de 24 horas um do outro - neste caso, o período especificado será de 24 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 12 horas um do outro - neste caso, o período especificado será de 12 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de cerca de 11 horas um do outro - neste caso, o período especificado será de 11 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 10 horas um do outro - neste caso, o período especificado será de 10 horas; com vantagem ambos irão ser administrados dentro de 9 horas um do outro - neste caso, o período especificado vai ser de 9 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 8 horas um do outro - neste caso, o periodo especificado vai ser de 8 horas; com vantagem ambos vão ser administrados no prazo de 7 horas um do outro -neste caso, o periodo especificado vai ser de 7 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 6 horas um do outro - neste caso, o periodo especificado vai ser de 6 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 5 horas um do outro - neste caso, o periodo especificado vai ser de 5 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 4 horas um do outro - neste caso, o periodo especificado vai ser de 4 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 3 horas um do outro - neste caso, o periodo especificado vai ser de 3 horas; com vantagem serão administrados dentro de 2 horas um do outro - neste caso, o periodo especificado vai ser de 2 horas; com vantagem ambos vão ser administrados dentro de 1 hora um do outro - neste caso, o periodo especificado vai ser de cerca de 1 hora. Tal como aqui utilizado, a administração de um composto inibidor de mTOR e do Composto C2 num intervalo inferior a cerca de 45 minutos é considerada administração simultânea.
Com vantagem, quando a associação do invenção é administrada durante um "periodo especificado", os compostos vão ser co-administrados durante um "periodo de tempo".
Pelo termo "periodo de tempo" e seus derivados, tal como aqui utilizado, significa-se que ambos os compostos da invenção são administrados dentro de um "período especificado" durante um número indicado de dias consecutivos, opcionalmente seguido por um número de dias consecutivos em que só um dos compostos componentes é administrado.
Quanto à expressão administração durante um "período especificado":
Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 2 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 2 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 3 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 3 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 4 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 4 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 5 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR durante pelo menos 5 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 6 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 7 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 7 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 8 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 3 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 4 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 5 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será pelo menos 6 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 7 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 6 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 8 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 9 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos serão administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 4 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 5 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 6 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 7 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 8 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 6 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 9 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será , pelo menos, 10 dias; com vantagem, durante o curso de tra tamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 5 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 6 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias conse cutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos -neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 7 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos -neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 8 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 11 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos,
seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 7 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 8 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 9 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 10 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 7 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 9 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 14 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 21 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 30 dias consecutivos, seguindo-se a administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, a duração de tempo será de pelo menos 37 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado periodo de 1 a 3 dias consecutivos, seguido por administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante 3 a 7 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado periodo de 3 a 6 dias consecutivos, seguido por administração do composto inibidor de mTOR de sozinho durante 1 a 4 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante 5 dias consecutivos, seguido por administração do composto inibidor de mTOr sozinho durante 2 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado periodo de 2 dias consecutivos, seguido por administração do composto inibidor de mTOR sozinho durante 3 a 7 dias consecutivos.
Ainda relativamente à administração durante o "periodo especificado":
Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 1 dia, seguido por administração do Composto C2 sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o periodo de tempo será de pelo menos 2 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 1 dia, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 2 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 3 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificadodurante pelo menos 1 dia, seguido de administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 3 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 4 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 4 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 5 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguido de administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 5 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguido de administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 6 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 7 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 1 dia, seguido de administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 7 dias - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 8 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos três dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguido por administração do Composto C2 sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 4 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 5 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado de pelo menos 2 dias consecutivos, seguindo pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado período de pelo menos 2 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 7 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado de pelo menos 2 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 6 dias consecutivos - neste caso, o periodo de tempo será de pelo menos 8 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 2 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, o periodo de tempo será de pelo menos 9 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o periodo de tempo será de pelo menos 4 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, o periodo de tempo será de pelo menos 5 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado de pelo menos 3 dias consecutivos, seguindo pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, o periodo de tempo será de pelo menos 6 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado periodo de pelo menos três dias consecutivos, seguido por administração de de Composto C2 sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos - neste caso, o periodo de tempo será de pelo menos 7 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado de pelo menos 3 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 8 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 6 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 9 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 3 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 10 dias; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado período de pelo menos 4 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 5 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 7 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 4 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 8 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos quatro dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 11 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 1 dia - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 6 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 7 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado período de pelo menos 5 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 3 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 8 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 4 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 9 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 5 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 5 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 10 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um determinado período de pelo menos 7 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 2 dias consecutivos Composto C - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 9 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante pelo menos 14 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 21 dias consecutivos; com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante pelo menos 30 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 sozinho durante pelo menos 7 dias consecutivos - neste caso, o período de tempo será de pelo menos 37 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante de 1 a 3 dias consecutivos, seguido por administração de
Composto C2 sozinho durante de 3 a 7 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado de 3 a 6 dias consecutivos, seguido por administração de
Composto C2 sozinho durante de 1 a 4 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado durante 5 dias consecutivos, seguido por administração de Composto C2 sozinho durante 2 dias consecutivos. Com vantagem, durante o curso de tratamento, ambos os compostos vão ser administrados dentro de um período especificado de 2 dias consecutivos, seguido de administração de Composto C2 sozinho durante de 3 a 7 dias consecutivos.
Ainda relativamente à administração dentro do "período especificado":
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e Composto C2 vão ser administrados num período especificado de 1 a 3 dias durante um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o composto inibidor de mTOR vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos ou 28 dias; com vantagem para a administração contínua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e Composto C2 vão ser administrados num período especificado de 1 a 3 dias durante um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o Composto C2 vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos ou 28 dias; com vantagem para a administração contínua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e Composto C2 vão ser administrados num período especificado de 3 dias durante um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o composto inibidor de mTOR vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos ou 28 dias; com vantagem para a administração contínua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e o Composto C2 vão ser administrados dentro de um período especificado durante 3 dias durante um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o Composto C2 vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos ou 28 dias; com vantagem para administração contínua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e o Composto C2 vão ser administrados dentro de um período especificado durante 2 dias durante um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o composto inibidor de mTOR vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos ou 28 dias; com vantagem para administração contínua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e o Composto C2 vão ser administrados dentro de um período especificado durante 2 dias durante um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias o Composto C2 vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos ou 28 dias; com vantagem para administração contínua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e o Composto C2 vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante 1 dia durante um periodo de 7 dias, e durante os outros dias do periodo de 7 dias o composto inibidor de mTOR vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos ou 28 dias; com vantagem para administração continua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e o Composto C2 vão ser administrados dentro de um periodo especificado durante 1 dia durante um periodo de 7 dias, e durante os outros dias do periodo de 7 dias o Composto C2 vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 7 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 14 dias; com vantagem durante 4 ciclos e 28 dias; com vantagem para administração continua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e o Composto C2 vão ser administrados dentro de um periodo especificado de 1 a 5 dias durante um periodo de 14 dias, e durante os outros dias do periodo de 14 dias o composto inibidor de mTOR vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 14 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 28 dias; com vantagem para administração contínua.
Com vantagem, durante o curso de tratamento, o composto inibidor de mTOR e o Composto C2 vão ser administrados dentro de um periodo especificado desde 1 a 5 dias durante um período de 14 dias, e durante os outros dias do período de 14 dias o Composto C2 vai ser administrado sozinho. Com vantagem, este protocolo de 14 dias é repetido durante 2 ciclos ou durante 28 dias; com vantagem para administração contínua.
Com vantagem, se os compostos não são administrados durante um "período especificado", são administrados sequencialmente. Pelo termo "administração sequencial", e seus derivados, tal como aqui utilizado, significa-se que um de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 é administrado durante um ou mais dias consecutivos e o outro de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 é subsequentemente administrado durante um ou mais dias consecutivos. Além disso, está contemplado um período de férias de fármaco utilizado entre a administração sequencial de um de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 e o outro de um composto inibidor de mTOR e Composto C2. Tal como aqui utilizado, um período de férias de fármaco é um período de dias após a administração sequencial de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 e antes da administração do outro de um composto inibidor de mTOR e do Composto C2 em que nem um composto inibidor de mTOR nem Composto C2 é administrado. Adequadamente o período de férias de fármaco vai ser um período de dias seleccionado de: 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias e 14 dias.
No que se refere à administração sequencial:
Com vantagem, um de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 é administrado durante de 1 a 30 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional, seguido por administração do outro de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 durante de 1 a 30 dias consecutivos. Com vantagem, um de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 é administrado durante de 1 a 21 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional, seguido por administração do outro de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 durante de 1 a 21 dias consecutivos. Com vantagem, um de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 é administrado durante de 1 a 14 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional de 1 a 14 dias, seguido por administração do outro de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 durante de 1 a 14 dias consecutivos. Com vantagem, um de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 é administrado durante de 2 a 7 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional de 1 a 10 dias, seguido por administração do outro de um composto inibidor de mTOR e Composto C2 durante de 2 a 7 dias consecutivos.
Com vantagem, o Composto C2 vai ser administrado primeiro na sequência, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante de 1 a 21 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante de 1 a 21 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante de 1 a 21 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos de desde 1 a 14 dias, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante de 3 a 21 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante de 3 a 21 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional de 3 a 14 dias, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante de 3 a 21 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante 21 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante 14 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante 14 consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional de 1 a 14 dias, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante 14 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante de dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional de 3 a 10 dias, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante de 7 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante de 3 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional de 3 a 14 dias, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante 7 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante 3 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional de 3 a 10 dias, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante 3 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante 7 dias consecutivos, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante 1 dia. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante 6 dias consecutivos, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante 1 dia.
Com vantagem, um inibidor de mTOR é administrado durante 2 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 durante de 3 a 7 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante 2 dias consecutivos, seguido pela administração de Composto C2 durante 5 dias consecutivos
Com vantagem, um composto de inibidor de mTOR vai ser administrado primeiro na sequência, seguido por um período de férias de fármacos opcional, seguido por administração do Composto C2. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante de 1 a 21 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional, seguido por administração do Composto C2 durante de 1 a 21 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante de 3 a 21 dias consecutivos, seguido por um período de férias de fármacos opcional de 1 a 14 dias, seguido por administração do Composto C2 durante de 3 a 21 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante de 3 a 21 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional de 3 a 14 dias, seguido por administração do Composto C2 durante de 3 a 21 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante 21 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional, seguido por administração do Composto C2 durante 14 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado 14 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional de 1 a 14 dias, seguido por administração do Composto C2 durante 14 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante 7 consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional de 3 a 10 dias, seguido por administração do Composto C2 durante 7 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante 3 dias consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional de 3 a 14 dias, seguido por administração do Composto C2 durante 7 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrada durante 3 consecutivos, seguido por um periodo de férias de fármacos opcional de 3 a 10 dias, seguido por administração do Composto C2 durante 3 dias consecutivos. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrada durante 7 dias consecutivos, seguido por administração do Composto C2 durante de 1 dia. Com vantagem, um composto inibidor de mTOR é administrado durante 6 dias consecutivos, seguido por administração do Composto C2 durante 1 dia.
Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante 2 dias consecutivos, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante de 3 a 7 dias consecutivos. Com vantagem, o Composto C2 é administrado durante 2 dias consecutivos, seguido por administração de um composto inibidor de mTOR durante 5 dias consecutivos.
Entende-se que uma administração durante um "período especificado" e uma administração "sequencial" podem ser seguidas por administrações repetidas ou podem ser seguidas por um protocolo de administração alternativo, e um período de férias de fármacos pode preceder a administração repetida ou protocolo de administração alternativo.
Com vantagem, a quantidade de Composto C2 administrado como parte de uma associação de acordo com a presente invenção vai ser uma quantidade seleccionada de cerca de 0,125 mg a cerca de 10 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 0,25 mg a cerca de 9 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 0,25 mg a cerca de 8 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 8 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 0,5 mg a cerca de 7 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 1 mg a cerca de 7 mg; com vantagem, a quantidade vai ser de cerca de 5 mg. Por conseguinte, a quantidade de Composto C2 administrado como parte de uma associação de acordo com a presente invenção vai ser uma quantidade seleccionada de cerca de 0,125 mg a cerca de 10 mg. Por exemplo, a quantidade de Composto C2 administrada como parte de uma associação de acordo com a presente invenção pode ser 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg, 10 mg. Com vantagem, a quantidade seleccionada do Composto C2 é administrado duas vezes por dia. Com vantagem, a quantidade seleccionada do Composto C2 é administrada uma vez por dia. Com vantagem, a administração do Composto C2 irá começar como uma dose de carga. Com vantagem, a dose de carga vai ser uma quantidade de 2 a 100 vezes a dose de manutenção; com vantagem de 2 a 10 vezes; com vantagem de 2 a 5 vezes; com vantagem 2 vezes; com vantagem 3 vezes; com vantagem 4 vezes; com vantagem 5 vezes. Com vantagem, a dose de carga vai ser administrada de 1 a 7 dias; com vantagem de 1 a 5 dias; com vantagem de 1 a 3 dias; com vantagem durante 1 dia; com vantagem, durante 2 dias; com vantagem durante 3 dias, seguido por um protocolo de administração de manutenção. A quantidade de inibidor de mTOR, em última instância, vai depender do agente especifico utilizado.
Com vantagem, a quantidade de everolimus administrada como parte de uma associação de acordo com a presente invenção vai ser uma quantidade seleccionada de cerca de 1,2 5 mg a cerca de 2 0 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 2 mg a cerca de 15 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 2,5 mg a cerca de 10 mg. Por conseguinte, a quantidade de everolimus administrada como parte de uma associação de acordo com a presente invenção vai ser uma quantidade seleccionada de cerca de 1,25 mg a cerca de 20 mg. Por exemplo, a quantidade de everolimus administrada como parte de uma associação de acordo com a presente invenção pode ser 1,25 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 3 mg, 3,5 mg, 4 mg, 4,5 mg, 5 mg, 5,5 mg, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg. Com vantagem, a quantidade seleccionada de everolimus é administrada duas vezes por dia. Com vantagem, a quantidade seleccionada de everolimus é administrada uma vez por dia. Com vantagem, a administração de everolimus começará como uma dose de carga. Com vantagem, a dose de carga vai ser uma quantidade de 2 a 100 vezes a dose de manutenção; com vantagem de 2 a 10 vezes; com vantagem de 2 a 5 vezes; com vantagem 2 vezes; com vantagem 3 vezes; com vantagem 4 vezes; com vantagem 5 vezes. Com vantagem, a dose de carga vai ser administrada de 1 a 7 dias; com vantagem de 1 a 5 dias; com vantagem de 1 a 3 dias; com vantagem durante 1 dia; com vantagem durante 2 dias; com vantagem durante 3 dias, seguida por um protocolo de administração de manutenção.
Com vantagem, a quantidade de temsirolimus administrada como parte de uma associação de acordo com a presente invenção vai ser uma quantidade perfundida ao longo de um período de 30 a 60 minutos, em que a quantidade é seleccionada de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg; com vantagem, a quantidade vai ser seleccionada de cerca de 15 mg a cerca de 35 mg. Por conseguinte, a quantidade de temsirolimus administrada como parte da associação de acordo com a presente invenção vai ser uma quantidade seleccionada de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg. Por exemplo, a quantidade de temsirolimus administrada como parte de uma associação de acordo com a presente invenção podem ser de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg. Com vantagem, a quantidade seleccionada de temsirolimus é administrada duas vezes por dia. Com vantagem, a quantidade seleccionada de temsirolimus é administrada uma vez por dia. Com vantagem, a administração de temsirolimus vai começar como uma dose de carga. Com vantagem, a dose de carga vai ser uma quantidade de 2 a 100 vezes a dose de manutenção; com vantagem de 2 a 10 vezes; com vantagem de 2 a 5 vezes; com vantagem 2 vezes; com vantagem 3 vezes; com vantagem 4 vezes; com vantagem 5 vezes. Com vantagem, a dose de carga vai ser administrada de 1 a 7 dias; com vantagem de 1 a 5 dias; com vantagem de 1 a 3 dias; com vantagem durante 1 dia; com vantagem durante 2 dias; com vantagem durante 3 dias, seguida por um protocolo de dosagem de manutenção.
Tal como aqui utilizadas, todas as quantidades especificadas para um composto das associações presentemente inventadas, com vantagem o Composto C2, são indicadas como a quantidade de composto livre ou sem ser na forma de sal, não solvatado.
MÉTODO DE TRATAMENTO
Crê-se que as associações da invenção têm utilidade em doenças em que é vantajosa a inibição de MEK e/ou mTOR. 0 método da presente invenção também pode ser utilizado com outros métodos terapêuticos de tratamento do cancro. A associação da invenção pode ser utiliza só ou em associação com um ou mais outros agentes terapêuticos. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma associação adicional compreendendo uma associação da invenção com outro agente ou agentes terapêuticos, composições e medicamentos compreendendo a associação e a utilização da associação, composições e medicamentos adicionais em terapêutica, em particular no tratamento de doenças susceptíveis à inibição de MEK e/ou mTOR.
Na forma de realização, a associação da invenção pode ser utilizada com outros métodos terapêuticos de tratamento do cancro. Em particular, na terapêutica antineoplásica, está prevista terapêutica de associação com outros agentes quimioterapêuticos, hormonais, anticorpos bem como tratamentos cirúrgicos e/ou de radiação para além dos mencionados acima. As terapêuticas de associação de acordo com a presente invenção incluem assim a administração do Composto C2 e de um composto inibidor de mTOR, bem como a utilização opcional de outros agentes terapêuticos incluindo outros agentes antineoplásicos. Essas associações de agentes podem ser administradas conjuntamente ou separadamente e, quando administradas separadamente isso pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente por qualquer ordem, tanto próximo como remotamente no tempo. Numa forma de realização, a associação farmacêutica inclui o Composto C2 e um composto inibidor de mTOR, e opcionalmente pelo menos um agente antineoplásico adicional.
Tal como indicado, as quantidades terapeutica-mente eficazes de Composto C2 e de um composto inibidor de mTOR estão discutidas acima. A quantidade terapeuticamente eficaz dos agentes terapêuticos adicionais da presente invenção vai depender de vários factores incluindo, por exemplo, a idade e peso do mamifero, a patologia exacta que requer tratamento, a gravidade da patologia, a natureza da formulação e a via de administração. Em última análise, a quantidade terapeuticamente eficaz fica à discrição do médico assistente ou do veterinário. Os tempos de administração relativos vão ser seleccionados de modo a conseguir o efeito terapêutico combinado desejado.
Numa forma de realização, a terapêutica antican-cro adicional é cirúrgica e/ou radioterapia.
Numa forma de realização, a terapêutica antican- cro adicional é pelo menos um agente antineoplásico adicional.
Qualquer agente antineoplásico que tem actividade contra um tumor susceptivel a ser tratado pode ser utilizado na associação. Agentes antineoplásicos tipicos úteis incluem, mas não estão limitados a, agentes anti-microtúbulos como diterpenóides e alcaloides da vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes como mostardas de azoto, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureias e triazenos; agentes antibióticos como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores de topoisomerase II como epipodofilotoxinas; antimetabolitos como análogos de purina e pirimidina e compostos anti-folato; inibidores de topoisomerase I como camptotecinas; hormonas e análogos hormonais; inibidores das vias de transdução de sinais; inibidores da angiogénese não receptores de tirosina; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; inibidores da sinalização do ciclo celular.
Agentes anti-microtúbulos ou anti-mitóticos:
Os agentes anti-microtúbulos ou anti-mitóticos são agentes específicos de fase activos contra os microtúbulos de células tumorais durante a fase M ou de mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes anti-microtúbulos incluem, mas não estão limitados a, diterpenóides e alcaloides da vinca.
Os diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticancerigenos especificos da fase que actuam nas fases G2/M do ciclo celular. Crê-se que os diterpenóides estabilizam a subunidade de β-tubulina dos microtúbulos, por ligação com essa proteina. A desmontagem da proteina parece então ser inibida com a mitose a ser parada e morte celular subsequente. Exemplos de diterpenóides incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel e o seu análogo docetaxel.
0 paclitaxel, 5β,20-epoxi-l,2a,4,7β,10β,13a-hexa-hidroxitax-ll-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N-benzoí1-3-fenilisosserina, é um produto diterpeno natural isolado da árvore teixo-do-pacifico Taxus brevifolia e está disponível comercialmente como uma solução injectável TAXOL®. É um membro da familia dos terpenos taxanos. 0 paclitaxel foi aprovado para uso clinico no tratamento do cancro do ovário refractário nos Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern. Med. Ill: 273, 1989) e para o tratamento de cancro da mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1797, 1991) . É um candidato potencial para tratamento de neoplasmas na pele (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) e carcinomas da cabeça e pescoço (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). O composto também mostra potencial para o tratamento da doença poliquística do rim (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), cancro do pulmão e malária. O tratamento de doentes com paclitaxel resulta em supressão da medula óssea (linhagens celulares múltiplas, Ignoff, R. J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada com a duração da dosagem acima de um limiar de concentração (50 nM) (Kearns, C. M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) páginas 16-23, 1995). O docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisosserina, éster N-terc-butilico, 13-éster com 5β,20-epoxi-l,2a,4, 7β,10β,13a-hexa-hidroxitax-ll-en-9-ona 4-acetato 2- benzo-ato, tri-hidrato, está disponível comercialmente como uma solução injectável como TAXOTERE®. O docetaxel está indicado para o tratamento de cancro da mama. O docetaxel é um derivado semi-sintético do paclitaxel q.v. preparado utilizando um precursor natural, 1O-desacetil-bacatina III, extraida de agulhas do teixo europeu.
Os alcaloides da vinca são agentes anti-neoplásicos específicos de fase derivados da planta pervinca. Os alcaloides da vinca actuam na fase M (mitose) do ciclo celular por ligação especificamente a tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligado é incapaz de polimerizar em microtúbulos. Crê-se que a mitose é parada na metafase com morte celular subsequente. Exemplos de alcaloides da vinca incluem, mas não estão limitados a, vinblastina, vincristina e vinorrelbina. A vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, está disponível comercialmente como VELBAN® como uma solução injectável. Embora tenha uma possível indicação como terapêutica de segunda linha de vários tumores sólidos, está indicada principalmente para o tratamento de cancro dos testículos e vários linfomas, incluindo a doença de Hodgkin; e linfomas linfocíticos e histiocíticos. A mielossupressão é o efeito secundário limitante da dose de vinblastina. A vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, está disponível comercialmente como ONCOVIN® como uma solução injectável. A vincristina está indicada para o tratamento de leucemias agudas e também tem encontrado utilização em regimes de tratamento para linfomas malignos de Hodgkin e não de Hodgkin. A alopecia e os efeitos neurológicos são o efeito secundário mais comum da vincristina e em menor extensão ocorrem os efeitos de mielosupressão e mucosite gastrointestinal. A vinorrelbina, 3',4'-didesidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3—di-hidroxibutanodioato (1:2) (sal)], disponível comercialmente como uma solução injectável de tartarato de vinorrelbina (NAVELBINE®), é um alcaloide da vinca semissintético. A vinorrelbina está indicada como um agente individual ou em associação com outros agentes quimioterapêuticos, como a cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da mama avançado, cancro da próstata refractário a hormonas. A mielossupressão é o efeito secundário limitador da dose mais comum da vinorrelbina.
Complexos de coordenação de platina:
Os complexos de coordenação de platina são agentes anti-cancro não específicos de fase, que são interactivos com ADN. Os complexos de platina entram nas células tumorais, sofrem aquação e formam reticulações intra- e inter-cadeias com ADN causando efeitos biológicos adversos ao tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não estão limitados a, oxaliplatina, cisplatina e carboplatina. A cisplatina, cis-diaminodicloroplatina, está disponível comercialmente como PLATINOL® como uma solução injectável. A cisplatina é está principalmente indicada para o tratamento de cancro metastásico dos testículos e dos ovários e cancro avançado da bexiga. A carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutano -dicarboxilato (2-)-0,01]> está comercialmente disponível como PARAPLATIN® como uma solução injectável. A carboplatina está indicada principalmente no tratamento de primeira e segunda linha do carcinoma do ovário avançado.
Agentes alquilantes:
Os agentes alquilantes são agentes específicos anticancro não de fase e electrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes, por alquilação, com o ADN através das unidades nucleófilas da molécula de ADN como grupos fosfato, amino, sulfidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazole. Essa alquilação destrói a função dos ácidos nucleicos levando à morte celular. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não estão limitados a, mostardas de azoto como ciclofosfamida, melfalano e clorambucil; sulfonatos de alquilo como bussulfano; nitrosoureias como carmustina; e triazenos como dacarbazina. A ciclofosfamida, mono-hidrato de 2-óxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetra-hidro-2H-l, 3,2-oxazafosforina, está disponivel comercialmente como uma solução injectável ou comprimidos como CYTOXAN®. A ciclofosfamida está indicada como um agente individual ou em associação com outros agentes quimioterapêuticos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltiplo e leucemias. 0 melfalano, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenil-alanina, está disponivel comercialmente como uma solução injectável ou comprimidos como ALKERAN®. 0 melfalano está indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial do ovário não ressectável. A supressão da medula óssea é o efeito secundário mais comum limitante da dose de melfalano. 0 clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]-benzenobutanóico, está disponivel comercialmente na forma de comprimidos LEUKERAN®. 0 clorambucil está indicado para o tratamento paliativo da leucemia linfocítica crónica, e de linfomas malignos, como linfossarcoma, linfoma folicular gigante e doença de Hodgkin. O bussulfano, dimetanosulfonato de 1,4-buta-nodiol, está disponível comercialmente na forma de comprimidos MYLERAN®. 0 bussulfano está indicado para o tratamento paliativo da leucemia mielóide crónica. A carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitroso-ureia, está disponível comercialmente como frascos individuais de material liofilizado como BiCNU®. A carmustina está indicada para o tratamento paliativo como um agente individual ou em associação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfomas não de Hodgkin. A dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-l-triazeno)-imida-zole-4-carboxamida, está disponível comercialmente como frascos individuais de material como DTIC-Dome®. A dacarbazina está indicada para o tratamento de melanoma maligno metastático e em associação com outros agentes para o tratamento de segunda linha da doença de Hodgkin.
Antibióticos anti-neoplásicos:
Os antibióticos antineoplásicos são agentes não específicos de fase, que se ligam ou intercalam com ADN. Tipicamente, essa acção resulta em complexos de ADN estáveis ou na ruptura de cadeias, que perturba a função normal dos ácidos nucleicos conduzindo à morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluem, mas não estão limitados a, actinomicinas, como dacti-nomicina, antraciclinas como daunorrubicina e doxorru-bicina; e bleomicinas. A dactinomicina, também conhecido como actino-micina D, está disponível comercialmente na forma injec-tável como COSMEGEN®. A dactinomicina está indicada para o tratamento do tumor de Wilm e rabdomiossarcoma. A daunorrubicina, cloridrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopirano-sil)oxi]-7,8,9,10-tetra-hidro-6,8,11-tri-hidroxi-l-metoxi- 5.12- naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma injectável lipossomal como DAUNOXOME® ou como um injectável como CERUBIDINE®. A daunorrubicina está indicada para a indução da remissão no tratamento de leucemia não linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado a VIH avançada. A doxorrubicina, cloridrato de (8S,10S)—10—[ (3 — amino-2,3,β-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-gli-coloílo, 7,8,9,10-tetra-hidro-6,8,11-tri-hidroxi-l-metoxi- 5.12- naftacenodiona, está disponível comercialmente como uma forma injectável como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. A doxorrubicina está indicada principalmente para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. A bleomicina, uma mistura de antibióticos glico-péptidos citotóxicos isolados de uma estirpe de Strepto-myces verticillus, está disponível comercialmente como BLENOXANE®. A bleomicina está indicada como um tratamento paliativo, como um agente individual ou em associação com outros agentes, de carcinoma de células escamosas, linfomas e carcinomas testiculares.
Inibidores de topoisomerase II:
Os inibidores de topoisomerase II incluem, mas não estão limitados a, epipodofilotoxinas.
As epipodofilotoxinas são agentes antineoplásicos específicos de fase derivados da planta mandrágora. As epipodofilotoxinas tipicamente afectam as células nas fases S e G2 do ciclo celular por formação de um complexo ternário com a topoisomerase II de ADN causando quebras das cadeias de ADN. As rupturas das cadeias acumulam-se e segue-se a morte celular. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não estão limitadas a, etoposido e teniposido. 0 etoposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9 [4,6-0-(R)-etilideno-p-D-glucopiranosido] , está disponível comercialmente como uma solução injectável ou cápsulas como VePESID® e é vulgarmente conhecido como VP-16. O etoposido está indicado como um agente individual ou em associação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento de cancros do pulmão e testicular de não pequenas células. 0 teniposido, 4'-desmetil-epipodofilotoxina 9 [4,6-0-(R)-tenilideno-[β-D-glucopiranosido] , está disponível comercialmente como uma solução injectável como VUMON® e é vulgarmente conhecido como VM-26. O teniposido está indicado como um agente individual ou em associação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de leucemia aguda em crianças.
Agentes neoplásicos antimetabolitos:
Os agentes neoplásicos antimetabolitos são agentes antineoplásicos específicos de fase que actuam na fase S (sintese de ADN) do ciclo celular por inibição da sintese de ADN ou por inibição da sintese das bases de purina ou pirimidina e limitando assim a sintese de ADN. Por conseguinte, a fase S não decorre e segue-se a morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antimetabolitos incluem, mas não estão limitados a, fluoro-uracilo, metotre-xato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina e gemcitabina. 0 5-fluoro-uracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)-pirimi-dinodiona, está disponível comercialmente como fluoro-uracilo. A administração de 5-fluoro-uracilo conduz à inibição da sintese de timidilato e também é incorporado tanto no ARN como no ADN. O resultado tipicamente é a morte celular. 0 5-fluoro-uracilo está indicado como um agente individual ou em associação com outros agentes quimiote-rapêuticos no tratamento de carcinomas da mama, cólon, recto, estômago e pâncreas. Outros análogos de fluoropiri-midina incluem 5-fluoro desoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina. A citarabina, 4-amino-l-p-D-arabinofuranosil-2 (1H)-pirimidinona, está disponível comercialmente como CYTOSAR-U® e é vulgarmente conhecida como Ara-C. Crê-se que a citarabina apresenta especificidade de fase celular na fase S por inibição do alongamento da cadeia de ADN por incorporação terminal de citarabina na cadeia de ADN em crescimento. A citarabina está indicada como um agente individual ou em associação com outros agentes quimio-terapêuticos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5-azacitidina e 2',2'-difluo-rodesoxicitidina (gemcitabina). A mercaptopurina, mono-hidrato de 1,7-di-hidro-6H-purino-6-tiona, está disponível comercialmente como PURINETHOL®. A mercaptopurina apresenta especificidade de fase celular na fase S por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. A mercaptopurina está indicada como um agente individual ou em associação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de leucemia aguda. Um análogo de mercaptopurina útil é a azatioprina. A tioguanina, 2-amino-l,7-di-hidro-6H-purino-6- tiona, está disponível comercialmente como TABLOID®. A tioguanina apresenta especificidade de fase celular na fase S por inibição da síntese de ADN por um mecanismo ainda não especificado. A tioguanina está indicado como um agente individual ou em associação com outros agentes quimio-terapêuticos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritro-hidroxi-noniladenina, fosfato de fludarabina e cladribina. A gemcitabina, monocloridrato de 2'-desoxi-2', 2 ' -difluorocitidina (isómero β) , está disponível comercialmente como GEMZAR®. A gemcitabina apresenta especificidade de fase na fase S e por bloqueamento da progressão das células através da fronteira Gl/S. A gemcitabina está indicada em associação com cisplatina no tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado e por si só no tratamento do cancro do pâncreas localmente avançado. 0 metotrexato, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteri-dinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutâmico, está disponível comercialmente como metotrexato de sódio. 0 metotrexato apresenta efeitos de fase celular especificamente na fase S por inibição da síntese, reparação e/ou replicação de ADN através da inibição da ácido di-hidrofólico redutase que é necessária para a síntese de nucleotidos de purina e timidilato. 0 metotrexato está indicado como um agente individual ou em associação com outros agentes quimiotera-pêuticos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia das meninges, linfoma não Hodgkin e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga.
Inibidores de topoisomerase I:
As camptotecinas, incluindo camptotecina e derivados de camptotecina, estão disponíveis ou em desenvolvimento como inibidores de topoisomerase I. Crê-se se que a actividade citotóxica das camptotecinas está relacionada com a sua actividade inibidora de topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não estão limitados a irinotecano, topotecano e as várias formas ópticas da 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,ll-etilenodioxi-20-camptotecina descritos adiante. O irinotecano HC1, cloridrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-lH-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,14(4H,12H) -diona, está disponível comercialmente como a solução injectável CAMPTOSAR®. O irinotecano é um derivado da camptotecina que se liga, juntamente com o seu metabolito activo SN-38, ao complexo de topoisomerase I-ADN. Crê-se que a citotoxicidade ocorre como resultado de irreparáveis quebras das cadeias duplas causadas por interacção da topoisomerase I:ADN:irintecano ou complexo ternário SN-38 com enzimas de replicação. O irinotecano está indicado para o tratamento de cancro metastático do cólon ou do recto. O topotecano HC1, monocloridrato de (S)-10- [(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-di-hidroxi-lH-pirano-[3',4',6,7]indolizino[l,2-b]quinolino-3,14-(4H,12H)-diona, está disponível comercialmente como a solução injectável HYCAMTIN®. 0 topotecano é um derivado da camptotecina que se liga ao complexo de topoisomerase I-ADN e impede a religação das quebras das cadeias individuais causadas pela topoisomerase I em resposta à tensão de torção da molécula de ADN. 0 topotecano está indicado para o tratamento de segunda linha do carcinoma metastático do ovário e do cancro do pulmão de células pequenas.
Hormonas e análogos hormonais:
As hormonas e análogos hormonais são compostos úteis para o tratamento de cancros em que há uma relação entre a(s) hormona(s) e o crescimento e/ou falta de crescimento do cancro. Exemplos de hormonas e análogos hormonais úteis no tratamento do cancro incluem, mas não estão limitados a, adrenocorticosteróides como prednisona e prednisolona que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como anastrozole, letrazole, vorazole e exemestano úteis no tratamento do carcinoma adrenocortical e de carcinoma da mama dependente de hormonas contendo receptores de estrogénios; progestrinas como acetato de megestrol úteis no tratamento do cancro da mama dependente de hormonas e carcinoma do endométrio; estrogénios, androgénios e anti-androgénios como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5a- redutases como finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma da próstata e hipertrofia benigna da próstata; anti-estrogénios como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, bem como moduladores dos receptores de estrogénios selectivos (SERMs) como os descritos nas patentes U.S. N°s 5681835, 5877219 e 6207716, úteis no tratamento de carcinoma da mama dependente de hormonas e outros cancros susceptiveis; e hormona de libertação de gonadotropina (GnRH) e os seus análogos que estimulam a libertação de hormona luteinizante (LH) e/ou a hormona estimuladora dos foliculos (FSH) para o tratamento de carcinoma da próstata, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH como acetato de goserelina e luprolida.
Inibidores da via de transdução de sinais:
Os inibidores da via de transdução de sinais são os inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que evoca uma alteração intracelular. Tal como aqui utilizada esta alteração é a proliferação ou diferenciação celular. Os inibidores de transdução de sinais úteis na presente invenção incluem inibidores de tirosina quinases receptoras, tirosina quinases não receptoras, bloqueadores do domínio SH2/SH3, serina/treonina quinases, fosfatidil inositol-3 quinases, sinalização de mio-inositol e oncogenes Ras. Várias proteínas tirosina quinases catalisam a fosforilação de resíduos tirosilo específicos em diversas proteínas envolvidas na regulação do crescimento celular. Essas proteínas tirosina quinases podem ser classificadas de um modo amplo como quinases receptoras ou não recepto-ras.
As tirosinas quinases receptoras são proteínas transmembranares que possuem um domínio de ligação a ligandos extracelulares, um domínio transmembranar, e um domínio de tirosina quinase. As tirosinas quinases receptoras estão envolvidas na regulação do crescimento celular e são geralmente denominados receptores de factores de crescimento. Demonstrou-se que a activação inapropriada ou não controlada de muitas destas quinases, i.e. acti-vidade de quinase aberrante do receptor do factor de crescimento, por exemplo por sobre-expressão ou mutação, resulta em crescimento celular descontrolado. Por conseguinte, a actividade aberrante dessas quinases tem sido associada ao crescimento de tecido maligno. Consequentemente, os inibidores dessas quinases podem proporcionar métodos de tratamento do cancro. Os receptores de factores de crescimento incluem, por exemplo, o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFr), receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinase com domínios de homologia semelhante a imunoglobina e factor de crescimento epidérmico (TIE-2), receptor do factor de crescimento I semelhante a insulina (IGFI), factor estimulador de colónias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de factor de crescimento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB e TrkC), receptores de efrina (Ef) e o proto-oncogene RET. Vários inibidores de receptores de crescimento estão em desenvolvimento e incluem antagonistas de ligandos, anticorpos, inibidores de tirosina quinases e oligonucleotidos antissense. Os receptores de factores de crescimento e agentes que inibem a função dos receptores do factor de crescimento estão descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2, February 1997; e Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul e Kerr, David, CRC Press, 1994, London.
As tirosina quinases que não são quinases receptoras de factores de crescimento são designadas por tirosina quinases não receptoras. As tirosina quinases não receptoras úteis na presente invenção, que são alvos ou alvos potenciais de fármacos anti-cancro incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinase de adesão focal), tirosina quinase de Brutons e Bcr-Abl. Essas quinases não receptoras e os agentes que inibem a função de tirosinas quinases não receptoras estão descritos em Sinh, S. e Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80,- e Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual Review of Immunology. 15:371-404.
Os bloqueadores do dominio SH2/SH3 são agentes que perturbam a ligação ao dominio SH2 ou SH3 de uma variedade de enzimas ou proteínas adaptadoras incluindo a subunidade p85 de PI3-K, as quinases da familia Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nck, Grb2) e de Ras-GAP. Os domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anticancro estão discutidos em Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Os inibidores de serina/treonina quinases incluindo bloqueadores da cascata da MAP quinase que incluem bloqueadores de Raf quinases (rafk), quinase regulada por mitogénio ou extracelulares (MEKs) e quinases reguladas extracelulares (ERK) ; e bloqueadores membros da familia da proteina quinase C incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, jota, zeta). A família de IkB quinases (IKKa, IKKb), a família de PKB quinases, membros da família das akt quinases e quinases receptoras beta de TGF. Esses serina/treonina quinases e os seus inibidores estão descritos em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799- 803; Brodt, P., Samani, A. e Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P. A. e Harris, A. L. (1995), Cancer Treatment and Research 78:3-27, Lackey, K. et al.r Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente U.S. N° 6268391; e Martinez-lacaci, L. et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
Os inibidores membros da familia de fosfatidil inositol 3-quinase incluindo bloqueadores de PI3-quinase, ATM, DNA-PK e Ku também são úteis na presente invenção. Essas quinases estão discutidas em Abraham, R. T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C. E., Lim, D. S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308; Jackson, S. P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 29(7):935-8; e Zhong, H. et al., Cancer Res., (2000) 60(6), 1541-1545.
Também são úteis na presente invenção os inibidores da sinalização de mio-inositol como bloqueadores de fosfolipase C e análogos de mioinositol. Esses inibidores de sinais estão descritos em Powis, G. e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman e David Kerr, CRC Press, 1994, London.
Um outro grupo de inibidores da via de transdução de sinais são inibidores do Oncogene Ras. Esses inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranil transferase e CAAX proteases, bem como oligonucleotidos anti-sentido, ribozimas e imunoterapia. Demonstrou-se que esses inibidores bloqueiam a activação de ras em células contendo ras mutante de tipo selvagem, actuando assim como agentes antiproliferação. A inibição do oncogene Ras está discutida em Scharovsky, 0. G., Rozados, V. R., Gervasoni, S. I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, Μ. N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2), 99-102; e Biochim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3): 19-30.
Como mencionado acima, os antagonistas de anticorpos à ligação do ligando de quinase receptora também podem servir como inibidores da transdução de sinais. Este grupo de inibidores da via de transdução de sinais inclui a utilização de anticorpos humanizados ao dominio de ligação do ligando extracelular de tirosinas quinases receptoras. Por exemplo Imclone anticorpo especifico C225 EGFR (ver Verde, M. C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticorpo Herceptin® erbB2 (ver Tyrosine Kinase Signalling in Breast Cancer: erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); e anticorpo especifico 2CB VEGFR2 (ver Brekken, R. A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124) .
Agentes anti-angiogénicos:
Os agentes anti-angiogénicos incluindo inibidores da angiogénese de MEK não receptora também podem ser úteis. Os agentes anti-angiogénicos como os que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular (por exemplo o anticorpo anti-factor de crescimento endotelial vascular bevacizumab [Avastin ™], e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo linomide, inibidores da função de integrina ανβ3, endostatina e angiostatina).
Agentes imunoterapêuticos:
Os agentes utilizados em regimes imunoterapêuticos também podem ser úteis em associação com os compostos de fórmula (I). Abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imu-nogenicidade de células tumorais do doente, como transfec-ção com citoquinas como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens utilizando células imunes transfectadas como células dendriticas transfectadas com citoquinas, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas com citoquinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos
Agentes pró-apoptóticos:
Os agentes utilizados em regimes pró-apoptóticos (e.g.f oligonucleótidos antissense bcl-2) também podem ser utilizados na associação da presente invenção.
Inibidores da sinalização do ciclo celular OS inibidores da sinalização do ciclo celular inibem moléculas envolvidas no controlo do ciclo celular. Uma família de proteínas quinases chamada quinases dependentes de ciclina (CDKs) e a sua interacção com uma família de proteínas denominadas ciclinas controla a progressão através do ciclo celular eucariótico. A activação e inactivação coordenada de diferentes complexos de ciclina/CDK é necessária para progressão normal através do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão em desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de quinases dependentes de ciclina, incluindo CDK2, CDK4 e CDK6 e inibidores das mesmas estão descritos em, por exemplo, Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (2) :215-230.
Numa forma de realização, a associação da presente invenção compreende um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato, e pelo menos um agente antineoplásico seleccionado de agentes anti-microtúbulos, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabolitos, inibidores de topoisomerase I, hormonas e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinais, inibidores da angiogénese de MEK de tirosina não receptora, agentes imunoterapêuticos, agentes pró-apoptóticos e inibidores da sinalização do ciclo celular.
Numa forma de realização, a associação da presente invenção compreende um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato e pelo menos um agente antineoplásico que é um agente antimicrotúbulos seleccionados de diterpenóides e alcaloides da vinca.
Noutra forma de realização, o pelo menos um agente antineoplásico é um diterpenóide.
Noutra forma de realização, o pelo menos um agente antineoplásico é um alcaloide da vinca.
Numa forma de realização, a associação da presente invenção compreende um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato e pelo menos um agente antineoplásico, que é um complexo de coordenação de platina.
Noutra forma de realização, o pelo menos um agente antineoplásico é paclitaxel, carboplatina ou vinor-relbina.
Noutra forma de realização, o pelo menos um agente antineoplásico é carboplatina.
Noutra forma de realização, o pelo menos um agente antineoplásico é vinorrelbina.
Noutra forma de realização, o pelo menos um agente antineoplásico é paclitaxel.
Numa forma de realização, a associação da presente invenção compreende um composto de fórmula I e os seus sais ou solvatos e pelo menos um agente antineoplásico que é um inibidor da via de transdução de sinais.
Noutra forma de realização o inibidor da via de transdução de sinais é um inibidor de uma quinase receptora do factor de crescimento VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC ou c-fms.
Noutra forma de realização o inibidor da via de transdução de sinais é urn inibidor de uma serina/treonina quinase rafk, aAkt ou PKC-zeta.
Noutra forma de realização o inibidor da via de transdução de sinais é um inibidor de uma tirosina quinase não receptora seleccionada da familia src de quinases.
Noutra forma de realização o inibidor da via de transdução de sinais é um inibidor de c-src.
Noutra forma de realização o inibidor da via de transdução de sinais é um inibidor do oncogene Ras seleccionado de inibidores de farnesil transferase e geranilgeranil transferase.
Noutra forma de realização o inibidor da via de transdução de sinais é um inibidor de uma serina/treonina quinase seleccionada do grupo que consiste em P13K.
Noutra forma de realização o inibidor da via de transdução de sinais é um inibidor duplo de EGFr/erbB2, por exemplo N-{3-cloro-4-[ (3-fluorobenzil)oxi]fenil}-6-[5-({ [2-(metanossulfonil)etil]amino}metil)-2-furil]-4-quinazoli-namina (estrutura a seguir):
Numa forma de realizaÇão, a associação da presente invenção compreende um composto de fórmula I ou um seu sal ou solvato, e pelo menos um agente antineoplásico que é um inibidor da sinalização do ciclo celular.
Noutra forma de realização, o inibidor da sinalização do ciclo celular é um inibidor de CDK2, CDK4 ou CDK6 .
Numa forma de realização, o mamífero nos métodos e utilizações do presente invenção é um ser humano.
Embora seja possivel que, para utilização em terapêutica, quantidades terapeuticamente eficazes das associações da presente invenção podem ser administrados como o produto quimico em bruto, é preferível apresentar as associações como uma composição ou composições farmacêuticas. Por conseguinte, a invenção proporciona ainda composições farmacêuticas, que incluem o Composto C2 e/ou um composto inibidor de mTOR, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. As associações da presente invenção são como descrito acima. 0 ou os veículos têm de ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação, capazes de formulação farmacêutica e não nocivos para quem os recebe. De acordo com outro aspecto da invenção também é proporcionado um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo a mistura de Composto C2 e/ou um composto inibidor de mTOR com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis. Tal como indicado acima, esses elementos da associação farmacêutica utilizada podem ser apresentados em composições farmacêuticas separadas ou formulados em conjunto numa formulação farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente activo por dose unitária. Como é conhecido pelos peritos na técnica, a quantidade de ingrediente activo por dose vai depender da patologia a ser tratada, da via de administração e da idade, peso e estado do doente. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas que contêm uma dose diária ou uma subdose, ou uma sua fracção apropriada, de um ingrediente activo. Além disso, essas formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. 0 Composto C2 e um composto inibidor de mTOR podem ser administrados por qualquer via apropriada. As vias adequadas incluem a via oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradér- mica, intratecal e epidural). Entender-se-á que a via preferida pode variar com, por exemplo, a patologia do destinatário da associação e o cancro a ser tratado. Entender-se-á também que cada um dos agentes administrados pode ser administrado pela mesma via ou vias diferentes e que o Composto C2 e um composto inibidor de mTOR podem ser combinados conjuntamente numa composição/formulação farmacêutica. Com vantagem, o Composto C2 e um composto inibir de mTOR são administrados em composições farmacêuticas orais separadas.
Os compostos ou associações da presente invenção são incorporados em formas de dosagem convenientes, como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. São utilizados veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, di-hidrato de sulfato de cálcio, terra alba, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, soro fisiológico e água. Analogamente, o veículo pode incluir um material de libertação prolongada, como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, só ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido varia muito mas preferencialmente será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando é utilizado um veículo líquido, a preparação estará com vantagem na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injectável estéril como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente activo farmacêutico pode ser combinado com um veiculo inerte, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, oral como etanol, glicerol, água e outros semelhantes. Os pós são preparados triturando o composto até um tamanho fino adequado e mistura com um veiculo farmacêutico, triturado de forma semelhante, como um hidrato de carbono comestível como, por exemplo, amido ou manitol. Também podem estar presentes um agente aromatizante, conservante, dispersante e corante.
Deve entender-se que além dos ingredientes mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em conta o tipo de formulação em causa, por exemplo os adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Tal como indicado, as quantidades terapeutica-mente eficazes das associações da invenção (Composto C2 em associação com um composto inibidor de mTOR) são administrados a um ser humano. Tipicamente, a quantidade tera-peuticamente eficaz dos agentes administrados da presente invenção vai depender de vários factores incluindo, por exemplo, a idade e peso do indivíduo, a patologia exacta que requer tratamento, a gravidade da patologia, a natureza da formulação e a via de administração. Em última análise, a quantidade terapeuticamente eficaz será à discrição do médico assistente.
As associações da presente invenção são testados quanto à eficácia, propriedades vantajosas e sinérgicas de acordo com procedimentos conhecidos.
Com vantagem, as associações da invenção são testados quanto à eficácia, propriedades vantajosas e sinérgicas geralmente de acordo com os seguintes ensaios de proliferação de células de associação. As células são aplicadas em placas de 384 poços a 500 células/poço em de meio de cultura apropriado para cada tipo de célula, suplementado com 10% de FBS e 1% de penicilina/es-treptomicina, e incubadas de um dia para o outro a 37°C, 5% de CO2. As células são tratadas em forma de grade com diluição do Composto A2 (20 diluições, incluindo sem composto, de diluições de 2 vezes a partir de 1-20 μΜ dependendo do composto) da esquerda para a direita numa placa com 384 poços e também tratados com Composto B2 (20 diluições, incluindo sem composto, de diluições de 2 vezes a partir de 1-20 μΜ dependendo do composto) de cima para baixo na placa de 384 poços e incubou-se como acima durante mais 72 horas. Em alguns casos os compostos são adicionados de uma forma alternada e o tempo de incubação pode ser prolongado até 7 dias. O crescimento celular é medido utilizando o reagente CellTiter-Glo® de acordo com o protocolo do fabricante e os sinais são lidos num leitor Envision™ da PerkinElmer configurado para o modo de luminescência com uma leitura a cada 0,5 segundos. Os dados são analisados como descrito adiante.
Os resultados são expressos como uma percentagem do valor t=0 e representados graficamente em função da concentração do(s) composto(s). 0 valor t=0 é normalizado para 100% e representa o número de células presentes no momento da adição do composto. A resposta celular é determinada para cada composto e/ou associação de compostos utilizando um ajustamento a 4 ou 6 parâmetros da curva de viabilidade celular em função da concentração utilizando o IDBS XLfit ligável para o software Microsoft Excel e determinando a concentração necessária para uma inibição de 50% do crescimento celular (glCso). A correcção do fundo é feita por subtracção dos valores dos poços que não continham células. Para cada associação de fármacos um indice de associação (Cl), excesso em relação ao agente individual mais elevado (EOHSA) e EOBliss (Excess Over Bliss) são calculados de acordo com métodos conhecidos como os descritos em Chou e Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 a 55; e Berenbaum, M. C. (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335.
Ensaio 1
No Ensaio 1, e correspondentes Figuras 1 e 2, ο composto inibidor de MEK utilizado é o Composto A, tal como aqui definido, e o composto inibidor de mTOR utilizado é o everolimus, que tem a estrutura indicada a seguir e que é o Composto B no Ensaio 1.
Everolimus:
Inibição do crescimento celular in vitro e indução de apoptose pelo Composto A & Composto B (everolimus) num painel de linhas celulares de tumor do pulmão Métodos
Linhas celulares e condições de crescimento
Linhas celulares tumorais humanas de cancro do pulmão, A427, A549, Calul, Calu3, Caluô, COR-L23, HOP62, MV522, NCI-H1155, NCI-H1299, NCI-H1355, NCI-H1395, NCI- H157, NCI-H1573, NCI-H1666, NCI-1755, NCI-H1792, NCI-2009, NCI-H2030, NCI-H2122, NCI-H2291, NCI-H23, NCI-H2347, NCI-
H358, NCI-H441, NCI-H460, NCI-H650, NCI-H727, SW1573 e SW900 foram cultivadas em meio RPMI 1640 contendo 10% de soro fetal de bovino (FBS) . Os dados das mutações das linhas celulares foram colhidos para o estado dos genes RAS e RAF. A fonte de dados são os dados de rastreio de mutações das linhas celulares de cancro publicados como parte do Catálogo de Mutações Somáticas ba Base de Dados de Cancro (COSMIC) (Bamford S. et al., Br. J. Cancer. 2004. 91:355-58) e/ou sequenciação de ADN feita localmente.
Ensaio de inibição do crescimento celular e análise de dados da associação.
As células foram semeadas numa placa de cultura de tecidos de 96 poços (NUNC 136102) de meio RPMI contendo 10% de FBS a 500-2000 células por poço. Aproximadamente 24 horas após o plaqueamento, as células foram expostas a diluições em série de dez, duas vezes ou três vezes diluições de Composto A ou B ou a associação dos dois agentes numa proporção de 10:1 molar (Compostos A e B, respectivamente). A gama de concentração de dosagem finais para o Composto A foi de 2-1000 nM e foi de 0,2-100 nM para o Composto B. As células foram incubadas na presença dos compostos durante 3 dias. Os niveis de ATP foram determinadas por adição de Cell Titer Glo® (Promega) de acordo com o protocolo do fabricante. Resumidamente, adicionou-se Cell Titer Glo® a cada placa, incubou-se durante 20 minutos e depois leu-se o sinal luminescente no leitor de placas SpectraMax L com um tempo de integração de 0,5 segundos. Todos os ensaios foram realizados pelo menos em duplicado. A inibição do crescimento celular foi estimada após tratamento com composto ou associação de compostos durante três dias e comparação do sinal com células tratadas com veiculo (DMSO). 0 crescimento celular foi calculada em relação aos poços de controlo tratados com veiculo (DMSO). A concentração do composto que inibe 50% do crescimento das células de controlo (IC50) foi retro interpolada quando y = 50% de poços de controlo tratados com DMSO utilizando regressão não linear com a equação:
em que A é a resposta mínima (ymin) , B é a resposta máxima (ymax) , C é o ponto de inflexão da curva (EC50) e D é o coeficiente de Hill.
Os efeitos da associação na potência foram avaliados utilizando o índice de Associação (Cl), que foi calculado com os valores da IC50 retro-interpolados e a equação mutuamente não exclusiva obtida por Chou e Talalay (Chou T. C., Talalay P. Adv. Enzyme Regul. 1984; 22:27-55):
em que IC50 (a) é a IC50 do Composto A; IC50 (b) é a IC50 para o Composto Β; Da é a concentração do Composto A em associação com o Composto B que inibiu 50% do crescimento celular; e Db é a concentração do Composto B em associação com o Composto A que inibiu 50% do crescimento celular. Em geral, um valor de Cl <0,9, entre 0,9 e 1,1 ou > 1,1 indica sinergia, aditividade e antagonismo, respectivamente. Em geral, quanto menor for o número Cl, maior é a força da sinergia.
Os efeitos da associação sobre a escala de resposta foram quantificados por EOHSA e EOHSATD (Excess Over Highest Single Agent at Total Dose). Este último baseia-se no conceito de associação não linear, como previamente descrito em pormenor (Peterson &amp; Novick S. J. J. Recept. Signal Transduct. Res. 2007. 27:125-46; Peterson J. Frontiers of Bioscience S2, 483-503. 2010). Neste estudo, os valores de EOHSA e EOHSATD são definidos como aumentos do melhoramento [medidos como diferença de 'pontos percentuais' (ppts)] produzidos pela associação em relação ao melhor fármaco individual no seu nivel de dose de componente e na mesma dose total que para a associação, respectivamente. Assim a EOHSATD é uma medida de "sinergia" mais forte do que a EOHSA que compara a associação com as doses dos seus componentes (fármacos individuais), em vez da dose total. Os métodos específicos para o cálculo de EOHSA foram descritos anteriormente. Para uma dada associação (na dose total D), a sinergia EOHSATD é alcançado se a resposta média para a associação na dose total D for significativamente melhor do que o fármaco 1 na dose D ou fármaco 2 na dose D. Tal como para comparações de EOSHA, as comparações EOHSATD foram realizados utilizando curvas de resposta à dose ajustadas numa razão de dose fixa e as curvas dos compostos individuais. As interacções entre os Compostos A &amp; B foram consideradas sinérgicas quando EOHSATD > 0.
Neste estudo, a co-administração dos Compostos A &amp; B apresenta uma interacção sinérgica numa linha celular especifica para a potência ou na escala de resposta, se Cl <0,9 ou EOHSATD > 0 ppt.
Ensaio da apoptose celular - activação de cas- pase-3/7
Para a investigação da indução de apoptose, as linhas celulares foram plaqueadas a 5000 células por poço numa placa de cultura de tecidos com 96 poços e deixadas fixar durante aproximadamente 24 horas. As células foram então tratadas com compostos como descrito acima. 24 horas após o tratamento com o composto, os niveis de caspase 3 e caspase 7 activas foram determinados com o Caspase Glo™ 3/7 (Promega, cat. G8093) de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante.
Resultados
Efeitos da inibição do crescimento celular e apoptose em linhas celulares de tumor do pulmão pela associação do Composto A e Composto B 0 efeito de inibição do crescimento celular por um Composto A proteina activada por mitogénio/inibidor de ERK-quinase (MEK), um Composto B inibidor de mTOR (everolimus) e a sua associação foi determinada num painel de 2 9 linhas celulares de tumor de pulmão humano. Os valores médios da IC50 (de pelo menos duas experiências independentes) e os efeitos da associação nas IC50S encontram-se sumariados na Tabela 1 com o estado de mutação de RAS e RAF.
Com referência à Tabela 1, 17 de 29 linhas apresentaram sensibilidade ao Composto A, com IC50S <100 nM, enquanto 2 das 29 linhas foram sensíveis ao everolimus (IC50 <100 nM). A associação de Composto A e Composto B foi sinérgica com valores de Cl de 0,19 e 0,62 nas linhas A549 e H2122, respectivamente, e com valores de EOHSATD entre 4 e 25 ppts em 27 de 29 linhas. Além disso, a associação de Composto A e Composto B também mostrou aumento da inibição do crescimento celular com valores de EOHSA entre 5 e 40 ppts em todas as 29 linhas. Nota, os valores de Cl não puderam ser calculados, por conseguinte, não são aplicáveis quando os valores individuais do agente individual estavam fora da gama testada. De interesse, a administração associada de Composto A e Composto B nas linhas de tumor do pulmão apresentaram efeito sinergético demonstrado pelos valores de Cl <0,9 e EOHSATD > 0, ou resultaram em valores da IC50 muito reduzidos (1-22 nM para o Composto A e 0,1-2 nM para o Composto B em 25 de 29 linhas) em comparação com a do Composto A ou do Composto B, administrados sozinhos, em que pelo menos um dos agentes individuais não resultou em 50% de inibição dentro da gama testada. Curvas de resposta à dose representativas da inibição do crescimento celular pelo Composto A e Composto B como agentes individuais e a sua associação estão apresentadas para as linhas celulares A427, A549, Calu6 e H2122 na Figura 1.
Estas linhas de tumor do pulmão foram ainda avaliadas quanto à aptidão do Composto A, Composto B ou a associação de Composto A e Composto B para induzir apoptose determinada por actividades de caspase 3/7. A activação da caspase 3 é uma caracteristica da indução da apoptose. As linhas celulates A427, A549, Calu6, H2122, H1755, H2347, H727 e SW900 apresentaram aumento da apoptose por tratamento com a associação de Composto A e Composto B em relação ao tratamento com um agente individual com Composto A ou Composto B. Curvas representativas da actividade de caspase 3/7 para as linhas celulares A427, A549, Calu6 e H2122 estão apresentadas na Figura 2.
Tabela 1. Inibição do crescimento celular pelo Composto A, Composto B e a sua associação em linhas celulares de tumor do pulmão humano.
(continuação)
Ensaio 2
No Ensaio 2, o composto inibidor de MEK utilizado é o Composto A tal como aqui definido, e o composto inibidor de mTOR utilizado é rapamicina, que tem a estrutura indicada a seguir.
Rapamicina
Associação de inibidores de MEK (Composto A) e de mTOR (rapamicina) em linhas celulares de cancro. 95 linhas celulares de cancro foram tratadas com inibidor de MEK (Composto A) ou inibidor de mTOR (mTORi, rapamicina) só ou em associação de ambos os agentes numa proporção de 1:2 (MekitmTORi) e a proliferação/morte celular foi medida após de 3 dias de exposição aos fár-macos. Resumidamente, as células foram plaqueadas em placas de 384 poços a 500 células/poço em meio de cultura apropriado para cada tipo de células, suplementado com 10% de FBS e 1% de penicilina/estreptomicina, e incubadas de um dia para o outro a 37°C, 5% de CO2. As células foram tratadas com inibidor de MEK (diluições de duas vezes que vão de 7,3 μΜ-0,014 nM) ou com inibidor de mTOR (diluições de duas vezes que vão de 14,6 μΜ-0,112 nM) ou em associação com ambos os compostos e incubadas durante 72 horas. 0 crescimento celular foi medido utilizando o reagente CellTiterGlo (CTG) (Promega) de acordo com o protocolo do fabricante. Os dados foram analisados utilizando a ferramenta de ajustamento de curvas para Microsoft Excel XLfit (IDBS Ltd.). Os valores de IC50 do crescimento (gIC50) e Ymin foram gerados usando um algoritmo de ajustamento de curvas a quatro parâmetros (XLFit algorithm #205).
Os resultados foram expressos como uma percentagem de t=0 e representados num gráfico em função da concentração de composto. O valor T=0 é normalizado para 100% e representa o número de células no momento da adição do composto. A resposta celular foi determinada para cada composto por ajustamento da resposta à concentração com um ajustamento da curva a 4 ou 6 parâmetros utilizando o software XLfit e determinando a concentração que inibiu 50% do crescimento celular (gIC50), bem como o valor de Y mais baixo (Ymin) a qualquer concentração de composto. A fórmula adiante foi utilizada para calcular o indice de associação mutuamente exclusivo (Cl) . Os dados foram expressos como logCI, em que foi calculado o valor logaritmo de Cl.
Cl = IC50 de a+b/ICso de a + IC50 de b+a/ICso de b em que a = MEKi e b =cmTORi A sinergia é definida como Cl <1, a aditividade como Cl = 1 e o antagonismo como Cl > 1. Considerando a variabilidade destes ensaios de proliferação, definimos arbitrariamente log CI> 0,1 como antagonismo, entre -0,1 e 0,1 como sem efeito significativo e < -0,1 como sinergia.
Análise de gIC50 demonstrou que para a maioria das linhas celulares, a associação de ambos os inibidores é vantajosa, baixando a gIC50 medida em comparação com a de cada inibidor sozinho. A IC50 de crescimento (gIC50) de inibidores de MEK e de mTOR sós e em associação contra linhas celulares de cancro estão representadas graficamente na Figura 3. Para a representação gráfica, uma gIC50 >7,3 μΜ para Meki e >14,6 μΜ para mTORi foram representadas graficamente como 7,3 μΜ e 14,6 μΜ, respectivamente. O indice de combinação (Cl) foi calculado como descrito acima e os seus valores logarítmicos estão traçados num gráfico e representados na Figura 4. Estes dados demonstraram que a associação entre Meki e mTORi foram sinérgicas na maioria das linha celulares testadas (linhas celulares 74/95, 77,9%), enquanto esta associação era antagonista em algumas linhas celulares testadas (linhas celulares 8/95, 8,4%). A Figura 5 demonstra que para algumas linhas celulares enquanto a associação do inibidor de MEK e mTOR afecta ligeiramente a gIC50, a diferença principal observada reside na Ymin (inibição máxima observada), definida como o valor de Y mais baixo a qualquer concentração de composto. Neste exemplo, a Ymin do inibidor de mTOR sozinho, do inibidor de MEK sozinho e da associação de ambos os fármacos são 487%, 257% e -73%, respectivamente. Uma aná lise semelhante foi realizada para todas as linhas celulares e os resultados da Ymin estão representados na Figura 6. Estes dados demonstram que a associação de ambos os fármacos causou uma maior percentagem de células a sofrer morte (abaixo da linha azul, citotóxico, 44,2%) do que cada fármaco isoladamente (mTORi = 9,5% e Meki = 20%).
Uma análise semelhante foi efectuada ao agrupar células por estado mutacional com base no KRAS e PI3K. Os dados apresentados na Tabela 2 demonstram que mTORi sozinho está a causar morte celular (citotóxico) apenas num pequeno subconjunto da população de linhas celulares de cancro testadas, independente do estado mutacional de KRAS ou PI3K. No entanto, enquanto o MEKi está a fazer com que um número considerável de linhas celulafres sofra morte independente do estado de KRAS (> 20%), mostrou uma actividade mais baixa contra o mutante de PI3K em comparação com linhas celulares de PI3K de tipo selvagem (WT) . A associação dos dois fármacos é activa em mais linhas celulares em todos os subgrupos mutacionais em comparação com um agente individual.
Tabela 2: Percentagem de linhas celulares de cancro tratadas com a associação de inibidores de MEK e mTOR que sofre morte com base no estado mutacional de KRAS ou PI3K.
A análise da capacidade de cada composto por si só ou em associação para causar a morte celular com base no estado mutacional de KRAS simultaneamente de PI3K está ilustrada na Tabela 3. Enquanto mTORi como um agente individual provocou a morte de poucas linhas celulares (<11%), MEKii sozinho induziu a morte celular em 30% das linhas celulares com genótipo KRAS mutante/PI3KWT. A associação de ambos os agentes, para além de ser superior quanto ao número total de linhas celulares que sofrem morte, é activa contra não só população KRAS mutante/PI3K WT, mas em células com KRAS de tipo selvagem bem como células que codificam um mutante de PI3K.
Tabela 3: Percentagem de linhas celulares de cancro tratadas com a associação de inibidores de MEK e de mTOR que sofrem morte com base estado mutacional de KRAS e PI3K.
Em resumo, a associação de MEKi e mTORi é vantajosa na redução da concentração de cada composto para causar 50% de inibição do crescimento, resultando num efeito sinérgico em 77,9% as linhas celulares de cancro testadas. Além disso, esta associação causou morte celular, conforme medida pelo valor de Ymin em comparação com o número de células inicial a T=0, em mais linhas celulares de cancro do que cada agente sozinho. Demonstrou-se que a associação destes agentes é vantajosa em linhas celulares de cancro KRAS WT independentes do estado mutacional de PI3K e em linhas celulares de KRAS mutante com PI3K de tipo selvagem.
Uma vez que as associações da presente invenção são activas nos ensaios anteriores, apresentam utilidade terapêutica vantajosa no tratamento de cancro.
Com vantagem, a presente invenção refere-se a um método para tratar ou atenuar a gravidade de um cancro seleccionado de: cérebro (gliomas), glioblastomas, astroci-tomas, glioblastoma multiforme, sindroma de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte- Duelos, mama, cancro da mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, figado, melanoma, ovário, do pâncreas, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, tiróide.
Leucemia de células T linfoblástica, leucemia mielóide crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia neutrofilica crónica, leucemia de células T linfoblástica aguda, plasmocitoma, leucemia de células grandes imunoblástica, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocitica aguda, leucemia promielocitica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma das células T linfoblástica, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cancro da bexiga, cancro urotelial, cancro do pulmão, cancro da vulva, cancro do colo do útero, cancro do endométrio, cancro do rim, mesotelioma, cancro do esófago, cancro da glândula salivar, cancro hepatocelular, cancro do estômago, cancro nasofaringeo, cancro bucal, cancro da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e cancro testicular.
Com vantagem, a presente invenção refere-se a um método para tratar ou atenuar a gravidade de um cancro seleccionado de: cérebro (gliomas), glioblastomas, astro-citomas, glioblastoma multiforme, sindrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte- Duelos, mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovário, pâncreas, próstata, sarcoma e tiróide.
Com vantagem, a presente invenção refere-se a um método para tratar ou atenuar a gravidade de um cancro seleccionado de cancro do ovário, mama, pâncreas e próstata.
Com vantagem, a presente invenção refere-se a um método de tratar ou atenuar a gravidade de um cancro que é de tipo selvagem ou mutante para Ras/Raf e de tipo selvagem ou mutante paraPI3K/Pten. Isto inclui doentes tipo selvagem tanto para Ras/Raf como PI3K/PTEN, mutante tanto para Ras/Raf como PI3K/PTEN, mutante para Ras/Raf e tipo selvagem pars PI3K/PTEN e de tipo selvagem para Ras/Raf e mutante para PI3K/PTEN.
Numa forma de realização, a célula tumoral também tem pelo menos uma mutação Braf. A mutação BRAF inclui: R462I, I463S, G464V, G464E, G466A, G466E, G466V, G469A, G469E, D594V, F595L, G596R, L597V, L597R, T599I, V600E, V600D, V600K, V600R, T119S e K601 E. 0 termo "tipo selvagem", tal como é entendido na técnica, refere-se a uma sequência de polipéptido ou polinucleotido que ocorre numa população nativa sem modificação genética. Como também é compreendido na técnica, um "mutante" inclui uma sequência de polipéptido ou polinucleotido tendo pelo menos uma modificação de um aminoácido ou ácido nucleico em comparação com o correspondente aminoácido ou ácido nucleico encontrado num polipéptido ou polinucleotido de tipo selvagem, respectivamente. Incluído no termo mutante está o Polimorfismo Nucleotídico Pontual (Single Nucleotide Polymorphism, SNP), em que existe distinção num único par de bases na sequência de uma cadeia de ácido nucleico em comparação com o de cadeia de ácido nucleico mais predominantemente encontrado (tipo selvagem).
Os cancros que são ou do tipo selvagem ou mutante para Ras/Raf e de tipo selvagem ou mutante para PI3K/Pten são identificados por métodos conhecidos.
Por exemplo, células tumorais Ras/Raf ou PI3K/PTEN de tipo selvagem ou mutante podem ser identificadas por técnicas de amplificação e sequenciação de ADN, técnicas de detecção de ADN e ARN, incluindo, mas não limitadas a transferência Northern e Southern, respectivamente, e/ou várias tecnologias de biochip e array. Polipéptidos de tipo selvagem e mutantes pode ser detectados por uma variedade de técnicas incluindo, mas não limitadas a técnicas de imunodiagnóstico como ELISA, transferência Western ou imunocitoquimica. A mutação na linha germinal em serina/treonina quinase 11 (STK11, também chamado LKB1) resulta na sindrome de Peutz-Jeghers, caracterizada por hamartomas intestinais e aumento da incidência de cancros epiteliais. (Hongbin et al., Nature (2007) 448:807-810 e Hearle et ai., Clin. Cancer Res. (2006)12: 3.209-3.215). Foram descritas mutações somáticas de LKB1 em alguns adenocarcinomas pulmonares humanos primários e demonstrou-se que modulam a diferenciação e metástase celular em cancro do pulmão mutado em Kras (Hongbin et ai.).
Tal como aqui utilizado "LKB1" é sinónimo de serina/treonina quinase 11 (STK11). 0 gene LKB humano (simbolo oficial HUGO, STK11) codifica uma proteína serina/treonina quinase que é defeituoso em doentes com síndrome de Peutz-Jeghers (PJS) . A PJS é uma síndrome doença herdada dominantemente autossómica caracterizada por polipose hamartomatosa do tracto gastrointestinal e pigmentação mucocutânea. Até à data, foram descritas 145 linha germinais diferentes de mutações de LKB1. A maioria das mutações levam a um produto de proteína truncado. Foi observado um ponto crítico mutacional. Uma deleção 1-bp e uma inserção 1-bp na repetição de mononucleotido (repetição de C6, c.837-c.842) entre os codões 279-281 foram encontradas em seis e sete famílias PJS não relacionadas, respectivamente. No entanto, estas mutações representam apenas aproximadamente 7% de todas as mutações identificadas nas famílias PJS (13/193) . Uma revisão da literatura fornece um total de 40 diferentes mutações somáticas de LKB1 em 41 tumores esporádicos e sete linhas celulares de cancro. As mutações ocorrem particularmente no cancro do pulmão e colorretal. A maioria das mutações somáticas de LKB1 resultar em truncagem da proteína. Um ponto crítico mutacional parece ser uma repetição C6 representando 12,5% de todas as mutações somáticas (6/48). Estes resultados são concordantes com o espectro de mutações da linha germinal. No entanto, a proporção das mutações missense parece ser maior entre as mutações somáticas (45%) do que entre as mutações da linha germinal (21%), e só sete das mutações são exactamente as mesmas em ambos os tipos de mutações. Hum. Mutat. 26(4), 291-297, 2005. Launonen. Human Mutation. 26(4), 291-297, 2005. 0 termo "proteína Ras", tal como aqui utilizado, significa qualquer proteína que é um membro da subfamília ras que é uma subfamília de GTPases envolvidas na sinalização celular. Como é conhecido na técnica, a activação de Ras causa o crescimento, diferenciação e sobrevivência celular. As proteínas ras incluem, mas não estão limitadas a H-ras, K-ras e N-ras.
Num aspecto, as células tumorais têm pelo menos uma mutação em pelo menos uma proteína ou gene que codifica pelo menos uma proteína Ras que está em K-ras, N-ras ou Piras. Uma mutação Ras em pelo menos um gene que codifica pelo menos uma proteína Ras pode estar no exão 2 e/ou 3. Em alguns casos, um gene que codifica pelo menos uma proteína de Ras tem uma mutação em pelo menos um codão de ras seleccionado de: codão 12, 13, 14, 60, 74 e 76. Em algumas formas de realização, uma mutação Ras é seleccionada de: G12S, G12V, G12D, G12A, G12C, G12R, G13A, G13D, V14I, G60E, T74P, E76G, E76K e E76Q.
As células de tumor podem ter uma mutação, deleção ou inserção em LKB1. Pelo menos uma mutação missense em LKB1 pode ser seleccionada de: 581A>T que causa a alteração de aminoácidos D194V; 842C>T que causa a alteração de aminoácidos P281L; 595G>C que causa a alteração de aminoácidos E199Q; 1062OG que causa a alteração de ami- noácidos F354L; 521A>G que causa a alteração de aminoácidos H174R; 526G>T que causa a alteração de aminoácidos D176Y; 580G>T que causa a alteração de aminoácidos D194Y; 580G>A que causa a alteração de aminoácidos D194N; 166G>T que causa a alteração de aminoácidos G56W; 167G> que causa a alteração de aminoácidos G56V; 587G>T que causa a alteração de aminoácidos G196Y; 232A>G que causa a alteração de aminoácidos K78E; 724G>C que causa a alteração de aminoácidos G242R; 725G>T que causa a alteração de aminoácidos G242V; 709G>T que causa a alteração de aminoácidos D237Y; 910C>G que causa a alteração de aminoácidos R304G; 829G>T que causa a alteração de aminoácidos D277Y; 923G>T que causa a alteração de aminoácidos W308L; 854T>A que causa a alteração de aminoácidos L285Q; 12250OT que causa a alteração de aminoácidos R409W; 256C>G que causa a alteração de aminoácidos R86G; 1062OG que causa a alteração de aminoácidos F354L; 816C>T que causa a alteração de aminoácidos Y272Y; 487G>T que causa a alteração de aminoácidos G163C; 368A>G que causa a alteração de aminoácidos Q123R e/ou 12760T que causa a alteração de aminoácidos R426W.
Noutra forma de realização, pelo menos uma mutação nonsense em LKB1 é seleccionada de: 109OT que causa a alteração de aminoácidos Q37X; 508OT que causa a alteração de aminoácidos Q170X; 206C>A que causa a alteração de aminoácidos S69X; 358G>T que causa a alteração de aminoácidos E120X; 180OG que causa a alteração de aminoácidos Y60X; 180C>A que causa a alteração de aminoácidos Y60X; 595G>T que causa a alteração de aminoácidos E199X; 409OT que causa a alteração de aminoácidos Q137X; 493G>T que causa a alteração de aminoácidos E165X; 571A>T que causa a alteração de aminoácidos K191X; 658C>T que causa a alteração de aminoácidos Q220X; 193G>T que causa a alteração de aminoácidos E65X; 130A>T que causa a alteração de aminoácidos K44X; 630C>A que causa a alteração de aminoácidos C210X; 667G>T que causa a alteração de aminoácidos E223X; 208G>T que causa a alteração de aminoácidos E70X; 996G>A que causa a alteração de aminoácidos W332X; 949G>T que causa a alteração de aminoácidos E317X; 996G>A que causa a alteração de aminoácidos W332X; 658C>T que causa a alteração de aminoácidos Q220X e/ou 475C>T que causa a alteração de aminoácidos Q159X.
Noutra forma de realização, pelo menos uma deleção, inserção, substituição ou uma mutação complexa em LKB1 é seleccionada: 120_130delll; 153delG; 126_149del24; 291_464dell74; 291_597del307; 465_597dell33; 842delC; 735_862dell28; 166_178dell3; 431delC; 579delC; 157delG; 810delG; 598_13del22; 544_546delCTG; 827delG; 169delG; 291_378del88; 598delG; 842delC; 465_862dell398; 633delG; 1302dell302; 379_433del55; 128_129delC; 142_143delA; 180delC; 209delA; 227_228delC; 47_651del605; 153_536del384; exão 2-3del; exão 2-3del; exão 2-3del; exão 2-4del; 562_563delG; exão 4del; exão 4del; exão 4del; exão 4del; 610_623dell4; 837delC; 464_465del2GGinsTTTGCT; 75_76del2&amp;insT; 125_127insGG; 584_585insT; 704_705insA; 152_153insCT; 842_843insC; 649_650insG; 127_128insGG; 979_980insAG; 165_166insT; exão 6del; e/ou 1039_1040ins; 735-2A>T; 5982AT; 465-lOA; 465-lOT; 291-2A>T; 921-1G>A; e/ou 5 97 + lOT; 143_144>T; 841_842>T; e/ou 271272GOTT.
Noutra forma de realização, a deleção, inserção ou mutação de LKB1 está no domínio catalítico da quinase. A deleção, inserção ou mutação de LKB1 pode estar nos codões 50-337.
Esta invenção proporciona uma associação compreendendo N-{3- [3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenilami-no)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido-[ 4,3 — d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus.
Esta invenção também proporciona uma associação compreendendo N-{3-[3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pi-rido[4,3—d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus, para utilização em terapêutica.
Esta invenção também proporciona uma associação compreendendo N-{3-[3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus, para utilização no tratamento do cancro.
Esta invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma associação de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus.
Esta invenção também proporciona um kit de associação compreendendo N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus.
Esta invenção também proporciona a utilização de uma associação compreendendo N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluo-ro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus, no fabrico de um medicamento.
Esta invenção também proporciona a utilização de uma associação compreendendo N-{3-[3-ciclopropil-5-(2- fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus, no fabrico de um medicamento para tratamento do cancro.
Esta invenção também proporciona um método de tratamento do cancro que compreende a administração de uma associação de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fe-nilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um composto inibidor de mTOR, com vantagem everolimus, a un indivíduo dela necessitado.
Os exemplos seguintes são destinados apenas a ilustração e não pretendem limitar o âmbito da invenção por qualquer forma.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Composição de cápsula
Uma forma de dosagem oral para administração de uma associação da presente invenção é produzida por enchimento de uma cápsula de gelatina dura de duas peças corrente com os ingredientes nas proporções indicadas na Tabela 4, adiante.
Tabela 4
INGREDIENTES_QUANTIDADES N-{3-[3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenil- 5 mg amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida sulfóxido de dimetilo (solvato de sulfóxido de dimetilo do Composto A) everolimus 5 mg
Manitol 250 mg
Talco 125 mg
Estearato de magnésio 8 mg
Exemplo 2 - Composição de cápsula
Uma forma de dosagem oral para administração de um dos compostos da presente invenção é produzida por enchimento de uma cápsula de gelatina dura de duas peças corrente com os ingredientes nas proporções indicadas na
Tabela 5, adiante.
Tabela 5
INGREDIENTES_QUANTIDADES N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenil- 5 mg amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4, 6, 7-tetra- hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]- fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo (solvato de sulfóxido de dimetilo do Composto A)
Manitol 55 mg
Talco 16 mg
Estearato de magnésio 4 mg
Exemplo 3 - Composição de cápsula
Uma forma de dosagem oral para administração de um dos compostos da presente invenção é produzida por enchimento de uma cápsula de gelatina dura de duas peças corrente com os ingredientes nas proporções indicadas na
Tabela 6, adiante.
Tabela 6
INGREDIENTES_QUANTIDADES everolimus 5 mg
Manitol 250 mg
Talco 125 mg
Estearato de magnésio 8 mg
Exemplo 4 - Composição de Comprimido A sacarose, celulose microcristalina e os compostos da associação da invenção, como indicado na Tabela 7 adiante, são misturados e granulados nas proporções indicadas com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, e depois peneirados e submetidos a compressão para formar um comprimido.
Tabela 7
INGREDIENTES_QUANTIDADES N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenil- 5 mg amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo (solvato de sulfóxido de dimetilo do Composto A) everolimus 5 mg
Celulose microcristalina 300 mg
Sacarose 10 mg
Amido 40 mg
Talco 20 mg Ácido esteárico 5 mg
Exemplo 5 - Composição de Comprimido A sacarose, celulose microcristalina e um dos compostos da associação da invenção, como indicado na Tabela 8 adiante, são misturados e granulados nas proporções indicadas com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, e depois peneirados e submetidos a compressão para formar um comprimido.
Tabela 8
INGREDIENTES_QUANTIDADES N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenil- 5 mg amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]-fenil}-acetamida sulfóxido de dimetilo (solvato de sulfóxido de dimetilo do Composto A)
Celulose microcristalina 30 mg
Sacarose 4 mg
Amido 2 mg
Talco 1 mg Ácido esteárico 0,5 mg
Exemplo 6 - Composição de Comprimido A sacarose, celulose microcristalina e um dos compostos da associação da invenção, como indicado na Tabela 8 adiante, são misturados e granulados nas proporções indicadas com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, e depois peneirados e submetidos a compressão para formar um comprimido.
Tabela 9
INGREDIENTES__QUANTIDADES everolimus 5 mg
Celulose microcristalina 300 mg
Sacarose 40 mg
Amido 20 mg
Talco 10 mg Ácido esteárico 5 mg
Embora as formas de realização preferidas da invenção estejam ilustradas pela descrição acima, é para ser entendido que a invenção não está limitada às instruções precisas aqui descritas e que está reservado o direito a todas as modificações abrangidas pelo âmbito das reivindicações anexas.
Lisboa, 6 de junho de 2016

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Associação compreendendo: (i) N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pi-rido[4,3—d]pirimidin-l-il]-fenil}acetamida (um composto de estrutura (I)):
    ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; e (ii) everolimus.
  2. 2. Uma associação de acordo com a reivindicação 1 em que o composto de estrutura (I) está na forma de um solvato de sulfóxido de dimetilo.
  3. 3. Uma composição farmacêutica compreendendo uma associação de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Um kit de associação compreendendo uma associação de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 conjuntamente com um veiculo ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Uma associação de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 para utilização em terapêutica.
  6. 6. Uma associação de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 para utilização no tratamento do cancro.
  7. 7. Uma associação de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 para utilização no tratamento do cancro, em que a associação é administrada dentro de um período especificado e em que a associação é administrada durante um período de tempo.
  8. 8. Uma associação para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade de N-{3-[3-ciclo-propil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1- il]fenil}-acetamida sulfóxido de dimetilo é seleccionada de cerca de 0,25 mg a cerca de 9 mg, e essa quantidade é administrada uma vez por dia, e a quantidade de everolimus é seleccionada de cerca de 3 mg a cerca de 15 mg, e essa quantidade é administrada uma vez por dia.
  9. 9. Uma associação para utilização de acordo com a reivindicação 8, em que o N-{3-[ 3-ciclopropil-5-(2-fluo-ro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,5,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3 — d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo e o everolimus são administrados dentro de 12 horas um do outro durante de 1 a 3 dias consecutivos seguidos pela administração de N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-acetamida sulfóxido de dimetilo durante de 3 a 7 dias consecutivos, opcionalmente seguidos por um ou mais ciclos de administração repetida.
  10. 10. Uma associação para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluo-ro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3 — d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo e o everolimus são administrados dentro de 12 horas um do outro durante de 1 a 3 dias consecutivos seguidos pela administração de everolimus durante de 4 a 6 dias consecutivos, opcionalmente seguidos por um ou mais ciclos de administração repetida.
  11. 11. Uma associação para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluo-ro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo e o everolimus são administrados dentro de 12 horas um do outro durante 2 dias ao longo de um período de 7 dias, e durante os outros dias do período de 7 dias: ou o N-{3-[ 3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo- fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3—d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo ou o everolimus é administrado por si só, opcionalmente seguido por um ou mais ciclos de administração repetida.
  12. 12. Uma associação para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluo-ro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo e o everolimus são administrados dentro de 12 horas um do outro durante pelo menos 5 dias consecutivos.
  13. 13. Uma associação para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o N-{3-[ 3-ciclopropil-5-(2-fluo-ro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimeti1-2,4,7-trioxo-3, 4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo e o everolimus são administrados dentro de 12 horas um do outro durante de 5 dias ao longo de um período de 14 dias, e durante os outros dias do período de 14 dias: ou N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4- iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3, 4, 6, 7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}acetamida sulfóxido de dimetilo é administrado sozinho, opcionalmente seguido por um ou mais ciclos de administração repetida; ou everolimus é administrado sozinho, opcionalmente seguido por um ou mais ciclos de administração repetida.
  14. 14. Uma associação para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o composto N-{3-[3-ciclopropil-5-(2 — fluoro-4-iodo-fenil-amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra-hidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-l-il]fenil}-acetamida sulfóxido de dimetilo é administrado primeiro numa dose de carga durante de 1 a 3 dias seguido pela administração da dose de manutenção do composto, e/ou o composto everolimus é primeiro administrado numa dose de carga durante de 1 a 3 dias seguido pela administração da dose de manutenção do composto.
  15. 15. Uma associação para utilização de acordo com quaisquer das reivindicações 5 a 14, em que o cancro é ou de tipo selvagem ou mutante para Ras/Raf e ou de tipo selvagem ou mutante para PI3K/PTEN.
  16. 16. Uma associação para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 14, em que o cancro é se-leccionado de: cérebro (gliomas), glioblastomas, astroci- tomas, glioblastoma multiforme, sindrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, cancro inflamatório da mama, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, figado, melanoma, ovário, pâncreas, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, tiróide, leucemia de células T linfo- blástica, leucemia mielóide crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblás-tica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia neutrofilica crónica, leucemia de células T linfoblástica aguda, plasmocitoma, leucemia de células grandes imunoblástica, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacario-cítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, lin-foma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, linfoma das células T linfoblástica, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, cancro da bexiga, cancro urotelial, cancro do pulmão, cancro da vulva, cancro do colo do útero, cancro do endométrio, cancro do rim, meso-telioma, cancro do esófago, cancro da glândula salivar, cancro hepatocelular, cancro do estômago, cancro naso-faríngeo, cancro bucal, cancro da boca, GIST (tumor estro-mal gastrointestinal) e cancro testicular. Lisboa, 6 de junho de 2016
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