PT2396340E - Análogos de carba-nucleosídeo para tratamento antiviral - Google Patents
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Description
ΕΡ2396340Β1
DESCRIÇÃO
ANÁLOGOS DE CARBA-NUCLEOSÍDEO PARA TRATAMENTO ANTIVIRAL
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se em geral a compostos com atividade antiviral, mais particularmente, nucleosídeos ativos contra infeções pelo virus Flaviviridae.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os virus que compreendem a família Flaviviridae compreendem pelo menos três géneros distinguíveis, incluindo pestiviruses, flaviviruses, e hepaciviruses (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43).
Enquanto os pestiviruses causam muitas doenças animais economicamente importantes, tais como o vírus da diarreia virai bovina (BVDV), o virus da febre suína clássica (CSFV, cólera suína), e a doença de fronteira de ovelhas (BDV), a sua importância na doença humana é menos bem caracterizada (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Os flaviviruses são responsáveis por doenças humanas importantes, tais como a febre do dengue e a febre amarela, enquanto os hepaciviruses causam infeções pelo vírus da hepatite C em humanos. Outras infeções virais importantes causadas pela familia Flaviviridae incluem o virus do Nilo ocidental (WNV), o vírus da encefalite japonesa (JEV), o vírus da encefalite transmitida por carraças, o vírus Junjin, a encefalite do Vale Murray, a encefalite de St. Louis, o vírus da febre hemorrágica de Omsk e o vírus Zika. Combinadas, as infeções da família do vírus Flaviviridae causam mortalidade significativa, morbilidade e perdas económicas em todo o mundo. Portanto, existe uma 1 ΕΡ2396340Β1 necessidade de desenvolver tratamentos eficazes para as infeções pelo vírus Flaviviridae. 0 vírus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepática crónica mundialmente (Boyer, N. et ai., J Hepatol. 32: 98-112, 2000), desse modo um foco significativo de pesquisa antiviral atual é voltado para o desenvolvimento de métodos melhorados de tratamento de infeções crónicas pelo HCV em seres humanos (Di Besceglie, A.M. e Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999) , Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1- 20, Maradpour, D., et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463) . São revistos vários tratamentos do HCV por Bymock et ai., em Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2, 79-95 (2000) . A polimerase de ARN dependente de ARN (RdRp) é um dos melhores alvos estudados para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o HCV. A polimerase da NS5B é um alvo para inibidores em ensaios clínicos iniciais em seres humanos (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 Al). Estas enzimas têm sido caracterizadas extensivamente ao nível bioquímico e estrutural, com ensaios de rastreio para identificar inibidores seletivos (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297:1-10, De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89) . Os alvos bioquímicos tais como a NS5B são importantes no desenvolvimento de terapias para o HCV, uma vez que o HCV não se replica no laboratório e, existem dificuldades no desenvolvimento de ensaios baseados em célula e sistemas animais pré-clínicos.
Atualmente existem primariamente dois compostos antivirais, a ribavirina, um análogo de nucleosídeo, e o interferão-alfa (a) (IFN), que são usados para o tratamento de infeções crónicas pelo HCV em seres humanos. 2 ΕΡ2396340Β1 A ribavirina sozinha não é eficaz na redução de níveis de ARN virai, tem toxicidade significativa, e é conhecida por induzir anemia. Foi relatada ser eficaz a combinação de IFN e ribavirina na gestão de hepatite C crónica (Scott, L. J., et al., Drugs 2002, 62, 507-556), porém menos de metade dos pacientes que receberam este tratamento exibem um benefício persistente. Outros pedidos de patente que divulgam o uso de análogos de nucleosídeo para tratar o vírus da hepatite C incluem WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO 2008/089105 e WO 2008/141079, porém ainda não se tornaram disponíveis para os pacientes tratamentos adicionais para infeções pelo HCV.
As curas virológicas de pacientes com infeção crónica pelo HCV são difíceis de ser alcançadas por causa da imensa quantidade de produção diária de vírus em pacientes infetados cronicamente, e da mutabilidade espontânea elevada do vírus HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7, Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4, Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8, Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9). Os análogos de nucleosídeo antivirais experimentais têm sido mostrados induzir mutações viáveis no vírus HCV, tanto in vivo quanto in vitro (Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 926, Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926, Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725) . Portanto, são urgentemente necessários fármacos tendo propriedades antivirais melhoradas, particularmente atividade realçada contra estirpes de vírus resistentes, biodisponibilidade oral melhorada, menos efeitos secundários indesejáveis e meia-vida in vivo efetiva prolongada (De Francesco, R. et al., (2003) Antiviral Research 58:1-16). 3 ΕΡ2396340Β1 Têm sido divulgadas certas 7-ribosil-tieno[3,4-d]pirimidinas (Moscow, et al., International Journal of Câncer 1997, 72, pág. 184-190, Otter, et al., Nucleosides & Nucleotides 1996, pág. 793-807, Patil, et al., J. Heterocyclic Chemistry 1993, pág. 509-515, Patil, et al., Nucleosides & Nucleotides 1990, pág. 937-956, Rao, et al., Tetrahedron Letters 1988, pág. 3537-3540, Hamann, et al., Collection Symposium Series 2008, 10, pág. 347-349, Hamann, et al., Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, pág. 2321-2326), porém não existe nenhuma indicação de que tais compostos são úteis para o tratamento de infeções pelo vírus Flavlviridae.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos que inibem os vírus da família Flavlviridae. A invenção também compreende compostos que inibem polimerases de ácido nucleico virai, particularmente a polimerase de ARN dependente de ARN de HCV (RdRp), em vez de polimerases de ácido nucleico celular. Portanto, os compostos da presente invenção são úteis para tratar infeções por Flaviviridae em seres humanos e outros animais.
Num aspeto, esta invenção fornece um composto com a fórmula III:
Fórmula III 4 ΕΡ2396340Β1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é OH, R4 é OH, R5 é H, R5 é H ou CN, R7 é H, ou é selecionado a partir de
r°'v'e'ir"
\ RR O
h 2 β-C(R)s
O e o
o 0'
R ch3
cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo ou C2-C2o heterociclilo substituído, X2 é S, R8 é OH ou NH2, R9 é NH2, ou se R8 é NH2, R9 pode também ser H, e R10 é H. 5 ΕΡ2396340Β1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspeto, a presente invenção inclui compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e todos os racematos, os enantiómeros, os diastereómeros, os tautómeros, os polimorfos, os pseudopolimorfos e formas amorfas dos mesmos.
Em outro aspeto, a presente invenção fornece compostos novos com atividade contra os vírus Flaviviridae infeciosos. Sem desejar estar ligado por teoria, os compostos da invenção podem inibir a polimerase de ARN dependente de ARN virai, e desse modo inibir a replicação do virus. Eles são úteis para tratar pacientes humanos infetados com um vírus humano tal como a hepatite C.
Em outro aspeto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
Em outra realização, o presente pedido proporciona um agente farmacêutico de combinação compreendendo: a) uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção, ou um sal, solvato, ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste de interferões, análogos de ribavirina, inibidores da protease de NS3, inibidores de NS5a, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosideo de HCV, e outros fármacos para 6 ΕΡ2396340Β1 tratar o HCV.
Em outra realização, o presente pedido proporciona um composto da invenção para uso num método de inibir a polimerase de HCV, compreendendo contactar uma célula infetada com o HCV com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra realização, o presente pedido proporciona um composto da invenção para uso num método de inibir a polimerase de HCV, compreendendo contactar uma célula infetada com o HCV com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional.
Em outra realização, o presente pedido proporciona um composto da invenção para uso num método de tratar e/ou prevenir uma doença causada por uma infeção virai, em que a infeção virai é causada por um virus selecionado do grupo que consiste de virus do dengue, virus da febre amarela, virus do Nilo ocidental, virus da encefalite japonesa, virus da encefalite transmitida por carraças, virus Junjin, virus da encefalite do Vale Murray, virus da encefalite de St. Louis, virus da febre hemorrágica de Omsk, virus da diarreia virai bovina, virus Zika e virus da hepatite C, administrando-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.
Em outra realização, o presente pedido proporciona um composto da invenção para uso num método de tratar o HCV num paciente, compreendendo administrar ao paciente referido uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 7 ΕΡ2396340Β1 composto da invenção, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra realização, o presente pedido proporciona um composto da invenção para uso num método de tratar o HCV num paciente, compreendendo administrar ao paciente referido uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal, solvato, e/ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional.
Outro aspeto da invenção proporciona um composto da invenção para uso num método para o tratamento ou prevenção dos sintomas ou efeitos de uma infeção pelo HCV num animal infetado, que compreende administrar a, isto é, tratar, o animal referido com uma formulação ou composição de combinação farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz do composto da invenção, e um segundo composto tendo propriedades anti-HCV.
Em outro aspeto, a invenção também proporciona um composto da invenção para uso num método de inibir o HCV, compreendendo administrar uma quantidade de um composto da invenção a um mamífero infetado com o HCV, eficaz para inibir o crescimento das células infetadas pelo HCV referidas.
Em outro aspeto, a invenção também fornece processos e novos intermediários divulgados aqui, que são úteis para preparar compostos da invenção.
Em outros aspetos, são fornecidos novos métodos para a síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização, e teste dos compostos desta invenção. 8 ΕΡ2396340Β1
DESCRIÇÃO DETALHADA DE REALIZAÇÕES EXEMPLARES
Será feita agora referência em detalhe a certas realizações da invenção, exemplos das quais são ilustrados na descrição acompanhante, estruturas e fórmulas. Enquanto que a invenção será descrita em conjunção com as realizações enumeradas, será entendido que elas não são destinadas a limitar a invenção àquelas realizações. Pelo contrário, a invenção é destinada a abranger todas as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos no âmbito da presente invenção. H. Em outro aspeto desta
Numa realização da fórmula III, R6 é aspeto desta realização, R5 é CN. Em outro realização, R6 é CN e R2 e R4 são OH.
Numa realização da fórmula III, R5 é H e R6 é H. Em outro aspeto desta realização, R6 é CN. Em outro aspeto desta realização, R6 é CN e R2 e R4 são OH.
Numa realização da fórmula III, X2 é S. Em outro 2 10 , aspeto desta realização, X e S e R e H. S. Em outro R4 é OH. Num
Numa realização da fórmula III, X2 é aspeto desta realização, R6 é CN e cada R2 e aspeto preferido desta realização, R7 é H.
Em outra realização preferida, R8 é NH2 e R9 é H. Em outra realização preferida, R8 e R9 são NH2. Em outra realização preferida, R8 é OH e R9 é NH2.
Em outra realização, um composto da invenção é selecionado do grupo que consiste de 9 ΕΡ2396340Β1
10 ΕΡ2396340Β1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. É fornecido um método para preparar um composto representado pela fórmula IV:
R4 R2 Fórmula IV ou um sal ou éster aceitável do mesmo, em que: R1 é H, (Ci-Cg) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2—C8) alcenilo substituído, (C2—C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo, cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44, cada R43 é independentemente (Ci~C8) alquilo, (Ci~C8) alquilo substituído, Cg C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C2o arilalquilo, C7-C2o arilalquilo substituído, (Ci-Cg) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído, cada R44 ou R47 é independentemente -C (R45) 2R45/· Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
(CH2)m 11 '0'
V ΕΡ2396340Β1 ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando empregues juntos são -C (R59) 2-, -C(0)- ou -Si(R43 ) 2 (X42 )mSi(R43)2-, cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, OC (0) OR45, -0C (0) R45 ou (CH2)n
cada R45, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-Cs) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C2o arilalquilo substituído, cada R45 é independentemente C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C (=0) NR41R12, C (=0) SR11, -S (0) R11, -S(0)2Rn, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , ou -S02NR41R12, cada X42 é 0 ou CH2, cada m é 1 ou 2, cada n é independentemente 0, 1 ou 2, cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NRnR12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH (=NR41) , -CH=NHNRn, -CH=N(0R"), -CH(0Rn)2, -C (=0) NRnR12, -C ( = S) NRnR12, -C (=0) OR11, R11, OR11 ou SR11, cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C (=0) (Ci-C8) 12 ΕΡ2396340Β1 alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si (R3) 3, ou R11 e R12 empregues juntos com um nitrogénio, ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que qualquer um átomo de carbono do anel heterocíclico referido pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa-, ou R11 e R12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2-, em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R58, R59, R11 ou R12 é, independentemente, substituído opcionalmente com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra, e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada (Ci-C8) alquilo referido é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n_ ou -NRa-, o método referido compreendendo:
(a) fornecer um composto com a fórmula V R10
R4 R2 Fórmula V em que R56 é OH, -0C (0) OR58 ou -0C(0)R58, (b) tratar o composto com a fórmula V com um reagente de cianeto e um ácido de Lewis, formando desse modo o composto com a fórmula IV. 13 ΕΡ2396340Β1
Os compostos com a fórmula IV são úteis para a preparação dos compostos antivirais com a fórmula I.
Numa realização do método, o composto com a fórmula IV é a fórmula IVb R8
Fórmula IVb e o composto com a fórmula V é a fórmula Vb:
Tipicamente, o método de preparar os compostos com a fórmula IVb a partir da fórmula Vb é realizado num solvente aprótico adequado a cerca de -78 a 80 °C, durante cerca de 10 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem CH2-CI2, acetonitrilo, CH2C1CH2C1 ou outros solventes de 14 ΕΡ2396340Β1 halocarboneto. Mais tipicamente, o método é realizado a cerca de -10 até cerca de 65 °C, durante cerca de 10 minutos a 4 horas. A razão molar do composto com a fórmula Vb para o reagente de cianeto é cerca de 1:1 a 1:10, mais tipicamente cerca de 1:2 a 1:6. A razão molar do composto com a fórmula Vb para o ácido de Lewis é cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10, mais tipicamente cerca de 1:0,7 a cerca de 1:6.
Tipicamente, mas não limitativos, os reagentes de cianeto compreendem (R43)3SiCN, R45C(0)CN, e R43C (O) CN, em que R43 e R45 são definidos como anteriormente. Um reagente de cianeto preferido é (CH3)3SiCN. Outro reagente de cianeto preferido é R43C (O) CN, em que R43 é (Ci-Cs) alcoxi ou (Ci-Cs) alcoxi substituído. A conversão dos compostos com a fórmula Vb para um composto com a fórmula IVb é promovida por ácidos de Lewis. Muitos ácidos de Lewis podem promover esta conversão incluindo muitos que estão disponíveis comercialmente. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis compreendendo boro que são adequados para promover esta conversão são, eteratos de trifluoreto de boro de metilo, éteres de etilo, propilo e butilo, eterato de metilo de trifluoreto-terc-butilo de boro, complexo de sulfeto de metilo de trifluoreto de boro e trifluoreto de boro. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis compreendendo grupos trialquilsililo que são adequados para promover esta conversão são, trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, outros polifluoroalquilsulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo e trifluorometanossulfonato de trietilsililo. Os exemplos adicionais não limitativos de ácidos de Lewis adequados para promover esta conversão são TiCl4, A1C13, ZnCl2, Znl2, SnCl4, InCl3, Sc (trif luorometanossulf onato) 3, 15 ΕΡ2396340Β1 trifluorometanossulfonato de prata, trifluorometanossulfonato de zinco, trifluorometanossulfonato de magnésio, triflato de tálio, trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato de lantânio, de índio(III) , de cério(IV), de érbio(III), de gadolínio (III), de lutécio (III), de neodímio(III), de praseodímio (III), de samário (III), de térbio (III), de disprósio (III), de európio, de hólmio (III), de túlio (III), trifluorometanossulfonato de ítrio(III), sal de níquel de ácido trifluorometanossulfónico, trifluorometanossulfonato de háfnio, trifluorometanossulfonato de bismuto(III), 2 r trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato Sn(trifluorometanossulfonato) de gálio (III), de cério (III), de itérbio (III) , de telúrio(IV), de zircónio(IV), de bismuto, de ferro(II),
InBr3, AuC13, argilas de montmorilito, Cu(trifluorometanossulfonato)2, trifluorometanossulfonato de vanadilo, e complexos de saleno de Ti e Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771). Numa realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo. Em outra realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, e o rendimento 16 ΕΡ2396340Β1 do composto com a fórmula IVb é 50 % ou maior. Em outra realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, e o rendimento do composto com a fórmula IVb é 70 % ou maior. Em outra realização preferida, o ácido de Lewis é trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, e o rendimento do composto com a fórmula IVb é 90 % ou maior.
Em outra realização do método de preparar um composto com a fórmula IVb, R56 da fórmula Vb é OH. Aspetos independentes adicionais desta realização são: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 é NR21R12. R8 é OR11. R8 é SR11. (C) R9 é H. R9 é NR11R12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C(0)R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45, em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44, em que R44 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44, em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. R2 é OR44, em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44, em que cada R44 é independentemente C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44, em que cada R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44, em que cada R44 é CH2R46 e cada R46 é independentemente fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empreques juntos são -C(R59)2-· Cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· Cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-. Cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44, em que R44 é C(R45)2R46/· R46 é 17 ΕΡ2396340Β1 fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. R4 é H. (e) R47 é C(0)R45. R47 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R45 e cada R45 e R45 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2fí piran-2-ilo. R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· R47 é Si (R43) 3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) , em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é tetra-hidro-2/í-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são —C (CH3) 2—. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são - CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é 18 ΕΡ2396340Β1 tetra-hidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído, e R2 é F. reagente de de cianeto é em que R43 é (f) 0 reagente de cianeto é (R43)3SiCN. 0 cianeto é (CH3)3SiCN. 0 reagente de cianeto é R45C(0)CN. 0 reagente R43C (0) CN. 0 reagente de cianeto é R43C(0)CN, (Ci-Cg) alcoxi ou (Ci-C8) alcoxi substituído. (g) 0 ácido de Lewis compreende boro. 0 ácido de Lewis compreende BF3 ou BC13. 0 ácido de Lewis é BF3-0(R53)2, BF3-S(R5)2, BC13-0(R53)2 ou BC13-S (R53) 2, em que cada R53 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-Cg) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, ou C7-C20 arilalquilo substituído, em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R53 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halogénios, e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada (Ci-C8) alquilo referido é opcionalmente substituído com -0- ou —S (0) n—, ou dois R53 quando empregues juntos com o oxigénio ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que um átomo de carbono do anel heterocíclico referido pode opcionalmente ser substituído com -0- ou -S(0)n-· 0 ácido de Lewis é BF3- 0 (R53) 2 e R53 é (Ci-Cg) alquilo. 0 ácido de Lewis compreende R57S (0) 20Si (R43) 3 em que R57 é substituído com dois ou mais halogénios e, é (Ci-C8) alquilo ou (Ci-C8) alquilo 19 ,57 ΕΡ2396340Β1 substituído. 0 ácido de Lewis é R S (0)20Si(CH3) 3 e R (Ci-C8) alquilo substituído com três ou mais flúor. 0 ácido de Lewis é trimetilsililtriflato. 0 ácido de Lewis compreende um metal de transição ou sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende titânio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende TiCl4. 0 ácido de Lewis compreende um lantanídeo ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende escândio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende vanádio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende estanho ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende SnCl4. 0 ácido de Lewis compreende zinco ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ZnCl2 . 0 ácido de Lewis compreende samário ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende níquel ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende cobre ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende alumínio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ouro ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de zinco. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de índio(III). 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de escândio(III). 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de ítrio(III).
Em outra realização do método de preparar um composto com a fórmula IVb, R16 da fórmula Vb é -0C(0)R58 ou -0C(0)0R58. Aspetos independentes adicionais desta realização são: (a) R1 é H. R1 é CH8.
(b) R° é NR11R12. R“ é 0R11. Ra é SR 11 t-,8 ,11
Ic) Ra é H. Ra é NRnR12. R9 é SR ,n (d) R^ é OR44. R2 é F. Cada Rq e Rz é independentemente OR44. 44 20 ΕΡ2396340Β1 R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C(0)R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45, em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44, em _ 4 4 que R é C (R45 )2R46 e R46 é : fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C(R45)2R 46 e R45 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e cada R46 é independentemente fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(R59)2-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são - C(CH3)2- -. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são —CH (R59) — . Cada R4 e R2 é OR44 em que , „44 os dois R empregues juntos sao -CH(R59 )-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 é C (R45 )2R46, R46 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F . R4 é H. (e) R47 é C (0) R45. R47 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R46 e cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R e Si(R43)3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2H-piran-2-ilo. R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é tetra-hidro-2fí-piran- 21 ΕΡ2396340Β1 2-ilo e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH (R59) - em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH (R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH (R59) -, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. (f) 0 reagente de cianeto é (R43)3SiCN. 0 reagente de cianeto é (CH3)3SiCN. 0 reagente de cianeto é R45C(0)CN. 0 reagente de cianeto é R43C(0)CN. 0 reagente de cianeto é R43C (0) CN em que R43 é (Ci-C8) alcoxi ou (Ci-C8) alcoxi substituído. (g) 0 ácido de Lewis compreende boro. 0 ácido de Lewis compreende BF3 ou BC13. 0 ácido de Lewis é BF3-0(R53)2, BF3-S(R53)2, BC13-0(R53)2 ou BC13-S (R53) 2, em que cada R53 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C20 22 ΕΡ2396340Β1 heterociclilo substituído, C7-C2o arilalquilo, ou C7-C2o arilalquilo substituído, em que cada (Cq-Cg) alquilo, (Cq-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R53 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halogénios, e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada (Cq-C8) alquilo referido é opcionalmente substituído com -0- ou -S(0)n-, ou dois R53 quando empregues juntos com o oxigénio ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros, em que um átomo de carbono do anel heterocíclico referido pode opcionalmente ser substituído com -0- ou -S(0)n—. 0 ácido de Lewis é BF3-0(R53)2 e R53 é (Cq-C8) alquilo. 0 ácido de Lewis compreende R57S (0) 20Si (R43) 3, em que R57 é substituído com dois ou mais halogénios, e é (Cq-C8) alquilo ou (Cq-Cg) alquilo substituído. 0 ácido de Lewis é R57S (0) 20Si (CH3) 3 e R57 é (Cq-C8) alquilo substituído com três ou mais flúor. 0 ácido de Lewis é trimetilsililtriflato. 0 ácido de Lewis compreende um metal de transição ou sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende titânio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende TÍCI4. 0 ácido de Lewis compreende um lantanídeo ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende escândio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende vanádio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende estanho ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende SnCl4. 0 ácido de Lewis compreende zinco ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ZnCl2. 0 ácido de Lewis compreende samário ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende níquel ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende cobre ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende alumínio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ouro ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de zinco. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de índio(III). 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de escândio(III). 0 23 ΕΡ2396340Β1 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de ítrio(III). (i) R58 é (Ci-Cs) alquilo ou (Ci-Cg) alquilo substituído. R58 é (Ci-Cs) alquilo. R58 é metilo. É fornecido um método de preparar um composto com a fórmula Vb, em que R56 é -0C(0)R58 ou 0C(0)0R58, o método compreendendo: (c) fornecer um composto com a fórmula Vb em que R56 é OH, e (d) tratar o composto com a fórmula Vb em que R55 é OH, com YC(0)R58 ou YC (0) OR58, em que Y é selecionado de halogénio, ciano, imidazol-l-ilo, pirazol-l-ilo, -0-C(0)R58 ou -0-C (0) OR58, formando desse modo um composto com a fórmula Vb, em que R56 é -0C (0) R58 ou OC (0) OR58.
Numa realização do método de preparar um composto com a fórmula Vb, em que R56 é -0C(0)R58 ou 0C(0)0R58, a razão molar do composto com a fórmula Vb em que R56 é OH, para YC (0) R58 ou YC(0)0R58 é cerca de 1:1 a cerca de 1:10, preferivelmente cerca de 1:1 a cerca de 1:6,5. Tipicamente, o composto com a fórmula Vb em que R56 é 0H, é tratado com YC(0)R58 ou YC (0) OR58 num solvente aprótico tal como, porém não limitado a, piridina, THF ou éter, a cerca de -30 a cerca de 125 °C, durante cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas. Num aspeto desta realização, Y é halogénio. Em outro aspeto desta realização, Y é Cl. Em outro aspeto desta realização, Y é ciano. Em outro aspeto desta realização, Y é imidazol-l-ilo. Em outro aspeto desta realização, Y é pirazol-l-ilo. Em outro aspeto desta realização, Y é -0-C(0)R58. Em outro aspeto desta realização, Y é -0-C(0)0R58. 24 ΕΡ2396340Β1
Em outro aspeto desta realização, R58 é Ci-C6 alquilo. Em outro aspeto desta realização, R58 é CH3. Em outro aspeto desta realização, R58 é Ci-C6 alquilo e Y é -0-C(0)R58. Em outro aspeto desta realização, R58 é CH3 e Y é -0-C(0)R58. A reação do composto com a fórmula Vb, em que R55 é OH, com YC(0)R58 ou YC(0)0R58, pode ser catalisada ou acelerada na presença de uma base adequada. Os exemplos não limitativos de bases adequadas incluem a trietilamina, a di-isopropiletilamina, a piridina, a 4- dimet ilaminopiridina, DBU, NaH e KH. A razão molar de YC(0)R58 ou YC(0)0R58 para a base, é tipicamente cerca de 1:1 a 1:4. É fornecido um método de preparar um composto com a fórmula V em que R56 é OH, o método compreendendo: (e) fornecer um composto com a fórmula VI: R47
(f) tratar o composto com a fórmula VI com um composto organometálico com a fórmula VII: 25 ΕΡ2396340Β1
em que M é MgX3 ou Li, e X3 é halogénio, formando desse modo um composto com a fórmula V, em que R56 é OH.
Em outra realização do método de preparar um composto com a fórmula V em que R55 é OH, o composto com a fórmula V é a fórmula Vb em que R56 é OH, e o composto com a fórmula VI é um composto com a fórmula VIb: R47
Fórmula VIb
Aspetos independentes adicionais desta realização sao: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 é NRnR12. R8 é OR11. R8 é SR11. (C) R9 é H. R9 é NRnR12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C(0)R45. R4 é 26 ΕΡ2396340Β1 OR44, R2b é F e R44 é C (0) R45, em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C(R45)2R46 e i R46 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R e CH2R46 e R46 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C (R45 j2R46 e R45 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e cada R46 é independentemente fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(R59)2-.
Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos sao - C(CH3)2- Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são —CH (R59) -. Cada R4 < 3 R2 é OR44 em que , ^44 os dois R empregues juntos são -CH(R59) — f em que R59 é fenilo ou fenilo substituído . R4 é OR44 em que R44 é C (R45 \ -r> 4 6 -i-j 4 6 ' ) 2R , R e fenilo ou fenilo substituído e R2 é F . R4 é H. (e) R47 é C (0) R45. R47 é C (R45) 2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R46 e cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R e Si(R43)3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2H-piran-2-ilo. R47 é C (R45) 2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é tetra-hidro-2fí-piran- 27 ΕΡ2396340Β1 2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44, em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2H-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F.
Em outra realização do método de preparar um composto com a fórmula Vb em que R56 é OH, o composto com a fórmula VII compreende os seguintes aspetos independentes: (a) R8 é NRnR12. R8 é OR11. R8 é SR11. (b) R9 é H. R9 é NR41R12. R9 é SR11. (c) Cada R11 ou R12 é independentemente (Ci-C8) alquilo, - C(=0)(Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (C!-C8) alquilo ou Si(R43)3, ou R11 e R12 empregues juntos com um nitrogénio ao qual eles estão ambos ligados formam um anel heterocí clico de 3 a 7 membros, ou R11 e R12 empregues 28 ΕΡ2396340Β1 juntos são -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 2-· Cada R11 ou R12 é independentemente (Ci-C8) alquilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(R43)3. Cada R11 ou R12 é independentemente Si (R43) 3, em que pelo menos dois de R43 são CH3 ou fenilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(CH3)3. Cada R11 e R12 de NR11 R12 é independentemente selecionado de Si(R43)3 ou R11 e R12 de NR41R12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 2_ · Cada R11 e R12 de NR31R12 é independentemente selecionado de Si(R43)3 ou R11 e R12 de NR14R12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 2-, e cada R43 é metilo. (d) M é MgX3. M é Li.
Tipicamente, o método de preparar um composto com a fórmula Vb em que R56 é OH, é realizado num solvente aprótico adequado a cerca de -100 até cerca de 50 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. Mais tipicamente, o solvente adequado é THF, e a temperatura preferida é cerca de -78 a 0 °C. A razão molar do composto com a fórmula VII para o composto com a fórmula VIb é cerca de 1:2 a 2:1, preferivelmente cerca de 1:1. É fornecido um método de preparar um composto com a fórmula VII, em que M é MgX3 ou Li, e X3 é halogénio, o método compreendendo: (g) fornecer um composto com a fórmula VIII: 29 ΕΡ2396340Β1 R8
em que X3 é Cl, Br ou I e (h) tratar o composto com a fórmula VIII com um reagente organometálico compreendendo um composto de organomagnésio ou organolitio, formando desse modo um composto com a fórmula VII. Em outra realização, o método de preparar um composto com a fórmula VII a partir de um composto com a fórmula VIII, compreende os seguintes aspetos independentes. (a) R8 é NRnR12. R8 é OR11. R8 é SR11. (b) R9 é H. R9 é NRnR12. R9 é SR11. (c) Cada R11 ou R12 é independentemente (Ci-C8) alquilo, -C(=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) A ο ·ι·ι i o alqurlo ou Sr (R ) 3, ou R e R empregues juntos com um nitrogénio, ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros, ou R11 e R12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 2_ · Cada R11 ou R12 é independentemente (Ci-C8) alquilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(R43)3. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(R43)3 em que pelo menos dois de R43 são CH3 ou fenilo. Cada R11 ou R12 é independentemente Si(CH3)3. Cada R11 e R12 de NRnR12 é independentemente selecionado de Si(R43)3 ou R11 e R12 de NRnR12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42)mSi (R43) 2-· Cada R11 e R12 de NRnR12 é 30 ΕΡ2396340Β1 independentemente selecionado de Si(R43)3 ou R11 e R12 de NRnR12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 7.-, e cada R43 é metilo. (d) X3 é Cl. X3 é Br. X3 é I.
Em outra realização, o método de preparar um composto com a fórmula VII por tratamento de um composto com a fórmula VIII com um reagente organometálico, compreende o uso de um composto de organomagnésio. Tipicamente, a reação de transmetalação é realizada num solvente aprótico adequado a cerca de -78 até cerca de 50 C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. Numa realização, a razão molar do composto com a fórmula VIII para o composto de organomagnésio é cerca de 1:1 a cerca de 1:3, preferivelmente cerca de 1:2. Numa realização, o composto de organomagnésio compreende um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio. Em outra realização, o composto de organomagnésio compreende cloreto de 2-propilmagnésio. Numa realização, o composto de organomagnésio compreende um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio e cloreto de litio. Em outra realização, o composto de organomagnésio compreende cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de litio. Em outra realização, o composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de litio em cerca de uma razão molar de 1:1. Numa realização preferida, o composto de organomagnésio compreende cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de litio numa razão molar de 1:1, e ο X3 da fórmula VIII é Br ou I.
Em outra realização, o método de preparar um composto com a fórmula VII por tratamento de um composto com a fórmula VIII com um reagente organometálico, o composto com a fórmula VIII pode ser tratado com mais do que um composto 31 ΕΡ2396340Β1 de organomagnésio. Este procedimento seria preferível quando o composto com a fórmula VIII compreende um substituinte com um hidrogénio acídico. Os exemplos não limitativos dos substituintes com hidrogénios acídicos são NH2, OH, SH, NH(Ci-C6 alquilo) e similares. Um perito na tecnologia reconhecerá que o grupo hidrogénio acídico do substituinte do composto com a fórmula VIII, consumirá um equivalente molar do composto de organomagnésio. 0 composto de organomagnésio consumido pode ser diferente do composto de organomagnésio que produz a reação de transmetalação. Por exemplo, porém não por meio de limitação, o tratamento do composto com a fórmula VIII com cerca de um equivalente molar de cloreto de metilmagnésio neutralizaria um hidrogénio acídico do substituinte NH(Ci-Cõ alquilo), OH, ou SH, por formação de um sal de magnésio e, o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a fórmula VIII pode ser transmetalado com outro composto de organomagnésio, tal como cloreto de 2-propilmagnésio ou cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio. Similarmente, se estão presentes hidrogénios acidicos adicionais, seria necessária em torno de uma quantidade equivalente adicional de composto de organomagnésio para neutralizar cada hidrogénio acídico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais de composto de organomagnésio. Tipicamente, as reações de transmetalação deste aspeto são realizadas num solvente o aprótico adequado a cerca de -78 até cerca de 50 C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter.
Numa realização, o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento do composto com a fórmula VIII com cerca de um equivalente molar de um primeiro composto de organomagnésio para cada hidrogénio acídico num 32 ΕΡ2396340Β1 substituinte, seguido por tratamento com um segundo composto de organomagnésio para transmetalar o grupo X da fórmula VIII. Em outro aspeto desta realização, a razão molar do primeiro composto de organomagnésio para cada hidrogénio ácido num substituinte de uma molécula com a fórmula VIII é cerca de 1:1 a cerca de 1:1,4, e a razão molar do segundo composto de organomagnésio para o composto com a fórmula VIII é cerca de 1:0,8 a cerca de 1:2. Em outro aspeto desta realização, o primeiro composto de organomagnésio compreende um cloreto, brometo, ou iodeto de alguilmagnésio. Em outro aspeto desta realização, o primeiro composto de organomagnésio compreende cloreto de metilmagnésio. Em outro aspeto desta realização, o segundo composto de organomagnésio compreende um cloreto, brometo, ou iodeto de alguilmagnésio. Em outro aspeto desta realização, o segundo composto de alquilmagnésio compreende cloreto de 2-propilmagnésio. Em outro aspeto desta realização, o segundo composto de organomagnésio compreende um cloreto, brometo, ou iodeto de alquilmagnésio e cloreto de lítio. Em outro aspeto desta realização, o segundo composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de litio numa razão molar de 1:1. Num aspeto preferido desta realização, o primeiro composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio e o segundo composto de organomagnésio compreende cloreto de 2-propilmagnésio. Em outro aspeto preferido desta realização, o primeiro composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio e o segundo composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de litio numa razão molar de 1:1. Em outro aspeto preferido desta realização, o primeiro composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio, o segundo composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de litio numa razão molar de cerca de 1:1, e ο X3 da fórmula VIII é Br ou I. Em outro aspeto preferido desta realização, o primeiro 33 ΕΡ2396340Β1 composto de organomagnésio é cloreto de metilmagnésio, o segundo composto de organomagnésio é cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de lítio numa razão molar de cerca de 1:1, ο X3 da fórmula VIII é Br ou I e R8 é NH2.
Os sais de magnésio dos substituintes da fórmula VIII discutidos anteriormente, podem ser convertidos numa forma protegida do substituinte, tal como, porém não limitado a, um substituinte protegido com sililo. Subsequentemente, o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a fórmula VIII pode ser transmetalado com o mesmo ou um composto diferente de organomagnésio, tal como cloreto de 2-propilmagnésio ou cloreto de 2-propilmagnésio e cloreto de litio. Similarmente, se estão presentes hidrogénios acidicos adicionais, seria necessária em torno de uma quantidade equivalente adicional de composto de organomagnésio para neutralizar cada hidrogénio acidico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais de composto de organomagnésio, e os sais de magnésio resultantes poderiam ser convertidos em grupos de proteção, tais como, porém não limitados a, grupos de proteção de sililo. Os exemplos não limitativos dos substituintes protegidos resultantes seriam OSi(R )3, SSi(R )3, N[Si (R43) 3] [Ci-C6 alquilo], N [Si (R43) 2 (CH2) 2Si (R43) 2] e N [Si (R43) 3] 2. Todos os ditos intermediários com substituintes protegidos incluem-se no âmbito da presente invenção. Os exemplos não limitativos de reagentes de sililação para converter o sal de magnésio intermediário dos substituintes em substituintes protegidos incluem X3Si(R43)3, X3Si (R43) 2 (CH2) 2Si (R43) 2X3 e R57S (0) 20Si (R43) 3, mais especificamente ClSi(R43)3, CISi (R43) 2 (CH2) 2Si (R43) 2C1 e CF3S (0) 20Si (R43) 3, e mais especif icamente ClSi(CH3)3, CISi (CH3) 2 (CH2) 2Si (CH3) 2C1 e CF3S (0) 20Si (CH3) 3. Estes reagentes de sililação podem estar presentes antes da 34 ΕΡ2396340Β1 adição do agente organometálico inicial, se a temperatura da reação for suficientemente controlada, ou eles podem ser adicionados após a conversão do substituinte no sal de magnésio. Tipicamente, a conversão de substituintes da fórmula VIII com hidrogénios acidicos em substituintes protegidos, é realizada num solvente aprótico adequado a cerca de -78 até cerca de 50 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter.
Numa realização, o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento do composto com a fórmula VIII, compreendendo substituintes com hidrogénios acidicos, com cerca de um equivalente molar de um primeiro composto de organomagnésio para cada hidrogénio acidico num substituinte, tratamento com cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção para cada hidrogénio ácido, e tratamento com 1-2 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organomagnésio para transmetalar o grupo X3 da fórmula VIII.
Em outra realização, o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento de uma mistura do composto com a fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção por hidrogénio acidico na fórmula VIII, com cerca de 1-1,4 equivalentes de um primeiro composto de organomagnésio para cada hidrogénio ácido num substituinte, seguido por tratamento com 1-2 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organomagnésio para transmetalar o grupo X3 da fórmula VIII.
Em outra realização, o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento de uma mistura do composto com a fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de proteção por hidrogénio acidico na fórmula VIII, com cerca 35 ΕΡ2396340Β1 de 1-1,4 equivalentes de um composto de organomagnésio para cada hidrogénio ácido num substituinte, e 1-2 equivalentes adicionais de composto de organomagnésio para transmetalar o grupo X3 da fórmula VIII. Em outro aspeto desta realização, ο X3 da fórmula VIII é Br ou I, e R8 da fórmula VIII é NH2.
Em outra realização, o método de preparar um composto com a fórmula VII, em que M é Li, compreende tratar um composto com a fórmula VIII com um composto de organolitio. Tipicamente, a reação de transmetalação é realizada num solvente aprótico adequado a cerca de -100 até cerca de 20 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF e éter. Num aspeto desta realização, a razão molar do composto com a fórmula VIII para o composto de organolitio é cerca de 1:1 a cerca de 1:3, preferivelmente cerca de 1:1,4. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende um composto de alquil-litio. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende n-butil-litio. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende iso-butil-litio. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende terc-butil-litio. Num aspeto preferido desta realização, o composto de organolitio compreende um composto de alquil-litio, e ο X3 da fórmula VIII é Br ou I.
Em outra realização em que o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento de um composto com a fórmula VIII com um composto de organolitio, o composto com a fórmula VIII pode ser tratado com mais do que um equivalente molar de composto de organolitio. Este procedimento seria preferivel quando o composto com a fórmula V é compreendido de um substituinte com um hidrogénio acidico. Os exemplos não limitativos dos 36 ΕΡ2396340Β1 substituintes com hidrogénios acidicos são NH2, OH, SH, NH (Ci-C6 alquilo) e similares. Um perito na tecnologia reconhecerá que o grupo hidrogénio acidico do substituinte do composto com a fórmula VIII consumirá um equivalente molar do composto de organolitio. Por exemplo, porém não por meio de limitação, o tratamento do composto com a fórmula V com cerca de um equivalente molar do composto de organolitio neutralizaria um hidrogénio acidico do substituinte NH(Ci-C6 alquilo), OH, ou SH, por formação de um sal de litio, e o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a fórmula VIII pode ser transmetalado com outro equivalente molar do composto de organolitio. Similarmente, se estão presentes hidrogénios acidicos adicionais, seria necessária cerca de uma quantidade equivalente adicional do composto de organolitio para neutralizar cada hidrogénio acidico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais do composto de organolitio. Tipicamente, as reações de transmetalação deste aspeto são realizadas num solvente aprótico adequado a cerca de -100 até cerca de 20 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter. Num aspeto desta realização, a razão molar do composto de organolitio para cada hidrogénio ácido num substituinte de uma molécula com a fórmula VIII é cerca de 1:1 a cerca de 1:1,4, e a razão molar da quantidade adicional do composto de organolitio para o composto com a fórmula VIII é cerca de 1:0,8 a cerca de 1:1,4. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende um composto de alquil-litio. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende n-butil-lítio. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende iso-butil-lítio. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende terc-butil-lítio. Num aspeto preferido desta 37 ΕΡ2396340Β1 realização, o composto de organolítio compreende um composto de (Ci-C6) alquil-lítio, e ο X3 da fórmula VIII é Br ou I.
Os sais de lítio dos substituintes da fórmula VIII discutidos anteriormente podem ser convertidos numa forma protegida do substituinte tal como, porém não limitado a, um substituinte protegido com sililo. Subsequentemente, o grupo X3 (grupo Cl, Br, ou I) do composto com a fórmula VIII pode ser transmetalado com o mesmo ou um composto diferente de organolítio. Similarmente, se estiverem presentes hidrogénios acídicos adicionais, será necessária cerca de uma quantidade equivalente adicional do composto de organolítio para neutralizar cada hidrogénio acídico adicional, por exemplo, cada substituinte NH2 adicional requereria cerca de dois equivalentes adicionais do composto de organolítio, e os sais de litio resultantes poderiam ser convertidos em grupos de proteção, tais como, porém não limitados a, grupos de proteção de sililo. Os exemplos não limitativos dos substituintes protegidos resultantes seriam OSi(R43)3, SSi(R43)3, N [Si (R43) 3] [Ci-C6 alquilo], N[Si (R43) 2 (CH2) 2Si (R43) 2] e N [Si (R43) 3] 2 . Todos os ditos intermediários com substituintes protegidos incluem-se no âmbito da presente invenção. Os exemplos não limitativos de reagentes de sililação para converter o sal de lítio intermediário dos substituintes em substituintes protegidos incluem X3Si(R43)3, X3Si (R43) 2 (CH2) 2Si (R43) 2X3 e R57S (0) 2OSi (R43) 3, mais especif icamente ClSi(R43)3, CISi (R43) 2 (CH2) 2Si (R43) 2C1 e CF3S (0) 20Si (R43) 3, e mais especif icamente ClSi(CH3)3, CISi (CH3) 2 (CH2) 2Si (CH3) 2C1 e CF3S (0) 20Si (CH3) 3 · Estes reagentes de sililação podem estar presentes antes da adição do agente organometálico inicial, se a temperatura da reação for suficientemente controlada, ou eles podem ser adicionados após a conversão do substituinte no sal de lítio. 38 ΕΡ2396340Β1
Tipicamente, a conversão de substituintes da fórmula VIII com hidrogénios ácidos em substituintes protegidos é realizada num solvente aprótico adequado a cerca de -100 até cerca de 20 °C, durante cerca de 5 minutos a 24 horas. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem THF, dioxano e éter.
Numa realização, o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento do composto com a fórmula VIII compreendendo substituintes com hidrogénios ácidos com cerca de 1-1,4 equivalentes molares de um composto de organolitio para cada hidrogénio ácido num substituinte, tratamento com cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção para cada hidrogénio ácido, e tratamento com 1-1,4 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organolitio para transmetalar o grupo X3 da fórmula VIII .
Em outra realização, o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento de uma mistura do composto com a fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de grupo de proteção por hidrogénio acidico na fórmula VIII, com cerca de 1-1,4 equivalentes de um primeiro composto de organolitio para cada hidrogénio ácido num substituinte, seguido por tratamento com 1-1,4 equivalentes do mesmo ou de um composto diferente de organolitio para transmetalar o grupo X3 da fórmula VIII.
Noutra realização, o composto com a fórmula VII é preparado por tratamento de uma mistura do composto com a fórmula VIII e cerca de 1-1,4 equivalentes de reagente de proteção por hidrogénio acidico na fórmula VIII, com cerca de 1-1,4 equivalentes de um composto de organolitio para cada hidrogénio ácido num substituinte, e 1-1,4 39 ΕΡ2396340Β1 equivalentes adicionais do composto de organolitio para transmetalar o grupo X3 da fórmula VIII. Em outro aspeto desta realização, ο X3 da fórmula VIII é Br ou I, e R8 da fórmula VIII é NH2. Em outro aspeto desta realização, o composto de organolitio compreende um composto de alquil-lítio. Em outra realização, o composto de organolitio compreende n-butil-litio. Em outra realização, o composto de organolitio compreende iso-butil-litio. Em outra realização, o composto de organolitio compreende terc-butil-lítio. Numa realização preferida, o composto de organolitio compreende um composto de (Ci-C6) alquil-litio, e ο X3 da fórmula VIII é Br ou I. Em outra realização, o reagente de grupo de proteção é um reagente de sililação. Em outra realização, o reagente de grupo de proteção é X3Si(R43)3 ou R57S (0) 2OSi (R43) 3. Em outra realização, o reagente de grupo de proteção é ClSi(R43)3 ou CF3S (0) 20Si (R43) 3. Em outra realização, o reagente de grupo de proteção é ClSi(CH3)3 ou CF3S (0) 20Si (CH3) 3. É fornecido um composto útil para a síntese de um composto antiviral com a fórmula Ib, representado pela fórmula IX: R8
Fórmula IX ou um sal ou éster aceitável do mesmo, em que: 40 ΕΡ2396340Β1 R1 é H, (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo, cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44, cada R e mdependentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, C7-C20 arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci~C8) alcoxi substituído, cada R44 ou R47 é independentemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando empregues juntos sao -C(R59)2-, -C(O)- ou -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 2-, cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, OC (0) OR45, -0C (0) R45 ou
cada R45, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, C2-C2o heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C2o arilalquilo ou C7-C20 arilalquilo substituído, 41 ΕΡ2396340Β1 cada R46 é independentemente C6-C2o arilo, C6-C2o arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C (=0) R11, -C (=0) 0R11, -C (=0) NR11R12, - C (=0) SR11, -S (0) R11, -S (0)2R11, -S (0) (0R11) , -S (0) 2 (OR11) , ou —S02NR11R12, cada X42 é 0 ou CH2, cada m é 1 ou 2, cada n é independentemente 0, 1 ou 2, em que: R1 é H, (Ci~C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo, cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44, cada R e mdependentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C5-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C2o heterociclilo substituído, C7-C2o arilalquilo, C7-C20 arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído, cada R44 ou R47 é independentemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C (O) R45, C (O) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
(CH2)n ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando empreques juntos são -C (R59) 2-, -C(O)- ou -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 2-, cada R55 é independentemente -O-C (R45) 2R45, -Si(R43)3r C (O) OR45, -0C(0)R45 ou 42 ΕΡ2396340Β1 (CH2)n
cada R45, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-Cs) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, C 6—C2 o arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo ou C7-C20 arilalquilo substituído, cada R46 é independentemente C6~C2o arilo, C6-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R1:1, -C(=0)0R11, -C (=0) NR41R12, C (=0) SR11, -S (0) R11, -SÍOJzR11, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , ou —S02NR11R12, cada X42 é 0 ou CH2, cada m é 1 ou 2, cada n é independentemente 0, 1 ou 2, cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR41R12, N (R11) OR11, NR11NR11R12, N3, NO, N02, CHO, CN, -CH (=NR41) , -CH=NHNRn, -CH=N(0Rn), -CH(0R11)2, -C (=0) NR11R12, -C ( = S) NRnR12, -C (=0) OR11, R11, OR11 OU SR11, cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci-C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si (R3) 3, ou R11 e R12 empregues juntos com um nitrogénio, ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros, em que qualquer um átomo de carbono do anel heterocíclico referido pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S(0)n- ou -NRa-, ou R11 e R12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42) mSi (R43) 2_í e 43 ΕΡ2396340Β1 em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R38, R59, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N (Ra) 2 ou 0Ra, e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada (Ci-C8) alquilo referido é opcionalmente substituído com -0-, -S (0) n- ou -NR8-.
Realizações independentes adicionais com a fórmula IX são: (a) R1 é H. R1 é CH3. (b) R8 (c) R9 (b) R8 (c) R9 é NRnR12. R8 é OR11. R8 é SR11, é H. R9 é NR11R12. R9 é SR11, é NRnR12. R8 é OR11. R8 é SR11, é H. R9 é NR41R12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R4 é independentemente OR44. R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C(0)R45. R4 é OR44, R2b é F e R44 é C(0)R45, em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C (R45) 2R45 e R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em _44 que R e CH2R46 e R46 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR 44 em que cada R44 é independentemente C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R45 e cada R46 é independentemente fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(R59)2-· Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são - C (CH3) 2~ · Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues 44 ΕΡ2396340Β1 juntos são -CH(R59)-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 Λ r'* π46 -1-)4 6 ^ e C (R ) 2R , R e fenilo ou fenilo substituído e R2 é F . R4 é H. (e) R47 é C (0) R45. R47 é C(R45)2R45 e R45 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R45 e cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2fí-piran-2-ilo. R47 é C (R45) 2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si(R43)3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é tetra-hidro-2fí-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são —C (CH3) 2—. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2-(t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 45 ΕΡ2396340Β1 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2fí-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. (f) R1 é H e R8 é NRnR12. R1 é H e R8 é nh2. R1 é CH3 e R8 é NRnR12. R1 é CH3 e R8 é NH2. R1 é H e R 9 é NR 21R12. R1 é H e R9 é NH2. R1 é H e R9 é SR11. R1 é H e R9 é SH. R1 é H e R9 é H. R1 é CH3 e R9 é NR 21r12. r1 é ch3 e R9 é nh2. R1 é CH3 e R9 é SR11. R1 é CH3 e R9 é SH. R1 é CH3 e R9 é H. (g) R1 é H e R 8 é OR11. R1 é H e R8 é OH. R1 é CH3 e R8 é OR11. R1 é CH3 e R8 é OH. (h) R1 é H e R 8 é SR11. R1 é H e R8 é SH. R1 é CH3 e R8 é SR11. R1 é CH3 e R8 é SH. (i) R1 é H, R9 é H e R8 é nrur12. R1 é H, R9 é H e R8 é NH2. R1 é CH3, R9 é H e R8 é nrur12. r1 é ch3, R9 é H e R8 é nh2. R1 é H, R9 é NR nR12 e R8 é NRnR12. R1 é H, R9 é NR11 R12 e R8 é nh2 R1 é CH3, R9 é NR nR12 e R8 é nr41r 12 R1 é ch3, R9 é NRnR12 e R8 é NH2. (j) R1 é H e R8 e R9 são independentemente SR11. R1 é CH3 e R8 e R9 são independentemente SR11.
Em outra realização, o composto com a fórmula IX é selecionado do grupo que consiste de 46 ΕΡ2396340Β1
ou um sal ou éster do mesmo. ΕΡ2396340Β1 É fornecido um método para preparar um composto com a fórmula X: ΕΡ2396340Β1 R8
Fórmula X ou um sal ou éster aceitável do mesmo, em que: R1 é H, (Ci—Ce) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2—C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, ou aril (Ci-C8) alquilo, cada R2 ou R4 é independentemente H, F ou OR44, cada R e independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2—C2o heterociclilo substituído, C7-C2o arilalquilo, C7-C20 arilalquilo substituído, (Ci-C8) alcoxi, ou (Ci-C8) alcoxi substituído, cada R44 ou R47 é independentemente -C(R45)2R46, Si(R43)3, C (0) R45, C (0) OR45, - (C (R45) 2)m-R55 ou
(CH2)n ou quaisquer dois de R44 ou R47 quando empregues juntos são -C(R59)2-, -C(0)- ou -Si (R43) 2 (X42 ) mSi (R43) 2-, 48 ΕΡ2396340Β1 cada R55 é independentemente -0-C (R45) 2R46, -Si(R43)3, OC (0) OR45, -OC (0) R45 ou (CH2)n
cada R45, R58 ou R59 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, C6-C2o arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C2o arilalquilo ou C7-C20 arilalquilo substituído, cada R46 é independentemente C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, ou heteroarilo opcionalmente substituído, cada Ra é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo, aril (Ci-C8) alquilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, -C(=0)R11, -C(=0)0R11, -C (=0) NR11R12, C(=0)SRu, -S(0)Rn, -S (0) 2Rn, -S (0) (OR11) , -S (0) 2 (OR11) , ou -so2nr11r12, cada X42 é 0 ou CH2, cada m é 1 ou 2, cada n é independentemente 0, 1 ou 2, cada R8, R9 ou R10 é independentemente H, halogénio, NR41R12, N(R11)0R11, NR11NR11R12, N3, N0, N02, CHO, CN, -CH (=NR41) , -CH=NHNRn, -CH=N(0R11), -CH(0R11)2, -C (=0) NRnR12, -c ( = S) NRnR12, -C (=0) OR11, R11, OR11 ou SR11, cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo, (C3-C8) carbociclilo, (C4-C8) carbociclilalquilo, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -C(=0) (Ci-C8) alquilo, -S (0) n (Ci—C8) alquilo, aril (Ci-C8) alquilo ou Si(R3)3, ou R11 e R12 empregues juntos com um nitrogénio, ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel heterocíclico 49 ΕΡ2396340Β1 de 3 a 7 membros, em que qualquer um átomo de carbono do anel heterocíclico referido pode opcionalmente ser substituído com -0-, -S(0)n_ ou -NRa-, ou R11 e R12 empregues juntos são -Si (R43) 2 (X42 ) mSi (R43) 2~, em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R1, R43, R45, R58, >n >12 R59, R11 ou R12 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halo, hidroxi, CN, N3, N(Ra)2 ou 0Ra, e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada (Ci-C8) alquilo referido é opcionalmente substituído com -0-, -S(0)n_ ou -NRa-, o método referido compreendendo:
(a) fornecer um composto com a fórmula V
R9
Fórmula V em que R56 é OH, -0C (0) OR58 ou -0C(0)R58, (b) tratar o composto com a fórmula V com um ácido de Lewis e um agente de redução que é HSi(R43)3, formando desse modo o composto com a fórmula X.
Os compostos com a fórmula X são úteis para a preparação de compostos antivirais com a fórmula 1.
Numa realização do método, o composto com a fórmula X 50 ΕΡ2396340Β1 é a fórmula Xb ΕΡ2396340Β1 R8
Fórmula Xb e o composto com a fórmula V é a fórmula Vb: R8
Tipicamente, o método de preparar compostos com a fórmula Xb a partir da fórmula Vb é realizado num solvente aprótico adequado a cerca de -78 a 80 °C, durante cerca de 10 minutos a 7 dias. Os exemplos não limitativos de solventes apróticos adequados incluem CH2C12, acetonitrilo, CH2C1CH2C1 ou outros solventes de halocarboneto. Mais tipicamente, o método é realizado a cerca de -78 até cerca de 25 °C, durante cerca de 3 horas a 7 dias. A razão molar do composto com a fórmula Vb para HSi(R43)3 é cerca de 1:1 a 1:10, mais tipicamente cerca de 1:2 a 1:6. A razão molar do 51 ΕΡ2396340Β1 composto com a fórmula Vb para o ácido de Lewis é cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10, mais tipicamente cerca de 1:1 a cerca de 1:6. Tipicamente a razão molar de ácido de Lewis para HSi(R43)3 é cerca de 0,1:1 a cerca de 1:10, preferivelmente cerca de 1:1. A conversão do composto com a fórmula Vb num composto com a fórmula Xb é promovida por ácidos de Lewis. Muitos ácidos de Lewis podem promover esta conversão incluindo muitos que estão disponíveis comercialmente. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis compreendendo boro que são adequados para promover esta conversão são eteratos de trifluoreto de boro de metilo, éteres de etilo, propilo, e butilo, eterato de metilo de trifluoreto-terc-butilo de boro, complexo de sulfeto de metilo de trifluoreto de boro e trifluoreto de boro. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis compreendendo grupos trialquilsililo que são adequados para promover esta conversão são trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, outros polifluoroalquilsulfonatos de trimetilsililo, trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsililo e trifluorometanossulfonato de trietilsililo. Os exemplos adicionais não limitativos de ácidos de Lewis adequados são TiCl4, AICI3, ZnCl2, Znl2, Sc(trifluorometanossulfonato)3, de prata, de zinco, magnésio, triflato de tálio, de lantânio, de índio(III), de cério(IV), de érbio(III), de gadolínio(III), de lutécio(III), de neodímio(III),
SnCl4, InCl3, trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato 52 ΕΡ2396340Β1 ΕΡ2396340Β1 trifluorometanossulfonato de ítrio(III) ácido trifluorometanossulfónico, trifluorometanosulfonato de háfnio, trifluorometanossulfonato de bismuto(III), trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato de praseodímio(III) , de samário(III) , de térbio(III) , de disprósio (III), de európio, de bólmio(III), de túlio(III), sal de níquel de trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato trifluorometanossulfonato de de de de de de de gálio (III), cério (III), itérbio(III), telúrio(IV), zircónio(IV), bismuto, ferro(II),
Sn (trif luorometanossulf onato) 2^ InBr3, AuC13, argilas de montmorilito, Cu(trifluorometanossulfonato)2, trifluorometanossulfonato de vanadil, e complexos de saleno de Ti e Vn (Belokon, et al., Tetrahedron 2001, 771). Numa realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro. Em outra realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro e o rendimento do composto com a fórmula Xb é 50 % ou maior. Em outra realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro e o rendimento do composto com a fórmula Xb é 70 % ou maior. Em outra realização preferida, o ácido de Lewis é eterato de trifluoreto de boro e o rendimento do composto com a fórmula Xb é 90 % ou maior.
Em outra realização do método de preparar um composto com a fórmula Xb, R56 da fórmula Vb é OH. Aspetos independentes adicionais desta realização são: 53 ΕΡ2396340Β1 (a) R1 é H. R1 é ch3. (b) R8 é NR41R12. R8 é OR11. R8 é SR11. (c) R9 é H. R9 é NR41R12. R9 é SR11. (d) R2 é OR44. R2 é F. Cada R4 e R2 é independentemente OR44 R2 é OR44 e R2 é F. R4 é OR44, R2 é F e R44 é C(0)R45. R4 OR44, R2b é F e R44 é C (0) R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R44 é C (R45) 2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R2 é OR44 em que R e ch2r46 e R46 é fenilo. R2 é OR44 em que R44 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é independentemente C (R45 ) 2r46 e R4 6 é fenilo ou fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e R46 é fenilo. Cada R4 e R2 é OR44 em que cada R44 é CH2R46 e cada R46 é independentemente fenilo substituído. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(R59)2-. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são - C(CH3)2- -. Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)- . Cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59 ) em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R4 é OR44 em que R44 é C (R45) 2r46, r46 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. R4 é H. (e) R47 é C(0)R45. R47 é C(R45)2R46 e R46 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é CH2R46 e R46 é fenilo. R41 é CH2R46 e R46 é fenilo substituído. R47 é C(R45)2R46 e cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2fí-piran-2-ilo. R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e 54 ΕΡ2396340Β1 R2 é OR44 em que i · _ 44 os dois R empregues juntos são -C(CH3) 2“ · R47 é Si (R43) 3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3 ) 2~ · R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3 ) 2~ · R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3) 2~" · R47 é t et r a-hidro-2.ff-pi ran- 2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-· R47 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -C(CH3)2-. R47 é C(R45)2R46 em que cada R45 e R46 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é CH3 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH (R59) -, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é Si (R43) 2 (t-butilo) em que cada R43 é independentemente fenilo ou fenilo substituído, e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é tetra-hidro-2fí-piran-2-ilo e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R41 é C(0)R45 e cada R4 e R2 é OR44 em que os dois R44 empregues juntos são -CH(R59)-, em que R59 é fenilo ou fenilo substituído. R47 é C(0)R45 em que R45 é fenilo ou fenilo substituído e R2 é F. (f) 0 agente de redução é (R43)3SiH. 0 agente de redução é (R43)3SiH em que R43 é (Ci-C8) alquilo ou (Ci-C8) alquilo substituído. 0 agente de redução é (CH3CH2) 3SiH. (g) 0 ácido de Lewis compreende boro. 0 ácido de Lewis 55 ΕΡ2396340Β1 compreende BF3 ou BC13. 0 ácido de Lewis é BF3-0(R53)2f BF3-S(R53)2, BC13-0(R53)2 ou BC13-S(R53)2 em que cada R53 é independentemente (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2—C8) alcinilo, (C2-C8) alcinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo, C2-C20 heterociclilo substituído, C7-C20 arilalquilo, ou C7-C20 arilalquilo substituído, em que cada (Ci-C8) alquilo, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcinilo ou aril (Ci-C8) alquilo de cada R53 é, independentemente, opcionalmente substituído com um ou mais halogénios, e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada (Ci-C8) alquilo referido é opcionalmente substituído com -0- ou -S(0)n-, ou dois R53 quando empregues juntos com o oxigénio, ao qual eles estão ambos ligados, formam um anel heterocí clico de 3 a 7 membros, em que um átomo de carbono do anel heterocí clico referido pode opcionalmente ser substituído com -0- ou -S (0) n— · 0 ácido de Lewis é BF3-0(R53)2 e R53 é (Ci~C8) alquilo. 0 ácido de Lewis compreende R57S (0) 20Si (R43) 3 em que R57 é substituído com dois ou mais halogénios, e é (Ci-C8) alquilo ou (Ci-C8) alquilo substituído. 0 ácido de Lewis é R57S (0) 20Si (CH3) 3 e R57 é (Ci-C8) alquilo substituído com três ou mais flúor. 0 ácido de Lewis é trimetilsililtriflato. 0 ácido de Lewis compreende um metal de transição ou sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende titânio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende TiCl4. 0 ácido de Lewis compreende um lantanídeo ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende escândio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende vanádio ou um sal do mesmo. 0 ácido de
Lewis compreende estanho ou um sal do mesmo. 0 ácido de
Lewis compreende SnCl4. 0 ácido de Lewis compreende zinco ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ZnCl2. 0 ácido de Lewis compreende samário ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende níquel ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende cobre ou um sal do mesmo. 0 ácido 56 ΕΡ2396340Β1 de Lewis compreende alumínio ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende ouro ou um sal do mesmo. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de zinco. 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de índio(III). 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de escândio(III). 0 ácido de Lewis compreende trifluorometanossulfonato de ítrio(III).
DEFINIÇÃO A menos que relatado de outro modo, os seguintes termos e frases tal como usados aqui são pretendidos ter os seguintes significados:
Quando são aqui usados nomes comerciais, os requerentes destinam-se a incluir independentemente o produto de nome comercial e o(s) ingrediente(s) farmacêutico(s) ativo(s) do produto de nome comercial.
Como usado aqui, "um composto da invenção" ou "um composto com a fórmula I" significa um composto com a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Similarmente, com respeito a intermediários isoláveis, a frase "um composto com a fórmula (número) " significa um composto daquela fórmula e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. "Alquilo" é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alquilo) , 1 a 8 átomos de carbono (isto é, Ci-Cs alquilo), ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de grupos alquilo adequados incluem, porém não são limitados a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo 57 ΕΡ2396340Β1 (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-meti1-1-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, si-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2- meti1-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butiló (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-meti 1-1-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1- hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-meti 1-2-pentilo (-CH (CH) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2,3-dimetil-2- (- butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo CH (CH3) C (CH3) 3, e octilo (-(CH2) 7CH3) . "Alcoxi" significa um grupo tendo a fórmula O-alquilo, em que um grupo alquilo, como definido anteriormente, é ligado à molécula parental por meio de um átomo de oxigénio. A porção alquilo de um grupo alcoxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, C1-C20 alcoxi) , 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 alcoxi) , ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-Cõ alcoxi). Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, porém não são limitados a, metoxi (-0-CH3 ou -OMe), etoxi (-OCH2CH3 ou -OEt), t-butoxi (—O—C (CH3) 3 ou -OtBu) e similares. "Haloalquilo" é um grupo alquilo, como definido anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído com um átomo de halogénio. A porção alquilo de um grupo haloalquilo pode ter 1 a 20 átomos de carbono (isto é, 0 1 0 tv> 0 haloalquilo), 1 a 12 átomos de carbono (isto é, C1-C12 haloalquilo) , ou 1 a 6 átomos de carbono (isto é, Ci-C6 alquilo). Exemplos de 58 ΕΡ2396340Β1 grupos haloalquilo adequados incluem, porém não são limitados a, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, e similares. "Alcenilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos, com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp2, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alcenilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C2o alcenilo), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-Cs alcenilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-C6 alcenilo) . Exemplos de grupos alcenilo adequados incluem, porém não são limitados a, etileno ou vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) , e 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) . "Alcinilo" é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos, com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla sp, carbono-carbono. Por exemplo, um grupo alcinilo pode ter 2 a 20 átomos de carbono (isto é, C2-C2o alcinilo), 2 a 8 átomos de carbono (isto é, C2-C8 alcinilo) , ou 2 a 6 átomos de carbono (isto é, C2-Cõ alcinilo) . Exemplos de grupos alcinilo adequados incluem, porém não são limitados a, acetilénico (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), e similares. "Alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto saturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica, tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos ou de dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Por exemplo, um grupo alquileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquileno típicos incluem, porém não são limitados a, metileno (-CH2-) , 1,1-etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-) , 1, 1-propilo (-CH (CH2CH3)-) , 1,2-propilo (-CH2CH (CH3)-) , 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-) , 1,4-butilo 59 ΕΡ2396340Β1 (-CH2CH2CH2CH2-) , e similares. "Alcenileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica, tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos ou de dois átomos de carbono diferentes de um alceno parental. Por exemplo, um grupo alcenileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alcenileno típicos incluem, porém não são limitados a, 1,2-etileno (-CH=CH-). "Alcinileno" refere-se a um radical hidrocarboneto insaturado, de cadeia ramificada ou linear ou cíclica, tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogénio dos mesmos ou de dois átomos de carbono diferentes de uma alcino parental. Por exemplo, um grupo alcinileno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alcinileno tipicos incluem, porém não são limitados a, acetileno (-C=C-), propargil (-CH2C=C-), e 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C=CH-) . "Amino" refere-se geralmente a um radical nitrogénio que pode ser considerado um derivado de amónia, tendo a fórmula -N(X)2, onde cada "X" é independentemente H, alquilo substituído ou não substituído, carbociclilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, etc. A hibridação do nitrogénio é aproximadamente sp3. Tipos não limitativos de amino incluem -NH2, -N(alquilo)2, -NH(alquilo), -N(carbociclilo)2, NH(carbociclilo), -N(heterociclilo)2r -NH(heterociclilo), - N(arilo)2, -NH(arilo), -N(alquil) (arilo), N(alquil) (heterociclilo), -N(carbociclil) (heterociclilo), -N(aril) (heteroarilo), -N(alquil) (heteroarilo), etc. O termo 60 ΕΡ2396340Β1 "alquilamino" refere-se a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquilo. Exemplos não limitativos de grupos amino incluem -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH (benzilo) , N (benzilo) 2, etc. Alquilamino substituído refere-se geralmente a grupos alquilamino, como definido anteriormente, em que pelo menos uma alquilo substituído, como definido aqui, está ligado ao átomo de nitrogénio do amino. Exemplos não limitativos de alquilamino substituído incluem -NH(alquileno-C(0)-OH), -NH(alquileno-C(0)-0-alquilo), -N(alquileno-C(0)-OH)2, -N(alquileno-C (0)-0-alquilo) 2, etc. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental.
Por exemplo, um grupo arilo pode ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 10 átomos de carbono. Grupos arilo típicos incluem, porém não são limitados a, radicais derivados de benzeno (por exemplo, fenilo), benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo, e similares. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical arilo. Grupos arilalquilo tipicos incluem, porém não são limitados a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo e similares. 0 grupo arilalquilo pode compreender 7 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a porção arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalcenilo" refere-se a um radical alcenilo 61 ΕΡ2396340Β1 acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalcenilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos arilo divulgados aqui, e a porção alcenilo do arilalcenilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos alcenilo divulgados aqui. 0 grupo arilalcenilo pode compreender 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcenilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a porção arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilalcinilo" refere-se a um radical alcinilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical arilo. A porção arilo do arilalcinilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos arilo divulgados aqui, e a porção alcinilo do arilalcinilo pode incluir, por exemplo, quaisquer dos grupos alcinilo divulgados aqui. O grupo arilalcinilo pode compreender 8 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcinilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a porção arilo é de 6 a 14 átomos de carbono. O termo "substituído" em referência a alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, alcoxi, heterociclilo, heteroarilo, carbociclilo, etc., por exemplo, "alquilo substituído", "alquileno substituído", "arilo substituído", "arilalquilo substituído", "heterociclilo substituído", e "carbociclilo substituído" significa alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heterociclilo, carbociclilo respetivamente, em que um ou mais átomos de hidrogénio são cada um independentemente substituídos com um substituinte não hidrogénio. Substituintes típicos incluem, porém não são limitados a, -X, -Rb, -O”, =0, -0Rb, -SRb, -S”, -NRb2, -N+Rb3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, 62 ΕΡ2396340Β1 =Ν2, -Ν3, -NHC (=0) Rb, -0C(=0)Rb, -NHC (=0) NRb2, -S(=0)2-, -S(=0)20H, -S(=0)2Rb, -OS (=0) 20Rb, -S(=0)2NRb2, -S (=0) Rb, -OP (=0) (0Rb) 2, -P (=0) (0Rb)2, -P (=0)(0-) 2, -P(=0)(0H)2, -P (0) (0Rb) (0") , -C (=0) Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C (0) 0Rb, -C(0)0-, -C(S)0Rb, -C (0) SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb2, -C(S)NRb2, -C (=NRb) NRb2, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I, e cada Rb é independentemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, um heterociclo, ou um grupo de proteção ou uma porção de pró-fármaco. Grupos alquileno, alcenileno, e alcinileno podem também ser similarmente substituídos. A menos que de outro modo indicado, quando o termo "substituído" é usado em conjunção com grupos tais como arilalquilo, que têm duas ou mais porções capazes de substituição, os substituintes podem estar ligados à porção arilo, à porção alquilo, ou ambas. 0 termo "pró-fármaco" como usado aqui refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância fármaco, isto é, o ingrediente ativo, como um resultado de reação(ões) química(s) espontânea(s), reação(ões) química(s) catalisada(s) por enzima(s), fotólise, e/ou reação(ões) química(s) metabólica(s). Um pró-fármaco é desse modo um análogo covalentemente modificado ou uma forma latente de um composto terapeuticamente ativo.
Um perito na tecnologia reconhecerá que os substituintes e outras porções dos compostos com as fórmulas I-III devem ser selecionados a fim de fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente útil, que pode ser formulado numa composição farmacêutica aceitavelmente estável.
Compostos com as fórmulas I-III que têm tal estabilidade são contemplados como incluídos no âmbito da presente invenção. 63 ΕΡ2396340Β1 "Heteroalquilo" refere-se a um grupo alquilo onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tal como, 0, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquilo que está ligado à molécula parental é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo alcoxi (por exemplo, -0CH3, etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ou um grupo tioalquilo (por exemplo, -SCH3) . Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquilo que não está ligado à molécula parental é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-0-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, -CH2NHCH3, -CH2N (CH3) 2, etc.), ou um tioalquil éter (por exemplo, -CH2-S-CH3) . Se um átomo de carbono terminal do grupo alquilo é substituído com um heteroátomo (por exemplo, 0, N, ou S) , os grupos heteroalquilo resultantes são, respetivamente, um grupo hidroxialquilo (por exemplo, -CH2CH2-OH) , um grupo aminoalquilo (por exemplo, -CH2NH2) , ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquilo pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo Ci~Ce heteroalquilo significa um grupo heteroalquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono. "Heterociclo" ou "heterociclilo" como usado aqui inclui por meio de exemplo, e não limitação, aqueles heterociclos descritos em Paquette, Leo A., Principies of modern heterocyclic chemistry (W.A. Benjamin, Nova Iorque, 1968), particularmente os capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9, The chemistry of heterocyclic compounds, A series of monographs (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 à atualidade) , em particular os volumes 13, 14, 16, 19, e 28, e J. Am. Chem. 64 ΕΡ2396340Β1
Soc. (1960) 82: 5566. Numa realização específica da invenção "heterociclo" inclui um "carbociclo" como definido aqui, em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) . Os termos "heterociclo" ou "heterociclilo" incluem anéis saturados, anéis parcialmente insaturados, e anéis aromáticos (isto é, anéis heteroaromáticos). Heterociclilos substituídos incluem, por exemplo, anéis heterocíclicos substituídos com quaisquer dos substituintes divulgados aqui, incluindo grupos carbonilo. Um exemplo não limitativo de um heterociclilo substituído por carbonilo é:
Exemplos de heterociclos incluem por meio de exemplo, e não limitação, piridilo, di-hidropiridilo, tetra-hidropiridilo (piperidilo), tiazolil, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidrotiofenilo oxidado por enxofre, pirimidinila, furanil, tienil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tetrazolil, benzofuranil, tianaftalenil, indolil, indolenil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, 2-pirrolidonil, pirrolinil, tetra-hidrofuranil, tetra-hidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil, deca-hidroquinolinil, octa-hidroisoquinolinil, azocinil, triazinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, tienil, tiantrenil, piranil, isobenzofuranil, cromenil, xantenil, fenoxatinil, 2H-pirrolil, isotiazolil, isoxazolil, pirazinil, piridazinil, indolizinil, isoindolil, 3H-indolil, 1H-indazolil, purinil, 4H-quinolizinil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, cinolinil, 65 ΕΡ2396340Β1 pteridinil, 4aH-carbazolil, carbazolil, β-carbolinil, fenantridinil, acridinil, pirimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, furazanil, fenoxazinil, isocromanil, cromanil, imidazolidinil, imidazolinil, pirazolidinil, pirazolinil, piperazinil, indolinil, isoindolinil, quinuclidinil, morfolinil, oxazolidinil, benzotriazolil, benzisoxazolil, oxindolil, benzoxazolinil, isatinoil, e bis-tetra-hidrofuranil:
Por meio de exemplo, e não limitação, heterociclos ligados a carbono estão ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Ainda mais tipicamente, os heterociclos ligados a carbono incluem 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 5-piridil, 6-piridil, 3-piridazinil, 4-piridazinil, 5- piridazinil, 6-piridazinil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, 6-pirimidinil, 2-pirazinil, 3-pirazinil, 5-pirazinil, 6-pirazinil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, ou 5- tiazolil.
Por meio de exemplo, e não limitação, heterociclos ligados a nitrogénio estão ligados na posição 1 de uma 66 ΕΡ2396340Β1 aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados a nitrogénio incluem 1-aziridil, 1-azetedil, 1-pirrolil, 1-imidazolil, 1-pirazolil, e 1-piperidinil. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma porção heterociclil-alquileno-). Grupos heterociclil alquilo típicos incluem, porém não são limitados a, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-l-ilo, e similares, em que a porção "heterociclilo" inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos anteriormente, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry. Um perito na tecnologia também entenderá que o grupo heterociclilo pode estar ligado à porção alquilo do heterociclil alquilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclil alquilo compreende 3 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquilo do grupo arilalquilo é de 1 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclilo é de 2 a 14 átomos de carbono. Exemplos de heterociclilalquilos incluem por meio de exemplo, e não limitação, heterociclos contendo enxofre, oxigénio, e/ou nitrogénio de 5 membros tais como tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-l-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., heterociclos contendo enxofre, oxigénio, e/ou nitrogénio de 6 membros tais como piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, 67 ΕΡ2396340Β1 morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc. "Heterociclilalcenilo" refere-se a um radical alcenilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp2, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma porção heterociclil-alcenileno-). A porção heterociclilo do grupo heterociclil alcenilo inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alcenilo do grupo heterociclil alcenilo inclui quaisquer dos grupos alcenilo divulgados aqui. Um perito na tecnologia também entenderá que o grupo heterociclilo pode estar ligado à porção alcenilo de heterociclil alcenilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclil alcenilo compreende 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcenilo do grupo heterociclil alcenilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclilo é de 2 a 14 átomos de carbono. "Heterociclilalcinilo" refere-se a um radical alcinilo acíclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas também um átomo de carbono sp, é substituído com um radical heterociclilo (isto é, uma porção heterociclil-alcinileno-). A porção heterociclilo do grupo heterociclil alcinilo inclui quaisquer dos grupos heterociclilo descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principies of Modern Heterocyclic Chemistry, e a porção alcinilo do grupo heterociclil alcinilo inclui quaisquer dos grupos alcinilo divulgados aqui. Um perito na 68 ΕΡ2396340Β1 tecnologia também entenderá que o grupo heterociclilo pode estar ligado à porção alcinilo do heterociclil alcinilo por meio de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação carbono-heteroátomo, com a condição de que o grupo resultante seja quimicamente estável. 0 grupo heterociclil alcinilo compreende 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção alcinilo do grupo heterociclil alcinilo é de 2 a 6 átomos de carbono e a porção heterociclilo é de 2 a 14 átomos de carbono. "Heteroarilo" refere-se a um heterociclilo aromático tendo pelo menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limitativos de heteroátomos adequados que podem ser incluídos no anel aromático incluem oxigénio, enxofre, e nitrogénio. Exemplos não limitativos de anéis heteroarilo incluem todos aqueles anéis aromáticos listados na definição de "heterociclilo", incluindo piridinil, pirrolil, oxazolil, indolil, isoindolil, purinil, furanil, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, carbazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, pirazolila, isotiazolil, quinolil, isoquinolil, piridazil, pirimidil, pirazil, etc. "Carbociclo" ou "carbociclil" refere-se a um anel saturado (isto é, cicloalquilo), parcialmente insaturado (por exemplo, cicloalcenilo, cicloalcadienil, etc.) ou aromático, tendo 3 a 7 átomos de carbono como um monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como um biciclo, e até cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 7 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6], ou anéis espirofusionados. Exemplos não limitativos de carbociclos monocíclicos incluem ciclopropilo, 69 ΕΡ2396340Β1 ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclo-hex-ilo, 1-ciclo-hex-l-enilo, l-ciclo-hex-2-enilo, l-ciclo-hex3-enilo, e fenilo. Exemplos não limitativos de carbociclos biciclos incluem naftilo, tetra-hidronaftaleno, e decalina. "Carbociclilalquilo" refere-se a um radical alquilo aciclico em que um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é substituído com um radical carbociclil como descrito aqui. Exemplos típicos, porém não limitativos, de grupos carbociclilalquilo incluem ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclo-hexilmetilo. "Aril-heteroalquilo" refere-se a um heteroalquilo como definido aqui, em que um átomo de hidrogénio (que pode estar ligado a um átomo de carbono ou um heteroátomo) foi substituído com um grupo arilo como definido aqui. Os grupos arilo podem estar ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquilo, ou a um heteroátomo do grupo heteroalquilo, contanto que o grupo aril-heteroalquilo resultante forneça uma porção quimicamente estável. Por exemplo, um grupo aril-heteroalquilo pode ter as fórmulas gerais -alquileno-O-arilo, -alquileno-O-alquileno-arilo, -alquileno-NH-arilo, -alquileno-NH-alquileno-arilo, -alquileno-S-arilo, -alquileno-S-alquileno-arilo, etc. Além disso, quaisquer das porções alquileno nas fórmulas gerais anteriores podem ser também substituídas com quaisquer dos substituintes definidos ou exemplificados aqui. "Heteroarilalquilo" refere-se a um grupo alquilo, como definido aqui, em que um átomo de hidrogénio foi substituído com um grupo heteroarilo como definido aqui. Exemplos não limitativos de heteroaril alquilo incluem -CH2-piridinil, -CH2-pirrolil, -CH2-oxazolil, -CH2-indolil, 70 ΕΡ2396340Β1 ΕΡ2396340Β1 -CH2-purinil, -CH2-furanil, -CH2-tienil, -CH2-benzotiofenil, -CH2-carbazolil, -CH2-tiazolil, -CH2-isoxazolil, -CH2-quinolil, -CH2-pirimidil, -CH (CH3) -pirrolil, -CH(CH3) -isoindolil, -CH (CH3) -tienil, -CH2-isoindolil, -CH2-benzofuranil, -CH2-imidazolil, -CH2-pirazolil, -CH2-isotiazolil, -CH2-isoquinolil, -CH2-piridazil, -CH2-pirazil, -CH(CH3) -piridinil, -CH (CH3) -oxazolil, -CH (CH3) -indolil, -CH (CH3) -purinil, -CH (CH3) -furanil, -CH(CH3) -benzofuranil, -CH(CH3) -benzotiofenil, -CH (CH3)-carbazolil, -CH (CH3)-imidazolil, -CH (CH3)-tiazolil, -CH (CH3) -isoxazolila, -CH (CH3) -pirazolil, -CH (CH3) -isotiazolil, -CH (CH3) -quinolil, -CH (CH3) -isoquinolil, -CH (CH3) -piridazil, -CH (CH3)-pirimidil, -CH (CH3)-pirazil, etc. 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular do composto com as fórmulas I-III (por exemplo, um grupo arilo opcionalmente substituído), refere-se a uma porção em que todos os substituintes são hidrogénio ou em que um ou mais dos hidrogénios da porção podem ser substituídos por substituintes tais como aqueles listados sob a definição de "substituído". 0 termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular do composto com as fórmulas I-III (por exemplo, os átomos de carbono do (Ci-C8) alquilo referido podem ser opcionalmente substituídos por -0-, -S-, ou -NRa-) , significa que um ou mais dos grupos metileno do (Ci-C8) alquilo podem ser substituídos por 0, 1, 2, ou mais dos grupos especificados (por exemplo, -0-, -S-, ou -NRa-) . 0 termo "átomo(s) de carbono não terminal (terminais)" em referência a uma porção alquilo, alcenilo, alcinilo, alquileno, alcenileno, ou alcinileno refere-se aos átomos de carbono na porção que intervenham entre o primeiro átomo 71 ΕΡ2396340Β1 de carbono da porção e o último átomo de carbono na porção. Portanto, por meio de exemplo, e não limitação, na porção alquilo -CH2 (C*) H2 (C*) H2CH3 ou na porção alquileno CH2 (C*) H2 (C*) H2CH2- os átomos C* seriam considerados ser os átomos de carbono não terminais.
Certas alternativas de Y e Y1 são óxidos de nitrogénio tais como +N (0) (R) ou +N (0) (OR) . Estes óxidos de nitrogénio, como mostrado aqui ligados a um átomo de carbono, podem também ser representados por grupos separados carregados tais como O” O" ou Aor, respetivamente, e são pretendidos ser equivalentes às representações mencionadas anteriormente para os propósitos de descrever esta invenção. "Ligador" ou "ligação" significa uma porção química compreendendo uma ligação covalente ou uma cadeia de átomos. Ligadores incluem unidades de repetição de alquiloxi (por exemplo, polietilenooxi, PEG, polimetilenooxi), e alquilamino (por exemplo, polietilenoamino, Jeffamine®) , e éster diácido e amidas incluindo succinato, succinamida, diglicolato, malonato, e caproamida.
Os termos tais como "ligado a oxigénio", "ligado a nitrogénio", "ligado a carbono", "ligado a enxofre", ou "ligado a fósforo", significam que se uma ligação entre as duas porções pode ser formada usando-se mais do que um tipo de átomo numa porção, então a ligação formada entre as 72 ΕΡ2396340Β1 porções é através do átomo especificado. Por exemplo, um aminoácido ligado a nitrogénio estaria ligado através de um átomo de nitrogénio do aminoácido, em vez de através de um átomo de oxigénio ou carbono do aminoácido. A menos gue de outro modo especificado, os átomos de carbono desta invenção são pretendidos ter uma valência de guatro. Em algumas representações de estrutura guímica onde os átomos de carbono não têm um número suficiente de variáveis ligadas para produzir uma valência de quatro, os substituintes de carbono restantes necessários para fornecer uma valência de quatro devem ser assumidos ser hidrogénio. Por exemplo,
tem o mesmo significado que
R4 R2 73 ΕΡ2396340Β1 "Grupo de proteção" refere-se a uma porção de um composto que mascara ou altera as propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. A subestrutura química de um grupo de proteção varia amplamente. Uma função de um grupo de proteção é servir como um intermediário na síntese da substância fármaco parental. Grupos de proteção químicos e estratégias para proteção / desproteção são bem conhecidas na tecnologia. Veja-se: "Protective groups in organic chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1991) . Os grupos de proteção são frequentemente utilizados para mascarar a reatividade de certos grupos funcionais, para assistir na eficiência de reações químicas desejadas, por exemplo, fazendo e quebrando ligações químicas num modelo ordenado e planeado. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades fisicas além da reatividade do grupo funcional protegido, tais como a polaridade, lipofilicidade (hidrofobicidade), e outras propriedades que podem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Intermediários quimicamente protegidos podem sozinhos ser biologicamente ativos ou inativos.
Compostos protegidos podem também exibir propriedades alteradas, e em alguns casos, otimizadas in vitro e in vivo, tais como passagem através de membranas celulares e resistência à degradação ou sequestro enzimático. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referidos como pró-fármacos. Outra função de um grupo de proteção é converter o fármaco parental num pró-fármaco, pelo qual o fármaco parental é libertado após conversão do pró-fármaco in vivo. Porque os pró-fármacos ativos podem ser absorvidos mais eficazmente do que o fármaco parental, os pró-fármacos podem possuir maior potência in vivo do que o fármaco parental. Os grupos 74 ΕΡ2396340Β1 de proteção são removidos in vitro, no caso de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de pró-fármacos. Com intermediários químicos, não é particularmente importante que os produtos resultantes após a desproteção, por exemplo, alcoóis, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora em geral seja mais desejável se os produtos são farmacologicamente inócuos. "Porção de pró-fármaco" significa um grupo funcional lábil que se separa do composto inibitório ativo durante o metabolismo, sistemicamente, dentro de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por algum outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and application of prodrugs" em Textbook of drug design and development (1991), P. Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, eds. Harwood Academic Publishers, págs. 113-191). As enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos pró-fármacos de fosfonato da invenção incluem, porém não são limitadas a, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfolipases, colinesterases, e fosfases. As porções de pró-fármaco podem servir para potenciar a solubilidade, absorção e lipofilicidade para otimizar a distribuição, biodisponibilidade e eficácia do fármaco. A porção de um pró-fármaco pode incluir um metabolito ativo ou fármaco propriamente dito.
Porções de pró-fármaco exemplares incluem os ésteres aciloximetílicos hidroliticamente sensíveis ou lábeis -CH2OC (=0) R30 e carbonatos de aciloximetilo -CH20C (=0) OR30 onde R30 é Ci-Cõ alquilo, Ci-C6 alquilo substituído, C6-C2o arilo ou C6—C2o arilo substituído. 0 éster aciloxialquílico foi usado como uma estratégia de pró-fármaco para ácidos carboxílicos, e em seguida aplicado a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et ai., (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324, também 75 ΕΡ2396340Β1 nas patentes US nos 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Em certos compostos da invenção, uma porção de pró-fármaco é parte de um grupo fosfato. O éster aciloxialquílico pode ser usado para distribuir ácidos fosfóricos através das membranas celulares e para potenciar a biodisponibilidade oral. Uma variante intima do éster aciloxialquílico, o éster alcoxicarboniloxialquílico (carbonato), também pode potenciar a biodisponibilidade oral como uma porção de pró-fármaco nos compostos das combinações da invenção. Um éster aciloximetílico exemplar é pivaloiloximetoxi, (POM) -CH2OC(=0)C(CH3) 3. Uma porção de pró-fármaco de carbonato de aciloximetilo exemplar é pivaloiloximetilcarbonato (POC) —CH20C (=0) OC (CH3) 3. 0 grupo fosfato pode ser uma porção de pró-fármaco de fosfato. A porção de pró-fármaco pode ser sensível à hidrólise, tal como, porém não limitado àqueles compreendendo um grupo carbonato de pivaloiloximetilo (POC) ou POM. Alternativamente, a porção de pró-fármaco pode ser sensível à clivagem enzimática potenciada, tal como um éster de lactato ou um grupo fosfonamidato-éster. Ésteres arílicos de grupos de fósforo, especialmente ésteres fenílicos, são reportados potenciar a biodisponibilidade oral (DeLambert et al., (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Foram também descritos ésteres fenílicos contendo um éster carboxílico orto ao fosfato (Khamnei e Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39: 4109-4115). Os ésteres benzílicos são reportados gerar o ácido fosfónico parental. Em alguns casos, os substituintes na posição orto ou para podem acelerar a hidrólise. Os análogos de benzilo com um fenol acilado ou um fenol alquilado podem gerar o composto fenólico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases, etc., que por sua vez passam por clivagem na ligação C—0 benzílica para gerar o ácido 76 ΕΡ2396340Β1 fosfórico e o intermediário de metido de quinona. Os exemplos desta classe de pró-fármacos são descritos por Mitchell et al., (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345, Brook et al., WO 91/19721. Foram descritos ainda outros pró-fármacos benzilicos contendo um grupo contendo éster carboxilico ligado ao metileno benzílico (Glazier et al., WO 91/19721). Os pró-fármacos contendo tio são reportados ser úteis para a distribuição intracelular de fármacos de fosfonato. Estes pró-ésteres contêm um grupo etiltio em que o grupo tiol é esterificado com um grupo acilo ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfeto. A desesterificação ou redução do dissulfeto gera o intermediário tio livre que subsequentemente quebra-se no ácido fosfórico e epissulfeto (Puech et al., (1993) Antiviral Res., 22: 155-174, Benzaria et al., (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Os ésteres de fosfonato ciclicos foram também descritos como pró-fármacos de compostos contendo fósforo (Erion et al., patente US n° 6312662).
Deve ser observado que todos os enantiómeros, diastereómeros, e misturas racémicas, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos de compostos da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são abrangidos pela presente invenção. Todas as misturas de ditos enantiómeros e diastereómeros incluem-se no âmbito da presente invenção.
Um composto da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como diferentes polimorfos ou pseudopolimorfos. Como usado aqui, polimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino existir em diferentes estruturas de cristais. 0 polimorfismo cristalino pode resultar de diferenças no empacotamente do cristal (polimorfismo de empacotamente) ou diferenças em empacotamente entre diferentes conformadores da mesma molécula (polimorfismo 77 ΕΡ2396340Β1 conformacional). Como usado aqui, pseudopolimorfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou solvato de um composto existir em diferentes estruturas de cristais. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido às diferenças no empacotamento do cristal (pseudopolimorfismo de empacotamento) ou devido às diferenças no empacotamento entre diferentes conformadores da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e os pseudopolimorfos dos compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem existir como um sólido amorfo. Como usado aqui, um sólido amorfo é um sólido em que não existe nenhuma ordem de extensão longa das posições dos átomos no sólido. Esta definição aplica-se também quando o tamanho de cristal é dois nanómetros ou menos. Podem ser usados aditivos, incluindo solventes, para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos da invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Substituintes Recursivos
Os substituintes selecionados que compreendem os compostos da invenção estão presentes num grau recursivo. Neste contexto, "substituinte recursivo" significa que um substituinte pode recitar outro exemplo de si mesmo. Por causa da natureza recursiva de tais substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer dada realização. Por exemplo, Rx compreende um substituinte Ry. Ry pode ser R. R pode ser W3. W3 pode ser W4 e W4 pode ser R ou compreender substituintes que compreendem Ry. Um perito na especialidade de química medicinal entende que o número total de tais substituintes 78 ΕΡ2396340Β1 é limitado razoavelmente pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Tais propriedades incluem, por meio de exemplo e não limitação, as propriedades físicas tais como peso molecular, solubilidade ou P log, propriedades de aplicação tais como atividade contra o alvo pretendido, e propriedades práticas tais como facilidade de síntese.
Por meio de exemplo e não limitação, W3 e RY são substituintes recursivos em certas realizações. Tipicamente, cada substituinte recursivo pode ocorrer independentemente 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ou 0, vezes numa dada realização. Mais tipicamente, cada substituinte recursivo pode ocorrer independentemente 10 ou menos vezes numa dada realização. Mais tipicamente ainda, W3 ocorrerá 0 a 8 vezes, RY ocorrerá 0 a 6 vezes numa dada realização. Ainda mais tipicamente, W3 ocorrerá 0 a 6 vezes e Ry ocorrerá 0 a 4 vezes numa dada realização.
Substituintes recursivos são um aspeto pretendido da invenção. Um perito na especialidade de quimica medicinal entende a versatilidade de tais substituintes. Ao grau em que os substituintes recursivos estiverem presentes numa realização da invenção, o número total será determinado como mencionado anteriormente. O modificador "cerca de" usado com relação a uma quantidade é inclusivo do valor relatado e tem o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui o grau de erro associado com a medição da quantidade particular).
Qualquer referência aos compostos da invenção descritos no presente documento também inclui uma referência a um sal fisiologicamente aceitável dos mesmos. Exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos 79 ΕΡ2396340Β1 da invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, tais como um metal alcalino ou um alcalino terroso (por exemplo, Na+, Li + , K+' Ca+2 e Mg+2) , amónio e NR4+ (em que R é definido no presente documento). Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de azoto ou um grupo amino incluem (a) sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfâmicos, ácido fosfórico, ácido nítrico e similares; (b) sais formados com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido tânico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido sulfossalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido mandélico, ácido lático, ácido etanossulfónico, lisina, arginina, ácido glutâmico, glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, leucina e similares; e (c) sais formados de aniões elementares por exemplo, cloro, bromo, e iodo. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do referido composto em combinação com um catião adequado tais como Na+ e NR4+.
Para utilização terapêutica, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão fisiologicamente aceitáveis, isto é, eles serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. Entretanto, sais de ácidos ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar utilização, por exemplo, na 80 ΕΡ2396340Β1 preparação ou purificação de um composto fisiologicamente aceitável. Todos os sais, sejam derivados ou não de um ácido ou base fisiologicamente aceitável, incluem-se no âmbito da presente invenção.
Finalmente, deve ser entendido que as composições no presente documento compreendem compostos da invenção na sua forma não ionizada, bem como a forma zwitteriónica, e combinações com quantidades estequiométricas de água como em hidratos.
Os compostos da invenção, exemplificados pelas Fórmulas I—III podem ter centros quirais, por exemplo, átomos de carbono ou fósforo quirais. Os compostos da invenção desse modo incluem misturas racémicas de todos estereoisómeros, incluindo enantiómeros, diastereómeros, e atropisómeros. Além disso, os compostos da invenção incluem isómeros óticos enriquecidos ou resolvidos em quaisquer ou todos os átomos quirais, assimétricos. Em outras palavras, os centros quirais aparentes a partir das representações são proporcionados como os isómeros quirais ou misturas racémicas. Ambas as misturas racémicas e diastereoméricas, bem como os isómeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres dos seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, estão todos dentro do âmbito da invenção. As misturas racémicas são separadas nos seus isómeros substancialmente oticamente puros, individuais através de técnicas bem conhecidas tais como, por exemplo, a separação de sais diastereoméricos formados com adjuntos oticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguida por conversão novamente nas substâncias oticamente ativas. Na maioria dos exemplos, o isómero ótico desejado é sintetizado por meio de reações estereoespecificas, começando com o estereoisómero apropriado do material de partida desejado. 81 ΕΡ2396340Β1 0 termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não sobreposição do parceiro de imaqem de espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a moléculas que são sobreponiveis sobre o seu parceiro de imaqem de espelho. 0 termo "estereoisómeros" refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, porém se diferem com relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço. "Diastereómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens de espelho uma da outra. Diastereómeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espetrais, e reatividades. As misturas de diastereómeros podem separar-se sob procedimentos analíticos de alta resolução tais como eletroforese e cromatografia. "Enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que são imagens de espelho não sobreponiveis uma da outra.
Definições e convenções estereoquímicas usadas no presente documento geralmente acompanham S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova Iorque; e Eliel, E. e Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, eles têm a capacidade de girar o plano de luz polarizada do plano. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno do(s) seu(s) centro (s) quiral(is) . Os prefixos d e 82 ΕΡ2396340Β1 1, D e L, ou (+) e (-) são utilizados para designar o sinal de rotação de luz polarizada do plano pelo composto, com S, (-) , ou 1 significando que o composto é levogiro enquanto um composto prefixado com R, ( + ) , ou d é dextrogiro. Para uma dada estrutura química, estes estereoisómeros são idênticos exceto que eles são imagens de espelho um do outro. Um estereoisómero específico pode também ser referido como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros é frequentemente chamada uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato, que pode ocorrer onde não existia nenhuma estereosseleção ou estereoespecificidade num processo ou reação química. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, destituídas de atividade ótica.
Quando um composto descrito no presente documento é substituído com mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, "R" ou "R1", então será entendido que os grupos podem ser iguais ou diferentes, isto é, cada grupo é independentemente selecionado. Linhas onduladas indicam o local de uniões de ligação covalente às subestruturas, grupos, porções, ou átomos adjacentes.
Os compostos da invenção podem também existir como isómeros tautoméricos em certos casos. Embora apenas uma estrutura de ressonância deslocada possa ser descrita, todas tais formas são contempladas dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, tautómeros eno-amina podem existir para sistemas de purina, pririmidina, imidazol, guanidina, amidina, e tetrazol e todas as suas formas tautoméricas possíveis incluem-se no âmbito da invenção.
Um perito na especialidade reconhecerá que os 83 ΕΡ2396340Β1 heterociclos tieno[3,4-d]pirimidinilo e furo[3,4-d]pirimidinilo podem existir em formas tautoméricas. Por exemplo, porém não por meio de limitação, as estruturas (a) e (b) podem ter formas tautoméricas equivalentes como mostrado a seguir:
ΕΡ2396340Β1 OH O
Todas as formas tautoméricas possíveis dos heterociclos em todas as realizações reveladas no presente documento estão dentro do âmbito da invenção.
Métodos de Inibição da polimerase de VHC
Outro aspeto da invenção refere-se a métodos de inibição da atividade da polimerase de VHC que compreende a etapa de tratamento de uma amostra suspeita de conter VHC com uma composição da invenção.
As composições da invenção podem agir como inibidores da polimerase de VHC, como intermediários para tais inibidores ou têm outras utilidades como descrito a seguir. 84 ΕΡ2396340Β1
Os inibidores ligar-se-ão a localizações sobre a superfície ou numa cavidade da polimerase de VHC que tem uma geometria única para polimerase de VHC. As composições que se ligam à polimerase de VHC podem ligar-se com graus variados de reversibilidade. Aqueles compostos que se ligam substancialmente irreversivelmente são candidatos ideais para utilização neste método da invenção. Uma vez que marcadas, as composições que se ligam substancialmente irreversivelmente são úteis como sondas para a deteção da polimerase de VHC. Consequentemente, a invenção refere-se a métodos de deteção da polimerase de VHC numa amostra suspeita de conter polimerase de VHC que compreendem as etapas de: tratamento de uma amostra suspeita de conter polimerase de VHC com uma composição que compreende um composto da invenção ligado a um marcador; e observação do efeito da amostra sobre a atividade do marcador. Marcadores adequados são bem conhecidos no campo de diagnóstico e incluem radicais livres estáveis, fluoroforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminescentes e cromogénios. Os compostos no presente documento são marcados de uma maneira convencional usando grupos funcionais tais como hidroxilo, carboxilo, sulfidrilo ou amino.
Dentro do contexto da invenção, as amostras suspeitas de conter polimerase de VHC incluem materiais naturais ou feitos pelo homem tais como organismos vivos; culturas de tecido ou célula; amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebrospinal, lágrimas, esputo, saliva, amostras de tecido, e similares); amostras de laboratório; amostras de alimento, água, ou ar; amostras de bioproduto tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteína desejada; e similares. Tipicamente, a amostra será suspeita de conter um organismo 85 ΕΡ2396340Β1 que produz polimerase de VHC, frequentemente um organismo patogénico tal como VHC. As amostras podem estar contidas em qualquer meio incluindo água e misturas de solvente orgânico/água. As amostras incluem organismos vivos tais como humanos, e materiais feitos pelo homem tais como culturas celulares. A etapa de tratamento da invenção compreende adicionar a composição da invenção à amostra ou compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração como descrito anteriormente.
Se for desejado, a atividade da polimerase de VHC após aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de deteção da atividade da polimerase de VHC. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinação da atividade da polimerase de VHC são todos contemplados. Tipicamente, um dos métodos de rastreio descritos anteriormente é aplicado, entretanto, qualquer outro método tal como a observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo é também aplicável.
Os organismos que contêm polimerase de VHC incluem o vírus VHC. Os compostos desta invenção são úteis no tratamento ou profilaxia de infeções por VHC em animais ou no homem.
Entretanto, no rastreio de compostos capazes de inibir os vírus da imunodeficiência humana, deve-se ter em mente que os resultados de ensaios enzimáticos podem não se correlacionar com ensaios de cultura celular. Desse modo, um ensaio à base de célula deve ser a ferramenta de rastreio primária. 86 ΕΡ2396340Β1
Rastreios para Inibidores da polimerase de VHC.
As composições da invenção são rastreadas quanto à atividade inibidora contra a polimerase de VHC por quaisquer das técnicas convencionais para avaliar a atividade da enzima. Dentro do contexto da invenção, tipicamente as composições são primeiro rastreadas quanto à inibição de polimerase de VHC in vitro e composições que exibem a atividade inibidora são em seguida avaliadas quanto à atividade in vivo. As composições que têm Ki in vitro (constantes inibidoras) de menos do que cerca de 5 X 10-6 m, tipicamente menos do que cerca de 1 X 10“^ M e preferivelmente menos do que cerca de 5 X 10“^ m são preferidas para utilização in vivo.
Rastreios in vitro úteis foram descritos em pormenores e não serão elaboradas no presente documento. Entretanto, os exemplos descrevem ensaios in vitro adequados.
Formulações Farmacêuticas
Os compostos desta invenção são formulados com veículos e excipientes convencionais, que serão selecionados de acordo com a prática ordinária. Comprimidos conterão excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes e similares. As formulações aquosas são preparadas em forma estéril, e quando pretendidas para distribuição de outra maneira por administração oral geralmente serão isotónicas. Todas as formulações opcionalmente conterão excipientes tais como aqueles mencionados no "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986) . Excipientes incluem ácido ascórbico e outros antioxidantes, agentes quelantes tais como EDTA, hidratos de carbono tais como dextrano, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido 87 ΕΡ2396340Β1 esteárico e similares. 0 pH das formulações varia de cerca de 3 a cerca de 11, porém é ordinariamente cerca de 7 a 10.
Ao mesmo tempo em que é possível que os ingredientes ativos sejam administrados em separado, pode ser preferível apresentá-los como formulações farmacêuticas. As formulações, tanto para utilização veterinária quanto humana, da invenção compreendem pelo menos um ingrediente ativo, como definido anteriormente, juntamente com um ou mais veículos aceitáveis para este e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(is)" no sentido de ser(em) compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuo (s) ao recipiente dos mesmos.
As formulações incluem aquelas adequadas para as vias de administração precedentes. As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na especialidade de farmácia. Técnicas e formulações geralmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo-se em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se for necessário, modelando o produto.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas, cachetas ou comprimidos cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma 88 ΕΡ2396340Β1 suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou uma emulsão líquida água em óleo. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado como um bolus, eletuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados por compressão numa máquina adequada do ingrediente ativo numa forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem numa máquina adequada de uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados com entalhes e opcionalmente são formulados a fim de proporcionar libertação lenta ou controlada do ingrediente ativo a partir destes.
Para infeções dos olhos ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como uma pomada tópica ou creme contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) numa quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20 % p/p (incluindo ingrediente (s) ativo(s) num intervalo entre 0,1 % e 20 % em incrementos de 0,1 % p/p tais como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferivelmente 0,2 a 15 % p/p e mais preferivelmente 0,5 a 10 % p/p. Quando formulados numa pomada, os ingredientes ativos podem ser utilizados com uma base de pomada parafínica ou miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados num creme com uma base em creme óleo em água.
Se for desejado, a fase aquosa da base em creme pode 89 ΕΡ2396340Β1 incluir, por exemplo, pelo menos 30 % p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool que tem dois ou mais grupos hidroxilo tais como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que potencializa a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais potenciadores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetilo e análogos relacionados. A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Ao mesmo tempo que a fase pode compreender simplesmente um emulsificante (de outro modo conhecido como um emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsif icante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofilico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. É também preferido incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Ao mesmo tempo, o(s) emulsificante (s) com ou sem estabilizante(s) preparam a cera emulsificante assim chamada, e a cera juntamente com o óleo e gordura preparam a base de pomada emulsificante assim chamada que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme.
Emulgentes e estabilizantes de emulsão adequados para utilização na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetoestearílico, álcool benzílico, álcool miristilico, monoestearato de glicerilo e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras adequadas para a formulação baseia-se na obtenção das propriedades 90 ΕΡ2396340Β1 cosméticas desejadas. 0 creme deve preferivelmente ser um produto não oleoso, que não mancha e lavável com consistência adequada para evitar o vazamento de tubos ou outros recipientes. Ésteres alquílicos mono ou dibásicos, de cadeia linear ou ramificada tais como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propileno glicol de ácidos gordos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo ou uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres preferidos. Estes podem ser usados em separado ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, os lípidos de ponto de fusão elevado tais como parafina mole branca e/ou parafina liquida ou outros óleos minerais são usados.
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem uma combinação de acordo com a invenção juntamente com um ou mais veiculos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas contendo o ingrediente ativo podem ser em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando usados para utilização oral por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersiveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. As composições pretendidas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na especialidade para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes de conservação, a fim de proporcionar uma preparação saborosa. Os comprimidos contendo o ingrediente ativo em mistura com excipiente farmaceuticamente aceitável não tóxico que são 91 ΕΡ2396340Β1 adequados para o fabrico de comprimidos são aceitáveis. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como amido de milho, ou ácido alginico; agentes de ligação, tais como amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo em separado ou com uma cera pode ser utilizado.
As formulações para utilização oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina duras onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
As suspensões aquosas da invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes dispersantes ou humectantes tais como um fosfátido de ocorrência natural (por exemplo, lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno) , um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool 92 ΕΡ2396340Β1 alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido hexitol (por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno). A suspensão aquosa pode também conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxi-benzoato de etilo ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromat izantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas por meio da suspensão do ingrediente ativo num óleo vegetal, tal como óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como aqueles mencionados anteriormente, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersíveis da invenção adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humectante, um agente de suspensão, e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles descritos anteriormente. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também ser na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite de oliva ou óleo de 93 ΕΡ2396340Β1 amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida, ou uma mistura destes. Os agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto, fosfátidos de ocorrência natural, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos hexitol, tal como monooleato de sorbitano, e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como monooleato de sorbitano de polioxietileno. A emulsão pode também conter agentes adoçantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um demulcente, um conservante, um aromatizante ou um agente corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados que foram mencionados anteriormente. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, tal como uma solução em 1,3-butano-diol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixos estéreis podem convencionalmente ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico podem igualmente ser usados na preparação de injetáveis. 94 ΕΡ2396340Β1 A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material veiculo para produzir uma única forma farmacêutica variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação de libertação com o tempo pretendido para administração oral a seres humanos pode conter aproximadamente 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material veiculo que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 % das composições totais (pesorpeso). A composição farmacêutica pode ser preparada para proporcionar quantidades facilmente mensuráveis para administração. Por exemplo, uma solução aquosa pretendida para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μρ do ingrediente ativo por mililitro de solução a fim de que a infusão de um volume adequado numa taxa de cerca de 30 ml/h possa ocorrer.
As formulações adequadas para administração tópica aos olhos também incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferivelmente presente em tais formulações numa concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 %, e particularmente cerca de 1,5 % p/p.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e antisséticos bucais que compreendem o ingrediente ativo num veículo líquido adequado.
As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que 95 ΕΡ2396340Β1 compreende por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.
As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de partícula, por exemplo, no intervalo de 0,1 a 500 mícrones, tais como 0,5, 1, 30, 35 etc., que é administrado por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca a fim de alcançar os sacos alveolares. As formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As formulações adequadas para administração de aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser administradas com outros agentes terapêuticos tais como compostos até agora usados no tratamento ou profilaxia de infeções por VHC como descrito a seguir.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As formulações adequadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações são apresentadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, 96 ΕΡ2396340Β1 imediatamente antes da utilização. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas são preparadas de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdose diária unitária, como anteriormente indicado, ou uma fração apropriada das mesmas, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados anteriormente as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica que têm relação com o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes. A invenção também proporciona composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como anteriormente definido juntamente com um veículo veterinário para este.
Veículos veterinários são materiais úteis para o propósito de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outro modo inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem ser administradas oralmente, parentericamente ou por qualquer outra via desejada.
Os compostos da invenção são usados para proporcionar formulações farmacêuticas de libertação controlada contendo como ingrediente ativo um ou mais compostos da invenção ("formulações de libertação controlada") em que a libertação do ingrediente ativo é controlada e regulada para permitir dosagem menos frequente ou melhorar o perfil farmacocinético ou toxicidade de um dado ingrediente ativo. 97 ΕΡ2396340Β1
Dose eficaz de ingrediente ativo depende pelo menos da natureza da condição a ser tratada, toxicidade, quer o composto esteja a ser usado profilaticamente (doses menores) ou contra uma infeção virai ativa, do método de distribuição, e da formulação farmacêutica, e será determinada pelo clinico usando estudos de escalonamento de dose convencionais. Ela pode ser esperada como sendo de cerca de 0, 0001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia; tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de 0,05 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária para um humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará de 1 mg a 1000 mg, preferivelmente entre 5 mg e 500 mg, e pode tomar a forma de doses únicas ou múltiplas.
Vias de Administração
Um ou mais compostos da invenção (no presente documento referidos como os ingredientes ativos) são administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal e parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), e similares. Será apreciado que a via preferida pode variar com, por exemplo, a condição do destinatário. Uma vantagem dos compostos desta invenção é que eles são oralmente biodisponiveis e podem ser dosados oralmente.
Terapêutica de Combinação
As composições da invenção são também usadas em 98 ΕΡ2396340Β1 combinação com outros ingredientes ativos. Preferivelmente, os outros agentes ou ingredientes terapêuticos ativos são interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de polimerase de NS3 de VHC, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores não nucleosidicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, potenciadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar VHC, ou misturas dos mesmos. Combinações dos compostos de fórmulas I—III são tipicamente selecionadas com base na condição a ser tratada, reatividades cruzadas de ingredientes e farmacopropriedades da combinação. Por exemplo, ao tratar uma infeção (por exemplo, VHC), as composições da invenção são combinadas com outros agentes terapêuticos ativos (tais como aqueles descritos no presente documento).
Os ingredientes ou agentes terapêuticos ativos adequados que podem ser combinados com os compostos de fórmulas I-III podem incluir interferões, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferão alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, e albuferon; análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, VX-497, e viramidina (taribavirina); inibidores de NS5A, por exemplo, A-831, A-689 e BMS-790052; inibidores de polimerase de NS5b, por exemplo, NM-283, valopicitabina, RI 62 6, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, PSI-7977, VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125; inibidores de protease de NS3, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065; inibidores de alfa-glicosidase 1, por exemplo, 99 ΕΡ2396340Β1 MX-3253 (celgosivir) e UT-231B; hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451; inibidores não nucleosídicos de VHC, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina; e outros fármacos para tratar VHC, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alínea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximabe, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811.
Em ainda outra realização, o presente pedido revela composições farmacêuticas gue compreendem um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
De acordo com a presente invenção, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser gualquer agente que tem um efeito terapêutico quando usado em combinação com o composto da presente invenção. Por exemplo, o agente terapêutico usado em combinação com o composto da presente invenção pode ser interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de polimerase de NS3 de VHC, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídicos ou nucleotídicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores não nucleosídicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, potenciadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar VHC, ou misturas dos mesmos.
Em outra realização, o presente pedido proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto da 100 ΕΡ2396340Β1 presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo gue consiste em rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferão alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, albuferon, rebetol, copegus, VX-497, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, PSI-7977, VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximabe, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra realização, o presente pedido proporciona um agente farmacêutico de combinação gue compreende: a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou éster do mesmo; e b) uma segunda composição farmacêutica que compreende pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em compostos de inibição de 101 ΕΡ2396340Β1 protease de VIH, inibidores não nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótido de VIH de transcriptase reversa, inibidores de integrase de VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de protease de NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosídicos de VHC, e outros fármacos para tratar VHC, e combinações dos mesmos.
As combinações dos compostos de Fórmulas I—III e agentes terapêuticos ativos adicionais podem ser selecionados para tratar pacientes infetados com VHC e outras condições tais como infeções por VIH. Consequentemente, os compostos de Fórmulas I-III podem ser combinados com um ou mais compostos úteis no tratamento de VIH, por exemplo, compostos de inibição de protease de VIH, inibidores não nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleosídicos de VIH de transcriptase reversa, inibidores nucleótido de VIH de transcriptase reversa, inibidores de integrase de VIH, inibidores de gp41, inibidores de CXCR4, inibidores de gpl20, inibidores de CCR5, interferões, análogos de ribavirina, inibidores de protease de NS3, inibidores de NS5A, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores não nucleosídicos de VHC, e outros fármacos para tratar VHC.
Mais especificamente, um ou mais compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em 1) inibidores de protease de VIH, por exemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 102 ΕΡ2396340Β1
(AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, e GW640385X, DG17, PPL-100, 2) um inibidor não nucleosídico de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanólido A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, e TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) um inibidor nucleosídico de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, entricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxil, fosalvudina tidoxil, apricitibina (AVX754), andoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, zidovudina + lamivudina, 4) um inibidor nucleotídico de VIH de transcriptase reversa, por exemplo, tenofovir, fumarato de disoproxil de tenofovir + entricitabina, fumarato de disoproxil de tenofovir + entricitabina + efavirenz, e adefovir, 5) um inibidor de integrase de VIH, por exemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicaffeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicaffeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico de ácido cafeico, derivados de éster fenetílico de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, e L-870810, MK-0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) um inibidor de gp41, por exemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX, e REP 9, 7) um inibidor de CXCR4, por exemplo, AMD-070, 8) um inibidor de entrada, por exemplo, SP01A, TNX-355, 9) um inibidor de gpl20, por exemplo, BMS-488043 e BlockAide/CR, 10) um inibidor de G6PD 103 ΕΡ2396340Β1 e NADH-oxidase, por exemplo, imunitina, 10) um inibidor de CCR5, por exemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004, e maraviroc, 11) um interferão, por exemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferão alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega com DUROS, e albuferon, 12) análogos de ribavirina, por exemplo, rebetol, copegus, VX-497, e viramidina (taribavirina) 13) inibidores de NS5A, por exemplo, A-831, A-689 e BMS-790052, 14) inibidores de polimerase de NS5b, por exemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), PSI-7851, PSI-7977, VHC-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, e XTL-2125, 15) inibidores de protease de NS3, por exemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, e BILN-2065, 16) inibidores de alfa-glicosidase 1, por exemplo, MX-3253 (celgosivir) e UT-231B, 17) hepatoprotetores, por exemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ, e LB-84451, 18) inibidores não nucleosidicos de VHC, por exemplo, derivados de benzimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, e derivados de fenilalanina, 19) outros fármacos para tratar VHC, por exemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximabe, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, e NIM811, 19) potenciadores farmacocinéticos, por exemplo, BAS-100 e SPI452, 20) inibidores de ARNase H, por exemplo, ODN-93 e ODN-112, 21) outros agentes anti-VIH, por exemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polimun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, administrados simultaneamente numa formulação combinada; (2) administrados por alternação ou em paralelo como 104 ΕΡ2396340Β1 formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando administrados em terapêutica de alternação, um efeito sinérgico pode ser conseguido quando os compostos são administrados ou administrados sequencialmente, por exemplo, em comprimidos, pílulas ou cápsulas separadas, ou por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternação, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, serialmente, enquanto em terapêutica de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas juntas. Um efeito antiviral sinérgico denota um efeito antiviral que é maior do que os efeitos puramente aditivos preditos dos compostos individuais da combinação.
Em ainda outra realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização em métodos de inibição de polimerase de VHC numa célula, que compreende: colocar em contacto uma célula infetada com VHC com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, pelo qual a polimerase de VHC é inibida.
Em ainda outra realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização em métodos de inibição de polimerase de VHC numa célula, que compreende: colocar em contacto uma célula infetada com VHC com uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional, pelo qual a polimerase de VHC é inibida.
Em ainda outra realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização em métodos de inibição de polimerase de VHC numa célula, que compreende: colocar em contacto uma célula infetada com VHC com uma 105 ΕΡ2396340Β1 quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de polimerase de NS3 de VHC, inibidores de alf a-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotídicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores não nucleosidicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, potenciadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar VHC, ou misturas dos mesmos.
Em ainda outra realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização em métodos de tratamento de VHC num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo.
Em ainda outra realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização em métodos de tratamento de VHC num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico ativo adicional, pelo qual a polimerase de VHC é inibida.
Em ainda outra realização, o presente pedido trata de um composto da invenção para utilização em métodos de tratamento de VHC num paciente, que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um 106 ΕΡ2396340Β1 agente terapêutico ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores de polimerase de NS3 de VHC, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosidicos ou nucleotidicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores não nucleosidicos de polimerase de NS5B de VHC, inibidores de NS5A de VHC, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de VHC, potenciadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar VHC, ou misturas dos mesmos.
Em ainda outra realização, o presente pedido trata da utilização de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, para a preparação de um medicamento para tratar uma infeção por VHC num paciente.
Metabolitos dos Compostos da Invenção
Também estão dentro do âmbito desta invenção os produtos metabólicos in vivo dos compostos descritos no presente documento, na medida em que tais produtos são novos e não óbvios em relação à técnica anterior. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, primariamente devido a processos enzimáticos. Consequentemente, a invenção inclui compostos novos e não óbvios produzidos por um processo que compreende colocar em contacto um composto desta invenção com um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico do mesmo. Tais produtos tipicamente são identificados por meio da preparação de um composto radiomarcado (por exemplo, l^C ou ^h) da invenção, administração do mesmo parentericamente numa dose detetável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal 107 ΕΡ2396340Β1 tal como rato, ratinho, cobaia, macaco, ou ao homem, deixando tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolamento dos seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados uma vez que eles são marcados (outros são isolados pela utilização de anticorpos capazes de ligarem-se a epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas dos metabolitos são determinadas de uma maneira convencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, a análise de metabolitos é feita do mesmo modo que em estudos de metabolismo de fármaco convencionais bem conhecidos pelos peritos na especialidade. Os produtos de conversão, contanto que eles não sejam de outro modo encontrados in vivo, são úteis em ensaios de diagnóstico para dosagem terapêutica dos compostos da invenção mesmo se eles não possuírem nenhuma atividade inibidora de polimerase de VHC por sua própria conta.
Receitas e métodos para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais sub-rogadas são conhecidos. Os compostos são definidos no presente documento como estáveis no trato gastrointestinal onde menos do que cerca de 50 mol percentual dos grupos protegidos são desprotegidos no suco gástrico ou intestinal sub-rogado sob incubação durante 1 hora a 37 °C. Simplesmente porque os compostos são estáveis ao trato gastrointestinal não significa que eles não podem ser hidrolisados in vivo. Os pró-fármacos da invenção tipicamente serão estáveis no sistema digestivo porém podem ser substancialmente hidrolisados para o fármaco original no lúmen digestivo, fígado ou outro órgão metabólico, ou dentro de células em geral.
Exemplos 108 ΕΡ2396340Β1 São usados na descrição dos detalhes experimentais certas abreviações e acrónimos. Embora a maioria destes seriam entendidos por um perito na tecnologia, a tabela 1 contém uma lista de muitas destas abreviações e acrónimos.
Tabela 1. Lista de abreviações e acrónimos.
Abreviação Significado AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) Bn benzilo BnBr benzilbrometo BSA bis(trimetilsilil)acetamida BzCl cloreto de benzoilo CDI carbonil di-imidazol DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBN l,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5 Ac20 anidrido acético DBU 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undeceno-5 DCA dicloroacetamida DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DM AP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMTC1 cloreto de dimetoxitritilo DMSO dimetilsulfóxido DMTr 4,4'-dimetoxitritilo DMF dimetilformamida EtOAc acetato de etilo 109 ΕΡ2396340Β1 ESI ionização por eletrovaporização HMDS hexametildisilazano HPLC cromatografia liquida de pressão elevada LDA di-isopropilamida de litio LRMS espectro de massa de baixa resolução mCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeCN acetonitrilo MeOH metanol MMTC cloreto de mono metoxitritilo m/z ou m/e razão de massa para carga MH+ massa mais 1 MH- massa menos 1 MsOH ácido metanossulfónico MS ou ms espectro de massa NBS N-bromossuccinimida rt ou r.t. temperatura ambiente TBAF fluoreto de tetrabutilamónio TMSC1 clorotrimetilsilano TMSBr bromotrimetilsilano TMSI iodotrimetilsilano TEA trietilamina TBA tributilamina TBAP pirofosfato de tributilamónia TBSC1 cloreto de t-butildimetilsililo TEAB bicarbonato de trietilamónia TFA ácido trifluoroacético 110 ΕΡ2396340Β1 TLC ou tlc cromatografia de camada fina Tr trifenilmetilo Tol 4-metilbenzoílo δ partes por milhão a jusante de tetrametilsilano
Preparação de compostos Composto 1
13 1b A uma solução de la (22,0 g, 54,9 mmol, preparada de acordo com os procedimentos descritos em J.O.C., 2004, 6257) em metanol (300 ml), foi adicionado gota a gota cloreto de acetilo (22 ml) a 0 °C, usando um funil de goteamento durante um período de 30 min, e em seguida foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada, redissolvida em acetato de etilo (400 ml), lavada com NaOH a 2 N gelado, e concentrada até à secura, proporcionando o éter metílico bruto lb como um óleo. MS = 437,2 (M+Na+) . 111 ΕΡ2396340Β1
A uma solução de lb (obtida da etapa anterior) em metanol (300 ml) foi adicionada solução de metóxido de sódio a 0,5 M em metanol (20 ml, 10 mmol) , e foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com solução de HC1 a 4,0 N em dioxano (2,5 ml, 10 mmol). A mistura foi em seguida concentrada, fornecendo o material bruto lc. MS = 201,0 (M+Na+) .
Uma mistura de lc (obtida da etapa anterior), Tritron X-405 (70 % em água, 6,0 g) , KOH a 50 % (em água, 85 g) em tolueno (500 ml) foi aquecida até ao refluxo com um tubo de Dean-Stark acoplado. Após 1 h de recolha, ~25 ml de água, cloreto de benzilo (33 g, 260 mmol) foi adicionado e continuou até ao refluxo com agitação durante 16 h. A mistura foi em seguida arrefecida e dividida entre acetato de etilo (400 ml) e água (300 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (300 ml), e concentrada. O resíduo foi 112 ΕΡ2396340Β1 purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (~20 % de EtOAc / hexanos), fornecendo o éter metílico ld como um óleo (22, 0 g, 89 O, 0 em três etapas) . 1H RMN (300 MHz, CDC13 ) : δ 7, 3 (m, 15H) , 4,5 - 4,9 (m, 7H), 4,37 (m, 1H) , 3, 87 (d, 1H) , 3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H)
14 1e A uma solução de ld (22,0 g, 49, 0 mmol) em ácido acético (110 i ml) foi adicionado ~3 M de ácido sulfúrico (preparado misturando -se 4,8 g de ácido sulfúrico concentrado com 24 ml de água) , e foi agitada a 70 °C durante 8 h. A mistura foi concentrada para um volume de ~20 ml, e dividida entre acetato de etilo e NaOH a 2 N gelado. A camada de acetato de etilo foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel (—35 % de EtOAc / hexanos), fornecendo le como um óleo (17,0 g, 80 %) . MS = 457,2 (M + Na+) .
A uma solução de le (21,0 g, 48,4 mmol), DMAP (790 mg, 113 ΕΡ2396340Β1 4,84 iranol) e triet ilamina (21,0 ml, 145 mmol) em dimetoxietano (200 ml) foi adicionado anidrido acético (6,85 ml, 72,5 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (—10 % de EtOAc / hexanos), fornecendo lf como um óleo (22,8 g, 99 %) . MS = 499, 0 (M + Na+) .
1f 1g A uma solução de lf (1,70 g, 3,57 mmol) e éster metilico de ácido 4-(N-formilamino)tiofeno-3-carboxílico (2,64 g, 14,3 mmol) em nitrometano anidro (12 ml) foi adicionado complexo de éter dietilico de trifluoreto de boro (1,30 ml, 10,4 mmol), e foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi vertida em gelo / bicarbonato de sódio saturado. Foi adicionado acetato de etilo. A solução difásica foi agitada até o gelo derreter completamente. A camada de acetato de etilo foi em seguida levada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (~40 % de EtOAc / hexanos), fornecendo ig como um óleo (0,39 g, 18 %) . MS = 600,2 (M - H+) . 114 ΕΡ2396340Β1
A uma suspensão de lg (390 mg, 0,65 mmol) em metanol (26 ml) foi adicionado gota a gota HC1 concentrado (4,5 ml), sob agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução resultante foi concentrada em vácuo e seca. O resíduo foi em seguida dissolvido em etanol (20 ml) . Foram adicionados acetato de formamidina (680 mg, 6,5 mmol) e trietilamina (0,09 ml, 0,65 mmol), e a mistura foi agitada a refluxo durante 11 h. Após arrefecer, a mistura foi concentrada e dividida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel ( — 70 % de EtOAc / hexanos) , fornecendo lh como um óleo (0,16 g, 43 %) . MS = 567,2 (Μ - H+) . RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 8,21 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 15H) , 6,00 (s, 1H) , 4,81 (ABq, 2H) , 4,65 (m, 4H) , 4,39 (m, 1H) , 3,93 (d, 1H) , 3,77 (ABdq, 2H) , 1,10 (s, 3H) .
Uma mistura de lh (160 mg, 0,28 mmol) e P2S5 (137 mg, 0,31 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida até o refluxo 115 ΕΡ2396340Β1 durante 30 min. A mistura resultante foi concentrada e tratada com hidróxido de amónia a 5 % (25 ml) . A mistura foi agitada durante 30 min, e extraída com acetato de etilo. O extrato de acetato de etilo foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (~40 % de EtOAc / hexanos) , fornecendo li como um óleo (100 mg, 61 %) . MS = 585, 1 (Μ + H+) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,40 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 15H) , 5,99 (s, 1H) , 4,82 (ABq, 2H) , 4,66 (m, 4H) , 4,40 (m, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,77 (ABdq, 2H), 1,08 (s, 3H).
1 i
A uma solução de li (218 mg, 0,37 mmol) e di-isopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado iodeto de metilo (0,035 ml, 0,56 mmol), e foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc / hexanos), fornecendo lj como um sólido amarelo (221 mg, 99 %) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDCI3) : δ C\] 00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H) , 7,2-7,5 (m, 15H) , 6,22 (s, 1H), 4, 92 (ABq, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,45 (m, 1H) , 3, 98 (d, 1H), 3, 83 (ABdq, 2H), 2,71 (s, 3H) , 1,06 (s, 3H) . 116 ΕΡ2396340Β1
1j 1 k
Uma mistura de lj (89 mg, 0,15 mmol) e amónia num reator de bomba foi agitada a 40 °C durante 16 h. Após remoção da amónia, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc / hexanos), fornecendo lk como um sólido amarelo brilhante (54 mg, 66 %) . MS = 568, 3 (M + H+) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,30 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 15H), 6,18 (s, 1H) , 5,55 (brs, 2H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,64 (m, 4H) , 4,43 (m, 1H) , 3,98 (d, 1H), 3,83 (ABdq, 2H), 1,09 (s, 3H).
lk Composto 1 A uma solução arrefecida (-78 °C) de lk (179 mg, 0,315 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionada solução a 1,0 M de BCI3 em diclorometano (6 ml) e agitada durante 1 h à mesma temperatura. Uma mistura de piridina e metanol (1:2, 9 ml) foi em seguida adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi suspendido em hidróxido de amónia a 27 % (30 ml) e concentrado. Este processo foi repetido duas vezes. O resíduo foi redissolvido em metanol (60 ml) e concentrado. 117 ΕΡ2396340Β1
Este processo foi repetido uma vez. 0 resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrilo / água), fornecendo o composto 1 (75 mg, 80 %) como um sólido esbranquiçado. MS = 298,1 (Μ + H+) . RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,55 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 5,48 (s, 1H) , 3,8-4,1 (m, 4H) , 0,96 (s, 3H) . Composto lm
1e 1m A um frasco de base redonda purgado com argón seco, (100 ml) foram adicionados DMSO anidro (6 ml) e anidrido acético anidro (4 ml, 42,4 mmol). O composto le (1,0 g, 2,3 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura de reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente até o desaparecimento completo do material de partida. Após 17 h, o frasco foi colocado num banho gelado e foi adicionado NaHCCé sat. (6 ml) para neutralizar a mistura de reação. O material orgânico foi em seguida extraído usando EtOAc (3 x 10 ml) , e as camadas orgânicas combinadas foram secas usando MgS04. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado usando cromatografia flash de sílica gel (hexanos / EtOAc). Foram isoladas 955 mg (96 %) do material desejado lm. LC/MS = 433,2 (M + H+) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,33 (m, 15H) , 4,80 (d, 1H) , 4,64 (m, 6H) , 4,06 (d, 1H) , 3,79 (dd, 1H) , 3,64 (dd, 1H) , 1,54 (s, 3H).
Composto 28: 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina 118 ΕΡ2396340Β1
A um frasco de base redonda purgado com argón seco, (250 ml) foram adicionados 4-metilsulfanil-tieno[3,4- djpirimidina (composto 27, obtido de acordo com J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 509, 3,9 g, 21,4 mmol) e DMF anidro (30 ml). O frasco foi em seguida colocado num banho de gelo / solução salina (~ -20 °C) e deixado a agitar durante 15 min. Foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (3,06 g, 10,7 mmol) em porções, e a mistura de reação foi deixada a agitar até o desaparecimento completo do material de partida. Após 1,5 h, o frasco foi extinto com Na2S203 aquoso saturado, e o material orgânico foi extraído usando acetato de etilo (3 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas usando MgSCy. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado usando cromatografia flash (acetato de etilo) . Foram isoladas 2,8 g (50 %) do material desejado 28. LC/MS = 260, 9 (M + H+) . XH RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,02 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,47 (s, 3H).
Composto ln 119 ΕΡ2396340Β1
A um frasco de base redonda purgado com argón seco, foram adicionados 7-bromo-4-metilsulfanil-tieno[3, 4- djpirimidina (composto 28 mostrado anteriormente, 2,0 g, 7,66 mmol) e THF anidro (20 ml). O frasco foi em seguida colocado num banho de gelo seco / acetona (-78 °C) e deixado a agitar durante 15 min. Foi adicionada gota a gota uma solução de BuLi (6,56 ml, 10,5 mmol, 1,6 M em hexanos). Após 15 min, uma solução de lm (3,02 g, 7,0 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada ao frasco a -78 °C por meio de cânula. Após 2 h de agitação a -78 °C, o frasco foi aquecido para 0 °C. Foi adicionado NH4C1 saturado (50 ml) para extinguir a reação. A mistura foi extraída usando acetato de etilo (3 x 50 ml) , e as camadas orgânicas combinadas foram secas usando MgSCg. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado usando cromatografia flash de sílica gel (hexanos / acetato de etilo). Foram isoladas 2,0 g (47 %) do material desejado ln. LC/MS = 615,2 (M + H+) . ΤΗ RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,51 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,29 (m, 10H), 7,13 (m, 3H) , 6,97 (m, 2H) , 4,82 (d, 1H) , 4,71 (t, 2H) , 4,58 (q, 2H) , 4,42 (m, 1H) , 4,43 (d, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4,27 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 1,57 (s, 3H) .
Composto lo 120 ΕΡ2396340Β1
1η 1ο A um frasco de base redonda purgado com argón seco, foram adicionados 3,4-bis-benziloxi-5-benziloximetil-3- metil2-(4-metil-sulfanil-tieno[3,4-d]pirimidina-7-il)-tetra-hidro-furan-2-ol (ln, 1,80 g, 2,93 mmol) e NH3 a 7 N em metanol (100 ml) . O frasco foi em seguida colocado num aparelho de aquecimento fixado a 45 °C, e deixado a agitar durante 16 h. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado usando cromatografia flash de sílica gel (10 % de metanol / acetato de etilo). Foram isoladas 950 mg (56 %) do material desejado lo. LC/MS = 584, 2 (M + H+) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,19 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,1-7,4 (m, 15H) , 5,62 (brs, 2H) , 5,04 (d, 1H) , 4,64 (ABq, 2H) , 4,57 (ABq, 2H) , 4,43 (m, 2H) , 4,28 (d, 1H) , 3,67 (d, 2H) , 1,44 (s, 3H) . Síntese alternativa do composto lk
1o 1k A uma solução do composto lo (950 mg, 1,63 mmol) em diclorometano (13 ml) a -78 °C foram adicionados BF3-OEt2 121 ΕΡ2396340Β1 (0,61 ml, 4,88 mmol) e Et3SiH (0,78 ml, 4,88 mmol) . A mistura de reação foi aquecida para 0 °C, e deixada a agitar durante 1,5 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado a 0 °C, e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluído com acetato de etilo (100 %) para fornecer 763 mg do composto desejado lk como um único estereoisómero (82 %) . MS = 568, 2 (M + H+) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,28 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7, 30 (m, 15H) , 6,17 (s, 1H) , 4, 91 (q, 1H) , 4,72 (m, 5H) , 4, 41 (m, 1H) , 3,97 (d, 1H) , 3, 75 (dq, 2H) , 1,08 (s, 3H) .
Composto 2
1. TM SCI, pi r i dina MMIfGÍ, DMAP &TBAF
HÕ ÔH 2a jljsj-DMTr O composto 1 (65 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em
piridina anidra (2 m) e foi adicionado clorotrimetilsilano (0,17 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionado mais clorotrimetilsilano (0,1 ml) e agitado durante 16 h. Foram sequencialmente adicionados cloreto de 4,4'-dimetoxitritilo (112 mg, 0,33 mmol) e DMAP (14 mg, 0,11 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite. Uma solução de TBAF (1,0 M, 0,22 ml) em THF foi adicionada e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi dividida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi levada e concentrada. O 122 ΕΡ2396340Β1 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (MeOH / diclorometano), fornecendo 2a como um SÓlii do amarei o pálido (39 mg, 30 %). MS = = 600, . 1 (M + H+ >. 1 RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 8,81 (s, 1H) , 8, 62 (S, 1H, NH) 7,76 (s, 1H) , 7,1-7,4 (m, 9H), 6,83 (d, 4H) , 5,53 (s, 1H) 5, 02 (s, 1H, OH), 4,92 (d, , 1H, OH), 4,81 (tf 1H, OH), 3, 5 3, 8 (m, 10H) , 0,80 (s, 3H)
A uma solução de 2a (32 mg, 0,053 mmol) e lH-tetrazol (7,4 mg, 0,11 mmol) em acetonitrilo anidro (5 ml) foi adicionada uma solução de bis(S-pivaloil-2-tioetil)N,N-di-isopropilfosforamidita (29 mg, 0,064 mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em J. Med. Chem., 1995, 3941) em acetonitrilo (0,2 ml) a 0 °C, e deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 30 min. Após agitação durante 1,5 h, foram adicionados mais lH-tetrazol (7 mg) e bis(S-pivaloil-2-tioetil) N,N-di-isopropilfosforamidita (15 mg) . A mistura foi agitada durante 5 min à mesma temperatura e em seguida foi armazenada no congelador (-20 °C) durante a noite. A mistura foi arrefecida para -40 °C. Foi adicionada uma solução de MCPBA (18 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (0,2 ml) e deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 30 min. Foram adicionados sulfito de sódio aquoso (10 %, 5 ml) e diclorometano ( — 20 ml) sob agitação. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por RP-HPLC (acetonitrilo / água) para fornecer 2b como um óleo (32 mg, 62 %). MS = 968,2 (M + H+) . 123 ΕΡ2396340Β1
0 composto 2b (32 mg, 0,033 mmol) foi dissolvido em ácido acético (1,6 ml) e água (0,4 ml), e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida agitada a 35 °C durante mais 4 horas para completar a reação. A mistura foi concentrada e purificada por RP-HPLC (acetonitrilo / água), fornecendo o composto 2 como um sólido branco (18 mg, 82 %) · MS = 6 6 6,0 (M + H+) . ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO -d6) : δ 8, 6 (brs, 2H) , 8,58 (s, 1H), 8,17 (S, 1H) , 5,58 (s, 1H) , 5,34 (brs, 1H) , 3,9-4 ,4 (m, 7H) , 3, 67 (t, 1H) , 3,11 (m, 4H), 1, 16 (s, 9H), 1,15 (s, 9H) , 0,82 (s, 3H) .
Composto 3
ig 3a A uma suspensão de lg (400 mg, 0,66 mmol) em metanol (26 ml) foi adicionado gota a gota HC1 concentrado (4,5 ml) sob agitação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução resultante foi concentrada em vácuo e seca. 0 resíduo foi em seguida misturado com metil sulfona (6 g) e cloridrato de cloroamidina (113 mg, 0,99 124 ΕΡ2396340Β1 mmol) num frasco de micro-ondas, e aquecido a 150 °C durante 1 h. Enquanto foi arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura foi tratada com hidróxido de amónia a 1 N (5 ml) e acetato de etilo (5 ml) com agitação vigorosa. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc / hexanos), fornecendo 3a como um óleo (0,05 g, 13 %) . MS = 584,0 (Μ + H+) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,09 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 15H) , 5,33 (s, 1H) , 4,4-4,8 (m, 7H) , 3,96 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H) , 1,16 (s, 3H) .
O composto 3 foi obtido de uma maneira similar descrita para a preparação do composto 1, exceto iniciando com 3a. MS = 313,9 (Μ + H+) . ΤΗ RMN (300 MHz, D20) : δ 8,20 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,7-3,9 (m, 4H), 0,88 (s, 3H).
Composto 62
O composto 62 foi preparado da mesma maneira como o composto 2 iniciando com o composto 3. MS = 682,2 (M + H+) . RMN (300 MHz, DMSO-de ) : δ 8,36 (s, 1H) , 7,4 (brs, 2H) 5, 26 ( s, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4, 13 (m, 1H) , 4, 04 (m, 4H) 3, 9 6 ( m, 1H) , 3,61 (d, 1H) , 3, 11 (t, 4H) , 1, 16 (s, 9H) 125 ΕΡ2396340Β1 1,15 (s, 9H) , 0,88 (s, 3H) . 31P RMN (121,4 MHz, DMSO-d5) : δ -1,58 (s) .
Procedimento geral para a preparação de um trifosfato de nucleosídeo:
Um frasco em forma de pera (5-15 ml) foi carregado com um nucleosídeo ( — 20 mg) . Foi adicionado fosfato de trimetilo (0,5 - 1,0 ml) . A solução foi arrefecida com um banho de água gelada. Foi adicionado P0C13 (40 - 45 mg) e agitado a 0 °C até a reação ser concluída (1 a 4 h, o progresso da reação foi monitorizado por HPLC de permuta iónica, foram preparadas amostras analíticas retirando ~3 ul da mistura de reação e diluindo-a com Et3NH2C03 a 1,0 M (30-50 ul) ) . Foi em seguida adicionada uma solução de pirof osf ato-Bu3N (250 mg) e Bu3N (90 - 105 mg) em acetonitrilo ou DMF (1 - 1,5 ml). A mistura foi agitada a 0 °C durante 0,3 a 2,5 h, e em seguida a reação foi extinta com Et3NH2C03 a 1,0 M (~5 ml) . A mistura resultante foi agitada durante mais 0,5 - 1 h durante o aquecimento até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até à secura, redissolvida em água (4 ml), e purificada por HPLC de permuta iónica. As frações contendo o produto desejado foram concentradas até à secura, dissolvidas em água (~5 ml), concentradas até à secura, e novamente dissolvidas em água (~5 ml) . Foi adicionado NaHC03 (30 - 50 mg) e concentrado até à secura. O resíduo foi dissolvido em água e concentrado até à secura novamente. Este processo foi repetido 2-5 vezes. O resíduo foi em seguida submetido a purificação por HPLC de C-18, fornecendo o produto desejado como sais de sódio. Alternativamente, a mistura de reação bruta foi primeiro purificada por HPLC de C-18 e, em seguida por HPLC de permuta iónica. 126 ΕΡ2396340Β1
Composto 4
0 composto 4 foi preparado de acordo com o procedimento descrito anteriormente, iniciando com o composto 1. XH RMN (300 MHz, D20) : δ 8,20 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 5,69 (s, 1H) , 4, 00-4, 30 (m, 4H) , 0,83 (s, 3H) . 31P RMN (121,4 MHz, D20) : -5,7 (d, J = 20,2 Hz), -10,7 (d, J = 19,4 Hz), - 21,6 (dd, J = 20,2, 19,4 Hz).
Composto 63
0 composto 63 foi preparado de acordo com o procedimento descrito anteriormente, iniciando com o composto 3, e foi isolado como um sal de trietilamina. MS = 551,9 (M - H+) . 1 H RMN (300 MHz, D20) : δ 8,03 (s, 1H) , 4, 99 (s, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 3 ,9 (brs, 1H), 3,85 (d, 1H) , 3, 04 (m, NCH2) , 1,12 (m, CH2CH3) , 0,87 (s, 3H) . 31P RMN ( 121,4 MHz, D20) : -10,4 (d), -10,7 (d), -22,9 (t) . Composto 5 127 ΕΡ2396340Β1 νη2
Uma mistura de cerca de 0,05 mmol do composto 1 e cerca de 0,5 ml de trimetilfosfato é selada num recipiente. A mistura é arrefecida até cerca de -10 a cerca de 10 °C e, são adicionadas cerca de 0,075 mmol de oxicloreto fosforoso. Após cerca de uma a cerca de 24 horas, a reação é extinta com cerca de 0,5 ml de bicarbonato de tetraetilamónia a 1 M, e as frações desejadas são isoladas por cromatografia de permuta iónica. As frações apropriadas são em seguida dessalinizadas por cromatografia de fase reversa para fornecer o composto 5.
Composto 6
O composto 5 (cerca de 1,19 mmol) é seco sobre pentóxido fosforoso num vácuo aproximadamente durante a noite. O material seco é suspendido em cerca de 4 ml de DMF anidro e cerca de 4,92 mmol de DIPEA. São adicionadas cerca de 7,34 mmol de carbonato de clorometilo de iso-propilo (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8: 557 (1997)), e a mistura é aquecida para cerca de 25 a cerca de 60 °C, durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. O aquecimento é removido durante cerca de uma a cerca de 48 horas e a 128 ΕΡ2396340Β1 reação é filtrada. 0 filtrado é diluído com água, o composto 6 é dividido em CH2C12, a solução orgânica é seca e evaporada, e o resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para isolar o composto 6.
Exemplo 7
Pró-fármacos de mono-fosforamidato
Podem ser preparados de acordo com o esquema geral 1 exemplos não limitativos de pró-fármacos de mono-fosforamidato compreendendo a presente invenção. 129 ΕΡ2396340Β1
0 procedimento geral compreende a reação de um sal de éster de aminoácido 7b, por exemplo, sal de HC1, com um diclorofosfato de arilo 7a na presença de cerca de dois a dez equivalentes de uma base adequada para fornecer o fosforamidato 7c. As bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, imidazóis, piridinas tais como a lutidina e DMAP, aminas terciárias tais como a trietilamina e DABCO, e amidinas substituídas tais como DBN e DBU. As aminas terciárias são particularmente preferidas. Preferivelmente, o produto de cada etapa é usado diretamente nas etapas subsequentes sem recristalização ou cromatografia. Os exemplos específicos, porém não limitativos, de 7a, 7b, e 7c podem ser encontrados em WO 2006/121820, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Uma base de nucleosideo 7d reage com o fosforamidato 7c na presença de uma base adequada. As bases adequadas incluem, porém não estão limitadas a, imidazóis, piridinas tais como a lutidina e DMAP, aminas terciárias tais como a trietilamina e DABCO, e amidinas substituídas 130 ΕΡ2396340Β1 tais como DBN e DBU. O produto 7e pode ser isolado por recristalização e/ou cromatografia.
Composto 8
Cerca de 3,1 mmol de f osf orocloridato de metoxialaninila de fenilo (preparado de acordo com McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) em cerca de 3 ml de THF são adicionados a uma mistura de cerca de 0,5 mmol do composto 3 e cerca de 3,8 mmol de N-metilimidazol em cerca de 3 ml de THF ou trimetilfosfato anidro. A reação é agitada durante cerca de 24 horas, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 8.
Composto 64
NH
2 A um frasco de base redonda purgado com argón seco, (50 ml) foram adicionados o composto 1 (250 mg, 0,84 mmol) e trimetilfosfato anidro (15 ml). Foi em seguida adicionado N-metil imidazol (0,53 ml, 6,7 mmol) e o frasco foi colocado num banho gelado. Após agitação durante 15 min, foi adicionado gota a gota fosforocloridato de 131 ΕΡ2396340Β1 etoxialaninila de fenilo puro (preparado de acordo com McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052, 1,6 g, 5,47 mmol) . O banho gelado foi removido e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente, e foi deixada a agitar até o desaparecimento completo do material de partida. Após 45 min, foi adicionado MeOH (5 ml) ao
frasco e a mistura foi agitada durante mais 5 min. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por HPLC para fornecer 38 mg do composto 64 (8 %) como uma mistura de dois diasteroisómeros. LC/MS = 551,2 (M + H+) . 31P RMN (161,9 MHz, CDC13) 10,0.
Composto 9
Cerca de 3,1 mmol de f osf orocloridato de 2- propiloxialaninila de 4-clorofenilo (preparado de acordo com McGuigan et ai., J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) em cerca de 3 ml de THF são adicionados a uma mistura de cerca de 0,5 mmol do composto 3 e cerca de 3,8 mmol de N-metilimidazol em cerca de 3 ml de THF ou trimetilfosfato anidro. A reação é agitada durante cerca de 24 horas, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 9. 132 ΕΡ2396340Β1
Composto 10 ΕΡ2396340Β1 nh2
Uma mistura de cerca de 0,52 mmol do composto 1 e cerca de 12 ml de acetona seca, cerca de 0,7 ml de 2,2,-dimetoxipropano e cerca de 1,28 mmol de ácido di-p-nitrofenilfosfórico é agitada durante cerca de 24 horas a cerca de sete dias. A mistura de reação é neutralizada com cerca de 20 ml de NaHCCh a 0,1 N, e a acetona é evaporada. O material desejado é dividido em clorofórmio, a solução de clorofórmio é seca, e o solvente é evaporado. O composto 10 é purificado a partir do resíduo por métodos convencionais.
Composto 11 nh2
Uma solução de cerca de 0,53 mmol do composto 10 em cerca de 5 ml de DMF é tratada com cerca de 1 ml de uma solução a 1 M de cloreto de t-butilmagnésio em THF. Após cerca de 30 min a cerca de 5 horas, uma solução de cerca de 0,65 mmol de trans-4-[(S)-piridin-4-il]-2-(4-nitrofenoxi)-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinano (Reddy, Tetrahedron Letters 2005, 4321-4324) é adicionada, e a reação é agitada durante cerca de uma a cerca de 24 horas. A solução é concentrada 133 ΕΡ2396340Β1 num vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 11.
Composto 12 NH;
Uma solução de cerca de 70 % de ácido trifluoroacético aquoso é arrefecida para 0 °C e é tratada com cerca de 0,32 mmol do composto 11 durante cerca de uma a 24 horas. A solução é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 12.
Composto 13
Uma solução de cerca de 1,56 mmol do composto 12 em cerca de 15 ml de THF é tratada com cerca de 4,32 mmol de CDI. Após cerca de uma a cerca de 24 horas, o solvente é evaporado, e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 13. 134 ΕΡ2396340Β1
Composto 14
Cerca de 3,1 mmol de f osf orocloridato de 2-etoxialaninila de 4-clorofenilo (preparado de acordo com McGuigan et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1048-1052) em cerca de 3 ml de THF são adicionados a uma mistura de cerca de 0,5 mmol do composto 3 e cerca de 3,8 mmol de N-metilimidazol em cerca de 3 ml de THF ou trimetilfosfato anidro. A reação é agitada durante cerca de 24 horas e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto 14.
Uma solução do composto 14 em DMSO é tratada com cerca de 3 equivalentes molares de t-butóxido de potássio durante cerca de 15 min a 24 horas. As reações são extintas com HC1 a 1 N, e o composto 15 é isolado por HPLC de fase reversa. 135 ΕΡ2396340Β1
Composto 16
0 composto 16 é preparado da mesma maneira como o composto 5, porém usando o composto 3 como um material de partida.
Composto 17
0 composto 17 é preparado tratando o composto 16 com cerca de um a cerca de cinco equivalentes de DCC em piridina e, aquecendo a reação até ao refluxo durante cerca de uma a cerca de 24 horas. 0 composto 17 é isolado por HPLC de fase reversa e permuta iónica convencionais.
Composto 18
Uma solução de cerca de 0,4 mmol do composto 17 em 136 ΕΡ2396340Β1 cerca de 10 ml de DMF é tratada com cerca de 0,8 mmol de DIPEA e cerca de 0,8 mmol de carbonato de isopropilo de clorometilo (WO 2007/027248). A reação é aquecida a cerca de 25 até cerca de 80 °C durante cerca de 15 min a cerca de 24 horas. O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é purificado por HPLC para fornecer o composto 18.
Composto 19
Uma solução de cerca de 0,85 mmol do composto 3a em cerca de 5 ml de acetonitrilo é tratada com cerca de 1,7 mmol de cloreto de trietilamónia de benzilo e cerca de 1,28 mmol de N, iV-dimetilanilina. A reação é aquecida a cerca de 80 °C, e é tratada com cerca de 5, 1 mmol de oxicloreto de fósforo durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é em seguida concentrada, é tratada com água fria, e é dividida em clorofórmio. Os extratos são secos, o solvente é evaporado, e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 19.
Composto 20
137 ΕΡ2396340Β1
Uma mistura do composto 19 e amónia num reator de bomba é agitada a cerca de 40 °C durante cerca de uma a 24 horas. Após a remoção da amónia, o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 20.
Composto 21
Uma solução de cerca de 0,315 mmol do composto 20 em cerca de 6 ml de diclorometano é arrefecida até cerca de -78 °C, e são adicionados cerca de 6 ml de uma solução a 1,0 M de BC13 em diclorometano. Após cerca de uma a cerca de 24 horas, uma mistura de piridina e metanol (1:2, 9 ml) é adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e é concentrada. O resíduo é suspendido em hidróxido de amónia a 27 % (30 ml) e concentrado. 0 resíduo é redissolvido em metanol (60 ml) e concentrado. 0 resíduo é purificado por RP-HPLC para fornecer o composto 21.
Composto 22 NHDMTr
NHDMTr HO OH O composto 21 (cerca de 0,22 mmmol) é dissolvido em piridina anidra (cerca de 2 ml) e é adicionado clorotrimetilsilano (0,17 ml). A mistura é agitada a cerca 138 ΕΡ2396340Β1 de 0 até cerca de 25 °C durante cerca de uma a cerca de 24 horas. É adicionado mais clorotrimetilsilano (cerca de 0,1 ml) e a reação é agitada durante cerca de uma a cerca de 24 horas. São adicionados sequencialmente cloreto de 4,4'-dimetoxitritilo (cerca de 0,66 mmol) e DMAP (cerca de 0,11 a cerca de 0,22 mmol). A mistura é agitada durante cerca de uma a cerca de 24 horas. É adicionada uma solução de TBAF (1,0 M, cerca de 0,22 ml) em THF, e a reação é agitada durante cerca de uma a cerca de 24 horas. A mistura é dividida entre acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo é seca e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 22.
Composto 23
Uma mistura de cerca de 1,25 mmol do composto 22 e cerca de 1,9 mmol de fosfonato de 2-(2,2-dimetil-3-(tritiloxi)propanoiltio)etilo de trietilamónia (W02008082601) é dissolvida em piridina anidra (cerca de 19 ml). Cloreto de pivaloílo (cerca de 2,5 mmol) é adicionado gota a gota a cerca de -30 até cerca de 0 °C, e a solução é
agitada durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é diluída com cloreto de metileno e é neutralizada com cloreto de amónia aquoso (cerca de 0,5 M) . A fase de cloreto de metileno é evaporada, e o resíduo é seco e é purificado por cromatografia para fornecer o composto 23. 139 ΕΡ2396340Β1
Composto 24
ΕΡ2396340Β1 TrO
NHDMTr NHDMTr A uma solução de cerca de 0,49 mmol do composto 23 em tetracloreto de carbono anidro (cerca de 5 ml) é adicionada gota a gota benzilamina (cerca de 2,45 mmol). A mistura de reação é agitada durante cerca de uma a cerca de 24 horas. 0 solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 24.
Composto 25
Uma solução de cerca de 2 mmol do composto 24 em cloreto de metileno (cerca de 10 ml) é tratada com uma solução aquosa de ácido trifluoroacético (90 %, cerca de 10 ml) . A mistura de reação é agitada a cerca de 25 até cerca de 60 °C durante cerca de uma a cerca de 24 horas. A mistura de reação é diluída com etanol, os voláteis são evaporados, e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 25. 140 ΕΡ2396340Β1
Composto 26
Cerca de 90 mM do composto 3 em THF é arrefecido para cerca de -78 °C, e são adicionados cerca de 2,2 a cerca de 4,4 equivalentes de cloreto de t-butilmagnésio (cerca de 1 M em THF) . A mistura é aquecida para cerca de 0 °C durante cerca de 30 min, e é novamente arrefecida para cerca de -78 °C. É adicionada gota a gota uma solução de pivaloato de (2S)-2-{[cloro(1-fenoxi)fosforil]amino}propilo (W02008085508) (1 M em THF, cerca de 2 equivalentes) . O arrefecimento é removido e a reação é agitada durante cerca de uma a cerca de 24 horas. A reação é extinta com água, e a mistura é extraída com acetato de etilo. Os extratos são secos e evaporados, e o resíduo purificado por cromatografia para fornecer o composto 26. 141 ΕΡ2396340Β1
Composto 29
A uma solução do composto lo (400 mg, 0,69 mmol) em diclorometano (3,0 ml) a -15 °C foi adicionado TMSOTf (0,57 ml, 3,17 mmol) gota a gota. Em seguida, TMSCN (0,55 ml, 4,11 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a -15 °C durante 1,5 h, e em seguida aquecida para 0 °C durante mais 20 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado (75 ml) a 0 °C, e diluída com diclorometano (20 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina (150 ml) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluído com hexanos -acetato de etilo (0 a 100 %) , para fornecer o composto desejado 29a como um único estereoisómero 120 mg (29 %) . MS = 593,2 (M + H+) . 142 ΕΡ2396340Β1 A uma solução do composto 29a (120 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (12 ml) a -78 °C foi adicionado BBr3 (5 ml, 1M em diclorometano). A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 1 h. A reação foi extinta a -78 °C por adição gota a gota inversa para um frasco de metanol (100 ml) a 0 °C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, evaporada, e coevaporada com metanol diversas vezes. O resíduo foi dissolvido em água, filtrado, concentrado e purificado por HPLC para fornecer 5 mg do composto desejado 29 (8 %) . LC/MS = 323, 1 (Μ + H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, D20) : δ 8,37 (s 1H) , 8,07 (s, 1H) , 4,24 (m, 1H) , 3,88 (m, 3H) , 0,97 (s, 3H) .
Composto 30
XX X)H
DMSO
AC2O
30a 30b 0 composto 30a (preparado de acordo com J. Org. Chem., 1961, 26, 4605, 10,0 g, 23,8 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (30 ml) e colocado sob nitrogénio. Foi adicionado anidrido acético (20 ml) , e a mistura foi agitada durante 48 h à temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída por LC/MS, foi vertida em 500 ml de água gelada e agitada durante 20 min. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 ml) . Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água (3 x 200 ml) . As camadas aquosas foram descartadas e o orgânico foi seco sobre MgSOí anidro e evaporado até à secura. O resíduo foi tomado em DCM e carregado numa coluna de sílica gel. O produto final 30b foi purificado por eluição com 25 % de EtOAc / hexanos, 96 143 ΕΡ2396340Β1 % de rendimento. 1H-RMN (CD3CN) : δ 3, 63-3, 75 (m, 2H) , 4,27 (d, 1H), 4,50-4,57 (m, 3H) , 4,65 (s, 3H) , 4, 69-4,80 (m, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,39 (m, 13H) . ΕΡ2396340Β1
30b 30C 0 composto 30c pode ser obtido da mesma maneira como o composto ln por substituição do composto 30b pelo composto lm na reação.
30c 30d 0 composto 30d pode ser obtido da mesma maneira como o composto lo por substituição do composto 30c pelo composto ln na reação. 144 ΕΡ2396340Β1
30d 30 O composto 30 pode ser obtido da mesma maneira como o composto lk por substituição do composto 30d pelo composto lo na reação.
Composto 31
composto 28 / BuLi
31b
Uma suspensão de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina (28) (cerca de 10 mmol) em THF (cerca de 20 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e uma solução de
BuLi (cerca de 11 mmol) em hexanos é adicionada gota a gota. A mistura é agitada durante cerca de 30 min até cerca de 4 h na mesma temperatura. Uma solução de 31a (preparada de acordo com WO 200631725, cerca de 12 mmol) em THF (cerca de 10 ml) é em seguida adicionada, e a reação é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 8 h, a cerca de -7 8 °C. É adicionado cloreto de amónia saturado para extinguir a
reação. A mistura é extraída com acetato de etilo. O 145 ΕΡ2396340Β1 extrato orgânico é concentrado em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 31b. ΕΡ2396340Β1
31b
Et3SiH BF3-OEt2
31c
Uma solução de 31b (cerca de 1,40 mmol) em diclorometano (cerca de 20 ml) é tratada com eterato de trifluoreto de boro (cerca de 2 ml) e trietilsilano (cerca de 2 ml) , e é agitada até cerca da temperatura ambiente durante cerca de lh a cerca de 24h. Mais eterato de trifluoreto de boro e trietilsilano podem ser adicionados para completar a redução. A mistura é diluída com diclorometano e bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica é lavada sequencialmente com água, cloreto de amónia saturado e solução salina, é seca sobre sulfato de magnésio, e é concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 31c.
O composto 31c (cerca reator de bomba de aço que (—30 ml). O reator de bomba é agitada a cerca de 23 até de 1,12 mmol) é colocado num é carregado com amónia líquida é firmemente selado e a mistura cerca de 80 °C durante cerca de 146 ΕΡ2396340Β1 lha cerca de 24 h. A amónia é evaporada e o resíduo sólido é dissolvido em THF (cerca de 10 ml) e MeOH (cerca de 10 ml). É adicionado etóxido de sódio (cerca de 25 % em peso, cerca de 0,63 ml) e a mistura é agitada a cerca de 23 até cerca de 65 °C durante cerca de 10 min a cerca de 6 h. A mistura é neutralizada com AcOH e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 31.
Composto 32
31b 32b
Uma solução do composto 31b (cerca de 0,1 mmol) e TMSCN (cerca de 0,5 mmol) em acetonitrilo (cerca de 2,0 ml) a cerca de 0 até cerca de 25 °C é tratada com TMSOTf (cerca de 0,5 mmol) . A mistura de reação é agitada a cerca da temperatura ambiente durante 1 h, em seguida a cerca de 65 °C durante cerca de 3 dias. A reação é extinta com NaHCCU saturado e diluída com CH3C02Et. A fase orgânica é separada, é lavada com solução salina, é seca sobre Na2SC>4, é filtrada e é concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 32b.
147 ΕΡ2396340Β1 0 composto 32 é preparado do 32b pelo mesmo procedimento que é usado para converter 31c em 31.
Composto 33
31b 33b 0 composto 31b (cerca de 0,04 mmol) e MeOH anidro (cerca de 5 ml) é tratado com ácido acético (cerca de 5 ml) , e a reação é agitada durante a noite a cerca da temperatura ambiente. É adicionado NaHC03 saturado para neutralizar a mistura de reação e o material bruto é purificado por cromatografia para fornecer 33b.
33b
O composto 33 é preparado do 33b pelo mesmo procedimento que é usado para converter 31c em 31. 148 ΕΡ2396340Β1
Composto 34 ΕΡ2396340Β1
A um frasco de base redonda purgado com argón seco, (50 ml) são adicionados o composto 31b (cerca de 0,39 mmol) e diclorometano anidro (cerca de 10 ml) . O frasco é colocado num banho de gelo seco / acetona (~ -78 °C) e a solução é agitada durante cerca de 10 min. É adicionado gota a gota BF3-Et20 (cerca de 0,10 ml) e a reação é agitada durante cerca de 10 min É em seguida adicionado AlMe3 (cerca de 1,16 mmol, 2,0 M em tolueno) . Após alguns minutos, o banho de gelo seco / acetona é removido e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente para cerca de 45 °C durante cerca de 4 h a cerca de 4 dias. Uma solução de piridina (cerca de 2 ml) em MeOH (cerca de 10 ml) é adicionada e o solvente é removido sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia para fornecer 34b.
34b
34 O composto 34 é preparado do 34b pelo mesmo procedimento que é usado para converter 31c em 31. 149 ΕΡ2396340Β1
Composto 35
Πη/0_Λ/°Νν^Ο
BnBr, NaH Bn DMF Õ,
Bn 35a 35b A uma suspensão de hidreto de sódio (cerca de 60 % de suspensão em óleo, cerca de 10 mmol) em DMF (cerca de 20 ml) é adicionada gota a gota uma solução de 35a (preparada de acordo com J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1991, 490, cerca de 2,2 g, 10 mmol) em DMF (cerca de 10 ml) a cerca de 0 °C. A mistura é em seguida agitada a cerca da temperatura ambiente até a evolução de gás cessar. É adicionado brometo de benzilo (cerca de 1 eg.) e a mistura é agitada durante cerca de 1 a 16 h a cerca de 0 a 100 °C. A mistura é vertida em água gelada (300 ml) e extraída com acetato de etilo. O extrato orgânico pode ser purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer 35b.
Uma suspensão de 7-bromo-4-(metiltio)tieno[3,4-d]pirimidina (28) (cerca de 10 mmol) em THF (cerca de 20 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e uma solução de BuLi (cerca de 11 mmol) em hexanos é adicionada gota a gota. A mistura é agitada durante cerca de 30 min a cerca 150 ΕΡ2396340Β1 de 4 h na mesma temperatura. Uma solução de 35b (cerca de 12 mmol) em THF (cerca de 10 ml) é em seguida adicionada e a reação é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 8 h a cerca de -78 °C. É adicionado cloreto de amónia saturado para extinguir a reação. A mistura é extraída com acetato de etilo. O extrato orgânico é concentrado em vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 35.
Composto 36
O composto 36 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do composto 36a (Ogura, et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) pelo 35b na reação.
Composto 37
O composto 37 pode ser sintetizado da mesma maneira 151 ΕΡ2396340Β1 que 35 por substituição do composto 37a (Ogura, et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 72-75) pelo 35b na reação.
Composto 38
0 composto 38 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do composto 38a (Camps, et al., Tetrahedron 1982, 38, 2395-2402) pelo 35b na reação.
Composto 39
O composto 39 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do composto 39a (Alessandrini, et ai., J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) pelo 35b na reação. 152 ΕΡ2396340Β1
Composto 40 ΕΡ2396340Β1
0 composto 40 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do composto 40a (Alessandrini, et al., J. Carbohydrate Chem. 2008, 27, 322-344) pelo 35b na reação.
Composto 41
0 composto 41 pode ser sintetizado da mesma maneira que 35 por substituição do composto 41a (Piccirilli, et al., Helvetica Chimica Acta 1991, 74, 397-406) pelo 35b na reação. 153 ΕΡ2396340Β1
Composto 42
0 composto 42 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do composto 35 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o composto 29a a partir do composto lo pode ser usado por substituição do 35 pelo lo.
Composto 43
0 composto 43 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do composto 36 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o composto 29a a partir do composto lo pode ser usado por substituição do 36 pelo lo. 154 ΕΡ2396340Β1
Composto 44 ΕΡ2396340Β1
0 composto 44 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do composto 37 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o composto 29a a partir do composto lo pode ser usado por substituição do 37 pelo lo.
Composto 45
0 composto 45 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do composto 38 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o composto 29a a partir do composto lo pode ser usado por substituição do 38 pelo lo. 155 ΕΡ2396340Β1
Composto 46 ΕΡ2396340Β1
TMSOTf, TMSCN / \ S' \ ,0
39
DCM
46 0 composto 46 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do composto 39 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o composto 29a a partir do composto lo pode ser usado por substituição do 39 pelo lo.
Composto 47
40 47 0 composto 47 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do composto 40 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o composto 29a a partir do composto lo pode ser usado por substituição do 40 pelo lo. 156 ΕΡ2396340Β1
Composto 48
0 composto 48 pode ser sintetizado da mesma maneira que 32b por substituição do composto 41 pelo 31b na reação. Alternativamente, o método para sintetizar o composto 29a a partir do composto lo pode ser usado por substituição do 41 pelo lo.
Composto 50
42 49 50
Uma mistura de 42 (cerca de 0,15 mmol) e amónia num reator de bomba é agitada a cerca de 40 °C durante cerca de 4 a 16 h. Após remoção da amónia, o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 49.
Uma solução de 49 (cerca de 0,315 mmol) em diclorometano (cerca de 6 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e é adicionada uma solução a 1,0 M de BCI3 em diclorometano (cerca de 4 ml) . A mistura é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 24 h na mesma temperatura. Uma 157 ΕΡ2396340Β1 mistura de piridina e metanol (cerca de 1:2, cerca de 9 ml) é adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo é suspendido em hidróxido de amónia a 27 % (cerca de 30 ml) e concentrado. Este último processo pode ser repetido diversas vezes. O resíduo é purificado por RP-HPLC para fornecer o composto 50.
Composto 51
30 51
Uma solução de 30 (cerca de 0,315 mmol) em diclorometano (cerca de 6 ml) é arrefecida para cerca de -78 °C, e é adicionada uma solução a 1,0 M de BCI3 em diclorometano (cerca de 4 ml) . A mistura é agitada durante cerca de 1 h a cerca de 24 h na mesma temperatura. Uma mistura de piridina e metanol (cerca de 1:2, cerca de 9 ml) é adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é suspendido em hidróxido de amónia a 27 % (cerca de 30 ml) e concentrado. Este último processo pode ser repetido diversas vezes. 0 residuo é purificado por RP-HPLC para fornecer o composto 51. 158 ΕΡ2396340Β1
Composto 53
43 52 53
Uma mistura de 43 (cerca de 0,15 mmol) e amónia num reator de bomba é agitada a cerca de 40 °C durante cerca de 4 a 16 h. Após remoção da amónia, o resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 52.
Uma mistura de 52 (cerca de 0,1 mmol) e H20 (cerca de 1 ml) é tratada com Dowex 50 W (forma H+, cerca de 0,21 g, cerca de 10 equivalentes) e a mistura é agitada a cerca de 25 até cerca de 80 °C durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para fornecer 53. Síntese alternativa do composto 53.
44 54 53 O composto 54 é preparado da mesma maneira como o composto 52 usando 44 como um substrato. Uma solução do 54 é tratada com Dowex 50 W (forma H+) tal como para a 159 ΕΡ2396340Β1 conversão de 52 em 53 para fornecer o composto 53. Composto 56
Uma solução de 46 (cerca de 0,39 mmol) em THF (cerca de 3 ml) é adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónia (1 M, cerca de 0,39 ml). A reação é agitada durante cerca de 30 min a cerca de 24 h. A solução é concentrada e o composto 55 é isolado por cromatografia.
Uma mistura de 55 (cerca de 0,1 mmol) e metanol aquoso (cerca de 1 ml) é tratada com cerca de 0,1 a cerca de 1 N de HC1 aquoso (cerca de 5 ml) , e a mistura é agitada a cerca de 25 até cerca de 80 °C durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é filtrada e concentrada. 0 resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 56. Síntese alternativa do composto 56 160 ΕΡ2396340Β1
Os compostos 47 e 48 podem ser convertidos no composto 56 usando condições de reação similares àquelas recentemente descritas para a conversão de 46 em 56.
Composto 58
36 57 58
Uma mistura de 36 (cerca de 0,15 mmol) e amónia num reator de bomba é agitada a cerca de 40 °C durante cerca de 4 a 16 h. Após remoção da amónia, o residuo é purificado por cromatografia para fornecer 57.
Uma mistura de 57 (cerca de 0,1 mmol) e H20 (cerca de 1 ml) é tratada com Dowex 50 W (forma H+, cerca de 0,21 g, cerca de 10 equivalentes), e a mistura é agitada a cerca de 25 até cerca de 80 °C durante cerca de 30 min a cerca de 24 horas. A reação é filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para fornecer o composto 58. 161 ΕΡ2396340Β1
Composto 59
Uma solução de 31b (cerca de 0,51 mmol) em piridina (cerca de 1,5 ml) é tratada com anidrido acético (cerca de 3,08 mmol) e é agitada a cerca de 25 até cerca de 120 °C durante cerca de 1 h a cerca de 24 h. Após arrefecimento para a temperatura ambiente, são adicionados acetato de etilo e água. A camada orgânica é lavada com HC1 diluído seguido por cloreto de amónia saturado, é seca sobre sulfato de magnésio, e é concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia para fornecer dois estereoisómeros do composto 59.
Composto 61
O composto 61 pode ser obtido da mesma maneira como o composto 28 por substituição do composto 60 (obtido de acordo com J. Heterocyclic Chem., 1993, 30, 509) pelo composto 27 na reação. 162 ΕΡ2396340Β1 Síntese alternativa do composto lo
im 1o
Alternativa 1 A um frasco de base redonda purgado com argón seco, (100 ml) é adicionado o composto 61 (cerca de 1,10 mmol) e THF anidro (cerca de 1,5 ml). É em seguida adicionado TMSC1 (276 μΐ, cerca de 2,2 mmol) e a mistura de reação é agitada durante cerca de 1 a cerca de 24 h. O frasco é colocado num banho de gelo seco / acetona (~ -78 °C) e foi adicionado gota a gota BuLi (cerca de 4,0 mmol, 1,6 M em hexanos) . Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, uma solução de lm (cerca de 1,0 mmol) em THF é arrefecida para 0 °C e em seguida adicionada ao frasco de reação gota a gota. Após cerca de 30 min a cerca de 2 h de agitação a cerca de -78 °C, o frasco é aquecido para cerca de 0 °C e é adicionado NH4C1 sat. (cerca de 5 ml) para extinguir a reação. Os orgânicos são extraídos usando EtOAc (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas são secas. 0 solvente é removido sob pressão reduzida e o material bruto é purificado por cromatografia para fornecer lo.
Alternativa 2 A um frasco de base redonda purgado com argón seco, é adicionado o composto 61 (cerca de 45 mmol) e THF anidro 163 ΕΡ2396340Β1 (cerca de 60 ml) . É em seguida adicionado TMSC1 (cerca de 99 mmol) e a mistura de reação é agitada durante cerca de 1 a 24 h. O frasco é colocado num banho de gelo seco / acetona (~ -78 °C) e é adicionado gota a gota BuLi (cerca de 158 mmol, 1,6 M em hexanos) . Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, a mistura de reação é adicionada a uma solução de lm (cerca de 30 mmol) em THF a cerca de -78 °C por meio de cânula. Após cerca de 30 min a cerca de 2 h de agitação a cerca de -78 °C, o frasco é aquecido para cerca de 0 °C. É adicionado NH4C1 saturado (cerca de 150 ml) para extinguir a reação. Os orgânicos são extraídos usando EtOAc (3 x 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas são secas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o material bruto é purificado por cromatografia para fornecer lo.
Alternativa 3 A uma suspensão do composto 61 (cerca de 10 mmol) em cerca de 0,5 M de solução de LiCl de THF anidro (cerca de 20 ml) é adicionado TMSC1 (cerca de 20 mmol), e a reação é agitada a cerca da temperatura ambiente durante cerca de 1 a cerca de 24 h. Após arrefecimento para cerca de -20 °C, cerca de 3,0 M de cloreto de metil magnésio em éter dietílico (cerca de 6,67 ml) são adicionados gota a gota sob agitação. A mistura é em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente durante um período de cerca de 30 min a cerca de 4 h. Após arrefecimento novamente para cerca de -20 °C, é adicionado Turbo Grignard (1,3 M em THF) em porções até a troca de magnésio - bromo estar quase completa (cerca de 15,5 ml durante um período de cerca de 30 min a cerca de 4 h) . Uma solução de lm (cerca de 12 mmol) é em seguida adicionada. A mistura resultante é deixada aquecer para a temperatura ambiente. A reação é extinta com metanol e lo é isolado como descrito anteriormente. 164 ΕΡ2396340Β1
Alternativa 4 A uma suspensão do composto 61 (cerca de 2,35 mmol) em THF (cerca de 6,5 ml) é adicionado BuLi (1,6 M em hexanos, cerca de 1,6 ml) a cerca de -78 °C. Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, é adicionada uma solução de 1,2-bis-
[(clorodimetil)silanil]etano (cerca de 2,4 mmol) em THF (cerca de 1,2 ml). Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, é adicionado BuLi (cerca de 1,6 ml) . Após mais cerca de 30 min a cerca de 2 h, é adicionado BuLi (cerca de 1,5 ml) . Após cerca de 30 min a cerca de 2 h, uma solução de lm (cerca de 1,64 mmol) em THF (cerca de 2 ml) é em seguida adicionada gota a gota. A mistura resultante é agitada a cerca de -78 °C durante cerca de 30 min a cerca de 2 h sob argón. É adicionado ácido acético (cerca de 0,7 ml) gota a gota para extinguir a reação, seguido por adição de cloreto de amónia saturado. A mistura é extraída com acetato de etilo e o extrato orgânico é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia para fornecer lo.
Atividade antiviral
Outro aspeto da invenção refere-se a métodos de inibir infeções virais, compreendendo a etapa de tratar uma amostra ou indivíduo suspeito de necessitar de tal inibição com uma composição da invenção.
Dentro do contexto da invenção, amostras suspeitas de conter um vírus incluem materiais naturais ou feitos pelo homem tais como organismos vivos, culturas de tecido ou de células, amostras biológicas tais como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebroespinal, lágrimas, esputo, saliva, amostras de tecido, e similares), amostras de laboratório, amostras de alimento, água, ou ar, 165 ΕΡ2396340Β1 amostras de bioproduto tais como extratos de células, particularmente células recombinantes que sintetizam uma glicoproteina desejada, e similares. Tipicamente a amostra será suspeita de conter um organismo que induz uma infeção virai, frequentemente um organismo patogénico tal como um vírus de tumor. As amostras podem estar contidas em qualquer meio incluindo água e misturas de solvente orgânico / água. As amostras incluem organismos vivos tais como materiais humanos, e feitos pelo homem tais como culturas celulares.
Se desejado, a atividade antivírus de um composto da invenção após aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos diretos e indiretos de deteção de tal atividade. Métodos quantitativos, qualitativos, e semiquantitativos de determinar tal atividade são todos contemplados. Tipicamente é aplicado um dos métodos de rastreio descritos anteriormente, no entanto, é também aplicável qualquer outro método tal como observação das propriedades fisiológicas de um organismo vivo. A atividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida usando protocolos de rastreio padrões que são conhecidos. Por exemplo, a atividade antiviral de um composto pode ser medida usando os seguintes protocolos gerais.
Ensaio de imunodetecção de flavivirus com base em células Células BHK21 ou A549 são tripsinizadas, contadas e diluídas para 2xl05 células/ml em meios Hams F-12 (células A549) ou meios RPMI-1640 (células BHK21), suplementados com 2 % de soro fetal bovino (FBS) e 1 % de penicilina / estreptomicina. 2xl04 células são dispensadas por poço numa 166 ΕΡ2396340Β1 placa transparente de cultura de tecido de 96 poços e colocadas a 37 °C, 5 % de C02 durante a noite. No próximo dia, as células são infetadas com virus em multiplicidade de infeção (MOI) de 0,3 na presença de concentrações variadas de compostos de teste durante 1 hora a 37 °C e 5 % de C02 durante mais 48 horas. As células são lavadas uma vez com PBS e fixadas com metanol frio durante 10 min. Após lavagem duas vezes com PBS, as células fixadas são bloqueadas com PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução de anticorpo primário (4G2) é em seguida adicionada a uma concentração de 1:20 a 1:100 em PBS contendo 1 % de FBS e 0,05 % de Tween-20 durante 3 horas. As células são em seguida lavadas três vezes com PBS, seguido por uma hora de incubação com IgG antirratinho conjugada com peroxidase de rábano (HRP) (Sigma, diluição 1:2000). Após lavagem três vezes com PBS, 50 microlitros de solução de substrato de 3,3',5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) (Sigma) são adicionados a cada poço durante dois minutos. A reação é interrompida por adição de ácido sulfúrico a 0,5 M. As placas são lidas a 450 nm de absorvância para quantificação de carga virai. Após medição, as células são lavadas três vezes com PBS seguido por incubação com iodeto de propídio durante 5 min. A placa é lida num leitor Tecan Safire™ (excitação 537 nm, emissão 617 nm) para quantificação do número de células. As curvas de resposta à dose são colocadas num gráfico a partir da absorvância média versus o log da concentração de compostos de teste. A EC50 é calculada por análise de regressão não linear. Pode ser usado um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina.
Ensaio de efeito citopático de flavivirus com base em células
Para testar contra o virus do Nilo ocidental ou o 167 ΕΡ2396340Β1 vírus da encefalite japonesa, células BHK21 são tripsinizadas e diluídas para uma concentração de 4xl05 células/ml em meios de RPMI-1640 suplementados com 2 % de FBS e 1 % de penicilina / estreptomicina. Para testar contra o vírus do dengue, células Huh7 são tripsinizadas e diluídas para uma concentração de 4xl05 células/ml em meios DMEM suplementados com 5 % de FBS e 1 % de penicilina / estreptomicina. 50 microlitros de suspensão celular (2xl04 células) são dispensados por poço em placas com base em polímero PIT de base ótica de 96 poços (Nunc) . As células são cultivadas durante a noite em meio de cultura a 37 °C, 5 % de CO2, e em seguida infetadas com o vírus do Nilo ocidental (por exemplo estirpe B956) ou o vírus da encefalite japonesa (por exemplo estirpe Nakayama) a MOI = 0,3, ou com o vírus do dengue (por exemplo estirpe DEN-2 NGC) a MOI = 1, na presença de diferentes concentrações de compostos de teste. As placas contendo o vírus e os compostos são também incubadas a 37 °C, 5 % de C02 durante 72 horas. No fim da incubação, são adicionados 100 microlitros de reagente CellTiter-Glo™ em cada poço. Os conteúdos são misturados durante 2 minutos num agitador orbital para induzir a lise celular. As placas são incubadas à temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar o sinal luminescente. A leitura de luminescência é registada usando um leitor de placas. Pode ser usado um controlo positivo tal como N-nonil-deoxinojirimicina.
Atividade antiviral num modelo de ratinho de infeção por dengue.
Os compostos são testados in vivo num modelo de ratinho de infeção pelo vírus do dengue (Schul et al., J. Infectious Dis. 2007, 195: 665-74) . Os ratinhos AG129 de seis a dez semanas de idade (B&K Universal Ltd, Hll, UK) 168 ΕΡ2396340Β1 são alojados em caixas individualmente ventiladas. Os ratinhos são injetados intraperitonealmente com 0,4 ml de suspensão de vírus do dengue 2 TSV01. As amostras de sangue são recolhidas por punção retro orbital sob anestesia com isoflurano. As amostras de sangue são recolhidas em tubos contendo citrato de sódio para uma concentração final de 0,4 %, e centrifugadas imediatamente durante 3 minutos a 6000 g para obter o plasma. O plasma (20 microlitros) é diluído em 780 microlitros de meio RPMI-1640 e congelado imediatamente em nitrogénio líquido para análise de ensaio de placa. O plasma restante é reservado para determinação do nível de citocina e proteína NS1. Os ratinhos desenvolvem viremia de dengue que se eleva durante diversos dias, atingindo o pico no dia 3 pós-infeção.
Para testar a atividade antiviral, um composto da invenção é dissolvido num fluido de veículo, por exemplo 10 % de etanol, 30 % de PEG 300 e 60 % de D5W (5 % de dextrose em água, ou HC1 a 6 N (1,5 eq) : NaOH a 1 N (pH ajustado para 3,5): 100 mM de tampão de citrato pH 3,5 (0,9 % v/v : 2,5 % v/v : 96,6 % v/v). Trinta e seis ratinhos AG129 de 6-10 semanas de idade são divididos em seis grupos de seis ratinhos cada. Todos os ratinhos são infetados com o vírus do dengue como descrito anteriormente (dia 0). O grupo 1 é doseado por sonda oral de 200 ml/ratinho com 0,2 mg/kg de um composto da invenção, duas vezes ao dia (uma vez mais cedo na manhã e uma vez mais tarde no entardecer) durante três dias consecutivos iniciando no dia 0 (primeira dose imediatamente antes da infeção por dengue). Os grupos 2, 3 e 4 são doseados do mesmo modo com 1 mg/kg, 5 mg/kg e 25 mg/kg do composto, respetivamente. Pode ser usado um controlo positivo, tal como (2R,3R,4R,5R)-2-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il)-5-hidroximetil-3-metil-tetra-hidro-furan-3,4-diol, doseado por sonda oral de 200 microlitros/ratinho do mesmo modo como os grupos 169 ΕΡ2396340Β1 anteriores. Um outro grupo é tratado com apenas fluido de veiculo.
No dia 3 após a infeção, aproximadamente 100 microlitros de amostras de sangue (anticoagulado com citrato de sódio) são retiradas dos ratinhos por punção retro-orbital sob anestesia com isoflurano. O plasma é obtido a partir de cada amostra de sangue por centrifugação e imediatamente congelado em nitrogénio liquido para análise de ensaio de placa. As amostras de plasma recolhidas são analisadas por ensaio de placa como descrito em Schul et al. . As citocinas são também analisadas como descrito por Schul. Os níveis de proteína NS1 são analisados usando um kit Platelia™ (BioRad Laboratories) . Um efeito antiviral é indicado por uma redução nos níveis de citocina e/ou nos níveis de proteína NS1.
Tipicamente, reduções em viremia de cerca de 5-100 vezes, mais tipicamente de 10-60 vezes, mais tipicamente de 20-30 vezes, são obtidas com 5-50 mg/kg de dosagens duas vezes ao dia dos compostos da invenção.
Determinação de IC50 do HCV
Protocolo de ensaio: foi usada neste ensaio quer enzima polimerase mutante do tipo selvagem ou S282T (Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 49164-49170,
Klumpp, et al., J. Biol. Chem. 2006, 3793-3799) . 0 ensaio de polimerase de NS5b (40 μΐ) foi agrupado por adição de 28 μΐ de mistura de polimerase (concentração final: 50 mM de Tris-HCl a pH 7,5, 10 mM de KC1, 5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 10 mM de EDTA, 4 ng/μΐ de molde de ARN, e 75 nM de polimerase Δ21 NS5b do HCV) para testar as placas, seguido por diluição de 4 μΐ do composto. A polimerase e o composto foram pré-incubados a 35 °C durante 10 minutos antes da 170 ΕΡ2396340Β1 adição de 8 μΐ de mistura de substrato de nucleotideo (nucleotideo de competição marcado com 33P-a a KM e 0,5 mM dos três nucleotideos restantes). As placas de teste foram tapadas e incubadas a 35 °C durante 90 min. As reações foram em seguida filtradas através de placas de filtro DEAE-81 de 96 poços por meio de vácuo. As placas de filtro foram em seguida lavadas sob vácuo com múltiplos volumes de NaHP04 a 0,125 M, água, e etanol, para remover o marcador não incorporado. As placas foram em seguida contadas em TopCount para estimar o nível de síntese do produto sobre os controlos de referência. O valor de IC50 é determinado usando o programa de ajustamento Prism.
Preferivelmente, os compostos descritos aqui inibiram a polimerase de NS5b com uma IC50 abaixo de 1000 μΜ, mais preferivelmente abaixo de 100 μΜ, e mais preferivelmente abaixo de 10 μΜ. Os exemplos representativos da atividade dos compostos da invenção são mostrados na tabela 30 em seguida.
Tabela 30. IC50 representativas para exemplos da invenção.
Composto n° IC50, μΜ 4 0,37 63 0,27
Determinação de EC50 de HCV
As células de réplica foram cultivadas em placas de 96 poços a uma densidade de 8xl03 células por poço em 100 μΐ de meio de cultura, excluindo geneticina. O composto foi diluído em série em 100 % de DMSO e em seguida adicionado às células a uma diluição de 1:200, alcançando uma concentração final de 0,5 % de DMSO e um volume total de 200 μΐ. As placas foram incubadas a 37 °C durante 3 dias, 171 ΕΡ2396340Β1 após o que o meio de cultura foi removido e as células foram lisadas num tampão de lise fornecido pelo sistema de ensaio de luciferase da Promega. Seguindo a instrução do fabricante, foram adicionados 100 μΐ de substrato de luciferase às células lisadas, e a atividade de luciferase foi medida num luminómetro TopCount. Preferivelmente, os compostos descritos aqui têm EC50 abaixo de 1000 μΜ, mais preferivelmente abaixo de 100 μΜ, e mais preferivelmente abaixo de 10 μΜ. Os exemplos representativos da atividade dos compostos da invenção são mostrados na tabela 31 em seguida.
Tabela 31. EC50 representativas para exemplos da invenção.
Composto n° EC50, μΜ 1 90 2 6,1 62 24 64 2,9 A citotoxicidade de um composto da invenção pode ser determinada usando o seguinte protocolo geral.
Ensaio de citotoxicidade de cultura celular (determinação de CC50) : 0 ensaio é baseado na avaliação do efeito citotóxico de compostos testados usando um substrato metabólico. Protocolo de ensaio para determinação de CC50: 1. Manter as células MT-2 em meio RPMI-1640 suplementado com soro fetal bovino a 5 % e antibióticos. 2. Distribuir as células numa placa de 96 poços (20.000 células em 100 μΐ de meio por poço) e adicionar várias concentrações do composto testado em triplicado (100 172 ΕΡ2396340Β1 μΐ/poço). Incluir o controlo não tratado. 3. Incubar as células durante 5 dias a 37 °C. 4. Preparar a solução XTT (6 ml por placa de ensaio) no escuro numa concentração de 2 mg/ml, numa solução salina tamponada por fosfato pH 7,4. Aquecer a solução num banho de água a 55 °C durante 5 min. Adicionar 50 μΐ de metassulfato de N-metilfenazónio (5 μg/ml) por 6 ml de solução XTT. 5. Remover 10 0 μΐ de meio de cada poço da placa de ensaio e adicionar 100 μΐ da solução de substrato XTT por poço.
Incubar a 37 °C durante 45 a 60 min numa incubadora de CO2. 6. Adicionar 20 μΐ de Triton X-100 a 2 % por poço para interromper a conversão metabólica de XTT. 7. Ler a absorvância a 450 nm com subtração da referência a 650 nm. 8. Colocar num gráfico a percentagem de absorvância relativa ao controlo não tratado e estimar o valor de CC50 como concentração de fármaco resultando numa inibição de 50 % do crescimento celular. Considerar a absorvância como sendo diretamente proporcional ao crescimento celular.
Todas as publicações, patentes, e documentos de patente citados aqui anteriormente são incorporados por referência aqui, como se individualmente incorporados por referência. A invenção foi descrita com referência a várias realizações e técnicas específicas e preferidas. 173 ΕΡ2396340Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0190121 A2, Sommadossi, J. [0004] • US 20040006002 AI [0004] • WO 0132153 A [0005] • WO 0160315 A [0005] • WO 02057425 A [0005] • WO 02057287 A [0005] • WO 02032920 A [0005] • WO 0218404 A [0005] • WO 04046331 A [0005] • WO 2008089105 A [0005] • WO 2008141079 A [0005] • US 4816570 A [0113] • US 4968788 A [0113] • US 5663159 A [0113] • US 5792756 A [0113] • WO 9119721 A, Brook [0115] • US 6312662 B, Erion [0115] • WO 2006121820 A [0236] • WO 2007027248 A [0260] • WO 2008082601 A [0270] • WO 2008085508 A [0275] • WO 200631725 A [0285]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição 174 ΕΡ2396340Β1 • CALISHER et al. J. Gen. Virol., 1993, vol. 70, 37-43 [0002] • MOENNIG, V. et al. Adv. Vir. Res., 1992, vol. 48, 53- 98 [0002] • BOYER, N. et al. J Hepatol., 2000, vol. 32, 98-112 [0003] • Dl BESCEGLIE, A.M. ; BACON, B. R. Scientific American, October 1999, 80-85 [0003] • GORDON, C. P. et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, 1- 20 [0003] • MARADPOUR, D. et al. Nat. Rev. Micro., 2007, vol. 5 (6), 453-463 [0003] • BYMOCK et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2000, vol. 11 (2), 79-95 [0003] • DE CLERCQ, E. J. Pharmacol. Exp.Ther., 2001, vol. 297, 1-10 [0004] • DE CLERCQ, E. J. Clin. Virol., 2001, vol. 22, 73-89 [0004] • SCOTT, L. J. et al. Drugs, 2002, vol. 62, 507-556 [0005] • NEUMANN et al. Science, 1998, vol. 282, 103-7 [0006] • FUKIMOTO et al. Hepatology, 1996, vol. 24, 1351-4 [0006] • DOMINGO et al. Gene, 1985, vol. 40, 1-8 [0006] • MARTELL et al. J. Virol., 1992, vol. 66, 3225-9 [0006] • MIGLIACCIO et al. J. Biol. Chem., 2 0 03, vol. 926 [0006] • CARROLL et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy, 2009, vol. 926 [0006] • BROWN, A. B. Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, vol. 18, 709-725 [0006] • DE FRANCESCO, R. et al. Antiviral Research, 2003, vol. 58, 1-16 [0006] • MOSCOW et al. International Journal of Câncer, 1997, vol. 72, 184-190 [0007] 175 ΕΡ2396340Β1 • OTTER et al. Nucleosides & Nucleotides, 1996, 793-807 [0007] • PATIL et al. J. Heterocyclic Chemistry, 1993, 509-515 [0007] • PATIL et al. Nucleosides & Nucleotides, 1990, 937-956 [0007] • RAO et al. Tetrahedron Letters, 1988, 3537-3540 [0007] • HAMANN et al. Collection Symposium Series, 2008, vol. 10, 347-349 [0007] • HAMANN et al. Bioorg. Med. Chem., 2009, vol. 17, 2321-2326 [0007] • BELOKON et al. Tetrahedron, 2001, vol. 771 [0035] [0068] • PAQUETTE, LEO A. Principies of Modem Heterocyclic Chemistry. W.A. Benjamin, 1968 [0090] • The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs. John Wiley & Sons [0090] • J. Am. Chem. Soc., 1960, vol. 82, 5566 [0090] • THEODORA W. GREENE. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley & Sons, Inc, 1991 [0109] • Design and Application of Prodrugs. BUNDGAARD, HANS. Textbook of Drug Design and Development. Harwood Academic Publishers, 1991, 113-191 [0111] FARQUHAR [0113] et al. J. Pharm. Sei., 1983, vol. 72, 324 DELAMBERT et al. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, 498 [0115] • KHAMNEI ; TORRENCE. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4109-4115 [0115] • MITCHELL et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 19 92, vol. 2345 [0115] • PUECH et al. Antiviral Res., 1993, vol. 22, 155-174 [0115] • BENZARIA et al. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4958 [0115] 176 ΕΡ2396340Β1 • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. Mc- Graw-
Hill Book Company, 1984 [0131] • ELIEL, E. ; WILEN, S. Stereochemistry of Organic
Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 [0131] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. 1986 [0146] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing
Co, [0148] • J.O.C., 2004, 6257 [0196] • J. Heterocyclic Chem.f 1993, vol. 30, 509 [0210] [0347] • J. Med. Chem., 1995, 3941 [0219] • Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1997, vol. 8, 557 [0234] • MCGUIGAN et al. J. Med. Chem., 1993, vol. 36, 1048- 1052 [0238] [0240] [0242] [0252] • REDDY. Tetrahedron Letters, 2005, 4321-4324 [0246] • J. Org. Chem., 1961, vol. 26, 4605 [0280] • J. Chem. Soc.. Perkin Trans 1, 1991, vol. 490 [0298] OGURA et al. J. Org. Chem., 1972, vol. 37, 72-75 [0301] [0303] CAMPS et al. Tetrahedron, 1982, vol. 38, 2395-2402 [0305] • ALESSANDRINI et al. J. Carbohydrate Chem., 2008, vol. 27, 322-344 [0307] [0309] • PICCIRILLI et al. Helvetica Chimica Acta, 1991, vol. 74, 397-406 [0311] • SCHUL et al. J. Infectious Dis., 2007, vol. 195, 665-74 [0359] • MIGLIACCIO et al. J. Biol. Chem., 2003, 49164-49170 [0363] • KLUMPP et al. J. Biol. Chem., 2006, 3793-3799 [0363]
Lisboa 18 de Março de 2014 177
Claims (10)
- ΕΡ2396340Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula III:Fórmula III ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é OH, R4 é OH, LO é H, R6 é H ou CN R7 é H, ou é -NHR \
- 2 β-c<r>3 O \ RR O O L J 2sV}—s\ 2 jb C(R>3 0 C£R>3 \ch3ir w* 1 ΕΡ2396340Β1 cada R é independentemente H, (Ci-C8) alquilo, (Ci-C8) alquilo substituído, (C2-C8) alcenilo, (C2-C8) alcenilo substituído, (C2-C8) alquinilo, (C2-C8) alquinilo substituído, C6-C20 arilo, C6-C20 arilo substituído, C2-C20 heterociclilo ou C2-C2o heterociclilo substituído, X2 é S, R8 é OH ou NH2, R9 é NH2, ou se R8 é NH2, R9 pode também ser H, e R10 é H. 2 . 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em H.
- 3. Um composto que é 2 ΕΡ2396340Β1ΕΡ2396340Β1
- 4. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações de 1-3, e um transportador farmaceuticamente aceitável. da reivindicação 4 um agente terapêutico4 ΕΡ2396340Β1OU 5 ΕΡ2396340Β1OU um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 5. A composição farmacêutica compreendendo ainda, pelo menos, adicional.
- 6. A composição farmacêutica da reivindicação 5, compreendendo ainda, pelo menos, um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores da protease NS3 de HCV, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosideo ou nucleotideo da polimerase NS5B de HCV, inibidores não nucleosideo da polimerase NS5B de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potenciadores farmacocinéticos, ou outros fármacos para tratar HCV ou misturas dos mesmos.
- 7. Um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, para uso num método para tratar uma infeção virai causada por um virus Flaviviridae. 6 ΕΡ2396340Β1 8. 0 composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que o vírus é selecionado do grupo que consiste do vírus do dengue, vírus da febre amarela, vírus do Nilo ocidental, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitida por carraças, vírus Kunjin, vírus da encefalite do Vale de Murray, vírus da encefalite de St.
- Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia virai bovina, vírus Zika e vírus da hepatite C.
- 9. 0 composto para uso de acordo com a reivindicação 8, em que a infeção virai é causada pelo vírus da hepatite C.
- 10. O composto para uso de acordo com as reivindicações 8 ou 9, compreendendo ainda pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste em interferões, ribavirina ou seus análogos, inibidores da protease NS3 de HCV, inibidores de alfa-glicosidase 1, hepatoprotetores, inibidores nucleosídeo ou nucleotídeo da polimerase NS5B de HCV, inibidores não nucleosídeo da polimerase NS5B de HCV, inibidores de NS5A de HCV, agonistas de TLR-7, inibidores de ciclofilina, inibidores de IRES de HCV, potenciadores farmacocinéticos, e outros fármacos para tratar HCV, ou misturas dos mesmos. Lisboa, 18 de Março de 2014 7
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WO2015127848A1 (zh) * | 2014-02-27 | 2015-09-03 | 四川海思科制药有限公司 | 一种取代的氨基磷酸酯类衍生物、其制备方法及其应用 |
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TWI698444B (zh) * | 2014-10-29 | 2020-07-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 製備核糖苷的方法 |
BR112017013858A2 (pt) | 2014-12-26 | 2018-02-27 | Univ Emory | n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos |
KR20220025914A (ko) | 2015-03-06 | 2022-03-03 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
MX2017013956A (es) * | 2015-05-01 | 2018-09-05 | Cocrystal Pharma Inc | Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer. |
LT3785717T (lt) | 2015-09-16 | 2022-04-11 | Gilead Sciences, Inc. | Coronaviridae infekcijų gydymo būdai |
CN106083962B (zh) * | 2016-06-08 | 2018-12-18 | 成都倍特药业有限公司 | 一种具有环磷酰胺结构的化合物及其制备方法 |
LU100724B1 (en) | 2016-07-14 | 2018-07-31 | Atea Pharmaceuticals Inc | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
KR20190043602A (ko) | 2016-09-07 | 2019-04-26 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
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ES2961460T3 (es) | 2017-03-14 | 2024-03-12 | Gilead Sciences Inc | Métodos para tratar las infecciones por coronavirus felinas |
AU2018262501B2 (en) | 2017-05-01 | 2020-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of (S) 2 ethylbutyl 2 (((S) (((2R,3S,4R,5R) 5 (4 aminopyrrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2 yl)methoxy)(phenoxy) phosphoryl)amino)propanoate |
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WO2020157694A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Janssen Biopharma, Inc. | Antiviral nucleosides and derivatives thereof |
CA3163424A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating sars cov-2 infections |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
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AU2021251689A1 (en) | 2020-04-06 | 2022-11-17 | Gilead Sciences, Inc. | Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs |
US11975012B2 (en) | 2020-05-29 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Remdesivir treatment methods |
WO2021262826A2 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | 1'-cyano nucleoside analogs and uses thereof |
TW202228722A (zh) | 2020-08-27 | 2022-08-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染之化合物及方法 |
TW202400185A (zh) | 2022-03-02 | 2024-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療病毒感染的化合物及方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991019721A1 (en) | 1990-06-13 | 1991-12-26 | Arnold Glazier | Phosphorous produgs |
US6312662B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
US6566365B1 (en) | 1999-11-04 | 2003-05-20 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues |
WO2001060315A2 (en) | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Shire Biochem Inc. | Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
KR101005299B1 (ko) | 2000-10-18 | 2011-01-04 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
CZ20032005A3 (en) | 2001-01-22 | 2004-04-14 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
WO2003026675A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Idenix (Cayman) Limited | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside |
AT410792B (de) * | 2001-12-28 | 2003-07-25 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von geschützten, enantiomeren-angereicherten cyanhydrinen durch in-situ-derivatisierung |
CN1849142A (zh) | 2002-11-15 | 2006-10-18 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 2′-支链核苷和黄病毒突变 |
ES2769377T3 (es) | 2004-09-14 | 2020-06-25 | Gilead Pharmasset Llc | Intermedios de D-ribonolactona con sustitución de 2-fluoro-2-alquilo |
KR20070100237A (ko) * | 2004-10-29 | 2007-10-10 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | 치료용 푸로피리미딘 및 티에노피리미딘 |
WO2006121820A1 (en) | 2005-05-05 | 2006-11-16 | Valeant Research & Development | Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection |
WO2007027248A2 (en) | 2005-05-16 | 2007-03-08 | Valeant Research & Development | 3', 5' - cyclic nucleoside analogues for treatment of hcv |
WO2008079206A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside cyclic phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
CA2673649A1 (en) | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
SG177974A1 (en) | 2007-01-12 | 2012-02-28 | Biocryst Pharm Inc | Antiviral nucleoside analogs |
DK2155758T3 (da) | 2007-05-10 | 2012-11-05 | Biocryst Pharm Inc | Tetrahydrofuro[3,4-d]dioxolanforbindelser til anvendelse i behandlingen af virusinfektioner og cancer |
WO2010036407A2 (en) * | 2008-05-15 | 2010-04-01 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral nucleoside analogs |
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