PT2358686E - Moduladores alostéricos positivos do recetor m1 de aril metil benzoquinazolinona - Google Patents

Moduladores alostéricos positivos do recetor m1 de aril metil benzoquinazolinona Download PDF

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PT2358686E
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Scott D Kuduk
Douglas C Beshore
Christina Ngdi Marco
Thomas J Greshock
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Merck Sharp & Dohme
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Description

1
DESCRIÇÃO "MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DO RECETOR Ml DE ARIL METIL BENZOQUINAZOLINONA"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção é dirigida a uma classe de compostos aril metil benzoquinazolinona, aos seus sais, composições farmacêuticas compreendendo-os e à sua utilização na terapêutica do corpo humano. Em particular, a invenção é dirigida a uma classe de compostos benzoquinazolinona que são moduladores alostéricos positivos do recetor Ml muscarinico, e, por isso, são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças mediadas pelo recetor Ml muscarinico.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa comum que afeta os mais idosos, resultando no enfraquecimento progressivo da memória, perda de capacidades de linguagem e visuo-espaciais, e déficites de comportamento. As caracteristicas da doença incluem degeneração dos neurónios colinérgicos no córtex cerebral, hipocampo, prosencéfalo basal, e outras regiões do cérebro, novelos neurofibrilares, e acumulação do péptido amilóide β (Αβ) . Αβ é um aminoácido 39-43 produzido no cérebro pelo processamento da proteína precursora da beta-amilóide (APP) pela enzima que cliva a proteína beta-amilóide ("beta secretase" ou "BACE") e gama-secretase. 0 processamento conduz à acumulação de Αβ no cérebro. A neurotransmissão colinérgica envolve a ligação de acetilcolina quer ao recetor acetilcolina nicotínico (nAChR) ou ao recetor acetilcolina muscarinico (mAChR). Foi proposta uma hipótese de que a hipofunção colinérgica contribui para os déficites cognitivos dos pacientes que sofrem da doença de Alzheimer. Consequentemente, os 2 inibidores da acetil colinasterase, que inibem a hidrólise da acetilcolina, foram aprovados nos Estados Unidos para utilização no tratamento dos défices cognitivos dos pacientes com doença de Alzheimer. Embora os inibidores da acetil colinasterase tenham revelado alguma melhoria cognitiva em pacientes com a doença de Alzheimer, não se conseguiu demonstrar que a terapêutica alterasse a patologia subjacente da doença.
Um segundo alvo farmacoterapêutico potencial para contrapor a hipofunção colinérgica é a ativação de recetores muscarinicos. Os recetores muscarinicos são prevalentes por todo o corpo. Foram identificados em mamíferos cinco recetores muscarinicos distintos (M1-M5). No sistema nervoso central, os recetores muscarinicos estão envolvidos nas funções cognitivas, de comportamento, sensoriais, motoras e autonômicas. Verificou-se que o recetor muscarínico Ml, que é prevalente no córtex cerebral, hipocampo e corpo estriado, tem um papel preponderante no processamento cognitivo e pensa-se que desempenha um papel na patofisiologia da doença de Alzheimer. Ver Eglen et al, TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001, 22:8, 409-414. Além disso, ao contrário dos inibidores da acetil colinasterase, que são conhecidos por providenciar apenas tratamento sintomático, os agonistas de Ml também têm o potencial de tratar o mecanismo subjacente da doença de Alzheimer. A hipótese colinérgica da doença de Alzheimer está ligada tanto à β-amilóide como à proteína tau hiperfosforilada. A formação da β-amilóide pode debilitar a união do recetor muscarínico com proteínas G. Foi demonstrado que a estimulação do recetor muscarínico Ml aumenta a formação do fragmento aAPPs neuroprotetor, prevenindo, assim, a formação do péptido Αβ. Deste modo, os agonistas de Ml podem alterar o processamento de APP e potenciar a secreção de aAPPs. Ver Fisher, Jpn J Pharmacol, 2000, 84: 101-112. 3
Contudo, os ligandos de Ml que foram desenvolvidos e estudados para a doença de Alzheimer produziram efeitos secundários comuns a outros ligandos do recetor muscarinico, tais como suor, náuseas e diarreia. Ver Spalding et al, Mol Pharmacol, 2002, 61:6, 1297-1302.
Sabe-se que os recetores muscarinicos contêm um ou mais locais alostéricos, que podem alterar a afinidade com que os ligandos muscarinicos se ligam a locais de ligação primária ou ortostéricos. Ver, por exemplo, S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505; S. Lazareno et al, Mol Pharmacol, 2000, 58, 194-207. Moduladores alostéricos positivos do recetor Ml quinolona benzil-substituida são revelados no documento W02000/002621.
Assim, pensa-se que os compostos da invenção, que são moduladores alostéricos positivos do recetor Ml muscarinico, são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças mediadas pelo recetor Ml muscarinico. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos novos de aril metil benzoquinazolinona de fórmula genérica (I) R3
útil como um modulador alostérico positivo do recetor Ml. A invenção é, ainda, dirigida a um composto de fórmula geral (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização em métodos de tratar um paciente (preferencialmente um humano) com doenças ou disfunções nos quais o recetor Ml está envolvido, tais como a doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, 4 distúrbios de dor e disfunções do sono. A invenção também é dirigida a composições farmacêuticas que incluem uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, e a utilização dos compostos e composições farmacêuticas da invenção no tratamento de tais doenças.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Numa modalidade, a invenção é dirigida a compostos aril metil benzoquinazolinona de fórmula geral (I) R3
0) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X, Y e Z são cada CH e Q é C, ou um de X, Y, Q e Z é N e os outros são CH ou C, ou X e Y são CH e Q, R1 e Z estão ligados juntos para formar um grupo naftilo; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) um grupo heteroarilo que é um grupo cíclico ou policíclico, tendo de cinco a doze átomos no anel, ditos átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos, um dos quais é 0, N ou S, (4) halogénio, (5) -CN, (6) -O-Ci-6 alquilo, (7) -Ci_6 alquilo, (8)-C2-6 alcenilo (9) —S(=0)n-R4 5 (10) NR5AR5B, em que dita fração arilo, heteroarilo, alquilo e alcenilo é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) —O-Ci-6 alquilo, (d) -Ci-6 alquilo, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -N(R5AR5B), (g) -S(=0)n-R8/ ou (h) oxo, desde que quando Q é N então R1 está ausente; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) um grupo heteroarilo que é um grupo cíclico ou policíclico, tendo de cinco a doze átomos no anel, ditos átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (4) um grupo heterocíclico, que é um grupo cíclico ou policíclico não aromático tendo de cinco a doze átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (5) -O-Ci-6 alquilo, (6) -Ci_6 alquilo, {l)-C2-e alcenilo, (8) -S(=0)n-R4, (9) -C3_8 cicloalquilo, (10) -C5-8 cicloalcenilo, (11) -NR5AR5B, em que dita fração arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo e cicloalcenilo é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -0-Ci-6 alquilo, (d) -C1-6 alquilo, (e)-S (=0) n-R8, 6 (f) -C2-6 alcenilo, (g) -cn, (h) -C(=0)- (0)m-R6, (i) NR5AR5B, (j) oxo, (k) arilo, (l) um grupo heteroarilo que é um grupo cíclico ou policíclico, tendo de cinco a doze átomos no anel, ditos átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (m) um grupo heterocíclico, que é um grupo cíclico ou policíclico não aromático tendo de cinco a doze átomos no anel
selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S (n) -0C(=0)- R6, em que a fração alquilo, alcenilo, arilo, heteroaril ou heterocíclico é opcionalmente substituída com um ou mais (i) halogénio, (ii) Ci_6 alquilo, ou (iii) -0Ci_6 alquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) —Ci—6 alquilo, e (3)-S (0) n-R4, em que dita fração R3 alquilo é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogénio, (b) ciano,e (c) -0-Ci_6 alquilo, em que dito alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais halo; R4, R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) —Ci—6 alquilo, e (3) - (CH2) n-arilo, em que dito R4, R6 e R8 alquilo ou fração arilo é opcionalmente substituída com um ou mais 7 (a) halogénio, (b) ciano, e (c) -O-Ci-6 alquilo, em que dito alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais halogénio; R5A e R5b são selecionados a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) —Ci_6 alquilo, (3) -C3-6 cicloalquilo, (4) -C(=0)-0- R6, (5) -S(0)2-R6, ou R5A e R5B estão ligados juntos com o azoto ao qual estão ambos anexados para forma um anel carbocíclico com 2-6 membros, em que um ou dois dos átomos do anel de carbono são opcionalmente substituídos por um azoto, oxigénio ou enxofre; m é 0 ou 1; e n é 0, 1 ou 2.
Em modalidades particulares, Q é C, X e Y cada CH e Z é N.
Noutras modalidades, X, Y, Z são cada CH, e Q é C. Noutras modalidades, X e Z são cada CH, Q é C e Y é N. Noutras modalidades, X e Y são CH, e Q, R1 e Z estão ligados juntos para formar um grupo naftilo.
Em modalidades particulares dos compostos de fórmula (I), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogénio (adequadamente fluoro ou cloro), (2) -CN, (3) -O-C1-6 alquilo, ou (4) -C1-6 alquilo, em que dito alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -0-Ci_6 alquilo, 8 (d) -Ci_6 alquilo, (e) -C(=0)- (0)m-R6, (f) -NR5aR5b, ou (g) oxo.
Noutras modalidades dos compostos de fórmula (I), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) arilo, ou (2) heteroarilo, como descrito anteriormente, em que dito arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído como descrito anteriormente. Um grupo R1 arilo adequado é fenilo. Grupos R1 heteroarilo adequados incluem piridil, pirazolil, pirimidinil, e imidazolil. Em certas modalidades, a fração R1 arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo (d) —Ci_6 alquilo, ou (e) -S(=0)n-R8.
Grupos R1 exemplares incluem hidrogénio, metilo, isopropil, 1-hidroxi-l-metiletil, hidroximetil, ciano, metilsulfonil, oxo, cloro, metoxi, fenil, 1-metil-lH- pirazol-4-il, líf-pirazol-l-il, 1-isobut il-lff-pirazol-4-il, lH-pirazol-4-il, 3-piridil, 6-fluoro-piridil-3-il, 6-metoxi-piridil-3-il, 6-metil-piridil-3-il, 5-fluoro- piridil-3-il, 5-metil-piridil-3-il, 5-metil-piridil-3-il, 5-cloro-piridil-3-il, 5-metoxi-piridil-3-il, l-metil-lH- imidazolil e dimetilamino.
Em particular, modalidades dos compostos de fórmula (I), R2 é -C3_8 cicloalquilo, tais como ciclopentilo ou ciclohexilo, opcionalmente substituídos como descrito anteriormente. Adequadamente, o grupo -C3_8 cicloalquilo é substituído com um ou mais (a) hidroxi, (b) -0-Ci_6 alquilo, ou 9 (c) 0X0.
Noutras modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) arilo, ou (2) heteroarilo (como descrito anteriormente), ou (3) -Ci-6 alquilo, em que dito arilo, heteroarilo ou alquilo é opcionalmente substituído como descrito anteriormente. Adequadamente, o grupo R2 arilo é fenil. Grupos R2 heteroarilo adequados incluem piridil, pirazolil, imidazolil, indazolil, triazolil e azaindolizinil. Em algumas modalidades, o grupo arilo, heteroarilo ou alquilo é substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo, (d) -Ci_6 alquilo, (e) -CN, (f) -C(=C)-(C)m-R6, (g) -NR5AR5B, (h) oxo, (i) arilo, e (j) heteroarilo.
Grupos R2 exemplares incluem 2-hidroxilciclohexil (adequadamente IS, 25-2-hidroxiciclohexil), 2- metoxiciclohexil, 2-metil-2-hidroxi-ciclohexil, 2- aminociclohexil, 2-metilaminociclohexil, 2- acetilaminociclohexil, 2-dimetilaminociclohexil, 2- oxiciclohexil, 2-acetilciclohexil, 2-acetoxiciclohexil, 2-mesilaminociclohexil, 2-acetamida ciclohexil, 2- hidroxiciclopentil, 5-metil-lfí-pirazol-3-il, lfí-pirazol-3-il, 4-(2-tienil)-lH-pirazol-3-il, 4-(2-piridil)-lH-pirazol-3-il, 4-ciano-2-metil-lH-pirazol-3-il, 4-carboxietil-2-metil-lií-pirazol-3-il, 3-f luorofenil-lií-pirazol-3-il, (1-etil-piperidina-4-il)-lH-pirazol-4-il, 3-piridil, 4- piridil, fenil, 2-fluorofenil, 2-metilfenil, hidrogénio, 10 isobutil, 2-hidroxietil, 2-cianoetil, metil, alil, tetrahidropirano, cicloalcenilo, 1,2,4-triazol-3-il, 5-furano-2-il-l,2,4-triazol-3-il, 5-piridina-2-il-l,2,4- triazol-3-il, 1-fenil-1,2,4-triazol-3-il, 1-metil-l,2,3- triazol-4-il, 2-metil-1,2,3-triazol-4-il, indazol-3-il, azaindolizina e tetrahidropirazopirimidina.
Em modalidades particulares dos compostos de fórmula (I), R3 é hidrogénio.
Em modalidades alternativas dos compostos de fórmula (I), R3 é selecionado a partir de-Ci-6 alquilo (tipicamente metilo ou etilo) , e -S(0)n-R4/· em que R4 é tipicamente -Ci_6 alquilo, tal como metilo ou etilo.
Grupos R3 exemplares incluem hidrogénio, metilo, e metiltio.
Numa modalidade, a invenção é dirigida a métodos de tratar um paciente (preferencialmente um humano) contra doenças nas quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor e disfunções do sono, administrando ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I). A invenção é também dirigida à utilização de um composto de fórmula (I) para tratar doenças ou distúrbios nos quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor e disfunções do sono. A invenção é também dirigida a medicamentos ou composições farmacêuticas para tratar doenças ou distúrbios nos quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor e disfunções do sono, que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção é ainda dirigida a um método para o fabrico 11 de um medicamento ou uma composição para tratar doenças ou distúrbios nos quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor e disfunções do sono, que compreendem combinar um composto de fórmula (I) com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Dentro do género de compostos de fórmula (I), existe um sub-género de compostos de fórmula (II): R3
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2 e R3 são como descrito anteriormente, e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) heteroarilo (como descrito anteriormente), (4) halogénio, (5) -CN, (6) -O-Ci-6 alquilo, (7) -Ci-6 alquilo, (8) -C2—6 alcenilo (9) -S(=0)n-R4, e (10) -nr5ar5b, em que dita fração arilo, heteroarilo, alquilo e alcenilo é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo, (d) -Ci-6 alquilo, 12 (e) -C (=0)-(0) m-R6, (f) -N(R5AR5B), (g) —S(=0)n-R8, e (h) oxo.
Em modalidades particulares dos compostos de fórmula (II), R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogénio (adequadamente fluoro ou cloro), (2) -CN, (3) -O-Ci-6 alquilo, ou (4) —Cι-g alquilo, em que dito alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -0-Ci_6 alquilo, (d) —Ci-6 alquilo, (e) -C(=0)-(0)m-R6 (f) -NR5aR5b, e (g) oxo.
Noutras modalidades dos compostos de fórmula (II), R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) arilo, ou (2) heteroarilo (como descrito anteriormente), em que dito arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído como descrito anteriormente. Um grupo R7 arilo adequado é fenil. Grupos R7 heteroarilo adequados incluem piridil, pirazolil, pirimidinil, e imidazolil. Em certas modalidades, o R7 arilo ou heteroarilo é substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -0-Ci_6 alquilo, ou (d) -Ci_6 alquilo.
Grupos R7 exemplares para compostos de grupos de fórmula (II) incluem metil, 1-met il-lfí-pirazol-4-il, 1H- 13 pirazol-l-il, ciano, metilsulfonil, cloro, isopropil, 1-hidroxi-l-metiletil, hidroximetil, oxo, 3-piridil, 1-metil-ΙΗ-imidazolil, dimetilamina, ciano, 1-isobutil-lH-pirazol- 4- il, lH-pirazol-4-il, 6-fluoro-piridil-3-il, 6-metoxi- piridil-3-il, 6-metil-piridil-3-il, 5-fluoro-piridil-3-il, 5- metil-piridil-3-il, 5-metil-piridil-3-il, 5-cloro- piridil-3-il Noutro fórmula (I), e 5-metoxi-piridil-3-il. sub-género dentro do género existem compostos de fórmula de compostos (III) : de R3n^N'R2
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2 e R3 são como descritos anteriormente, e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) heteroarilo (como descrito anteriormente), (4) halogénio, (5) -CN, (6) -O-Ci-6 alquilo, (7) -Ci_6 alquilo, (8) —C2-6 alcenilo (9) -S(=0)n-R8, e (10) -NR5AR5B, em que dita fração arilo, heteroarilo, alquilo e alcenilo é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo, 14 (d) —Ci_6 alquilo, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -N(R5AR5B), (g) -S(=0)n-R4, e (h) oxo.
Em modalidades particulares dos compostos de fórmula (III), R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogénio (adequadamente fluoro ou cloro), (2) -CN, (3) —O-Ci-6 alquilo, ou (4) —Ci_6 alquilo, em que dito alquilo é opcionalmente substituído como descrito anteriormente.
Noutras modalidades dos compostos de fórmula (III), R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) arilo, ou (2) heteroarilo (como descrito anteriormente), em que dito arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído como descrito anteriormente. Um grupo R7 arilo adequado é fenil. Grupos R7 heteroarilo adequados incluem piridil, pirazolil, pirimidinil, e imidazolil. Em certas modalidades, o R7 arilo ou heteroarilo é substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo, ou (d) -Ci_6 alquilo.
Grupos R7 exemplares para compostos de fórmula (III) incluem metoxi, cloro, l-metil-lfí-pirazol-4-il, 3-piridil, fenil, lfí-pirazol-l-il e hidrogénio.
Noutro sub-género dentro do género de compostos de fórmula (I), existem compostos de fórmula (IV): 15
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que X, Y, Z, R1 e R3 são como descritos anteriormente.
Em modalidades particulares, os compostos de fórmula (IV) têm uma esteroquímica relativa particular. Nestas modalidades, as ligações entre a benzoquinazolina azoto e o 1-carbono no anel ciclohexilo, e a ligação entre o hidroxi e o 2-carbono no anel ciclohexilo, são trans (isto é, estão em configurações estereoquímicas opostas), como mostrado em baixo na fórmula (IVA):
Compostos de fórmula (IVA) têm ou uma (IS, 2S) ou (1R, 2R) estereoquímica absoluta.
Em modalidades particulares de compostos de fórmulas (IV) e (IVA), X e Y são cada CH e Z é N.
Noutras modalidades de compostos de fórmulas (TV) e (IVA), X, Y e Z são cada CH. Noutras modalidades de compostos de fórmulas (IV) e (IVA), X e Z são cada CH, e Y é N. Noutras modalidades de compostos de fórmulas (IV) e 16 (IVA), X e Y são cada CH e Q, R1 e Z são ligados juntos para formar um grupo naftilo.
Em modalidades particulares dos compostos de fórmulas (IV) e (IVA), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogénio (adequadamente fluoro ou cloro), (2) -CN, (3) -O-Ci-6 alquilo, ou (4) -Ci_6 alquilo, em que dito alquilo é opcionalmente substituído como descrito anteriormente. Adequadamente, a fração R1 alquilo é opcionalmente substituída com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) —0-Ci_6 alquilo, (d) —Ci-6 alquilo, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -N(R5AR5B) , (g) -S(=0)n-R8, ou (h) oxo.
Noutras modalidades dos compostos de fórmulas (IV) e (IVA), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) arilo, ou (2) heteroarilo, em que dito arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído como descrito anteriormente. Um grupo R1 arilo adequado é fenil. Grupos R1 heteroarilo adequados incluem piridil, pirazolil, pirimidinil, e imidazolil. Em certas modalidades, a fração R1 arilo ou heteroarilo é substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo, ou (d) -Ci_6 alquilo.
Modalidades específicas de fórmula (I) são descritas 17 aqui como Exemplos 1-131, tais como rac-3-[trans-2- hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3- il) metil] benzo [h] quinazolin-4 (3ií) -ona (Exemplo 1); 3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il) metil] benzo [h] quinazolin-4 (3ií) -ona (Exemplo 2); 6- (4-metoxibenzil) -3- (5-metil) -lií-pirazol-3-il) benzo [h] quinazolin-4 {3H) -ona (Exemplo 3); 6-(4-metoxibenzil)-3-piridin-3-ilbenzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 4); rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-i1)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 5); rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(lH-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 6) ; rac-5-({3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 7); rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6- metilsulfonil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 8); rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metoxipiridin-3-il) metil] benzo [h] quinazolin-4 (3ií) -ona (Exemplo 9); 6- [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-3-(2- oxiciclohexil)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 10); trans-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4- oxobenzo [h] quinazolin-3 (4ií) -il] ciclohexil rac-acetato (Exemplo 11); N-{(IS,2S)-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo[h]quinazolin-3(4H) -il]ciclohexil}acetamida (Exemplo 12); 3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropilpiridin-3-il) metilbenzo [h] quinazolin-4 (3ií)-ona (Exemplo 13); 3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-{[(6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)- 18 (Exemplo 14); rac-3-[trans -2-hidroxiciclohexil]-6-{[6- (hidroximetil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 15); rac-3-[trans -2-hidroxiciclohexil]-6-[(1-meti1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 16); 3-[(IS,2 S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metil-l-oxidopiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 17); 3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-(piridina-2-ilmetil)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 18); 6- [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-2-metilbenzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 19); e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem amónia, sódio, potássio, cloridrato, hidrobromuro e fumarato. A invenção é também dirigida a métodos de tratar um paciente (preferencialmente um humano) para doenças ou distúrbios nos quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor e disfunções do sono, administrando ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmulas (II), (III), (IV) e (IVA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção é também dirigida à utilização de um composto de fórmulas (II), (III), (IV) e (IVA), para tratar uma doença ou distúrbio nos quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios de dor e disfunções do sono, administrando ao paciente um composto de fórmulas (II), (III), (IV) e (IVA), ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção é também dirigida a medicamentos ou composições farmacêuticas para o tratamento de doenças ou 19 distúrbios num paciente (preferencialmente um humano) nos quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios da dor, e disfunções do sono, que compreendem um composto de fórmulas (II), (III), (IV) e (IVA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção é também dirigida a um método para o fabrico de um medicamento ou uma composição farmacêutica para tratar doenças nas quais o recetor Ml está envolvido, tais como doença de Alzheimer, enfraquecimento cognitivo, esquizofrenia, distúrbios da dor, e disfunções do sono, que compreendem combinar um composto de fórmulas (II), (III), (IV) e (IVA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Onde uma variável ocorre mais de uma vez em qualquer uma das fórmulas (II), (III), (IV) e (IVA) ou num substituinte da mesma, as ocorrências individuais daquela variável são independentes umas das outras, a menos que especificado o contrário.
Como utilizado aqui, o termo "alquilo, " por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear saturado com o número de átomos de carbono designado (por exemplo, Ci_io alquilo significa um grupo alquilo com desde um a dez átomos de carbono). Grupos alquilo preferidos para utilização na invenção são grupos Ci_6 alquilo, com um a seis átomos. Grupos alquilo exemplares incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, e afins. Co alquilo significa uma ligação.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquilo," por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto cíclico saturado com o número de átomos de carbono designado (por exemplo, C3_i2 cicloalquilo significa 20 um grupo cicloalquilo com três a doze átomos de carbono). O termo cicloalquilo, como utilizado aqui, inclui carbociclos, espirociclos, e carbociclos ligados por pontes e de anel fundido mono-, bi- e triciclicos saturados.
Grupos cicloalquilo preferidos para utilização na invenção são grupos C3-8 cicloalquilo monociclicos, com três a oito átomos de carbono. Grupos cicloalquilo monociclicos exemplares incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e afins. Grupos cicloalquilo ligados por pontes exemplares incluem adamantilo e norbornilo. Grupos cicloalquilo fundidos exemplares incluem decahidronaftaleno.
Como utilizado aqui, o termo "alcenilo," por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear com uma única ligação dupla carbono-carbono e o número de átomos de carbono designado (por exemplo, C2-io alcenilo significa um grupo alcenilo com dois a dez átomos de carbono) . Grupos alcenilo preferidos para utilização na invenção são grupos C2-6 alcenilo, com dois a seis átomos de carbono. Grupos alcenilo exemplares incluem etenilo e propenilo.
Como utilizado aqui, o termo "cicloalquilo," por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto cíclico saturado com o número de átomos de carbono designado (por exemplo, C3_i2 cicloalquilo significa um grupo cicloalquilo com três a doze átomos de carbono). O termo cicloalquilo, como utilizado aqui, inclui carbociclos, espirociclos, e carbociclos ligados por pontes e de anel fundido mono-, bi- e triciclicos saturados.
Grupos cicloalquilo preferidos para utilização na invenção são grupos C3-g cicloalquilo monociclicos, tendo desde três a oito átomos de carbono. Grupos monociclicos cicloalquilo exemplares incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e afins. Grupos cicloalquilo ligados por pontes exemplares incluem adamantilo e 21 norbornilo. Grupos cicloalquilo fundidos exemplares incluem decahidronaftaleno.
Como utilizado aqui, o termo "aril," por si só ou como parte de outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto cíclico aromático. Grupos arilo preferidos têm de seis a dez átomos de carbono. 0 termo "aril" inclui múltiplos sistemas anelares bem como sistemas anelares únicos. Grupos arilo preferidos para utilização na invenção incluem fenilo e naftilo. 0 termo "aril" também inclui anéis de hidrocarboneto cíclicos fundidos que são parcialmente aromáticos (isto é, um dos anéis fundidos é aromático e o outro é não aromático). Um grupo arilo exemplar que é parcialmente aromático é indanilo. Como utilizado aqui, o termo "heteroaril," por si só ou como parte de outro substituinte, singifica um grupo cíclico ou policíclico tendo de cinco a doze átomos no anel selecionados a partir de C, N, 0 e S, em que pelo menos um heteroátomo no anel é 0, N or S, e em que pelo menos um dos anéis constituintes é aromático. Grupos heteroarilo exemplares para utilização na invenção incluem carbazolil, carbolinlil, cromenil, cinnolinil, furanil, benzofuranil, benzofurazanil, isobenzofuranil, imidazolil, benzimidazolil, benzimidazolonil, indazolil, indolil, isoindolil, indolinil, indolazinil, indinil, oxadiazolil, oxazolil, benzoxazolil, isoxazolil, piranil, pirazinil, pirazolil, benzopirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, quinolil, isoquinolil, tetrazolil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, tienil, benzotioenil, benzotiazolil, quinoxalinil, triazinil e triazolil, e N-óxidos do mesmo.
Numa tal modalidade, os grupos heteroarilo têm 5 ou 6 átomos no anel.
Por exemplo, um subgrupo de grupos heteroarilo tem 5 ou 6 átomos no anel e um único heteroátomo, que é azoto. 22
Grupos heteroarilo exemplares nesta modalidade são piridil e pirrolil.
Outro subgrupo de grupos heteroarilo tem 5 ou 6 átomos no anel e dois heteroátomos, que são selecionados a partir de enxofre e azoto. Grupos heteroarilo exemplares nesta modalidade são pirazolil, imidazolil e tienil.
Outro subgrupo de grupos heteroarilo tem 5 ou 6 átomos no anel e três heteroátomos, que são selecionados a partir de enxofre e azoto. Um grupo heteroarilo exemplar nesta modalidade inclui triazolil.
Outro subgrupo de grupos heteroarilo tem 7, 8 ou 9 átomos no anel e dois heteroátomos, que são selecionados a partir de oxigénio, enxofre e azoto. Grupos heteroarilo exemplares nesta modalidade são indazol e azaindolizina. 0 termo "heteroaril" também inclui anéis heterociclicos cíclicos fundidos que são parcialmente aromáticos (isto é, um dos anéis fundidos é aromático e o outro é não aromático). Um grupo heteroarilo exemplar que é parcialmente aromático é benzodioxol.
Quando um grupo heteroarilo como definido aqui é substituído, o substituinte pode ser ligado a um átomo de carbono no anel do grupo heteroarilo, ou num heteroátomo no anel (isto é, um azoto, oxigénio ou enxofre), que tem uma valência que permite a substituição. Preferencialmente, o substituinte é ligado a um átomo de carbono no anel. De modo análogo, quando um grupo heteroarilo é definido como um substituinte aqui, o ponto de anexação pode ser num átomo de carbono no anel do grupo heteroarilo, ou num heteroátomo no anel (isto é, um azoto, oxigénio ou enxofre), que tem uma valência que permite a anexação. Preferencialmente, a anexação é num átomo de carbono no anel.
Como utilizado aqui, o termo "heterocíclico," por si só ou como parte de outro substituinte, significa um grupo 23 cicloalquilo como definido anteriormente, no qual um ou mais dos átomos de carbono no anel é substituído com um heteroátomo (tal como N, S ou 0). Grupos heterocíclicos não aromáticos adequados para utilização na invenção incluem piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil e tetrahiropirazopirimidina. Grupos heterocíclicos preferidos para utilização na invenção têm quatro a oito átomos no anel e um único heteroátomo de azoto ou oxigénio.
Quando um grupo heterocíclico, como definido aqui, é substituído, o substituinte pode ser ligado a um átomo de carbono no anel do grupo heterocíclico, ou a um heteroátomo no anel (isto é, um azoto, oxigénio ou enxofre), que tem uma valência que permite a substituição. Preferencialmente, o substituinte é ligado a um átomo de carbono no anel. De modo análogo, quando um grupo heterocíclico é definido como um substituinte aqui, o ponto de anexação pode ser num átomo de carbono no anel do grupo heterocíclico, ou num heteroátomo no anel (isto é, a azoto, oxigénio ou enxofre), que tem uma valência que permite a anexação.
Preferencialmente, a anexação é num átomo de carbono no anel.
Como utilizado aqui, o termo "halo" ou "halogénio" inclui fluoro, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da invenção podem ter um ou mais centros assimétricos. Compostos com centros assimétricos dão origem a enantiómeros (isómeros ópticos), diastereómeros (isómeros configuracionais) ou ambos, e pretende-se que todos os enantiómeros e diastereómeros dos possíveis em misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados estejam incluídos no âmbito desta invenção. Pretende-se que a presente invenção abranja todas estas formas isoméricas dos compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (IVA).
As fórmulas (I), (II) λ (III) λ (IV) e (IVA) são mostradas acima sem uma estereoquímica definida. A presente 24 invenção inclui todos os estereoisómeros de fórmulas (I) , (II), (III), (IV) e (IVA) e sais f armaceut icamente aceitáveis dos mesmos. As sínteses independentes dos compostos enriquecidos enantiomericamente ou diastereomericamente, ou as suas separações cromatográficas, podem ser conseguidas como conhecido na arte pela modificação apropriada da metodologia revelada aqui. A sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia por raios X dos produtos cristalinos ou intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida.
Se desejado, misturas racémicas dos compostos podem ser separadas de modo a que os enantiómeros ou diastereómeros individuais são isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na arte, tais como a união de uma mistura racémica de compostos com um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguido da separação dos diastereómeros individuais por métodos padrão, tais como cristalização fraccional ou cromatografia. A reação de união é, frequentemente, a formação de sais utilizando um ácido ou base enantiomericamente puro. Os derivados diastereoméricos podem depois ser convertidos em enantiómeros puros por divisão do resíduo quiral adicionado. A mistura racémica dos compostos também pode ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionárias quirais, cujos métodos são bem conhecidos na arte.
Em alternativa, qualquer enantiómero ou diastereómero de um composto pode ser obtido por síntese estereoseletiva utilizando materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida por métodos bem conhecidos na arte. Os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação seguintes, nos quais as variáveis são como definidas antes ou são 25 derivadas, utilizando materiais de partida prontamente disponíveis, desde reagentes e procedimentos sintéticos convencionais. É também possível utilizar variantes que são elas próprias daqueles com habilitação comum na arte da síntese orgânica, mas não são mencionadas com grande detalhe. A presente invenção também providencia um método para a síntese de compostos úteis como intermediários na preparação de compostos da invenção.
Durante qualquer das sequências sintéticas anteriores pode ser necessário ou desejável proteger grupos reativos ou sensíveis em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido através de grupos protetores convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, editado por J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, e T.W. Greene e P/G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Filhos, 1999. Os grupos protetores podem ser removidos numa fase subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na arte.
Modalidades espcíficas dos compostos da invenção, e métodos de os fabricar, são descritos nos Exemplos aqui. 0 termo "substancialmente puro" significa que o material isolado é, pelo menos, 90% puro, e preferencialmente 95% puro, e ainda mais preferencialmente 99% puro, como testado por técnicas analíticas conhecidas na arte.
Como utilizado aqui, o termo "recetor Ml muscarínico" refere-se a um dos cinco subtipos do recetor acetilcolina muscarínico, que é da superfamília de recetores unidos a proteína G. A família de recetores muscarínicos está descrita, por exemplo, em Pharmacol Ther, 1993, 58:319-379; Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102, e Mol Pharmacol, 2002, 61:1297-1302. Os recetores muscarínicos são conhecidos por conter um ou mais locais alostéricos, que podem alterar a afinidade com que os ligandos muscarínicos se ligam com a 26 ligação primária ou locais ortostéricos. Ver, por exemplo, S. Lazareno et ai, Mol Pharmacol, 2002, 62:6, 1491-1505.
Como utilizado aqui, os termos "modulador alostérico positivo" e "potenciador alostérico" são utilizados alternadamente, e referem-se a um ligando que interage com local analostérico de um recetor para ativar o local de ligação primário. Os compostos da invenção são moduladores alostéricos positivos do recetor Ml muscarinico. Por exemplo, um modulador ou potenciador pode aumentar direta ou indiretamente a resposta produzida pelo ligando endógeno (tal como acetilcolina ou xanomelina) no local ortostérico do recetor Ml muscarinico num animal, em particular, um humano.
As ações de ligandos em locais do recetor alostérico também podem ser compreendidas de acordo com o "modelo complexo ternário alostérico," como conhecido por aqueles habilitados na arte. O modelo complexo ternário alostérico é descrito com respeito à família de recetores muscarínicos em Birdsall et al, Life Sciences, 2001, 68:2517-2524. Para uma descrição geral do papel dos locais de ligação alostéricos, ver Christopoulos, Nature Reviews: Drug Discovery, 2002, 1:198-210.
Pensa-se que os compostos da invenção se ligam a um local de ligação alostérico que é distinto do local acetilcolina ortostérico do recetor Ml muscarinico, aumentando, assim, a resposta produzida pelo ligando endógeno acetilcolina no local ortostérico do recetor Ml. Também se pensa que os compostos da invenção se ligam a um local alostérico que é distinto do local xanomelina do recetor Ml muscarinico, aumentando, assim, a resposta produzida pelo ligando endógeno xanomelina no local ortostérico do recetor Ml. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos incluindo bases 27 inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os compostos da invenção podem ser sais mono, di ou tris, dependendo do número de funcionalidades de ácido presente na forma de base livre do composto. As bases livres e sais derivados a partir de bases inorgânicas incluem alumínio, amónia, cálcio, cobre, férreo, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco, e afins.
Sais na forma sólida podem existir em mais de uma estrutura cristal, e também podem estar na forma de hidratos. Sais derivados a partir de bases farmaceuticamente aceitáveis orgânicas não tóxicas incluem sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas de troca de iões básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N'-dibenziletileno-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, et ilenediamina, iV-etilmorf olina, IV-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliaminas, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e afins.
Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, trifluoroacético, benzenesulfónico, benzóico, canforsulfónico, cítrico, etanossulfónico, fumárico, glucónico, glutâmico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, para-toluenossulfónico, e afins. 28 A presente invenção é dirigida para a utilização dos compostos de fórmulas (I), (II), (III), (IV) e (IVA) revelados aqui como moduladores alostéricos de Ml num paciente ou sujeito, tal como um mamífero, em necessidade de tal atividade, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto. Além dos humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção.
Os compostos da presente invenção têm utilidade em tratar ou melhorar a doença de Alzheimer. Os compostos também podem ser úteis para tratar ou mlhorar outras doenças mediadas pelo recetor Ml muscarínico, tais como esquizofrenia, disfunções do sono, distúrbios de dor (incluindo dor aguda, dor inflamatória e dor neuropática) e distúrbios cognitivos (incluindo enfraquecimento cognitivo moderado). Outras condições patológicas que podem ser tratadas pelos compostos da invenção incluem a doença de Parkinson, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), asma, incontinência urinária, glaucoma, esquizofrenia, Trissomia 21 (Síndrome de Down), angiopatia amilóide cerebral, demência degenerativa, Hemorragia Cerebral Hereditária com amiloidose do tipo Dutch (HCHWA-D), doença de Creutzfeld-Jakob, distúrbios de prião, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, trauma na cabeça, derrame cerebral, pancreatite, miosite por corpúsculos de inclusão, outras amiloidoses periféricas, diabetes, autismo e aterosclerose.
Em modalidades preferidas, os compostos da invenção são úteis no tratamento da doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, esquizofrenia, distúrbios de dor e disfunções do sono. Por exemplo, os compostos podem ser úteis para a prevenção de demência do tipo Alzheimer, bem como para o tratamento de demência em estágio inicial, estágio intermédio ou estágio avançado do tipo Alzheimer.
Condições potenciais de esquizofrenia ou distúrbios 29 para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem uma ou mais das seguintes condições patológicas ou doenças: esquizofrenia ou psicose incluindo esquizofrenia (paranoica, desorganizada, catatónica ou indiferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio ilusório, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral e induzida por substâncias ou induzida por fármacos (fenciclidina, quetanina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína) distúrbio psicose psicótico, psicose associada com distúrbios afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, distúrbios no "espectro da esquizofrenia" tais como distúrbios de personalidade esquizóides ou esquizotipos, ou doença associada com psicose (tal como depressão séria, distúrbio maníaco depressivo (bipolar) , doença de Alzheimer e síndrome de stress pós-traumático) , incluindo ambos os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia e outras psicoses; distúrbios cognitivos incluindo demência (associada com doença de Alzheimer, isquémia, demência multi-enfarte, trauma, problemas vasculares ou derrame cerebral, doença HIV, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Pick, doença de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, outras condições médicas gerais ou de abuso de substâncias); delírio, distúrbios amnésticos ou declínio cognitivo relacionado com a idade.
Numa outra modalidade específica, a presente invenção providencia um composto da presente invenção para utilização num método para tratar esquizofrenia ou psicose. Patologias particulares de esquizofrenia ou psicose são a esquizofrenia paranoica, desorganizada, catatónica ou indiferenciada e o distúrbio psicótico induzido por substâncias. Atualmente, a revisão do texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental 30
Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) providencia uma ferramenta de diagnóstico que inclui esquizofrenia paranoica, desorganizada, catatónica ou indiferenciada e o distúrbio psicótico induzido por substâncias. Como utilizado aqui, o termo "esquizofrenia ou psicose" inclui tratamento daqueles distúrbios mentais como descrito em DSM-IV-TR. O artesão habilitado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e cientifico. Assim, pretende-se que o termo "esquizofrenia ou psicose" inclua como distúrbios que são descritos noutras fontes de diagnóstico.
Exemplos de combinações dos compostos incluem combinações com agentes para o tratamento da esquizofrenia, por exemplo, em combinação com sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedade, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, adinazolam, amissulprida, aripiprazol, antagonistas do 5HT-2, e afins, tais como: alobarbital, alonimida, aiprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral de betaina, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepoxida, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mephobarbital, 31 meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplona, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e afins, ou o composto pode ser administrado ao sujeito em conjunto com a utilização de métodos físicos tais como com terapêutica com luz ou estimulação elétrica.
Noutra modalidade, o composto pode ser empregue ao sujeito em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor da decarboxilase extracerebral seletivo tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como o seu cloridrato ou sal lactato) e (benzhexol) cloridrato de trihexifenidil, inibidores COMT tais como entacapona, inibidores MOA-B, antioxidantes, antagonistas do recetor adenosina A2a, agonists colinérgicos, antagonistas do recetor NMDA, antagonistas do recetor serotonina e agonistas do recetor dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será apreciado que o agonista da dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, hidrobromuro de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, cloridrato de naxagolida e mesilato de pergolida. Noutra modalidade, 0 composto pode ser empregue ao sujeito em combinação com um composto da fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, 32 classes difenilbutilpiperidina e indolona de agente neuroléptico. Exemplos adequados de fenotiazinas incluem clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoperazina. Exemplos adequados de tioxantenos incluem clorprotixeno e tiotixeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é clozapina. Um exemplo de uma butirofenona é haloperidol. Um exemplo de uma difenilbutilpiperidina é pimozida. Um exemplo de uma indolona é molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem loxapina, sulpirida e risperidona. Será apreciado que os agentes neurolépticos quando utilizados em combinação com o composto do sujeito possa ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, cloridrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, cloridrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, cloridrato de trifluoperazina, cloridrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida e risperidona são vulgarmente utilizados numa forma de não sal. Assim, o composto do sujeito pode ser empregue em combinação com acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amissuiprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com carbidopa, lissurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, frihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona.
As condições patológicas ou distúrbios potenciais do sono para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem potenciar a qualidade do sono; melhorar a qualidade do sono; aumentar a manutenção do sono; aumentar o valor 33 que é calculado a partir do tempo que um sujeito dorme dividido pelo tempo que um sujeito está a tentar dormir; diminuir a latência ou despoletar do sono (o tempo que demora a adormecer); diminuir as dificuldades em adormecer; aumentar a continuidade do sono; diminuir o número de despertares durante o sono; diminuir os despertares noturnos; diminuir o tempo passado acordado a seguir ao despoletar inicial do sono; aumentar a quantidade total de sono; reduzir a fragmentação do sono; alterar o momento, frequência ou duração dos períodos de sono REM; alterar o momento, frequência ou duração dos períodos de sono de onda lenta (isto é, estágios 3 ou 4); aumentar a quantidade e percentagem do estágio 2 do sono; promover o sono de onda lenta; potenciar a atividade EEG-delta durante o sono; aumentar a vigilância diurna; reduzir a sonolência diurna; tratar ou reduzir a sonolência diurna excessiva; insónia; hipersónia; narcolépsia; sono interrompido; apneia do sono; vigília; mioclono noturno; interrupções do sono REM; jet-lag; distúrbios do sono dos trabalhadores de turnos; dissónias; terror noturno; insónias associadas com depressão, distúrbios emocionais/humor, bem como sonambulismo e enurese, e disfunções do sono que acompanham o envelhecimento; por-do-sol do Alzheimer; condições patológicas associadas com ritmicidade circadiana bem como distúrbios mentais e físicos associados com viagem através de zonas de tempo e com horários de turnos de trabalho rotativos; condições patológicas devido a fármacos que causam reduções no sono REM como um efeito secundário; síndromes que são manifestados por sono não restaurador e dor muscular ou apneia do sono que está associada com distúrbios respiratórios durante o sono; e condições patológicas que resultam de uma qualidade diminuída do sono.
Distúrbios de dor para os quais os compostos da invenção podem ser úteis incluem dor neuropática (tal como 34 neuralgia posterpética, lesão do nervo, as "dinias", por exemplo, vulvodinia, dor do membro fantasma, avulsões dentárias, neuropatia diabética dolorosa, mononeuropatia traumática dolorosa, polineuropatia dolorosa); sindromes da dor central (potencialmente causados por virtualmente qualquer lesão a qualquer nivel do sistema nervoso); sindromes de dor pós-cirúrgica (por exemplo, sindrome pós-mastectomia, sindrome pós-toracotomia, dor do membro fantasma); dor dos ossos e articulações (osteoartrite), dor por movimento repetitivo, dor dentária, dor por cancro, dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia); dor perioperativa (cirurgia geral, ginecológica), dor crónica, dismenorreia, bem como dor associada com angina de peito, e dor inflamatória de origens variadas (por exemplo osteoartrite, artrite reumatóide, doença reumática, tenossinovite e gota), dor de cabeça, enxaqueca e cefaleia em salvas, cefaleia, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, ou outra dor causada por sensibilização central.
Compostos da invenção também podem ser utilizados para tratar ou prevenir disquinesias.
Além disso, os compostos da invenção podem ser utilizados para diminuir a tolerância e/ou dependência a tratamento opióide da dor, e para tratamento do sindrome da abstinência de, por exemplo, álcool, opióides, e ***a. 0 sujeito ou paciente a quem os compostos da presente invenção são administrados é geralmente um ser humano, masculino ou feminino, no qual a modulação alostérica de Ml é desejada, mas pode também abranger outros mamíferos, tais como cães, gatos, ratinhos, ratazanas, gado, cavalos, ovelhas, coelhos, macacos, chimpanzés ou otros macacos ou primatas, para os quais o tratamento dos distúrbios anteriormente notados é desejado.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento 35 de doenças ou condições patológicas para as quais os compostos da presente invenção têm utilidade, onde a combinação dos fármacos juntos são mais seguros ou mais eficazes do que cada fármaco isolado. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros fármacos que tratam, previnem, controlam, melhoram, ou reduzem o risco de efeitos secundários ou toxicidade dos compostos da presente invenção. Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma via e numa quantidade vulgarmente utilizada para isso, de forma contemporânea ou sequencialmente com os compostos da presente invenção. Em conformidade, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além dos compostos da presente invenção. As combinações podem ser administradas como parte de um produto de combinação de uma forma de dosagem unitária, ou como um kit ou protocolo de tratamento em que um ou mais fármacos adicionais são administrados em formas de dosagem separadas como parte de um regime de tratamento.
Exemplos de combinações dos compostos da presente invenção incluem combinações com agentes anti-doença de Alzheimer, por exemplo, inibidores de beta-secretase; agonistas nicotinicos alfa 7, tais como ABT089, SSR180711 e MEM63908; ligandos ou ativadores ADAM 10; inibidores de gama secretase, tais como LY450139 e TAK 070; moduladores de gama secretase; inibidores de fosforilação da tau; inibidores do transporte da glicina; agonistas de LXR β; moduladores conformacionais de ApoE4; antagonistas de NR2B; moduladores de recetor andrógeno; bloqueadores de formação de oligómero Αβ; agonistas 5-HT4, tais como PRX-03140; antagonistas de 5-HT6, tais como GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 e xaliprodeno; antagonistas de 5-HTla, tais como lecozotano; inibidores de p25/CDK5; antagonistas do recetor NK1/NK3; inibidores de COX-2; 36 inibidores de HMG-CoA redutase; NSAIDs incluindo ibuprofeno; vitamina E; anticorpos anti-amilóides (incluindo anticorpos monoclonais humanizados anti-amilóide), tais como bapineuzumab, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; compostos anti-inflamatórios tais como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP-025, HT-0712 e EHT-202; agonistas de PPAR gama, tais como pioglitazona e rosiglitazona; antagonistas do recetor CB-1 ou agonistas inversos do recetor CB-1, tais como AVE1625; antibióticos tais como doxiciclina e rifampina; antagonistas do recetor N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como memantina, neramexano e EVT101; inibidores de colinasterase tais como galantamina, rivastigmina, donepezil, tacrina, fenserina, ladostigil e ABT-089; secretagogos da hormona de crescimento tais como ibutamoreno, mesilato de ibutamoreno, e capromorelina; antagonistas do recetor histamina H3 tais como ABT-834, ABT 829, GSK 189254 e CEP16795; agonistas de AMPA ou moduladores AMPA, tais como CX-717, LY 451395, LY404187 e S-18986; inibidores de PDE IV, incluindo MEM1414, HT0712 e AVE8112; agonistas inversos de GABAa; inibidores de GSK3P, incluindo AZD1080, SAR502250 e CEP16805; agonistas nicotinicos neuronais, agonistas de Ml seletivos; inibidores de HDAC; e ligandos de quinase reguladora da afinidade de microtúbulos (MARK); ou outros fármacos que afetam os recetores ou enzimas que ou aumentam a eficácia, segurança, conveniência, ou reduzem efeitos secundários indesejados ou toxicidade dos compostos da presente invenção. Exemplos de combinações dos compostos incluem combinações com agentes para o tratamento da dor, por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, tais como aspirina, diclofenac, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, quetoprofeno, ketorolac, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac e tolmetina; inibidores de COX-2, tais como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 e 644784; agonistas de CB-2, 37 tais como 842166 e SAB378; antagonistas de VR-1, tais como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 e A425619; antagonistas do recetor bradiquinina Bl, tais como SSR240612 e NVPSAA164; bloqueadores do canal de sódio e antagonistas, tais como VX409 e SPI860; inbidores de sintase de óxido nítrico (NOS) (incluindo inibidores iNOS e nNOS), tais como SD6010 e 274150; antagonistas do local de glicina, incluindo lacosamida; agonistas nicotínicos neuronais, tais como ABT 894; antagonistas de NMDA, tais como AZD4282; abridores do canal de potássio; antagonistas do recetor AMPA/cainato; bloqueadores do canal de cálcio, tais como ziconotida e NMED160; moduladores IO do recetor GABA-A (por exemplo, um agonista do recetor GABA-A); inibidores da metaloprotease da matriz (MMP); agentes trombolíticos; analgésicos opioides tais comocodeína, fentanil, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; factor inibidor de neutrófilo (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inibidores de monoamina oxidase B15 ("MAO-B"); agonistas ou antagonistas do recetor 5HT; antagonistas de mGlu5, tais como AZD9272; agonistas alfa, tais como AGNXX/YY; agonistas nicotínicos neuronais, tais como ABT894; agonistas ou antagonistas do recetor NMDA, tais como AZD4282; antagonistas de NKI; inibidores de recaptação de serotonina seletivos ("SSRI") e/ou inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina seletivos ("SSNRI"), tais como duloxetina; fármacos antidepressivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina; lítio; valproatp; gabapentina; pregabalina; rizatriptano; zolmitriptano; naratriptano e sumatriptano.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com compostos úteis para potenciar a qualidade do sono e prevenir e tratar disfunções do sono e distúrbios do sono, incluindo, por exemplo, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos, 38 antipsicóticos, agentes anti-ansiedade, antihistaminas, benzodiazepinas, barbituratos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas GABA, antagonistas de 5HT-2 incluindo antagonistas de 5HT-2A e antagonistas de 5HT-2A/2C, antagonistas da histamina incluindo antagonistas da histamina H3, agonistas inversos da histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas da melatonina, agentes melatonérgicos, outros antagonistas da orexina, agonistas da orexina, agonistas e antagonistas da proquineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas do canal de cálcio tipo T, triazolopiridinas, e afins, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinil, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropiona, buspriona, de cloral, cloperidona, ciprazepam, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, cloral de betaina, hidrato clordiazepoxida, clomipramina, clonazepam, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorlnol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoreno, imipramina, indiplona, lítio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilona, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, fenelzina, propofol, reclazepam, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenobarbital, prazepam, prometazina, protriptilina, quazepam, ramelteona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, 39 tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplona, zolazepam, zopiclona, zolpidem, e sais dos mesmos, e combinações dos mesmos, e afins, ou o composto da presente invenção pode ser administrado em conjunto com a utilização de métodos fisicos tais como com terapêutica com luz ou estimulação elétrica.
Noutra modalidade, o composto do sujeito pode ser empregue em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor de decarboxilase extracerebral seletivo tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como biperideno (opcionalmente como seu cloridrato ou sal lactato) e cloridrato de trihexifenidilo (benzhexol), inibidores de COMT tais como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas do recetor adenosina A2a, agonistas colinérgicos e agonistas do recetor dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida e pramipexol. 0 termo "composição", como utilizado aqui, pretende-se que abranja um produto que compreende ingredientes especificados em quantidades ou proporções pré-determinadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Este termo em relação a composições farmacêuticas pretende-se que abranja um produto que compreende um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional que compreende ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.
Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas associando o ingrediente ativo de forma uniforme estreita 40 com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido ou ambos, e depois, se necessário, moldar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica o composto ativo, que é um composto de fórmulas (I) a (VIII), é incluído numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado no processo ou condição patológica das doenças. Em conformidade, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita misturando um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração, por exemplo, oral ou parentérica (incluindo intravenosa). Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser apresentadas como unidades discretas adequadas para administração oral, tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos cada contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo. Além disso, as composições podem ser apresentadas como um pó, como grânulos, como uma solução, como uma suspensão num líquido aquoso, como um líquido não aquoso, como uma emulsão óleo-em-água ou como uma emulsão líquida água-em-óleo. Além das formas de dosagem comuns apresentadas anteriormente, os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser administrados por meios de libertação controlada e/ou dispositivos de entrega.
As composições farmacêuticas pretendidas para utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a providenciar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos 41 podem conter o ingrediente ativo na mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico dos comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acacia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e providenciar, assim, uma ação prolongada durante um período de tempo mais longo.
Um comprimido contendo a composição desta invenção pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes ou adjuvantes acessórios. Comprimidos compressos podem ser preparados comprimindo, numa máquina adequada, o ingrediente ativo numa forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, agente de superfície ativo ou dispersor. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando numa máquina adequada, uma mistura do composto em pó humidificado com um diluente líquido inerte. Cada comprimido preferencialmente contém de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo e cada hóstia ou cápsula preferencialmente contendo de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
Composições para utilização oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caolina, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou num meio de óleo, 42 por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida, ou azeite.
Outras composições farmacêuticas incluem suspensões aquosas, que contêm os materiais ativos na mistura com os excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Além disso, suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas também podem conter vários excipientes. As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água, que também podem conter excipientes, tais como agentes adoçantes e aromatizantes.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril, ou na forma de pós estéreis para a preparação extemporânea de tais soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma injetável final tem de ser estéril e tem de ser efetivamente fluida para seringabilidade fácil. As composições farmacêuticas têm de ser estáveis sob condições de fabrico e armazenamento; assim, preferencialmente devem ser preservadas contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem estar numa forma adequada para uso tópico, tais como, por exemplo, um aerosol, creme, unguento, loção, pó, e afins. Além disso, as composições podem estar numa forma adequada para utilização em dispositivos transdérmicos. Estas formulações podem ser preparadas através de métodos de processamento convencionais. Como um exemplo, um creme ou unguento é preparado misturando material hidrofilico e água, junto com cerca de 5 %peso a cerca de 10 %peso do composto, para produzir um creme ou unguento com a consistência desejada.
As composições farmacêuticas desta invenção também 43 podem estar numa forma adequada para administração retal em que o veiculo é um sólido. É preferível que a mistura forme supositórios de dosagem unitária. Veículos adequados incluem manteiga de cacu e outros materiais vulgarmente utilizados na arte.
Por "farmaceuticamente aceitáveis" entende-se que o veículo, diluente ou excipiente tem de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o recetor do mesmo.
Os termos "administração de' ou "administrar um " composto deveriam ser entendidos como significando providenciar um composto da invenção ao indivíduo em necessidade de tratamento numa forma que pode ser introduzida no corpo do indivíduo numa forma terapeuticamente útil e quantidade terapeuticamente útil, incluindo, mas não limitado a: formas de dosagem oral, tais como comprimidos, cápsulas, xaropes, suspensões, e afins; formas de dosagem injetáveis, tais como IV, IM, ou IP, e afins; formas de dosagem transdérmicas, incluindo cremes, geleias, pós, ou emplastros; formas de dosagem bucal; pós de inalação, vaporizadores, suspensões, e afins; e supositórios retais.
Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto do sujeito que despoletará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser procurado pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico.
Como utilizado aqui, o termo "tratamento" ou "tratar" significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui (1) inibir a doença num animal que está a experimentar ou exibir a patologia ou sintomatologia do doente (isto é, parar o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou (2) melhorar a doença num animal que está a experimentar ou exibir a patologia ou 44 sintomatologia do doente (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).
As composições contendo compostos da presente invenção podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na arte da farmácia. 0 termo "forma de dosagem unitária" é tomado como significando uma única dose em que todos os ingredientes ativos e inativos são combinados num sistema adequado, de tal modo que o paciente ou pessoa que administra o fármaco ao paciente pode abrir um único recipiente ou pacote com a dose inteira contida nele, e não tem de misturar qualquer dos componentes juntos de dois ou mais recipientes ou pacotes. Exemplos típicos de formas de dosagem unitária são comprimidos ou cápsulas para administração oral, frascos para injetáveis de dose única para injeção, ou supositórios para administração retal. Esta lista de formas de dosagem unitária não se pretende que seja limitante de nenhuma maneira, mas apenas que represente exemplos típicos de formas de dosagem unitária.
As composições contendo compostos da presente invenção podem convenientemente ser apresentadas como um kit, pelas quais dois ou mais componentes, que podem ser ingredientes ativos ou inativos, veículos, diluentes, e afins, são providenciados com instruções para a preparação da forma de dosagem real pelo paciente ou pessoa a administrar o fármaco ao paciente. Tais kits podem ser providenciados com todos os materiais necessários e ingredientes contidos neles, ou podem conter instruções para utilizar ou fazer os materiais ou componentes que têm de ser obtidos independentemente pelo paciente ou pessoa que administra o fármaco ao paciente.
Quando se trata ou melhora um distúrbio ou doença para os quais os compostos da presente invenção são indicados, são obtidos resultados geralmente satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados numa 45 dosagem diária desde cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por kg do peso corporal do animal, preferencialmente dado como uma única dose diária ou em doses divididas em duas a seis vezes por dia, ou na forma de libertação prolongada. A dosagem total diária oscila desde cerca de 1,0 mg a cerca de 2000 mg, preferencialmente desde cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por kg de peso corporal. No caso de um humano adulto com 70 kg, a dose total diária será geralmente desde cerca de 7 mg a cerca de 1, 400 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustado para providenciar a resposta terapêutica ótima. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia, preferencialmente uma ou duas vezes por dia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação que se pretende para administração oral a humanos pode convenientemente conter desde cerca de 0,005 mg a cerca de 2,5 g de agente ativo, composto com uma quantidade apropriada e e conveniente de material portador. Formas de dosagem unitária conterão geralmente entre cerca de 0,005 mg a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo, tipicamente 0,005, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg, administrados uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia.
Será entendido, contudo, que o nivel de dose especifico e frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico empregue, da estabilidade metabólica e duração da ação daquele composto, da idade, do peso corporal, do estado de saúde geral, do sexo, da dieta, do modo e tempo de administração, da taxa de excreção, da combinação de 46 fármacos, da severidade da condição patológica particular, e de se o hospedeiro está sujeito a terapêutico. Vários métodos para preparar os compostos desta invenção estão ilustrados nos esquemas e exemplos aqui. Os materiais de partida são feitos de acordo com os procedimentos conhecidos na arte ou como ilustrados aqui. Os exemplos seguintes são providenciados para que a invenção possa ser entendida melhor. A presente invenção também providencia um método para a síntese de compostos úteis como intermediários na preparação de compostos da invenção.
Esquema 1
1. Pd/C, H2 2. Br2
E mostrada uma síntese geral no Esquema 1. 0 tratamento de 2-metil-l-nitronaftaleno 1 com o reagente de Bredereck suporta o composto 2. Em alternativa, o composto 1 pode ser tratado com DMF DMA para suportar 2. A oxidação de 2 com um reagente como permanganato de potássio seguido de esterificação utilizando metanol anidro saturado com HC1 suporta éster 3. Em vez da utilização de metanol anidro, a 47 reação pode ocorrer na presença de t-Bu0H/H20, que produziria o ácido carboxilico livre análogo de 3. A redução do grupo nitro de 3 ou o seu ácido carboxilico análogo através de um catalisador, tal como paládio em carbono sob uma atmosfera de hidrogénio, seguido de brominação com bromo suportaria 4 (ou 5 no caso do ácido carboxilico análogo). A hidrólise de 4 utilizando uma base tal como hidróxido de litio suporta o ácido 5. A formação da ligação amida com (IS,2S)-2-hidroxi-aminociclohexano utilizando um reagente de união tal como BOP (Benzotriazoliloxitris(dimetilamino)fosfónio hexafluorofosfato) suporta 6. A ciclização de 6 para benzoquinazolinona 7 é mediada por dimetilformamida dimetilacetal. Finalmente, a união de cruzamento de Negishi de 7 com o reagente de zinco apropriado utilizando um catalisador tal como bis(tri-tert-butilfosfina)paládio num solvente tipo THF suporta o Exemplo 70. Isto pode ainda ser funcionalizado através de uma união de Negishi adicional com cloreto de metilzinco para providenciar o Exemplo 2. A união de Negishi pode ocorrer na presença de Pd(dppf)C12, ou na presença de Pd(Pt-Bu3)2 e THF.
Esquema 2
Como mostrado no Esquema 2, o Exemplo 70 pode ser transformado num número de outros exemplos. O deslocamento do cloreto com um nucleofilo tal como tiometóxido de sódio num solvente como DMSO ou DMF a temperatura elevada suporta o Exemplo 103. A oxidação adicional do Exemplo 103 pode ser 48 realizada utilizando um oxidante tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico num solvente como diclorometano para suportar Exemplo 8.
Esquema 3
Além disso, como mostrado no Esquema 3, o Exemplo 7 0 pode passar uma união de cruzamento tipo Suzuki com um reagente de boro adequado tal como 8, na presença de uma base como carbonato de césio, um complexo metal-ligando de transição tal como bis(tri-tert-butilfosfina)paládio num solvente como THF para suportar o Exemplo 5.
Esquema 4
Exemplo 70
Como pode ser observado no Esquema 4, a N-arilação catalizada pelo cobre pode ser efetuada com o Exemplo 70 utilizando um heterociclo tal como pirazol, um ligando tal como trans-iV, N-dimetilciclohexano-1,2-diamina, uma base como carbonato de césio, e iodeto de cobre num solvente 49 49 De modo metanol adequado como DMSO para suportar o Exemplo 6. análogo, o Exemplo 9 pode ser preparado utilizando em lugar de pirazol.
Esquema 5
Zn(CN)2, Pd(PíBu3)2 DMF
Outros metais de transição podem ser utilizados na união de cruzamento. No Esquema 5, um reagente de zinco tal como cianeto de zinco, um metal de transição catalisador/ligando tal como bis(tri-tert-butilfosfina)paládio(0), num solvente como DMF transforma o Exemplo 70 no Exemplo 7.
Esquema 6
No Esquema 6, o 9 intermediário pode ser protegido como grupo Boc utilizando um reagente como di-tert-butil 50 dicarbonato para suportar 10. A ciclização de 10 é mediada por dimetilformamida dimetilacetal seguido pela união de Negishi descrita no Exemplo 70 para suportar o Exemplo 121. O grupo Boc do Exemplo 121 pode ser removido utilizando um ácido forte tal como cloreto de hidrogénio para suportar o Exemplo 122. A derivação adicional do Exemplo 122 tal como acilação, pode ser realizada utilizando anidrido acético e uma base tal como trietilamina para suportar o Exemplo 12. Esquema 7 50
No Esquema 7, o brometo 4 pode ser convertido em boronato 11 utilizando um reagente de boro tal como pinacol diboro éster, uma base como acetato de potássio, um complexo de metal/ligando de transição tal como [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II), complexo 1:1 com DCM num solvente como tolueno. A união Suzuki de 11 com um haleto tal como 2-(bromometil)o piridina e hidrobromuro, a complexo de metal/ligando de transição tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio, uma base como carbonato de sódio em solventes tais como tolueno e etanol suporta o Exemplo 18.
Os exemplos seguintes são providenciados para ilustrar a invenção e não são para serem interpretados como limitantes do âmbito da invenção de nenhuma maneira. EXEMPLO 1 rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona 51
Ur
1 KMnO* 2. HCI.MeOH
Uma solução de 2-metil-l-nitronaftalano (5,00 g, 26,7 mmol) e tert-butoxibis(dimetilamino)metano (8,27 g, 40,1 mmol) em 10 mL de tolueno foi refluída a 120 °C durante 15 h. Tert-butoxibis(dimetilamino)metano adicional (3,76 g, 13,4 mmol) foi adicionado e a reação foi refluída a 120 °C durante outras 24 h. A mistura foi arrefecida a rt e 50 mL de hexanos foram adicionados. Depois de agitar vigorosamente durante 30 min, foi recolhido um sólido vermelho tijolo, lavado com hexanos adicionais, e seco para providenciar (E) -N, IV-dimet il-2- (l-nitro-2- naftil) etilenamina que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria. A uma solução do composto anterior (10,0 g, 41,3 mmol) 52 e carbonato de potássio (13,7 g, 99,0 mmol) em 300 mL de 1:1 t-Bu0H:H20 foi adicionado permanganato de potássio (15,7 g, 99,0 mmol) lentamente durante mais de 30 min. A mistura da reação foi agitada a rt durante 17 h, e um precipitado negro foi filtrado e lavado duas vezes com 100 mL de água. O filtrado foi concentrado para 200 mL em volume, e acidificado com 6 N HC1 para um pH ~2. Foi recolhido um precipitado bege, lavado duas vezes com 100 mL de água, e seco para providenciar ácido l-nitro-2-naftóico que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 218,1 para [M+H]+.
Uma solução do composto anterior (32,5 g, 150 mmol) em 150 mL de MeOH foi arrefecida a 0 °C e saturada com HC1 gasoso. A solução foi aquecida a rt e depois aquecida a 90 °C durante 22 h. A solução foi de novo saturada com HCl(g), aquecida a 90 °C durante 20 h, depois arrefecida a rt. O precipitado bege foi recolhido, lavado com água e MeOH, e seco para providenciar metil l-nitro-2-naftoato que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria. A uma solução do composto anterior (10,0 g, 43,3 mmol) em 250 mL de MeOH e 3 mL de THF foi adicionado paládio em carbono (10 mol%). A reação foi colocada numa atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 14 h. A mistura foi filtrada, os sólidos foram lavados com MeOH adicional e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi concentrado duas vezes com tolueno e seco em vácuo para providenciar metil 1-amino-2-naftoato que deu uma massa de ião (ES + ) de 202,1 para [M+H]+. A uma solução do composto anterior (8,70 g, 43,2 mmol) em 200 mL de 1:1 dioxano:CCl4 a 0 °C foi adicionada uma solução de bromo (2,23 mL, 43,2 mmol) em 40 mL de 1:1 dioxano: CC14 em gotas. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h, filtrada e lavada com Et20, e seca para providenciar metil l-amino-4-bromo-2-naftoax hidrobromuro que deu um espectro de NMR de protão consistente com a 53 teoria .
Uma solução do composto anterior (3,20 g, 8,86 mmol) em N, IV-dimetilf ormamida dimetilacetal (3,56 mL, 26,6 inmol) foi aquecida a 100 °C durante 2 h. N, IV-dimet ilf ormamida dimetilacetal adicional (1,19 mL, 8,9 mmol) foi adicionada e a solução foi aquecida a 100 °C durante 3 h adicionais. A reação foi arrefecida a rt, concentrada, e seca para providenciar metil 4-bromo-l-{ [ (1.E) - (dimetilamino)metileno]amino}-2-naftoato crú que deu uma massa de ião (ES + ) de 337, 1 (81Br) para [M+H]+.
Uma solução do composto anterior (2,20 g, 6,56 mmol) e acetato de amónio (0,607 g, 7,88 mmol) em 10 mL de ácido acético foi aquecido a 140 °C durante 3 h. A reação foi arrefecida a rt, diluida com 50 mL de água, filtrada, lavada com água e Et20, e seca em vácuo alto para providenciar 6-bromobenzo[á]quinazolin-4(3H)-ona que deu uma massa de ião (ES + ) de 276, 9 (81Br) para [M+H]+.
Para um frasco de fundo redondo contendo o composto anterior (1,00 g, 3,64 mmol) numa atmosfera de azoto foi adicionado cloreto de (2-cloro-5-piridil)metilzinco (21,8 mL, 0,5 M em THF, 10,9 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (10 mol%). Em alternativa, bis(tri-t-butilfosfine)paládio poderia ser utilizado. A reação foi aquecida a 90 "C durante 7 h, arrefecida a rt, e diluida com 50 mL de acetato de etilo e 50 mL de água. Um sólido bege foi removido através de filtração e filtrado foi lavado em salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi lavado com diclorometano e seco em vácuo para providenciar 6 —[(6 — cloropiridin-3-il) metil] benzo [h] quinazolin-4 (3H) -ona que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 322,0 para [M+H]+. A uma solução do composto anterior (0,400 g, 1,24 mmol) em 5 mL de DMF foi adicionado carbonato de potássio (0,344 g, 2,49 mmol) e óxido de ciclohexeno (0,366 g, 3,73 54 mmol) . A reação foi aquecida a 120 °C num vaso de pressão selado durante 15 h, e arrefecido a rt, e diluído com acetato de etilo e água. A mistura foi dividida e o extrato orgânico foi lavado em salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 10-50% acetato de etilo em hexanos, para providenciar rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[trans-2-hidroxiciclohexil] benzo [h] quinazolin-4 (3H) -ona que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES + ) de 419,9 para [M+H] + : aH NMR (400 MHz, de-DMSO) δ 9, 00 (d, J= 7, 7 Hz, 1H), 8, 66 (s, 1H) , 8, 44 (d, J = 2,4 H: 2, 1H) , 8 ,17 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 7, 97 (s, 1H) , 7, 80 -7, 73 (m, 2H) , 7,68-7, 65 (m, 1H), 7, 41 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 4, 58 (s , 2H) , 2,07-2 ,04 (m, 2H) , 1,89 -1, 85 (m, 2H) , 1, 78- -1, 72 (m, 3H) , 1,40-1,35 (m, 3H). A uma solução do composto anterior (0,225 g, 0,536 mmol) em 5 mL de THF numa atmosfera de azoto foi adicionado cloreto de metilo zinco (0,536 mL, 2 M em THF, 1,07 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) , 1:1 complexo com DCM (10 mol%) . A reação foi aquecida a 90 °C durante 3 h, e cloreto de metilo zinco adicional (0,536 mL , 2 M em THF, 1,07 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), 1:1 complexo com DCM (5 mol%) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 15 h, arrefecida a rt, e diluída com acetato de etilo e água. Um sólido bege foi removido através de filtração e a camada orgânica do filtrado foi lavada com água e salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 20-100% acetato de etilo em hexanos, para providenciar o composto do título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 400,0 para [M+H]+: XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,02-8, 99 (m, 1H) , 55 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7, 95-7, 76 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 1H), 6,98 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,63 (br s, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 4,11 (br s, 1 H) , 2,49 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 3H), 1,65- 1,39 (m, 5H). EXEMPLO 2 3-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[ h]quinazolin-4(3H)-ona
Metil l-amino-4-bromo-2-naftoato hidrobromuro foi preparado como descrito no Exemplo 1. A uma solução de metil l-amino-4-bromo-2-naftoato hidrobromuro (2,00 g, 5,54 mmol) em 20 mL de THF foi adicionado hidróxido de sódio (11,1 mL, 20% aquoso, 55,4 mmol) . Em alternativa, poderia ser utilizado hidróxido de litio. A mistura foi agitada a 50 °C durante 20 h, depois aquecida a 90 °C durante 2 h. O solvente foi removido em vácuo e foi adicionado ácido 56 clorídrico (IN aquoso) até o pH ~2. 0 sólido bege foi recolhido através de filtração, lavado duas vezes com água, e seco para providenciar ácido l-amino-4-bromo-2-naftóico que deu uma massa de ião (ES+) de 266,0 ( 79Br) para [M+H] + . A uma solução do composto anterior (0,950 g, 3,57 mmol) em 5 mL de diclorometano foi adicionado (15-1,2,3-benzotriazol-l-iloxi)[tris(dimetilamino)]fosfonio hexafluorofosfato (1,82 g, 4,12 mmol), (15, 25)-2- aminociclohexanol (0,493 g, 4,28 mmol), e trietilamina (0,99 mL, 7,1 mmol). A mistura foi agitada a rt durante 15 h e depois diluída com diclorometano e água. O sólido bege resultante foi recolhido através de filtração, lavado com diclorometano e água, e seco para providenciar l-amino-4-bromo-N-[(15,25)-2-hidroxiciclohexil]-2-naftamida que deu uma massa de ião (ES + ) de 364, 9 (81Br) para [M+H]+.
Uma solução do composto anterior em N,N- dimetilformamida dimetilacetal (3,06 mL, 22,8 mmol) foi aquecida a 80 °C durante 15 h. A reação foi arrefecida a rt, concentrada em vácuo, e seca para providenciar 6-bromo-3-[(15,25)-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona que deu uma massa de ião (ES+) de 374,8 ( Br) para [M+H] . O composto titulado foi preparado empregando os procedimentos descritos no Exemplo 1 que deram um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES + ) de 400, 0 para [M+H] + # 7H NMR (400 MHz, CDC1 3) δ O O Oh Oh Oh 00 1 (m, 1H) , 8, 45 (s, 1H) , < 3,29 (s, 1H) , 7, 95 (s, 1H) , 7, 95- -7,76 (m, 1H) , oo KD -7, 63 (m, 2H) , 7,27- 7, 17 (m, 1H) , 6,96 (d, J= 8 , 0 Hz, 1H) , 4 , 62 (br s, 1H) , 4 , 3 5 (s, 2H) , 4, 11 (br s, 1H) , 2 ,48 (s, 3H) , 2,29- -2,20 (m, 1H) , 1, 95- O Oh \—1 1 (m, 3H) , 1,65-1, ,39 (: m, 5H) φ EXEMPLO 3 6-(4-metoxibenzil)-3-(5-metil)-lH-pirazol-3-il)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona 57
^ ΊΗ Ν^Ν ιμ
Ό'
Metil l-amino-4-bromo-2-naftoato hidrobromuro foi preparado como descrito no Exemplo 1. Foi adicionado num frasco de fundo redondo contendo metil l-amino-4-bromo-2-naftoato hidrobromuro (3,50 g, 9,69 mmol) numa atmosfera de azoto cloreto de 4-metoxibenzilzinco (97,0 mL, 0,5 M em THF, 48,5 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (10 mol%). A mistura foi aquecida a 90 °C durante 7 h, arrefecida a rt, e diluída com 50 mL de acetato de etilo e 50 mL de água. A mistura foi dividida e o extrato orgânico foi lavado em salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado, e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-20% acetato de etilo em hexanos, para providenciar metil 1-amino-4-(4-metoxibenzil)-2-naftoato que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 322,0 para [M+H]+.
Uma solução do composto preparado anteriormente (1,41 g, 4,39 mmol) em IV, IV-dimetilf ormamida dimetilacetal (1,76 mL, 13,2 mmol) foi aquecida a 100 "C durante 4 h. IV,IV-dimetilf ormamida dimetilacetal (0,44 mL, 3,3 mmol) adicional foi adicionado e a solução foi aquecida a 100 "C durante lh. A mistura foi arrefecida a rt, concentrada em 58 vácuo para providenciar metil 1-{[(1E)- (dimetilamino)metileno]amino}-4-(4-metoxibenzil)-2-naftoato que deu uma massa de ião (ES+) de 377,0 para [M+H]+. A uma solução do composto preparado anteriormente (0,040 g, 1,1 mmol) em 0,5 mL de ácido acético foi adicionado 3-amino-5-metilpirazol (10,7 mg, 1,10 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 6 h e depois arrefecida a rt e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto título que deu uma massa de ião (ES+) de 433,1653 para [M+H]+. EXEMPLO 4 6-(4-metoxibenzil)-3-piridin-3-ilbenzo[ã]quinazolin-4(3ff)-ona
6-(4-metoxibenzil)benzo[b]quinazolin-4(3H)-ona foi preparado pelo mesmo procedimento como descrito para 6 —[(6 — cloropiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona no Exemplo 1. A uma solução de 6-(4-metoxibenzil)benzo[h] 59 quinazolin-4(3Η)-ona (0,030 g, 0,095 mmol) e 3-iodopiridina (0,058 g, 0,28 mmol) em 2 mL de THF e 1 mL de DMSO numa atmosfera de azoto foi adicionado carbonato de césio (0,19 mL, 1 N aquoso, 0,19 mmol), trans-N, N'-dimetilciclohexaneo-1,2-diamina (1,3 mg, 0,0095 mmol), e iodeto de cobre (I) (1,8 mg, 0,095 mmol) . A reação foi aquecida a 120 °C durante 15 h, arrefecida a rt, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de iao (ES + ) de 393, 9 para [M+H] + : ΧΗ NMR (400 MHz, d6-DMSO ) δ 9, 07 (d, , J = 8, o, 1H) , 8, 53 (s, 1H) , 8, 42 (S, 1H), 8, 14 (d, J= 7, 6 Hz , 1H ) , 8,07 (d, J= 9,6 Hz, 2H) , 7, 95 (s, 1H) i , 7, 7 4-7, 54 (m, 5h: ) , 4,57 (s f 2H) , 4,21- o (m, 1H), 3, 92 (s, , 3H D , 2,2 : 0—2, 18 (m, 1H) r 2,03- -1, 96 (m, 1H) , 1,95-1, 83 (m, 2H) f 1,58 -1,3 9 (m, 3H ) , 1, 29-1, 18 (m , 2H) φ EXEMPLO 5 rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)piridin-3-il]metil} benzo[b]quinazolin-4(3H)-ona 60
rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[trans-2-hidroxiciclohexil ]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona foi preparado como descrito no Exemplo 1. A uma solução de rac-β-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4 (3H)-ona (0,080 g, 0,19 mmol) em 3 mL de THF numa atmosfera de azoto foi adicionado carbonato de césio (0,38 mL, 1 N aquoso, 0,38 mmol), l-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (0,079 g, 0,38 mmol), e bis(tri-tert-butilfosfine)paládio(0) (10 mol%). A reação foi aquecida a 100 °C durante 20 h, arrefecida a rt, e diluída com acetato de etilo e água. A camada orgânica foi removida e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 100% acetato de etilo, para providenciar o composto título que 61 deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES + ) de 466, 0 para [M+H]+: ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9, 02-8, 99 (m, 1H) , 8,67 (br s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,82-7,62 (m, 4H) , 4,60 (s, 2H) , 4,10-4,04 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,90- 1,72 (m, 3H), 1,38-1,30 (m, 4H). EXEMPLO 6 rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexi1]-6-{[6-(lH-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
A uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[ tra/is-2-hidroxiciclohexil ] benzo [h] quinazolin-4 (3H) -ona (0,050 g, 0,12 mmol) e pirazol (0,024 g, 0,36 mmol) em 2 mL de DMSO numa atmosfera de azoto foi adicionado carbonato de césio (0,24 mL, 1 N aquoso, 0,24 mmol), trans-Ν,Ν-dimetilciclohexano-1,2-diamina (1,7 mg, 0,012 mmol), e iodeto de cobre (I) (2,3 mg, 0,012 mmol) . A mistura foi 62 aquecida a 130 °C durante 24 h, arrefecida a rt, e purificada através de HPLC de fase reversa preparativa. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo. O resíduo foi preparado em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído 3 vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados em salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados em vácuo para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 452, 0 para [M+H] + : XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,01-8,99 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) , 8,32-8,30 (m, 2H) , 8,02 (s, 1H) , 7,93-7,91 (m, 1H) , 7,84 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7, 69-7, 64 (m, 3 H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,43 (s, 2H) , 4,63 (br s, 1H), 4,09 (br s, 1H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1, 94-1, 84 (m, 3H) , 1,60-1,40 (m, 3H), 1,18-1,10 (m, 1H) . EXEMPLO 7 rac-5-({3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[b]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrilo 63
A uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[traus-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4 (3H)-ona (0,050 g, 0,12 mmol) e cianeto de zinco (0, 042 g, 0,36 mmol) em 2 mL de DMF numa atmosfera de azoto foi adicionado bis{tri-tert-butilfosfina)paládio(0) (10 mol%). A mistura foi irradiada num reator de microondas a 160 °C durante 1 h, arrefecida a rt, filtrada, e purificada através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto titulo que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES + ) de 411,0 para [M+H] : H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9, 04-9, 02 (m, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H), 8,06 (s, 1H) , 7, 84-7, 80 (m, 1H) , 7,76-7,64 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 4,67 (br s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,02 (br s, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H) , 2,10-2,03 (m, 1H) , 2,00-1,83 (m, 3H), 1,59-1,21 (m, 3H). EXEMPLO 8 rac-3- [ tjrans-2-hidroxiciclohexil ] -6- { [6- metilsulfonil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)- ona
Uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[ trans-2-hidroxiciclohexil ] benzo [ã]quinazolin-4(3ií) -ona (0,150 g, 0,357 mmol) e tiometóxido de sódio (0,075 g, 1,1 mmol) em 2 mL de DMF foi aquecido a 120 °C durante 15 h, arrefecido a rt e diluído com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-50% acetato de etilo em hexanos, para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 432, 0 para [M+H]+ : XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8, 98 (d, J =5 ,6 H 2 b 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7, 92- 7, 89 (m, 1H) , 7,67 -7,63 (m, 2H) , 7, 26- 7, 22 (m, 2H) , 7, 04- 7, 02 (m, 1H), 4 , 63 (br £ 5, 1H) , 4, 35 (s, 2H) , 4, 0 4 (br s, 1H) , 2 , 52 (s, 3H) , 2, 50-2, 43 (m, , 1H) , 2,30 -2,22 (m, 1H) , 2, 00- i, 83 (m, 3H) , 1 ,59- 1,43 (m, 3H). A uma solução do composto preparado anteriormente (0,045 g, 0,10 mmol) em 3 mL de diclorometano a 0 °C foi 65 adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,045 g, 0,26 irunol) . A mistura foi aquecida a rt, agitada durante 2 h e depois purificada através de cromatografia em coluna de silica gel, eluindo com 20-70% acetato de etilo em hexanos, para providenciar o composto titulo que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião 65
(ES+) de 463,8 para [M+H]+: é NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,05- 9, 03 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) 7, 97- 7,92 (m, 2H) , 7, 84-7, 81 (m, 1H) , 7, 72- -7, 66 (m, 3H) 4, 65 (br s, 1H), 4, 55 (s, 2H) , 4, 03 (br s, 1H) , 3, 20 (s 3H) , 2,30-2,23 (m, 1H), 2,00- 1,83 (m, 3H) , 1,61- 1, 43 (m 4H) . EXEMPLO 9 rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona A uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4 (3H)-ona (0,150 g, 0,357 mmol) em 3 mL de MeOH numa atmosfera de azoto foi adicionado trans-N, N'-dimetilciclohexano-1,2- 66 diamina (1,7 mg, 0,012 mmol), e iodeto de cobre (I) (2,3 mg, 0,012 mmol). A mistura foi irradiada num recetor de microondas a 160 °C durante 4 h, arrefecida a rt e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-100% acetato de etilo em hexanos, para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de iao (ES+) de 416,0 para [M+H]4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,03-8,99 (m, 1H), 8,29 (s, 1H) , O \—1 00 (s, 1H) , 8,02-7,99 (m, 2H) , 7,70-7,65 (m, 2H), 7 ,37- 7,34 (m, 1H) , 6,62 (d, J= 8,5 Hz , 1H) , 4,82 (br s, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,01 (br s , 1H), 3,90 (s, 3H), 2,30-2,23 (m, i—1 2,18 -2, 12 (m, 1H), 1,99-1,84 (m, 3H), 1,53-1,42 (m, 3H) . EXEMPLO 10 6 - [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-3-(2-oxiciclohexil)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
A uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4 (3H)-ona (0, 050 g, 0,12 mmol) em 3 mL de diclorometano contendo pó 67 de peneiras moleculares de 4Ã foi adicionado 4-metilmorfolina 4-óxido (0,018 g, 0,16 mmol). Após 15 min, perrutenato de tetrabutilamónio (0,013 g, 0,036 mmol) foi adicionado e após 30 min, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto titulo que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES +) de 417,9 para [M+H]+: ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,03-9,00 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 1), 7,81-7,76 (m, 2H) , 7, 55-7, 48 (m, 1H) , 7, 29-7, 26 (m, 1H) , 5, 78-5, 73 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 2,80-2,71 (m, 1H) , 2,66- 2,58 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 3H), 2,06- 1,83 (m, 2H). EXEMPLO 11 trans-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4- oxobenzo[h]quinazolin-3(4H)-il]ciclohexil rac-acetato
68 A uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4 (3H)-ona (0,040 g, 0, 095 mmol) em 2 mL de CH2C12 a 0 °C foi adicionado acético anidrido (0,011 mL, 0,11 mmol) e trietilamina (0,026 mL, 0,20 mmol). A mistura foi aquecida a rt e após 15 h, concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 461,9 para [M+H]+. EXEMPLO 12 N-{ (IS, 2S)-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil ] -4-oxobenzo[h]quinazolin-3(4H)-il]ciclohexil} acetamida
S0C2O
1-Amino-N- [(1S,2S)-2-aminociclohexil]-4-bromo-2-naftamida foi preparado pelo procedimento descrito para a síntese de l-amino-4-bromo-IV- [ (IS, 2S)-2-hidroxiciclohexil] -2-naftamida no Exemplo 1. A uma solução de 1-amino-N- 69 [(IS,25)-2-aminociclohexil]-4-bromo-2-naftamida (0,460 g, 1,27 iranol) em 20 mL de diclorometano foi adicionado di-tert-butil dicarbonato (0,305 g, 1,40 mmol). A mistura foi agitada a rt durante 4 h e depois purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-20% acetato de etilo em hexanos, para providenciar tert-butil {(15, 25)-2-[(l-amino-4-bromo-2- naftoil)amino]ciclohexil)carbamato que deu uma massa de ião (ES+) de 463,9 para [M+H]+. O composto preparado anteriormente foi convertido para providenciar tert-butil {(15,25)-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo[h]quinazolin-3(4H) -
il]ciclohexil}carbamato pelo procedimento descrito para a síntese de 6-[(6-cloro-piridin-3-il)metil]-3-[(15,25)-2-hidroxilciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona no Exemplo 2. A uma solução de tert-butil { (15, 25)-2-[6-[ (6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo[h]quinazolin-3(4H) -il] ciclohexil} carbamato (0, 080 g, 0,15 mmol) em 2 mL de metanol foi adicionado ácido clorídrico (0,15 mL, 6 N aquoso, 0,92 mmol). A reação foi aquecida a 60 °C durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi concentrado duas vezes com tolueno. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar 3-[(1S,25)-2- aminociclohexil]-6-[(6-cloropiridin-3- il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES +) de 419,0 para [M+H]+: ΤΗ NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ 9,10-9,08 (m, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,27 (s, 1H) , 8,14-8,12 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7, 80-7, 75 (m, 3H) , 7, 43-7,36 (m, 1H), 4,60 (s, 2 H) , 2,31-2,24 (m, 2H) , 2,12-1,94 (m, 4H) , 1,70-1,56 (m, 4H). A uma solução do composto preparado anteriormente (0,025 g, 0,055 mmol) em 2 mL de diclorometano a 0 °C foi adicionado trietilamina (0,023mL, 0,16 mmol) e acético 70 anidrido (0,0078 mL, 0,082 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h, diluida com diclorometano e lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 10-100% acetato de etilo em hexanos, para providenciar o composto título gue deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 460,9 para [M+H]+: ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ \—1 \—1 Ob -9, 08 (m, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8, 02 (s, 1H) , 7,93-7,91 (m, 1H) r 7, 72- 7,68 (m, 2H ) , 1 \—1 7,39 (m, 1H) , 7,20-7,17 (m, 1H) f 5, 76- 5, 74 (m, 1H ) , 4,94- 00 00 (m, 1H) , 4,47 (s, 2H) , 4, 29 -4,24 (m, 1H) , 2 ,28 -2,21 (m, 1H) , 1 CO \—1 CM 2,02 (m, 1H), 2 , 00 -1 ,82 0 η, 3H) 1, 72 (s, 3H) , 1,60 -1,41 (m, 3H) . EXEMPLO 13 3-[(1S,2 S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropilpiridin-3-il)metilbenzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
A uma solução de rac-6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4 (3H)-ona (0,250 g, 0,595 mmol) em 3 mL de THF e 0,5 mL de água numa atmosfera de azoto foi adicionado carbonato de potássio 71
(0,091 g, 0,66 mmol), ácido isopropenilborónico pinacol éster (0,200 g, 1,19 mmol), e [l,l'-bis (difenil-fosfino)fenoceno]dicloropaládio(II), 1:1 complexo com DCM (10 mol%) (0,022 g, 0,030 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 18 h, arrefecida a rt, e diluída com acetato de etilo e água. A mistura foi dividida e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 10-50% acetato de etilo em hexanos, para providenciar 3-[ (IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropenilpiridin-3-il)metilbenzo[h]quinazolin-4(3H)-ona que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES +) de 426, 0 para [M+H]+: ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,05- 9, 03 (m, 1H), 8,57 (s, m i—1 8, 30 (s, 1H) , 8, 09 (s, 1H) , 8, 00- -7, 97 (m, 1H), 7, 69 -7, 66 (m, 2H) , 7,39 '-7, 33 (m, 2H) , 5, 80 (s, 1H), 5,25 (s, 1H) , 4, 72- -4, 60 (m, 1H) , 4, 49 (s, 2H :), 4, 05 -3,97 (m, 1H) , 2,30 -2, 23 (m, 1H) , 2, 18 (s, 3H) , 2, 12- -2,02 (m, 1H), 1 , 99- 1,92 (m, 3H ), 1, 58-1 ,44 (m, , 3H) • A uma solução do compc >stc i anteri _or (0,( 030 g, 0, 71 mmol) em 3 mL de MeOH foi adicionado paládio em carbono (10 mol%) . A mistura foi colocada numa atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 3 h e foi depois filtrada através de uma almofada de Celite, que foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES + ) de 428, 0 para [M+H]+: ΤΗ NMR (400 MH z, CDC13) δ Oh 1 O Oh 00 (m, 1H) , 8, 52 (s, 1H) , 8,30 (s, : 1H) , 8 ,04 (s, H) , 8,00- 7,96 (m , 1H) , 7 ,69 -7, 65 (m, 2H) , 7,35- -7, 31 (m, 1H), 7 ,01 (d, J = 8, 0 Hz, 1H ) , 4, 72- 4,60 (m, 1H) , 4, 42 (s, 2H) , 4,04-3, 97 (m, 1H) , 3, 04- -2, 95 (m, 1H) , 2,26 -2, ,20 (m, 1H) , 2,09-2 ,01 (m, 1H) , 1, . 99- -1, 83 (m, 3H) , 1,63- -i, 41 (m, 4H), 1 ,26 (d, J= 6,9 Hz, 6H) • EXEMPLO 14 72 3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-{[(6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]—6— [ (6 — isopropenilpiridin-3-il)metilbenzo[h]quinazolin-4(3H)-ona foi preparado como descrito no Exemplo 13. A uma solução de 3-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropenilpiridin-3-il)metilbenzo[h]quinazolin-4 (3H)-ona em 4 mL solução de THF:acetona:água (2:1:1) foi adicionado periodato de sódio (0,075 g, 0,353 mmol), e tetróxido de ósmio (4 %peso em água, 3 gotas de uma pipeta de 9") e após 4 h, foi adicionado tetróxido de ósmio adicional (4 %peso em água, 3 gotas de uma pipeta de 9") . Depois de 3 h adicionais, a mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com tiossulfato de sódio aquoso e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 10-50% acetato de etilo em hexanos, para providenciar 6-[(6-acetilpiridin-3-il) metil] -3- [ (IS, 2S) -2- hidroxiciclohexil] benzo [h] quinazolin-4 (3H) -ona que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES + ) de 428, 0 para [M+H] + : τη NMR (400 MHz, 73 CDC13) 8 9,04-9, 02 (m, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 2H), 7,71-64 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 4, 06-4, 00 (m, 1H), 2,68 (s, 3H) , 2,28-2,23 (m, 1H) , 2,20-2,17 (m, 1H) , 2,00-1,85 (m, 3H), 1,60-1,42 (m, 3H).
A uma solução do composto preparado anteriormente (0,010 g, 0,023 mmol) em 2 mL de diclorometano a -40 °C foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,016 mL, 3,0 M solução de dietil éter, 0, 047 mmol) . Após 1 h a 40 °C, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado, concentrada em vácuo, e purificada através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto titulo que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 444,1 para [M+H] + : ^ NMR (400 MHz, CD30D) m 9,12 -9,10 (m, 1H), 8,57 (s, 1H) , 8,52 (s, i—1 8,43-3,41 (m, 1H), 8,12-8,00 (m, 3H) , 7, 81- -7, 73 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 4,21-4,10 (m, 1H), 2,22- -2,17 (m, 1H) , 2, 04 -1,97 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1 , 56- 1, 43 (m, 3H). EXEMPLO 15 rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{ [6-(hidroximetil)piridinae-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3ϋί) -ona 74
Rac-5-({3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-4-οχο-3,4-dihidrobenzo[Λ]quinazolin-6-iljmetil)piridina-2-carbaldeído foi preparado pelo menos procedimento como descrito para a síntese de 6-[ (6-acetilpiridin-3-il)metil]-3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona no Exemplo 14 . A uma solução de rac-5-({3-[trans-2- hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[h]quinazolin-6-i1} metil)piridina-2-carbaldeído (0,070 g, 0,17 mmol) em 3 mL de MeOH foi adicionado borohidreto de sódio (0,0096 g, 0,25 mmol). Após 1 h, a mistura foi tratada com cloreto de amónio aquoso saturado, concentrada em vácuo, e diluída com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 416,0 para [M+H]+: ΤΗ NMR(400MHz, 75 CD30D) 9,06-9,04 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) r 8,02-7,95 (m, 1H) , 7,70-7,67 (m, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H) 1 7,12-7,10 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,69- -4,61 (m, 1H) , 4, 49 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 1H) , 2,28-2,18 (m, 1H) , 1,94-1, 88 (m, 1H), 1 ,72-1,40 (m, 6H) . EXEMPLO 16 rac-3- [ tran,s-2-hidroxici cl ohexi 1 ] - 6- [ (1-meti 1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
Rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexi1]-6-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona foi preparado como descrito no Exemplo 9.
A uma solução de rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]benzo[ h]quinazolin-4(3H)-ona (0,025 g, 0,060 mmol) em 1 mL de acetontrilo num frasco com fecho com rosca foi adicionado iodometano (0,031 g, 0,22 mmol) . O vaso foi selado e aquecido a 90 °C durante 48 h, arrefecido a rt, e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR 76 de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 4 16,1 para [M+H] +: é NMR (400 MHz, CDC1 3 ) δ 9, 07- -9,05 (m, 1H) , 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7, 94- -7, 92 (m, 1H) , 7, 75- -7, 72 (m, : 2H) , 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7 , 02 (s, 1H) , 6, 77 (d, J= 9, .3 Hz, 1H) r 4,68 (br s, 1H) , 4, 27 (s, 2H) , 4, 01 (br s, 1H) i , 3,50 (s, r 3 H ) , 2,28-1,88 (m, 5H ) , 1,59- -1, 44 (m, 3H) . EXEMPLO 17 3-[(15,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metil-l-oxidopiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
3-[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona foi preparado como descrito no Exemplo 2. A uma suspensão de cloridrato de 3-[(IS,25)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3- il) metil] benzo [h] quinazolin-4 (3fí) -ona (0, 050 g, 0,12 mmol) em 0,6 mL de diclorometano foi adicionada trietilamina (0,012 g, 0,12 mmol). Na dissolução da suspensão, foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,031 g, 0,13 mmol) e a mistura foi agitada a rt durante 15h. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com carbonato de sódio 77 aquoso saturado, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-10% metanol em diclorometano, para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 416,1967 para [M+H]+: ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8, 99-8, 96 (m, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H) , 7, 79-7, 76 (m, 1H) , 7,65-7, 59 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,61 (br s, 1H) , 4,31 (s, 2H), 4,00 (brs,1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26- 2,21 (m, 1H), 2, 06-1, 98 (m, 1H) , 1, 98-1, 82 (m, 3H), 1,58- 1, 40 (m, 3H) . EXEMPLO 18 3-[(IS,2S)-2-hidroxiciclohexil]-6-(piridina-2-ilmetil) benzo [b]quinazolin-4(3i7)-ona
6-bromo-3- [ (IS, 2S) - 2- hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona foi preparado como descrito no Exemplo 2. A uma solução de 6-bromo-3-[ (IS, 2S)-2- hidroxiciclohexil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona (0,300 g, 78 0, 804 mmol) em 6,5 mL de tolueno foi adicionado bis(pinacolato)diboro (0,225 g, 0,884 mmol), acetato de potássio (0,158 g, 1,61 mmol), e [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloro-paládio(II) , 1:1 complexo com DCM (0,029 g, 0,040 mmol) numa atmosfera de azoto. A mistura foi irradiada num reator de microondas a 150 °C durante 90 min, arrefecida a rt e diluída com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada duas vezes com água, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com 0-50% acetato de etilo em hexanos, para providenciar 3-[ (IS, 2S)-2- hidroxiciclohexil]-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[h]quinazo-lin-4(3H)-ona que deu uma massa de ião (ES+) de 421,0 para [M+H]+. A uma solução do composto preparado anteriormente (0,080 g, 0,190 mmol) em 1 mL de tolueno e 0,8 mL de etanol foi adicionado 2-(bromometil)piridina hidrobromuro (0,048 g, 0,19 mmol), carbonato de sódio (0,76 mL, 2 M aquoso, 1,5 mmol), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,143 g, 0,124 mmol) numa atmosfera de azoto. A mistura foi aquecida a 85 °C durante 3 h, arrefecida a rt e diluída com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com sulfato de sódio aquoso e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa preparativa para providenciar o composto título que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 3 O 00 para [M+H]+: ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1 3) δ 9,06- 9, O· (m, 1H) , 8,92 (d, J = 5, 1 Hz , 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s 1H) , 7, 99 -7, 8 9 (m, 2H) , 7, 74 1-7,69 (m, 2H) , 7, 62-7, 58 (m, 1H) , 7,26- -7,24 [ (m, 1H) , 5 , 02- 4,91 (m, 2H), 4, 67 (br s, 1H) 4, 03 (br s, 1H) , 2,33-2 ,24 (m, 1H), 2,10- 2,00 (m, 1H) 2, 00 -1,86 (m, 3H) , 1,60-1 ,43 (m, 3H). EXEMPLO 19 79 6 - [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(15,25)-2-hidroxiciclohexil ]-2-metilbenzo[h]quinazolin-4(3H)-ona
Utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 2 para a preparação de 6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(15,25)-2-hidroxiciclohexil)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona, substituindo N, IV-dimetilacetamidadimetilacetal por N,N-dimetilformamida dimetilacetal, foi obtido o composto titulo que deu um espectro de NMR de protão consistente com a teoria e uma massa de ião (ES+) de 433,9 para [M+H]+: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,05-9, 03 (m, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 7,7, 1H), 7,92 (s, 1H) , 7, 75-7, 63 (m, 3H) , 7,34 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H) , 2,87 (s, 3H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,19- 2,12 (m, 1H), 1, 90-1, 80 (m, 3H) , 1,53-1,35 (m, 3H) .
Os compostos seguintes de fórmula (III) anterior, em que R3 é hidrogénio, estão representados a seguir no Quadro 1. Os compostos do Quadro 1 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais providenciados nos Exemplos 1-20. Os materiais de partida estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de reagentes comercialmente disponíveis utilizando reações convencionais bem conhecidas na arte.
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Quadro 1. Compostos exemplares da Figura (III), em que R3 é
Hidrogénio
Exemplo N. 2 Estereospecificidade R2 R7 MS Método 20 - Ψ OMe 411,1527 Exemplo 1 21 - H OMe 317, 0 Exemplo 1 22 - Alilo OMe 357, 0 Exemplo 1 23 - Me OMe 331,0 Exemplo 1 24 - Ph OMe 392,9 Exemplo 4 25 racémico *Q ÕH OMe 414,9 Exemplo 1 26 - 3-piridil OMe 393,9 Exemplo 4 27 - 4-piridil OMe 393,9 Exemplo 4 28 - OMe 407, 0 Exemplo 1 29 - OMe 373,0 Exemplo 1 30 - CH2CH2CN OMe 369,94 Exemplo 1 31 - γλό OMe 400,94 Exemplo 1 32 - ch2ch2oh OMe 360,99 Exemplo 1 81 33 racémico OMe 397, 0 Exemplo -""Sr ^ 1 82
Exemplo N. ° Estereospecificidade R2 R7 MS Método 34 - OMe 433,1659 Exemplo 1 35 - OMe 433,1659 Exemplo 3 36 - f*\ *. L m --- N OMe 383,1498 Exemplo 3 37 - NC* OMe Exemplo 3 38 - xSrH OMe 397,1653 Exemplo 3 39 - XV OMe 469,1859 Exemplo 3 40 - ~Ύ1 ' XV OMe 465,1376 Exemplo 3 41 - 0 N γ% vV OMe 460,1755 Exemplo 3 42 - -stN %L ^ m~y OMe 438,1925 Exemplo 3 43 - *sr OMe 384,1456 Exemplo 3 44 - ip~ J vyH Λ ·Ν OMe 450,1563 Exemplo 3 45 - r W*\ 3&r OMe 461,1723 Exemplo 3 83
Exemplo N. ° Estereospecificidade R2 R7 MS Método 46 - OMe 460,1762 Exemplo 3 47 - i ffH OMe 398,1608 Exemplo 3 48 - .-M .L N-- OMe 398,1605 Exemplo 3 49 - / p ,Ρ fí )4 OMe 480,2408 Exemplo 3 50 - . Y\ ** OMe 477,1723 Exemplo 3 51 racémico ÒH OMe 401, 0 Exemplo 1 52 racémico χΟ ÒH Cl 404,9 Exemplo 1 53 - Π >Pp Cl 410,9 Exemplo 1 54 Racémico ΓΊ ÔH Cl 418,9 Exemplo 1 55 Racémico Cl 432,9 Exemplo 1 56 Racémico >o ÕH Sr i 464,9 Exemplo 5 84
Exemplo N. ° Estereospecificidade R2 R7 MS Método 57 Racémico *0 ÒH Ò* 461,9 Exemplo 5 58 - PMB OMe 437, 0 Exemplo 1 59 - f Ί Ph 452,9 Exemplo 5 60 - xò 1 1rv: 457, 0 Exemplo 5 61 - o <«*/ 442,9 Exemplo 6 62 - o *T H 377, 0 Exemplo 5
Os compostos seguintes da Figura (I) anterior, em que R3 é hidrogénio e X, Y e Z são CH, estão representados a seguir no Quadro 2. Os compostos do Quadro 2 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais providenciados nos Exemplos 1-19. Os materiais de partida estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de reagentes comercialmente disponíveis utilizando reações convencionais bem conhecidas na arte.
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Quadro 2 - Compostos exemplares da Figura (I), em que R3 é _Hidrogénio_
Exemplo Estereospecif icidade R2 R1 MS Método 63 H I $ 336,97 Exemplo 1 Exemplo Estereospecif icidade R2 R1 MS Método 64 Racémico ÕH 434,96 Exemplo 1 65 (IS, 2 S) O ÔH >, , O 386,1 Exemplo 18 66 (IS, 2 S) n ÕH V F». .... f\ 386,0 Exemplo 18
Os compostos seguintes da Figura (II) anterior, em que R3 é hidrogénio, estão representados a seguir no Quadro 3. Os compostos do Quadro 3 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais providenciados nos Exemplos 1-19. Os materiais de partida estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de reagentes comercialmente disponíveis utilizando reações convencionais bem conhecidas na arte.
Quadro 3 - Compostos exemplares da Figura (II), em que R3 é Hidrogénio 86
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 67 Racémico *0 ÕH | 465, 9 Exemplo 5 68 (IS, 2S) ÕH Vn- Sr 466,0 Exemplo 5 69 Racémico *0 OH y o 462, 9 Exemplo 5 70 Racémico vp ÕH Cl 419, 9 Exemplo 1 71 (IS, 2S) j? ÕH Cl 420,1496 Exemplo 2 72 racémico *0 ÕH Cl 420,0 Exemplo 2 73 (IS, 2 S) J? '''OH Cl 434,1624 Exemplo 2 74 racémico _ÕH *νΛ 451,9 Exemplo 6 87
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 75 (IS, 2 S) *0 ÕH 452,0 Exemplo 6 76 racémico *0 ÕH y,Q 451,9 Exemplo 6 77 racémico ÕH NMe2 429,0 Exemplo 8 78 racémico *0 ÕH Me 400,0 Exemplo 7 79 (IS, 2 S) *Q OH Me 400,0 Exemplo 7 80 (IS, 2 S) xO * 'OH Me 414,2174 Exemplo 7 81 racémico ÕH CN 411, 0 Exemplo 7 82 racémico .O _ÕH Sí 508,0 Exemplo 5
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 83 racémico *0 ÕH NH 451,9 Exemplo 5 84 racémico ÕH y O N=< F 480,9 Exemplo 5 85 racémico ÕH y Q 0 / 492, 9 Exemplo 5 86 (IS, 2 S) *Q ÕH y Q P 493,0 Exemplo 5 87 racémico OH 476, 9 Exemplo 5 88 racémico jO ÕH h 0 548,0 Exemplo 5 89
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 89 (IS,2S) *0 ÕH y O N=( F 481, 0 Exemplo 5 90 (IS, 2S) ÕH N— 481,0 Exemplo 5 91 (IS, 2 S) vp OH V o- N=/ 477, 0 Exemplo 5 92 (IS, 2 S) >p ÕH y W 464, 0 Exemplo 5 93 (IS, 2 S) .0 ÕH z^VX V o 497, 0 Exemplo 5 94 (IS, 2 S) >D ÕH zV V o s CD 493,0 Exemplo 5 95 (IS, 2 S) ÕH y o 477, 0 Exemplo 5 90
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 96 racémico *Q ÕH Íi-\ O 469, 0 Exemplo 8 97 racémico *0 OH N—v Q 486,9 Exemplo 8 98 racémico *0 ÕH b '-O 471, 0 Exemplo 8 99 (IS, 2 S) ÕH O 471, 0 Exemplo 8 100 racémico *0 OH >* N™"\ \—n \ 484, 0 Exemplo 8 101 racémico >0 ÕH b ^-N 512,0 Exemplo 8 102 racémico *Q ÕH SMe 431,9 Exemplo 8 91
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 103 (IS, 2 S) *o ÕH SMe 432,0 Exemplo 8 104 racémico >q ÕH S02Me 463,9 Exemplo 8 105 racémico ÕH vinil 412, 0 Exemplo 13 106 racémico ÕH Et 414, 0 Exemplo 13 107 (IS,2S) *Q ÕH Et 414, 0 Exemplo 13 108 (IS, 2 S) *0 ÕH CH2OH 416,0 Exemplo 15 109 (IS, 2 S) >0 ÕH Λ' 426,0 Exemplo 13 92
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 110 (IS, 2 S) *0 «4 ÕH 428,0 Exemplo 13 111 (IS, 2 S) ÕH o 428,0 Exemplo 14 112 (IS, 2 S) *0 ÕH c )H 444, 1 Exemplo 14 113 racémico xO ÕH CHO 414, 0 Exemplo 14 114 racémico xO ÕH OMe 415, 9 Exemplo 9 115 (IS, 2S) xO ÕH OMe 416,0 Exemplo 9 116 racémico xO ÕH H 386,0 Exemplo 1 117 racémico ,o Cl 433,9 Exemplo 11 93
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 118 racémico ÕAc Cl 461, 9 Exemplo 11 119 (IS, 2S) jd Me 442,2128 Exemplo 11 120 racémico 50 Cl 417, 9 Exemplo 10 121 (IS, 2 S) xO ÒHBoc Cl 519,0 Exemplo 12 122 (IS, 2 S) *0 nh2 Cl 419, 0 Exemplo 12 123 (IS, 2 S) xO NHAc Cl 460, 9 Exemplo 12 124 (IS, 2 S) xP NHMs Cl 4 9 6,9 Exemplo 12 125 (IS, 2 S) xP NHMe Cl 433,0 Exemplo 12 94
Exemplo Etereospecificidade R2 R7 HRMS Método 126 (IS, 2 S) ,o NMe2 Cl 447, 0 Exemplo 12 127 racémico jO ÕH % 416,0 Exemplo 16 128 (IS, 2 S) *0 _ÔtL Y CN*°- 416,1967 Exemplo 17
Os compostos seguintes de fórmula (I) anterior, em que X e Y são CH, estão representados a seguir no Quadro 4. Os compostos do Quadro 4 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais providenciados nos Exemplos 1-19. Os materiais de partida estão ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de reagentes comercialmente disponíveis utilizando reações convencionais bem conhecidas na arte.
95
Quadro 4 - Compostos exemplares da Figura (I), em que X e Y
são CH
Exemplo Estereosp ecificida de R2 R1 R3 Z HRMS Método 129 F OMe SMe CH 457, 4 Exemplo 16 130 (IS, 2S) ,0 ÕH Cl Me N 433,9 Exemplo 19 A utilidade dos compostos como moduladores alostéricos positivos do recetor Ml pode ser demonstrada por metodologia conhecida na arte, incluindo pelo ensaio descrito a seguir. 0 ensaio é desenhado para selecionar compostos que possuem atividade moduladora no recetor Ml muscarinico da acetilcolina ou noutros recetores muscarinicos expressos em células CHOnfat medindo o cálcio intracelular com um Sistema Leitor de Placa de Tomografia Fluorométrica FLIPR384 . 0 ensaio estuda o efeito de uma ou várias concentrações de compostos teste em niveis de Ca2+ basais ou estimulados com acetilcolina utilizando o FLIPR.
Os compostos são preparados e sujeitos a um período de pré-incubação de 4 min. Depois disso, uma única concentração EC20 de acetilcolina é adicionada a cada poço (3nM final). 0 nível de Ca2+ intracelular de cada amostra é medido e comparado com um controlo de acetilcolina para determinar qualquer atividade moduladora. Células: células CHOnfat/hMl, hM2, hM3 ou hM4 são colocadas em placas 24 hr antes do ensaio a uma densidade de 18, 000 células/poço (100 mL) numa placa com 384 poços. Meio de Crescimento de CHOnfat/hMl e CHOnfat/hM3: 90% DMEM (Hi Glicose); 10% Hl FBS; 2 mM L-glutamina; 0,1 mM NEAA; Pen-Strep; e lmg/ml Geneticina, são adicionados. Para células M2Gqi5CHOnfat e M4Gqi5CHOnfat, é adicionado 600 96 ug/ml adicionais de higromicina.
Eguipamento: placa com 384 poços, 120 pL de placa de adição; Incubadora Uniplaca 2 ml com 96-poços Whatman, 37 °C, 5% C02; Lavadora de Placa Skatron EMBLA-384; Sistema de Pipetagem Multimek; Sistema Genesis Freedom 200; Sistema Mosquito; Sistema de Pipetagem Temo Nanolitro; e Sistema Leitor de Placa de Tomografia Fluorométrica FLIPR384 são utilizados. Tampões. Tampão de ensaio: Solução de Sal equilibrada de Hanks, com 20 mM Hepes, 2,5 mM Probenecid (Sigma P-8761) primeiro dissolvido em 1 N NaOH, 1 % albumina do soro bovino (Sigma A-9647). Tampão de carregamento de corante: Tampão de ensaio mais 1% soro bovino fetal e Mistura de Fluo-4AM/ácido Plurónico. 2 mM de stock Fluo-4AM éster em DMSO (Sondas Moleculares F-14202) Concentração de 2 μΜ em tampão para uma concentração final de 1 μΜ no ensaio. Solução stock 20% ácido Plurónico, com concentração de 0,04% no tampão, 0,02% no ensaio. 65 pL de 2 mM Fluo-4AM são misturados com 130 pL de 20% Ácido Plurónico. A solução resultante e 650 pL FBS são adicionados para o tampão de ensaio para um volume total de 65 mL. Controlos Positivos: 4-Br-A23187: 10 mM em DMSO; concentração final 10 pM. Acetilcolina:10 mM em água, solução trabalho a ambos 20 pM e 30 pM em tampão de ensaio, concentração final de 10 pM. Isto é utilizado para verificar a estimulação máxima das células CHOKl/hMl. 20 μΜ (2x) de acetilcolina são adicionados na parte de pré-incubação do ensaio, e os 30 pM (3x) de solução são adicionados na segunda parte. (EC2o) Acetilcolina: 10 mM em água, solução trabalho a 9 nM (3x), e concentração final no ensaio é 3 nM. Isto é utilizado após a pré-incubação com os compostos teste. A adição de EC2o Acetilcolina a cada poço com um composto teste verificará qualquer atividade moduladora. 24 poços contêm 3nM Acetilcolina sozinha como um controlo.
Determinar a atividade dos supostos Compostos: 97
Placa de classificação: os compostos são titulados em placas com 96 poços (colunas 2-11), 100% DMSO, iniciados a uma concentração de 15 mM (150x concentração stock), e diluições em série de 3 vezes utilizando o Sistema Genesis Freedom 200. Quatro placas com 96 poços são combinadas numa placa com 384 poços utilizando o Sistema de Pipetagem Mosquito Nanolitro transferindo 1 μΐ dos compostos diluídos em série para cada poço, e 1 mM de acetilcolina (lOOx concentração stock) foram adicionados como um controlo. Utilizando Temo, 49 μΐ de tampão de ensaio é adicionado a cada poço da placa com 384 poços mesmo antes do ensaio.
Numa Uniplaca Whatman 2ml com 96 poços, 9 nM Acetilcolina (3x) é pipetado em poços correspondendo aos compostos classificados, e em poços controlo. 0 controlo de 30 μΜ acetilcolina (3x) é adicionado em poços controlo, e a placa agonista 3x é transferida para uma placa com 384 poços.
As células são lavadas três vezes com 100 pL de tampão, deixando 30 pL de tampão em cada poço. Utilizando o Multimek, 30 pL de tampão de carregamento de corante é adicionado a cada poço e incubado a 37 °C, 5% CO2 até 1 hora.
Após 60 min, as células são lavadas três vezes com 100 pL de tampão, deixando 3 0 pL de tampão em cada poço. A placa de células, placa de classificação, e placas de adição agonistas são colocadas na plataforma no FLIPR e a porta encerrada. Um teste de sinal para verificar a fluorescência de fundo e sinal de fluorescência basal é realizado. A intensidade do laser é ajustada se necessário. 4 min de pré-incubação com os compostos teste é providenciada para determinar qualquer atividade agonista no recetor Ml por comparação com o controlo de 1 mM acetilcolina. Após a pré-incubação, o valor EC2o de acetilcolina (3 nM final) é adicionado para determinar qualquer atividade moduladora. 98
Uma descrição adicional do ensaio FLIPR muscarinico pode ser encontrada no Pedido de Patente Internacional WO2004/073639.
Em particular, os compostos dos exemplos seguintes tinham atividade no ensaio mencionado anteriormente, geralmente com um IP (ponto de inflexão) de 10 μΜ (10,000 nM) ou inferior. O ponto de inflexão é calculado a partir dos valores do FLIPR, e é uma medida de atividade. Tal resultado é indicador da atividade intrínseca dos compostos em utilização como moduladores alostéricos Ml.
Os valores de IP do ensaio mencionado previamente para compostos exemplares representativos da invenção (como descritos aqui) são providenciados a seguir no Quadro 1 em baixo:
Exemplo nM Valor IP (nM) 1 51 2 21 3 1800 4 3500 5 8 6 31 7 74 8 93 9 73 10 1300 11 3600 12 >10000 13 21 14 46 15 24 16 84 17 63 18 228 19 1428 99
As seguintes abreviaturas sao utilizadas ao longo do texto: Me: Metal Et: Etil t-Bu: tert-butil Ar: Aril Ph: Fenil Bn: benzil DCE: dicloroetileno HMDS : hexametildisilazano DMF : dimetilformamida DMFDMA: N, iV-dimet ilf ormamida dimet ilacetal THF : tetrahidrofurano BOP: Benzotriazoliloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato Boc: tert-butiloxicarbonil TEA: trietilamina TPAP: tetra-n-propil perrutenato de amónio NMO: IV-metil morfolina N-óxido CIZn: Clorozinco dppf: difenilfosforoferrocenil PMB: p-metoxibenzil Ms : Mesil Ac: Acetil DMSO: Dimetilsulfóxido DCM: Diclorornetano m-CPBA: Ácido meta-cloroperoxibenzóico DMEM: Meio de Dulbecco Modificado por Eagle (Glicose Elevada) FBS : Soro bovino fetal rt: Temperatura ambiente aq: Aquoso HPLC: Cromatografia liquida de alto desempenho MS : Espectrometria de massa 100
Enquanto a invenção foi descrita e ilustrada com referência a certas modalidades particulares da mesma, aqueles habilitados na arte apreciarão que podem ser feitas várias adaptações, alterações, modificações, substituições, eliminações, ou adições de procedimentos e protocolos sem perder o espírito e âmbito da invenção. Pretende-se, por isso, que a invenção seja definida pelo âmbito das reivindicações que se seguem e que tais reivindicações sejam interpretadas tão amplamente quanto é razoável. 101
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2000002621 A [0006] • WO 2004073639 A [0211]
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Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I):
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X, Y e Z são cada CH e Q é C, ou um de X, Y, Q e Z é N e os outros são CH ou C, ou X e Y são CH e Q, R1 e Z estão ligados entre si para formar um grupo naftilo; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) um grupo heteroarilo que é um grupo cíclico ou policíclico, tendo de cinco a doze átomos no anel, sendo os ditos átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (4) halogénio, (5) -CN, (6) -0-Ci_6 alquilo, (7) -C i_6 alquilo, (8) —C2-6 alcenilo (9) -S(=0)n-R4, (10) -NR5AR5B, em que o dito grupo arilo, heteroarilo, alquilo e alcenilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -0-Ci-6 alquilo, 2 (d) —Ci-6 alquilo, (e) -C(=0)- (0)m-R6, (f) -N(R5AR5B), (g) -S(=0)n-R8, ou (h) oxo, desde que quando Q é N então R1 está ausente; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) um grupo heteroarilo que é um grupo cíclico ou policíclico, tendo de cinco a doze átomos no anel, sendo os ditos átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (4) um grupo heterociclico, que é um grupo cíclico ou policíclico não aromático tendo de cinco a doze átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (5) -O-Ci-e alquilo, (6) -Ci-6 alquilo, (7) —C2-6 alcenilo, (8) -S(=0)n-R4, (9) -C3-8 cicloalquilo, (10) -C5-8 cicloalcenilo, (11) -nr5ar5b, em que o dito grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo, alcenilo, cicloalquilo e cicloalcenilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -0-C ι-e alquilo, (d) -C1-6 alquilo, (e) -S(=0)n-R8, (f) -C2-6 alcenilo, (g) -CN, (h) -C(=0)-(0)m-R6, 3 (i) -NR5AR5B, (j) 0X0, (k) arilo, (l) um grupo heteroarilo que é um grupo cíclico ou policíclico, tendo de cinco a doze átomos no anel, sendo os ditos átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S, (m) um grupo heterocíclico, que é um grupo cíclico ou policíclico não aromático tendo de cinco a doze átomos no anel selecionados a partir de C, 0, N ou S, pelo menos um dos quais é 0, N ou S (n) -0C(=0)- R6, em que o grupo alquilo, alcenilo, arilo, heteroarilo ou heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais (i) halogénio, (ii) -Ci-6 alquilo, ou (iii) -0Ci_6 alquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) -Ci_6 alquilo, e (3) -S(0)n-R4, em que o dito grupo R3 alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) ciano, e (c) -0-Ci_6 alquilo, em que o dito alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais halo; R4, R6 e R8 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) -Ci_6 alquilo, e (3) - (CH2) n-arilo, em que o dito grupo R4, R6 ou R8 alquilo ou arilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, 4 (b) ciano, e (c) —0—Ci_6 alquilo, em que o dito alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais halogénios; RR ~ i R5A e R sao selecionados a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) —Ci_6 alquilo, (3) -C3_6 cicloalquilo, (4) -C(=0)-0- R6, (5) -S(0)2-R6, ou R5A e R5b estão ligados ao azoto ao qual estão ambos ligados para formar um anel carbocíclico com 2-6 membros, em que um ou dois dos átomos de carbono do anel é opcionalmente substituído por um azoto, oxigénio ou enxofre; m é 0 ou 1; e n é 0, 1 ou 2.
2. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é C, X e Y são cada CH e Z é N.
3. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X, Y e Z são cada CH, e Q é C.
4. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X e Z são cada CH, Q é C e Y é N.
5. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) halogénio, (2) -CN, 5 (3) -O-Ci-6 alquilo, ou (4) -Ci-6 alquilo, em que o dito alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -0-C i_6 alquilo, (d) -Ci_6 alquilo, (e) -C(=O)-(0)m-R6, (f) -NR5AR5B, ou (g) oxo.
6. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) arilo, ou (2) heteroarilo, em que o grupo R1 arilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) —0—Ci_6 alquilo, (d) -Ci_6 alquilo, ou (e) -S(0)n-R1.
7. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -C3-8 cicloalquilo, opcionalmente substituído com um ou mais (a) hidroxi, (b) -0-Ci_6 alquilo, ou (c) oxo. 1 Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) arilo, 6 (2) heteroarilo, ou (3) -Ci_6 alquilo, em que o dito arilo, heteroarilo ou alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-C i_6 alquilo, (d) —Ci-6 alquilo, (e) -CN, (f) -C(=0)-(0)m_R6, (g) -NR5AR5B, (h) oxo, (i) arilo, e (j) heteroarilo.
9. Um composto da reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidrogénio.
10. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; 3-[(1S,2 S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(β-metilpiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; 6- ( 4-metoxibenzil) -3- (5-metil) -lfí-pirazol-3-il)benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; 6-(4-metoxibenzil)-3-piridin-3-ilbenzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{ [6-(l-metil- 1H- pirazol-4-il)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(lH-pirazol-1-il)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(3H)-ona; rac-5-({3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4- 7 dihidrobenzo[h]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrilo; rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6- metilsulfonil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(35)- ona; rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil] -6-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(35)-ona; 6- [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-3-(2-oxiciclohexil)benzo[5]quinazolin-4(3H)-ona; rac-acetato de trans-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo [h] quinazolin-3 (4ií) -il] ciclohexilo; N-{(lS,2S)-2-[6-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-oxobenzo [h] quina zolin-3(4ií)-il] ciclohexil} acetamida; 3-[(IS,25)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-isopropilpiridin-3-il)metilbenzo[h]quinazolin-4(35)-ona; 3-[(15,25)-2-hidroxiciclohexil]-6- {[(6-(1-hidroxi-l- metiletil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(35)-ona; rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6- (hidroximetil)piridin-3-il]metil}benzo[h]quinazolin-4(35)-ona; rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(1-meti1-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il) metil]benzo [h] quinazolin-4 (35) -ona; 3-[(15,25)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metil-l-oxidopiridin-3-il)metil]benzo[h]quinazolin-4(35)-ona; 3-[(15,2 5)-2-hidroxiciclohexil]-6-(piridin-2-ilmetil)benzo[h]quinazolin-4(35)-ona; 6- [ (6-cloropiridin-3-il)metil]-3-[(15, 2 5)-2-hidroxiciclohexil]-2-metilbenzo[5]quinazolin-4(35)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Um composto da reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3- il)metil]benzo[b]quinazolin-4(3H)-ona; 3- [(1S,2 S)-2-hidroxiciclohexil]-6-[(6-metilpiridin-3-il)metil]benzo[b]quinazolin-4(3H)-ona; 6-(4-metoxibenzil)-3-(5-metil)-lb-pirazol-3-il)benzo[b]quinazolin-4(3H)-ona; 6-(4-metoxibenzil)-3-piridin-3-ilbenzo[b]quinazolin-4(3H)-ona; rac-3-[tran,s-2-hidroxici cl ohexi 1 ]-6-{[6-(-metil-lH-pirazol- 4- il)piridin-3-il]metil]benzo[b]quinazolin- 4(3H)-ona; rac-3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-6-{[6-(lb-pirazol-l-il)piridin-3-il]metil}benzo[b]quinazolin-4(3H)-ona; rac-5-({3-[trans-2-hidroxiciclohexil]-4-oxo-3,4-dihidrobenzo[b]quinazolin-6-il}metil)piridina-2-carbonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Um composto da reivindicação 1, em que X e Y são CH, Q é C, e R1, R2, R3, e Z são representados a seguir: R2 R1 R3 z F och3 sch3 CH *Q ÕH (IS, 2S) Cl ch3 N
13. Um composto da reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II): 9
7 /· ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R e selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) halogénio, (5) -CN, (6) -O-Ci-6 alquilo, ( 7) —Ci-6 alquilo, (8) —C2-6 alcenilo (9) -S(=0)n-R4, e (10) -nr5ar5b, em que o dito grupo arilo, heteroarilo, alquilo e alcenilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo, (d) -Ci-6 alquilo, (e) -C(=0)-(0)m-R6, (f) -N(R5AR5B), (g) -S(=0)n-R8, e (h) oxo.
14. Um composto da reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é hidrogénio e R2 e R7 estão emparelhados como representado a seguir: 10 Estereospecificidade R2 R7 Racémico *0 yrv OH (IS, 2 S) £) TV ^ kl OH N Racémico JÇi ÕH T O* Racémico *0 Cl (IS,2S) ÕH *0 Cl Racémico ÕH >0 Cl ÕH (IS, 2 S) Sy) Cl racémico * 'ow xO ÕH 11 Estereospecificidade R2 R7 (IS, 2 S) 0 ÕH Racémico V ÕH Racémico V ÕH racémico 0 ÕH (IS, 2 S) iJ' J ÕH (1S, 2S > y Racémico ÕH N(CH3)2
ch3 ch3 ch3 CN 12 Estereospecificidade R2 Racémico Racémico Racémico
racémico
OH O / (IS, 2 S) racémico
13 Estereospecificidade R2 R7 Racémico
(IS, 2 S) (IS, 2 S) (IS, 2 S) (IS, 2 S) (IS,2S) (IS, 2S) Estereospecificidade (IS, 2 S) Racémico Racémico racémico (IS, 2 S) Racémico racémico
15 Estereospecificidade R2 15 R7
(IS, 2 S) sch3 Racémico Racémico racémico (IS,2S) (IS, 2S)
CH2=CH- sch3 so2ch3 CH2CH3 ch2ch3 ch2oh 16
OH (IS, 2S)
(IS, 2 S) (IS, 2 S)
Racémico
CHO OH racémico
och3 OH (IS, 2 S)
och3 OH racémico
H OH 17
Ο
(is, 2s: ch3 Racémico (IS, 2S) (IS, 2 S) (IS, 2 S) (IS, 2S) (IS, 2S)
Cl Cl Cl Cl Cl Cl NHMe 18Estereospecificidade (IS, 2 S)
R 7 Racémico (IS, 2S) Cl
OH
15. Um composto da reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III) : R3
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 e R3 são como descrito anteriormente, e R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1) hidrogénio, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) halogénio, (5) -CN, (6) -O-Ci-6 alquilo, 19 (7) -Ci_6 alquilo, (8) —C2-6 alcenilo (9) -S(=0)n-R4, e (10) -NR5AR5B, e alcenilo em que o dito grupo arilo, heteroarilo, alquilo é opcionalmente substituído com um ou mais (a) halogénio, (b) hidroxi, (c) -O-Ci-6 alquilo, (d) -Ci_6 alquilo, (e) -C(=0)-(0)m-R6 (f) -N(R5AR5B), (g) -S(=0)n-R8, e (h) oxo. que R3 é r do grupo
16. Um composto da reivindicação 15, em hidrogénio, e R2 e R7 estão emparelhados a parti que consiste em _
F H och3 Alilo och3 Me och3 Ph och3 *0 ÕH och3 (racémico) 3-piridil OCH 4-piridil och3 20
OCH3
(racémico)
-NH OCH3
21
R7 OCH3
Ο och3
NH N 22
OCH3
Ν=\ Ν Ν
/ OCH3
23 R2 Ί&~ ÕH (racémico) R7 OCH3
Cl OH (racémico)
Cl
ÕH (racémico) *Q (racémico)
ÕH 2 2 R ΡΜΒ R7 ~õch3
X
N—
N
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Um composto da reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IV):
ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo, em que X, Y, Z, R1 e R3 são como definidos na reivindicação 1. 25
18. Um composto da reivindicação 17, em que o composto de fórmula (IV) é um composto de (IVA)
(IVA) em que as ligações entre o azoto na benzoquinazolina e o 1-carbono no anel ciclohexilo, e a ligação entre o hidroxi e o 2-carbono no anel ciclohexilo, são trans.
19. Um composto da reivindicação 17 ou 18, em que X e Y são cada CH e Z é N.
20. Um composto da reivindicação 18 ou 19, em que X, Y e Z são cada CH.
21. Um composto da reivindicação 18 em que X e Y são cada CH, Z é N, R1 é CH3, e R3 é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Um composto de fórmula (V), N^N'
O Q‘ (V) em que R2 e Q' estão emparelhados como a seguir se apresenta: 26
*μ o ÕH (1S, 2S) *0 b ÕH (1S, 2S) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreende uma um composto de , ou um sal e um veiculo
23. Uma composição farmacêutica que quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das reivindicações 1-22 farmaceuticamente aceitável do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
24. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização em medicina.
25. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado pelo recetor Ml muscarinico, em que a dita doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbios da dor ou do sono.
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