PT2313404E

PT2313404E - Derivados de carbonato de quinuclidina e composição medicinal dos mesmos

Info

Publication number: PT2313404E
Application number: PT09777321T
Authority: PT
Inventors: Gabriele Amari; Maurizio Delcanale
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 2008-08-08
Filing date: 2009-07-21
Publication date: 2012-07-02
Also published as: CN102112474A; US8440690B2; RS52370B; US8039483B2; ME01283A; US20120004258A1; US20100035922A1; EP2154136A1; CO6351790A2; TW201011022A; EA201100161A1; EA019166B1; IL211103A; IL211103A0; PL2313404T3; ATE551341T1; TWI455938B; AU2009278306A1; AR072994A1; CN102112474B

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE CARBONATO DE QUINUCLIDINA E COMPOSIÇÃO MEDICINAL DOS MESMOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a derivados de carbonato de quinuclidina que actuam como antaqonistas do receptor muscarinico, métodos de preparação de tais derivados, composições que os compreendem e uso terapêutico dos mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Sais de amónio quaternário que actuam como fármacos antaqonistas de receptores de muscarinico (M) são actualmente utilizados em terapia para induzir broncodilatação, para o tratamento de doenças respiratórias. Exemplos de fármacos antagonistas do receptor M bem conhecidos, são representados por brometo de ipratrópio e brometo de tiotrópio. Várias classes químicas que actuam como fármacos antagonistas de receptores M3 selectivos, têm sido desenvolvidas para o tratamento de doenças das vias respiratórias inflamatórias ou obstrutivas, como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). São descritos em WO 02051841, WO 03053966 e WO 2008012290 derivados de carbamato de quinuclidina e a sua utilização como antagonistas M3.

Ditos fármacos antagonistas de receptores M e M3 são actualmente administrados por inalação, a fim de administrar o fármaco directamente no local de acção, e portanto, limitando a exposição sistémica.

No entanto, embora a via inalatória permita limitar a exposição sistémica, os compostos conhecidos podem ainda apresentar efeitos secundários indesejáveis, devido à absorção sistémica. 2 É portanto altamente desejável proporcionar fármacos antagonistas do receptor M3 capazes de actuar localmente, enquanto tendo elevada potência e longa duração de acção. Ditos fármacos, uma vez absorvidos, são degradados a compostos inactivos, que são privados de quaisquer efeitos secundários sistémicos típicos de antagonistas muscarínicos. A presente invenção proporciona derivados de carbonato de quinuclidina com estas características terapeuticamente desejáveis.

Os compostos de fórmula geral (I) comportam-se como fármacos suaves, uma vez que são capazes de produzir um efeito broncodilatador persistente no pulmão, mas são consistente e rapidamente transformados em metabolitos inactivos, depois de passarem para o plasma humano. Este comportamento dá grandes vantagens em termos de segurança. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em particular, a invenção é dirigida a derivados de carbonato de quinuclidina de fórmula geral (I)

A (0 em que: A pode ser opcionalmente arilo substituído ou heteroarilo ou arilalquilo ou heteroarilalquilo ou um grupo de fórmula (a)

CH

em que 3 R3 e R4 são o mesmo ou diferente e podem ser independentemente seleccionados do grupo que compreende H, (C3-C8) -cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que ditos arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com um átomo de halogéneo, ou com um ou vários substituintes independentemente seleccionados de entre o grupo consistindo de OH, 0-(C1-C10)-alquilo, oxo (=0), SH, S-(Ci-Cio)-alquilo, N02, CN, C0NH2, COOH, (C1-C10)- alcoxicarbonilo, (C1-C10) -alquilsulfanilo, (C1-C10)- alquilsulf inilo, (C1-C10) -alquilsulf onilo, (C1-C10) -alquilo e (C1-C10)-alcoxilo, ou quando R3 e R4 são ambos independentemente arilo ou heteroarilo podem estar ligados através de um grupo Y, que pode ser um (CH2)n com n= 0-2, em que quando n= 0, Y é uma ligação simples formando um sistema de anel tricíclico, em que o átomo de carbono de (CH2) n pode ser substituído por um heteroátomo seleccionado de entre 0, S, Ne com a condição de que R3 e R4 nunca são ambos H. R é um resíduo seleccionado de entre: (C1-C10)-alquilo, (C2-Cio) -alcenilo e (C2-C4o) -alcinilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de entre: - um grupo seleccionado de NH2, NR4R2, CONR4R2 .NR2COR4, OH, SORi, S02Ri, SH, CN, N02 e compostos alicíclicos; - Z-Ri, em que Z é seleccionado de CO, 0, COO, OCO, S02, S, SO, COS e SCO ou é uma ligação e - (C3-Cg)-cicloalquilo. R4 é um resíduo seleccionado de entre: - composto alicíclico opcionalmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados independentemente de entre 0H, OXO (=0), SH, N02, CN, C0NH2, NR2C0- (Ci-Cx) -alquilo, COOH, (C1-C10) -alcoxicarbonilo, (C1-C10)- alquilsulfanilo, (C1-C10) -alquilsulfinilo, (C1-C10)- alquilsulfonilo, (C1-C10) -alquilo e (C4-Cio) -alcoxilo NR2C0-(C1-C10) -alquilo; 4 arilo opcionalmente substituído com NR2CO- (Cp-Cio) -alquilo, (C1-C10)-alquilo, O- (Cp-Cio) -alquilo ou halogénio e - heteroarilo opcionalmente substituído com NR2CO-(C1-C10) -alquilo ou halogénio. R2 é um grupo seleccionado de H, fenoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, (C1-C10) -alcoxicarbonilo, (C1-C10)-alquilcarbonilo, (C1-C10) -alquilsulf onilo e (Cp-Cio) -alquilo . X- é um anião fisiologicamente aceitável. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas dos compostos de fórmula (I) sozinhos ou em combinação com, ou em mistura com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes. A presente invenção também proporciona a utilização de compostos de fórmula (I) para preparar um medicamento.

Num outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de compostos de fórmula (I) para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença bronco-obstrutiva ou inflamatória, de preferência asma ou bronquite crónica ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

Num outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de compostos de fórmula (I) para o fabrico de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença bronco-obstrutiva ou inflamatória, de preferência asma ou bronquite crónica ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). A presente invenção proporciona ainda um método para a prevenção e/ou tratamento de qualquer doença bronco-obstrutiva ou inflamatória, de preferência asma ou bronquite crónica ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), que compreende a administração, a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I). A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas adequadas para administração por inalação. 5

As preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis de dosagem contendo propulsor, ou formulações inaláveis livres de propulsor. A invenção é também dirigida a um dispositivo que pode ser um inalador de pó seco de dose única ou múltipla, um inalador de dose medida, e um nebulizador de vapor suave compreendendo os compostos de fórmula (I). A invenção é também dirigida a um conjunto compreendendo as composições farmacêuticas dos compostos de fórmula (I) sozinhos ou em combinação com, ou em mistura com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes, e um dispositivo que pode ser um inalador de pó seco de dose única ou múltipla, um inalador de dose medida, e um nebulizador de vapor suave compreendendo os compostos de fórmula geral (I).

DEFINIÇÕES 0 termo "átomos de halogéneo" como aqui utilizado inclui flúor, cloro, bromo e iodo. A expressão "(C1-C10) alquilo", refere-se a grupos alquilo de cadeia linear e ramificada em que o número de átomos de carbono é de 1 a 10. Exemplos de grupos são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octanilo, nonenilo e decenilo.

Opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogénio nos grupos referidos podem ser substituídos por átomos de halogéneo. As expressões derivadas "(Ci-Cio)- alcoxicarbonilo" , " (Ci-Ci0) -alquilsulf anilo" , "(Ci-Cio)- alquilsulf inilo", " (Ci-Ci0) -alquilsulfonilo" e "(Ci-Cio)- alcoxilo" são para ser interpretadas de uma maneira análoga.

As expressões derivadas "(C2-Cio) alcenilo" e "(C2-C10) alcinilo" são para ser interpretadas de uma maneira análoga. A expressão "compostos alicíclicos" inclui: 6 " (C3-C8) -cicloalquilo", que se refere a grupos hidrocarbonetos saturados isolados cíclicos não aromáticos. Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctenilo;

Grupos "bicicloalquilo" e "tricicloalquilo" que são fracções alquilo cíclico saturado não aromático consistindo de dois ou três anéis, respectivamente, em que os anéis referidos partilham pelo menos um átomo de carbono. Para fins da presente invenção, e salvo indicação em contrário, os grupos bicicloalquilo incluem anéis espiro e anéis fundidos. Exemplos de grupos bicicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, biciclo-[3. 1. 0]-hexilo, biciclo-[2.2. 1]—hept-l-ilo, norbornilo, espiro[4. 5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4. 3]octilo, e espiro[4. 2]heptilo. Um exemplo de um grupo tricicloalquilo é adamantanilo; e grupos hidrocarbonetos insaturados cíclicos não aromáticos. Exemplos incluem ciclohexenilo, norbornenilo, biciclo[2.2.1.]heptanilo.

Opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogénio nos grupos referidos, podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo. A expressão "arilo" refere-se a sistemas de anel mono, bi- ou tricíclicos com 5 a 20, de preferência de 5 a 15, átomos de anel, e em que pelo menos um anel é aromático. Opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogénio nos anéis referidos, podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo ou fenilo. A expressão "heteroarilo" refere-se a sistemas de anel mono, bi- ou tricíclicos com 5 a 20, de preferência de 5 a 15, átomos de anel, em que pelo menos um anel é aromático, e em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo (por exemplo N, S ou O) . Opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogénio nos anéis referidos, podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo. 7 A expressão "arilalquilo" refere-se a um " (C1-C4) alquilo" opcionalmente substituído por sistemas de anel mono, bi- ou tricíclicos que têm 5 a 20, de preferência de 5 a 15, átomos de anel. Opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogénio nos anéis referidos, podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo.

Exemplos de grupos arilalquilo adequados incluem benzilo, bifenilmetilo e tiofenilmetilo. A expressão "heteroarilalquilo" refere-se a um " (Ci-C4) alquilo" opcionalmente substituído por sistemas de anel mono, bi- ou tricíclicos que têm 5 a 20 átomos de anel, de preferência de 5 a 15, em que pelo menos um anel é aromático, e em que pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, S ou O) . Opcionalmente, um ou mais átomos de hidrogénio nos anéis referidos, podem ser substituídos por um ou mais átomos de halogéneo.

Exemplos de sistemas monocíclicos adequados incluem tiofeno, ciclopentadieno, benzeno, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, imidazolidina, piperidina e radicais furano.

Exemplos de sistemas bicíclicos adequados incluem naftaleno, bifenilo, purina, pteridina, benzotriazol, quinolina, isoquinolina, indol, isoindol e radicais benzotiofeno.

Exemplos de sistemas tricíclicos adequados incluem radicais fluoreno.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção é dirigida a derivados de carbonato de quinuclidina que actuam como antagonistas dos receptores muscarínicos, e seus sais, ditos derivados de preferência actuando sobre os receptores M3. acetato,

Vantajosamente, aniões X fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles seleccionados do grupo consistindo de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato, e p-toluenossulfonato, de preferência cloreto, brometo e iodeto, mais preferencialmente cloreto e brometo.

Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que R é (Ci-C6) -alquilo substituído por -Z-Rlf em que Z e Ri são como descritos anteriormente.

Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que R é (Ci-C6)-alquilo substituído por -Z-Rlf em que Z é 0, CO ou uma ligação, e Ri é arilo ou heteroarilo tal como descrito anteriormente, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um grupo mais preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que R é CH2, Z é CO e Ri é tienilo, de acordo com a fórmula (II):

A

X (II) em que A é como definido anteriormente.

Um primeiro grupo de compostos de fórmula (II) é representado pelos compostos em que A é opcionalmente arilo substituído, ou heteroarilo, ou arilalquilo, ou heteroarilalquilo, ou um grupo de fórmula (a)

——CH

(a) em que R3 e R4 são ambos independentemente arilo ou 9 heteroarilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um segundo grupo de compostos de fórmula (II) é representado pelos compostos em que A é um grupo de fórmula (a) , em que R3 e R4 são ambos fenilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um terceiro grupo de compostos de fórmula (II) é representado pelos compostos em que A é um composto de fórmula (a) , em que R3 e R4 são ambos independentemente fenilo e estão ligados através de um grupo Y, que pode ser um (CH2) n com n= 0-2, em que quando n= 0, Y é uma ligação simples formando um sistema de anel tricíclico de fórmula (b) , em que o átomo de carbono de (CH2)n pode ser substituído por um heteroátomo seleccionado de entre 0, S, N.

CH Y

0>>

Um quarto grupo de compostos de fórmula (II) é representado pelos compostos em que A é um 9H-fluoreno-9-il, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. Um quinto grupo de compostos de fórmula (II) é representado pelos compostos em que A é um arilalquilo, de preferência, um fenilo-(C1-C4)-alquilo, mais preferivelmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, e ainda mais preferencialmente A é um benzilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um sexto grupo de compostos de fórmula (II) é representado 10 pelos compostos em que A é um bifenilmetilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um sétimo grupo de compostos de fórmula (II) é representado pelos compostos em que A é um tiof enilmetilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que R é um propilo substituído pelo grupo -Z-Rlf em que Z é 0 e Rx é fenilo, de acordo com a fórmula (III) :

P) em que A é como definido anteriormente.

Um primeiro grupo de compostos de fórmula (III) é representado pelos compostos em que A é opcionalmente arilo substituído, ou heteroarilo, ou arilalquilo, ou heteroarilalquilo, ou um grupo de fórmula (a)

—CH NR4 (a) em que R3 e R4 são ambos independentemente arilo ou heteroarilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um segundo grupo de compostos de fórmula (III) é representado pelos compostos em que A é um grupo de fórmula (a) , em que R3 e R4 são ambos fenilo, de preferência 11 substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um terceiro grupo de compostos de fórmula (III) é representado pelos compostos em que A é um grupo de fórmula (a) , em que R3 e R4 são ambos fenilo e estão ligados através de um grupo Y, que pode ser um (CH2)n com n= 0-2, em que quando n= 0, Y é uma ligação simples formando um sistema de anel tricíclico de fórmula (b) , em que o átomo de carbono de (CH2)n pode ser substituído por um heteroátomo seleccionado de entre O, S, N.

Um quarto grupo de compostos de fórmula (III) é representado pelos compostos em que A é um 9H-fluoreno-9-il, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um quinto grupo de compostos de fórmula (III) é representado pelos compostos em que A é arilalquilo, de preferência, um fenilo-(C1-C4)-alquilo, mais preferivelmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo, e ainda mais preferencialmente A é um benzilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Um sexto grupo de compostos de fórmula (III) é representado pelos compostos em que A é um bifenilmetilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 12

Um sétimo grupo de compostos de fórmula (III) é representado pelos compostos em que A é um tiofenilmetilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.

Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que R é um metilo substituído pelo grupo -Z-Ri, em que Z é CO e Ri é fenilo, de acordo com a fórmula (IV):

<tv>

Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que R é um metilo substituído pelo grupo -Z-Ri, em que Z é CO e Ri é tienilo, de acordo com a fórmula (V):

Será evidente que os compostos de fórmula (I) podem conter centros assimétricos. Por conseguinte, a invenção também inclui os estereoisómeros ópticos e suas misturas.

Onde os compostos de acordo com a invenção têm pelo menos um centro assimétrico, podem existir como enantiómeros. Onde os compostos de acordo com a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, podem adicionalmente existir como diastereoisómeros. É para ser entendido que todos 13 estes isómeros e as suas misturas em qualquer proporção, são englobadas dentro do âmbito da presente invenção. 0 composto activo (I) apresenta pelo menos um centro quiral, o qual é representado pelo átomo de carbono quinuclidina contendo o grupo carbonato.

Nas realizações preferidas, o composto activo (I) está na forma do enantiómero-(R) substancialmente puro, em que a pureza enantiomérica é superior a 85%, mais preferivelmente superior a 90%, mais preferencialmente superior a 95% e ainda mais preferencialmente superior a 99%.

De acordo com realizações especificas, a presente invenção proporciona os compostos indicados a seguir:

Composto Nome químico 1 (R)-3- [bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 2 (R)-3-Benzidriloxicarboniloxi-l-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 3 (R)-3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano ; cloreto 4 (R)-3-(3-Fluoro-benziloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano ; cloreto 5 (R)-3-(4-Fluoro-benziloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano ; cloreto 6 (R)-3-(4-Bromo-benziloxicarboniloxi)-l-(2-oxo-2- tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia- biciclo [2.2.2]octano; cloreto; cloreto 7 (R)-3-(Bifenilo-2-iloxicarboniloxi)-l-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo [2 . 2 . 2] octano; cloreto 14

Composto Nome químico 8 (R)-3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-fenetilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 9 (R)-i-Benzilo-3-(9H-fluoreno-9-i(oxicarboniloxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 10 (r)-3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-metilo-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; iodeto 11 (R)-3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-(3-fenoxi-propilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 12 (R)-3-(Bifenilo-2-iloxicarboniloxi)-1-(3-fenoxi-propilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 13 (R)-3-(Bifenilo-2-iloxicarboniloxi)-1-metilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; iodeto 14 (R)-1-(2-Oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-3-(tiofeno-2-ilmetoxicarboniloxi)-1-azonia-biciclo [2 . 2 . 2 ] octano; cloreto 15 (R)-3-[Bis-(4-cloro-fenilo)-metoxicarboniloxi] -1- (2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia- biciclo[2.2.2]octano; cloreto 16 (R)-3-[Bis-(4-bromo-fenilo)-metoxicarboniloxi] -1- (2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia- biciclo[2.2.2]octano; cloreto 17 (R)-3-[Bis-(4-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-l-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 18 (R)-3-(3-Bromo-benziloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo [ 2 . 2 . 2 ] octano ; cloreto 19 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-fenilo-etilo)-1-azonia-biciclo [2 . 2 . 2] octano; brometo 20 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-carbamoilmetilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 15

Composto Nome químico 21 (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]- l-(2-oxo-2-p-tolilo-etilo)-l-azonia- biciclo[2.2.2]octano; brometo 22 (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1- [2-(4-fluoro-fenilo)-2-oxo-etilo]-1-azonia-biciclo [ 2.2.2]octano; brometo 23 (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-[2-(4-metoxi-fenilo)-2-oxo-etilo]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 24 (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-3-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 25 (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-fenilcarbamoilmetilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 26 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-[2-(5-cloro-tiofeno-2-il)-2-oxo-etilo]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 27 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-[2-(3,5-dibromo-tiofeno-2-il)-2-oxo-etilo]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 28 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiazol-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 29 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-o-tolilo-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 30 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-m-tolilo-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 31 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(4-metilo-pent-3-enilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 16

Composto Nome químico 32 (R)-1-(2-Benzo[b]tiofeno-2-il-2-oxo-etilo)-3-[bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 33 (R)-l-Benzilo-3-[bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 34 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-fenoxi-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 35 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-metilo-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; iodeto 36 (R)-3-[bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-l-(2-oxo-2-piridina-4-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo 37 (R)-3-[(2-Fluoro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 38 (R)-3-[Bis-(2-cloro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo [2 . 2 . 2] octano; cloreto 39 (R)-1-(2-Oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-3-(fenilo-o-tolilo-metoxicarboniloxi)-1-azonia-biciclo [2 . 2 . 2] octano; cloreto, 40 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-(3-metoxi-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 41 (R)-3-[Ciclohexilo-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 42 (R)-3-[(3-Cloro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 17

Composto Nome químico 43 (R)-3-[(3,5-Difluoro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 44 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-m-tolilo-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 45 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-(4-metilsulfanilo-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 46 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-(4-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 47 (R)-3-[(3,4-Difluoro-fenilo)-fenilo-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto 48 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-fenilo-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos. Alguns dos processos que podem ser usados são descritos abaixo e relatados no esquema. 18

Esquema

Procedimento geral para a preparação de compostos de fórmula (I)

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com um processo geral, gue inclui as seguintes etapas:

Ia etapa- Um aminoálcool de fórmula (2) é feito reagir com 1, 1'-carbonildiimidazol (1) num solvente aprótico. Vantajosamente, a reacção é realizada num solvente seleccionado de CH3CN, CH2CI2, CHCI3, tetrahidrofurano (THF) e dioxano, a uma temperatura variando de 0 °C até ao ponto de ebulição do solvente. É adicionada água e o derivado de imidazol (3) é extraído com um solvente. Exemplos de solventes que podem ser adequadamente utilizados são o acetato de etilo, éter dietílico, cloreto de metileno; 2a etapa- 0 solvente é evaporado até à secura, e o resíduo é feito reagir com um álcool de fórmula (4) num solvente aprótico. Vantajosamente, o solvente é seleccionado de THF, dimetilformamida (DMF), dimetilacetal (DMA). De preferência, o álcool é activado com uma base vantajosamente seleccionada de NaH, BuLi (butilo de lítio), diisopropilamida de lítio (LDA), para dar um composto de 19 fórmula (5) . 3a etapa- Os compostos de fórmula (5) podem ser alquilados no átomo de azoto da amina terciária, por meio de um agente de alquilação RX, em que R é como anteriormente definido, e X é, de acordo com condições conhecidas, cloro, bromo ou iodo, dando um sal de amónio quaternário de fórmula (I). A invenção também proporciona composições farmacêuticas dos compostos de fórmula (I), em mistura com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo os descritos no Manual de Ciências

Farmacêuticas Remington, XVII Ed., Mack Pub., N.I., E.U.A. A administração dos compostos da presente invenção pode ser realizada de acordo com as necessidades do paciente, por exemplo, por via oral, nasal, parentérica (subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal e por infusão), por inalação, rectal, vaginal, topicamente, localmente, transdermicamente, e por administração ocular.

Podem ser utilizadas várias formas de dosagem oral sólida para administrar os compostos da invenção, incluindo formas sólidas tais como comprimidos, cápsulas de gelatina, cápsulas, grânulos, rebuçados e pós a granel. Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou combinados com vários transportadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes (tal como sacarose, manitol, lactose, amido) e excipientes conhecidos, incluindo agentes de suspensão, solubilizantes, agentes tamponantes, ligantes, desintegrantes, conservantes, corantes, aromatizantes, lubrificantes e semelhantes. Cápsulas de libertação temporal, comprimidos e géis são também vantajosos na administração dos compostos da presente invenção.

Podem também ser utilizadas várias formas de dosagem oral liquida para administrar os compostos da invenção, incluindo soluções aquosas e não aquosas, emulsões, suspensões, xaropes, e elixires. Tais formas de dosagem 20 podem também conter diluentes inertes adequados conhecidos, tais como água e excipientes adequados conhecidos, tais como conservantes, agentes molhantes, edulcorantes, aromatizantes, bem como agentes para a emulsificação e/ou suspensão dos compostos da invenção. Os compostos da presente invenção podem ser injectados, por exemplo, por via intravenosa, sob a forma de uma solução estéril isotónica. São também possíveis outras preparações.

Podem ser preparados supositórios para administração rectal dos compostos da invenção, misturando o composto com um excipiente adequado, tal como manteiga de cacau, salicilatos e polietilenoglicóis.

As formulações para administração vaginal podem ser na forma de creme, gel, pasta, espuma ou de pulverização, contendo para além do ingrediente activo, tal como transportadores adequados, também são conhecidos.

Para administração tópica a composição farmacêutica pode estar na forma de cremes, pomadas, unguentos, loções, emulsões, suspensões, géis, soluções, pastas, pós, sprays, e gotas, adequados para administração na pele, olho, ouvido ou nariz. A administração tópica pode também envolver a administração transdérmica, através de meios tais como adesivos transdérmicos.

Para o tratamento das doenças do tracto respiratório, os compostos de acordo com a invenção, são preferencialmente administrados por inalação.

As preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis de dosagem contendo propulsor ou formulações inaláveis livres de propulsor.

Para administração como um pó seco, podem ser utilizados inaladores de dose única ou múltipla, conhecidos da tecnologia anterior. Nesse caso, o pó pode ser enchido em cápsulas de gelatina, de plástico ou noutras, cartuchos ou embalagens bolha ou num reservatório.

Pode ser adicionado aos compostos em pó da invenção, 21 um diluente ou transportador, geralmente não tóxico e quimicamente inerte para os compostos da invenção, por exemplo lactose ou qualquer outro aditivo adequado, para melhorar a fracção respirável.

Aerossóis de inalação contendo gás propulsor tais como hidrofluoroalcanos, podem conter os compostos da invenção quer em solução ou em forma dispersa. As formulações orientadas por propulsor podem também conter outros ingredientes tais como co-solventes, estabilizantes e opcionalmente outros excipientes.

As formulações inaláveis livres de propulsor compreendendo os compostos da invenção, podem estar na forma de soluções ou suspensões num meio aquoso, alcoólico ou hidro-alcoólico, e podem ser entregues por jacto ou nebulizadores ultra-sónicos conhecidos da tecnologia anterior, ou por nebulizadores de vapor suave tais como Respimat®.

Os compostos da invenção podem ser administrados como o único agente activo ou em combinação com outros ingredientes activos farmacêuticos, incluindo os actualmente utilizados no tratamento de distúrbios respiratórios, por exemplo agonistas-beta2, corticosteróides e inibidores de PDE4.

As dosagens dos compostos da invenção dependem de uma variedade de factores, incluindo a doença especifica a ser tratada, a gravidade dos sintomas, a via de administração, a frequência do intervalo de dosagem, o composto especifico utilizado, a eficácia, o perfil toxicológico e o perfil farmacocinético do composto.

Vantajosamente, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados por exemplo, a uma dosagem compreendida entre 0,001 e 1000 mg/dia, de preferência entre 0,1 e 500 mg/dia. Quando os compostos de fórmula (I) são administrados por via de inalação, eles são de preferência administrados numa dosagem compreendida entre 0,001 e 500 mg/dia, de 22 preferência entre 0,1 e 200 mg/dia.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados para a prevenção e/ou tratamento de doenças bronco-obstrutivas ou inflamatórias, tais como asma, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), hiper-reactividade brônquica, tosse, enfisema ou rinite, distúrbios urológicos tais como incontinência urinária, polaciúria, cistospasmo, cistite crónica e bexiga hiperactiva (OAB), distúrbios gastrointestinais, tais como sindrome do intestino, colite espástica, diverticulite, úlcera péptica, mobilidade gastrointestinal ou secreção de ácido gástrico, boca seca, midriase, taquicardia, distúrbios cardiovasculares de intervenções oftalmológicas, tais como bradicardia sinusal vagal-induzida. A presente invenção irá agora ser adicionalmente descrita por meio dos seguintes exemplos.

Exemplo 1

Preparação de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il

Sob atmosfera de azoto, 7,0 g (55,0 mmol) de (R)-3-quinuclidinol são suspensos em 100 ml de CH2CI2. Após arrefecimento da suspensão a 0 °C, é adicionada uma solução de 1,1'-carbonildiimidazol (10,7 g, 66,0 mmol) em 150 ml de CH2CI2. A mistura de reacção é agitada a 0 °C durante 4 horas, em seguida é adicionada água (100 ml) . A camada orgânica é separada, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O óleo resíduo (13,1 g) é usado sem purificação adicional. 23

Exemplo 2

Preparação de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3 — fluoro-fenilo)-metilo

Uma solução de 3,3'-dif luorobenzidrol (1,1 g, 5 mmol) em THF seco (8 ml) é adicionada com uma solução de BuLi (butilo de lítio) 2,5 M em hexano (2,0 ml, 5 mmol) a 0 °C, após agitação durante 30 minutos uma solução de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il (1,1 g, 5 mmol), obtida como descrito no exemplo 1, em THF seco (16 ml) é adicionada e a mistura é agitada a 0 °C durante 1,5 horas. É adicionada água (100 ml), e a mistura é extraída com EtOAc (2x50 ml). As camadas orgânicas recolhidas são secas sobre sulfato de sódio, e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com CH2Cl2/MeOH = 95/5. As fracções contendo o produto são combinadas e concentradas por evaporação para dar 1,4 g, (75% de rendimento) do composto do título, como um óleo amarelo pálido.

Análise de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,31 (m, 8H), 6,72 (s, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,58 (m, 5H), 1,96 (d, 1H, J= 2,98 Hz), 1,59 (m, 4H) .

Os seguintes intermediários (exemplo 3 a 13) foram obtidos com um processo semelhante ao utilizado para preparar compostos do exemplo 2, por reacção do composto preparado no exemplo 1 com os álcoois adequados, tais como benzidrol, fluorenol, 3-fluoro-benzol, 4-fluoro-benzol, 4-bromo-benzol, 2-hidroxi bifenilo, 2-hidroxi metilo tiofeno, bis- 24 ( 4-clorofenol) ou bis-(4-bromo-fenol) .

Exemplo 3 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il-éster benzidrilo

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com benzidrol.

Exemplo 4 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 9H-fluoreno-9-il

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com fluorenol.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7, 86 (d, 2H, J= 7,5 Hz) , 7 , 63 (t, 2H, J= 6,5 Hz) r 7, 48 (t, 2H, J= 7,5 Hz) , 7,36 (m, 2H) , 6, 6 0 (s, 1H) , 4, 77 (t, 1H, J= 4,2 Hz), 3, 19 (dd, 1H, J= 8,3 , 14,9 Hz) , 2, 65 (m, 5H) , 2, 04 (d, 1H, J = 2,9 Hz ) , 1,55 (m, 4H) . 25

Exemplo 5 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 3-fluoro-benzilo

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com 3-fluoro-benzol.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-dô) δ: 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,54 (m, 4H), 1,96 (m, 1H) , 1,49 (m, 5H). Exemplo 6 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 4-fluoro-benzilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com 4-fluoro-benzol.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,46 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 2,61 (m, 5H), 1,95 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 1,48 (m, 5H). 26

Exemplo 7 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-bicicto[2.2.2]oct-3-il éster 4-bromo-benzilo

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il com 4-bromo-benzol.

Exemplo 8 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bifenilo-2-il

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com 2-hidroxi bifenilo.

Exemplo 9 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster tiofeno-2-il metilo

27 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com 2-hidroxi metilo tiofeno.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,62 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,64 (m, 5H), 1,98 (d, 1H, J= 3,1 Hz), 1,30 (m, 4H).

Exemplo 10 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(4-cloro-fenilo)-metilo

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com bis-(4-cloro-fenol).

Análise de ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,47 (m, 8H) , 6,74 (s, 1H) , 4,66 (t, 1H, J= 4,0 Hz), 3,13 (m, 1H), 2,66 (m, 5H), 1,97 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 1,51 (m, 4H) .

Exemplo 11 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(4-bromo-fenilo)-metilo

28 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com bis-(4-bromo-fenol).

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7,59 (m, 4H) , 7,37 (m, 4H) , 6,68 (s, 1H) , 4,63 (t, 1H, J= 3,0 Hz), 3,30 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 1,94 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 1,59 (m, 4H)

Exemplo 12 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(4-fluoro-fenilo)-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com bis-(4-fluoro-fenol).

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, CDCl3-d6) õ: 7,34 (m, 4H), 7,06 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,83 (m, 5H), 2,08 (m, 1H) , 1,49 (m, 4H) . Exemplo 13 Éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 3-bromo-benzilo

O produto desejado é preparado por reacçao de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3- 29 il com 3-bromo-benzol.

Exemplo 14

Preparação de (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)- metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 1)

0 produto desejado é preparado por reacção de 1,4 g (3,7 mmol) de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il éster bis-(3 — fluoro-fenilo) -metilo (obtido como descrito no exemplo 2) com 2-(2-cloro) acetiltiofeno (602 mg, 3,7 mmol) em EtOAc (5 ml) . Depois de se agitar durante 8 horas à temperatura ambiente, o precipitado sólido é filtrado, lavado com Et20 (2 ml) e seco sob vácuo a 50 °C. 1,3 g do composto do titulo é obtido como um sólido branco. Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 06-1, 97 (4H, m) , 2,42 (1H, br s), 3,86-3,71 (6H, m) , 4,25 (1H, m) , 5,13 (2H, s), 6,78 (1H, s), 7,47-7,15 (9H, m) , 8,11 (1H, d), 8,22 (1H, d) .

Os compostos seguintes são preparados usando a via descrita no exemplo 14, e em particular, fazendo reagir os compostos descritos nos exemplos 3 a 13 com 2-(2-cloro) acetiltiofeno ou brometo de 1-fenetilo ou cloreto de 1-benzilo ou iodeto de metilo ou brometo de l-(3-fenoxi-propilo), como descrito a seguir. 30

Exemplo 15 (R)-3-Benzidriloxicarboniloxi-l-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 2)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il-éster benzidrilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,03-1,95 (4H, m), 2,40 (1H, s), 3,88-3,65 (5H, m), 4,19 (1H, m), 5,13 (1H, br s), 5,24 (2H, s), 6,74 (1H, s), 7,45-7,30 (11H, m), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, d).

Exemplo 16 (R)-3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 3 )

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 9H-fluoreno-9-il com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,09-1,98 (4H, m), 2,50 (1H, s), 3,78-3,69 (4H, m), 3,95 (1H, d), 4,28 (1H, m), 5,27-5,22 (3H, br s), 6,52 (1H, s), 31 7, 39-7,35 (3Η, m) , 7,50 (2H, d), 7,67 (2H, t), 7,87 (2H, d) , 8,17 (1H, d), 8,23 (1H, d) .

Exemplo 17 (R)-3-(3-Fluoro-benziloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 4)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 3-fluoro-benzilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 07-1,93 (4H, m) , 2,42 (1H, s), 3,93-3,66 (5H, m) , 4,27-4,21 (1H, m) , 5,14 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,30 (2H, s), 7,50-7,18 (5H, m), 8,21 (2H, m).

Exemplo 18 (R)-3-(4-Fluoro-benziloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 5)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 4- 32 fluoro-benzilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 09-1, 89 (4H, m) , 2,41 (1H, br s), 3,89-3,67 (5H, m), 4,25-4,18 (1H, m), 5,13 (1H, br s), 5,18 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,24 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,52-7, 47 (2H, m) , 8,17 (1H, d), 8,22 (1H, d).

Exemplo 19 (R)-3-(4-Bromo-benziloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 6)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 4-bromo-benzilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,06-1,93 (4H, m) , 2,41 (1H, s) , 3,91- -3,35 (5H, m) , 4, 26-4,19 (1H, m) , 5, 12 (1H, s) , 5, 17 (2H, s) , 5,27 (2H, s) , 7,41-7,34 (3H, m) , 7, 61 (2H, d) , 8,17 (1H, d), 8,22 (1H, d).

Exemplo 20 (R)-3-(Bifenilo-2-iloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 7)

33 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bifenilo-2-il com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,03-1, 88 (4H, m) , 2,23 (1H, s), 3, 79-3,60 (5H, m) , 4,17-4,10 (1H, m), 5,09 (1H, br s), 5,16 (2H, s), 7,49-7,36 (10H, m), 8,14 (1H, d), 8,23 (1H, d).

Exemplo 21 (R)-3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-fenetilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 8)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 9H-fluoreno-9-il com brometo de 1-fenetilo.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2, 04-1, 92 (4H, m) , 2,50 (2H, s), 3,09-3,00 (2H, m) , 3, 70-3,43 (7H, m) , 4, 06-3,99 (1H, m) , 5,22 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,89-7,26 (13H, m).

Exemplo 22 (R)-l-Benzilo-3-(9H-fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 9)

34 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 9H-fluoreno-9-il com cloreto de 1-benzilo.

Análise de A RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1, 99-1,81 (4H, m), 2,42 (1H, s) , 3,51-3,41 (4H, m (1H, m) , 3,92 (1H, m) , 4, 63 (2H, q) , 5,16 (1H, S) (1H, s), 7,68-7,36 (11H, m) , 7,87 (2H, d) .

Exemplo 23 (R)-3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-metilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; iodeto (composto 10)

O A,

O O O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 9H-fluoreno-9-il com iodeto de metilo.

Análise de A RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 1,99 (5H, m), 2,50 (1H, s), 3,00 (3H, s), 3,44 (3H, m), 3,47 (1H, d), 3,67 (1H, m) , 5,25 (1H, m) , 6,64 (1H, s), 7,88-7,36 (8H, m).

Exemplo 24 (R) -3-(9H-Fluoreno-9-iloxicarboniloxi)-1-(3-fenoxi-propilo)-1-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 11)

35 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 9H-fluoreno-9-il com brometo de 1-(3-fenoxi-propilo).

Análise de λΕ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19-1,90 (7H, m) , 2,50 (1H, s), 3,68-3,32 (6H, m) , 4, 05-3,96 (3H, m) , 5,18 (1H, s), 6,62 (1H, s), 7,88-6,94 (13H, m).

Exemplo 25 (R) -3-(Bifenilo-2-iloxicarboniloxi)-1-(3-fenoxi-propilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 12)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bifenilo-2-il com brometo de 1-(3-fenoxi-propilo).

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20-1,83 (7H, m) , 2,50 (2H, s), 3,55-3,28 (5H, m) , 3, 90-3,83 (1H, m) , 4,05 (2H, t), 4,98 (1H, br s) , 6,99-6,95 (3H, m), 7,50-7,30 (11H, m).

Exemplo 26 (R)-3-(Bifenilo-2-iloxicarboniloxi)-1-metilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; iodeto (composto 13)

36 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bifenilo-2-il com iodeto de metilo.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 2,18-1,80 (6H, m) , 2,95 (3H, s) , 3, 47-3,32 (4H, m) , 3, 84-3, 75 (1H, m) , 4, 98-4, 96 (1H, m) , 5, 52-7,39 (9H , m) . Exemplo 27 (R)-1-(2-Oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-3-(tiofeno-2-ilmetoxicarboniloxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 14)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster tiofeno-2-il metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,10-1,95 (4H, m), 2,44 (1H, br s), 3,87-3,66 (5H, m), 4,25-4,16 (1H, m) , 5,16 (3H, s), 5,40 (2H, s), 7,66-7,08 (4H, m), 8,15 (1H, dd), 8,24 (1H, dd).

Exemplo 28 (R)-3-[Bis-(4-cloro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-l-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 15) 37

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(4-cloro-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno. Análise de ^MN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1, 90-2, 06 (4H, m), 2,41 (1H, s), 3,61-3,85 (5H, m) , 4,14 (1H, s), 5,12 (3H, s), 7,35 (1H, t), 7,47 (9H, d), 8,11 (1H, d), 8,22 (1H, d).

Exemplo 29 (R)-3-[Bis-(4-bromo-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 16)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(4-bromo-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno. Análise de ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,09-1 , 96 (4H, m), 2,40 \—1 s) , 3, 78- -3, 72 (5H, m) , 3, 86-3,82 (1H, m) , 5,16-5,13 (3H, m) , 6, 75 (1H, s) , 7, 43- 7, 35 (5H, m) , 7,63-7,59 (4H, m) , 8,12 (1H, d) , 8,22 (1H, d) . 38

Exemplo 30 (R)-3-[Bis-(4-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-l-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 17)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(4—fluoro-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno. Análise de RMN (300 MHz, DMSO-dô) õ: 2, 09-1, 96 (4H, m) , 2,40 (1H, br s), 3,89-3,65 (5H, m), 4,23-4,16 (1H, m) , 5,14 (1H, d), 5,23 (2H, d), 6,79 (1H, s), 7,52-7,20 (9H, m), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, d).

Exemplo 31 (R)-3-(3-Bromo-benziloxicarboniloxi)-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 18)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster 3-bromo-benzilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2,14-1,96 (4H, m), 2,45 (1H, br s), 3,91-3,64 (5H, m), 39 4,26-4,19 (1Η, m) , 5,23-5,16 (5H, m) , 7, 59-7,37 (3H, m) , 7, 67-7, 60 (2H, m) , 8,17 (1H, d), 8,25 (1H, d).

Exemplo 32

Preparação de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo [2.2.2]oct-3-il) éster (3-fluoro-fenilo)-(2-fluoro-fenilo)-metilo

É adicionado NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 36,3 mg, 0,9 mmol) a uma solução de (2-fluoro-fenilo)- (3-fluoro-fenilo)-metanol (200 mg, 0,9 mmol) em THF anidro (3 ml), a 0 °C. A mistura reaccional é agitada a esta temperatura durante 30 min, em seguida é adicionado (R)-quinuclidina-3-il lH-imidazol-l-carboxilato (201 mg, 0,9 mmol), obtido como descrito no exemplo 1, e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, é adicionada uma solução saturada de NH4C1, e a fase aquosa é extraída com EtOAc (3x30 ml). A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto resultante é purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com EtOAc/MeOH = 9/1. O produto desejado é recolhido como um óleo viscoso incolor (244 mg, rendimento de 72%; mistura de diastereoisómeros).

Análise de ^ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7,34-7,57 (m, 3 H) , 7,11-7,33 (m, 5 H) , 6,87 (s, 1H) , 4,50-4,81 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,53-2,81 (m, 5H), 1,91- 2,08 (m, 1H), 1,54-1, 76 (m, 2 H), 1,41-1,54 (m, 1H) , 1,26- 1, 41 (m, 1H) . LC-MS (ESI POS): 374,14 (MH+). 40

Os seguintes intermediários (exemplo 33 a 42) foram obtidos com um processo semelhante ao utilizado para preparar o composto do exemplo 32, por reacção do composto preparado no exemplo 1 com os álcoois adequados, tais como bis (2-clorofenilo) metanol, fenilo-o-tolilo-metanol, (3- fluorofenilo)-(3-metoxi-fenilo)-metanol, ciclohexilo- (3- fluorofenilo)-metanol, (3-cloro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)- metanol , (3,5-difluoro-fenilo)-(3-fluorofenilo)-metanol, (3-fluoro-fenilo)-m-tolilo-metanol, (3-fluoro-fenilo)- (4- metilsulfanilo-fenilo)-metanol, (3-fluoro-fenilo)-(4- fluoro-fenilo)-metanol, (3,4-difluoro-fenilo)-fenilo- metanol, (3-fluoro-fenilo)-fenilo-metanol.

Exemplo 33 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster bis-(2-cloro-fenilo)-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com bis (2-clorofenilo) metanol.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-de) õ: 7,51 -7, 63 (m, 2 H), 7,37-7,51 (m , 4 H) , 7,22-7,31 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H) , 4 , 53-4, 77 (m, 1 H), 3,13 (dd, 1 H), 2,54-2, 81 (m, 5 H ), 1, 88-2,04 (m, 1 Η), 1, 54-1,78 (m, 2 H) , 1,41-1, 54 (m, 1 H ), 1, 27-1,41 (m, 1 H) . LC-MS (ESI POS): 406,05 (MH+). 41

Exemplo 34 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster fenilo-o-tolilo-metilo

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com fenilo-o-tolilo-metanol.

Análise de λϋ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7,09-7,51 (m, 9 H) , 6,80 (s, 1 H) , 4, 47-4, 79 (m, 1 H) , 3,10 (dd, 1 H), 2,54-2, 77 (m, 5 H) , 2,27 (s, 3 H) , 1,94 (br. s., 1H), 1,52-1,76 (m, 2 H), 1,38-1,52 (m, 1 H), 1,16-1,38 (m, 1 H). LC-MS (ESI POS): 352,13 (MH+).

Exemplo 35 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-fluoro-fenilo)-(3-metoxi-fenilo)-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com (3-fluoro-fenilo)-(3-metoxifenilo)-metanol.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-cfe) õ: 7,37-7,51 (m, 1 H), 7,21-7,35 (m, 3 H), 7,08-7,20 (m, 1 H), 6,94-7,04 (m, 2 H), 6,82-6,92 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 42 4, 53-4, 79 (m, 1 Η), 3,75 (s, 3 Η), 3,11 (dd, 1 Η), 2,54- 2,79 (m, 5 Η), 1,86-2,01 (m, 1 Η), 1,53-1, 76 (m, 2 Η), 1,40-1,53 (m, 1 Η), 1,21-1,40 (m, 1 Η). LC-MS (ESI POS): 386,05 (MH+).

Exemplo 36 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster ciclohexilo-(3 — fluoro-fenilo)-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com ciclohexilo-(3-fluoro-fenilo)-metanol.

Análise de ^ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,33-7, 49 (m, 1 H), 7,02-7,21 (m, 3 H), 5,31 (d, 1 H) , 4,34-4,69 (m, 1 H), 2,99-3,21 (m, 1 H), 2,43-2,79 (m, 4 H), 1,85-1,98 (m, 1 H), 0,83-1,83 (m, 16 H). LC-MS (ESI POS): 362,16 (MH+).

Exemplo 37 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-cloro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3- 43 il com (3-cloro-fenilo)-(3-fluorofenilo)-metanol.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7, 50-7, 56 (m, 1 H) 7,35-7, 49 (m, 4 H) 7, 25-7, 35 (m, 2 H) 7,08-7,21 (m, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 4,58-4,71 (m, 1 H) 3,02-3,17 (m, 1 H) 2,54-2,78 (m, 4 H) 1,91-1,98 (m, 1 H) 1,40-1,70 (m, 3 H), 1,21-1,38 (m, 2 H). LC-MS (ESI POS): 390,04 (MH+).

Exemplo 38 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3,5-difluoro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com (3,5-difluoro-fenilo)- (3-fluorofenilo)-metanol. Análise de 2H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7, 40-7, 60 (m, 2 H) 7,10-7,26 (m, 5 H) 6,97 (d, 1 H) 4,58-4,73 (m, 1H) 3,01-3,19 (m, 1 H) 2,54-2,72 (m, 5 H) 1,85-2,06 (m, 1 H) 1,40-1,69 (m, 3 H) 1,23-1,38 (m, 1 H). LC-MS (ESI POS): 392,05 (MH+).

Exemplo 39 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-fluoro-fenilo)-m-tolilo-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de 44 imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com (3-fluoro-fenilo)-m-tolilo-metanol.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7, 36-7, 49 (m, 1 H) , 7, 06-7, 32 (m, 7 H) , 6,64 (s, 1 H) , 4,32-4,80 (m, 1H), 3,10 (dd, 1 H), 2,54-2,77 (m, 5 H), 2,30 (s, 3 H), 1,87-2,04 (m, 1 H), 1,11-1,76 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 370,1 (MH+).

Exemplo 40 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-fluoro-fenilo)-(4-metilsulfanilo-fenilo)-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com (3-fluoro-fenilo)-(4-metilsulfanilo-fenilo)-metanol. Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,31-7,49 (m, 3 H) , 7, 20-7, 30 (m, 4 H) , 7, 07-7, 20 (m, 1 H) , 6,66 (s, 1 H), 4,64 (ddd, 1 H) , 3,10 (dd, 1 H) , 2,54-2,76 (m, 5 H), 2,46 (s, 3 H), 1,86-2,02 (m, 1 H) , 1,38-1,77 (m, 3 H), 1,16-1,38 (m, 1 H). LC-MS (ESI POS): 401,93 (MH+).

Exemplo 41 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (4-fluoro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metilo 45

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com (3-fluoro-fenilo)-(4-fluorofenilo)-metanol.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,36-7,56 (m, 3 H), 7, 03-7,32 (m, 5 H), 6,72 (s, 1 H) , 4.64 (ddd, 1 H), 3,10 (dd, 1 H), 2,65-2,80 (m, 2 H), 2,54- 2.65 (m, 3 H), 1,95 (br. s., 1 H), 1,53-1, 74 (m, 2H) , 1,40-1,53 (m, 1 H), 1,18-1,40 (m, 1 H). LC-MS (ESI POS): 374,14 (MH+).

Exemplo 42 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3,4-difluorofenilo)-fenilo-metilo

O produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxílico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com (3,4-difluoro-fenilo)-fenilo-metanol.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7, 47-7,62 (m, 1 H), 7,20-7, 47 (m, 7 H), 6,69 (s, 1 H) , 4,64 (m, 1 H) , 3,10 (dd, 1 H) , 2,54-2, 79 (m, 5 H) , 1,87-2,01 (m, 1 H), 1,53-1, 74 (m, 2 H) , 1,39-1,53 (m, 1 H), 1,17-1,39 (m, 1 H). LC-MS (ESI POS): 373,96 (MH+). 46

Exemplo 43 Éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3 — fluoro-fenilo)-fenilo-metilo

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de imidazol-l-ácido carboxilico (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il com (3—fluoro-fenilo)-fenilo-metanol.

Análise de ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,21-7, 55 (m, 7 H), 7,00-7 ,20 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H) 4, 52-4,73 (m, 1H) , 3,10 (dd, 1 H) , 2,54-2,78 (m, 5 H) 1, 89-1,97 (m, 1 H), 1,52-1,75 (m, 2 H) , 1,40-1,52 (m, 1 H) 1, 19-1,39 (m, 1 H) . LC-MS (ESI POS): 356,16 (MH+).

Os compostos seguintes são preparados usando a via descrita no exemplo 14, e em particular por reacção do composto descrito no exemplo 2 com 2-bromo-l-fenilo-etanona, 2-bromo-acetamida, 2-bromo-l-p -tolilo-etanona, 2-bromo-1-(4-fluoro-fenilo)-etanona, 2-bromo-1-(4-metoxi- fenilo)-etanona, 2-bromo-l-tiofeno-3-il-etanona, 2-bromo-N-fenilo-acetamida, 2-bromo-l-(5-cloro-tiofeno-2-il)-etanona, 2-bromo-l-(3,5-dibromo-tiofeno-2-il)-etanona, 2-bromo-l-tiazol-2-il-etanona, 2-bromo-l-o-tolilo-etanona, 2-bromo-l-m-tolilo-etanona, 5-bromo-2-metilpent-2-eno, 1- benzo[b]tiofeno-2-il-2-bromo-etanona, bromometilo-benzeno, (2-bromoetoxi) benzeno, iodeto de metilo, conforme descrito a seguir.

Exemplo 44 (R) -3- [Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2- 47 fenilo-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 19)

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro- fenilo)-metilo com 2-bromo-l-fenilo-etanona.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7, 89-8, 06 (m, 2 H) , 7, 70-7, 86 (m, 1 H) , 7, 56-7, 70 (m, 2 H) , 7,39-7,55 (m, 2 H) , 7,26-7, 39 (m, 4 H) , 7, 07-7, 26 (m, 2 H) , 6,79 (s, 1 H) , 5,19 (s, 2 H) , 5,13-5,18 (m, 1 H) , 4,03-4,27 (m, 1 H), 3,56-3,86 (m, 5 H) , 2,35-2, 47 (m, 1 H) , 1,91-2,16 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 492,10 (MH+).

Exemplo 45 (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-carbamoilmetilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 20)

O produto desejado é preparado por reacçao de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro- fenilo)-metilo com 2-bromo-acetamida.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7,92 (br. s., 1 H), 7,69 (br. s., 1 H), 7,38-7,53 (m, 2 48 Η), 7,25-7,38 (m, 4 Η), 7,06-7,25 (m, 2 Η), 6,77 (s, 1 Η), 5,10 (br. s., 1 Η), 4, 02-4,20 (m, 1 Η), 3,99 (s, 2 Η), 3,76-3,85 (m, 1 Η), 3,49-3,74 (m, 4 Η), 2,32-2,43 (m, 1 Η), 1,83-2,09 (m, 4 Η). LC-MS (ESI POS): 431,10 (MH+).

Exemplo 46 (R)-3-[Bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-p-tolilo-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 21)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-bromo-l-p-tolilo-etanona.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO_d6) õ: 7, 73-8,03 (m, 2 H) , 7, 26-7, 50 (m, 8 H) , 7, 03-7, 25 (m, 2 H) , 6,78 (s, 1 H) , 5,15-5,21 (m, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,07-4,26 (m, 1 H), 3, 76-3,93 (m, 1 H) , 3, 48-3, 76 (m, 4 H) , 2,43-2,47 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 1,91-2,15 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 505,95 (MH+).

Exemplo 47 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-[2—(4— fluoro-fenilo)-2-oxo-etilo]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 22)

49 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)—1—aza—biciclo[2.2.2]oct—3—il éster bis-(3-fluoro- fenilo)-metilo com 2-bromo-l-(4-fluoro-fenilo)-etanona. Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,98-8,18 (m, 2 H), 7,40-7,58 (m, 4 H), 7,25-7,40 (m, 4 H) , 7, 05-7, 25 (m, 2 H) , 6,78 (s, 1 H) , 5,17 (s, 2 H) , 5,13-5,24 (m, 1 H), 4, 08-4,27 (m, 1 H) , 3,55-3,86 (m, 5 H) , 2,34-2,47 (m, 1 H), 1,90-2,17 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 509,94 (MH+).

Exemplo 48 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]—1—[2—(4— metoxi-fenilo)-2-oxo-etilo]-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 23)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-bromo-l-(4-metoxi-fenilo)-etanona. Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,92-8,03 (m, 2 H), 7,25-7,52 (m, 6 H), 6,95-7,25 (m, 4 H) , 6,78 (s, 1 H), 5,13-5,24 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H) , 4,05-4,27 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,48-3,87 (m, 5 H), 2,33-2,46 (m, 1 H), 1,90-2,15 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 521,98 (MH+).

Exemplo 49 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-3-il-etilo)-1- azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 24) 50

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-bromo-l-tiofeno-3-il-etanona.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,62 (dd, 1 H) , 7,74 (dd, 1 H) , 7,56 (dd, 1 H) , 7,39- 7,52 (m, 2 H), 7, 27-7,39 (m, 4 H) , 7, 09-7,25 (m, 2 H) , 6,78 (s, 1 H), 5,10-5,27 (m, 1 H) , 5,03 (s, 2 H) , 4,14 (dd, 1 H), 3,45-3,94 (m, 5 H), 2:36-2, 47 (m, 1 H) , 1,70-2,19 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 497,89 (MH+).

Exemplo 50 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-fenilcarbamoilmetilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 25)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-l-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo) -metilo com 2-bromo-N-fenilo-acetamida.

Análise de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,52 (s, 1 H), 7,52-7,63 (m, 2 H), 7,26-7,51 (m, 8 H), 7,01-7,23 (m, 3H) , 6,78 (s, 1 H) , 4,91-5,31 (m, 1 H) , 4,26 (d, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,02-4,20 (m, 1 H), 3,81-3,95 (m, 51 1 Η), 3,51-3,81 (m, 4 Η), 2,43 (dd, 1 Η), 1,71-2,17 (m, 4 Η) . LC-MS (ESI POS): 506,94 (MH+).

Exemplo 51 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-[2—(5— cloro-tiofeno-2-il)-2-oxo-etilo]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 26)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro- fenilo)-metil com 2-bromo-l-(5-cloro-tiofeno-2-il)-etanona. Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (d, 1 H), 7,38-7,60 (m, 3 H), 7,25-7, 38 (m, 4 H) , 7,02-7,25 (m, 2H), 6,78 (s, 1 H), 5,06-5,36 (m, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,97-4,24 (m, 1 H), 3,51-3,84 (m, 5 H), 2,36-2,45 (m, 1 Η) , 1, 89-2, 15 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 531,82 (MH+).

Exemplo 52 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]—1—[2—(3,5 — dibromo-tiofeno-2-il)-2-oxo-etilo]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 27)

52 0 produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-bromo-l-(3,5-dibromo-tiofeno-2-il)-etanona.

Análise de XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,68 (s, 1 H) , 7, 40-7, 52 (m, 2 H) , 7, 26-7, 39 (m, 4 H) , 7,11-7,23 (m, 2 H) , 6,78 (s, 1 H) , 5,11-5,23 (m, 1 H) , 5,08 (s, 2 H), 4, 07-4, 32 (m, 1 H) , 3, 49-4, 00 (m, 5 H) , 2,35-2,46 (m, 1 Η), 1,74-2,19 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 653,62 (MH+).

Exemplo 53 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiazol-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 28)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-bromo-l-tiazol-2-il-etanona.

Análise de ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,39 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 7,39-7,52 (m, 2 H), 7,26- 7,39 (m, 4 H), 7,10-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,98-5,19 (m, 1 H), 4, 07-4,33 (m, 1 H) , 3,52-4,01 (m, 5 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 1,80-2,17 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 499,04 (MH+).

Exemplo 54 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-o-tolil-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 29) 53

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de (R) -1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-bromo-l-o-tolil-etanona.

Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 7,66-7,92 (m, 1 H), 7,52-7,65 (m, 1 H), 7,26-7,51 (m, 8 H), 7,09-7,24 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,11-5,24 (m, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4, 06-4,26 (m, 1 H), 3,53-3,92 (m, 5 H) , 2,46 (s, 3 H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 1,83-2,19 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 505,95 (MH+).

Exemplo 55 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-m-tolil-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 30)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)—1—aza—biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro- fenilo) -metilo com 2-bromo-l-m-tolil-etanona.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7, 70-7, 84 (m, 2 H) , 7, 39-7, 64 (m, 4 H) , 7, 26-7, 39 (m, 4 H), 7,10-7,24 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 5,15-5,26 (m, 1 H), 4, 00-4,29 (m, 1 H) , 3,48-3, 90 (m, 5 H) , 2,42-2,46 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 1,86-2,15 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 506,11 (MH+). 54

Exemplo 56 (4- ; brometo (R)-3-[Bis-(3—fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-metilo-pent-3-enilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano (composto 31)

éster de 3-fluoro- ,23 (m, 2 (m, 1 H) , (m, 4 H), H), 1,68 (3- 0 produto desejado é preparado por reacção de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-( fenilo)-metilo com 5-bromo-2-metilpent-2-eno. Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,39-7,52 (m, 2 H), 7,25-7,39 (m, 4 H), 7,08-7 H), 6,77 (s, 1 H), 5,03-5,09 (m, 1 H), 4,89-5,02 3, 74-3,99 (m, 1 H), 3,48-3,60 (m, 1 H) , 3,31-3,47 3,15 (t, 2 H), 2,29-2,43 (m, 3 H), 1,77-2,13 (m, 4 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H). LC-MS (ESI POS): 456,00 (MH+).

Exemplo 57 (R)-1-(2-Benzo[b]tiofeno-2-il-2-oxo-etilo)-3-[bis-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 32)

0 produto desejado é preparado por reacçao de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro- 55 fenilo)-metilo com 1-benzo[b]tiofeno-2-il-2-bromo-etanona. Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,01-8,26 (m, 2 H), 7,58-7,67 (m, 1 H), 7,51-7,58 (m, 1 H) , 7,40-7,51 (m, 2 H) , 7, 26-7, 40 (m, 4 H) , 7, 08-7,24 (m, 2 H) , 6,79 (s, 1 H) , 5,19 (s, 2 H) , 5,10-5,17 (m, 1 H), 4,09-4,26 (m, 1 H), 3,81-3,93 (m, 1 H), 3,57-3,81 (m, 4 H), 2,32-2,47 (m, 1 H), 1,84-2,19 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 547,92 (MH+).

Exemplo 58 (R)-l-Benzilo-3-[bis-(3 — fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 33)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro- fenilo)-metilo com bromometilo-benzeno:

Análise de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7, 39-7 , 60 (m, 7 H) , 7, 24-7 ,37 (m, 4 H) , 7 ,11- -7,24 (m, 2 H) , 6 ,77 (s, 1 H) t 4, 86 -5 ,18 (m, 1 H), 4, 51 (d, 1 H), 4, 45 (d, 1 H) , 3, 68- 3, 84 (m, 1 H) , 3,52-3, 65 (m, 1 H) , , 3,41-3, 52 (m, 2 H) , 3, 32- 3, 38 (m, 2 H) , 2,30-2, 41 (m, 1 H) , , 1,63-2, 16 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 463,98 (MH+).

Exemplo 59 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi] -1-(2-fenoxi-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 34) 56

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com (2-bromoetoxi) benzeno.

Análise de XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,39-7,51 (m, 2 H), 7,26-7 ,37 (m, 6 H), 7,11-7 , 23 (m, 2 H) , 6,94-7,06 (m, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 4,92-5,20 (m, 1 H) , 4, 44 (br. s., 2 H), 3,92-4,10 (m, 1 H), 3,67-3,75 (m, 2 H) , 3, 41-3,67 (m, 5 H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 1,74-2,15 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 493,97 (MH+).

Exemplo 60 (R)-3-[Bis-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-metilo-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; iodeto (composto 35)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de (R)-1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il éster bis-(3-fluoro-fenilo)-metilo com iodeto de metilo. Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) õ: 7,40-7,52 (m, 2 H), 7,25-7,37 (m, 4 H), 7,10-7,25 (m, 2 H) , 6,77 (s, 1 H), 4,87-5,16 (m, 1 H), 3,84 (dd, 1 H) , 3,57 (dt, 1 H), 3,32-3,50 (m, 4 H), 2,96 (s, 3 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 1,63-2,21 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 387,97 (MH+).

Exemplo 61 57

Preparação de (R)-3-[bis-(3-fluoro-fenilo)- metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-piridina-4-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; brometo (composto 36)

E adicionada N,N-Diisopropiletilamina (0,037 ml, 0,22 mmol) a uma solução de hidrobrometo de 2-bromo-l-(piridina-4-il) etanona (60,2 mg, 0,22 mmol) dissolvida em EtOAc (0,5 ml). Após 10 minutos, uma solução de carbonato de (R)-bis (3-fluorofenilo) metilo quinuclidina-3-il (80 mg, 0,22 mmol), obtida como descrito no exemplo 2, em EtOAc (0,5 ml) é adicionada, e a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 2 h. É adicionado Et20 (1 ml), e o precipitado é recolhido por filtração de sucção. O sólido é dissolvido em água e extraído com DCM. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para dar o composto desejado como um sólido cor de rosa (76 mg; 62% de rendimento).

Análise de ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 8,47-9,13 (m, 2 H), 7,67-7,95 (m, 2 H), 7,39-7,56 (m, 2 H), 7,25-7,39 (m, 4 H), 7,06-7,25 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 5,07-5,18 (m, 1 H) , 4, 00-4,30 (m, 1 H) , 3,47-3,89 (m, 5 H), 2,39-2,46 (m, 1 H), 1,88-2,22 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 492,97 (MH+).

Exemplo 62 (R)-3-[(2-Fluoro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo) -metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 37). 58

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-fluorofenilo)-(2-fluoro-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (d, 1 H), 7,97-8,15 (m, 1 H), 7,10-7,59 (m, 9 H) , 6,93 (s, 1 H), 5,12-5,27 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H) , 4,05-4,28 (m, 1 H), 3,52-3,95 (m, 5 H), 2,38-2,46 (m, 1 H), 1,71-2,18 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 498,02 (MH+).

Exemplo 63 (R)-3-[Bis-(2-cloro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 38)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster bis-(2-cloro-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno. Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59 δ: 8 ,21 (dd, 1 H) , co o (dd, 1 H) r 7,52-7,69 (m, 2 H) , 7, 39- -7,53 (m, 4 H) ( . 7,27- -7,39 (m, 3 H), 7,26 (s, 1 H) , 5, 12- -5, 29 (m, 1 H) , 5, 09 (s, 2 H), 4, 15 (dd, 1 H) , 3, r 45- 3, 95 (m, 5 H), 2, , 45 (br. s 1 Η), 1, , 86 -2,17 (m, 4 H) ♦ LC-MS (ESI POS): 529,96 (MH+).

Exemplo 64 (R)-1-(2-Oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-3-(fenilo-o-tolilo-metoxicarboniloxi)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 39)

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster fenilo-o-tolilo-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno. Análise de RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (d, 1 H), 7,99-8,14 (m, 1 H), 7,12-7,53 (m, 10 H), 6,85 (s, 1 H), 5,09-5,21 (m, 1 H), 5,07 (s, 2 H) , 3,94-4,23 (m, 1 H), 3,44-3,90 (m, 5 H), 2,34-2,47 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 Η), 1,77-2,16 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 476,08 (MH+).

Exemplo 65 (R) -3- [ (3-Fluoro-fenilo)-(3-metoxi-fenilo)- metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 40) 60

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-fluoro-fenilo)-(3-metoxi-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 8,21 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,38-7,51 (m, 1 H), 7,24-7,38 (m, 4 H), 7, 09-7,22 (m, 1 H) , 6,97-7, 06 (m, 2 H) , 6,84-6,95 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 5,12-5,20 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4, 06-4,22 (m, 1 H) , 3, 78-3, 89 (m, 1 H) , 3,76 e 3,75 (s, 3 H), 3,52-3, 73 (m, 4 H) , 2,36-2,46 (m, 1 H) , 1, 84-2, 18 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 510,08 (MH+).

Exemplo 66 (R)-3-[Ciclohexilo-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 41)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-éster ciclohexilo-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno. 61

Análise de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 8,12-8,31 (m, 1 H) , 7,88-8,15 (m, 1 H) , 7,29-7,53 (m, 2 H) , 6,96-7,24 (m, 3 H) , 5,30-5,47 (m, 1 H) , 5,02-5,20 (m, 3 H) , 3,99-4,25 (m, 1 H) , 3,47-3,89 (m, 5 H) , 1,45-2,21 (m, 9 H) , 0,79-1,45 (m, 7 H) . LC-MS (ESI POS): 486,11 (MH+).

Exemplo 67 (R)-3-[(3-Cloro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)- metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 42)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-cloro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8 ,21 (dd, 1 H) , 8, 08 (dd, 1 H) , 7,52-7 i—1 (m, 1 H) 7, 26- -7, 51 (m, 7 H) , 7,11- -7,23 (m, 1 H) , 6 ,78 (s, 1 H) 5, 11- -5, 20 (m, 1 H) , 5, 06 (s, 2 H) , 4,04-4 , 23 (m, 1 H) 3, 78- -3, 89 (m, 1 H) , 3,51-3, , 78 (m, 4 H) , 2,37- 2,46 (m, 1 H) 1, 69- -2, 21 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 514,05 (MH+).

Exemplo 68 (R)-3-[(3,5-Difluoro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 43) 62

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3,5-difluoro-fenilo)-(3 — fluoro-fenilo)-metilo com 2 —(2 — cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (dd, 1 H), 8,08 (dd, 1 H), 7,39-7,60 (m, 2 H) , 7, 31-7,39 (m, 1 H), 7,12-7,29 (m, 5 H), 7,02 (s, 1 H) , 5, 11-5,26 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,04-4,27 (m, 1 H) , 3, 48-3,96 (m, 5 H), 2,33-2,45 (m, 1 H) , 1,83-2,22 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 515,8 (MH+).

Exemplo 69 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-m-tolilo-metoxicarboniloxi]—1—(2— oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 44)

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3 — fluoro-fenilo)-m-tolilo-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ: 8,21 (d, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 7,39-7,52 (m, 1 H), 7,04- 63 7,38 (m, 8 Η), 6,71 (s, 1 Η), 5,13 (m, 1 Η), 5,06 (s, 2 Η), 4,02-4,23 (m, 1 Η), 3,50-3,92 (m, 5 Η), 2,39-2,46 (m, 1 Η), 2,31 (s, 3 Η), 1,76-2,18 (m, 4 Η). LC-MS (ESI POS): 494,05 (MH+).

Exemplo 70 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-(4-metilsulfanilo-fenilo)-metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-bicido[2.2.2]octano; cloreto (composto 45)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3-fluoro-fenilo)-(4-metilsulfanil-fenilo)-metilo com 2 —(2 — cloro) acetiltiofeno.

Análise de 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,32-7,59 (m, 4 H), 7,22-7,32 (m, 4 H), 7, 09-7,22 (m, 1 H), 6,73 (s, 1 H) , 5,11-5,19 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,05-4,23 (m, 1 H), 3,51-3,89 (m, 5 H), 2,46 (s, 3 H), 2,37-2, 44 (m, 1 H) , 1,79-2,14 (m, 4 H) . LC-MS (ESI POS): 525,91 (MH+).

Exemplo 71 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-(4-fluoro-fenilo)- metoxicarboniloxi]-1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 46) 64

0 produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (4-fluoro-fenilo)-(3-fluoro-fenilo)-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 8,21 (dd, 1 H) , 8,08 (dd, 1 H) , 7, 40-7, 58 (m, 3 H) , 7,35 (dd, 1 H), 7, 08-7,33 (m, 5 H) , 6,78 (s, 1 H) , 5,10-5,19 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,97-4, 23 (m, 1 H) , 3,50-3, 89 (m, 5 H), 2,33-2,46 (m, 1 H), 1,88-2,17 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 497,91 (MH+).

Exemplo 72 (R)-3-[(3,4-Difluoro-fenilo)-fenilo-metoxicarboniloxi]-1- (2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 47)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3,4-difluoro-fenilo)-fenilo-metilo com 2-(2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (ddd, 1 H), 8,01-8,13 (m, 1 H), 7,49-7,64 (m, 1 H), 7,21-7,49 (m, 8 H) , 6,76 (s, 1 H) , 5,11-5,21 (m, 1 H) , 5,09 (s, 2 H), 4, 02-4, 28 (m, 1 H), 3,46-3, 92 (m, 5 H) , 2,33-2,46 65 (m, 1 Η), 1,69-2,17 (m, 4 Η). LC-MS (ESI POS): 497,90 (MH+).

Exemplo 73 (R)-3-[(3-Fluoro-fenilo)-fenilo-metoxicarboniloxi] -1-(2-oxo-2-tiofeno-2-il-etilo)-l-azonia-biciclo[2.2.2]octano; cloreto (composto 48)

O produto desejado é preparado por reacção de éster de ácido carbónico (R)-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) éster (3 — fluoro-fenilo)-fenilo-metilo com 2- (2-cloro) acetiltiofeno.

Análise de ΤΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ: 8,21 (dd, 1 H) , 8,08 (ddd, 1 H) , 7,22-7,54 (m, 9 H) , 7,00-7,23 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 5,11-5,22 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,01-4,22 (m, 1 H), 3,47-3,92 (m, 5 H), 2,36-2,45 (m, 1 Η), 1,70-2,17 (m, 4 H). LC-MS (ESI POS): 479,94 (MH+).

Legenda * RMN s = singleto d = dupleto t = tripleto q = quarteto dd = dupleto de dupletos m = multipleto br = largo

Caracterização biológica A interacção com receptores muscarinicos M3 pode ser estimada pelos resultados de estudos in vitro que avaliaram 66 os ensaios de ligação M3/M2, a potência dos compostos de teste, e o deslocamento da actividade inibidora produzido após lavagem dos antagonistas em traqueia de cobaia isolada, e pela duração in vivo da acção contra bronco-espasmo induzido por acetilcolina na cobaia.

Exemplo 74

Ensaios de ligação M3/M2 67 usando um Packard Filtermate Harvester. Foi medida a radioactividade nos filtros por um contador de cintilação de microplacas Tricarb 2500 (PerkinElmer).

Exemplo 75

Interacção in vitro com os receptores M3

Foi investigada a potência da actividade antagonista em traqueia de cobaia isolada, seguindo um método anteriormente descrito por Haddad EB et al. em Br J Pharmacol 127, 413-420, 1999, com poucas modificações.

Foi construída uma curva de concentração-resposta cumulativa para testar antagonistas, em preparações pré-contraídas por carbacol, até ser alcançada uma inibição completa do tono do músculo liso. A concentração de antagonista produzindo uma inversão de 50% da contracção tónica induzida por carbacol (IC50), foi tomada como uma medida da sua potência neste bioensaio.

Nas experiências destinadas a avaliar o deslocamento dos efeitos inibitórios produzidos pelos compostos de teste, a concentração mínima dos compostos de teste conhecida por produzir um efeito inibitório máximo, foi administrada a preparações pré-contraídas por carbacol. Assim que a contracção tónica foi completamente invertida, foi renovada a solução do banho de órgãos, e as preparações foram cuidadosamente lavadas com solução de Krebs fresca. Foi administrado novamente (no intervalo de 30 min entre a lavagem e a administração seguinte) Carbacol (0,3 μΜ) durante as próximas 4 horas.

Após a administração de carbacol, os efeitos inibitórios dos compostos da invenção, administrados numa concentração de 10 nM, foram expressos como percentagem da recuperação da resposta de contracção ao carbacol. A percentagem de recuperação quatro horas após a lavagem foi inferior a 50%.

Os valores de actividade M3 inibitória testados nos compostos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 17 e 18 a 48 estão compreendidos entre 0,05 e 414 nM. 68

Exemplo 76 Estudos in vivo

Os testes in vivo sobre bronco-espasmo induzido por acetilcolina em cobaia, foram realizados de acordo com H. Konzett H e Rõssler F Arch Exp Path Pharmacol 195, 71-74, 1940. As soluções aquosas dos compostos de teste foram instiladas intra-traquealmente em cobaias anestesiadas mecanicamente ventiladas. A resposta brônquica ao desafio de acetilcolina intravenosa foi determinada antes e após a administração do fármaco, e as alterações na resistência pulmonar em vários intervalos de tempo foram expressas como percentagem de inibição do bronco-espasmo. A actividade broncodilatadora dos compostos testados persistiu inalterada até 24 horas após a administração. Exemplo 77

Estabilidade do plasma do (composto 1) A fim de demonstrar que os compostos são degradados, foi testada a estabilidade no plasma de ratazana e de humano em 1 e 5 horas, para um composto representativo da invenção, que é o composto 1. Resumidamente, foram adicionados 10 μΐ de uma solução stock 250 μΜ do composto 1 em acetonitrilo a 1 ml de plasma de ratazana e de humano, e as amostras foram incubadas a 37 °C. Foi retirado plasma (50 μΐ) após 0, 1 e 5 horas de incubação, e adicionado a 140 μΐ de acetonitrilo com adição de verapamilo como padrão interno (250 ng/ml). As amostras foram analisadas por análise HPLC-MS/MS. A estabilidade do plasma é calculada como percentagem remanescente após 1 e 5 horas, dividindo a área do pico em 1 ou 5 horas pela área do pico no tempo 0.

Após 1 e 5 horas de incubação, foi detectado menos de 2% do composto 1, indicando que o composto 1 é muito instável em ambas as espécies de plasma.

Os outros compostos da invenção comportam-se de forma semelhante. 69

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 02051841 A [0004] • WO 03053966 A [0004] • WO 2008012290 A [0004]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Mack Pub, [0063] • Mol. Pharmacol., vol. 45, 899-907 [0237] • HADDAD EB et al. Br J Pharmacol, 1999, vol. 127, 413- 420 [0238] • Η. KONZETT H ; RÕSSLER F. Arch Exp Path Pharmacol, 1940, vol. 195, 71-74 [0243]

Claims

x~ 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral (I)

0) em que: A pode ser arilo em que um ou mais átomos de hidrogénio é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou fenilo, ou heteroarilo em que um ou mais átomos de hidrogénio é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou arilalquilo, ou heteroarilalquilo, ou um grupo de fórmula (a)

3

\ (a) em que R3 e R4 são o mesmo ou diferente e podem ser independentemente seleccionados do grupo consistindo de H, (C3-C8)-cicloalquilo, arilo ou heteroarilo, em que ditos arilo ou heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com um átomo de halogéneo, ou com um ou vários substituintes independentemente seleccionados de entre OH, 0-(C1-C10)-alquilo, oxo (=0), SH, S-(C1-C10) -alquilo, N02, CN, C0NH2, COOH, (C1-C10) -alcoxicarbonilo, (C1-C10)- 2 alquilsulfanilo, (C1-C10) -alquilsulfinilo, (C1-C10)- alquilsulfonilo, (C1-C10) -alquilo e (C1-C10)-alcoxilo, ou quando R3 e R4 são ambos independentemente arilo ou heteroarilo podem estar ligados através de um grupo Y, que pode ser um (CH2)n com n= 0-2, em que quando n= 0, Y é uma ligação simples formando um sistema de anel triciclico, em que o átomo de carbono de (CH2)n pode ser substituído por um heteroátomo seleccionado de entre O, S, N e com a condição de que R3 e R4 nunca são ambos H. R é um resíduo seleccionado de entre: (Ci-Cio) -alquilo, (C2-Ci0) -alcenilo e (C2-Ci0)-alcinilo opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de entre: - um grupo seleccionado de NH2, NR4R2, CONRiR2, NR2CORi, OH, SORi, S02Ri, SH, CN, N02 e compostos alicíclicos; - Z-Ri, em que Z é seleccionado de CO, O, COO, OCO, S02, S, SO, COS e SCO ou é uma ligação e - (C3-C8)-cicloalquilo. Ri é um resíduo seleccionado de entre: - composto alicíclico opcionalmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados independentemente de entre OH, oxo (=0), SH, N02, CN, CONH2, NR2CO- (C3-Cx) -alquilo, COOH, (Ci-Ci0) -alcoxicarbonilo, (C3—C10) — alquilsulf anilo, (Ci-Ci0) -alquilsulf inilo, (C3-Cio)- alquilsulfonilo, (Ci-Cio) -alquilo e (Ci-Ci0)-alcoxilo NR2C0-(Ci-Cio) -alquilo; arilo opcionalmente substituído com NR2CO- (Ci-Ci0) -alquilo, e - heteroarilo opcionalmente substituído com NR2CO-(Ci-Ci0)-alquilo, (Ci-Cio)-alquilo, O- (Ci-Ci0) -alquilo ou halogénio. R2 é um resíduo seleccionado de H, fenoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, (Ci-Cio) -alcoxicarbonilo, (Ci-Cio)- alquilcarbonilo, (Ci-Ci0) -alquilsulf onilo e (Ci-Ci0)-alquilo . X- é um anião fisiologicamente aceitável. 3 2. 0 composto da reivindicação 1 em que R é (C1-C^)-alquilo substituído por -Z-Ri. 3. 0 composto da reivindicação 1 em que R é (Οχ-Οε)-alquilo substituído por -Z-Rlf em que Z é 0, C0, ou uma ligação e Ri é arilo ou heteroarilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 4. 0 composto da reivindicação 1 em que R é CH2, Z é CO e Ri é tienilo, de acordo com a fórmula (II):

A X m 5. 0 composto da reivindicação 4 em que A é arilo em que um ou mais átomos de hidrogénio é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou fenilo, ou heteroarilo em que um ou mais átomos de hidrogénio é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo, ou arilalquilo, ou heteroarilalquilo, ou um grupo de fórmula (a) CH

(a) em que R3 e R4 são ambos independentemente arilo ou 4 heteroarilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 6. 0 composto da reivindicação 4 em que A é um grupo de fórmula (a) , em que R3 e R4 são ambos fenilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 7. 0 composto da reivindicação 4 em que A é um grupo de fórmula (a) , em que R3 e R4 são ambos independentemente fenilo, e estão ligados através de um grupo Y, que pode ser um (CH2) n com n= 0-2, em que quando n= 0, Y é uma ligação simples formando um sistema de anel tricíclico de fórmula (b)

<b) em que o átomo de carbono de (CH2)n pode ser substituído por um heteroátomo seleccionado de entre 0, S, N. 8. 0 composto da reivindicação 4 em que A é um 9H-fluoreno-9-il, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 9. 0 composto da reivindicação 4 em que A é um benzilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 10. 0 composto da reivindicação 4 em que A é um bifenilmetilo, de preferência substituído com um ou mais 5 átomos de halogéneo. 11. 0 composto da reivindicação 4 em que A é um tiofenilmetilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 12. 0 composto da reivindicação 1 em que R é um grupo propilo, substituído com um grupo Z-Ri em que Z é 0 e Ri é fenilo, de acordo com a fórmula (III):

13. 0 composto da reivindicação 12 em que A é arilo, ou heteroarilo, ou arilalquilo, ou heteroarilalquilo, ou um grupo de fórmula (a) em que R3 e R4 são ambos independentemente arilo ou heteroarilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 14. 0 composto da reivindicação 12 em que A é um grupo de fórmula (a) em que R3 e R4 são ambos fenilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 15. 0 composto da reivindicação 12 em que A é um grupo de fórmula (a) em que R3 e R4 são ambos independentemente arilo ou heteroarilo, e estão ligados através de um grupo Y, que pode ser um (CH2)n com n= 0-2, em que quando n= 0, Y é uma ligação simples formando um sistema de anel tricíclico de fórmula (b) 6

em que o átomo de carbono de (CH2)n pode ser substituído por um heteroátomo seleccionado de entre 0, S, N. 16. 0 composto da reivindicação 12 em que A é um 9H-fluoreno-9-il, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 17. 0 composto da reivindicação 12 em que A é um benzilo, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 18. 0 composto da reivindicação 12 em que A é um bifenilmetilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo. 19. 0 composto da reivindicação 12 em que A é um tiofenilmetilo, de preferência substituído com um ou mais átomos de halogéneo.
20. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto das reivindicações 1 a 19, em mistura com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou excipientes.
21. Um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, para uso no tratamento de doenças 7 bronco-obstrutiva ou inflamatória, de preferência asma ou bronquite crónica ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
22. Um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19 para uso como medicamento.
23. Um dispositivo compreendendo a composição farmacêutica da reivindicação 20.
24. O dispositivo de acordo com a reivindicação 23 que é um inalador de pó seco de dose única ou múltipla, um inalador de dose medida, e um nebulizador de vapor suave.
25. Um processo para a preparação de compostos de fórmula (I) da reivindicação 1, incluindo as etapas de (i) reacção de um aminoálcool de fórmula (2)

X

com 1,1'-carbonildiimidazol para dar um derivado de imidazol de fórmula (3)

OH) (ii) fazendo reagir depois com um álcool de fórmula (4)

m obtendo assim um composto de fórmula (5)

(iii) em seguida, a alquilação por meio de um agente de alquilação RX, dando um sal de amónio quaternário de fórmula (I) .