PT2293794E

PT2293794E - Métodos de tratamento de mamíferos com disfunções da trompa de eustáquio

Info

Publication number: PT2293794E
Application number: PT97533368T
Authority: PT
Inventors: Colin Russell Anderson; Burkhard Franz
Original assignee: Univ Melbourne
Priority date: 2008-05-27
Filing date: 2009-05-27
Publication date: 2013-07-10
Also published as: BRPI0912126A2; KR101621726B1; EP2293794A4; US8642631B2; NZ589742A; AU2009253739B2; CN102046170B; CA2765190A1; KR20110022624A; CA2765190C; AU2009253739A1; ES2419204T3; US20110166190A1; JP5543963B2; JP2011520992A; DK2293794T3; HK1155387A1; EA201071361A1; WO2009143572A1; EP2293794B1

Description

ι ΡΕ2293794

DESCRIÇÃO

"MÉTODOS DE TRATAMENTO DE MAMÍFEROS COM DISFUNÇÕES DA TROMPA DE EUSTÁQUIO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se genericamente a composições para tratar medicamente mamiferos (incluindo seres humanos) e em particular mamiferos com disfunções da trompa de Eustáquio. A invenção também se refere ao fabrico de medicamentos para o tratamento de disfunções da trompa de Eustáquio.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A trompa de Eustáquio ( ' TE'), muitas vezes também referida como o 'canal auditivo' liga a cavidade do ouvido médio à parte de trás do nariz/garganta (nasofaringe). A TE é um tubo um terço do qual é feito de osso e o resto de cartilagem. Num ser humano, a TE está normalmente fechada com a sua parede colapsada, mas pode abrir para permitir a passagem de algum ar para igualar a pressão entre o ouvido médio e o ambiente exterior. A abertura desta forma pode ser realizada por deglutição, bocejo ou mastigação. A incapacidade de regular voluntariamente ou alcançar a igualização da pressão (por exemplo, durante os voos de 2 ΡΕ2293794 avião, mergulho submarino ou devido a alguns estados patológicos) cria um bloqueamento que é muitas vezes referido como disfunção da TE. A TE também serve para drenar muco ou fluido do ouvido médio. A capacidade da TE para actuar como um dreno eficiente diminui quando obstruída por desequilíbrios de pressão. As obstruções desta natureza podem ocorrer por infecções das vias aéreas superiores ou por respostas alérgicas. 0 sintoma mais comum de obstrução da TE é a dor de ouvido, que é frequentemente mais prevalecente em crianças pois a TE é mais curta e mais horizontal, tornando esta última mais difícil a drenagem de fluido. Além disso, dependendo da gravidade da obstrução, também pode haver vários níveis de perda auditiva associados à obstrução da TE. Também há crianças que nascem com uma fraqueza inerente da função da trompa de Eustáquio. Este pode ser um fenómeno genético. Há várias doenças em que a disfunção da trompa de Eustáquio representa o mecanismo patológico subjacente primário e portanto representam potenciais indicações terapêuticas. 0 grupo mais comum de indicações terapêuticas é a otite média (OM) também conhecida como inflamação do ouvido médio. A OM tem vários atributos e embora não haja acordo universal quanto à terminologia e definições, é possível descrever os seguintes: 3 ΡΕ2293794 A otite média aguda (OMA) é caracterizada por um inicio rápido e duração curta dos sinais e sintomas que podem ser locais (como otalgia) e/ou sistémicos (febre e vómitos). Durante as fases iniciais da infecção, a OMA pode não estar associado a efusão (fluido no ouvido médio). No entanto, a efusão é uma consequência da OMA. 0 alivio dos sintomas ocorre geralmente antes do desaparecimento da efusão. A otite média com efusão (OME) (também conhecida como otite média cerosa, otite média secretora ou pelo termo leigo "glue ear", i.e. orelha colada) ocorre quando um bloqueamento no tubo de Eustáquio leva a pressão negativa no ouvido médio e um transudado de fluido que sai da mucosa do ouvido médio. A efusão pode ser cerosa, mucóide ou purulenta (ou uma combinação destas). A OME pode seguir-se a OMA ou ocorrer sem OMA prévia. A OME é muitas vezes mais duradoura (subaguda ou crónica) e frequentemente assintomática. A OME é normalmente tratada por inserção de pequenos tubos (chamados tubos de ventilação) na membrana timpânica (ou tímpano), o que facilita a drenagem de qualquer fluido acumulado no ouvido médio e também iguala continuamente a pressão no ouvido médio. Infelizmente, no entanto, a inserção de tubos de ventilação deste modo requer intervenção cirúrgica invasiva. Além disso, manter a TE aberta com tubos de ventilação também aumenta o risco de 4 ΡΕ2293794 infecçao a partir do ambiente e através da TE, devido à perda de uma almofada de ar. A aerotite média (AM), (também conhecida como o barotrauma ou "ouvido bloqueado") ocorre a seguir a um aumento na pressão do ar ambiente como quando se voa ou durante a utilização de uma câmara hipobárica. 0 diferencial de pressão resultante entre o ouvido médio e a atmosfera estira a membrana timpânica produzindo desconforto ou dor. Outros sintomas podem incluir ligeira perda auditiva, sensação de plenitude nos ouvidos e tonturas. A OM é um importante problema de saúde a nivel mundial. É a doença mais comum para a qual as crianças recebem assistência médica nos Estados Unidos e na maioria dos países desenvolvidos e em desenvolvimento a nível mundial. As estatísticas indicam que só em 1990 nos Estados Unidos foram feitas 24,5 milhões de visitas ao consultório médico devido a OM, representando um aumento de > 200% em relação às descritas em 1980. Estima-se que 83% de todas as crianças vão sofrer pelo menos um episódio de OM aguda (OMA) até aos 3 anos de idade e que por esta idade mais de 40% das crianças vão sofrer três ou mais episódios de OMA. Embora já só muito raramente associada a mortalidade, a morbidez associada à OM é significativa. A otite média com efusão (OME) é a causa mais comum de perda de audição adquirida na infância sendo os atrasos comportamentais, educacionais e de desenvolvimento da linguagem as consequências adicionais de seu início precoce. 5 ΡΕ2293794

Além das soluções cirúrgicas acima referidas, dependendo da causa e gravidade dos sintomas associados à disfunção da TE, os médicos podem receitar descongestionantes, anti-histaminas ou esteróides. Crê-se que os descongestionantes e as anti-histaminas reduzem o inchaço da mucosa, mas não há nenhuma prova cientifica de que descongestionantes ou anti-histaminas facilitem a função da trompa de Eustáquio. Os esteróides têm a desvantagem de estarem potencialmente associados a efeitos secundários graves. A presente invenção é dirigida a proporcionar um tratamento eficaz para disfunções da TE que com vantagem alivie alguns ou todos os sintomas associados a doenças ou patologias da TE.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a invenção proporciona o tratamento de disfunção da trompa de Eustáquio (como otite média), incluindo o passo de aplicar topicamente a um doente uma quantidade eficaz de beta-histina, de acordo com as reivindicações.

Num outro aspecto a invenção proporciona uma composição tópica compreendendo beta-histina para o tratamento de disfunção da trompa de Eustáquio, de acordo com as reivindicações. 6 ΡΕ2293794

Num outro aspecto a invenção proporciona a utilização de beta-histina no fabrico de um medicamento para o tratamento de disfunções da trompa de Eustáquio em que o medicamento é para ser aplicado topicamente na trompa de Eustáquio de um indivíduo dele necessitado, ou na nasofaringe da mucosa nasal.

Ainda num outro aspecto, a invenção proporciona uma composição tópica compreendendo beta-histina na forma de gotas nasais ou de pulverizador doseador nasal para o tratamento de disfunções da trompa de Eustáquio.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: Uma ilustração de um protocolo experimental que pode ser utilizado para monitorizar a função da trompa de Eustáquio num modelo de rato.

Figura 2: Uma representação de um registo da pressão da função da trompa de Eustáquio num rato anestesiado .

Figura 3: Um gráfico que mostra o efeito médio de beta-histina diHCl (5 pL; Vasomotal) aplicado dentro da trompa de Eustáquio na igualização da pressão do ouvido médio (n = 5, orelha direita; % de alteração de pressão proporcional ao engolir em função do número do ensaio (C1— S6) ) . 7 ΡΕ2293794

Figura 4: Um gráfico que mostra o efeito médio de beta-histina diHCl (5 pL; Vasomotal) aplicado dentro da nasofaringe na igualização da pressão do ouvido médio (n = 4, a orelha direita; % de alteração de pressão proporcional ao engolir em função do número do ensaio (C1-S6)).

Figura 5: Um gráfico que mostra o efeito médio de betaistina diHCl aplicado sistemicamente na igualização da pressão no ouvido médio (n = 5, orelha direita; % de alteração de pressão proporcional ao engolir em função do número do ensaio (C1-S9)).

Figura 6: Um gráfico que mostra o efeito médio de 10 pL de 4 mg/mL de beta-histina diHCl aplicada dentro da nasofaringe na igualização da pressão do ouvido médio (n = 4, orelha direita; resposta normalizada ao controlo em função do tempo (minutos)).

Figura 7: Um gráfico que mostra o efeito médio de 10 pL de 2 mg/mL de beta-histina diHCl (n = 3, ± MEP; resposta normalizada ao controlo em função do tempo (minutos)).

Figura 8: Um gráfico que mostra o efeito médio de 10 pL de 8 mg/mL de beta-histina diHCl num único animal (-·-) contra um único animal com soro fisiológico (-♦-) aplicado dentro da nasofaringe (% do controlo em função do tempo (min) após a administração de beta-histina/soro fisiológico). ΡΕ2293794

Descrição pormenorizada da invenção A beta-histina foi utilizada sistemicamente no tratamento da doença de Ménière. Encontra-se disponível com a marca comercial SERC® (Solvay Pharma Inc.) como comprimidos de 8 mg, 16 mg e 24 mg. A doença de Ménière é um doença do equilíbrio que se caracteriza por sintomas como vertigem episódica, zumbido no ouvido (tinido), um sentimento de plenitude ou pressão no ouvido, perda de audição, náuseas e vómitos. 0 mecanismo exacto de acção da beta-histina (ou local principal de acção) no tratamento da doença de Ménière não está clarificado. Sendo descrita como um fármaco semelhante a histamina, foram postulados múltiplos efeitos. É geralmente aceite, no entanto, que a sua acção sobre o sistema vascular vai provocar oxigenação vantajosa para o ouvido interno. A supressão de um sistema vestibular sobre-excitado no órgão periférico e mecanismos neuronais centrais de amortecimento também são postulados como possíveis efeitos terapêuticos.

Embora se creia que a beta-histina tem uma acção semelhante à histamina, experiências realizadas pelos presentes inventores sugerem que a sua acção sobre a TE é diferente da acção da histamina. Isto é contrário aos relatórios que observam função da TE agravada em seres humanos a quem foi administrada histamina (ver Walker S. B., Shapiro G. G., Bierman C. W., Morgan M. S., Marshall S. G., Furukawa C. T., Pierson W. E. Induction of Eustachian 9 ΡΕ2293794 tube dysfunction with histamine nasal provocation. J. Allergy Clin. Immunol. 76:158-162, 1985; Skoner D. P., Doyle W. J., Fireman P. Eustachian tube obstruction (ETO) after histamine nasal provocation - a double-blind dose-response study. J. Allergy Clin. Immunol. 79:27-31, 1987; Downs B. W., Butehorn H. F. 3rd, Prazma J., Rosa A. S., Stamat J. C., Pillsbury H. C. 3rd. Otolaryngol. Head Neck Surg. 124:414-420, 2001). A presente invenção baseia-se (em parte) na constatação de que, contrariamente aos ensinamentos do estado da técnica, a beta-histina pode exercer pelo menos alguns dos seus efeitos vantajosos na doença de Ménière e outros doenças de desequilíbrio ao ter como alvo o funcionamento da TE. Mais especif icamente, a invenção é baseada na constatação de que a beta-histina, quando administrada topicamente na TE, melhora efectivamente a função de TE em mamíferos.

Tal como aqui utilizado, o termo "disfunção da trompa de Eustáquio" ou "doença da trompa de Eustáquio" refere-se a hipofunção da trompa de Eustáquio. A hipofunção está directamente relacionada com a incapacidade de um indivíduo de igualizar a pressão entre o ouvido médio e o ambiente externo. A hipofunção de longo prazo da TE pode levar à acumulação de muco ou fluido no espaço do ouvido médio. A absorção continuada de oxigénio aumenta ainda mais a pressão no ouvido médio. A disfunção da TE pode ocorrer como resultado de uma doença como uma infecção bacteriana (como um resfriado comum) ou infecção virai (como a gripe). Os poluentes e outros alergéneos também podem ser 10 ΡΕ2293794 responsáveis pela disfunção da TE. A obesidade também pode predispor uma pessoa para a disfunção da TE porque os depósitos de gordura em excesso em redor da passagem da TE podem servir para estreitar a TE, tornando as pessoas obesas mais susceptíveis ao bloqueamento da TE. A disfunção da TE também pode ocorrer quando há uma alteração repentina ou prolongada da pressão, como durante uma viagem de avião ou no mergulho submarino. Outras patologias, como polipos nasais, fenda palatina, ou um tumor baseado no crânio também são frequentemente caracterizados com disfunção da TE. A presente invenção também contempla a utilização da presente invenção no tratamento da doença de Ménière, vertigem, otite média (incluindo OMA, OME e AM) ou de outras doenças que são caracterizadas por disfunção da TE.

Numa forma de realização a invenção contempla especificamente a utilização de beta-histina aplicada topicamente no tratamento de OM e mais particularmente de otite média com efusão (OME). Enquanto a OME pode ocorrer em adultos e crianças, é particularmente preocupante em crianças uma vez que pode resultar em deficiência auditiva e levar a dificuldades de aprendizagem e problemas no desenvolvimento da linguagem. Como tal, numa forma de realização, a invenção é dirigida ao tratamento da OME numa criança humana.

Além disso, tal como aqui utilizados os termos "tópico", "aplicação tópica" e outros semelhantes referem-se ao acto de aplicação de um medicamento ou composição 11 ΡΕ2293794 numa superfície do corpo. Em relação à presente invenção, a superfície do corpo é a mucosa nasal da nasofaringe e as aberturas das trompas de Eustáquio. Os medicamentos ou composições tópicas para utilização na presente invenção são apresentados na forma de pomadas, cremes, geles, gotas, pastas, pós e formas de dosagem para pulverização. Em relação à presente invenção, o sítio de administração das composições ou de medicamentos tópicos é preferencialmente através do nariz. Não querendo ficar comprometido com qualquer teoria o efeito apresentado pela beta-histina na TE sugere que a beta-histina actus uma gama diferente de receptores da TE em comparação com a histamina. A beta-histina é um antagonista forte dos receptores H3 e um agonista relativamente fraco dos receptores Hl (muito mais fraco do que a histamina). Os receptores H3 estão exclusivamente associados ao tecido nervoso, particularmente aos terminais nervosos, onde sua activação inibe a libertação de neurotransmissores. Isto aplica-se aos terminais parassimpáticos, simpáticos e nociceptivos, que estão todos presentes nas paredes da TE e são potencialmente capazes de influenciar a função da TE através de uma alteração da secreção glandular que facilita a abertura da TE.

Uma vantagem da aplicação tópica de beta-histina é que é administrado no sítio onde se pretende acção. A este respeito, e de novo, sem querer ficar limitado pela teoria, crê-se que a aplicação tópica de beta-histina que 12 ΡΕ2293794 entra em contacto com a TE leva a modificação de tensão superficial e melhora a função de abertura da TE.

Como outra vantagem, a aplicação tópica também vai necessitar de doses muito mais baixas do que a aplicação sistémica, pelo que há menos probabilidade de ocorrência de efeitos secundários. A partir de estudos realizados com doentes de Ménière, sabe-se que a administração oral de beta-histina pode causar efeitos secundários desagradáveis como perturbação gástrica, náuseas, dor de cabeça, erupções cutâneas de vários tipos, urticária e prurido. Propõe-se que, através da administração tópica de beta-histina de acordo com a presente invenção, pelo menos alguns, se não todos, estes efeitos secundários podem ser evitados ou pelo menos minimizados. A referência aqui feita a "tratar" ou "tratamento" tem de ser entendida como incluindo o tratamento profiláctico ou preventivo, bem como o tratamento terapêutico. A invenção é dirigida a aplicações tópicas de beta-histina para o tratamento de disfunções da TE. Tal como aqui utilizada a referência a "beta-histina" inclui o composto N-metil-2-piridinoetanoamina (os sinónimos incluem: 2-[2-(metilamino)etil]piridina e [2-(2-piridil)-etil]metilamina) em forma de base livre ou na forma de sal 13 ΡΕ2293794 (formado pela reacção da base livre com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável). As formas de sal incluem os sais cloridrato (incluindo dicloridrato) , bromidrato, metanossulfonato, toluenossulfonato, fumarato, maleato, acetato, lactato, malonato, citrato, ascorbato, tartarato e propionato. A beta-histina administrada ou a beta-histina utilizada para preparar as composições tópicas da presente invenção podem estar em forma liquida, forma amorfa, forma cristalina e/ou na forma de solvatos (e.g. hidratos) e pretende-se que todas as formas estejam dentro do âmbito da presente invenção. 0 termo "solvato" é um complexo de estequeometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da invenção) e um solvente. Esses solventes não devem interferir com a actividade biológica do soluto. Os solventes podem ser, a titulo de exemplo, água, etanol ou ácido acético. Os métodos de solvatação são genericamente conhecidos na arte. A beta-histina também pode ser administrada numa forma derivatizada de "pró-fármaco". 0 termo "pró-fármaco" é utilizado no seu sentido mais lato e abrange os derivados que são convertidos in vivo em beta-histina. Esses derivados ocorreriam prontamente aos peritos na arte e incluem, por exemplo, aqueles em que o átomo de azoto do anel está convertido num N-óxido ou em que o grupo amina livre está convertido numa amida. Contudo, os pró-fármacos não fazem parte da invenção reivindicada. 14 ΡΕ2293794

Assim a invenção também inclui, quando possível, a forma de base livre ou a forma de sal. A beta-histina destina-se a ser administrada ao indivíduo numa quantidade eficaz de tratamento. Tal como aqui utilizada, uma quantidade eficaz de tratamento pretende incluir a que atinge pelo menos parcialmente o efeito desejado, ou atraso do aparecimento de, ou inibição da progressão de, ou paragem ou reversão completa do início ou da progressão de um ou mais sintomas associados à disfunção da TE incluindo plenitude ou pressão no ouvido (que pode ser causada por acumulação de fluido), vertigem, desequilíbrio, perda de audição, náuseas e vómitos.

Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de beta-histina que, quando administrada de acordo com um regime de dosagem desejado, proporciona a actividade terapêutica desejada. A administração pode ocorrer a intervalos de minutos, horas, dias, semanas, meses ou anos, ou continuamente ao longo de qualquer um desses períodos. As dosagens adequadas encontram-se dentro da gama de cerca de 0,1 ng por kg de peso corporal a 1 g por kg de peso corporal por dosagem. A dosagem pode estar na gama de 1 yg a 1 g por kg de peso corporal por dosagem, como é o caso na gama de 1 mg a 1 g por kg de peso corporal por dosagem. Numa forma de realização, a dosagem pode estar na gama de 1 mg a 500 mg por kg de peso corporal por dosagem. Noutra forma de 15 ΡΕ2293794 realização, a dosagem pode estar na gama de 1 mg a 250 mg por kg de peso corporal por dosagem. Ainda noutra forma de realização preferida, a dosagem pode estar na gama de 1 mg a 100 mg por kg de peso corporal por dosagem, como até 50 mg por quilo de peso corporal por dosagem.

Numa forma de realização uma concentração eficaz de beta-histina pode estar entre 0,1 mg/mL a 100 mg/mL de beta-histina (calculada a partir da base livre)/veiculo aplicado no interior da nasofaringe.

Noutra forma de realização uma concentração eficaz de beta-histina (calculada a partir da base livre)/veiculo pode estar entre 0,1 a 50 mg/mL, por exemplo, 0,5 a 10 mg/mL, 0,5 a 30 mg/mL, 0,5 a 20 mg/mL, 0,5 a 15 mg/mL ou 0,5 a 10 mg/mL.

Noutra forma de realização uma concentração eficaz de beta-histina pode ser de até 10 mg/mL de beta-histina (calculada a partir da base livre)/veiculo aplicado no interior da nasofaringe, por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 mg/mL.

As quantidades de dosagem e regimes de dosagem adequados podem ser determinados pelo médico assistente e podem depender da patologia especifica a ser tratada, da gravidade da patologia, bem como da idade, saúde e peso geral do indivíduo. As composições de dosagem unitária preferidas são as que contêm uma dose ou unidade diária, 16 ΡΕ2293794 subdose diária, tal como aqui descrito acima, ou uma sua fracção apropriada, do ingrediente activo. A beta-histina de acordo com a presente invenção pode ser administrada numa única dose ou numa série de doses. Embora seja possível que o ingrediente activo seja administrado por si só, é preferível apresentá-lo como uma composição, especificamente como uma composição tópica. A formulação dessas composições tópicas é bem conhecida pelos peritos na arte. A composição pode conter veículos, diluentes ou excipientes adequados. Estes incluem todos os solventes, meios de dispersão, enchimentos, veículos sólidos, revestimentos, agentes antifúngicos e antibacterianos, agentes de penetração dérmica, tensoactivos, agentes iso-tónicos e de absorção convencionais e outros semelhantes.

Entender-se-á que as composições tópicas da invenção também podem incluir outros agentes activos fisiolo-gicamente suplementares. Estes podem incluir agentes muco-líticos ou descongestionante, por exemplo, Acetilcisteina, Bromexina, Carbocisteína, Eprazinona, Mesna, Amroxol, So-brerol, Domiodol, Letosteína, Stepronin, Tiopronin, Dornase alfa, Neltenexine, Erdosteine, pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e oximetazolina.

As composições adequadas para administração tópica na TE pode compreender beta-histina com ou sem outros agentes activos dissolvidos ou suspensos em qualquer veículo ou base adequada e pode estar na forma de loções, 17 ΡΕ2293794 gotas, gel, cremes, pastas, pomadas e outros semelhantes. Os veículos apropriados incluem etanol, óleo mineral, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildo-decanol, álcool benzílico e água.

As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também vão conter um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.

As soluções ou suspensões podem ser aplicadas directamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser apresentadas de forma individual ou em doses múltiplas. No caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser conseguido pelo doente administrando um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão.

No caso de um pulverizador, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização com atomizador doseador. Para melhorar a administração nasal e retenção a beta-histina pode ser encapsulada com ciclodextrinas, ou formulada com outros agentes que se espera melhorem a administração e retenção na mucosa nasal. 18 ΡΕ2293794 A administração nasal também pode ser conseguida por meio de uma formulação em aerossol em que a beta-histina é proporcionada numa embalagem pressurizada com um propulsor apropriado tal como um clorofluorcarboneto (CFC), por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. 0 aerossol pode convenientemente conter também um tensoactivo como lecitina. A dose de beta-histina pode ser controlada proporcionando uma válvula doseadora.

Alternativamente, as composições tópicas que compreendem beta-histina podem ser proporcionadas na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto numa base em pó adequada como lactose, amido, derivados de amido como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirro-lidona (PVP). Convenientemente o veiculo em pó vai formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Em formulações destinadas a administração no tracto respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente vai ter um tamanho das partículas pequeno, por exemplo da ordem de 5 a 10 micrometros ou menos. Esse tamanho das partícula pode ser obtido por meios conhecidos na arte, por exemplo, por micronização. 19 ΡΕ2293794

Quando desejado, podem ser utilizadas formulações adaptadas para dar libertação prolongada do ingrediente activo.

Deve entender-se que para além dos ingredientes activos especificamente mencionados acima, as composições tópicas desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na arte tendo em conta o tipo de composição em causa, por exemplo, as adequadas para administração oral podem incluir agentes adicionais como aglutinantes, edulco-rantes, espessantes, agentes aromatizantes, agentes tampo-nantes, agentes desintegrantes, agentes de revestimento, conservantes, lubrificantes e/ou agentes de atraso de tempo. Os edulcorantes adequados incluem sacarose, lactose, glucose, aspartame ou sacarina. Os sistemas tampão são utilizados em rotina para proporcionar valores de pH de uma gama desejada e incluem tampões de ácidos carboxilicos, por exemplo acetato, citrato, lactato e succinato. Os agentes desintegrantes adequados incluem amido de milho, metil-celulose, polivinilpirrolidona, goma xantana, bentonite, ácido alginico ou agar. Os agentes aromatizantes adequados incluem óleo de hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, aroma de cereja, laranja ou framboesa. Os agentes de revestimento adequados incluem polímeros ou copolímeros de ácido acrílico e/ou ácido metacrílico e/ou os seus ésteres, ceras, álcoois gordos, zeína, goma-laca ou glúten. Os conservantes adequados incluem benzoato de sódio, BHT, a vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metilparabeno, 20 ΡΕ2293794 propilparabeno ou bissulfito de sódio. Os lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, oleato de sódio, cloreto de sódio ou talco. Os agentes de atraso de tempo adequados incluem monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo.

Certas formas de realização da invenção vão agora ser descritas com referência aos exemplos seguintes.

Exemplos Método

Experiências em animais foram realizadas em ratos Sprague Dawley adultos fêmeas e machos com peso de 250-450 g. Até cinco animais foram usados em cada secção da experiência. A montagem experimental está apresentada na Figura 1. Nesta figura, um pequeno tubo é colado à bula timpânica de um rato anestesiado (A). O tubo está ligado a uma bomba de seringa (B), um transdutor de pressão (C) e um gravador de dados (D) e a um manómetro (E) . A bomba de seringa é utilizada para aumentar a pressão no interior do ouvido médio. A trompa de Eustáquio é momentaneamente aberta por estimulação eléctrica do nervo laringeo superior e forçando o reflexo de deglutição. Um exemplo de uma função de registo de pressão da função da trompa de Eustáquio num rato anestesiado está apresentado na Figura 2. A partir desta pode ver-se que a pressão intra-bula foi aumentada desde a pressão ambiente (Amb) até cerca de 130 21 ΡΕ2293794 mm de água. Do ponto 1 ao ponto 2, o nervo laríngeo superior foi estimulado, levando a dez reflexos de deglutição, cada um dos quais momentaneamente abriu a trompa de Eustáquio, levando a igualização parcial da pressão no ouvido médio. A queda de pressão global é uma medida da eficiência de igualização da pressão através da trompa de Eustáquio.

Cada experiência consistiu numa série de ensaios da função da trompa de Eustáquio activa, antecedidos por um ensaio passivo. No ensaio passivo a pressão foi aumentada na bula por um caudal de ar continuo (30 mL/min) até a trompa de Eustáquio se abrir espontaneamente. Enquanto que o ar continua a fluir, a pressão no ouvido médio diminuiu até a trompa de Eustáquio se fechar. Agora a pressão no ouvido médio, devida ao caudal de ar contínuo, pode aumentar de novo até o tubo de Eustáquio se abrir uma segunda vez. Isto permitiu a medição das pressões passivas de abertura e fecho da trompa de Eustáquio. Os ensaios activos consistiram de três ensaios de controlo anteriores (C1-C3) seguidos por três ensaios que avaliam o efeito da intervenção S1-S6 . No inicio de cada ensaio activo a pressão na bula foi aumentada para 75% da pressão de abertura passiva da trompa de Eustáquio. Neste ponto, o fluxo de ar para dentro da bula foi parado. Para o controlo activo de pressão do ouvido médio, o nervo laríngeo superior foi exposto e estimulado electricamente com um eléctrodo bipolar de gancho (1-3 V, 10 Hz, 500 msec). Isto causou deglutição reflexa, que foi acompanhada por uma 22 ΡΕ2293794 abertura momentânea da trompa de Eustáquio, e reduziu a pressão do ouvido médio passo a passo. Em cada ensaio activo foram registadas 10 deglutições consecutivas.

Antes de cada ensaio activo 5 pL de dicloridrato de beta-histina de uma solução de 8 mg/mL de etanol (de Solvay Pharma S.A.; Vasomotal) aplicados num único bolus (total de 40 pg) foram injectadas na bula e depois lavados através da trompa de Eustáguio (5 animais, Figura 4), aplicados na nasofaringe (5 animais, Figura 3) ou 10 pL foram injectados intraperitonealmente (5 animais, Figura 5). Cinco animais foram tratados com 5 pL de soro fisiológico normal aplicado na nasofaringe em cinco animais 5 pL de soro fisiológico normal foram injectados na bula. Estes últimos serviram como controlo. Para cada grupo de cinco animais, os dados em bruto foram primeiro normalizados em relação ao último ensaio de controlo antes das manipulações experimentais e submetidos a uma transformação arco-seno. O controlo e os resultados experimentais para cada uma das determinações foram comparados utilizando testes t não emparelhados, com α = 0,05.

Resultados A Figura 3 mostra o efeito da beta-histina (aplicada no interior da nasofaringe) na eficiência da igualização da pressão através da trompa de Eustáguio. Para cada ensaio, (C1-S6, a intervalos de 4 minutos), a pressão 23 ΡΕ2293794 do ouvido médio foi aumentada em ratos anestesiados saudáveis, depois a queda de pressão monitorizada enquanto engoliam. Após três determinações de controlo (Cl-3), beta-histina diHCl foi aplicada na nasofaringe. A presença de beta-histina na nasofaringe aumentou a eficiência da igualização de pressão numa média de 31%. Todos os valores são normalizados à determinação de controlo C3. Barras de erro = desvio padrão. A Figura 4 mostra o mesmo procedimento que para a Figura 3, mas beta-histina é aplicada no interior da bula timpânica e lavada através da trompa de Eustáquio. Mais uma vez, a presença de beta-histina aumentou a eficiência da igualização da pressão da trompa de Eustáquio em cerca de 30%. A Figura 5 demonstra uma experiência em que betahistina diHCl (Vasomotal) é injectada sistemicamente (injecção intraperitoneal) em 5 animais. As doses foram administradas cumulativamente (1, 5 e 10 pL) para uma dose total de 16 pL. O gráfico indica ausência de efeito significativo sobre a função da TE (nota: cada ponto de dados tem 4 minutos de intervalo). A Figura 6 é um gráfico que representa os resultados médios de um estudo de resposta/tempo de 3 animais a 10 pL de 2 mg/mL de beta-histina diHCl. As três primeiras leituras são controlos, beta-histina foi primeiro adicionada à nasofaringe entre 18 e 24 minutos. 24 ΡΕ2293794 A Figura 7 é um gráfico que representa os resultados médios de um estudo de resposta/tempo de 3 animais a 10 yL de 4 mg/mL de beta-histina diHCl. As três primeiras leituras são controlos, beta-histina foi primeiro adicionada à nasofaringe entre 18 e 24 minutos. A Figura 8 é um gráfico que representa os resultados de um estudo de resposta/tempo de 1 animal a quem foram administrados 10 pL de 8 mg/mL na nasofaringe contra 1 animal a quem foi administrado só um volume equivalente de soro fisiológico. Em cada caso, as três primeiras leituras são controlos, beta-histina/soro fisiológico foi adicionada primeiro à nasofaringe entre 18 e 24 minutos. A referência nesta especificação a qualquer publicação anterior (ou informação dela derivada), ou a qualquer matéria que é conhecida, não é, e não deve ser tomado como um reconhecimento ou uma admissão ou qualquer forma de sugestão que essa publicação anterior (ou informações dela derivada) ou matéria conhecida faz parte do conhecimento geral corrente no campo de pesquisa a que se refere esta especificação. como implicando a

Ao longo desta especificação e das reivindicações que se seguem, salvo se o contexto exigir o contrário, a palavra "compreender", e variações como "compreende" e "compreendendo", serão entendidas 25 ΡΕ2293794 grupo de qualquer inteiros inclusão de um número inteiro ou passo referido ou números inteiros ou passos, mas não a exclusão de outro número inteiro ou passo ou grupo de números ou passos.

Lisboa, 1 de julho de 2013

Claims

ΡΕ2293794 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição tópica compreendendo beta-histina para utiliação no tratamento de disfunção da trompa de Eustáquio, em que a composição tópica é aplicada na mucosa nasal da nasofaringe.
2. Composição tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1 na forma de gostas nasais ou de pulverizador doseador nasal.
3. Composição tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 em que a beta-histina está na forma de um sal.
4. Composição tópica para utilização de acordo com a reivindicação 3 em que a beta-histina está na forma de sal dicloridrato.
5. Composição tópica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 compreendendo ainda pelo menos um veiculo, diluente ou excipiente farmaceu-ticamente aceitável.
6. Composição tópica para utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a concentração de beta-histina (calculada a partir da base livre)/veiculo é de 0,1 mg/mL a 50 mg/mL. 2 ΡΕ2293794
7. Composição tópica para utilização de acordo com a reivindicação 6 em que a concentração é até 10 mg/mL.
8. Composição tópica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 compreendendo um agente farmaceuticamente activo adicional.
9. Composição tópica para utilização de acordo com a reivindicação 8 em que o agente farmaceuticamente activo adicional é um mucolitico ou um descongestionante.
10. Composição tópica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em que a disfunção da trompa de Eustáquio é otite média (OM).
11. Composição tópica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em que a disfunção da trompa de Eustáquio é otite média com efusão (OME).
12. Composição tópica para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 em que a disfunção da trompa de Eustáquio é otite média aguda (OMA) ou aerotite média (AM).
13. Utilização de beta-histina no fabrico de um medicamento para o tratamento de disfunções da trompa de Eustáquio em que o medicamento é para ser aplicado ΡΕ2293794 3 topicamente na trompa de Eustáquio de um indivíduo necessitado.
14. Utilização de acordo com a reivindicaç em que as disfunções da trompa de Eustáquio são descrito em qualquer das reivindicações 10 a 12. dele ao 13 como Lisboa, 1 de julho de 2013