PT2231701E

PT2231701E - Peptidomiméticos com actividades antagonistas do glucagon e agonistas do glp-1

Info

Publication number: PT2231701E
Application number: PT08873860T
Authority: PT
Inventors: Rajesh H Bahekar; Mukul R Jain; Pankaj Ramanbhai Patel
Original assignee: Cadila Healthcare Ltd
Priority date: 2007-12-11
Filing date: 2008-12-10
Publication date: 2012-05-28
Also published as: EA018000B1; JP5270687B2; MX2010006287A; US20120021972A1; WO2009125424A3; KR101277560B1; KR20100101110A; EA201070722A1; IL206252A0; ES2382579T3; WO2009125424A2; CA2707448C; US8883963B2; DK2231701T3; ZA201003804B; JP2011506428A; ATE554098T1; EP2231701B1; EP2231701A2; CA2707448A1

Description

ΡΕ2231701 1

DESCRIÇÃO "PEPTIDOMIMÉTICOS com actividades antagonistas do glucagon E AGONISTAS DO GLP-1"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I) , aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a composições farmacêuticas contendo-os. A— Z]_ — Z2 — Z3 — Z4 — Z5 — Ζβ — Z7 — Zq-Zg—Zio-Zn-B (I) A presente invenção refere-se também a um proesso para a preparação de compostos de fórmula geral (I), aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e a composições farmacêuticas contendo-os.

Antecedentes da invenção A diabetes caracteriza-se por uma secreção limitada das células β-pancreáticas, resistência à insulina ou ambas (Cavaghan, M.K., et al., J. Clin. Invest. 2000, 106, 329) . A maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2 podem ser tratados com agentes que reduzem a produção de glucose hepática (antagonista do glucagon), reduz absorção da glucose do tracto gastrointestinal, estimula a função 2 ΡΕ2231701 das células β (secretagogos da insulina) ou com agentes que aumentam a sensibilidade dos tecidos dos pacientes relativamente à insulina (sensibilizadores da insulina). Os fármacos utilizados para tratar diabetes do tipo 2 incluem inibidores da α-glucosidase, sensibilizadores da insulina, secretagogos da insulina e bloqueadores do canal KATP (Chehade, J. M., et al., Drugs, 2000, 60, 95). No entanto, quase metade dos indivíduos com diabetes do tipo 2 perdem a sua resposta a estes agentes, ao longo de um determinado período de tempo e deste modo precisam de terapia de insulina. O tratamento com insulina tem várias desvantagens, é injectável, produz hipoglicemia e causa aumento de peso (Burge, M.R., Diabetes Obes. Metab., 1999, 1, 199).

Os problemas com os tratamentos actuais levam a que sejam necessárias novas terapias para tratar a diabetes de tipo 2. A este respeito, verificou-se que o agonista do péptido-1 do tipo glucagon (GLP-1), que promove a secreção de insulina dependente da glucose no pâncreas e o agonista do receptor do glucagon, que inibe a produção hepática de glucose através da inibição da glucogenólise e da gluconeogénese, teriam potencial terapêutico. Assim, verificou-se que o agonista GLP-1 e o antagonista do glucagon em conjunto reduziam os níveis de glucose em circulação e representavam agentes terapêuticos úteis para o tratamento e a prevenção da diabetes do tipo 2 (Perry, T.A., et al., Trends Pharmacol. Sei, 2003, 24, 377). O glucagon e o GLP-1 são membros de famílias de 3 ΡΕ2231701 péptidos que actuam como hormonas aparentadas (família da secretina). 0 glucagon e o GLP-1 constituem um conjunto de péptidos altamente homólogos uma vez que estas duas hormonas são originadas de um precursor comum, preproglocagom, que através de processamento específico de cada tecido conduz à produção de GLP-1 predominantemente no intestino e o glucagon no pâncreas (Jiang, G., et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003, 284, E671-678) . Os receptores para estes dois péptidos são homólogos (58% de identidade) e pertencem à família de classe B de receptores acoplados à proteína- G (GPCRs) . Os GPCRs de classe B são também denominados como a família do receptor secretina, que consiste em 15 receptores que se ligam a péptidos em humanos. Os receptores GPCR compreendem um domínio N- terminal extracelular de 100-160 resíduos, ligados a um domínio justamembranar (domínio-J) de sete hélices α que abrangem a membrana com voltas intervenientes e uma cauda C-terminal (Brubaker, P. L., et al., Receptors Channels, 2002, 8, 179) . Os GPCRs de classe B são activados por ligandos peptídicos endógenos de dimensão intermédia, tipicamente 30-40 aminoácidos (Hoare, S.R.J., Drug Discovery Today, 2005, 10, 423; Gether, U., Endocrine Reviews, 2000, 21, 90). O glucagon é um péptido hormona de 29 aminoácidos processado a partir do proglucagon em células α pancreá-ticas em PC2. O glucagon actua através de sete GPCRs trans-membranares, consistindo em 485 aminoácidos. O glucagon é libertado na circulação sanguínea quando a concentração de 4 ΡΕ2231701 glucose em circulação é baixa. 0 papel fisiológico principal do glucagon é estimular a libertação hepática da glucose, conduzindo assim a um aumento da glicemia (Tan, K., et al., Diabetologia, 1985, 28, 435). 0 glucagon proporciona o principal mecanismo contra-regulatório para a insulina na manutenção da homeostasia da glucose in vivo. 0 glucagon e o seu receptor representam alvos potenciais para o tratamento da diabetes. Antagonizar a acção do glucagon através do bloqueio a acção do glucagon secretado no receptor do glucagon (antagonista do glucagon) ou através da inibição (supressão) da própria produção do glucagon representa uma nova via para a intervenção da diabetes e de distúrbios metabólicos (Unson, C. G., et al., Peptides, 1989, 10, 1171; Parker, J. C, Diabetes, 2000, 49, 2079;

Johnson, D. G., Science, 1982, 215, 1115; Ahn, J. M. , JMC, 2001, 44(9), 1372-1379). A amida GLP-1 (7-36) é um produto do gene pre-proglucagon, que é secretado das células L intestinais, em resposta à ingestão de alimento. A acção fisiológica da GLP-1 ganhou interesse considerável. GLP-1 exerce uma acção múltipla através da estimulação da secreção da insulina das células β pancreáticas, de um modo dependente da glucose (acção insulinotrópica). GLP-1 diminui a concentração de glucagon no plasma, através da inibição da sua secreção (produção) das células α (Drucker D. J., Endocrinology, 2001, 142, 521-527). GLP-1 também apresenta propriedades tais como o estimulo do crescimento das células β, supressão do apetite, atraso no esvaziamento gástrico e 5 ΡΕ2231701 estimulação da sensibilidade à insulina (Nauck, Μ. A., Horm. Metab. Res., 2004, 36, 852). Actualmente, estão em diferentes fases de desenvolvimento clinico vários análogos de GLP-1 e EX-4, tais como Liraglutide/NN2211 (Novo Nordisk; Fase-III; WO 1998 008871), BIM 51077 (Ipsen; Fase-II; WO 2000 034331), CJC-1131 (ConjuChem; Fase-II; WO 2000 069911) e ZP-10 (Zealand e Aventis; Fase-II; WO 2001 004156) (Nauck Μ. A., Regulatory Peptides, 2004, 115, 13).

Recentemente, foi lançado no marcado dos EUA o fármaco BYETTA® (Exendin-4, AC 2933; US 5424286) (Amylin e Lilly). No entanto, todos os agonistas GLP-1 existentes foram administrados pela via de administração parenteral, pelo que o incumprimento do paciente é um problema significativo com a terapia existente baseada em GLP-1. O sistema efector do glucagon e dos receptores GLP-1 é a enzima Adenilil Ciclase (AC) . A interacção do agonista do glucagon ou do GLP-1 com o receptor do glucagon ou do GLP-1 (GLP-1 R) causa, respectivamente, a activação de AC, o que converte ATP em cAMP. O aumento no nivel intracelular de cAMP aumenta a razão de ADP/ATP, iniciando assim a despolarização das células (devido ao fecho do canal KAtp) · O aumento no nivel de cAMP intracelular também activa Proteinas Cinases (PK-A e PK-C), que aumenta a concentração sistólica de Ca2+, através da abertura do canal Ca2+ do tipo L. Um aumento no Ca2+ intracelular conduz à exocitose da insulina, em células β pancreáticas e do péptido glucagon em células α (Fehmann, H.C., Endocr. Rev., 1995, 16, 390). 6 ΡΕ2231701 O alinhamento das sequências GLP-1 e do glucagon apresentado abaixo representa as relações estruturais primárias:

Glucagon: NH2-1HSQGTFTSD9YSKYLDSRRAQDFVQWLMNT29-CONH2 (Seq. ID No: 1) GLP-1 (7-36) : NH2-1HAEGTFTSD9VSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR30-CONH2 (Seq. ID No: 2)

Primeiros 1-9 resíduos N-terminais do péptido GLP-1, com amida C-terminal: NH3<+)-1HAE(_)GTFTSD9<")-CONH2 (Seq. ID No: 3): Carga total Negativa

Primeiros 1-9 resíduos N-terminais do péptido Glucagon, com amida C-terminal: NH3<+)-1HSQGTFTSD9<_)-CONH2 (Seq. ID No: 4): Carga total Neutra

As abreviaturas para os aminoácidos podem ser encontradas em Zubay, G., Biochemistry 2a. ed., 1988, MacMillan Publishing, Nova Iorque, p. 33. Péptidos GLP-1 nativos ou sintéticos são rapidamente metabolizados pelas enzimas proteolíticas, tais como a dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) num metabolito inactivo, limitando deste modo a utilização de GLP-1 como um fármaco (Deacon, C. F., Regulatory Peptides, 2005, 128, 117) . Do mesmo modo, foram registados vários antagonistas do receptor do glucagon peptidilo e não peptidilo de 7 ΡΕ2231701 diversas estruturas ao longo dos anos recentes, mas nenhum deles estão em desenvolvimento activo ou em ensaios clínicos (Kurukulasuriya, R., Expert Opinion Therapeutic Patents, 2005, 15, 1739; Lau, J., J. Med. Chem., 2007, 50, 113; Petersen, K. F. Diabetologia, 2001, 44, 2018;

Cascieri, Μ. A., JBC, 1999, 274, 8694). Crê-se que a identificação de ligandos não peptídicos (especialmente agonistas) para GPCRs de classe B é a principal limitação na descoberta de fármacos. O rastreio de elevado débito aparentemente resultou nalguns candidatos (US 2005/6927214; WO 2000/042026; US 2007/0043093), no entanto, o rastreio destes candidatos contra os receptores correspondentes, especialmente sob condições in vivo (modelos animais) era susceptível a falsos negativos (Murphy, K.G., PNAS, 2007, 104, 689).

Ambos o glucagon e o GLP-1 desempenham papéis importantes na homeostasia global da glucose (Drucker, D. J., J. Clin. Invest., 2007, 117, 24; Bollyky, J., J. Clin, Endocrinol. Metab., 2007, 92, 2879). O glucagon aumenta as concentrações de glucose no plasma através da estimulação da gluconeogénese e da glicogenólise no fígado enquanto que GLP-1 diminui as concentrações de glucose no plasma mediadas pela secreção de insulina dependente da glucose (Mojsov, S., et al., JBC, 1990, 265, 8001). Conhecendo a importância de ambos o péptido glucagon e do GLP-1 na manutenção de concentrações de glucose no sangue normais, nem anos recentes tem surgido um interesse considerável na identificação de um único ligando, que actue como ΡΕ2231701 antagonista de receptor do glucagon e agonista do receptor de GLP-1 (Claus, T. H., J. Endocrinology, 2007, 192, 371; Pan C.Q., JBC, 2006, 281, 12506).

Apesar da identificação de um agonista de GLP-1 não peptidico potente poder ser dificil (Chen, D., PNAS, 2007, 104, 943; Knudsen, L. B., PNAS, 2007, 104, 937), o desenho de um peptidomimético híbrido que actue tanto como antagonista do glucagon como na qualidade agonista do receptor de GLP-1 iria provavelmente proporcionar uma nova abordagem para o tratamento da diabetes de tipo 2 (Claus, T.H., J. Endocrinology, 2007, 192, 371). Recentemente, foi registada uma série de péptidos quiméricos, que actuam tanto como agonista do receptor GLP-1 como antagonista do receptor do glucagon, principalmente construídos pela combinação de resíduos N-terminais do péptido glucagon (resíduos 1-26) com os últimos 4 resíduos C-terminais do péptido GLP-1 (VKGR) (Pan C.Q., et al., US 6864069 B2; Pan C.Q., JBC, 2006, 281, 12506).

Foram registados na literatura estudos relação estrutura-actividade para determinar o papel de aminoácidos individuais em ambas as sequências no glucagon e de GLP-1 (Runge, S., JBC, 2003, 278, 28005; Mann, R., Biochem. Soc. Trans., 2007, 35, 713). O glucagon e o GLP-1 não têm estrutura definida em solução aquosa, mas na presença de micelas ou no ambiente mimético da membrana, adoptam uma estrutura de hélice alfa na sua secção intermédia, com regiões flexíveis N- e C-terminais (Thornton, K., 9 ΡΕ2231701

Biochemistry, 1994, 33, 3532; Neidigh, J. W., Biochemistry, 2001, 40, 13188). Isto sugere que a estrutura em hélice é necessária para a ligação dos ligandos peptidicos aos seus receptores respectivos. Mutações ou deleções de aminoácidos na região N-terminal de ambos os péptidos resulta em antagonistas ao receptor ou compostos inactivos, sugerindo a importância da extremidade N para a activação do receptor por ambos os péptidos glucagon e GLP-1 (Hjorth, S.A., JBC, 1994, 269, 30121; Green, B. D., J. Mol. Endocrinology, 2003, 31, 529) . In vivo, GLP-1 é rapidamente degradado pela dipeptidil peptidase IV (DPP IV) , uma protease responsável por clivar péptidos contendo residuos prolina ou alanina na penúltima posição da extremidade N, resultando nos metabo-litos inactivos. A substituição dos locais susceptíveis a DPP-IV, tal como a substituição de Ala na 2a posição do péptido GLP-1 com D-Ala, Aib ou Hfl (hexafluoroleucina) aumenta substancialmente a estabilidade no plasma (Deacon, C. F., Diabetes, 1998, 47, 764; Meng, H., J. Med. Chem., 2008, 51, 7303-7307).

Na presente investigação, descobriu-se que o acoplamento da sequência da extremidade N do péptido glucagon (primeiros 1-9 residuos, Seq. ID. No. 4) com um dipéptido de dois aminoácidos não naturais resultou na identificação de uma nova classe de peptidomiméticos com ambas as actividades antagonistica do glucagon e agonistica de GLP-1, a graus variados de selectividade. Para aumentar a duração da acção e da estabilidade contra a enzima DPP-IV, modificámos de forma especificamente direccionada os 10 ΡΕ2231701 peptidomiméticos híbridos de forma selectiva na posição Z2 com aminoácidos não naturais tais como D-Ala, Aib, oí-metil prolina (α-Me-Pro) , ácido 1-amino-ciclopentano carboxílico (APP) e ácido 1-amino-ciclopropano carboxílico (ACP) e conseguiu-se identificar peptidomiméticos de cadeia curta. Alguns dos peptidomiméticos apresentaram eficácia mesmo por via de administração oral, enquanto se retêm ambas as acti-vidades antagonística do glucagon e agonística do GLP-1. Técnica anterior e estratégia de desenho

Registou-se uma série de moduladores de GLP-1 modificados na extremidade N com a fórmula geral Xaal-Xaall, em que Xaal-Xaa9 representa os primeiros 1-9 resíduos do péptido GLP-1 (HAEGTFTSD; Seq. ID No. 3) , com alguns análogos em que Xaa2 representa ou Ala ou são opcionalmente substituídos com Aib, Xaa3 representa aminoácidos com uma cadeia lateral de ácido carboxílico tais como ácido glutâmico e ácido aspártico, mas não o Gin (Q) que é conservado na sequência da extremidade N do péptido Glucagon (HSQGTFTSD, Seq. ID No. 4). Xaa6 representa Phe ou é opcionalmente substituído com -a-Me-2F-Phe-, Xaa9 representa aminoácidos com cadeias laterais ácido carboxílico ou amida tais como ácido aspártico, ácido glutâmico, aspara-gina, etc., XaalO representa derivados bifenilalanina (Bip) substituídos ou não substituídos, e Xaall representa derivados bifenilalanina (Bip) substituídos ou não substituídos ou derivados ácido 2-amino-5-fenil-pentanóico (APPA) (WO 2003/ 033671 A2; US 2004/ 0127423 Al; WO 2004/ 094461 A2; 11 ΡΕ2231701 US 2006/0004222 AI; WO 2006/ 014287 AI; WO 2006/127948 A2; WO 2007/082264 A2; US 2007/0021346 AI; US2007/0099835; US 2007/0238 669A1; WO 2007/140284 A2 ; US 2006/7145040B2; US 2007/ 7238671 B2; US 2007/ 7238670 B2; US 2007/ 0287670 Al; US 2008/ 0045461 Al).

Anteriormente, registou-se uma série de novos 11 aminoácidos peptidomiméticos, que consistem principalmente numa sequência da extremidade N do péptido glucagon (primeiros 1-9 resíduos, Seq. ID. No. 4) como um componente de activaçao, covalentemente ligado com um dipéptido de dois aminoácidos não naturais (derivados bifenilalanina (Bip) substituídos ou não substituídos) , na qualidade de componente de ligação, que primeiramente apresentaram secreção de insulina dependente da glucose. Além disso, estes peptidomiméticos apresentavam actividade antagonística do receptor do glucagon, em conjunto com actividade agonística do receptor de GLP-1 (WO 2008/062457 A2).

Na presente invenção, são reportados peptidomiméticos de fórmula (I) (aqui de seguida referidos como peptidomiméticos). Nesta invenção, em vez de um componente de ligação dipeptídico baseado em bifenilalanina (Bip), utilizaram-se na qualidade de componentes de ligação derivados dipeptídicos baseados em Bip(OMe)-APPA substituídos ou não substituídos. Surpreendentemente, em vez dos primeiros 9 resíduos da sequência da extremidade N do péptido GLP-1 (HAEGTFTSD; Seq. ID No. 3) , quando se liga este dipéptido aos primeiros 9 resíduos da sequência da 12 ΡΕ2231701 extremidade N do péptido Glucagon (1HSQGTFTSD9; Seq. ID No: 4) , descobriu-se que este peptidomimético (NH3+-HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA)-C0NH2; Seq. ID No. 5) apresentou primaria-mente actividade antagonistica do receptor do glucagon, em conjunto com a actividade agonistica do receptor de GLP-1, Figura 1.

Os peptidomiméticos de fórmula (I) actuam pri-mariamente como um antagonista do receptor do glucagon e também apresentam efeitos agonistas ao GLP-1R. Diferentes peptidomiméticos reportados nesta invenção apresentaram uma significativa secreção de insulina dependente da glucose (in vitro) e reduzem os niveis de glucose na circulação (in vivo), com diferentes niveis de afinidade/selectividade relativamente aos receptores do GLP-1 e do glucagon. Além disso, em comparação com os peptidomiméticos anteriormente reportados (por exemplo, como em WO 208/062457 A2), estes peptidomiméticos, com derivados dipeptidicos baseados em Bip(OMe)-APPA substituídos ou não substituídos na qualidade de componentes de ligação, apresentaram uma estabilidade acrescida à clivagem proteolítica, especialmente contra DPP-IV, enzimas intestinais e gástricos. Deste modo, descobriu-se que vários dos peptidomiméticos eram estáveis contra enzimas do tracto gastrointestinal e ao pH acídico do estômago, com uma biodisponibilidade oral melhorada, tornando-os candidatos adequados para o tratamento/miti-gação/profilaxia de ambos os tipos de diabetes do tipo 1 e do tipo 2, distúrbios metabólicos e distúrbios relacionados . 13 ΡΕ2231701

Sumário da invenção A presente invenção descreve um grupo de pepti-domiméticos que funcionam tanto como um antagonista do receptor do glucagon e como agonista do receptor GLP-1, com um grau diferente de afinidade/selectividade relativamente a ambos os receptores e úteis para reduzir os níveis de glucose na circulação e para o tratamento da diabetes. Estes peptidomiméticos são definidos pela fórmula geral (I) tal como dada acima. Os peptidomiméticos da presente invenção são úteis para o tratamento do corpo humano ou animal, através da regulação da acção da insulina e do glucagon. Devido à incorporação do componente de ligação metabolicamente estável, os peptidomiméticos da presente invenção apresentaram uma biodisponibilidade oral melhorada e verificou-se então serem adequados para o tratamen-to/mitigação/regulação ou profilaxia da diabetes do tipo 1 e do tipo 2 e distúrbios metabólicos associados.

Realizações preferidas

Uma realização preferida da presente invenção é proporcionar peptidomiméticos de fórmula geral (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmacêuticos contendo-os ou as suas misturas, adequados para o trata-mento/mitigação/regulação da diabetes. 14 ΡΕ2231701

Noutra realização preferida proporciona-se um processo para a preparação de peptidomiméticos de fórmula geral (I), os seus sais f armaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmacêuticos contendo-os.

Numa realização ainda mais preferida, propor ciona-se um processo para a preparação de peptidomiméticos de fórmula geral (I), os seus sais, solvatos e suas misturas farmaceuticamente aceitáveis com veículos, solventes, diluentes, excipientes e outros meios farmaceuti- camente aceitáveis normalmente utilizados no seu fabrico.

Numa realização ainda mais preferida, propor ciona-se a utilização de peptidomiméticos da presente invenção na qualidade de agentes antidiabéticos, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz e não tóxica dos peptidomiméticos de fórmula geral (I), ou das suas composições farmaceuticamente aceitáveis àqueles mamíferos que necessitem de tal tratamento.

Abreviaturas utilizadas

Utilizam-se as seguintes abreviaturas nos exemplos e noutras secções deste documento:

Aib = Ácido a-amino-isobutírico, ACN = acetonitrilo, ACPP= Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico, ADMP= Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico, 15 ΡΕ2231701 AMCB= Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico, 2F-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico, 2,4-diF-APPA= Ácido 2-amino-5-(2,4-diflurofenil)pentanóico 2CF3-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-(trifluorometil)fenil)pen tanóico, 2CF3,4F-APPA= Ácido 2-amino-5-(4-fluro-2-(trifluorometil) fenil)pentanóico, 2F, 4CF3-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-fluoro-4-(trifluorome til)fenil)pentanóico, 2C1-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-clorofenil)pentanóico, 2C1, 40Me-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-cloro-4-metoxifenil) pentanóico,

Bip = Bifenilalanina,

Bip(OMe)= 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina, α-Me-Bip(OMe)= Bip(OMe) a-metilado, N(Me)-Bip(OMe)= Bip(OMe) N-metilado,

Bn = Benzilo,

Boc = terc-Butoxicarbonilo,

But= grupo O-terc-butilo, cAMP= Adenosina 3',5'-monofosfato ciclico, DCM = Diclorometano, DMF = N,N-Dimetilformamida,

DlPCD1= Di-isopropilcarbodi-imida, DIPEA= Di-isopropiletilamina,

Et = Etilo,

Et20 = Éster dietilico,

Fmoc = Fluorenilmetoxicarbonilo, g = Grama(s), GLP-1R = Receptor do Péptid-lo Semelhante ao Glucagon, 16 ΡΕ2231701

Glucagon R= Receptor do Glucagon, h = Hora (s),

Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina, HOBt = Hidroxibenzotriazole, HOAt= 7-Aza-hidroxibenzotriazole, HBTU = 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametil amínio hexafluorofosfato, HPLC = Cromatografia líquida de elevada eficiência, i.p.= intraperitoneal, L = Litro, LC/MS = Cromatografia Líquida/Espectrometria de massa,

Me = Metilo,

Min = minuto(s), mL = mililitro, μΐ = microlitro, mg = miligrama(s), mmol = milimole(s), MS= Espectrometria de Massa,

PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazole-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfónio, SPPS = Síntese Peptídica em Fase Sólida, sc = subcutâneo, TMS = Trimetilsililo, TIPS = Tri-isopropilsilano, TFA = Ácido trifluoroacético, TBTU= Tetra-fluoroborato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio,

Trt = Grupo tritilo, 17 ΡΕ2231701

Breve descrição dos desenhos A Figura 1 ilustra a actividade antagonística in vitro do receptor do Glucagon humano e da actividade agonística do receptor GLP-1 com Seq. ID. 5. A Figura 2 ilustra exemplos de aminoácidos protegidos ortogonalmente utilizados em síntese peptídica em fase sólida (SPPS) baseada em Fmoc de peptidomiméticos. A Figura 3 ilustra a determinação de EC50 e DRC da Exendina in vitro (Figura A) e Seq. ID No. 38 (Figura B), no teste R GLP-1 H. A Figura 4 ilustra a redução da glucose in vivo em ratinhos C57, com Seq ID No. 38, após administração intraperitoneal (i.p.). A Figura 5 ilustra a redução da glucose in vivo em ratinhos C57, com Seq ID No. 38, após administração oral (p.o.). A Figura 6 ilustra a redução da glucose in vivo em ratinhos db/db, com Seq ID No. 38, após administração oral (p.o,). A Figura 7 ilustra os níveis de insulina no soro após administração oral de veículos/peptidomiméticos em teste (Seq ID No. 10, 20 e 25 ), em ratinhos C57BL/6J (in vivo). 18 ΡΕ2231701

Descrição detalhada da invenção

De acordo com a presente invenção, peptidomimé-ticos com a fórmula estrutural (I), que apresentam secreção de insulina dependente da glucose. Além disso, descobriu-se que estes peptidomiméticos apresentam actividade antago-nística do receptor do glucagon, em conjunto com a actividade agonistica do receptor de GLP-1. Estes peptidomiméticos de dupla acção apresentam uma estabilidade acrescida à clivagem proteolitica, especialmente contra a enzima DPP-IV (dipeptidil peptidase IV). Descobriu-se que a maioria dos peptidomiméticos era estável no plasma de ratos até 24 horas (in vitro), apresentava uma estabilidade acrescida relativamente às enzimas do tracto gastrointestinal e ao pH acidico do estômago e também contra microssomas do figado (in vitro). Devido à estabilidade metabólica acrescida, alguns destes peptidomiméticos podem ser também administrados por vias orais de administração, para o tratamento ou a prevenção da diabetes e de distúrbios metabólicos relacionados. A-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-Z9-Z10-Z11-B (I) em que, A representa os grupos -NH-Ri, R3-CO-, R3-O-CO- ou R3-SO2-, em que Ri representa hidrogénio, ou cadeia alquí-lica (C1-C10) linear ou ramificada opcionalmente substituída; R3 é seleccionado dos grupos alquilo (C1-C10) linear ou ramificado, ciclolaquilo (C3-C6) t arilo, heterolarilo ou arilalquilo. 19 ΡΕ2231701

Numa realização preferida, o grupo arilo é selec-cionado dos grupos fenilo, difenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo ou bifenilo; o grupo heteroarilo é seleccionado dos grupos piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, benzo-furanilo; B representa -COOR2, -COONHR2 ou CH2OR2, em que R2 representa H, grupos opcionalmente substituídos seleccio-nados do grupo alquilo (C1-C10) linear ou ramificado, grupos arilo ou aralquilo, tal como definido anteriormente;

Zi a Zn representam aminoácidos naturais ou não naturais, ligados uns aos outros através de uma ligação amida, excepto se especificado de outro modo.

Zi representa L-Histidina (H) , D-Histidina (dH) ou ácido Urocânico (UA);

ú ácido urocânico (UA) Z2 representa um aminoácido que ocorre naturalmente ou não seleccionado do grupo compreendido por L-Se-rina (S), D-Serina (dS), L-Alanina (A), D-Alanina (dA), a-metil prolina (α-ΜΕ-Pro), ácido α-amino-isobutírico (Aib), ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (ACP), ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (APP); 20 ΡΕ2231701 η2ν

Ζ3 representa L-Glutamina (Gin; Q) , D-Glutamina (dQ) ou compostos de fórmula II (CNB ou Hfl)

Ácido 2-Amino-4-ciano-butírico (CNB)

Fórmula II Z4 representa Glicina (G) ou os aminoácidos não naturais ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (ACP) ou ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (APP); Z5 representa um aminoácido que ocorre naturalmente ou não compreendendo uma cadeia lateral hidroxilo; um Z5 preferido é L-Treonina (T) , D-Treonina (dT), L-Alotreo-nina (alo-Thr; alo-T), D-Alo-treonina (d-alo-Thr; d-alo-T); Z6 representa um aminoácido que ocorre naturalmente ou não com um átomo de carbono alfa dissubstituido 21 ΡΕ2231701 com duas cadeias laterais, em que cada uma delas pode ser um alquilo ou arilo opcionalmente substituído ou um grupo aralquilo em que os substituintes podem ser seleccionados de um ou mais grupos alquilo ou um ou mais grupos halo. Z6 preferido representa alfa-metil-fenilalanina (-α-Me-Phe-) , alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-a-Me-2F-Phe-) ou alfa-metil-2,6-difluorofenilalanina (-cx-Me-2,6-F-Phe-)

Z7 e Z 8 representam independentemente um amino-ácido que ocorre naturalmente ou não, compreendendo uma cadeia lateral hidroxilo, Z7 e Zs preferidos são seleccionados independentemente de Treonina, Serina, ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico (ACP), tal como definido anterior-mente; Z9 representa independentemente um aminoácido que ocorre naturalmente ou não com uma cadeia lateral do aminoácido compreendendo um grupo acidico. Z9 preferidos são seleccionados do ácido L-Aspártico (D), ácido D-Aspártico (dD) ou compostos de fórmula II, tal como definido anteriormente. 22 ΡΕ2231701

Zio representa um aminoácido não natural L ou D de fórmula III (a-c); seleccionado de 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina (Bip(OMe)) substituída ou não substituída e seus derivados.

II !c

Zn representa um aminoácido não natural L ou D de fórmula IV (a-1); seleccionado de ácido 2-amino-5-fenil-pentanóico (APPA) substituído ou não substituído e seus derivados.

Ainda noutra realização, a ligação amida entre Z9 e Zio ou Zio e Zn ou Z9-Zn pode ser N-metilada, representada pela abreviatura "(NMe)", tal como D-(NMe)-(Bip(OMe)); (Bip(OMe))-(NMe)-APPA; D-(NMe)-(Bip(OMe))-(NMe)-APPA; pode ser uma ligação tioamida, representada pela abreviatura "C=S", tal como D-(C=S)-(Bip(OMe)); Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); D-(C=S)-(Bip(OMe))-(C-S)-(APPA) ou a ligação tioamida entre Z9 e Zio ou Zio e Zn ou Z9-Zn pode ser reduzida ao grupo "—CH2-" (desoxopéptido) , tal como D-(CH2) - (Bip (OMe) ) ;

Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) ; D- (CH2) - (Bip (OMe) ) - (CH2) - (APPA) . 23 ΡΕ2231701

APPA ADMP ACPP AMCB IVa IVb IVc IVd

ive ivf ivg *vh

[Vi IVj IVk IVI

Definições: O termo "aminoácidos naturais" indica todos aqueles vinte aminoácidos que estão presentes na natureza. 0 termo "aminoácidos não naturais" representa ou a substituição dos aminoácidos L pelos correspondentes aminoácidos D, tal como a substituição de L-Ala por D-Ala e 24 ΡΕ2231701 semelhantes ou modificações adequadas dos aminoácidos L ou D, ácidos aminoalquilo, seja por - oí-alquilação tal como substituição de ala com α-metil Ala (Aib), substituição de Phe com alfa-metil-fenilalanina (-a-Me-Phe-), -alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-a-Me-2F-Phe-) ou alfa-metil-2,6-difluorofenilalanina (-a-Me-2,6-F-Phe-); - substituição na cadeia lateral do aminoácido, tal como substituição da cadeia lateral de um aminoácido aromático com halogéneo, alquilo (C1-C3) , grupos arilo, mais especi-ficamente a substituição de Phe com alfa-metil-2-fluoro-fenilalanina (-a-Me-2F-Phe-) ou alfa-metil-2,6-difluoro-fenilalanina (-a-Me-2,6-F-Phe-); N-metilação de aminoácidos, representados pela abreviatura "(NMe)", tal como (NMe)-Bip(OMe) ou (NMe)-APPA;

Substituição da ligação amida com a ligação tioamida, representada pela abreviatura "C=S", quimicamente, a modificação amida para tioamida do dipéptido pode ser conseguida através do tratamento do dipéptido protegido, seja em fase de solução num suporte sólido, utilizando o reagente de Lawssen. Além disso, a ligação tioamida entre dipéptidos pode ser convertida no grupo "-CH2-" (desoxo-péptido), utilizando redução por boreto de niquel (Jr. Guziec, F.S., Tetrahedron Letters, 1990, 31(1), 23-26).

Os vários grupos, radicais e substituintes utilizados em qualquer parte da especificação são descritos nos parágrafos seguintes. O termo "alquilo" aqui utilizado, seja isola- 25 ΡΕ2231701 damente ou em combinação com outros radicais, denota um radical linear ou ramificado contendo de um a dez carbonos, tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo, decilo e semelhantes. 0 termo "cicloalquilo" aqui utilizado, seja isoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um radical contendo três a sete carbonos, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes. 0 termo "arilo" ou "aromático" tal como aqui utilizado, seja isoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um sistema aromático contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados uns aos outros de um modo pendente, ou podem ser fundidos, tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indano, bifenilo, e semelhantes. 0 termo "arilalquilo" denota um grupo alquilo, tal como definido acima, ligado a um arilo, tal como benzilo, feniletilo , naftilmetilo, e semelhantes. 0 termo "ariloxi" denota um radical arilo, tal como definido acima, ligado a um grupo alcoxi, tal como fenoxi, naftiloxi e semelhantes, que podem ser substituídos. 0 termo "ariloxi" denota uma porção arilalquilo, tal como definida acima, tal como benziloxi, fenetiloxi, 26 ΡΕ2231701 naftilmetiloxi, fenilpropiloxi, e semelhantes, que podem ser substituídos. 0 termo "heteroarilo" ou "heteroaromático" aqui utilizado, seja isoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um sistema aromático contendo um, dois ou três anéis em que tais anéis podem estar ligados uns aos outros de um modo pendente ou podem ser fundidos contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, N ou S. 0 termo "heteroalquilo" aqui utilizado, seja isoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um grupo heteroarilo, tal como definido acima, ligado a uma cadeia de carbonos saturada linear ou ramificada contendo 1 a 6 carbonos. Os termos "heteroariloxi", "heteroaralcoxi", "heterocicloxi" denota os grupos heteroarilo, heteroaril-alquilo, respectivamente, tal como definido acima, ligados a um átomo de oxigénio. 0 termo "acilo" tal como aqui utilizado, seja isoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um radical contendo um a oito carbonos, tais como formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, iso-butanoílo, pentanoílo, hexanoílo, heptanoílo, benzoílo e semelhantes, que podem ser substituídos. 0 termo "ácido carboxílico" aqui utilizado, isoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um grupo -C00H, e inclui derivados de ácido carboxílico 27 ΡΕ2231701 tais como ésteres e amidas. O termo "éster" aqui utilizado, isoladamente ou em combinação com outros radicais, denota um grupo -COO-, e inclui derivados dos ácidos carboxilicos, em que as porções éster são alcoxicarbonilo, tais como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e semelhantes, que podem ser substituídos.

Excepto se indicado de outro modo, o termo "aminoácido" tal como aqui utilizado isoladamente ou como parte de outro grupo, inclui, sem limitação, um grupo amino e um grupo carboxilo ligado ao mesmo átomo de carbono, referido como o carbono "a". A configuração absoluta "S" no carbono "a" é geralmente referida como a configuração "L" ou natural. A configuração "R" no carbono "a" é geralmente referida como o aminoácido "D". No caso em que ambos os "substituintes a" são iguais, tais como hidrogénio ou metilo, os aminoácidos são Gly ou Aib e não são quirais. A minúscula "d" denota a quiralidade dos aminoácidos D. Na especificação, quando se descrevem quaisquer aminoácidos, incluem ambas as formas L & D, excepto se especificado de outro modo. Assim, a Tabela 2 proporciona uma lista de peptidomiméticos preparados, nesta invenção, em que cada um dos aminoácidos poderia ser "L" ou "D". 0 termo "antagonista de receptor" refere-se compostos que inibem a activação do receptor e a geração de 28 ΡΕ2231701 um mensageiro secundário, tal como AMP ciclico seja por ligação competitiva ou não competitiva. 0 termo "antagonista do receptor do Glucagon" refere-se a compostos que inibem a activação do receptor do glucagon. 0 termo "modulador ou agonista do receptor GLP-1" refere-se a um composto que actua no receptor GLP-1 para alterar a sua capacidade de regular eventos de sinalização a jusante, tais como a produção de cAMP e a libertação de insulina. Exemplos de moduladores de receptores incluem agonistas, agonistas parciais, agonistas inversos e potenciadores alostéricos.

De acordo com a presente invenção, os peptido-miméticos isolados sintéticos aqui descritos actuam primeiramente como um antagonista do receptor do glucagon. Além disso, descobriu-se que este peptidomiméticos também actuam como antagonistas do receptor GLP-1. Estes peptidomiméticos sintéticos apresentam propriedades antagonistas do receptor do glucagon in vitro desejáveis assim como actividade agonista do receptor GLP-1 em células CHO transfectadas com o receptor glucagon ou GLP-1 humanos (H Glucagon R ou HGLP-1R) , na gama de concentrações de 1-100 nM. A actividade agonistica H GLP-1 R é avaliada através da estimativa da quantidade de cAMP libertado, enquanto que a actividade antagonistica do glucagon foi avaliada através da medição da quantidade de cAMP libertada, enquanto que a 29 ΡΕ2231701 actividade antagonística do glucagon foi avaliada através da medição da quantidade de produção de cAMP inibida pelos peptidomiméticos em teste, na presença do péptido glucagon. Os novos peptidomiméticos apresentam uma actividade de antagonista do receptor do glucagon in vitro desejável em células CHO transfectadas com o receptor do glucagon humano, na gama de concentração de 1-100 mM. Alguns dos peptidomiméticos em teste preparados apresentam uma libertação de insulina dependente da glucose e reduzem a hiperglicemia em jejum, sem causar hipoglicemia, quando testados in vivo, em diferentes modelos animais diabéticos, tais como ratinhos C57 hiperglicémicos, ratinhos ob/ob e db/db, tornando-os assim candidatos terapêuticos ideais para o tratamento e a prevenção da diabetes de tipo 2. Estas novas classes de peptidomiméticos podem ser administradas pelas vias de administração oral ou parenteral. A presente invenção proporciona composições farmacêuticas de peptidomiméticos de fórmula (I) utilizando tais peptidomiméticos seja isoladamente ou em combinação e métodos para a utilização de tais peptidomiméticos. Em particular, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um peptidomimético de fórmula (I), isoladamente ou em combinações, com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Proporcionam-se ainda os peptidomiméticos da invenção para o tratamento ou o retardar da progressão ou 30 ΡΕ2231701 da iniciação da diabetes, especialmente da diabetes do tipo 2, incluindo complicações da diabetes, incluindo retino-patia, neuropatia, nefropatia, e retardamento da cicatri-zação e doenças relacionadas, tais como resistência à insulina (limitação na homeostasia da glucose), hipergli-cemia, hiperinsuinemia, niveis elevados de ácidos gordos ou de glicerol no sangue, hiperlipidemia, incluindo hipertri-gliceridemia, sindrome X, aterosclerose e hipertensão, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pepti-domimético de fórmula (I) ou as suas combinações se administram a um paciente mamífero, por exemplo humano, que necessite de tal tratamento.

Preparação dos peptidomiméticos:

Podem ser utilizadas várias vias sintéticas para preparar os peptidomiméticos da presente invenção bem conhecidos pelos peritos na técnica da síntese de péptidos. Os peptidomiméticos de fórmula (I), em que todos os símbolos são tais como definidos anteriormente podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, em conjunto com técnicas convencionais conhecidas pelos peritos na técnica de síntese peptídica, ou suas variações tais como apreciadas pelos peritos na técnica. Os métodos referidos incluem, mas não se limitam àqueles descritos abaixo.

Os seus peptidomiméticos aqui descritos podem ser produzidos por síntese química utilizando variações adequadas de várias técnicas em fase sólida geralmente 31 ΡΕ2231701 conhecidas tais como aquelas descritas em G. Barany e R. B. Merrifield, "The peptides: Analysis, synthesis, Biology"; Volume 2 - "Special methods in peptide synthesis, Part A", pp. 3-284, E. Gross e J. Meienhofer, Eds., Academic Press, Nova Iorque, 1980; e em J. M. Stewart e J. D. Young, "Solid-phase peptide synthesis" 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, I, 1984. A estratégia preferida para a preparação dos peptidomiméticos desta invenção baseia-se na utilização da abordagem SPPS baseada em Fmoc, em que o grupo Fmoc (9-Fluorenil-metil-metiloxicarbonilo) é utilizado para a protecção temporária do grupo α-amino, em combinação com grupos protectores lábeis ácidos, tais como o t-butiloxi carbonilo (Boc), os grupos terc-butilo (Bufc) , Tritilo (Trt) (Figura 2), para a protecção temporária das cadeias laterais dos aminoácidos (ver por exemplo R.C. Sheppard, "The Fluorenylmethoxycarbonyl amino protecting group", em "The peptides: Analysis, synthesis, Biology"; Volume 9 -"Special methods in peptide synthesis, Part C", pp. 1-38, S. Undenfriend e J. Meienhofer, Eds., Academic Press, San Diego, 1987) .

Os peptidomiméticos podem ser sintetizados passo a passo num suporte polimérico insolúvel (resina), começando na extremidade C do péptido. Numa realização, a sintese é iniciada pela ligação do aminoácido da extremidade C do péptido à resina através da formação de uma ligação amida, éster ou éter. Isto permite a eventual 32 ΡΕ2231701 libertação do péptido resultante na forma de uma amida, ácido carboxílico ou álcool, respectivamente, de extremidade C.

Na SPPS baseada em Fmoc, o aminoácido da extremidade C e todos os outros aminoácidos utilizados na sintese devem ter os seus grupos α-amino e funcionalidades das cadeias laterais (se existentes) protegidas de forma diferenciada (protecção ortogonal), de modo que o grupo protector α-amino possa ser removido selectivamente durante a sintese, utilizando uma base adequada tal como uma solução de piperidina a 20%, sem qualquer quebra prematura da ligação do péptido à resina ou desprotecção dos grupos protectores das cadeias laterais, geralmente protegidos com os grupos protectores lábeis ácidos. A ligação de um aminoácido é realizada através da activação do seu grupo carboxilo na qualidade de um éster activo e da sua reacção com um grupo α-amino do aminoácido da extremidade N ligado à resina. Após cada ligação e desprotecção, o peptidilo-resina foi lavada com um excesso de solventes, tais como DMF, DCM e éter dietilico. A sequência da desprotecção e ligação do grupo cx-amino é repetida até se conseguir montar a sequência peptidica desejada (Esquema 1). O péptido é então separado da resina com desprotecção concomitante das funcionalidades da cadeia lateral, utilizando uma mistura de clivagem apropriada, geralmente na presença de sequestradores apropriados para limitar as reacções secundárias. O péptido resultante é finalmente purificado por HPLC de fase reversa. 33 ΡΕ2231701 A síntese dos peptidil-resinas necessários como precursores dos péptidos finais utiliza resinas poliméricas de poliestireno reticuladas (Novabiochem, San Diego, CA) . Para utilização nesta invenção são preferidas a resina Fmoc-PAL-PEG-PS, 4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetil-p-metil benz-hidrilamina (resina MBHA Fmoc-amida de Rink), a resina 2-cloro-Tritil-cloreto ou a resina álcool p-benziloxibenzílico (resina HMP) às quais o aminoácido da extremidade C pode já estar ou não ligado. Se o aminoácido da extremidade C não está ligado, a sua ligação pode ser conseguida pelo éster activo HOBt do aminoácido protegido por Fmoc formado pela sua reacção com DIPCDI. No caso da resina 2-cloro-tritilo, a ligação do primeiro aminoácido protegido por Fmoc foi conseguida utilizando DIPEA. Para a ligação do aminoácido seguinte, a protecção da extremidade N da resina peptidilo foi desprotegida selectivamente utilizando uma solução de 10-20% de piperidina. Após cada ligação e desprotecção, removeu-se o excesso de aminoácidos e reagentes de ligação através da lavagem com DMF, DCM e éter. A ligação dos aminoácidos subsequentes pode ser conseguida utilizando os ésteres activos HOBt ou HOAT produzidos a partir de, respectivamente, DIPCDI/HOBt ou DIPCDI/HOAT. No caso de algumas ligações difíceis, especialmente as ligações daqueles aminoácidos que são hidrofóbicos ou que possuem uma protecção da cadeia literal de grandes dimensões, a ligação completa pode ser conseguida utilizando uma combinação de agentes de ligação altamente eficientes, tais como HBTU, PyBOP ou TBTU, com aditivos tais como DIPEA. 34 ΡΕ2231701 A síntese dos peptidomiméticos aqui descrita pode ser levada a cabo utilizando um aparelho de síntese peptídica em descontínuo ou de fluxo contínuo, tal como o sintetizador de péptidos CS-Bio ou AAPPTEC, utilizando a estratégia de protecção Fmoc/t-butilo. Os aminoácidos não naturais não comerciais presentes nas diferentes posições foram incorporados na cadeia peptídica utilizando um ou mais métodos conhecidos na técnica. Numa abordagem, preparou-se um aminoácido não natural protegido por Fmoc em solução, utilizando procedimentos apropriados da literatura. Por exemplo, aminoácidos α-metilados protegidos por Fmoc, tais como Fmoc-Aib-OH, Fmoc-(a-Me-2F-Phe)-OH, Fmoc-(a-Me-2,6-F-Phe)-OH foram preparados utilizando um procedimento da literatura modificado (Betshrugge, J. V., Tetrahedron, 1998, 54, 1753-1762; WO 2003/087036). O Fmoc-Bip(OMe)-OH (2 ' -etil-4'-metoxi-bifenilalanina; ácido 2-amino-3-(2'-etil-4'-metoxi-bifenyl-4-il)-propiónico) foram preparados por um método da literatura (Kotha, S., et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633; US 2006/0004222 Al) e a Fmoc-5,5,5,5' , 5' , 5'-2S-hexafluoroleucina (Fmoc-(Hf1)-OH) foi preparada através de um procedimento anteriormente reportado (Chiu, Η. P., Cheng, R. P., Org. Lett., 2007, 9(26), 5517-5520). 0 derivado resultante foi então utilizado na síntese passo a passo do péptido. Alternativamente, o aminoácido não natural necessário foi construído na directamente na resina utilizando procedimentos de síntese de química orgânica e construiu-se uma cadeia peptídica linear. 35 ΡΕ2231701

Desprotecção Ac ilação Clivagem final com mistura de TFA Pèptido + Resina

Esquema 1: Esquema Geral Para SPPS Baseada em Fmoc seus e

Os precursores do péptido-resina para os respectivos peptidomiméticos pode ser clivado desprotegido utilizando variações adequadas de qualquer uma dos procedimentos de clivagem convencionais descritos na 36 ΡΕ2231701 literatura (King, D. S., et al., Int. J. Peptide Protein Res., 1990, 36, 255). Um método preferido para utilização nesta invenção é a utilização da mistura de clivagem TFA, na presença de água e TIPS como sequestradores. Tipicamente, o peptidil-resina foi incubado em TFA/Água /TIPS (94:3:3; V: V: V; 10 ml/100 mg de peptidil resina) durante 1,5-2 horas à temperatura ambiente. A resina clivada foi então removida por filtração, a solução de TFA é concentrada ou seca sob pressão reduzida. O péptido em bruto resultante é ou precipitado ou lavado com et2<0 ou é redissolvido directamente em DMF ou ácido acético aquoso a 50% para purificação por HPLC preparativa.

Podem-se obter peptidomiméticos com a pureza desejada por purificação utilizando HPLC preparativa. A solução do péptido em bruto é injectada numa coluna semi-Prep (Luna 10μ; C18; 100 Â) ; dimensão 250 x 50 mm e eluída com um gradiente linear de ACN em água, ambos tamponizados com 0,1 % TFA, utilizando um caudal de 15-50 mL/min com monitorização do efluente através de um detector PDA a 220 nm. As estruturas dos peptidomiméticos purificados podem ser confirmadas através de análise por Espectrometria de Massa de Spray de Electrões (ES-MS).

Todos os péptidos preparados foram isolados na forma de um sal de trifluoro-acetato, com TFA como contra ião, após a purificação de Prep-HPLC. No entanto, alguns péptidos foram submetidos a dessalinização, através de 37 ΡΕ2231701 passagem através de um leito de resina de permuta iónica adequado, preferentemente através de uma resina de permuta aniónica Dowex SBR P(C1) ou uma resina de permuta aniónica básica equivalente. Nalguns casos, os contra iões TFA foram substituídos por iões acetato, passando através de uma resina de permuta iónica adequada, eluída com uma solução de ácido acético diluída. Para a preparação do sal hidrocloreto dos péptidos, na última fase do fabrico, trataram-se os péptidos seleccionados com o sal acetato com HCl a 4M. A solução resultante foi filtrada através de um filtro de membrana (0,2 ym) e subsequente liofilizada para resultar no sal de HCl branco ou branco-sujo. Seguindo técnicas similares e/ou tais modificações adequadas, que estão bem no âmbito do conhecimento dos peritos na técnica, prepararam-se outros sais farmaceuticamente adequados dos peptidomiméticos da presente invenção. Método geral para a preparação dos peptidomiméticos, utilizando a abordagem SPPS:

Montagem dos peptidomiméticos na resina:

Uma quantidade suficiente (50-100 mg) de resina Fmoc-PAL-PEG-PS ou de resina Fmoc-amida de Rink MBHA, carga: 0,5-0,6 mmol/g foi equilibrada em DMF (10-20 mL/100 mg de resina) durante 2-10 minutos. O grupo Fmoc na resina foi então removido através de incubação da resina com 10-20% de piperidina em DMF (10-30 mL/100 mg de resina), 38 ΡΕ2231701 durante 10-30 minutos. A resina desprotegida foi filtrada e lavada com excesso de DMF, DCM e éter (50 mL x 4). Incubou-se resina lavada em DMF destilada de fresco (1 mL/100 mg de resina), sob atmosfera de azoto durante 5 minutos. Adicionou-se à resina uma solução de 0,5 M do primeiro aminoácido protegido por Fmoc (1-3 eq.), pré-activado com HOBt (1-3 eq. ) e DIPCDI (1-2 eq.) em DMF e a resina foi então agitada durante 1-3 horas, sob atmosfera de azoto. O completar da ligação foi monitorizado usando um teste de ninidrina qualitativo. Após se ligar o primeiro aminoácido, a resina foi lavada com DMF, DCM e éter dietilico (50 ml x 4). Para a ligação do aminoácido seguinte, primeiramente, a protecção Fmoc do primeiro aminoácido, ligado à resina, foi desprotegida, usando 20% de solução de piperidina, seguindo-se a ligação do segundo aminoácido protegido por Fmoc, utilizando um agente de ligação adequado, e tal como descrito acima. Os ciclos repetidos desprotecção, lavagem, ligação e lavagem foram realizados até se montar a cadeia peptidica desejada na resina, tal como pelo Esquema 1 acima.

Finalmente, o peptidil-resina protegido por Fmoc preparado acima foi desprotegido através de um tratamento com piperidina a 20% tal como descrito acima e os peptidil-resinas foram lavados com DMF, DCM e éter dietilico (50 mL x 4). A resina contendo o péptido desejado foi seca sob pressão de azoto durante 10-15 minutos e submetida a clivagem/desprotecção. 39 ΡΕ2231701

Exemplo representativo da síntese em fase sólida automatizada da sequência peptídica ID No. 37 (H2N-H-Aib-QGT-(<x-Me-2F-Phe)TSD-Bip(OMe)-(APPA)-CONH2) . A cadeia peptídica linear (H2N-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)TSD-Bip(OMe)-(APPA)-PAL-PEG-PS foi montada num aparelho CS-Bio 536 PepSynthesiser™ automatizado utilizando a abordagem de síntese de péptidos em fase sólida Fmoc (SPPS) (Esquema 2) . Os aminoácidos Fmoc e o tetrafluoro-borato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) foram armazenados em conjunto em frascos e colocados no módulo de aminoácidos do sintetizador. Uma solução mãe de di-isopropiletilamina (DIPEA; 0,9 M) e DMF foram armazenadas em frascos de reagentes, sob atmosfera de azoto seca. A resina, Fmoc-PAL-PEG-PS (0,38 mmol/g; 1 g) foi seca sobre P2O5, sob vácuo (1 hora) e equilibrada em DMF destilada de fresco (5 mL) . A suspensão da resina equilibrada foi empacotada numa coluna de vidro e colocada no sintetizador. Todos os ciclos de síntese foram levados a cabo a um caudal de 5 mL min-1, Tabela 1. A resina foi lavada com DMF destilada de fresco durante 10 minutos. A desprotecção do grupo Fmoc foi realizada com 20% de piperidina em DMF durante 10 minutos e a desprotecção foi monitorizada por detecção UV do efluente da coluna a 304 nm. ΡΕ2231701 40

1) Piperidina (desprotecção Fmoc) 2) Fmoc*APPA*0H (4 eq.); DMF; TBTU (3.9 eq.); DIPEA <8 eq); 2 h

3) Lavagem com DMF e D CM 4) Repetir os passos 1-3, com os seguintes amínoácídos:

Fmoc-Bip(GMe>OH

Fitj oc-A sp(B u1)-OH

Fmoc-Sett&i'H>H

Fmoe-ThKBu^QH

Fm oc-{a* Me*2 F-Phe)-OH

Fm oe-Thr(B u*]HOH

Fmoc-Oly-OH

Fmoc-Gln(T«>0H

Fmoc-Atb-OH

Fmoc-Nís(Trt>-OH 5) Piperidina (desprotecção Fmoc)

6) Clivagem por TFA

7) Purificação por RP-HFLC H2SV-H-Att^QGT-(a-IVIe-2F*Ptie>-TS£KBip(OMeHAJPPA)-CONH2 ($eq. IO. No. 37)

Esquema 2: SPSS de Seq. ID. No. 37

Removeu-se excesso de piperidina através de três ciclos de lavagem auxiliares e um ciclo de DMF destilada, tendo cada ciclo 15 minutos. O grupo amino foi tratado com aminoácido-Fmoc (4 equivalentes), pré-activado com TBTU (3,9 equivalentes) na presença de DIPEA (8 equivalentes) e reciclou-se durante 120 minutos. O aminoácido em excesso e os produtos secundários solúveis foram removidos da coluna 41 ΡΕ2231701 e do "loop" através de quatro ciclos de lavagem auxiliares e ciclos de lavagem com DMF, tendo cada ciclo 10 minutos. Além disso, os ciclos de síntese (desprotecção, lavagem, acilação e lavagem) foram repetidos para montagem completa do péptido linear. Realizou-se um ciclo de desprotecção final com 20% de piperidina em DMF durante 15 minutos para remover o grupo Fmoc terminal, seguindo-se o ciclo de lavagem (10 x 4 minutos). Filtrou-se o péptido-resina completo através de um filtro de vidro sinterizado, lavado três vezes sucessivamente com DMF, DCM, metanol, DMF e éter dietílico (100 mL cada). O péptido-resina foi seco sob vácuo sobre P2O2 (2 horas) e armazenado a -20°C. Realizou-se o teste da ninidrina na resina para verificar o grupo amino livre na extremidade N do péptido ligado à resina. O aparecimento de uma coloração azul-púrpura da solução e das esferas de resina indica a presença de grupos amino livres no péptido ligado à resina e foi considerado um teste positivo.

Tabela 1. Ciclos automatizados para síntese de péptidos em fase sólida

Passo Função Reagente/Solvente Número de ciclos Tempo (Minutos) 1 Lavagem Dimetilformamida (DMF) 1 10 2 Desprotecção Piperidina a 20% em DMF 2 15 3 Lavagem IMF 3 15 4 Acilação Aminoácido; TBTU e di-iso- Recirculação 120 propiletilamina (em DMF) 5 Lavagem Dimetilformamida 4 10 42 ΡΕ2231701

Realizou-se a clivagem em pequena escala para avaliar a pureza do péptido ligado à resina. 0 péptido-resina seco (cerca de 10 mg) foi tratado com uma mistura (1 mL) de TFA, água, tri-isopropilsilano (95: 2,5: 2,5 v/v) , durante 90 minutos à temperatura ambiente com uma agitação ligeira ocasional. A resina foi filtrada, lavada completamente com TFA puro (1 mL) e a totalidade do filtrado foi evaporada sob pressão reduzida. Procedeu-se a destilação azeotrópica por três vezes com éter dietilico (2 mL) . 0 resíduo obtido foi suspendido em água destilada (2 mL) e a fase aquosa foi extraída três vezes com éter dietilico (3 mL). A fase aquosa foi separada e liofilizada para resultar no péptido em bruto H2N-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA)-C0NH2. 0 péptido liofilizado H2N-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA)-CONH2 foi dissolvido em TFA aquoso a 0,1% (ca 1 mg/1 mL) e a sua pureza foi analisada por RP-HPLC e caracterizado por espectrometria de massa de ionização por spray de electrões (ESI-MS). Percentagem de pureza: 90 % (péptido em bruto). ESI-MS;

Calculado para H2N-H-Aib-QGT-(oí-Me-2F-Phe)-TSD-Bip (OMe) -(APPA)-C0NH2: 1465 (M+) , 1487 (M+Na+) e 1503 (M+K+) ;

Encontrado (m/z): 1465 (M+) , 1487 (M+Na+) e 1503 (M+K+) .

Utilizando o protocolo acima e suas variações adequadas que se encontram no âmbito dos conhecimentos de um perito na técnica, prepararam-se os peptidomiméticos desenhados na presente invenção, utilizando a abordagem de PPS-Fmoc. Além disso, os peptidomiméticos ligados à resina foram clivados e desprotegidos, purificados e caracte-rizados utilizando o seguinte protocolo. 43 ΡΕ2231701

Clivagem e desprotecção:

Os peptidomiméticos desejados foram clivados e desprotegidos das suas peptidil-resinas respectivas através de tratamento com a mistura de clivagem de TFA como se segue. Adicionou-se aos peptidil-resinas uma solução de TFA/Água/Tri-isopropilsilano (95: 2,5: 2,5) (10 mL/100 mg de peptidil-resina) e a mistura foi mantida à temperatura ambiente com agitação ocasional. A resina foi filtrada, lavada com uma mistura de clivagem e o filtrado combinado foi evaporado à secura. O resíduo obtido foi dissolvido em 10 mL de água e fase aquosa foi extraída 3 vezes com éter (20 mL cada) e finalmente a fase aquosa foi liofilizada. O péptido em bruto obtido após liofilização foi purificado por HPLC preparativa como se segue:

Purificação por HPLC preparativa dos peptidomiméticos em bruto:

Levou-se a cabo HPLC preparativa num analisador de cromatografia líquida Shimadzu LC-8A. Injectou-se uma solução de péptido em bruto dissolvido em DMF ou água numa coluna semi-preparativa (Luna 10μ; Cis; 100 Â) , dimensão 250 x 50 mm e eluída com um gradiente linear de ACN em água, ambos tamponizados com 0,1% de TFA, utilizando um caudal de 15 - 50 mL/min, com monitorização do efluente através de um detector PDA a 220 nm. Utilizou-se um gradiente típico de 20% a 70% de mistura água-ACN, tamponizado com 0,1% de TFA, ao longo de um período de 50 44 ΡΕ2231701 minutos, com variação do gradiente de 1% por minuto. Os produtos desejados eluidos foram recolhidos numa única fracção de 10-20 mL e obtiveram-se peptidomiméticos puros na forma de pós brancos amorfos por liofilização das respectivas fracções de HPLC.

Análise por HPLC dos peptidomiméticos purificados

Após purificação por HPLC preparativa como descrita acima, cada péptido foi analisado por RP-HPLC analítica num sistema de HPLC analítico Shimadzu LC-10AD. Para a análise por HPLC do peptidomimético, usou-se uma coluna Luna 5μ; Cis; 100 Â, dimensão 250 x 4,6 mm, com um gradiente linear de 0,1% TFA e ACN e a aquisição do cromatograma foi realizada a 220 nm utilizando um detector PDA.

Caracterização por Espectrometria de Massa

Cada péptido foi caracterizado por espectrometria de massa com ionização por spray de electrões (ESI-MS), seja em modo de injecção de fluxo ou em modo LC/MS. Utilizaram-se espectrómetros de massa de quadrupolo triplo (API-3000 (MDS-SCIES, Canadá) em todas as análises em modo de spray de electrões de iões positivos e negativos. O varrimento total dos dados foi adquirido ao longo da gama de massas do quadrupolo, operado a uma resolução unitária. Em todos os casos, o peso molecular medido experimentalmente situava-se a menos de 0,5 Dalton do peso molecular monoisotópico calculado. A quantificação do cromatograma de massa foi realizada utilizando o programa informático 45 ΡΕ2231701

Analyst 1.4.1.

Utilizando os métodos de síntese aqui descritos em conjunto com outras técnicas e suas variações adequadas vulgarmente conhecidas, foram preparados os seguintes novos peptidomiméticos. Esta lista é indicativa dos vários grupos de peptidomiméticos que podem ser preparados de acordo com a presente invenção. Na Tabela 2 (i-v) listam-se peptido miméticos em conjunto com os seus Números de Seq- ID. Peptidomiméticos que não obedecem à fórmula (I) são listados apenas para efeitos de ilustração.

Tabela 2 (i): Lista dos peptidomiméticos preparados

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 5 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA) 6 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(ADMP) 7 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(ACPP) 8 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB) 9 H-(α-Me-Pro)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA) 10 H-(a-Me-Pro)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ADMP) 11 H-(a-Me-Pro)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ACPP) 12 H-(a-Me-Pro)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB) 13 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA) 14 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(ADMP) 15 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(ACPP) 16 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB) 17 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA) 18 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ADMP) 46 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 19 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ACPP) 20 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB) 21 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA) 22 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ADMP) 23 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ACPP) 24 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB) 25 Η-(APP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA) 26 H-(APP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ADMP) 27 H-(APP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(ACPP) 28 H-(APP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB) 29 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(APPA) 30 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(ADMP) 31 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(ACPP) 32 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB) 33 H-Aib-QGT-(α-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 34 H-Aib-QGT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP) 35 H-Aib-QGT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ACPP) 36 H-Aib-QGT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB) 37 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 38 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP) 39 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ACPP) 40 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB) 41 H-Aib-QGT-(2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 42 H-Aib-QGT-(2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP) 43 H-Aib-QGT-(2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ACPP) 44 H-Aib-QGT-(2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB) 47 ΡΕ2231701

Tabela 2 (ii): Lista dos peptidomiméticos preparados

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 45 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 46 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diF-APPA) 47 HSQGTFTSD-Bip(OMe)- (2CF3-APPA) 48 HSQGTFTSD-Bip(OMe)- (2CF3, 4F-APPA) 49 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(2F,4CF3-APPA) 50 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1-APPA) 51 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diCl-APPA) 52 HSQGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1, 40Me-APPA) 53 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 54 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diF-APPA) 55 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(2CF3-APPA) 56 HAQGTFTSD-Bip (OMe)- (2CF3, 4F-APPA) 57 HAQGTFTSD-Bip(OMe)- (2F, 4CF3-APPA) 58 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1-APPA) 59 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diCl-APPA) 60 HAQGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1,40Me-APPA) 61 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 62 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diF-APPA) 63 H-Aib-QGTFTSD-Bip (OMe) - (2CF3-APPA) 64 H-Aib-QGTFTSD-Bip (OMe)- (2CF3, 4F-APPA) 65 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)- (2F, 4CF3-APPA) 66 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1-APPA) 67 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diCl-APPA) 68 H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1,40Me-APPA) 69 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 70 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diF-APPA) 48 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 71 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)- (2CF3-APPA) 72 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip (OMe)- (2CF3, 4F-APPA) 73 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2F,4CF3-APPA) 74 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1-APPA) 75 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diCl-APPA) 76 H-(ACP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(2C1,40Me-APPA) 77 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 78 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diF-APPA) 79 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(2CF3-APPA) 80 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip (OMe)- (2CF3, 4F-APPA) 81 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(2F,4CF3-APPA) 82 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(2C1-APPA) 83 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(2,4-diCl-APPA) 84 H-Aib-(CNB)-GTFTSD-Bip(OMe)-(2C1,40Me-APPA) 85 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 86 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2,4-diF-APPA) 87 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2CF3-APPA) 88 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2CF3, 4F-APPA) 89 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F,4CF3-APPA) 90 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2C1-APPA) 91 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2,4-diCl-APPA) 92 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2C1,40Me-APPA) 49 ΡΕ2231701

Tabela 2 (iii): Lista dos peptidomiméticos preparados

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 93 CH3CO-H-Aib-QGT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (APPA) 94 CH3OCO-H-Aib-QGT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (APPA) 95 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 96 CH3OCO-H-Aib-QGT-(oí-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 97 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 98 CH30C0-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 99 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(oí-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 100 CH3OCO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) -(2F-APPA) 101 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-Bip(OMe)-(APPA) 102 CHsOCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-( APPA) 103 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 104 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 50 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 105 CH3CO-H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA) 106 CH3OCO-H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA) 107 CH3CO-H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 108 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 109 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 110 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 111 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 112 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 113 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA) 114 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe) -T(alo) -SD-Bip (OMe)-(APPA) 115 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 116 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-(2F-APPA) 117 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA) 51 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 118 H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA) 119 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 120 H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 121 CH3C0-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)) 122 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)) 123 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)) 124 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)) 125 CHsCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-Bip (OMe)-((NMe)(APPA)) 126 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-((NMe)(APPA)) 127 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-((NMe)(2F-APPA)) 128 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-((NMe)(2F-APPA)) 129 H-Aib-QG-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) -((NMe)(APPA)) 52 ΡΕ2231701 (continuação) Seq ID Sequência dos peptidomiméticos No. 130 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)) 131 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)) 132 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-((NMe)(2F-APPA)) 133 CH3C0-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 134 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 135 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 136 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 137 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(oí-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 138 CH3OCO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 139 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F- APPA)) 140 CH3OCO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 141 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 53 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 142 H-Aib- (CNB) -G-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 143 H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 144 H-Aib- (CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 145 CH3C0-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 146 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 147 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 148 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 149 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 150 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) Tabela 2 (iv): Lista dos peptidomiméticos preparados Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 151 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 54 ΡΕ2231701 (continuação) Seq ID Sequência dos peptidomiméticos No. 152 CH30C0-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 153 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 154 H-Aib- (CNB) -G-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -S- (NMe) D-((NMe)Bip(OMe))- ((NMe)(APPA)) 155 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 156 H-Aib- (CNB) -G-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -S- (NMe) D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)) 157 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 158 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 159 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 160 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 161 CH3CO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) - (C=S) - (APPA) 162 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(oí-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 163 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-oí-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 55 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 164 CH30C0-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 165 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 166 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-Bip (OMe)-(C=S)-(APPA) 167 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 168 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 169 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 170 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 171 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 172 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 173 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 174 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 175 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 56 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 176 CH30C0-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 177 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 178 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 179 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 180 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 181 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(CH2) - ( APPA) 182 CH3OCO-H-Aib-QGT- (0í-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (CH2) -(APPA) 183 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(CH2) -(2F-APPA) 184 CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(CH2) -(2F-APPA) 185 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 186 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 187 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 57 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 188 CH30C0-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 189 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) - (APPA) 190 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 191 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMeHCH2) - (2F-APPA) 192 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 193 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD- (CH2) -Bip(OMe))-(CH2) - (APPA) 194 CH3OCO-H-Aib-QGT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD- (CH2) -Bip (OMe) -(CH2) - (APPA) 195 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-(CH2) -Bip (OMe)-(CH2) - (2F-APPA) 196 CH3OCO-H-Aib-QGT- (a-Me-2F-Phe) -TSD- (CH2) -Bip (OMe) -(CH2) - (2F-APPA) 197 CH3CO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-(CH2)-Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 198 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 199 CH3CO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 58 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 200 CH30C0-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 201 H-Aib-QG-T(alo)-(oí-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 202 H-Aib- (CNB) -G-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD- (CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 203 H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 204 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(oí-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) - Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 205 CH3C0-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 206 CH3OCO-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 207 CHsCO-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 208 CH3OCO-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA)

Tabela 2 (v): Lista dos peptidomiméticos preparados

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 209 H-Aib-(Hf1)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) 59 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 210 CH3C0-H-Aib- (Hf 1) -GT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) -(APPA) 211 CH3OCO-H-Aib- (Hf1)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 212 CH3CO-H-Aib- (Hf 1) -GT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (2F-APPA) 213 CH3OCO-H-Aib-(Hf1)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 214 H-Aib-(Hf1)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe) -T(alo) -SD-Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) 215 H-Aib-(Hf1)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe) - (CH2) - ( APPA) 216 H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 217 H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 218 H-Aib- (Hfl) -G-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) 219 H-Aib- (Hfl) -G-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA) 220 H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)) 221 H-Aib- (Hfl) -G-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -S- (NMe) D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F- APPA)) 60 ΡΕ2231701 (continuação)

Seq ID No. Sequência dos peptidomiméticos 222 H-Aib-(Hf1)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)) 223 H-Aib-(Hf1)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)) 224 H-Aib-(Hf1)-GT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F- APPA) 225 H-Aib-(Hfl)-GT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)- (APPA) 226 H-Aib- (Hfl) -G-T- (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (APPA) 227 H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) 228 H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-(APPA) 229 H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip (OMe)-(2F-APPA) 230 H-Aib-(Hfl)-GT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA) 231 H-Aib- (Hfl) -GT- (oí-Me-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (ADMP) 232 H-Aib- (Hfl) -GT- (cx-Me-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (ACPP) 233 H-Aib- (Hfl) -GT- (cx-Me-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (AMCB) 234 H-Aib- (Hfl) -GT- (cx-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (APPA) 235 H-Aib- (Hfl) -GT- (cx-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (ADMP) 236 H-Aib- (Hfl) -GT- (cx-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (ACPP) 237 H-Aib-(Hfl)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB) 61 ΡΕ2231701

Estudos in vitro e in vivo de peptidomiméticos:

Os peptidomiméticos preparados tal como descrito acima foram testados para a) Secreção dependente da glucose in vitro (protocolo rastreio em ensaio com células RIN5F); b) Actividade de agonista de R GLP-1 Humano in vitro (determinação de AMP Ciclico); c) Actividade de antagonista do glucagon humano in vitro (determinação de AMP Ciclico); d) Estabilidade de peptidomiméticos contra a enzima DPP IV, plasma humano, fluido gástrico simulado, fluido intestinal e microssomas do fígado; e e) Demonstração da eficácia in vitro dos compostos em teste (peptidomiméticos) em ratinhos C57BL/6J (in vivo), usando vários ensaios in vitro e in vivo, tal como descrito abaixo.

Estudos in vitro:

Secreção dependente da glucose in vitro (protocolo rastreio em ensaio com células RIN5F)

Cultivaram-se células RIN5F (Insulinoma de rato) em meio RPMI 1640 suplementado com piruvato de sódio (1 mM) HEPES e glucose (4,5 g/L) num incubador (5% de CO2) humedecido, a 37°C. Após tripsinização, inocularam-se 62 ΡΕ2231701 células RIN5F a uma concentração de 0,2 x 106 por poço, em placas de 12 poços. As células foram crescidas durante a noite até 80% de confluência e realizaram-se experiências de secreção de insulina do seguinte modo (Montrose-Rafizadeh C, et al., Mol. Cell. Endo. 1997, 130, 109; Wang, X., et al., Endocrinology 2001 , 5, 1820) .

As células foram lavadas uma vez com solução de PBS seguindo-se uma incubação de 40 min em tampão equilibrado de Krebs-Ringer contendo NaCl (115 mmol/L), KC1 (4,7 mmol/L), CaCl2 (1,28 mmol/L), MgSO4.7H2<0 (1,2 mmol/L), KH2P04 (1,2 mmol/L), NaHCCg (10 mmol/ L) e HEPES (25 mmol/L), contendo Glucose (1,1 mM) e B.S.A (0,5 %), pH 7,4. O tampão foi substituído após 40 min. e as células foram incubadas (37°C) com o peptidomimético em teste, a concentrações diferentes, durante 30 min., tanto na presença (16,7 mM) como na ausência (0 mM) de uma carga de glucose. O sobrenadante foi recolhido e mediu-se a quantidade de insulina através de um kit de ELISA para insulina de Rato (Crystal Chem, IL). A proteína foi estimada usando o kit do ácido bicinconínico, de acordo com o protocolo do fabricante (Sigma Aldrich, MO). O teor total de insulina obtido em pico-gramas (pg) foi dividido pela proteína total (pg) de modo a normalizar em relação a diferenças na densidade celular entre poços. A actividade de secreção da insulina dependente de glucose in vitro de peptidomiméticos representativos é apresentada na Tabela 3. 63 ΡΕ2231701

Tabela 3. Actividade de secreção da insulina dependente de glucose in vitro de peptidomiméticos representativos.

Seq. ID. No. Cone. do composto em teste Secreção de insulina (pg/pg/h)* Controlo 1 (0 πΜ glucose) 5,9 ± 0,61 Controlo 2 (16,7 irM glucose) 10,2 ± 0,51 Exendina-4 0,1/1/10 16,2 ± 0,10/22,1 ± 0,12/36,2 ± 0,12 25 0,1/1/10 15,6 ± 0,30/21,8 ± 0,11/35,6 ± 0,20 26 0,1/1/10 16,6 ± 0,41/22,9 ± 0,32/36,6 ± 0,19 27 0,1/1/10 16,4 ± 0,12/22,7 ± 0,17/36,6 ± 0,05 29 0,1/1/10 16,3 ± 0,15/22,4 ± 0,21/36,2 ± 0,11 30 0,1/1/10 17,1 ± 0,11/23,1 ± 0,16/37,0 ± 0,29 31 0,1/1/10 16,8 ± 0,20/22,7 ± 0,29/36,6 ± 0,31 32 0,1/1/10 12,1 ± 0,52/14,1 ± 0,16/28,0 ± 0,36 39 0,1/1/10 11,1 ± 0,12/13,1 ± 0,13/19,0 ± 0,16 40 0,1/1/10 12,6 ± 0,20/15,9 ± 0,31/28,4 ± 0,11 45 0,1/1/10 11,8 ± 0,50/14,9 ± 0,11/27,9 ± 0,31 46 0,1/1/10 12,7 ± 0,21/15,8 ± 0,33/29,3 ± 0,19 47 0,1/1/10 13,1 ± 0,11/14,9 ± 0,17/28,8 ± 0,44 48 0,1/1/10 12,9 ± 0,14/15,8 ± 0,13/29,9 ± 0,15 49 0,1/1/10 16,1 ± 0,22/22,1 ± 0,26/36,0 ± 0,36 50 0,1/1/10 15,4 ± 0,14/21,2 ± 0,18/35,6 ± 0,17 77 0,1/1/10 15,6 ± 0,33/21,8 ± 0,16/35,6 ± 0,26 78 0,1/1/10 16,6 ± 0,41/22,9 ± 0,32/36,7 ± 0,11 79 0,1/1/10 16,5 ± 0,12/22,7 ± 0,17/36,5 ± 0,05 80 0,1/1/10 16,2 ± 0,13/22,4 ± 0,19/36,2 ± 0,09 81 0,1/1/10 17,1 ± 0,15/23,1 ± 0,12/37,0 ± 0,19 82 0,1/1/10 16,9 ± 0,22/22,8 ± 0,31/36,7 ± 0,34 83 0,1/1/10 12,3 ± 0,33/14,1 ± 0,36/28,0 ± 0,16 84 0,1/1/10 12,1 ± 0,42/14,6 ± 0,41/27,8 ± 0,46 85 0,1/1/10 11,9 ± 0,17/14,2 ± 0,13/27,6 ± 0,16 86 0,1/1/10 12,3 ± 0,33/14,8 ± 0,16/28,1 ± 0,22 101 0,1/1/10 12,4 ± 0,22/15,2 ± 0,32/29,6 ± 0,50 103 0,1/1/10 12,1 ± 0,51/14,1 ± 0,19/28,1 ± 0,29 ΡΕ2231701 64 (continuação)

Seq. ID. No. Cone. do composto em teste Secreção de insulina (pg/pg/h)* 109 0,1/1/10 12,6 ± 0,25/15,3 ± 0,31/29,7 ± 0,48 110 0,1/1/10 12,0 ± 0,14/14,3 ± 0,12/27,8 ± 0,32 111 0,1/1/10 16,2 ± 0,20/22,2 ± 0,20/36,1 ± 0,31 112 0,1/1/10 15,3 ± 0,19/21,2 ± 0,11/35,5 ± 0,19 113 0,1/1/10 15,6 ± 0,31/21,8 ± 0,16/35,6 ± 0,28 114 0,1/1/10 16,6 ± 0,41/22,9 ± 0,32/36,6 ± 0,19 116 0,1/1/10 16,4 ± 0,12/22,7 ± 0,17/36,6 ± 0,05 120 0,1/1/10 16,3 ± 0,15/22,4 ± 0,21/36,2 ± 0,11 130 0,1/1/10 17,1 ± 0,11/23,1 ± 0,16/37,0 ± 0,29 132 0,1/1/10 13,1 ± 0,11/14,9 ± 0,17/28,8 ± 0,44 142 0,1/1/10 12,9 ± 0,14/15,8 ± 0,13/29,9 ± 0,15 154 0,1/1/10 16,1 ± 0,22/22,1 ± 0,26/36,0 ± 0,36 166 0,1/1/10 15,4 ± 0,14/21,2 ± 0,18/35,6 ± 0,17 175 0,1/1/10 15,6 ± 0,33/21,8 ± 0,16/35,6 ± 0,26 192 0,1/1/10 16,6 ± 0,41/22,9 ± 0,32/36,7 ± 0,11 200 0,1/1/10 16,5 ± 0,12/22,7 ± 0,17/36,5 ± 0,05 202 0,1/1/10 16,8 ± 0,20/22,7 ± 0,29/36,6 ± 0,31 206 0,1/1/10 12,1 ± 0,42/14,6 ± 0,41/27,8 ± 0,46 210 0,1/1/10 11,9 ± 0,17/14,2 ± 0,13/27,6 ± 0,16 218 0,1/1/10 12,3 ± 0,33/14,8 ± 0,16/28,1 ± 0,22 225 0,1/1/10 12,4 ± 0,22/15,2 ± 0,32/29,6 ± 0,50 230 0,1/1/10 12,1 ± 0,51/14,1 ± 0,19/28,1 ± 0,29 235 0,1/1/10 12,6 ± 0,25/15,3 ± 0,31/29,7 ± 0,48 237 0,1/1/10 12,0 ± 0,14/14,3 ± 0,12/27,8 ± 0,32 *Msdiu-se a secreção de insulina in vitro dependente da concentração de glucose (carga de glucose de 16,7 iriM) ccm várias concentrações de peptidomiméticos utilizando células de Insulinoma de Rato (RIN5F) 0 teor total de insulina (pg) foi dividido pela proteína total (pg) para normalizar pela densidade celular entre poços. n=3, os valores representam a média ± D.P. Ά secreção basal de insulina foi observada para todos os compostos em teste a uma concentração de 0 mM de glucose. 65 ΡΕ2231701

Actividade de agonista de R GLP-1 Humano in vitro (determinação de AMP Cíclico).

Os peptidomiméticos foram rastreados relativamente à actividade de agonista do receptor GLP-1 Humano (HGLP-1 R) (in vitro) , usando o teste do cAMP baseado em células, em células CH0/GLP1R humano transfectadas de forma estável. As células CH0-K1 (CRL 9618) foram obtidas da American Type Culture Collection (Rockville, MD). As células CHO foram crescidas no meio F12 de Ham contendo L-Glutamina (2 mM) , HEPES (25 mM) , NaHC03 (1,1 g/L) e suplementado com Soro de Vitelo Recém-Nascido (NBCS; 10%), Penicilina (50 U/ml (v/v)) e Estreptomicina (50 pg/ml (v/v) ) . Fez-se a passagem das células todos os 3 dias à razão de 1:8.

Produção de Linhas Celulares CHO Estáveis que expressam o Receptor humano GLP-1.

Isolou-se o cADN que codifica para o receptor GLP-1 humano por RT-PCR de acordo com um protocolo convencional. Clonou-se a totalidade do cADN em pcDNA3.1(+). Para a produção das linhas celulares de CHO que expressam o receptor GLP-1, as células CHO foram transfectadas com 10 pg do plasmideo de expressão pcADN/hGLP-lR usando CaP04 de acordo com o protocolo convencional (Wheeler, M.B., et al., Endocrinology 1993, 133, 57.). Os clones que expressam o receptor foram gerados por selecção com G418 (actividade 800 pg/ml, Sigma). Os clones estáveis forem de seguida 66 ΡΕ2231701 mantidos a 500 ug/mL (G418). O clone utilizado foi utilizando entre as passagens 9-25 para os testes de cAMP.

Determinação da geração de cAMP.

As células CHO transfectadas de forma estável com GLP-1R humano foram mantidas em F12 de Ham + 10% NBCS + 500 ug/ml G418 até uma confluência de 70-75%. As células foram tripsinizadas usando 2 ml de TPVG (0,25% de tripsina, 0,53 mM EDTA, 1,38 mM glucose). A tripsina foi inactivada usando o meio F12 de Ham contendo 10% de NBCS e as células foram suspendias em 2 mL de meio completo. Inocularam-se então 2 x 105 célu-las/poço em placas de 12 poços e as placas foram incubadas em atmosfera humidificada a 37°C durante 16-18 h (Fehmann, H.C., et al., Peptides 1994, 15, 453). No dia seguinte, realizou-se o teste, quando as células apresentavam uma confluência de 90-95%. O meio foi removido por aspiração da placa de 12 poços e as células foram lavadas uma vez utilizando o meio F12 de Ham (simples) . As células foram incubadas a 37°C com 500 ul de meio F12 de Ham + 1% BSA+ 0,125 mM RO-20 durante 30 min. Após a incubação, o meio foi removido por aspiração e adicionou-se meio fresco (F12 de Ham simples + 1% BSA+ 0,25 mM RO-20) com 5 uL de compostos em teste (peptidomiméticos) que foram previamente dissolvidos em água (MilliQ) . As células foram incubadas com os compostos de teste durante 30 minutos numa atmosfera humidificada e a 37°C. Após a incubação, o meio foi 67 ΡΕ2231701 removido e as células foram lavadas uma vez com meio F12 de Ham simples. Subsequentemente, as células foram lisadas através da adição de 500 uL de HC1 a 0,1 N gelado a cada poço e agitando durante 30 minutos a 200 rpm. As células foram então raspadas, o lisado foi recolhido em tubos de microcentrifuga e centrifugado a 12000 rpm durante 10 min para remover os detritos celulares. Depois removeu-se 300 uL de sobrenadante de cada tupo de microcentrifuga para um tubo de vidro e secou-se sob N2 durante 30 min, para estimativa de cAMP. O cAMP total foi estimado da amostra de acordo com o protocolo do fabricante utilizando um kit de imunoensaio de AMP Cíclico (R&D Systems, Menneapolis. MN). O sobrenadante restante é utilizado para determinar a concentração de proteína utilizando micro BCA (Sigma). Os dados são calculados como percentagem do controlo (veículo: água) e expressos como Média ± DP. As actividades agonís-ticas do receptor GLP-1 humano in vitro de peptidomiméticos representativos são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4: Actividade R GLP-1 Humano (libertação de cAMP) in vitro dos compostos em teste (peptidomiméticos), apresentados como % de actividade em relação ao controlo. Seq. ID. No. Concentração dos compostos em teste 1 nM 10 nM 100 nM 1 μΜ 10 μΜ Exendina-4 88 + 0,11 95 ± 0,10 99 ± 0,04 99 ± 0,08 99 ± 0,07 11 99 + 0,03 99 ± 0,01 99 ± 0,06 99 ± 0,09 99 ± 0,11 16 99 + 0,11 99 ± 0,13 99 ± 0,16 99 ± 0,06 99 ± 0,10 19 99 + 0,12 99 ± 0,08 99 ± 0,11 99 ± 0,12 99 ± 0,16 22 99 + 0,02 99 ± 0,26 99 ± 0,31 99 ± 0,60 99 ± 0,08 29 96 + 0,09 99 ± 0,07 99 ± 0,04 99 ± 0,01 99 ± 0,08 30 38 + 0,12 78 ± 0,15 86 ± 0,18 95 ± 0,03 98 ± 0,09 ΡΕ2231701 68 (continuação)

Seq. ID. Concentração dos compostos em teste No. 1 nM 10 nM 100 nM 1 μΜ 10 μΜ 32 39 + 0, 11 80 ± 0, 09 88 ± 0, 06 96 ± 0, 14 99 ± 0, 19 39 40 + 0, 09 81 ± 0, 07 87 ± 0, 04 95 ± 0, 01 98 ± 0, 08 40 38 ± 0, 11 77 ± 0, 16 85 ± 0, 11 94 ± 0, 08 97 ± 0, 05 42 39 + 0, 10 81 ± 0, 08 89 ± 0, 09 96 ± 0, 11 99 ± 0, 16 45 51 + 0, 03 86 ± 0,40 91 ± 0,21 99 ± 0, 32 99 ± 0,21 47 55 + 0, 16 89 ± 0, 05 93 ± 0, 09 99 ± 0, 02 99 ± 0, 04 50 60 + 0, 12 92 ± 0, 15 98 ± 0, 18 99 ± 0, 03 99 ± 0, 09 62 38 + 0, 12 78 ± 0, 15 86 ± 0, 18 95 ± 0, 03 98 ± 0, 09 68 39 + 0, 11 80 ± 0, 09 88 ± 0, 06 96 ± 0, 14 99 ± 0, 19 72 45 + 0, 022 84 ± 0,46 90 ± 0,41 99 ± 0, 66 99 ± 0, 03 77 40 + 0, 09 81 ± 0, 07 87 ± 0, 04 95 ± 0, 01 98 ± 0, 08 79 62 + 0, 11 94 ± 0, 09 99 ± 0, 06 99 ± 0, 14 99 ± 0, 19 80 66 + 0, 022 97 ± 0,46 99 ± 0,41 99 ± 0, 66 99 ± 0, 03 81 69 + 0, 09 98 ± 0, 07 99 ± 0, 04 99 ± 0, 01 99 ± 0, 08 82 78 + 0, 12 99 ± 0, 15 99 ± 0, 18 99 ± 0, 03 99 ± 0, 09 84 38 + 0, 11 77 ± 0, 16 85 ± 0, 11 94 ± 0, 08 97 ± 0, 05 101 41 + 0, 09 82 ± 0, 07 87 ± 0, 04 95 ± 0, 01 98 ± 0, 08 110 38 + 0, 11 77 ± 0, 16 85 ± 0, 11 94 ± 0, 08 97 ± 0, 05 112 39 + 0, 10 81 ± 0, 08 89 ± 0, 09 96 ± 0, 11 99 ± 0, 16 114 82 ± 0,22 87 ± 0, 12 92 ± 0, 14 99 ± 0, 22 99 ± 0,26 116 55 + 0, 16 88 ± 0, 13 92 ± 0, 11 99 ± 0, 07 99 ± 0, 09 120 99 + 0, 12 99 ± 0, 15 99 ± 0, 18 99 ± 0, 03 99 ± 0, 09 130 39 ± 0, 10 81 ± 0, 08 89 ± 0, 09 96 ± 0, 11 99 ± 0, 16 140 51 + 0, 03 86 ± 0,40 91 ± 0,21 99 ± 0, 32 99 ± 0,21 144 55 + 0, 16 89 ± 0, 05 93 ± 0, 09 99 ± 0, 02 99 ± 0, 04 154 60 ± 0, 12 92 ± 0, 15 98 ± 0, 18 99 ± 0, 03 99 ± 0, 09 156 86 + 0, 11 99 ± 0, 09 99 ± 0, 06 99 ± 0, 14 99 ± 0, 19 166 96 + 0, 02 99 ± 0,46 99 ± 0,41 99 ± 0, 66 99 ± 0, 03 168 96 + 0, 09 99 ± 0, 07 99 ± 0, 04 99 ± 0, 01 99 ± 0, 08 178 39 + 0, 12 80 ± 0, 15 86 ± 0, 18 95 ± 0, 03 98 ± 0, 09 180 40 + 0, 11 81 ± 0, 09 89 ± 0, 06 96 ± 0, 14 99 ± 0, 19 185 46 + 0, 022 85 ± 0,46 90 ± 0,41 99 ± 0, 66 99 ± 0, 03 ΡΕ2231701 69 (continuação)

Seq. ID. Concentração dos compostos em teste No. 1 nM 10 nM 100 nM 1 μΜ 10 μΜ 190 41 + 0, 09 82 ± 0, 07 87 ± 0, 04 95 ± 0, 01 98 ± 0, 08 194 38 + 0, 11 77 ± 0, 16 85 ± 0, 11 94 ± 0, 08 97 ± 0, 05 196 39 + 0,10 81 ± 0, 08 89 ± 0, 09 96 ± 0, 11 99 ± 0, 16 198 82 + 0,22 87 ± 0, 12 92 ± 0,14 99 ± 0, 22 99 ± 0,26 200 55 ± 0,16 88 ± 0,13 92 ± 0,11 99 ± 0, 07 99 ± 0, 09 202 99 + 0,12 99 ± 0,15 99 ± 0,18 99 ± 0, 03 99 ± 0, 09 203 86 + 0,11 99 ± 0, 09 99 ± 0, 06 99 ± 0, 14 99 ± 0,19 204 96 + 0, 02 99 ± 0, 46 99 ± 0,41 99 ± 0, 66 99 ± 0, 03 205 96 + 0, 09 99 ± 0, 07 99 ± 0, 04 99 ± 0, 01 99 ± 0, 08 206 39 + 0,12 80 ± 0,15 86 ± 0,18 95 + 0, 03 98 ± 0, 09 207 40 + 0,11 81 ± 0, 09 89 + 0, 06 96 + 0, 14 99 ± 0,19 210 46 + 0, 022 85 ± 0, 46 90 + 0,41 99 + 0, 66 99 ± 0, 03 216 93 + 0,11 99 ± 0, 09 99 ± 0, 06 99 + 0, 14 99 ± 0,19 220 93 + 0, 10 99 + 0, 46 99 ± 0,41 99 + 0, 66 99 ± 0, 03 224 99 + 0, 06 99 ± 0, 06 99 ± 0, 08 99 ± 0, 10 99 ± 0,12 228 99 + 0, 11 99 ± 0, 13 99 ± 0, 16 99 ± 0, 06 99 ± 0, 10 230 99 + 0, 12 99 ± 0, 08 99 ± 0, 11 99 ± 0, 12 99 ± 0, 16 235 99 ± 0, 02 99 ± 0,26 99 ± 0,31 99 ± 0, 60 99 ± 0, 08 237 96 + 0, 09 99 ± 0, 07 99 ± 0, 04 99 ± 0, 01 99 ± 0, 08

Com base na actividade agonística do receptor GLP-1 humano in vitro, determinaram-se valores EC5o para os peptidomiméticos e as curvas de dose-resposta (DRC) para Exendina (EC50 = 0,56 nM) e Seq. ID. No. 38: H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-Bip (OMe) - (ADMP) (EC50 = 0,34 nM) são apre sentados na Figura 3 como exemplo representativo.

Actividade de antagonista do glucagon humano in vitro (medição da inibição da quantidade de produção de AMP Cíclico, com peptidomiméticos em teste).

Os peptidomiméticos foram rastreados relativa- 70 ΡΕ2231701 mente à actividade antagonística do receptor humano do glucagon (H-glucagon-R) (in vitro), usando o teste do cAMP baseado em células, em células CHO/R glucagon humano transfectadas de forma estável. As células CHO-K1 (CRL 9618) foram obtidas da American Type Culture Collection (Rockville, MD). As células CHO foram crescidas no meio F12 de Ham contendo L-Glutamina (2 mM) , HEPES (25 mM) , NaHCCh (1,1 g/L) e suplementado com Soro de Vitelo recém-nascido (NBCS; 10%), Penicilina (50 U/ml (v/v)) e Estreptomicina (50 yg/ml (v/v)). Fez-se a passagem das células todos os 3 dias à razão de 1:8.

Produção de Linhas Celulares CHO Estáveis que expressam o Receptor humano do glucagon.

Isolou-se o cADN que codifica para o receptor do glucagon humano por RT-PCR de acordo com um protocolo convencional. Clonou-se a totalidade do cADN em pcDNA3.1 (Invitrogen) . Para a produção das linhas celulares de CHO que expressam o receptor do glucagon, as células CHO foram transfectadas com 10 yg do plasmídeo de expressão pcADN/H-glucagon-R usando CaP04 de acordo com o protocolo convencional. Os clones que expressam o receptor foram gerados por selecção com G418 (actividade 800 yg/ml, Sigma) . Os clones estáveis forem de seguida mantidos a 500 ug/mL (G418). O clone utilizado foi utilizando entre as passagens 9-25 para os testes de cAMP. 71 ΡΕ2231701

Determinação da actividade antagonística através da medição da quantidade de produção de cAMP inibida após adição do peptidomimético em teste em conjunto com o péptido glucagon.

As células CHO transfectadas de forma estável com R humano do glucagon foram mantidas em F12 de Ham + 10% NBCS + 500 ug/ml G418 até uma confluência de 70-75%. As células foram tripsinizadas usando 2 ml de TPVG (0,25% de tripsina, 0,53 mM EDTA, 1,38 mM glucose). A tripsina foi inactivada usando o meio F12 de Ham contendo 10% de NBCS e as células foram suspendias em 2 mL de meio completo. Inocularam-se então 2 x 105 células/poço em placas de 12 poços e as placas foram incubadas em atmosfera humidificada a 37°C durante 16-18 h. No dia seguinte, realizou-se o teste, guando as células apresentavam uma confluência de 90-95%. O meio foi removido por aspiração da placa de 12 poços e as células foram lavadas uma vez utilizando o meio F12 de Ham (simples). As células foram incubadas a 37°C com 500 ul de meio F12 de Ham + 1% BSA+ 0,125 mM RO-20 durante 30 min. Após a incubação, o meio foi removido por aspiração e adicionou-se meio fresco (F12 de Ham simples + 1% BSA+ 0,25 mM RO-20) com 5 uL de compostos em teste (peptidomiméticos) que foram previamente dissolvidos em água (MilliQ), seguindo-se a adição do péptido glucagon (como agonista). As células foram incubadas com os compostos peptidomiméticos e o péptido glucagon durante 30 minutos numa atmosfera humidificada e a 37°C. Após a incubação, o meio foi removido e as células foram lavadas 72 ΡΕ2231701 uma vez com meio F12 de Ham simples. Subsequentemente, as células foram lisadas através da adição de 500 uL de HC1 a 0,1 N gelado a cada poço e agitando durante 30 minutos a 200 rpm. As células foram então raspadas, o lisado foi recolhido em tubos de microcentrifuga e centrifugado a 12000 rpm durante 10 min para remover os detritos celulares. Depois removeu-se 300 uL de sobrenadante de cada tupo de microcentrifuga para um tubo de vidro e secou-se sob N2 durante 30 min, para estimativa de cAMP. O cAMP total foi estimado da amostra de acordo com o protocolo do fabricante utilizando um kit de imunoensaio de AMP Ciclico (R&D Systems, Minneapolis. MN). O sobrenadante restante é utilizado para determinar a concentração de proteina utilizando micro BCA (Sigma). Os dados são calculados como percentagem do controlo (veiculo: água) e expressos como Média ± DP. As actividades agonisticas do receptor GLP-1 humano in vitro de peptidomiméticos representativos são apresentadas na Tabela 5.

Tabela 5: Actividade antagonística do receptor do glucagon humano in vitro dos compostos em teste (peptidomiméticos) apresentada como inibição da produção de cAMP (pmol/mL/pg prt) do péptido glucagon, pelos compostos em teste, incubados a diferentes concentrações, em conjunto com uma concentração de saturação do péptido glucagon. Seq. ID. No. Concentração dos compostos em teste 1 nM 10 nM 100 nM 1 μΜ 10 μΜ Glucagon 23 + 0,01 36 ± 0,09 36, 1 ± 0,08 37,2 ± 0,11 36,9 ± 0,02 5 6 ± 0,02 5 ± 0,04 3 ± 0,14 0 0 9 5 ± 0,02 3 ± 0,15 0 0 0 11 3 ± 0,04 0 0 0 0 19 0 0 0 0 0 ΡΕ2231701 73 (continuação)

Seq. ID. Concentração dos compostos em teste No. 1 nM 10 nM 100 nM 1 μΜ 10 μΜ 22 17 + 0, 12 15 ± 0, 13 12 ± 0, 13 8 ± 0, 16 6 + 0, 12 26 15 + 0, 11 12 ± 0, 13 8 ± 0, 09 4 ± 0, 01 2 + 0, 08 28 14 ± 0, 02 11 ± 0, 03 7 ± 0,22 3 ± 0, 12 0 29 20 + 0, 06 18 ± 0, 09 16 ± 0, 01 14 ± 0, 03 12 ± 0 ,01 30 22 + 0, 03 21 ± 0, 05 20 ± 0, 07 18 ± 0, 04 18 ± 0 03 31 6 + 0, 02 5 ± 0, 03 2 ± 0, 61 0 0 40 18 + 0, 07 16 ± 0, 01 12 ± 0, 03 8 ± 0, 02 6 + 0, 08 45 15 + 0, 11 12 ± 0, 13 8 ± 0, 09 4 ± 0, 01 2 + 0, 08 49 10 + 0, 03 8 ± 0, 03 6 ± 0,22 2 ± 0, 13 0 51 5 + 0, 09 3 ± 0, 11 0 0 0 65 10 + 0, 12 8 ± 0, 02 6 ± 0, 04 4 ± 0, 05 1 + 0, 02 72 9 + 0, 11 6 ± 0, 12 5 ± 0, 14 3 ± 0,22 0 77 20 + 0, 06 18 ± 0, 09 16 ± 0, 01 14 ± 0, 03 12 ± 0 ,01 78 22 + 0, 03 21 ± 0, 05 20 ± 0, 07 18 ± 0, 04 18 ± 0 03 79 6 + 0, 02 5 ± 0, 03 2 ± 0, 61 0 0 84 4 + 0, 01 2 ± 0, 17 0 0 0 110 18 + 0, 07 16 ± 0, 01 12 ± 0, 03 8 ± 0, 02 6 + 0, 08 112 6 + 0, 01 5 ± 0, 02 2 ± 0, 13 0 0 114 4 + 0, 02 2 ± 0, 15 0 0 0 116 2 ± 0, 03 0 0 0 0 120 0 0 0 0 0 130 5 + 0, 04 3 ± 0, 02 1 ± 0, 11 0 0 132 15 ± 0, 11 12 ± 0, 13 8 ± 0, 09 4 ± 0, 01 2 ± 0, 08 142 10 + 0, 03 8 ± 0, 03 6 ± 0,22 2 ± 0, 13 0 144 5 + 0, 09 3 ± 0, 11 0 0 0 150 10 ± 0, 12 8 ± 0, 02 6 ± 0, 04 4 ± 0, 05 1 ± 0, 02 154 9 + 0, 11 6 ± 0, 12 5 ± 0, 14 3 ± 0,22 0 156 5 + 0, 01 2 ± 0, 17 0 0 0 166 19 + 0, 03 17 ± 0, 08 15 ± 0, 01 14 ± 0, 02 12 ± 0 ,n 168 21 + 0, 11 19 ± 0, 02 18 ± 0, 07 18 ± 0, 03 16 ± 0 ,02 170 6 + 0, 05 5 ± 0, 04 2 ± 0, 16 0 0 172 4 + 0, 16 2 ± 0, 11 0 0 0 ΡΕ2231701 74 (continuação)

Seq. ID. Concentração do S compostos em teste No. 1 nM 10 nM 1 00 nM 1 μΜ 10 μΜ 177 0 0 0 0 0 178 0 0 0 0 0 188 5 ± 0, 04 3 ± 0, 15 1 ± 0, 15 0 0 189 3 + 0, 12 1 ± 0, 12 0 0 0 191 4 + 0, 05 2 ± 0, 13 2 ± 0, 12 0 0 192 4 + 0, 09 2 ± 0, 12 0 0 0 194 18 + 0, 12 16 ± 0, 11 12 ± 0, 13 8 ± 0, 12 6 4 0, 18 195 15 + 0, 11 12 ± 0, 13 8 ± 0, 09 4 ± 0, 01 2 4 0, 08 197 14 + 0, 02 11 ± 0, 03 7 ± 0,22 3 ± 0, 12 0 199 4 + 0, 06 3 ± 0, 11 0 0 0 200 10 + 0, 16 8 ± 0, 12 6 ± 0, 14 4 ± 0,15 1 4 0, 12 202 9 + 0, 14 6 ± 0, 14 5 ± 0,13 3 ± 0,24 0 204 6 + 0, 05 5 ± 0, 04 2 ± 0,16 0 0 205 4 4 0,16 2 ± 0,11 0 0 0 206 0 0 0 0 0 207 0 0 0 0 0 208 5 4 0, 04 3 ± 0,15 1 ± 0,15 0 0 212 10 4 0,12 8 ± 0, 02 6 ± 0, 04 4 ± 0, 05 1 4 0, 02 218 9 4 0,11 6 ± 0,12 5 ± 0,14 3 ± 0,22 0 225 5 ± 0, 01 2 ± 0,17 0 0 0 228 19 4 0, 03 17 ± 0, 08 15 ± 0, 01 14 4 0, 02 12 4 0 ,11 237 21 4 0,11 19 ± 0, 02 18 ± 0, 07 18 4 0, 03 16 4 0 ,02

Estabilidade de peptidomiméticos contra a enzima DPP IV, plasma humano, fluido gástrico simulado, fluido intestinal e microssomas do figado.

Incubaram-se diferentes peptidomiméticos (concentração final 2 μΜ) com ou DPP IV (1:25 mU) ou fracções de plasma humano (7,5 yL) ou fluido gástrico simulado (pH 1,5; 75 ΡΕ2231701 composição HCl, NaCl e Pepsina) ou fluido intestinal simulado (pH 7,5) ou microssomas do figado humano, durante 0, 2, 4, 6, 12 e 24 h (37°C; 50 mM de tampão trietanolamina-HC1; pH 7,8). Seleccionaram-se concentrações de enzima DPP IV/plasma humano/fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado/microssomas do figado humano em experiências preliminares para proporcionar uma degradação de aproxima-damente 50% de Exendina num período de 2-4 h, permitindo assim a observação de uma degradação dependente do temo ao longo de 24 h. As reacções foram terminadas através da adição de TFA/H20 (15 mL; 10% (v/v) ) . Os produtos de reacção foram então aplicados a uma coluna analítica Vydac Cie (4, 6 x 250 mm) e o fragmento principal de degradação separado do peptidomimético intacto. A coluna foi equilibrada com TFA/H20, a um caudal de 1 mL/min. Utilizando 0,2% (v/v) de TFA em 70% de acetonitrilo/H20, a concentração de acetonitrilo no solvente que elui foi aumentada de 0% a 28% ao longo de 10 min e de 28% a 42% ao longo de 30 min. A absorvância foi monitorizada a 206 nm usando um detector UV e recolheram-se manualmente picos antes da análise ESI-MS. A área sob a curva foi medida para peptidomiméticos em teste e calcularam-se os seus metabolitos a percentagem de degradação a cada ponto no tempo ao longo de um período de 24 h. Resultados de estudos de estabilidade de peptidomiméticos seleccionados, contra a enzima DPP IV, plasma humano, fluido gástrico simulado, fluido intestinal e microssomas de fígado (in vitro) são listados na Tabela 6. 76 ΡΕ2231701

Tabela 6: Resultados de estudos de estabilidade de peptidomiméticos seleccionados, contra a enzima DPP IV plasma humano, fluido gástrico simulado, fluido intestinal e microssomas de fígado (in vitro) Seq. ID. Enzima Plasma Fluido Fluido Microssomas No. DPP IVa humanob gástrico intestinal do fígado® simuladoc simuladod EX-4 88 (6,1) 87 (6,1) 100 (0,4) 100 (0,2) 100 (0,2) 7 71 (8) 69 (8) 11 (7) 43 (6) 77 (2) 8 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 35 (5) 12 76 (9) 78 (8) 14 (8) 43 (6) 80 (D 14 74 (9) 75 (8) 12 (8) 46 (6) 83 (D 16 70 (9) 71 (8) 14 (8) 40 (6) 78 (D 19 86 (9) 70 (8) 15 (8) 41 (6) 77 (D 27 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 31 (5) 29 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 32 (5) 30 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 33 (5) 31 76 (10) 78 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 32 75 (10) 77 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 45 77 (10) 80 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 47 76 (9) 78 (8) 12 (8) 55 (6) 79 (D 49 75 (9) 77 (8) 14 (8) 45 (6) 81 (D 50 77 (9) 80 (8) 13 (8) 50 (6) 82 (D 65 76 (9) 78 (8) 14 (8) 43 (6) 80 (D 68 74 (9) 75 (8) 12 (8) 46 (6) 83 (D 70 70 (9) 71 (8) 14 (8) 40 (6) 78 (D 72 86 (9) 70 (8) 15 (8) 41 (6) 77 (D 74 76 (10) 78 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 77 74 (10) 75 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 78 70 (10) 71 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 79 86 (10) 70 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 80 72 (10) 70 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 81 00 024) 00 024) 50 (4) 00 024) 86 (2) 82 00 024) 00 024) 55 (4) 00 024) 84 (2) 84 00 024) 00 024) 45 (4) 00 024) 85 (2) 110 00 024) 00 024) 43 (4) 00 024) 84 (2) 112 00 024) 00 024) 49 (4) 00 024) 82 (2) ΡΕ2231701 77 (continuação)

Seq. ID. No. Enzima DPP IVa Plasma humanob Fluido gástrico simuladoc Fluido intestinal simuladod Microssomas do fígado® 114 00 024) 00 024) 52 (4) 00 024) 81 (2) 116 00 (>2 4) 00 (>2 4) 43 (4) 00 (>2 4) 84 (2) 120 00 024) 00 024) 41 (4) 00 024) 80 (2) 130 76 (9) 78 (8) 12 (8) 55 (6) 79 (D 132 75 (9) 77 (8) 14 (8) 45 (6) 81 (D 142 77 (9) 80 (8) 13 (8) 50 (6) 82 (D 144 76 (9) 78 (8) 14 (8) 43 (6) 80 (D 154 74 (9) 75 (8) 12 (8) 46 (6) 83 (D 156 70 (9) 71 (8) 14 (8) 40 (6) 78 (D 166 86 (9) 70 (8) 15 (8) 41 (6) 77 (D 168 72 (9) 70 (8) 12 (8) 42 (6) 78 (D 178 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 35 (5) 180 00 024) 00 024) 50 (4) 00 024) 86 (2) 185 00 024) 00 024) 55 (4) 00 024) 84 (2) 190 00 024) 00 024) 45 (4) 00 024) 85 (2) 194 00 024) 00 024) 43 (4) 00 024) 84 (2) 198 00 024) 00 024) 49 (4) 00 024) 82 (2) 200 00 024) 00 024) 52 (4) 00 024) 81 (2) 201 00 024) 00 024) 43 (4) 00 024) 84 (2) 202 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 33 (5) 203 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 31 (5) 204 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 32 (5) 205 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 33 (5) 206 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 32 (5) 207 00 (>2 4) 00 (>2 4) 00 (>2 4) 00 (>2 4) 26 (5) 208 76 (10) 78 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0, 5) 210 75 (10) 77 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0, 5) 212 77 (10) 80 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0, 5) 214 76 (10) 78 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0, 5) 215 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 32 (5) 219 00 024) 00 024) 00 024) 00 024) 33 (5) ΡΕ2231701 78 (continuação)

Seq. ID. No. Enzima DPP IVa Plasma humanob Fluido gástrico simuladoc Fluido intestinal simuladod Microssomas do fígado* 221 00 (>2 4) 00 (>24) 00 (>2 4) 00 (>24) 32 (5) 224 00 (>24) 00 (>24) 00 (>2 4) 00 (>24) 26 (5) 226 74 (10) 75 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 229 70 (10) 71 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 230 86 (10) 70 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 234 72 (10) 70 (9) 100 (0,5) 100 (0,5) 100 (0,5) 236 00 (>24) 00 (>24) 00 (>2 4) 00 (>2 4) 35 (5) a: % degradação dos peptidomiméticos em 24 h quando incubados com a enzima DPP- IV e os valores entre parêntesis representam a meia vida (ti/2) , em h; b: % degradação dos peptidomiméticos em 24 h quando incubados com plasma humano e os valores entre parêntesis representam a meia vida (ti/2) , em h. c: % degradação dos peptidomiméticos em 24 h quando incubados com fluido gástrico simulado e os valores entre parêntesis representam a meia vida (11/2) , em h; d: % degradação dos peptidomiméticos em 24 h quando incubados com fluido intestinal e os valores entre parêntesis representam a meia vida (ti/2) , em h; e: % degradação dos peptidomiméticos em 24 h quando incubados com microssomas do fígado e os valores entre parêntesis representam a meia vida (ti/2) , em h.

Estudos de eficácia in vivo:

Demonstração da eficácia in vitro (actividade anti-hiper-glicémica/antidiabética) dos compostos em teste (peptidomi-méticos) em ratinhos C57BL/6J, tanto pelas vias parenteral (i.p) como oral de administração. 79 ΡΕ2231701

Animais

Realizaram-se experiências com 120 min de duração com a administração de uma única dose aguda em ratinhos C57BL/6J ou db/db, com 8-12 semanas de idade, criados localmente. Os animais foram alojados em grupos de 6 animais por gaiola, durante uma semana, de modo a habituá-los a condições de viveiro (25 ± 4 °C, humidade relativa de 60-65 %, ciclo iluminação: escuro 12:12 h, com as luzes ligadas a 7:30). Todas as experiências em animais foram realizadas de acordo com as normas válidas internacionalmente após aprovação pelo "comité de ética animal do Zydus Research Center".

Procedimento

As propriedades de redução de concentrações de glucose in vivo de alguns dos compostos em teste (pepti-domiméticos) e da Exendina-4 foram avaliadas em modelos animais C57BL/6J (ligeiramente hiperglicémicos) ou db/db tal como descrito abaixo. Dois dias antes do estudo, os animais foram distribuídos aleatoriamente e divididos em 5 grupos (n = 6), com base nos seus niveis de glucose alimentada. No dia da experiência, retirou-se o alimento de todas as gaiolas, forneceu-se água à saciedade e foram mantidos em jejum durante a noite. O veiculo (solução salina normal)/compostos em teste/compostos padrão foram administrados por via intraperitoneal (i.p.) ou oral, numa base relacionada com o peso corporal. Pouco depois, 80 ΡΕ2231701 realizou-se a recolha de sangue dos 0 min de cada animal, tendo as recolhas de sangue subsequentes realizadas a 30, 60 e 120 ou até 240 min, através da via retro-orbital, sob uma ligeira anestesia com éter (Chen, D., et al., Diabetes Obesity Metabolism, 2005, 7, 307. Kim, J. G. et al., Diabetes, 2003, 52, 751).

As amostras de sangue foram centrifugada e o soro separado foi imediatamente submetido a determinação de glucose. O soro para determinação de insulina foi armazenado a -70°C até à sua utilização para determinação de insulina. A determinação da glucose foi levada a cabo com o método DPEC-GOD/POD (Ranbaxy Fine Chemicals Limited, Diagnostic division, índia), utilizando um aparelho Spec-tramax-190, em leitor de microplacas com 96-poços (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, Califórnia). Os valores médios de amostras em duplicado foram calculados utilizando o programa Microsof excel e Graph Pad Prism (Ver. 4.0) e foram utilizados para traçar um gráfico corrigido para a linha de base dos 0 min, a área sob a curva (0-120 min AUC) e a área sob a curva corrigida pela linha de base (0 min BCAUC). Obtiveram-se a AUC e a BCAUC a partir de gráficos analisados por ANOVA unilateral, seguido do teste de Dunnett, usando o programa Graph Pad prism. Além disso, levou-se a cabo a estimativa dos teores de insulina utilizando o kit ELISA de insulina rato/ratinho (Linco research, Missouri, EUA) . As alterações dos niveis de glucose no sangue, a 0, 30, 60 e 120 min, com peptido- miméticos seleccionados, são apresentadas na Tabela 7 81 ΡΕ2231701 (através da via de administração ip) e na Tabela 8 (através da via de administração oral), respectivamente.

Tabela 7: Experiências com 120 min de duração com a administração de uma única dose aguda, em ratinhos macho C57BL/6J (redução de glucose in vivo); n=8, todos os valores são Média administração intraperitoneal (i.p.). ± DMP, através da via de Grupo de tratamento 0 min 30 min 60 min 120 min Controlo C57 183 ± 1,2 185 ± 2,1 186 ± 3,1 181 ± 1,1 Exendina (2 nM/kg, i.p) 182 ± 1,3 111 ± 2,2 128 ± 3,2 145 ± 6,1 Seq. ID. 6 (20 nM/kg, ι •P) 182 ± 2,1 121 ± 2,9 130 ± 3,1 138 ± 2,4 Seq. ID. 12 (30 nM/kg, i.p) 181 ± 4,1 117 ± 3,8 117 ± 3,0 117 ± 1,6 Seq. ID. 15 (30 nM/kg, i.p) 180 ± 3,2 119 ± 3,2 117 ± 3,1 118 ± 1,8 Seq. ID. 18 (30 nM/kg, i.p) 183 ± 3,6 118 ± 3,3 116 ± 3,2 117 ± 1,9 Seq. ID. 23 (30 nM/kg, i.p) 182 ± 4,8 118 ± 2,8 116 ± 2,6 118 ± 1,2 Seq. ID. 29 (30 nM/kg, i.p) 180 ± 1,2 116 ± 3,2 116 ± 3,1 118 ± 1,8 Seq. ID. 30 (30 nM/kg, i.p) 183 ± 3,6 117 ± 3,3 116 ± 3,2 117 ± 1,4 Seq. ID. 32 (20 nM/kg, i.p) 182 ± 3,3 120 ± 3,6 127 ± 3,4 145 ± 2,1 Seq. ID. 40 (20 nM/kg, i.p) 180 ± 3,1 122 ± 3,9 129 ± 2,2 140 ± 2,9 Seq. ID. 45 (20 nM/kg, i.p) 179 ± 2,9 121 ± 3,0 129 ± 3,8 142 ± 1,6 Seq. ID. 48 (20 nM/kg, i.p) 182 ± 3,3 120 ± 3,6 127 ± 3,4 145 ± 2,1 Seq. ID. 50 (20 nM/kg, i.p) 181 ± 3,0 121 ± 3,4 128 ± 2,8 141 ± 2,3 Seq. ID. 55 (20 nM/kg, i.p) 180 ± 3,1 122 ± 3,9 129 ± 2,2 140 ± 2,9 Seq. ID. 60 (20 nM/kg, i.p) 179 ± 2,9 121 ± 3,0 129 ± 3,8 142 ± 1,6 Seq. ID. 70 (20 nM/kg, i.p) 182 ± 2,8 122 ± 3,2 128 ± 3,4 141 ± 1,7 Seq. ID. 75 (5 nM/kg, ι •p) 181 + 3,0 123 + 3,8 128 + 3,2 146 + 1,8 Seq. ID. 77 (20 nM/kg, i.p) 183 ± 4,9 120 ± 2,8 129 ± 3,0 139 ± 2,0 Seq. ID. 78 (10 nM/kg, i.p) 182 ± 2,1 111 ± 2,1 112 ± 2,8 113 ± 2,2 Seq. ID. 80 (10 nM/kg, i.p) 183 + 2,2 113 + 2,8 113 + 2,9 114 + 2,0 Seq. ID. 84 (10 nM/kg, i.p) 182 ± 2,3 110 ± 2,3 112 ± 3,0 112 ± 1,9 Seq. ID. 90 (10 nM/kg, i.p) 181 ± 2,5 111 ± 3,4 113 ± 3,1 110 ± 1,8 Seq. ID. 92 (10 nM/kg, i.p) 180 ± 4,2 113 ± 3,2 112 ± 2,4 110 ± 1,9 Seq. ID. 94 (10 nM/kg, i.p) 182 ± 4,1 112 ± 3,1 113 ± 2,6 111 ± 1,8 Seq. ID. 96 (50 nM/kg, i.p) 181 ± 5,1 120 ± 3,8 128 ± 2,2 149 ± 1,6 Seq. ID. 100 (50 nM/kg, i.p) 180 ± 5,2 119 ± 3,2 129 ± 2,6 148 ± 1,8 ΡΕ2231701 82 (continuação)

Grupo de tratamento 0 min 30 min 60 min 120 min Seq. ID. 103 (50 nM/kq, i.p) 182 ± 5,3 121 ± 3,3 127 ± 2,8 149 ± 2,0 Seq. ID. 108 (50 nM/kg, i.p) 183 ± 5,1 122 ± 3,1 130 ± 2,3 148 ± 2,2 Seq. ID. 110 (5 nM/kg, i.p) 180 ± 5,2 120 ± 2,9 138 ± 2,4 149 ± 2,0 Seq. ID. 112 (50 nM/kg, i.p) 181 ± 5,3 119 ± 3,0 128 ± 2,6 147 ± 1,9 Seq. ID. 114 (5 nM/kg, i.p) 179 ± 5,0 120 ± 3,6 129 ± 2,0 148 ± 1,7 Seq. ID. 116 (50 nM/kg, i.p) 184 ± 5,0 122 ± 3,8 128 ± 2,1 149 ± 2,3 Seq. ID. 120 (30 nM/kg, i.p) 182 ± 5,1 118 ± 2,1 116 ± 2,2 118 ± 2,4 Seq. ID. 130 (30 nM/kg, i.p) 181 ± 5,2 119 ± 2,6 117 ± 2,1 119 ± 2,3 Seq. ID. 132 (30 nM/kg, i.p) 180 ± 5,3 118 ± 2,8 118 ± 2,4 118 ± 2,1 Seq. ID. 142 (30 nM/kg, i.p) 183 ± 4,9 117 ± 2,5 116 ± 2,3 119 ± 2,0 Seq. ID. 144 (30 nM/kg, i.p) 182 ± 4,8 118 ± 2,8 116 ± 2,6 118 ± 1,2 Seq. ID. 154 (30 nM/kg, i.p) 181 ± 4,1 117 ± 3,8 117 ± 3,0 117 ± 1,6 Seq. ID. 156 (30 nM/kg, i.p) 180 ± 3,2 119 ± 3,2 117 ± 3,1 118 ± 1,8 Seq. ID. 166 (30 nM/kg, i.p) 183 ± 3,6 118 ± 3,3 116 ± 3,2 117 ± 1,9 Seq. ID. 168 (20 nM/kg, i.p) 182 + 3,3 120 + 3,6 127 + 3,4 145 + 2,1 Seq. ID. 170 (20 nM/kg, i.p) 181 ± 3,0 121 ± 3,4 128 ± 2,8 141 ± 2,3 Seq. ID. 180 (20 nM/kg, i.p) 180 ± 3,1 122 ± 3,9 129 ± 2,2 140 ± 2,9 Seq. ID. 185 (20 nM/kg, i.p) 179 + 2,9 121 + 3,0 129 + 3,8 142 + 1,6 Seq. ID. 186 (20 nM/kg, i.p) 182 ± 2,8 122 ± 3,2 128 ± 3,4 141 ± 1,7 Seq. ID. 187 (10 nM/kg, i.p) 181 ± 3,0 123 ± 3,8 128 ± 3,2 146 ± 1,8 Seq. ID. 188 (10 nM/kg, i.p) 183 ± 4,9 120 ± 2,8 129 ± 3,0 139 ± 2,0 Seq. ID. 190 (10 nM/kg, i.p) 182 ± 2,1 121 ± 2,9 130 ± 3,1 138 ± 2,4 Seq. ID. 192 (10 nM/kg, i.p) 180 ± 2,5 110 ± 2,6 111 ± 3,2 112 ± 2,3 Seq. ID. 193 (10 nM/kg, i.p) 182 ± 2,1 111 ± 2,1 112 ± 2,8 113 ± 2,2 Seq. ID. 194 (10 nM/kg, i.p) 183 ± 2,2 113 ± 2,8 113 ± 2,9 114 ± 2,0 Seq. ID. 195 (10 nM/kg, i.p) 182 ± 2,3 110 ± 2,3 112 ± 3,0 112 ± 1,9 Seq. ID. 196 (50 nM/kg, i.p) 181 ± 2,5 111 ± 3,4 113 ± 3,1 110 ± 1,8 Seq. ID. 197 (50 nM/kg, i.p) 180 ± 4,2 113 ± 3,2 112 ± 2,4 110 ± 1,9 Seq. ID. 198 (50 nM/kg, i.p) 182 ± 4,1 112 ± 3,1 113 ± 2,6 111 ± 1,8 Seq. ID. 199 (50 nM/kg, i.p) 181 ± 5,1 120 ± 3,8 128 ± 2,2 149 ± 1,6 Seq. ID. 200 (50 nM/kg, i.p) 180 ± 5,2 119 ± 3,2 129 ± 2,6 148 ± 1,8 Seq. ID. 201 (5 nM/kg, i.p) 182 ± 5,3 121 ± 3,3 127 ± 2,8 149 ± 2,0 Seq. ID. 202 (50 nM/kg, i.p) 183 ± 5,1 122 ± 3,1 130 ± 2,3 148 ± 2,2 ΡΕ2231701 83 (continuação)

Grupo de tratamento 0 min 30 min 60 min 120 min Seq. ID. 204 (10 nM/kq, i.p) 180 + 5,2 120 + 2,9 138 ± 2,4 149 + 2,0 Seq. ID. 205 (50 nM/kg, i.p) 181 ± 5,3 119 ± 3,0 128 ± 2,6 147 ± 1,9 Seq. ID. 206 (50 nM/kg, i.p) 179 ± 5,0 120 ± 3,6 129 ± 2,0 148 ± 1,7 Seq. ID. 207 (50 nM/kg, i.p) 184 ± 5,0 122 ± 3,8 128 ± 2,1 149 ± 2,3 Seq. ID. 208 (30 nM/kg, i.p) 181 ± 5,3 119 ± 3,0 128 ± 2,6 147 ± 1,9 Seq. ID. 215 (10 nM/kg, i.p) 179 ± 5,0 120 ± 3,6 129 ± 2,0 148 ± 1,7 Seq. ID. 225 (10 nM/kg, i.p) 184 ± 5,0 122 ± 3,8 128 ± 2,1 149 ± 2,3 Seq. ID. 235 (10 nM/kg, i.p) 182 ± 5,1 118 ± 2,1 116 ± 2,2 118 ± 2,4

Tabela 8 : Experiências com 120 min de duração com a administração de uma única dose aguda, em ratinhos macho C57BL/6J (redução de glucose in vivo), com peptidomiméticos seleccionados ; n=8 , todos os valores são Média ± DMP, através da via oral de administração Grupo de tratamento 0 min 30 min 60 min 120 min Controlo C57 185 ± 2,1 189 ± 1,1 191 ± 3,2 179 ± 1,4 Seq. ID. 11 (2 pM/kg, oral) 184 ± 2,2 118 ± 3,3 112 ± 4,4 110 ± 2,9 Seq. ID. 15 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,4 116 ± 3,1 112 ± 4,8 110 ± 2,5 Seq. ID. 18 (2 pM/kg, oral) 185 ± 2,3 115 ± 3,8 113 ± 4,9 109 ± 2,2 Seq. ID. 24 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,3 119 ± 3,0 112 ± 4,3 109 ± 2,6 Seq. ID. 28 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,1 118 ± 3,4 113 ± 4,6 111 ± 2,8 Seq. ID. 29 (2 pM/kg, oral) 184 ± 2,5 118 ± 3,6 113 ± 4,2 110 ± 2,4 Seq. ID. 30 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,4 119 ± 3,1 112 ± 4,8 110 ± 2,5 Seq. ID. 31 (2 pM/kg, oral) 185 ± 2,3 116 ± 3,8 113 ± 4,9 109 ± 2,2 Seq. ID. 32 (2 pM/kg, oral) 181 ± 2,5 117 ± 3,3 112 ± 4,0 108 ± 2,9 Seq. ID. 44 (1 pM/kg, oral) 182 ± 2,5 116 ± 3,1 113 ± 4,1 110 ± 2,8 Seq. ID. 54 (2 pM/kg, oral) 184 ± 2,2 118 ± 3,3 112 ± 4,4 110 ± 2,9 Seq. ID. 77 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,1 118 ± 3,4 113 ± 4,6 111 ± 2,8 Seq. ID. 80 (0.5 pM/kg, oral) 184 ± 2,5 115 ± 3,6 113 ± 4,2 110 ± 2,4 Seq. ID. 84 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,4 116 ± 3,1 112 ± 4,8 110 ± 2,5 Seq. ID. 116 (2 pM/kg, oral) 185 ± 2,1 115 ± 2,8 112 ± 4,9 111 ± 2,2 Seq. ID. 120 (2 pM/kg, oral) 184 ± 2,5 115 ± 1,6 113 ± 3,2 110 ± 2,4 Seq. ID. 130 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,4 116 ± 3,1 112 ± 4,8 110 ± 2,5 Seq. ID. 142 (2 pM/kg, oral) 185 ± 2,3 115 ± 3,8 113 ± 4,9 109 ± 2,2 84 ΡΕ2231701 (continuação)

Grupo de tratamento 0 min 30 min 60 min 120 min Seq. ID. 154 (2 pM/kg, oral) 181 ± 2,5 117 ± 3,3 112 ± 4,0 108 ± 2,9 Seq. ID. 168 (1,5 pM/kg, oral) 183 ± 2,0 117 ± 1,1 112 ± 1,1 110 ± 1,8 Seq. ID. 180 (2 pM/kg, oral) 184 ± 2,2 118 ± 3,3 112 ± 4,4 110 ± 2,9 Seq. ID. 190 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,1 118 ± 3,4 113 ± 4,6 111 ± 2,8 Seq. ID. 202 (2 pM/kg, oral) 184 ± 2,5 115 ± 3,6 113 ± 4,2 110 ± 2,4 Seq. ID. 207 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,4 116 ± 3,1 112 ± 4,8 110 ± 2,5 Seq. ID. 225 (2 pM/kg, oral) 183 ± 2,3 119 ± 3,0 112 ± 4,3 109 ± 2,6

Apresentam-se na qualidade de valores representativos, alguns dos niveis de glucose no soro corrigidos pela linha de base, após tratamento agudo com Seq. ID. No. 38 (H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP)), a diferentes doses (2 /5 /8 /10 /15 nM/Kg) , em ratinhos C57, através da via de administração ip (Figura 4), através da via de administração oral a uma dose de 100/200/500/1000/ 2000 nM/Kg dose (Figura 5) ou em db/db através da via de administração oral a doses de 1000 e 2000 nM/kg dose (Figura 6) . A Figura 7 representa a variação nos niveis de insulina no soro após administração oral aguda dos veículos/ compostos em teste (Seq. ID. No. 10 (H-(α-Me-Pro)-QGTFTSD-

Bip(OMe)-(ADMP)), 20 (H-Aib-QGTFTSD-Bip(OMe)-(AMCB)) e 25 (Η-(APP)-QGTFTSD-Bip(OMe)-(APPA)), em ratinhos C57BL/6J a doses de 0,5/1/2 μΜ/Kg dose (in vivo).

Resumo dos resultados in vitro e in vivo dos peptido-miméticos:

Tal como descrito acima, todos os peptidomimé- 85 ΡΕ2231701 ticos preparados na presente invenção foram avaliados in vitro e in vivo e os dados dos peptidomiméticos seleccio-nados foram apresentados na secção acima como exemplos de peptidomiméticos representativos. No ensaio com base nas células RIN 5F (insulinoma de rato), todos os peptidomiméticos apresentaram apenas secreção de insulina dependente da glucose na gama de concentrações de 1-10 nM (Tabela 3) , deste modo esta classe de peptidomiméticos estará possivelmente isenta de episódios de hiperglicemia, o que é frequentemente observado com outras classes de secretagogos da insulina, tais como as sulf onilureias. No ensaio do receptor do glucagon humano, a actividade antagonistica in vitro dos peptidomiméticos foi estimada através da medição da inibição da quantidade de produção de cAMP com os peptidomiméticos em teste, quando incubados em conjunto com o péptido glucagon. Como ilustrado na Tabela 5, em geral todos os peptidomiméticos apresentaram uma actividade antagonistica do receptor do glucagon significativa, na gama de 1 nM a 1000 nM. No ensaio de HGLP-1R, os peptidomiméticos apresentaram uma produção de cAMP dependente da concentração (actividade agonista GLP-1 in vitro) , na gama de concentração de 1-100 nM (Tabela 4) . Esta natureza dual dos peptidomiméticos (antagonista do receptor do glucagon e agonista do receptor do GLP-1), tornam-nos os candidatos ideais para o tratamento eficaz e em segurança da diabetes de tipo 2 e distúrbios metabólicos associados.

Resultados de estudos de estabilidade dos peptidomiméticos seleccionados contra a enzima DPP-IV, o 86 ΡΕ2231701 plasma humano, o fluido gástrico simulado e intestinal e os microssomas do figado, indicam que a maioria dos peptido-miméticos são estáveis contra a enzima DPP-IV, quando incubados até 24 horas. Do mesmo modo, no plasma humano, fluido gástrico simulado e intestinal, verificou-se que a maioria dos peptidomiméticos era estável, quando incubados até 24 horas. A incubação dos peptidomiméticos com microssomas do figado revelou uma estabilidade significativa e apenas se observou 26-35% de degradação em 24 horas, indicando que alguns dos peptidomiméticos poderiam ser administrados pela via oral de administração. A actividade in vivo anti-hiperglicémica/anti-diabética dos peptidomiméticos, tanto pela via parenteral como pela via oral de administração foi determinada em ratinhos C57 ou db/db usando uma experiência ao longo do tempo em 120/240 min com uma dose única aguda. Tal como ilustrado na Tabela 7, a maioria dos peptidomiméticos eram activos através da via i.p. de administração, na gama de doses de 5-50 nM, enquanto que oralmente, alguns dos peptidomiméticos seleccionados (Tabela 8) são activos na gama de dose de 0,5-2 μΜ/kg. Assim, os peptidomiméticos apresentam actividade antagonistica para o glucagon e agonistica para o GLP-1 e são biodisponíveis oralmente, o que os torna no candidato ideal para o tratamento eficaz e seguro da diabetes do tipo 2 e de distúrbios metabólicos associados. 87 ΡΕ2231701

Utilidades :

Numa realização preferida, a presente invenção proporciona um método para produzir um peptidomimético que funciona tanto como um antagonista do receptor do glucagon e como agonista do receptor do GLP-1 com um diferente grau de afinidade/selectividade relativamente a ambos os receptores e útil para reduzir os níveis de glucose em circulação e para o tratamento da diabetes.

Os peptidomiméticos sintéticos descritos na presente realização apresenta uma actividade in vitro desejável antagonistica do glucagon e agonistica do GLP-1 em células CHO transfectadas com o glucagon humano ou HGLP-1R, em concentrações nM, e in vivo, alguns dos peptidomiméticos apresentaram libertação de insulina dependente da glucose e reduzem a hiperglicemia em jejum, sem causar hipoglicemia, quando testados em diferentes modelos animais diabéticos, tais como ratinhos C57 hiperglicémicos e ratinhos db/db.

Os peptidomiméticos da presente invenção apresentaram uma estabilidade acrescida contra várias enzimas proteoliticas e devido à estabilidade acrescida e curto comprimento de cadeia, tais peptidomiméticos podem também ser administrados por via oral de administração, em conjunto com outras vias de administração invasivas e não invasivas. 88 ΡΕ2231701 A composição farmacêutica é proporcionada utilizando técnicas convencionais. Preferentemente, a composição está numa forma de dose unitária contendo uma quantidade eficaz do componente activo, ou seja, do peptidomimético de fórmula (I) seja isoladamente ou em combinação, de acordo com esta invenção. A quantidade do componente activo, ou seja do peptidomimético de fórmula (I) de acordo com esta invenção, na composição farmacêutica e na sua forma de dosagem pode ser grandemente variada ou ajustada dependendo do método de aplicação particular, da potência do peptidomimético particular e da concentração desejada. Geralmente, a quantidade do componente activo irá variar entre 0,5% a 90% em peso da composição.

Deste modo, os peptidomiméticos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, preferentemente humanos, para o tratamento de uma variedade de condições e distúrbios, incluindo, mas não limitados, ao tratamento ou o retardar da progressão ou da iniciação da diabetes (preferencialmente do tipo 2, tolerância limitada à glucose, resistência à insulina e complicações da diabetes, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia e cataratas), hiperglicemia, hiperinsuinemia, hipercolestero-lemia, níveis elevados de ácidos gordos livres ou de glicerol no sangue, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, cicatrização, isquemia tecidular, aterosclerose, hiper- 89 ΡΕ2231701 tensão, doenças intestinais (tais como enterite necrosante, doença de inclusão das microvilosidades ou doença celiaca). Os peptidomiméticos da presente invenção podem também ser utilizados para aumentar os niveis sanguíneos da lipopro-teina de elevada densidade (HDL).

Além disso, as condições, doenças colectivamente referenciadas como "Sindrome X" ou síndrome metabólico tal como detalhado em Johannsson G., J., Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 727, podem ser tratadas utilizando os peptidomiméticos da invenção. Os peptidomiméticos da presente invenção podem ser opcionalmente usados em combinação com inibidores DPP-IV adequados para o tratamento de algumas dos estados de doença acima seja pela administração dos compostos sequencialmente ou como uma formulação contendo os peptidomiméticos da presente invenção em conjunto com inibidores DPP-IV adequados. Não se observaram efeitos adversos para quaisquer dos peptidomiméticos mencionados da invenção. Os compostos da presente invenção apresentaram uma boa actividade de abaixamento dos níveis de glucose no soro nos animais experimentais utilizados. Estes peptidomiméticos são usados para testar ou a profilaxia de doenças causadas por hiperinsulinemia, hiperglicemia tal como NIDDM, distúrbios metabólicos, uma vez que tais doenças se encontram interligadas. 90 ΡΕ2231701

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> CADILA HEALTHCARE LIMITED BAHEKAR, Rajesh H. JAIN, Mukul R. PATEL, Pankaj Ramanbhai

<12 0> PEPTIDOMIMÉTICOS COM ACTIVIDADES ANTAGONÍSTICA DO GLUCAGON E AGONÍSTICA DE GLP-1

<130> ZRC-MC-73-A <150> IN: 2420/MUM/2007 <151> 2007-12-11 <150> IN: 1696/MUM/2008 <151> 2008-08-11 <160> 237 <170> Patentln versão 3.3 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial <22 0>

<223> Esta sequência corresponde ao alinhamento de sequência no péptido GLUCAGON <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Amino na extremidade N do péptido <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> Xaa é o grupo Amida na extremidade C do péptido <400> 1

Xaa His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp 1 5 10 15 Ser Arg Arg Ala Gin Asp Phe Vai Gin Trp Leu Met Asn Thr Xaa 20 25 30 <210> 2 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <220> 91 ΡΕ2231701 <223> Esta sequência corresponde ao alinhamento de sequência no péptido GLP-1 <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Amino na extremidade N do péptido <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32) .. (32) <223> Xaa é o grupo Amida na extremidade C do péptido <400> 2

Xaa His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Vai Ser Ser Tyr Leu Glu 15 10 15

Gly Gin Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Vai Lys Gly Arg Xaa 20 25 30 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Esta sequência corresponde a 2 a 10 resíduos do péptido GLP-1 (SEQ ID No. 2) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Amino na extremidade N do péptido <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é o grupo Amida na extremidade C do péptido <400> 3

Xaa His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa 15 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Esta sequência corresponde a 2 a 10 resíduos do péptido GLUCAGON (SEQ ID No. 1) <220>

<221> MISC FEATURE 92 ΡΕ2231701 <222> (1)..(1) <223> Xaa é ο grupo Amino na extremidade N do péptido <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é o grupo Amida na extremidade C do péptido <400> 4

Xaa His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa 15 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 5

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico 93 ΡΕ2231701 <400> 6

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 7

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 8

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial 94 ΡΕ2231701 <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é alfa-metil prolina (alfa-Me-Pro) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 9

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é alfa metil prolina (alfa-Me-Pro) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 10

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> 95 ΡΕ2231701 <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é alfa metil prolina (alfa-Me-Pro) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <4 00> 11

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é alfa metil prolina (alfa-Me-Pro) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 12

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 96 ΡΕ2231701 <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 13

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 14

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico 97 ΡΕ2231701 < 4 Ο Ο > 15

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 16

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 17

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 18 <211> 11 98 ΡΕ2231701 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 18

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 19 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 19

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10

<210> 20 <211> 11 <212> PRT 99 ΡΕ2231701 <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 20

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 21

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 22 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial 100 ΡΕ2231701 <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 22

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 23 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 23

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 24 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial 101 ΡΕ2231701 <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 24

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é APP = ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 25

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> 102 ΡΕ2231701 <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é APP = ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 26

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é APP = ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 27

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 28 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 103 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ΑΡΡ = ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 28

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 29 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 29

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10

<210> 30 <211> 11 <212> PRT 104 ΡΕ2231701 <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 30

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 31 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) 105 ΡΕ2231701 <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 31

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 32 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 32

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 33 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa-Me-Phe-) 106 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 33

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 34 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa-Me-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 34

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 35 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 107 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa-Me-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 35

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 36 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa-Me-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 36

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 108 ΡΕ2231701 <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 37

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 38 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina 109 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 38

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 39 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 '-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 39

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 40 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico 110 ΡΕ2231701 <22 0>

<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 40

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 41 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é 2-fluorofenilalanina (-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 41

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 42 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial 111 ΡΕ2231701 <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Acido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é 2-fluorofenilalanina (-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 ' -etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 42

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 43 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é 2-fluorofenilalanina (-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico 112 ΡΕ2231701 <400> 43

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 44 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é 2-fluorofenilalanina (-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 44

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 45 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico 113 ΡΕ2231701 <400> 45

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> <211> 46 11 <212> <213> PRT Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> <222> <223> MISC FEATURE (10)..(10) Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> <222> <223> MISC FEATURE (11) · · dl) Xaa é 2,4-diF-APPA= Ácido 2-amino-5-(2,4-diflurofenil)pentanóico <400> 46

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> <211> 47 11 <212> <213> PRT Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> <222> <223> MISC FEATURE (10)..(10) Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> <222> <223> MISC FEATURE (11) · · dl) Xaa é 2CF3-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-(trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 47

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 1 5 10 <210> <211> 48 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> 114 ΡΕ2231701 <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3,4F-APPA = Ácido 2-amino-5-(4-fluro-2-(trifluorometil)fenil) pentanóico <400> 48

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F, 4CF3-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil) pentanóico <400> 49

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 50 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0>

<221> MISC FEATURE 115 ΡΕ2231701 <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-clorofenil)pentanóico <400> 50

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 51 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diCl-APPA= Ácido 2-amino-5-(2,4-diclorofenil) pentanóico <400> 51

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 52 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1, 40Me-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-cloro-4-metoxi-fenil)pentanóico <400> 52

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 53 <211> 11 116 ΡΕ2231701 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 53

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 54 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diF-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4-diflurofenil)pentanóico <400> 54

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 55 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina 117 ΡΕ2231701 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 55

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 56 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3,4F-APPA = Ácido 2-amino-5-(4-fluro-2-(trifluoro metil)fenil)pentanóico <400> 56

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 57 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F, 4CF3-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-fluoro-4 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 57

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 58 118 ΡΕ2231701 <211> 11

<212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-clorofenil)pentanóico <400> 58

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 59 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diCl-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4- diclorofenil)pentanóico <400> 59

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 60 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) 119 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1, 40Me-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-cloro-4-metoxifenil)pentanóico <400> 60

His Ala Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 61 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 61

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 62 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) 120 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diF-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4-difluro fenil)pentanóico <400> 62

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 63 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 63

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 64 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0>

<221> MISC FEATURE 121 ΡΕ2231701 <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3,4F-APPA = Ácido 2-amino-5-(4-fluro-2 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 64

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 65 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F, 4CF3-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-fluoro-4 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 65

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 66 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> 122 ΡΕ2231701 <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-clorofenil)pentanóico <400> 66

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 67 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diCl-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4-diclorofenil)pentanóico <400> 67

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 68 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> 123 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1, 40Me-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-cloro-4-metoxifenil)pentanóico <400> 68

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 69 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 69

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 70 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <220> 124 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diF-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 diflurofenil)pentanóico <400> 70

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 71 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3-APPA = Ácido 2-amino-5- (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 71

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 72 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico 125 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3,4F-APPA = Ácido 2-amino-5-(4-fluro-2 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 72

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 73 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F,4CF3-APPA= Ácido 2-amino-5-(2-fluoro-4 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 73

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 74 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico 126 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-clorofenil)pentanóico <400> 74

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 75 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diCl-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4-diclorofenil)pentanóico <400> 75

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 76 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é ACP = Ácido 1-amino-ciclopropano carboxilico 127 ΡΕ2231701 <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1,40Me-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-cloro-4- metoxifenil)pentanóico <400> 76

His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 77 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 77

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 78 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 128 ΡΕ2231701 <22 0>

<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diF-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4 diflurofenil)pentanóico <400> 78

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 79 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) Ácido 2-amino-5-(2

<223> Xaa é 2CF3-APPA (trifluorometil)fenil)pentanóico 129 ΡΕ2231701 <400> 79

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 80 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3,4F-APPA = Ácido 2-amino-5-(4-fluro-2-(trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 80

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 81 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico 130 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F,4CF3-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — fluoro-4-(trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 81

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 82 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-clorofenil)pentanóico <400> 82

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 83 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 131 ΡΕ2231701 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diCl-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4 diclorofenil)pentanóico <400> 83

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 84 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1,40Me-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-cloro-4 metoxifenil)pentanóico <400> 84 132 ΡΕ2231701

His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 85 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 85

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC FEATURE 133 ΡΕ2231701 <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diF-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4 diflurofenil)pentanóico <400> 86

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 87 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 87

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 88 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> 134 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2CF3,4F-APPA = Ácido 2-amino-5-(4-fluro-2 (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 88

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 89 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) 2-amino-5-(2-fluoro-4 <223> 2F,4CF3-APPA= Ácido (trifluorometil)fenil)pentanóico <400> 89

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 135 ΡΕ2231701 <210> 90 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> 2C1-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-clorofenil)pentanóico <400> 90

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 91 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina 136 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2,4-diCl-APPA = Ácido 2-amino-5-(2,4 diclorofenil)pentanóico <400> 91

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 92 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2C1,40Me-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-cloro-4 metoxifenil)pentanóico <400> 92

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 93 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) 137 ΡΕ2231701 <22 0> <221> MI SC FEATURE <222> (3) . . (3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MI SC FEATURE <222> (7) . . (7) <223> Xaa é alfa-meti1-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F <22 0> <221> MI SC FEATURE <222> (11) . . dl) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MI SC FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 93 Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 94 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0>

<221> MISC FEATURE 138 ΡΕ2231701 <222> (12) .. (12) <223> Xaa é ΑΡΡΑ = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 94

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 95 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 95

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 96 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) 139 ΡΕ2231701 <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 96

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 97 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> 140 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 97

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 98 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 98

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 141 ΡΕ2231701 <210> 99 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 99

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 100 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) 142 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 100

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 101 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) 143 ΡΕ2231701 <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 101

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 102 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> 144 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 102

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 103 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico 145 ΡΕ2231701 <400> 103

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 104 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 104

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10

<210> 105 <211> 12 <212> PRT 146 ΡΕ2231701 <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 105

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 106 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) 147 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 106

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 107 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> 148 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 107

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 108 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 108

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 149 ΡΕ2231701 <210> 109 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 109

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 110 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico 150 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 110

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 111 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) 151 ΡΕ2231701 <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 111

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 112 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 112

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 113 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 152 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 113

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0>

<221> MISC FEATURE 153 ΡΕ2231701 <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 114

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 115 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina 154 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 115

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 116 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) 155 ΡΕ2231701 <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 116

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 117 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 117

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 118 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico 156 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 118

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 119 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC FEATURE 157 ΡΕ2231701 <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 119

His Xaa Gin Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 120 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 120

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 121 158 ΡΕ2231701 <211> 12

<212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e 12 é N-metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 121

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 122 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) 159 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 '-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e 12 é N-metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 122

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 123 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC FEATURE 160 ΡΕ2231701 <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e 12 é N metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' <220 > <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 123

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 124 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e 12 é N metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) 161 ΡΕ2231701 <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 124

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 125 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e 12 é N-metilada, representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico 162 ΡΕ2231701 <400> 125

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 126 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e 12 é N-metilada, representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 126

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 163 ΡΕ2231701 <210> 127 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e 12 é N-metilada, representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 127

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 128 <211> 12 164 ΡΕ2231701 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é N-metilada, representada pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 128

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 129 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial 165 ΡΕ2231701 <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é N-metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 129

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 130 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) 166 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é N-metilada, representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 130

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 131 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico 167 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é N-metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 131

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 132 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0>

<221> MISC FEATURE 168 ΡΕ2231701 <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é N-metilada, representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 132

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 133 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) 169 ΡΕ2231701 <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 133

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 134 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina 170 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é ΑΡΡΑ = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 134

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 135 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 135

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10

<210> 136 <211> 12 <212> PRT 171 ΡΕ2231701 <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 136

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 137 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220>

<221> MISC FEATURE 172 ΡΕ2231701 <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 137

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 138 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico 173 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 138

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 139 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> 174 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 139

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 140 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) 175 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 140

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 141 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) 176 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (9)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Acido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 141

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 142 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC FEATURE 177 ΡΕ2231701 <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são N metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220 > <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 142

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 143 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11)

<223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são N 178 ΡΕ2231701 metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 143

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 144 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) são N- <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' 179 ΡΕ2231701 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 144

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 145 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 145

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 180 ΡΕ2231701 <210> 146 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 146

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 147 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) 181 ΡΕ2231701 <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 147

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 148 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> 182 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 148

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 149 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) 183 ΡΕ2231701 <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 são N metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 149

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 150 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 são N metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' 184 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 150

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 151 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) são N- <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> 185 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 151

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(12) são N- <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 12 metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) 186 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 152

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 153 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(11) são N- <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 8 a 11 metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico 187 ΡΕ2231701 <400> 153

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 154 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 154

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 ΡΕ2231701 <210> 155 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 8 a 11 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 155

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 156 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 189 ΡΕ2231701 <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 8 a 11 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 156

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 157 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> 190 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Acido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 157

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 158 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) 191 ΡΕ2231701 <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 158

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 159 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' 192 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 159

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 160 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 € tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 160

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 161 <211> 12 193 ΡΕ2231701 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamen <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) e 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 161

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 162 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial 194 ΡΕ2231701 <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 162

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 163 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> 195 ΡΕ2231701 <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> 8 Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida; representada pela abreviatura 'C=Sf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 163

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 164 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 196 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é ο grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 ' -etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida; representada pela abreviatura 'C=Sf <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 164

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 165 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC FEATURE 197 ΡΕ2231701 <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos na posição 10 e 11 é tioamida representada pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 165

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 166 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico 198 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos na posição 10 e 11 é tioamida representada pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 166

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 167 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> 199 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos na posição 10 e 11 é tioamida representada pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 167

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 168 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) 200 ΡΕ2231701 <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos na posição 10 e 11 é tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 168

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 169 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' 201 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 169

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 170 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 170 202 ΡΕ2231701

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 171 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 171

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 172 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> 203 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é ο grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Acido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 172

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 173 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) 204 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Acido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 173

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 174 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina 205 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 174

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 175 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC FEATURE 206 ΡΕ2231701 <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 175

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 176 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) 207 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(12) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 são tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 176

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 177 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> 208 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (9)..(11) 11 são <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 177

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 178 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) 209 ΡΕ2231701 <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 178

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 179 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina 210 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 179

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 180 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) são <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 1 tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> 211 ΡΕ2231701 <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 180

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 181 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo '-CH2-') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 181

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 182 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial 212 ΡΕ2231701 <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo'-CH2-') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 182

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 183 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) 213 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo '-CH2-') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 183

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 184 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina 214 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo '-CH2-') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 184

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 185 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220>

<221> MISC FEATURE 215 ΡΕ2231701 <222> (11) .. (12) e 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo '-CH2-') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Acido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 185

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 186 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamen <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) e 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 216 ΡΕ2231701 tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo '-CH2-') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 186

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 187 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamen <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) . . (12) e 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo '-CH2-') 217 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 187

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 188 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11) .. (12) 12 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 11 e tioamida que é reduzida ao desoxipéptido (grupo '-CH2-') <22 0>

<221> MISC FEATURE 218 ΡΕ2231701 <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 188

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 189 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) 11 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e tioamida que é reduzida ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 189

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 219 ΡΕ2231701 <210> 190 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) 11 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e tioamida que é reduzida ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 190

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 191 <211> 11 220 ΡΕ2231701 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) 11 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e tioamida que é reduzida ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 191

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 192 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> 221 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) 11 é <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e tioamida que é reduzida ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 192

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 193 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) 222 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 193

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 194 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) 223 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2' ) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 194

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 195 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> 224 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 195

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 196 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 196

Xaa His Xaa Gin Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 197 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial 225 ΡΕ2231701 <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 197

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 198 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> 226 ΡΕ2231701 <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 198

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 199 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente 227 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 199

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 200 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220>

<221> MISC FEATURE 228 ΡΕ2231701 <222> (1)..(1) <223> Xaa é ο grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(12) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 10 a 12 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 200

Xaa His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 201 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico 229 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina Xaa é APPA = Acido 2-amino-5-fenilpentanóico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 201

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 202 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico 230 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 202

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 203 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC FEATURE 231 ΡΕ2231701 <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 203

His Xaa Gin Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 204 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) 232 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (9)..(11) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 204

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 205 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> 233 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 205

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 206 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 206

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 234 ΡΕ2231701 <210> 207 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 207

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 208 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) 235 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é CNB = Ácido 2-amino-4-ciano-butírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 208

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 209 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) 236 ΡΕ2231701 <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) são <223> Ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 tioamida que são reduzidas ao grupo desoxipéptido (grupo '-CH2') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 209

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 210 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3CO-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) 237 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) .. (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 210

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 211 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 211

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 238 ΡΕ2231701 <210> 212 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é Radical acetilo (CH3C0-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 '-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <400> 212

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 213 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa é o grupo Metoxi carbonilo (CH30C0-) 239 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (12) . . (12) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 213

Xaa His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 214 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC FEATURE 240 ΡΕ2231701 <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é uma ligação tioamida gue é reduzida ao desoxopéptido (grupo '-CH2-') <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 214

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 215 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5', 5'-2S-hexafluoroleucina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) 241 ΡΕ2231701 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) uma <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 ligação tioamida que é reduzida ao desoxopéptido (grupo '-CH2-') <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 215

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 216 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> 242 ΡΕ2231701 <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (9)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 11 são ligações tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 1 -etil-41-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 216

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 217 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) 243 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(11) são <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 9 a 1 ligações tioamida; representadas pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 217

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 218 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0>

<221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina 244 ΡΕ2231701 <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é uma ligação tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 218

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 219 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220>

<221> MISC FEATURE 245 ΡΕ2231701 <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 ' -etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é uma ligação tioamida; representada pela abreviatura 'C=S' <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 219

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 220 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 8 a 11 são N- 246 ΡΕ2231701 metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 220

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 221 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(11) <223> As ligações amida entre os resíduos nas posições 8 a 11 são N-metiladas; representadas pela abreviatura '(NMe)' 247 ΡΕ2231701 <22 0> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 221

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 222 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutirico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) 248 ΡΕ2231701 <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é N metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 222

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 223 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(11) <223> A ligação amida entre os resíduos nas posições 10 e 11 é N metilada; representada pela abreviatura '(NMe)' 249 ΡΕ2231701 <220> <221> ΜΙSC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 223

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 224 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 224

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10

<210> 225 <211> 11 <212> PRT 250 ΡΕ2231701 <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 225

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 226 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) 251 ΡΕ2231701 <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 21-etil-41-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 226

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 227 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> 252 ΡΕ2231701 <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2-flurofenil)pentanóico <400> 227

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 228 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico 253 ΡΕ2231701 < 4 Ο Ο > 228

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 229 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa é Alo-treonina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é 2F-APPA = Ácido 2-amino-5-(2 — flurofenil)pentanóico <400> 229

His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Ser Asp Xaa Xaa 15 10

<210> 230 <211> 11 <212> PRT 254 ΡΕ2231701 <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa -Me-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 230

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 231 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) 255 ΡΕ2231701 <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa -Me-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2 '-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 231

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 232 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa -Me-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 232

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 233 <211> 11 256 ΡΕ2231701 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-fenilalanina (-alfa -Me-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanói <400> 233

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 234 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <220>

<221> MISC FEATURE 257 ΡΕ2231701 <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é APPA = Ácido 2-amino-5-fenilpentanóico <400> 234

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 235 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ADMP = Ácido 2-amino-5-(3,5-dimetilfenil)pentanóico <400> 235

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 236 258 ΡΕ2231701 <211> 11

<212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é ACPP = Ácido 2-amino-5-(3-clorofenil)pentanóico <400> 236

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10 <210> 237 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Este peptidomimético foi gerado e preparado sinteticamente <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa é Aib = Ácido alfa-amino-isobutírico <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa é Hfl = 5,5,5,5',5',5'-2S-hexafluoroleucina <220> 259 ΡΕ2231701

<221> ΜΙSC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa é alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-alfa-Me-2F-Phe-) <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa é Bip(OMe) = 2'-etil-4'-metoxi-bifenilalanina <22 0> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> Xaa é AMCB = Ácido 2-amino-5-(4-cloro-2-metilfenil)pentanóico <400> 237

His Xaa Xaa Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Xaa 15 10

Lisboa, 21 de Maio de 2012

Claims

ΡΕ2231701 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um peptidomimético isolado com uma sequência de Fórmula (I), incluindo os seus tautómeros, solvatos A-Zi-Z2~Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Zg-Z9-Zio-Zii-B ( I ) em que, A representa os grupos -NH-Ri, R3-CO-, R3-O-CO- ou R3-SO2-, em que Ri representa hidrogénio, ou cadeia alquilica (Ci-C10) linear ou ramificada opcionalmente substituída; R3 é seleccionado dos grupos alquilo (C1-C10) linear ou ramificado, ciclolaquilo (C3-C6) , arilo, heterolarilo ou arilal-quilo; B representa -COOR2, -COONHR2 ou CH2OR2, em que R2 representa H, grupos opcionalmente substituídos seleccio-nados do grupo alquilo (C1-C10) linear ou ramificado, grupos arilo ou aralquilo; Zi a Zn representam aminoácidos naturais ou não naturais, ligados uns aos outros através de uma ligação amida, em que Zi representa L-Histidina (H), D-Histidina (dH) ou ácido Urocânico (UA);

ácido urocânico (UA) 2 ΡΕ2231701 Ζ 2 representa um aminoácido que ocorre naturalmente ou não seleccionado do grupo compreendido por L-Seri-na (S), D-Serina (dS), L-Alanina (A), D-Alanina (dA), a-me-tilprolina (α-ΜΕ-Pro), ácido α-amino-isobutírico (Aib), ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (ACP), ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (APP); H*N

Z3 representa L-Glutamina (Gin; Q) , D-Glutamina (dQ) ou compostos de fórmula II (CNB ou Hfl)

Ácido 2-Amino-4-ciano-butírico (CNB) Hexafluoroleucina (Hfl) Fórmula II Z4 representa Glicina (G) ou os aminoácidos não naturais ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (ACP) ou ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (APP); Z5 representa um aminoácido que ocorre naturalmente ou não compreendendo uma cadeia lateral hidroxilo; um 3 ΡΕ2231701 Z5 preferido é L-Treonina (T) , D-Treonina (dT), L-Alotreo-nina (alo-Thr; alo-T), D-Alo-treonina (d-alo-Thr; d-alo-T); Z6 representa um aminoácido que ocorre naturalmente ou não com um átomo de carbono alfa dissubstituído com duas cadeias laterais, em que cada uma delas pode ser um alquilo ou arilo opcionalmente substituído ou um grupo aralquilo em que os substituintes podem ser seleccionados de um ou mais grupos alquilo ou um ou mais grupos halo; Z7 e Zs representam independentemente um aminoácido que ocorre naturalmente ou não, compreendendo uma cadeia lateral hidroxilo,; Zg representa independentemente um aminoácido que ocorre naturalmente ou não com uma cadeia lateral do aminoácido compreendendo um grupo acídico.; Z10 representa um aminoácido não natural L ou D de fórmula III (a-c);

«í* as* ui*

Zn representa um aminoácido não natural L ou D de fórmula IV (a-1); 4 ΡΕ2231701

IV* IVb (V* fVd
2. Um peptidomimético de fórmula 1 tal como reivindicado na reivindicação 1, em que Z6 representa alfa-metil-fenilalanina (-oí-Me-Phe-) , alfa-metil-2-fluorofenil-alanina (-a-Me-2F-Phe-) ou alfa-metil-2,6-difluorofenil-alanina (-a-Me-2,6-F-Phe-).
3. Um peptidomimético de fórmula 1 tal como reivindicado na reivindicação 1, em que cada um de Ze & Z7 é seleccionado de treonina, serina, ácido 1-aminociclo-propanocarboxílico. 5 ΡΕ2231701
4. Um peptidomimético de fórmula 1 tal como reivindicado na reivindicação 1, em que Zg é seleccionado de ácido L-aspártico (D), ácido D-aspártico (dD) ou compostos de fórmula II.
5. Um peptidomimético de fórmula 1 tal como reivindicado na reivindicação 1, em que cada o grupo arilo é seleccionado dos grupos fenilo, naftilo, indanilo, fluorenilo ou bifenilo; o grupo heteroarilo é seleccionado dos grupos piridilo, tienilo, furilo, imidazolilo, benzo-furanilo;
6. Um peptidomimético de fórmula (I) da reivindicação 1, em que a ligação amida entre Zg e Ζχ0 ou Zio e Zn ou Zg-Zn pode ser ainda N-metilada, representada por "(NMe)".
7. Um peptidomimético de fórmula (I) da reivindicação 1, em que a ligação amida entre Z9 e Z10 ou Z10 e Zn ou Z9-Zn pode ser ainda uma ligação tioamida.
8. Um peptidomimético de fórmula (I) da reivindicação 7, em que a ligação tioamida entre Z9 e Ζχ0 ou Zio e Zn ou Z9-Zn é reduzida a uma ligação "-CH2-"
9. Um composto peptidomimético de fórmula 1, da acordo com a reivindicação 1, em que, "A" representa os grupos -NH-Ri, R3-CO-, R3-O-CO- ou R3-SO2-, 6 ΡΕ2231701 em que Ri representa hidrogénio, ou cadeia alquílica (Ci~ Cio) linear ou ramificada opcionalmente substituída; R3 é seleccionado dos grupos alquilo (C1-C10) linear ou ramificado, ciclolaquilo (C3-C6) , arilo, heterolarilo ou arilalquilo; B representa -COOR2, -COONHR2 ou CH2OR2, em que R2 representa H, grupos opcionalmente substituídos selec-cionados do grupo alquilo (C1-C10) linear ou ramificado, grupos arilo ou aralquilo; Zi representa L-Histidina (H) , D-Histidina (dH) ou ácido Urocânico (UA); Z2 é seleccionado de L-Serina, D-Serina, L-alanina, D-alanina, ácido a-amino-isobutírico, ácido 1-aminociclopropanocarboxílico;

Z3 representa L-Glutamina (Gin; Q) , D-Glutamina (dQ) ou compostos de fórmula II (CNB ou Hfl)

Ácido 2-Amino-4-ciano-butírico (CNB)

Hexafluoroleucina (Hfl) Fórmula II Z4 representa Glicina (G) ou os aminoácidos não 7 ΡΕ2231701 naturais ácido 1-aminociclopropanocarboxilico (ACP) ou ácido 1-amino-ciclopentanocarboxilico (APP); Z5 representa L-Treonina (T) , D-Treonina (dT), L-Alotreonina (alo-Thr; alo-T), D-Alo-treonina (d-alo-Thr; d-alo-T); Ζε representa fenilalanina (Phe; F) , alfa-metil-fenilalanina (-a-Me-Phe-), alfa-metil-2-fluorofenilalanina (-a-Me-2F-Phe-) ou alfa-metil-2,6-difluorofenilalanina (-cx-Me-2,6-F-Phe-)

Z7 e Z8 são independentemente seleccionados de Treonina, Serina, ácido 1-aminociclopropanocarboxilico (ACP); Z9 é seleccionado de ácido L-Aspártico (D), ácido D-Aspártico (dD) ou compostos de fórmula II; Zi0 representa um aminoácido não natural L ou D de fórmula III (a-c);

Zn representa um aminoácido não natural L ou D de fórmula IV (a-1) ; 8 ΡΕ2231701

IV» IVb IV* IVd
10. Um peptidomimético de fórmula 1 da acordo com a reivindicação 1, seleccionado de H-Aib-QGT-(α-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP); H-Aib-QGT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ACPP); H-Aib-QGT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ACPP); 9 ΡΕ2231701 H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2,4-diF-APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)- (2CF3-APPA) ; H-Aib-QGT- (0í-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (2CF3, 4F-APPA) ; H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F,4CF3-APPA) ; H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2C1-APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2,4-diCl-APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2C1,40Me-APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F APPA); CH3OCO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) -(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA) CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA); 10 ΡΕ2231701 H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-(CNB)-GT-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)); CH3CO-H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)); CH3CO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) -((NMe)(APPA)); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)); 11 ΡΕ2231701 H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(APPA)); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-((NMe)(2F-APPA)); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3CO-H-Aib-QGT-(oí-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); CH3OCO-H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F- APPA)); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo) -SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); H-Aib- (CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); H-Aib- (CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); 12 ΡΕ2231701 CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3OCO-H-Aib-QGT-(oí-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TS-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); CH3CO-H-Aib-QG-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -S- (NMe) D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(oí-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); H-Aib- (CNB) -G-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -T (alo) -S- (NMe) D-((NMe)Bip(OMe))- ((NMe)(APPA)); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F-APPA)); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA) CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); 13 ΡΕ2231701 CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT-(cx-Me-2F-Phe)-TSD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); 14 ΡΕ2231701 CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S) -Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(CH2) - ( APPA) ; CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip (OMe)- (CH2) -(APPA) ; CH3CO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip (OMe)- (CH2) -(2F-APPA) CH3OCO-H-Aib-QGT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)- (CH2) -(2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) - (APPA) ; CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) - (APPA) ; CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) - (2F-APPA) ; CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) - (2F-APPA) ; H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) -(APPA); H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) - (APPA) ; H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMeHCH2) - (2F- APPA); 15 ΡΕ2231701 H-Aib- (CNB) -G-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) -(CH2) - (2F-APPA) ; CH3CO-H-Aib-QGT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD- (CH2) -Bip (OMe) ) - (CH2) -(APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD- (CH2) -Bip (OMe) - (CH2) -(APPA); CH3CO-H-Aib-QGT- (oí-Me-2F-Phe) -TSD- (CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA); CH3OCO-H-Aib-QGT- (a-Me-2F-Phe) -TSD- (CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA); CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(oí-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe)- (CH2) - (APPA) ; CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(cx-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip(OMe)- (CH2) -(APPA) ; CH3CO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) ; CH3OCO-H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) ; H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T (alo)-SD- (CH2)-Bip(OMe)-(CH2) - (APPA) ; H-Aib-(CNB)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip(OMe)- (CH2) -(APPA) ; H-Aib-QG-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T (alo)-SD- (CH2)-Bip(OMe)-(CH2) - (2F-APPA) ; H-Aib- (CNB) -G-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD- (CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (2F-APPA) ; CH3CO-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3CO-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); 16 ΡΕ2231701 CH3OCO-H-Aib-(CNB)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA) H-Aib-(Hf1)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(CH2) -Bip (OMe) - (CH2) - (APPA) ; CH3CO-H-Aib-(Hfl)-GT-(o(-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3OCO-H-Aib-(Hfl)-GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); CH3CO-H-Aib-(Hfl)-GT-(oí-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); CH3OCO-H-Aib-(Hfl)-GT-(oí-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2) - (2F-APPA) ; H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(CH2)-( APPA); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-(C=S)-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(2F-APPA); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(C=S)-(APPA); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(APPA)); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-S-(NMe)D-((NMe)Bip(OMe))-((NMe)(2F- APPA)); H-Aib- (Hfl) -G-T (alo) - (oí-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) -((NMe)(APPA)); H-Aib-(Hfl)-G-T(alo)-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(NMe)(2F-APPA)); H-Aib-(Hfl)-GT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(2F-APPA); H-Aib-(Hfl)-GT-(a-Me-2F-Phe)-T(alo)-SD-Bip(OMe)-(APPA); ΡΕ2231701 17 H-Aib- (Hf1) H-Aib-(Hf1) H-Aib-(Hf1) (APPA); H-Aib- (Hf1) APPA); H-Aib- (Hf1) H-Aib- (Hf1) H-Aib-(Hf1) H-Aib-(Hf1) H-Aib- (Hf1) H-Aib-(Hf1) H-Aib- (Hf1) H-Aib-(Hf1) -G-T- (alo) - (0Í-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (APPA) ; -G-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -TSD-Bip (OMe) - (2F-APPA) ; -G-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) - -G-T (alo) - (cx-Me-2F-Phe) -T (alo) -SD-Bip (OMe) - (2F- -GT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); -GT-(α-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP); -GT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ACPP); -GT-(a-Me-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB); -GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(APPA); -GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ADMP); -GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(ACPP); -GT-(a-Me-2F-Phe)-TSD-Bip(OMe)-(AMCB);
11. Uma composição farmacêutica compreendendo um peptidomimético de fórmula (I) tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações anteriores, e quaisquer veiculos adequados.
12. O peptidomimético de fórmula (I) ou as suas composições farmacêuticas tal como reivindicado em quaisquer reivindicações anteriores, que actua como um antagonista do receptor do glucagon.
13. O peptidomimético de fórmula (I) ou as suas composições farmacêuticas tal como reivindicado em quaisquer reivindicações anteriores, que actua como um agonista do receptor do GLP-1. 18 ΡΕ2231701 14. 0 peptidomimético ou as suas composições farmacêuticas tal como reivindicado em quaisquer reivindicações anteriores, útil para o tratamento ou a prevenção de doenças causadas pela hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveis elevados no sangue de ácidos gordos livres ou glicerol, hipertrigliceridemia, cicatrização, tolerância limitada à glucose, resistência à leptina, resistência à insulina ou outras composições diabéticas . Lisboa, 21 de Maio de 2012