PT2231640E - Derivados beta-aminoácido para o tratamento de diabetes - Google Patents

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Norbert Beier
Johannes Gleitz
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS BETA-AMINOÁCIDO PARA O TRATAMENTO DE DIABETES"
CONTEXTO DA INVENÇÃO A invenção teve por objetivo descobrir novos compostos com propriedades valiosas, em particular aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos. A presente invenção refere-se a compostos que são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por niveis deficientes de atividade de glucoquinase, como diabetes mellitus, e a métodos de preparação desses compostos. Também são proporcionados métodos de tratamento de doenças e perturbações caracterizadas por subativação da atividade de glucoquinase ou que podem ser tratadas por ativação de glucoquinase, que compreendem administrar uma quantidade eficaz de um composto desta invenção. A identificação de compostos pequenos que ativam, regulam e/ou modulam especificamente a transdução do sinal da glucoquinase é consequentemente desejável e é um objetivo da presente invenção. Além disso, o objetivo desta invenção foi a preparação de novos compostos para a prevenção e/ou tratamento de Diabetes do Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia.
Surpreendentemente descobrimos que derivados β-aminoácido ativam a glucoquinase; assim, estes compostos são especialmente adequados para a prevenção e tratamento de Diabetes do Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia. Foi descoberto que os compostos de acordo com a 2 invenção e seus sais têm propriedades farmacológicas muito valiosas, ao mesmo tempo que são bem tolerados.
Em particular, exibem efeitos ativadores de glucoquinase.
Em consequência, a presente invenção refere-se a compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou ingredientes ativos medicamentosos no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças, e à utilização de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico destinado ao tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças, e também a um processo para o tratamento das referidas doenças que compreende a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente necessitado dessa administração. 0 hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamifero, por exemplo, uma espécie de primatas, em particular humanos; roedores, incluindo ratinhos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais têm interesse para investigações experimentais, proporcionando um modelo para o tratamento de uma doença humana.
Diabetes mellitus (DM) é uma doença progressiva muitas vezes associada a obesidade, caracterizada por deficiência de insulina e resistência à insulina, ou ambas. 0 nivel de glucose no sangue em jejum e pós-prandial é elevado, expondo o paciente a complicações agudas e crónicas (micro-e macrovasculares) conducentes a cegueira, falha renal, doença cardíaca, acidente vascular cerebral e amputações. Foi demonstrado que a melhoria do controlo glicémico diminui o risco destas complicações. Devido à natureza 3 progressiva da doença, é necessária uma estratégia de tratamento evolutiva para manter o controlo glicémico. Há duas formas de diabetes mellitus: tipo 1, ou diabetes juvenil ou diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM), e tipo 2, ou diabetes com surgimento na idade adulta ou diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM). Os pacientes com diabetes do tipo 1 têm uma insuficiência absoluta de insulina devido à destruição imunológica de células β pancreáticas que sintetizam e segregam insulina. A etiologia da diabetes do tipo 2 é mais complexa e é caracterizada por uma deficiência relativa de insulina, ação reduzida da insulina, e resistência à insulina. A diabetes NIDDM de surgimento precoce ou de surgimento na maturidade com inicio na juventude (MODY) partilha muitas características da forma mais comum de NIDDM, cujo surgimento ocorre na meia-idade (Rotter et al. 1990). Foi observado um modo claro de hereditariedade (autossómico dominante) para MODY. Foram identificadas pelo menos 3 mutações distintas em familias com MODY (Bell et al. 1996). A importância da Glucoquinase (GK) na homeostase da glucose foi demonstrada pela associação de mutantes GK a diabetes mellitus em humanos (MODY-2) e por alteração do metabolismo da glucose em ratinhos transgénicos e ratinhos "knock-out" para genes (Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999). A GK, também conhecida como hexoquinase IV ou D, é uma de quatro isozimas hexoquinase que metabolizam a glucose em glucose 6-fosfato [Wilson, 2004] . É conhecido que a GK é expressa em células neurais/neuroendócrinas, hepatócitos e células pancreáticas e que desempenha um papel central na homeostase de todo o corpo [Matschinsky et al. 1996; 2004]. A GK desempenha um papel importante como sensor de glucose 4 para controlo da homeostase da glucose no plasma por aumento da secreção de insulina a partir de células β pancreáticas e metabolismo da glucose no fígado, mas também por aumento da secreção de GLPl a partir de Células L. Células β, sensores de glucose no núcleo hipotalâmico arqueado (ARC), podem depender da GK para detetar um aumento de glucose e facilitar a secreção de insulina induzida por glucose. 0 mecanismo múltiplo de ação sugere que ativadores de GK irão exercer os seus efeitos biológicos em pacientes diabéticos e obesos ao melhorar o conhecimento dos níveis de glucose em todo o corpo, o que proporciona expetativas racionais de que o aumento da atividade de GK poderá ser uma nova estratégia terapêutica para perturbações metabólicas. É antecipado que ativadores da GK irão restabelecer hormonas pancreáticas apropriadas e secreção de incretina acopladas a uma supressão da produção de glucose hepática sem indução de hipoglicemia grave.
TÉCNICA ANTERIOR
Outros heterociclos bicíclicos são divulgados no documento US 5 877 200 A e por X. Collin et al. em Europ. J. Med. Chem., volume 36, 2001, 639-649.
Outros ativadores de glucoquinase são divulgados nos documentos WO 02/48106, WO 2003/055482, WO 2004/034962, bem
como nos documentos WO 03/015774 Al, EP 1 420 784 Bl, WO 2005/080359 Al, WO 2005/080360 Al, WO 2005/121110, WO 2006/040527, WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041, WO 2007/007042, WO 2007/017649. 5
Bibliografia
Wilson JE: "The hexokinase gene family". Em "Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics". Front Diabetes. Volume 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, Editores. Basileia, Karger, 2004.
Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, A5, 223-41.
Matschinsky F. M.; Magnuson M.A. Editores. "Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics". Basileia: Karger, 2004.
Rotter et al. "Diabetes mellitus (1990): Theory and practice" Rifkin e Porte (Editores) NY1 378-413
Bell et al. 1996 Froguel et al. 2003 Bali et al. 1995 Postic et al. 1999
Os seguintes derivados β-aminoácido estão descritos, em conjunto com os seus números CAS, num catálogo de químicos sem quaisquer informações adicionais.
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("BI"; CAS 894237-57-1),
N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B2"; CAS 894231-45-9), 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida ("B3"; CAS 894226-60-9), 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B4"; CAS 894231-94-8) , N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B5"; CAS 894230- 6 41-2) , N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B6"; CAS 894226-18-7) , N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4)5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B7"; CAS 894231-80-2), N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B8"; CAS 894250-11- 4) , 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il) -3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B9"; CAS 894226-48-3), N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida ("B10"; CAS 894240-23-4), 3-(1-Oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-tiofeno-2-il-propionamida ("Bll"; CAS 894252-13-2), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B12"; CAS 894246-50- 5) , N-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B13"; CAS 894231-87-9), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B14"; CAS 894248-37-4) , 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-
1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B15"; CAS 894226-54-1), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B16"; CAS 894246-43- 6) , 7 3- (4-Metoxi-fenil)-3- (1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida ("B17"; CAS 894246-57-2),
N-(4-Metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B18"; CAS 894231-66-4), 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B19"; CAS 894235-27-9) .
Estes compostos são rejeitados das reivindicações de compostos.
RESUMO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a compostos de fórmula I
em que R1 designa Ar ou Het, R2, R2' , R2" designam H, R3 designa Het, R4, R5 designam H, R6 designa H, R7, R8 designam H, R9, R10 designam H, designa H ou A, R11 designa H ou A, A designa alquilo não ramificado ou ramificado possuindo Ι-ΙΟ átomos C, em que 1-7 átomos H podem estar substituídos por F e/ou Cl,
Ar designa fenilo, que não está substituído ou está mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal e/ou 0 (CR9R10)mRn,
Het designa um heterociclo mono- ou bicíclico insaturado ou aromático possuindo 1 até 4 átomos N, 0 e/ou S, que pode estar mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A e/ou (CR9R10) mCOOR11,
Hal designa F, Cl, Br ou I, m designa 0, 1, 2, 3 ou 4, e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, excluindo os compostos selecionados do grupo seguinte: N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, 3- (3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil) -3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida, 9 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-tiofen-2-il-propionamida, 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3-(4-Metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, N-(4-Metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida. A invenção refere-se aos compostos de fórmula I e seus sais e a um processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-3 e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, caracterizado por:
um composto de fórmula II
rr em que 10 L designa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou funcionalmente modificado de modo reativo e R1, R2, R2', R2", R4, R5, R6, R7 e R8 têm os significados indicados na reivindicação 1,
reagir com um composto de fórmula III
HsN-R3 Hl em que R tem os significados indicados na reivindicação 1, e/ou uma base ou ácido de fórmula I ser convertido num dos seus sais. A invenção também se refere aos estereoisómeros (incluindo isómeros E, Z) e aos hidratos e solvatos destes compostos. Solvatos dos compostos designam aduções de moléculas de solvente inerte aos compostos que se formam devido à sua força atrativa mútua. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.
Compostos de fórmula I também designam os seus tautómeros, solvatos e seus derivados farmaceuticamente utilizáveis.
Derivados farmaceuticamente utilizáveis designam, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os denominados compostos pró-fármacos.
Derivados pró-fármacos designam compostos de fórmula I que foram modificados, por exemplo, com grupos alquilo ou acilo, açúcares ou oligopéptidos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos ativos de acordo com a invenção. 11
Estes também incluem derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). A expressão "quantidade eficaz" designa a quantidade de um medicamento ou ingrediente farmacêutico ativo que causa uma resposta biológica ou médica que é procurada ou pretendida, por exemplo, por um investigador ou médico, num tecido, sistema, animal ou humano.
Adicionalmente, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" designa uma quantidade que, comparada com um sujeito correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a consequência seguinte: tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, sindroma, estado, queixa, perturbação, ou prevenção de efeitos secundários, ou também a redução da progressão de uma doença, estado, perturbação ou efeitos secundários, ou também a redução da progressão de uma doença, estado ou perturbação. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal. A invenção também se refere a misturas dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo, misturas de dois diastereómeros, por exemplo, na razão 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas são misturas particularmente preferidas de compostos estereoisoméricos.
Para todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez, os seus significados são independentes entre si. 12
Em cima e em baixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, R4 e D têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que seja expressamente indicado em contrário. A designa alquilo, é não ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos C. A designa preferivelmente metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, adicionalmente também pentilo, 1-, 2- ou 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-tri-metilpropilo, também preferivelmente, por exemplo, trifluorometilo.
Muito em particular e preferivelmente, A designa alquilo possuindo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos C, preferivelmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou 1,1,1-trifluoroetilo.
Além disso, A designa preferivelmente alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos C, em que 1-7 átomos H podem estar substituídos por OH, F e/ou Cl.
Cicloalquilo designa preferivelmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.
Alk designa preferivelmente CH2 ou CH2CH2. R1 designa preferivelmente Ar ou Het. R1 designa, em particular e preferivelmente, fenilo, que não está 13 substituído ou está mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal e/ou OA; R1 também designa, em particular e preferivelmente, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzimidazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, indolilo ou indazolilo. R2, R2', R2" designam preferivelmente H. R6, R7, R8, R9, R10 designam preferivelmente H. R11 designa preferivelmente H ou A, em particular e preferivelmente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo. m designa preferivelmente 0 ou 1.
Ar designa, por exemplo, fenilo, o-, m- ou p-tolilo, o-, m-ou p-etilfenilo, o-, m- ou p-propilfenilo, o-, m- ou p-isopropilfenilo, o-, m- ou p-tert-butilfenilo, o-, m- ou p--hidroxifenilo, o-, m- ou p-nitrofenilo, o-, m- ou p-aminofenilo, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- ou p-acetamidofenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, o-, m- ou p-etoxi-fenilo, o-, m-ou p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- ou p-(N,N-dimetil-amino)fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- ou p-(N-etilamino) fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- ou p-fluoro-fenilo, o-, m- ou p-bromofenilo, o-, m- ou p- clorofenilo, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenilo, o-, m- ou p- (metilsulfonil)fenilo, o-, m- ou p-cianofenilo, o-, m- ou 14 p-ureidofenilo, o-, m- ou p-f ormilfenilo, o-, m- ou p-acetilfenilo, o-, m- ou p-aminossulfonilfenilo, o-, m- ou p-carboxifenilo, o-, m- ou p-carboximetilfenilo, o-, m- ou p-carboximetoxifenilo, também preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- ou 3,5-dibromofenilo, 2,4- ou 2,5-dinitrofenilo, 2,5- ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N- dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5- triclorofenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-iodo-fenilo, 3,6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6- metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ou 2.5- dimetil-4-clorofenilo.
Ar designa preferivelmente fenilo, que não está substituído ou está mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal e/ou 0 (CR9R10) mR11.
Independentemente de outras substituições, Het designa, por exemplo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5- isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5- isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6- -5-ilo pirimidinilo, adicional e preferivelmente 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou 5-ilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4- 15 oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1.2.4- tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 4- ou 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ou 5- benzimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazolilo, 1- , 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5- , 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- inolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 5- ou 6- quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-l,4- oxazinilo, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1.4- benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ilo ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Os radicais heterociclicos também podem estar parcial ou totalmente hidrogenados.
Assim, Het também pode designar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furilo, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furilo, tetra-hidro-2- ou -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetra-hidro-2- ou -3-tienilo, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, - 4- ou -5-pirrolilo, 2,5-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirrolilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinilo, tetra-hidro-1-, -2- ou -4-imidazolilo, 2,3-di-hidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirazolilo, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolilo, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, tetra-hidro-2-, -3- ou -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ilo, hexa-hidro-1-, -3- ou -4-piridazinilo, hexa-hidro-1-, 16 -2-, -4- ou -5-pirimidinilo, 1-, 2- ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolilo, 1, 2,3,4-tetra-hidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-3,4-di-hidro-2H-benzo-l,4-oxazinilo, também preferivelmente 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ou 6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)fenilo ou também 3,4-di-hidro-2H-l, 5-benzodioxepin-6- ou -7-ilo, adicional e preferivelmente 2,3-di-hidrobenzo-furanilo ou 2,3-di-hidro-2-oxofuranilo.
Het designa preferivelmente um heterociclo mono- ou biciclico insaturado ou aromático possuindo 1 até 4 átomos N, 0 e/ou S, que pode estar mono-, di- ou trissubstituido com Hal, A e/ou (CR9R10) .
Het, em particular e preferivelmente, designa pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzimidazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, que pode estar mono-, di- ou trissubstituido com Hal, A e/ou (CR9R10) mCOORn.
Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e, em consequência, podem ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I abrange todas estas formas.
Os compostos de acordo com a invenção, e também os materiais de partida para a sua preparação, são adicionalmente preparados por métodos conhecidos per se, 17 como descrito na literatura (por exemplo, nos manuais de referência, como Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" [Métodos de Química Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Estugarda), para ser preciso em condições reacionais que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Também podem ser utilizadas aqui variantes conhecidas per se, que não são mencionadas aqui de modo mais pormenorizado.
Se desejado, os materiais de partida também podem ser formados in situ, de modo que não são isolados da mistura reacional mas, ao invés, são imediata e adicionalmente convertidos nos compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de partida são genericamente conhecidos. No entanto, se forem novos, podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
Compostos de fórmula I podem ser preferivelmente obtidos por reação de um composto de fórmula II com um composto de fórmula III. A reação é conduzida por métodos que são conhecidos do profissional. A reação é geralmente conduzida num solvente inerte, na presença de um agente de ligação de ácidos, preferivelmente um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalinoterroso, ou outro sal de um ácido fraco dos metais alcalinos ou alcalinoterrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio. A adição de uma base orgânica, como trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina, também pode ser favorável. 18
As substâncias de partida de fórmulas II e III são conhecidas nalguns casos. Se não forem conhecidas, podem ser preparadas por métodos conhecidos per se. Nos compostos de fórmula II, L é preferivelmente Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou modificado de modo reativo, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfoniloxi possuindo 1-6 átomos de carbono (preferivelmente metilsulfoniloxi ou trifluorometilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi possuindo 6-10 átomos de carbono (preferivelmente fenil- ou p-tolilsulfoniloxi).
Radicais deste tipo para ativação do grupo carboxilo em reações tipicas de acilação estão descritos na literatura (por exemplo, nos manuais de referência, como Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" [Métodos de Quimica Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Estugarda). Ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, por exemplo, por adição de HOBt ou N-hidroxissuccinimida.
Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert-butanol; éteres, como éter de dietilo, éter de di-isopropilo, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, como éter de monometilo ou monoetilo de etilenoglicol, éter de dimetilo de etilenoglicol (diglima); cetonas, como acetona ou butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); dissulfureto de 19 carbono; ácidos carboxílicos, como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo, ou misturas dos referidos solventes.
Dependendo das condições utilizadas, o tempo reacional situa-se entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura reacional situa-se entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 110°, em particular entre cerca de 20° e cerca de 100°.
Outros radicais podem ser convertidos por redução de grupos nitro (por exemplo, por hidrogenação em niguel Raney ou Pd/carbono num solvente inerte, como metanol ou etanol) em grupos amino, ou hidrólise de grupos ciano em grupos COOH.
Além disso, grupos amino livres podem ser acilados de modo convencional utilizando um cloreto ou anidrido de ácido, ou alquilados utilizando um haleto de alquilo não substituído ou substituído, vantajosamente num solvente inerte, como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, como trietilamina ou piridina, a temperaturas entre -60 e +30°C. Grupos éster podem ser saponifiçados, por exemplo, utilizando NaOH ou KOH em água, água/THF ou água/dioxano a temperaturas entre 0 e 100°C. Ácidos carboxílicos podem ser convertidos, por exemplo, utilizando cloreto de tionilo, nos cloretos de ácidos carboxílicos correspondentes, e os últimos podem ser convertidos em carboxamidas. A eliminação de água daqueles de um modo conhecido dá origem a carbonitrilos.
Sais e outras formas farmacêuticas 20
Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados na sua forma não de sal final. Por outro lado, a presente invenção também abrange a utilização destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na área. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são, na sua maioria, preparadas por métodos convencionais. Se o composto de fórmula I contiver um grupo carboxilo, um dos seus sais adequados pode ser formado por reação do composto com uma base adequada para dar origem ao sal de adição de base correspondente. Essas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Também estão incluídos os sais de alumínio dos compostos de fórmula I. No caso de certos compostos de fórmula I, sais de adição de ácidos podem ser formados por tratamento destes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogénio, como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, como sulfato, nitrato ou fosfato e afins, e alquil- e monoarilsulfonatos, como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzeno-sulfonato, e outros ácidos orgânicos e seus sais correspondentes, como acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e afins. Em conformidade, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos 21 compostos de fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canfor-sulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecil-sulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, gluco-heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemi-succinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma restrição.
Adicionalmente, os sais de bases de compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, mas não é pretendido que isto represente uma restrição. Dos sais acima mencionados é dada preferência a amónio; os sais de metais alcalinos sódio e potássio, e os sais de metais alcalinoterrosos cálcio e magnésio. Sais dos compostos de fórmula I que são derivados de bases orgânicas não tóxicas e farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta iónica básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, 22 Ν,Ν'-dibenzil-etilenodiamina (benzatina) , diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietil-amina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietil-amina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas não é pretendido que isto represente uma restrição.
Compostos da presente invenção que contêm grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados utilizando agentes tais como haletos de (C1-C4) alquilo, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metilo, etilo, isopropilo e tert-butilo; sulfatos de di (C1-C4) alquilo, por exemplo, sulfato de dimetilo, dietilo e diamilo; haletos de (Cio-Ci8) alquilo, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo e estearilo; e haletos de aril (C1-C4) alquilo, por exemplo, cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Compostos de acordo com a invenção solúveis em água e óleo podem ser preparados utilizando esses sais.
Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas não é pretendido que isto represente uma restrição. 23
Os sais de adição de ácidos de compostos básicos de fórmula I são preparados por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado, originando a formação do sal de um modo convencional. A base livre pode ser regenerada contactando a forma de sal com uma base e isolando a base livre de um modo convencional. As formas de base livre diferem, num determinado aspeto, das suas formas de sais correspondentes no que se refere a certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares; no entanto, para as finalidades da invenção, os sais correspondem às suas formas de base livre respetivas.
Como mencionado, os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e metais alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
Os sais de adição de bases de compostos acídicos de acordo com a invenção são preparados por contacto da forma de ácido livre com uma quantidade suficiente da base desejada, originando a formação do sal de um modo convencional. 0 ácido livre pode ser regenerado contactando a forma de sal com um ácido e isolando o ácido livre de um modo convencional. As formas de ácido livre diferem, num determinado aspeto, das suas formas de sais correspondentes no que se refere a certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares; no entanto, para as 24 finalidades da invenção, os sais correspondem às suas formas de ácido livre respetivas.
Se um composto de acordo com a invenção contiver mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. Formas típicas de sais múltiplos incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, mas não é pretendido que isto represente uma restrição.
Relativamente ao afirmado acima, pode observar-se que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável", no presente contexto, designa um ingrediente ativo que compreende um composto de fórmula I na forma de um dos seus sais, em particular se esta forma de sal conferir ao ingrediente ativo propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo utilizada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode dotar este ingrediente ativo, pela primeira vez, de uma propriedade farmacocinética desejada que anteriormente não possuía, e pode mesmo exercer uma influência positiva na farmacodinâmica deste ingrediente ativo relativamente à sua eficácia terapêutica no corpo.
Compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser quirais devido à sua estrutura molecular e, em conformidade, podem ocorrer em várias formas enantioméricas. Em consequência, podem existir em forma racémica ou oticamente ativa. 25
Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisómeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável utilizar os enantiómeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos empregando meios químicos ou físicos conhecidos do profissional, ou podem mesmo ser empregues como tal na síntese.
No caso de aminas racémicas, diastereómeros são formados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oticamente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, como as formas R e S do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoíltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adequadamente N-protegidos (por exemplo, N-benzoílprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfónicos oticamente ativos. Também é vantajosa a resolução cromatográfica de enantiómeros com o auxílio de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoílfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de hidratos de carbono ou polímeros de metacrilato derivatizados de modo quiral imobilizados em sílica gel) . Eluentes adequados para esta finalidade são misturas de solventes aquosos ou alcoólicos, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por exemplo, na razão 82:15:3. A invenção também se refere à utilização dos compostos e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento (composição farmacêutica), em particular por métodos não químicos. Podem ser convertidos aqui numa forma galénica adequada juntamente com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, se 26 desejado, em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais.
Além disso, a invenção refere-se a medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Essa unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg até 1 g, preferivelmente 1 mg até 700 mg, em particular e preferivelmente 5 mg até 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo do estado de doença tratado, do método de administração e da idade, peso e estado do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidades de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose ou dose parcial diária, como indicado acima, ou uma sua fração correspondente de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas utilizando um processo que é genericamente conhecido na área farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração via qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (incluindo bucais ou sublinguais) , retais, nasais, tópicos (incluindo bucais, sublinguais ou transdérmicos), vaginais ou parentéricos 27 (incluindo subcutâneos, intramusculares, intravenosos ou intradérmicos). Essas formulações podem ser preparadas utilizando todos os processos conhecidos na área farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o(s) excipiente (s) ou adjuvante (s) .
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em liquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou produtos de espumas comestíveis; ou emulsões liquidas óleo-em-água ou emulsões liquidas água-em-óleo.
Assim, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou uma cápsula, o componente do ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e afins. Pós são preparados por cominuição do composto numa dimensão fina adequada e sua mistura com um excipiente farmacêutico cominuído de modo semelhante, tal como, por exemplo, um hidrato de carbono comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Podem estar igualmente presentes um aroma, conservante, dispersante e corante. Cápsulas são produzidas preparando uma mistura em pó como descrito acima e enchendo, com esta, invólucros de gelatina configurados. Agentes deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silicico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um agente de desintegração ou solubilizador, tal como, por exemplo, 28 ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode igualmente ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento depois de a cápsula ter sido ingerida.
Adicionalmente, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes e agentes de desintegração adequados, bem como corantes, podem igualmente ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glucose ou beta-lactose, edulcorantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, e afins. Os lubrificantes utilizados nestas formas galénicas incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e afins. Os agentes de desintegração incluem, sem ficarem restringidos aos seguintes, amido, metilcelulose, ágar, bentonite, goma de xantano e afins. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura em pó, granulando ou comprimindo a seco a mistura, adicionando um lubrificante e um agente de desintegração e comprimindo toda a mistura para originar comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto, cominuido de um modo adequado, com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardador da dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador da absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonite, caulino ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada humedecendo-a com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acácia ou 29 soluções de celulose ou materiais poliméricos, e comprimindo-a através de um crivo. Como alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser processada numa máquina de formação de comprimidos, originando agregados de configuração não uniforme que são destruídos para formarem grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal estearato, talco ou óleo mineral, para evitar a adesão aos moldes de formação dos comprimidos. A mistura lubrificada é então sujeita a compressão para originar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e então sujeitos diretamente a compressão para originar comprimidos sem efetuar os passos de granulação ou compressão a seco. Pode estar presente uma camada protetora transparente ou opaca consistindo numa camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada brilhante de cera. Podem ser adicionados corantes a estes revestimentos para permitir a diferenciação de diferentes unidades de dosagem. Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma quantidade determinada compreenda uma quantidade pre-especifiçada dos compostos. Podem ser preparados xaropes por dissolução do composto numa solução aquosa com um aroma adequado, ao passo que elixires são preparados utilizando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto num veículo não tóxico. Podem igualmente ser adicionados solubilizadores e emulsionantes, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos 30 aromatizantes, tais como, por exemplo, essência de hortelã-pimenta ou edulcorantes naturais ou sacarina, ou outros edulcorantes artificiais e afins.
As formulações de unidades de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação também pode ser preparada de tal modo que a libertação seja estendida ou retardada, tal como, por exemplo, revestindo ou embutindo material em partículas em polimeros, cera e afins.
Os compostos de acordo com a invenção e seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossomas, tais como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolípidos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de acordo com a invenção e seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais também podem ser distribuídos utilizando anticorpos monoclonais como transportadores individuais aos quais são acopladas as moléculas de composto. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis na forma de transportadores medicamentosos dirigidos. Esses polímeros podem compreender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, com substituição com radicais palmitoílo. Os compostos podem adicionalmente ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para se obter 31 libertação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contacto prolongado e próximo com a epiderme do recetor. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído a partir do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizações, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas na forma de um unguento ou creme tópico. No caso de uma formulação para se obter um unguento, o ingrediente ativo pode ser empregue com uma base de creme parafínica ou miscível com água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para dar origem a um creme com uma base de creme óleo-em-água ou uma base água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica no olho incluem gotas oculares, nas quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso num transportador adequado, em particular um solvente aquoso. 32
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem rebuçados, pastilhas e elixires bucais.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância transportadora é um sólido compreendem um pó grosseiro com uma dimensão das partículas, por exemplo, situada na gama de 20-500 mícrones, que é administrado via fungadelas, isto é, por inalação rápida via as passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó mantido próximo do nariz. Formulações adequadas para administração na forma de uma pulverização nasal ou gotas nasais com um líquido como substância transportadora abrangem soluções do ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem poeiras ou névoas em partículas finas, que podem ser geradas por vários tipos de distribuidores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas na forma de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de pulverização.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções para injeção esterilizadas aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, através dos quais a formulação 33 é tornada isotónica com o sangue do recetor a ser tratado; e suspensões esterilizadas aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em estado liofilizado, de modo que apenas é necessária a adição do liquido transportador esterilizado, por exemplo, água para finalidades de injeção, imediatamente antes da utilização.
Soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com o protocolo podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos esterilizados.
Será desnecessário dizer que, para além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes habituais na área relativamente ao tipo particular de formulação; assim, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender aromas.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de alguns fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do humano ou animal, o estado de doença preciso que requer tratamento, e a sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e por fim será determinada pelo médico ou veterinário que administra o tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção situa-se geralmente no intervalo desde 0,1 até 100 mg/kg de peso do corpo do recetor (mamifero) por dia e, em particular e tipicamente, no intervalo desde 1 até 10 mg/kg de peso do corpo por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamifero adulto 34 que pesa 70 kg está habitualmente situada entre 70 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou, habitualmente, numa série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um seu derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode presumir-se que doses semelhantes sejam adequadas para o tratamento de outros estados mencionados acima. A invenção também se refere a medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e pelo menos um outro ingrediente ativo medicamentoso.
Além disso, a invenção refere-se a medicamentos compreendendo pelo menos um composto selecionado do grupo seguinte:
N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("Bl"; CAS 894237-57-1),
N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B2"; CAS 894231-45-9), 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-5-2-il-propionamida ("B3"; CAS 894226-60-9), 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B4"; CAS 894231-94-8) , N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo- 35 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B5"; CAS 894230-41-2) , N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B6"; CAS 894226-18-7), N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B7"; CAS 894231-80-2), N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B8"; CAS 894250-11- 4) , 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B9"; CAS 894226-48-3), N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida ("B10"; CAS 894240-23-4), 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-tiofeno-2-il-propionamida ("Bll"; CAS 894252-13-2), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B12"; CAS 894246-50- 5) ,
N-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B13"; CAS 894231-87-9), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B14"; CAS 894248-37- 4) , 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-
1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B15"; CAS 894226-54-1), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B16"; CAS 894246-43- 6) , 36 3- (4-Metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida ("B17"; CAS 894246-57-2), N- (4-Metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B18"; CAS 894231-66-4), 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-3- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B19"; CAS 894235-27- 9) . A invenção também se refere a um conjunto (estojo) consistindo em pacotes separados de: (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e (b) uma quantidade eficaz de outro inqrediente ativo medicamentoso. 0 conjunto compreende recipientes adequados, como caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. 0 conjunto pode compreender, por exemplo, ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou seus derivados, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medicamentoso em forma dissolvida ou liofilizada.
UTILIZAÇÃO
Os presentes compostos são adequados como ingredientes ativos farmacêuticos para mamíferos, em particular para humanos, no tratamento de Diabetes de Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia. 37
Assim, a invenção refere-se à utilização de compostos de acordo com a reivindicação 1 e a sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de Diabetes do Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes profiláticos ou terapêuticos para o tratamento de doenças ou perturbações mediadas por niveis deficientes de atividade de glucoquinase ou que podem ser tratadas por ativação de glucoquinase, incluindo mas não se limitando a diabetes mellitus, tolerância enfraquecida à glucose, IFG (glucose em jejum diminuída) e IFG (glicemia em jejum diminuída) , bem como outras doenças e perturbações como as discutidas em baixo.
Além disso, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para prevenir a progressão do tipo limítrofe de tolerância enfraquecida à glucose, IFG (glucose em jejum diminuída) ou IFG (glicemia em jejum diminuída) para diabetes mellitus.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados como agentes profiláticos ou terapêuticos de complicações diabéticas, tais como mas não se limitando a neuropatia, nefropatia, retinopatia, cataratas, macroangiopatia, osteopenia, coma hiperosmolar diabético, doenças infeciosas (por exemplo, infeção respiratória, infeção do trato urinário, infeção do trato gastrointestinal, infeção de tecido mole dérmico, infeção num membro inferior, etc.), gangrena diabética, xerostomia, 38 sentido decrescido da audição, doença cerebrovascular, perturbação circulatória periférica, etc.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados como agentes profiláticos ou terapêuticos no tratamento de doenças e perturbações tais como mas não se limitando a obesidade, síndroma metabólica (síndroma X) , hiperinsulinemia, perturbação sensorial induzida por hiperinsulinemia, dislipoproteinemia (lipoproteínas anormais no sangue) incluindo dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia (excesso de lipoproteínas no sangue) incluindo do tipo I, Il-a (hipercolesterolemia), ΙΙ-b, III, IV (hipertrigliceridemia) e V (hipertrigliceridemia), níveis baixos de HDL, níveis altos de LDL, aterosclerose e suas sequelas, restenose vascular, doença neurodegenerativa, depressão, perturbações do SNC, esteatose do fígado, osteoporose, hipertensão, doenças renais (por exemplo, nefropatia diabética, nefrite glomerular, glomerulosclerose, síndroma nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, perturbação renal terminal etc.), enfarte miocárdico, angina pectoris, e doença cerebrovascular (por exemplo, enfarte cerebral, apoplexia cerebral).
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados como agentes profiláticos ou terapêuticos no tratamento de doenças e perturbações tais como mas não se limitando a osteoporose, fígado gordo, hipertensão, síndroma de resistência a insulina, doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatoide crónica, espondilite deformans, osteoartrite, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou traumática, remissão de inchaço, neuralgia, faringolaringite, cistite, hepatite (incluindo esteato- 39 hepatite não alcoólica), pneumonia, colite inflamatória, colite ulcerativa), pancreatite, sindroma de obesidade visceral, caquexia (por exemplo, caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infeciosa, caquexia induzida pela sindroma da imunodeficiência adquirida), síndroma do ovário poliquístico, distrofia muscular, tumor (por exemplo, leucemia, cancro da mama, cancro da próstata, cancro da pele, etc.), síndroma do intestino irritável, diarreia aguda ou crónica, espondilite deformans, osteoartrite, remissão de inchaço, neuralgia, faringolaringite, cistite, SIDS, e afins.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais fármacos adicionais como descrito em baixo. A dose do segundo fármaco pode ser apropriadamente selecionada com base numa dose clinicamente empregue. A proporção do composto de fórmula I e do segundo fármaco pode ser apropriadamente determinada de acordo com o sujeito da administração, a via de administração, a doença alvo, o estado clínico, a combinação, e outros fatores. Nos casos em que o sujeito da administração é um humano, por exemplo, o segundo fármaco pode ser utilizado numa quantidade de 0,01 até 100 partes por peso por parte por peso do composto de fórmula I. O segundo composto da formulação da combinação farmacêutica ou regime de dosagem tem, preferivelmente, atividades complementares à do composto de fórmula I, de modo que não são afetados adversamente entre si. Esses fármacos estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para a finalidade pretendida. Em conformidade, outro aspeto da presente invenção proporciona uma 40 composição compreendendo um composto de fórmula I, ou um seu solvato, metabolito, ou sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, em combinação com um segundo fármaco, como descrito aqui. 0 composto de fórmula I e o(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) adicional(adicionais) podem ser administrados em conjunto, numa composição farmacêutica unitária, ou separadamente e, quando administrados separadamente, a administração pode ocorrer de modo simultâneo ou sequencial em qualquer ordem. Essa administração sequencial pode ser temporalmente próxima ou temporalmente remota. As quantidades do composto de fórmula I e do(s) segundo(s) agente(s) e os instantes relativos da administração serão selecionados de modo a ser obtido o efeito terapêutico combinado desejado. A terapia de combinação pode proporcionar "sinergia" e demonstrar ser "sinergética", isto é, o efeito obtido quando os ingredientes ativos são utilizados em conjunto é maior do que a soma dos efeitos resultante da utilização separada dos compostos. Pode ser obtido um efeito sinergético quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou distribuídos simultaneamente numa formulação de dosagem unitária combinada; (2) distribuídos de modo alternado ou paralelo na forma de formulações separadas; ou (3) distribuídos por algum regime diferente. Quando distribuídos em terapia alternada, pode ser obtido um efeito sinergético quando os compostos são administrados ou distribuídos sequencialmente, por exemplo, por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia alternada, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, em série, ao passo que em terapia 41 de combinação dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados, por exemplo, em combinação com fármaco(s) adicional(adicionais), como um agente terapêutico para diabetes mellitus, e/ou um agente terapêutico para complicações diabéticas, como definido acima.
Exemplos de agentes terapêuticos conhecidos para diabetes mellitus que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula I incluem preparações de insulina (por exemplo, preparações de insulina animal extraída do pâncreas bovino ou suíno; preparações de insulina humana sintetizadas por uma técnica de engenharia genética utilizando Escherichia coli ou uma levedura) , um fragmento de insulina ou seus derivados (por exemplo, INS-i), agentes para melhorar a resistência à insulina (por exemplo, cloridrato de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona ou seu maleato, GI-262570, JTT-50 1, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-Oil, FK-614), inibidores de alfa-glucosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (por exemplo, fenformina, metformina, buformina), secretagogos de insulina [sulfonilureias (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzole), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou seu sal de cálcio hidratado, GLP-1J, inibidores da dipeptidilpeptidase IV (por exemplo, NVP-DPP-278, PT-100), agonistas beta-3 (por exemplo, CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), agonistas de amilina (por exemplo, pramlintida), inibidores da fosfotirosina fosfatase (por 42 exemplo, ácido vanádico), inibidores da gluconeogénese (por exemplo, inibidores da glicogénio fosforilase, inibidores da glucose-6-fosfatase, antagonistas do glucagon), inibidores de SGLT (cotransportador de sódio-glucose) (por exemplo, T-1095), e afins.
Exemplos de agentes terapêuticos conhecidos para complicações diabéticas incluem inibidores da aldose redutase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopobestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-i 12), fatores neurotróficos (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF), promotores da produção secreção de fatores neurotróficos, inibidores de PKC (por exemplo, LY-333531), inibidores de AGE (por exemplo, ALT946, pimagedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226), agentes de remoção de oxigénio ativo (por exemplo, ácido tióctico), e vasodilatadores cerebrais (por exemplo, tiaprida, mexiletina).
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados, por exemplo, em combinação com agentes anti-hiperlipidémicos. Evidências epidemiológicas estabeleceram firmemente que a hiperlipidemia é um fator de risco primário causador de doença cardiovascular (DCV) devido a aterosclerose. Em anos recentes tem sido evidenciada a diminuição dos niveis de colesterol no plasma, e colesterol de lipoproteinas de baixa densidade em particular, como um passo essencial na prevenção de DCV. A doença cardiovascular é especialmente predominante entre sujeitos diabéticos, pelo menos em parte devido à existência de múltiplos fatores de risco independentes nesta população. 0 tratamento com êxito de hiperlipidemia 43 na população geral, e em sujeitos diabéticos em particular, tem, consequentemente, excecional importância clinica. Exemplos de agentes anti-hiperlipidémicos incluem compostos de estatina que são inibidores da sintese do colesterol (por exemplo, cerivastatina, pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina ou seus sais, etc.), inibidores da esqualeno sintase ou compostos fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato) possuindo uma ação de diminuição de triglicéridos e afins.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados, por exemplo, em combinação com agentes hipotensores. A hipertensão tem sido associada a niveis elevados de insulina no sangue, um estado conhecido como hiperinsulinemia. A insulina, uma hormona peptidica cujas principais ações consistem em promover a utilização de glucose, sintese de proteínas e a formação e armazenamento de lipidos neutros, também tem uma ação de promoção do crescimento de células vasculares e aumento da retenção de sódio renal, entre outras coisas. Estas últimas funções podem ser realizadas sem afetar os niveis de glucose e são causas conhecidas de hipertensão. 0 crescimento da rede vascular periférica, por exemplo, pode causar constrição de capilares periféricos, ao passo que a retenção de sódio aumenta o volume sanguíneo. Assim, a diminuição dos níveis de insulina em hiperinsulinémicos pode prevenir o crescimento vascular anormal e retenção de sódio renal causados por níveis elevados de insulina e, desse modo, alivia a hipertensão. Exemplos de agentes hipotensores incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril), antagonistas da angiotensina II (por exemplo, candesartan, cilexetil, 44 losartan, eprosartan, valsartan, termisartan, irbesartan, tasosartan), antagonistas de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipina), e clonidina.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com agentes antiobesidade. 0 termo "obesidade" implica um excesso de tecido adiposo. A obesidade é um fator de risco bem conhecido para o desenvolvimento de muitas doenças muito comuns, tais como diabetes, aterosclerose, e hipertensão. Nalguma extensão, o apetite é controlado por áreas discretas do hipotálamo: um centro de nutrição no núcleo ventrolateral do hipotálamo (VLH) e um centro de saciedade no hipotálamo ventromedial (VMH). 0 córtex cerebral recebe sinais positives do centro de nutrição que estimulam a alimentação, e o centro de saciedade modula este processo enviando impulsos inibidores ao centro de nutrição. Vários processos reguladores podem influenciar estes centros hipotalâmicos. 0 centro de saciedade pode ser ativado pelos aumentos de glucose e/ou insulina no plasma que se seguem a uma refeição. Exemplos de agentes antiobesidade incluem fármacos antiobesidade que atuam no sistema nervoso central (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), inibidores da lipase pancreática (por exemplo, orlistat), agonistas beta-3 (por exemplo, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-22 6552, AJ-9677, BMS- 196085, AZ-40I40), péptidos anoréticos (por exemplo, leptina, CNTF (Fator Neurotrófico Ciliar) e agonistas da colecistoquinina (por exemplo lintitript, FPL-1 5849).
ENSAIOS 45
Ensaio de rastreio da ativação da glucoquinase A atividade da GK (enzima humana ou de rato) é medida por um ensaio enzimático acoplado utilizando piruvato quinase (PK) e lactato desidrogenase (LDH) como enzimas de acoplamento. A atividade da GK é calculada a partir do decréscimo de NADH monitorizado de modo fotométrico com um leitor de placas de microtitulo (PMT) a 340 nm.
Para finalidades de rastreio, o ensaio de GK é rotineiramente conduzido num formado de 384-PMT, num volume total de 33 pL/cavidade. Misturaram-se 10 pL de solução de regeneração de ATP (em tampão HEPES*, pH 7,0, 6,73 U/mL de piruvato quinase, 6,8 U/mL de lactato desidrogenase) e 10 pL de solução de glucoquinase/glucose (15 pg/mL, 6,6 mM glucose em tampão HEPES*, pH 7,0; a concentração da solução-mãe de glucose foi 660 mM H2O Millipore) em conjunto com 3 pL de uma solução 10 % DMSO (em tampão HEPES*, pH 7,0) contendo 3,3 vezes as quantidades dos compostos para se obterem concentrações finais dos compostos situadas no intervalo entre 1 nM e 30 pM (por vezes 300 pM) na solução do ensaio (ver em baixo) . As soluções foram misturadas durante 5 segundos e, após uma centrifugação a 243xg durante 5 minutos, as soluções foram pré-incubadas durante 25 minutos à temperatura ambiente. A reacção foi iniciada pela adição de 10 pL da solução de NADH/ATP (4,29 mM NADH, 4,95 mM ATP, em tampão HEPES*). A PMT foi agitada durante 5 segundos e depois a absorvância a 340 nm foi monitorizada continuamente num leitor de PMT (TECAN Spectro fluor plus) durante os 27 minutos seguintes (com um tempo de aplicação de ciclos da PMT de 199 segundos). As concentrações finais dos vários componentes foram as seguintes: 49,5 mM Hepes, pH 7,0, 1,49 mM PEP, 1,3 46 mM NADH, 49,5 mM KC1, 4,96 mM MgCl2, 1,5 mM Mg-ATP, 1,98 mM DTT, 2,04 U/mL de piruvato quinase, 2,06 U/mL de lactato-desidrogenase, 0,91 % DMSO, 0,15 pg/cavidade de glucoquinase, e compostos de teste no intervalo entre 1 nM e 300 μΜ. A alteração da densidade ótica (AOD340 nm) na presença do composto foi expressa relativamente à AOD340 nm, ctri da incubação de controlo (na presença de 2 mM glucose e 0,91 % DMSO), tomando em consideração a densidade ótica da amostra em branco (incubação na ausência de 2 mM glucose). Para a determinação da concentração efetiva semimáxima (EC50) , os valores %-Ctrl foram representados graficamente, num gráfico semilogaritmico, versus a concentração do composto de interesse. Os dados foram ajustados a uma função de curva sigmoide (f(x) = ( (%-Ctrlmáx - %-Ctrlmin) / (1 - (EC50/X**n(Hlll)) ) + %-Ctrlmin) ) por uma análise de regressão não linear. * Tampão Hepes (50 mM Hepes, pH 7,0, 5 mM MgCl2, 50 mM KC1, 1,5 mM PEP, 0,1% BSA). DTT foi adicionado ao tampão Hepes a partir de uma solução-mãe de 200X (em H20 Millipore) preparada de fresco em cada dia. A concentração final de DTT no tampão Hepes é 2 mM.
Cultura de células INS-1 pancreáticas Células INS-1 foram cultivadas em meio completo, RPMI 1640 contendo 1 mM piruvato de sódio, 50 μΜ 2-mercaptoetanol, 2 mM glutamina, 10 mM HEPES, 100 IU/mL de penicilina, e 100 pg/mL de estreptomicina (CM), suplementado com 10 mM glucose, e 10% (volume/volume) soro fetal de vitelo (FCS) inativado pelo calor, como descrito por Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992).
Ensaio de secreção de insulina 47 Células INS-1 foram plaqueadas e cultivadas em placas de 48 cavidades. Após 2 dias de cultura, o meio foi removido e as células foram cultivadas durante 24 horas com uma alteração do meio para 5 mM glucose, 1% FCS. As células foram então lavadas com Krebs-Ringer com tampão de Bicarbonato e HEPES (KRBH; 135 mM NaCl; 3,6 mM KC1; 5 mM NaHC03; 0,5 mM NaH2P04; 0,5 mM MgCl2; 1,5 mM CaCl2 e 10 mM HEPES; pH 7,4) 0,1% BSA contendo 2,8 mM glucose e foram pré-incubadas durante 30 minutos a 37°C no mesmo tampão. As células foram então lavadas duas vezes e foram incubadas durante 1 hora em KRBH 0,1% BSA contendo 2,8 ou 4,2 mM glucose e diferentes concentrações da molécula testada. A concentração de insulina nos sobrenadantes recolhidos foi medida com ELISA utilizando anticorpo para insulina de rato (Insulin Rat Elit PLUS, referência do catálogo 10-1145-01).
Para ilustrar a invenção incluem-se os exemplos seguintes. No entanto, deve ser entendido que estes exemplos não limitam a invenção e pretendem meramente sugerir um método de implementar a invenção. Os profissionais reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar alguns ativadores diferentes de glucoquinase da invenção, e métodos alternativos de preparação dos compostos desta invenção são considerados pertencentes ao âmbito desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com êxito através de modificações claras para os profissionais, por exemplo, protegendo apropriadamente grupos interferentes, utilizando outros reagentes adequados, conhecidos na área, diferentes dos descritos, e/ou fazendo modificações de rotina em condições reacionais. Alternativamente, será reconhecido que outras reações divulgadas aqui ou conhecidas na área 48 terão aplicabilidade na preparação de outros compostos da invenção.
Em cima e em baixo, todas as temperaturas estão indicadas em °C. Nos exemplos seguintes, "manipulação convencional" significa: se necessário adiciona-se água, o pH é ajustado, se necessário, para um valor entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraida com acetato de etilo ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em silica gel e/ou por cristalização. Valores Rf em silica gel; eluente: acetato de etilo/metanol 9:1.
Espetrometria de EI (ionização por impacto massa (MS): eletrónico) M+ FAB (bombardeamento com átomos rápidos) (M+H)+ ESI (ionização por eletropulverização) (M+H)+ (a menos que indicado em contrário)
Pontos de Fusão (p.f.): Os pontos de fusão são determinados com um aparato BÚCHI Melting Point B-540.
Condições de LC-MS
Dados de massa (MH+, apresentados como valores m/z) foram recolhidos de medições de LC-MS e foram registados com um Sistema Hewlett Packard da série HP 1100 com um detetor ELS Sedex 75 da ERC com as seguintes características: Fonte de iões: Eletropulverização (modo positivo); Varrimento: 100-1000 m/z; Voltagem da fragmentação: 60 V; Temperatura do gás: 300°C, DAD: 220 nm. 49
Taxa de fluxo: 2,4 mL/Minuto. 0 separador utilizado reduziu a taxa de fluxo após o DAD para o MS para 0,75 mL/Minuto. Coluna: Cromolit Speed ROD RP-18e 50-4.6 Solvente: LiChrosolv (Merck KGaA)
Solvente A: H20 (0,01% TFA)
Solvente B: ACN (0,01% TFA) Método A: Em 2,6 minutos desde 96% de A até 100% de B. Seguido de 0,7 minutos a 100% de B.
Condições de SFC para separação de enantiómeros
Berger SFC™ Minigram (tubagem: modo preparativo)
Coluna: Chiralpak AS-H (Daicel), 5 pm, 4,6 mm x 250 mm Eluente: método A: 85% C02/15% MeOH; método B: 70% CO2/30% MeOH
Fluxo: 5 mL/minuto Pressão na descarga: 100 bar Temperatura da coluna: 35°C UV: 250 nm
Injeções preparativas: método A: 100 pL de uma solução 4 mg/mL de ACN/MeOH (1:1); método B: 100 pL de uma solução 5 mg/mL de ACN/MeOH (3:2)
Exemplo 1
Preparação de 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-fenil-N-piridin-2-il-propionamida ("AI")
Passo A: Benzaldeido (6 mmol, 1 eq) , amida do ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (1 eq) e ortotitanato de tetraetilo (3 eq) são dissolvidos em THF anidro sob azoto 50 (J. Org. Chem. 2003, 6_8, 9948-9957) . A mistura é agitada à
temperatura ambiente durante a noite. A mistura é derramada em solução salina e é agitada vigorosamente. A suspensão resultante é filtrada em Celite e o bolo de filtração é extraido com acetato de etilo. O filtrado é transferido para um funil separador, onde a camada aquosa é separada e extraida 3x com acetato de etilo. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com solução salina, secas em Na2SC>4 e concentradas in vacuo. Obtém-se 1-fenil-metilidenamida do ácido tert-butano-sulfinico na forma de um óleo amarelado limpido (90% de rendimento); ES-MS (MH+) = 210,2; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 8,56 (s, 1H) , 7, 96-7, 93 (m, 2H) , 7, 63-7,53 (m, 3H) , 1,19 (s, 9H) .
Passo B: Em condições anidras, uma solução de i-Pr2NH (2,2 eq) em 60 mL de THF é arrefecida para 0 °C (J. Org. Chem. 2003, 6J3, 9948-9957). Adiciona-se n-BuLi (2,1 eq, solução 1,6 M em hexano) via seringa e a solução é agitada durante 30 minutos. A solução é então arrefecida para -78 °C. Uma solução de éster de metilo do ácido acético (2 eq) em 1 mL de THF é adicionada via seringa e a solução reacional é agitada durante 30 minutos. A esta solução adiciona-se ClTi(Oi-Pr)3 (4,2 eq) em 20 mL de THF e a solução é agitada durante 30 minutos. Uma solução de 1-fenil-metilidenamida do ácido tert-butano-sulfinico (5,4 mmol, 1 eq) em 5 mL de THF é lentamente adicionada via seringa e a solução é agitada durante 3 horas a -78 °C. Depois de completada a reação, como determinado por TLC, adiciona-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (5 mL) e a suspensão é aquecida para a temperatura ambiente. A mistura é diluida com H20 e é vigorosamente agitada, para dissolver o precipitado. A mistura é então decantada para um funil separador, e o sólido remanescente é diluído com partes iguais de H20 e 51 acetato de etilo e é vigorosamente agitado durante 15 minutos. A mistura é então adicionada ao funil separador e a camada orgânica é recolhida. A camada aquosa é depois extraída 3x com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução salina, são secas com Na2SC>4, e concentradas in vacuo. Obtém-se éster de metilo do ácido 3-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-3-fenil-propiónico na forma de um sólido incolor transparente (102 % de rendimento); ES-MS (MH+) = 284,1; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] 7,35-7,23 (m, 5H) , 5,59 (d, 1H, 6,1 Hz), 4,63 (m, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 3,04-2, 99 (m, 1 H) , 2,80-2,74 (m, 1H), 1,06 (s, 9H).
Passo C: Éster de metilo do ácido 3-(2-metil-propano-2-sulfinilamino)-3-fenil-propiónico (1,73 mmol, 1 eq) é dissolvido em 10 mL de metanol (J. Org. Chem., 2002, 67, 7819-7832). Adiciona-se uma solução de HC1 em dioxano (4 M, 10 mL) . A solução é agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos e é concentrada in vacuo. Obtém-se cloridrato do éster de metilo do ácido 3-amino-3-fenil-propiónico na forma de um óleo viscoso amarelo (135 % produto em bruto); ES-MS (MH+) = 181,1.
Passo D: Cloridrato do éster de metilo do ácido 3-amino-3-fenil-propiónico (1,3 mmol, 1 eq) , benzeno-1,2-dicarbaldeído (0,8 eq) e ácido glacial (15 eq) são dissolvidos em diclorometano e refluem durante 2 horas (J. Chem. Soc, Chem Commun 1985, 1183) . A mistura é concentrada in vacuo e submetida a partição entre diclorometano e água. A fase orgânica é seca em Na2SC>4, é filtrada e concentrada in vacuo. Obtém-se éster de metilo do ácido 3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-fenil-propiónico na forma de um sólido castanho (83 % de rendimento); ES-MS (MH+) = 296,2; 52 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] 7,73-7,30 (m, 9H), 5,82- 5,78 (m, 1H) 4,54 (d, 1H, 17,4 Hz), 4,14 (d, 1H, 17,4 Hz), 3,57 (s, 3H), 3,31-3,28 (m, 2H).
Passo E: Éster de metilo do ácido 3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-fenil-propiónico (0,5 mmol, 1 eq) é dissolvido em 8 mL de 1 M NaOH/MeOH (25 % V/Vj e é agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução é acidificada com 1 M HC1 e extraída com diclorometano. A fase orgânica é seca em Na2SC>4, é filtrada e concentrada in vacuo. Obtém-se ácido 3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-fenil-propiónico na forma de um resíduo vermelho-laranja (81 % de rendimento); ES-MS (MH+) = 282,2.
Passo F: Ácido 3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3- fenil-propiónico (0,42 mmol, 1 eq), 2-aminopiridina (1,5 eq), HBTU [hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio] (1,5 eq) e N-etildi- isopropilamina (1,5 eq) são suspensos em clorofórmio e reagem no micro-ondas (90 minutos, 120 °C, Emrys
Optimizer). A mistura resultante é submetida a partição entre clorofórmio e água. A fase orgânica é seca em Na2SC>4, é filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto é dissolvido em DMSO e purificado por LC/MS preparativa (fase reversa). Obtém-se 3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-fenil-N-piridin-2-il-propionamida ("AI") na forma de um sólido castanho (36% de rendimento); ES-MS (MH+) = 358,2; 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] 10,72 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H, 4,8 Hz), 7,97 (d,1H, 8,3 Hz), 7,73-7,27 (m, 10H), 7,08-7,05 (m, 1H) , 5, 95-5, 92 (m, 1H) , 4,62 (d, 1H, 17,5 Hz), 4,18 (d, 1H, 17,5 Hz), 3,39-3,32 (m, 2H).
Os compostos seguintes são obtidos de modo análogo. 53 N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propionamida ("A2")
ES-MS (MH+) = 442,3; 3-Furan-3-il-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -N-piridin-2-il-propionamida ("A3")
ES-MS (MH+) = 448,2; N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida ("A4")
ES-MS (MH+) = 386, 4; N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propionamida ("A5")
ES-MS (MH+) = 37 8,3; 54 N-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida ("A6") 54
0 ES-MS (MH+) = 386, 3; 3-(4-Fluoro-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("A7")
ES-MS (MH+) = 390,5; N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida ("A8")
ES-MS (MH+) = 406,2; N-(4-Metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propionamida ("A9")
ES-MS (MH+) = 384,4; 55 3- (4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida ("AIO")
12,28 (largo, s, 1H) , 7,67 (d, 1H, 7,5 Hz), 7,59-7, 44 (m, 4H) , 7,17 (d, 1H, 3,6 Hz), 6,98 (d, 1H, 1,9 Hz), 6,94-6,88 (m, 2H) , 5,86 (dd, 1H, 8,7/6,9 Hz), 4,57 (d, 1H, 17,4 Hz), 4,18 (d, 1H, 17,4 Hz), 3,98 (quarteto, 2H, 6,7 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,38-3,27 (m, 2H (conhecido do espetro de permuta de TFA)), 1,30 (t, 3H, 7,0 Hz); 3-(4-Fluoro-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("All")
ES-MS (MH+) = 3 90,4; 3-(4-Fluoro-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida ("AI2")
ES-MS (MH+) = 37 6,2; 56 N-(4-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida ("A13")
ES-MS (MH+) = 386, 5; 3-Benzo[l,2,5]tiadiazol-5-il-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida ("A14")
ES -MS (MH+) = 416,0; ΧΗ- -NMR (DMSO- d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10 ,76 (s, 1H) , 8,31-8 , 30 (m, 1H) , 8,13 (s, 1H) , , 8, 08 (d, 1H , 9 ,2 Hz), 7 ,97 (d, 1H, 8,3 Hz) , 7 ,74-7,70 (m, 3H) , 7, 62- 7, 57 (m, 2H) , 7,51-7, 48 (m, 1H), 7, 10-7,07 (m, 1H) , 6, 11- 6, 08 (m, 1H), 4,66 (d, 1H , 17 ,4 Hz), 4,29 (d, 1H, 17, 4 Hz) , 3, 59- 3,35 (m, 2H) ; 3-(4-Fluoro-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("A15")
ES-MS (MH+) = 390,4; 57 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-piridin-3-il-N-piridin-2-il-propionamida ("AI 6") 57
ES -MS (MH+) = 358,2; 1H-NMR (DMSO -d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10 ,72 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H, 4, 8 Hz) , 71 , 97 (d , 1H, 8,3 Hz) , 7, 73- 7,27 (m, 1 OH), 7,08-7,05 (m, 1H) , 5, 95· -5, 92 (m, 1H) , 4, 62 (d, 1H, 17,5), 4,18 (d, 1H, 17,5 Hz) , 3,39- 3,32 (m, 2H) ; 3- d- Oxo- 1,3- di-hidro-isoindol- -2-il ) -3- fenil- N-piridin· -2- il-propionamida ("A17") ES-MS (MH+) = 358,2.
Exemplo 2
Preparação de N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B2") IÒ,
í
"BT
T o.
Passo A: 3,4,5-Trimetoxibenzaldeído (10 inmol, 1 eq) , ácido malónico (1 eq) e acetato de amónio (1,3 eq) são suspensos
58 em EtOH e refluem durante 16 horas {Tetrahedron, 5_8 (2002) 7449-7461). Por arrefecimento para a temperatura ambiente forma-se um precipitado branco. A mistura é concentrada in vacuo e o sólido branco é submetido a partição entre EtOAc e HC1 aquoso diluído (pH 2). A fase aquosa é concentrada in vacuo. Obtém-se ácido 3-amino-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propiónico (produto em bruto) na forma de um sólido branco (51% de rendimento); ES-MS (MH+) = 239, 0 (M-NH2) .
Passo B: Ácido 3-amino-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propiónico (3,66 mmol, 1 eq), benzeno-1,2-dicarbaldeído (1 eq) e ácido acético (16 eq) são suspensos em diclorometano e refluem durante 2 horas. O filtrado é concentrado in vacuo, é dissolvido em DCM e extraído com água. A fase orgânica é reduzida sob vácuo. O óleo resultante é suspenso em 1 M NaOH e é agitado durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução é lavada com EtOAc e a fase aquosa é acidificada com 1 M HC1 (pH 2) e extraída com EtOAc. A fase orgânica é reduzida sob vácuo, é dissolvida em DCM e adiciona-se resina 3-(4-(hidrazinossulfonil)fenil)propionil-AM. A suspensão é agitada à t.a. durante 16 horas. 0 filtrado é concentrado in vacuo, é dissolvido em DMSO e purificado por LC/MS preparativa (fase reversa). Obtém-se ácido 3-(l-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -propiónico na forma de um filme incolor transparente (20% de rendimento); ES-MS (MH+) = 372,0; p.f. 162-164°C; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) : δ [ppm] 12,37 (s largo, 1H) , 7,69 (d, 1H, 7,6 Hz), 7, 62-7,45 (m, 3H) , 6,70 (s, 2H) , 5,68 (t, 1H, 7,9 Hz), 4,53 (d, 1H, 17,9 Hz), 4,20 (d, 1H, 17,9 Hz), 3,76 (s, 6H) , 3,63 (s, 3H) , 3,14 (d, 2H, 7,9 Hz).
Passo C: Síntese tal como para o passo F do exemplo 1. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" 59 (éter de petróleo/EtOAc, Si60). Obtém-se N-(5-cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B2") na forma de um pó branco (19% de rendimento); ES-MS (MH+) = 482,0; p.f. 214°C (decomposição); 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10,85 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H, 2,6 Hz), 8,00 (d, 1H, 9,1 Hz), 7,83 (dd, 1H, 9,1/2,6 Hz), 7,67 (d, 1H, 7,5 Hz), 7,58-7,56 (m, 2H) , 7,49-7,45 (m, 1H) , 6,70 (s, 2H) , 5,83 (dd, 1H, 8,8/7,1 Hz), 4,58 (d, 1H, 17,5 Hz), 4,22 (d, 1H, 17,5 Hz), 3,76 (s, 6H) , 3,63 (s, 3H) , 3, 36-3,23 (m, 2H) .
Os enantiómeros foram separados por SFC (método A).
Os compostos seguintes são obtidos de modo análogo. (+)-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("Cl")
ES-MS (MH+) = 482,0; tR = 2,18 minutos (método A) aD20 = + 2,6° (c = 0, 06 em CHC13) ; (-)-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("C2")
ES-MS (MH+) = 482,0; tR = 1,93 minutos (método A); 60 Ν- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C3")
ES-MS (MH+) = 452,0; (+)-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C4")
ES-MS (MH+) = 4 66, 5; tR= 3,47 minutos (método B) ; (-)-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C5")
ES-MS (MH+) = 466, 5; tR = 2,46 minutos (método B) ; 3- (4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida ("C6")
ES-MS (MH+) = 432,2; 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1 oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("Cl")
ES-MS (MH+) 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1 oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C8")
ES-MS (MH ) = 446,6 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1 oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C9")
ES-MS (MH+) = 446, 6; 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("CIO") 62
ES-MS (MH+) = 452,3; Éster de etilo do ácido {2-[3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético ("Cll")
ES-MS (MH+) = 524,0; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] 12,33 (s, 1H) , 7, 67-7,57 (m, 4H) , 6,97-6,86 (m, 4H) , 5,84 (dd, 1H, 8,7/7, 1 Hz), 4,56 (d , 1H, 17,4 Hz) , 4,16 (d , 1H, 17,4 Hz) , 4,07 (quarteto, 2H, 7,0 Hz) , 3,97 (quarteto , 2H, 7,0 Hz), 3,74 (S, 3H) , 3,66 (s, 2H) , 3,34- -3,26 (m, 2H) , 1,29 (t, 3H, 7, 0 Hz), 1,17 (t, 3H, 7,0 Hz) ; 3-(2,3-Dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida ("C12")
ES-MS (MH+) = 424,0; 63 Éster de etilo do ácido 2-[3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxílico ("C13")
ES-MS (MH+) = 510,0; 3- (4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida ("C14")
ES-MS (MH+) = 433,0; 1H-NMR (DMS0-d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10,97 (s largo, 1H) , 9,21 (d, 1H, 1,2 Hz), 8,38 (dd, 1H, 2,5/1 ,4 Hz) , 8,34 (d r 1H, 2, .5 Hz), 7, 67 (d, 1H, 7,5 Hz) , 7, 60- 7, 57 (m, 2H) , 7, 50 -7,45 (m, 1H), 7 ,00 (d, 1H, 1, 6 Hz) , 6, 94- 6, 89 (m, 2H) , 5, 87 (dd, 1H, 9, 0/6, ,7 Hz), 4,59 (d, 1H, 17,5 Hz) , 4, 17 (d, 1H, 17,5 Hz) , 3, 98 (quarteto, 2H, 6, 9 Hz) , 3, 76 (s, 3H) , 3, 39 -3,26 (m, 2H) , 1 , 3 (t, 3H, 6 ,9 Hz); N-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C15")
64 ES-MS (MH + ) = 461,0; 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : δ [ppm] 11,03 (s, 1H) , 7,73 (d, 2H, 6,4 Hz), 7, 65-7,63 (m, 2H) , 7,57-7,50 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, 1,8 Hz) , 6,99-6,91 (m, 2H) , 5,90 (dd, 1H, 9,0/6,6 Hz) , 4, 62 (d, 1H, 17,5 Hz), 4,22 (d, 1H, 17,5 Hz) , 4,03 (quarteto , 2H, 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H) , 3,44-3,26 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,37 -1,30 (m, 3H); 3- (4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-3-(1 -oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C16")
ES- MS (MH+) = 435, 0; ^MR (DMSO -d6, 400 MHz): δ [ppm] 10 ,59 (s, 1H) , 7, 67 (d, 1H, 7,5 Hz) , 7,59- -7,57 (m, 2H) , 7,51-7 ,46 (m, 2H) , 6, 97 (d, 1H, 1,8 Hz) , 6, 92 :-6,85 (m, 2H) , 6, 34 (d, 1H, 2,2 Hz) , 5,85- 5,81 (m, 1H) , 4,57 (d, 1H, 17,5 Hz) , 4 ,17 (d, 1H, 17 ,5 Hz) , 3,97 (quarteto, 2H, 7,0 Hz) , 3, 76 (s, 3H) , 3, 71 (s, 3H) , 3,21 (dd, 1H, 14,5/6, 9 Hz) , 3,11-3 ,06 (m, 1H) , 1, 34- -1,24 (m, 3H) r N-(lH-Benzimidazol-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1- oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C17")
7, 67 3H) , 2H) , MHz): δ [ppm] 7,50-7,41 (m, 6,95-6,91 (m, ES-MS (MH+) = 471,0; 1NMR (DMSO-ds, 500 (d, 1H, 7,6 Hz), 7,58 (d, 2H, 4,0 Hz), 7,11-7,09 (m, 2H) , 7,02 (d, 1H, 1,3 Hz), 65 5, 92-5, 88 (m, 1H) , 4,62 (d, 1H, 17,5 Hz), 4,21 (d, 1H, 17,5
Hz), 3,98 (quarteto, 2H, 7,0 Hz), 3,77 (s, 3H) , 3,38-3,25 (m, 2H) , 1,30 (t, 3H, 7,0 Hz) ; 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-isoxazol-3-il-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C18")
ES-MS (MH+) = 422,0; 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol- 2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida ("C19")
δ [ppm] 11,05 7, 89-7, 87 (m, 7,43-7,37 (m, 5,78 (dd, 1H, 1H, 17,4 Hz), 3,34-3,18 (m, ES-MS (MH+) = 433,0; 1NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : (s, 1H) , 8,79 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, 5,8 Hz), 1H) , 7,59 (d, 1H, 7,6 Hz), 7,53-7,49 (m, 2H) , 1H) , 6,91 (d, 1H, 1,7 Hz), 6, 86-6, 80 (m, 2H) , 9,0/6,7 Hz), 4,89 (d, 1H, 17,4 Hz), 4,09 (d, 3,90 (quarteto, 2H, 7,0 Hz), 3,67 (s, 3H) , 2H), 1,24-1,16 (m, 3H); N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionamida ("C20") 66 66
Ο F
F ES-MS (MH+) = 476, 0; 1NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] 10,91 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H, 2,5 Hz), 8,00 (d, 1H, 9,0 Hz), 7,83 (dd, 1H, 9,0/2,7 Hz), 7,68 (d, 1H, 7,6 Hz), 7, 60-7,26 (m, 7H) , 5,91 (dd, 1H, 9,1/6,6 Hz), 4,63 (d, 1H, 17,5 Hz), 4,27 (d, 1H, 17,5 Hz), 3,46-3,24 (m, 2H) ; 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-2-il-propionamida ("C21")
ES-MS (MH+) = 433,2; 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C22")
ES-MS (MH+) = 436, 0. N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil) -3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("C23") 67
Dados Farmacológicos
Tabela 1 Ensaio de Ativação de Glucoquinase n- composto n':j vezes de ij ativação ; (humano) ......"...............“ (humano) ......W j............ ™ 0 "B5" | c —g ; ”C5K | 0 •"C4" ] c "03* \ ' 0 g................ i; «C2T | c ί
vezes de ativação / EC50: 10 nM - 1 μΜ = A
1 μΜ - 10 μΜ = B > 10 μΜ = C
Os exemplos seguintes referem-se a preparações farmacêuticas.
Exemplo A: Frascos para Injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 L de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 utilizando 2 N ácido cloridrico, é esterilizada por filtração, transferida para frascos de injeção, liofilizada em condições 68 esterilizadas e selada em condições esterilizadas. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, derramada em moldes e deixada arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.
Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PC>4 · 2 H20, 2 8,48 g de Na2HPC>4 · 12 H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, perfaz-se o volume da solução para 1 L e é esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser utilizada na forma de gotas oculares.
Exemplo D: Unguento
Quinhentos miligramas de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de Vaselina em condições asséticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é sujeita a compressão para formar comprimidos de um modo convencional de tal forma que cada comprimido contém 10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo F: Drageias 69
Comprimidos são sujeitos a compressão analogamente ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos de um modo convencional com um revestimento de sucrose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo G: Cápsulas
Dois quilogramas de ingrediente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina endurecida de um modo convencional de tal forma que cada cápsula contém 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 L de água bidestilada é esterilizada por filtração, transferida para ampolas, liofilizada em condições esterilizadas e selada em condições esterilizadas. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.
Lisboa, 16 de Agosto de 2012

Claims (8)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula I: W
em que R1 designa Ar ou Het, R2, R2' , R2" designam H, R3 designa Het, R4, R5 designam H, R6 designa H, R7, R8 designam H, R9, R10 designam H, R11 designa H ou A, A designa alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos C em que 1-7 átomos H podem estar substituídos por F e/ou Cl, Ar designa fenilo, que não está substituído ou está mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal e/ou O (CR9R10) mR14, Het designa um heterociclo mono- ou bicíclico insaturado ou aromático possuindo 1 até 4 átomos N, O e/ou S, que pode estar mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A e/ou (CR9R10) mCOOR11, Hal designa F, Cl, Br ou I, m designa 0, 1, 2, 3 ou 4, 2 e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, excluindo os compostos selecionados do grupo seguinte: N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol- 2- il)-N-piridin-2-il-propionamida, 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4 — fluoro-fenil)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3- (1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida, 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-tiofen-2-il-propionamida, 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, N-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, 3- (4-Metoxi-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3- (3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1- 3 oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida, 3-(4-Metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida, N-(4-Metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida, 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que: Het designa pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzimidazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, que podem estar mono-, di- ou trissubstituidos com Hal, A e/ou (CR9R10) mCOOR11, e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados do grupo seguinte: n° nome e/ou estrutura "Al" 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-fenil-N-piridin-2-il-propionamida "A2 " N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propionamida "A3 " 3-Furan-3-il-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida 4 "Α4" N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida "Α5" N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propionamida "Α6" N-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida "Α7 " 3-(4-Fluoro-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "Α8 " N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida "Α9" N-(4-Metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-tiofen-2-il-propionamida "AIO" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida "AI 1" 3-(4-Fluoro-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "A12 " 3-(4-Fluoro-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida "AI 3" N-(4-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida "AI 4" 3-Benzo[l,2,5]tiadiazol-5-il-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il- propionamida "AI 5" 3-(4-Fluoro-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "AI 6" 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-piridin-3-il-N-piridin-2-il-propionamida "AI 7" 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-fenil-N-piridin-2-il-propionamida "Cl" ( + )-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)- propionamida 5 "C2" (-)-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)- propionamida "C3 " N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- propionamida ”C4" (+)-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2- il)-propionamida "C5 " (-)-N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2- il)-propionamida "C6" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida "O?" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "C8 " 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "C9" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "CIO" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(4-metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "Cll" Éster de etilo do ácido {2-[3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionilamino]-tiazol-4-il}-acético "C12 " 3-(2,3-Dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-propionamida 6 "Cl 3" Éster de etilo do ácido 2-[3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionilamino]-tiazol-4-carboxilico "C14 " 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-pirazin-2-il-propionamida "Cl 5" N-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2- il)-propionamida "Cl 6" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2- il)-propionamida "C17 " N-(lH-Benzimidazol-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)- propionamida "Cl 8 " 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-isoxazol-3-il-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "Cl 9" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-4-il-propionamida "C20" N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionamida "C21" 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-pirimidin-2-il-propionamida "C22 " 3-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida "C23" N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) - propionamida 7 e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões.
4. Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-3 e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, caracterizado por: um composto de fórmula II
em que L designa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou funcionalmente modificado de modo reativo e R1, R2, R2 , R2 , R4, R1, R2, R7 e R8 têm os significados indicados na reivindicação 1, reagir com um composto de fórmula III m em que R tem os significados indicados na reivindicação 1, e/ou uma base ou ácido de fórmula I ser convertido num dos seus sais. 1 Medicamentos compreendendo pelo menos um composto de 2 fórmula I: 8 R2*
em que R1 designa Ar ou Het, R2, R2', R2" designam H, R3 designa Het, R4, R5 designam H, R6 designa H, R7, R8 designam H, R9, R10 designam H, R11 designa H ou A, A designa alquilo não ramificado ou ramificado possuindo 1-10 átomos C em que 1-7 átomos H podem estar substituídos por F e/ou Cl, Ar designa fenilo, que não está substituído ou está mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído com A, Hal e/ou O (CR9R10) mRn, Het designa um heterociclo mono- ou bicíclico insaturado ou aromático possuindo 1 até 4 átomos N, O e/ou S, que pode estar mono-, di- ou trissubstituído com Hal, A e/ou (CR9R10) mCOORn, Hal designa F, Cl, Br ou I, m designa 0, 1, 2, 3 ou 4, e/ou seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes. 9
6. Medicamentos de acordo com a reivindicação 5, compreendendo pelo menos um composto de fórmula I, em que Het designa pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzimidazolilo, benzo[1,2,5]tiadiazolilo, indolilo, indazolilo, que podem estar mono-, di- ou trissubstituidos com Hal, A e/ou (CR9R10)mCOORn, e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
7. Medicamentos de acordo com a reivindicação 5, compreendendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 3 ou um composto selecionado do grupo seguinte: N- (5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("BI"), N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ( "B2"), 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol- 2- il)-N-piridin-2-il-propionamida ("B3"), 3- (1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B4"), N- (5-Bromo-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B5"), N-(5-Cloro-piridin-2-il)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B6"), N-(5-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ( "B7"), N- (5-Cloro-piridin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B8"), 3- (3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B9"), N-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-p-tolil-propionamida ("B10"), 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-3-tiofeno-2-il-propionamida ("Bll"), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B12"), N-(6-Metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ( "BI3"), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(4-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B14"), 3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-N-(6-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B15"), 3-(4-Metoxi-fenil)-N-(5-metil-piridin-2-il)-3-(1-oxo- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-propionamida ("B16"), 3-(4-Metoxi-fenil)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-piridin-2-il-propionamida ("B17"), N-(4-Metil-tiazol-2-il)-3-(1-oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ( "Bl8"), 3-(1-Oxo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-N-tiazol-2-il-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionamida ("B19"). Utilização de compostos de acordo com as reivindicações 5-7, e seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas 11 em todas as razões, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença ou estado, em que a doença ou estado é diabetes mellitus dependente de insulina, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia.
9. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com as reivindicações 5-7, e/ou seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e pelo menos um outro ingrediente ativo medicamentoso.
10. Conjunto (estojo) consistindo em pacotes separados de: (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 5-7 e/ou seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente utilizáveis, incluindo suas misturas em todas as razões, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo medicamentoso. Lisboa, 16 de Agosto de 2012
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