PT2213680E

PT2213680E - Péptidos que possuem uma atividade farmacológica para o tratamento de distúrbios associados à migração de células alteradas, tais como o cancro

Info

Publication number: PT2213680E
Application number: PT101561017T
Authority: PT
Inventors: Maria Vincenza Carriero; Vincenzo Pavone; Mario De Rosa
Original assignee: Pharmaphelix S R L
Priority date: 2006-08-09
Filing date: 2007-07-19
Publication date: 2013-05-10
Also published as: ME02425B; PT2049562E; EP2213680A1; KR20090051041A; JP5384342B2; SI2213680T1; EP2049562B1; CA2660183A1; CY1113941T1; AU2007283150B2; MX2009001452A; SI2049562T1; CY1114014T1; WO2008017372A1; EP2230245A1; EP2049562A1; ITMI20061607A1; RS52786B; CN101501060B; ATE544775T1

Description

ΕΡ2213680Β1

DESCRIÇÃO

PÉPTIDOS QUE POSSUEM UMA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS ASSOCIADOS À MIGRAÇÃO DE CÉLULAS ALTERADAS, TAIS COMO O CANCRO

Descrição

Esta invenção refere-se a péptidos lineares e aos seus derivados funcionalmente equivalentes, sejam salificados ou não salificados, contendo cinco residuos de aminoácidos, dos quais pelo menos um é hidrofóbico e pelo menos dois dos quais são básicos, daqui em diante denominados "PICM" (Peptide Inhibitors of Cell Motility) e às composições farmacêuticas que os contêm como ingredientes ativos. Os compostos de acordo com a invenção são eficazes no tratamento e prevenção de tumores, especialmente aqueles que são altamente invasivos e/ou suscetíveis de metastatisar, e no tratamento de distúrbios ligados a neoangiogénese e neo-vascularização, e aqueles associados a mobilidade celular alterada tal como doenças autoimunes e distúrbios inflamatórios crónicos como artrite reumatoide e psoríase, distúrbios granulomatosos crónicos, retinopatias, degeneração macular e edema, sarcoma de Kaposi e doenças associadas com infeção do vírus herpes.

Antecedentes da Invenção

Os presentes tratamentos de tumor são limitados pela existência de tipos celulares altamente malignos, que intrinsecamente falham em responder aos tratamentos convencionais (gliomas, sarcomas, etc.), ou pelo surgimento 1 ΕΡ2213680Β1 de vantagens seletivas, que promovem a seleção e consequente proliferação de clones tumorais resistentes durante o tratamento (Woodhouse, E.C., et al., Câncer 80:1529-1537, 1997) . Os tratamentos convencionais são principalmente concebidos para inibir o crescimento do tumor em vez de prevenir a sua disseminação metastática, que é ainda a principal causa de falhas no tratamento (Shevde LA et al. Câncer Lett, 198: 1-20, 2003). A caracteristica geral dos presentes tratamentos tumorais é a utilização de compostos altamente citotóxicos que, embora atuem seletivamente em células malignas, possuem inevitavelmente efeitos sistémicos devastadores sobre o corpo. O resultado é que os presentes tratamentos envolvem geralmente custos sociais, humanos e financeiros muito elevados.

Esta imagem global demonstra que: a) existe uma necessidade urgente de desenvolver tratamentos eficazes para tumores atualmente sem tratamento; b) existe uma forte necessidade de reduzir os efeitos colaterais que tornam a qualidade de vida do doente inaceitável quando são tratados com os atuais fármacos anti-tumorais, e podem mesmo provocar a morte em doentes debilitados; c) a eficácia dos tratamentos necessita de ser melhorada através da utilização de fármacos que interferem, quer com o processo de crescimento, quer com a disseminação metastática do tumor; d) o custo dos tratamentos tumorais necessita de ser tornado mais aceitável.

Foi relatado recentemente que as numerosas ações biológicas do péptido Metastina, de derivação humana e de 2 ΕΡ2213680Β1 murino (WO 00/24890, WO 01/75104, WO 02/85399) incluem um efeito na prevenção ou tratamento do cancro. O documento WO 06/001499, que se refere a Metastina e seus derivados, reivindica uma série muito vasta de compostos, estimados em mais de 1010 estruturas diferentes, contendo 4 a 54 resíduos de aminoácidos, naturais e não naturais, para os quais é relatada uma variedade muito vasta de atividade biológica, tais como inibição de disseminação metastática e crescimento de tumores, controlo da função pancreática e prevenção de pancreatite aguda e crónica, controlo da função da placenta e utilização no tratamento de hipoplasia fetal, metabolismo anormal da glucose, anormalidades no metabolismo lipídico, infertilidade, endometriose, puberdade prematura, doença de Alzheimer, distúrbios que afetam a esfera cognitiva, obesidade, hiperlipidemia, diabetes mellitus de tipo II, hiperglicemia, hipertensão, neuropatias diabéticas, nefropatias diabéticas, retinopatias diabéticas, edema, distúrbios urinários, resistência à insulina, diabetes instáveis, atrofia adiposa, alergias à insulina, aterosclerose, distúrbios trombóticos, lipotoxicidade, e utilização nos tratamentos para melhor a função das gónadas e estimular a ovulação. A existência simultânea dessas diferentes ações biológicas para cada um desses compostos representa certamente uma limitação importante, não uma vantagem, com o objetivo de uma aplicação terapêutica desta classe de moléculas. Esta vasta variedade de funções biológicas está intimamente associada à interação da Metastina e seus derivados com o recetor celular específico GPR54, também conhecido como Kiss-IR, recetor de Kisspeptinas, recetor de Metastina, hipogonadotropina 1 ou hOT7T175 (Ohtaki T., et al. , Nature 411: 613-617, 2001; Clements M.K., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 284: 3 ΕΡ2213680Β1 1189-1193, 2001; Muir A.I., et al., J. Biol. Chem. 276: 28969-28975 ; 2001; Kotani M., et al., J. Biol. Chem. 276: 34631-34636 , 2001; Seminara S.B., et al., N. Engl. J. Med. 349: 1614-1627, 2003; Grimwood J. , et al. , Nature 428 : 52 9- 535, 2004; Colledge W.H., Trends Endocrinol. Metab. 15:448- 453, 2004; Hori A., et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 286: 958-963, 2001; Janneau J.-L., et al., J. Clin.

Endocrinol. Metab. 87:5336-5339, 2002; Ringel M.D., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:2399-2399, 2002; de Roux N., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 100:10972-10976, 2003;

Ikeguchi M., et al., J. Câncer Res. Clin. Oncol. 129: 531-535, 2003; Ikeguchi M., et al., Clin. Câncer Res. 10:1379- 1383, 2004; Bilban M., et al., J. Cell Sei. 117:1319-1328, 2 0 04; Becker J.A.J., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 326:677-686, 2005; Semple R.K., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:1849-1855, 2005).

Em relação à atividade anti-tumoral da Metastina e seus derivados, o documento WO 06/001499 relata uma atividade modesta, limitada a modelos animais experimentais, a uma dose de 70-140 pg/kg, que reduz a massa tumoral mas não mais do que 20%. Também foi demonstrado que a administração a longo termo de Kisspeptina-54, um dos análogos da Metastina, provoca o efeito adverso de atrofia das gónadas no rato (E.L. Thomson et al. , Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, 1074-1082, 2006) .

Descrição da invenção

Esta invenção refere-se a penta-péptidos e seus derivados funcionalmente equivalentes, na forma salificada ou não salificada, contendo pelo menos dois aminoácidos 4 ΕΡ2213680Β1 básicos e pelo menos um aminoácido hidrofóbico (daqui em diante indicado pelo código PICM), que inibe a migração celular in vitro a concentrações Μ (IO-18 M) , e possuem uma ação anti-tumoral poderosa in vivo, reduzindo a massa tumoral desde 30 até 70% a uma dose tão baixa como 15 pg/kg. Eles são eficazes em todos os distúrbios associados à neoangiogénese e neo-vascularização, e não apresentam qualquer toxicidade aguda ou subaguda até doses de aproximadamente 1000 vezes superior à dose terapêutica.

Ao contrário da Metastina e seus derivados, a atividade dos péptidos de acordo com a invenção não está correlacionada como recetor celular GPR54, mas está estritamente correlacionada com a sua interação específica com os recetores celulares de FPR. São conhecidos alguns antagonistas dos recetores de FPR (Edwards et al. Mol Pharmacol. 68:1301-10, 2005; Karisson et al. Biochem Pharmacol. 71:1488-96, 2006), sendo todos eles quimicamente distintos dos PICMs.

Os PICMs representam, portanto, uma nova classe de constituintes ativos que possuem atividades biológicas e farmacológicas que são de longe mais potentes do que, e diferentes de, os de Metastina e seus derivados e os antagonistas do recetor de FPR.

Na prática clínica, os PICMs são eficazes contra um elevado número de tumores, atuam a doses baixas, e não apresentam qualquer toxicidade sistémica ou efeitos adversos 5 ΕΡ2213680Β1

Os PICMs são também eficazes no tratamento de distúrbios ligados a neoangiogénese e neo-vascularização, e aqueles associados com a mobilidade celular alterada tais como doenças autoimunes e distúrbios inflamatórios crónicos como a artrite reumatoide e a psoríase, distúrbios granulomatosos crónicos, retinopatias, degeneração macular e edema, sarcoma de Kaposi e doenças associadas a infeção do vírus herpes.

Descrição detalhada da invenção

Os péptidos de acordo com a invenção e seus derivados funcionalmente equivalentes, na forma salificada ou não salifiçada, possuem a fórmula geral L1-X1-X2-X3-X4, em que:

Li é Glu, Gin, opcionalmente N-acilado ou N-alquilado e/ou Ca-alquilado, Pro, hidroxi-Pro, tio-Pro, Azt, Pip, pGlu, opcionalmente N-acilado e/ou Ca-alquilado, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c, Ac6c, opcionalmente N-acilado ou N-alquilado;

Xi e X3, que são iguais ou diferentes, são opcionalmente N-alquilado e/ou Ca-alquilado, são escolhidos a de entre Arg, Orn, Lys, opcionalmente guadinilados, e fenilalanina substituída nas posições meta ou para com um grupo amina ou guanidina; X2 é selecionado de entre Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c, Ac6c, opcionalmente N-alquilado; X4 é selecionado de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-l-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg e Phg, opcionalmente Ca-alquilado e/ou amidado na extremidade C-terminal. 6 ΕΡ2213680Β1 0 termo "acilo" significa um grupo acilo contendo 1 até 9 átomos de carbono. 0 termo "N-acilado" significa a introdução de um acilo, como definido acima, no azoto amino terminal. 0 termo "N-alquilado" significa a introdução de um resíduo alquilo contendo 1 até 9 átomos de carbono no azoto da amida. 0 termo "amidado" significa a amidação do carboxilo C-terminal com uma amina primária ou secundária contendo um total de 0 até 14 átomos de carbono. 0 termo "Ca-alquilado" significa a introdução no átomo de carbono α de um resíduo alquilo contendo 1 até 9 átomos de carbono.

De seguida são apresentadas as abreviaturas convencionais utilizadas para alguns dos aminoácidos não naturais que podem ser incluídos nas fórmulas dos péptidos de acordo com a invenção:

Azt = ácido azetidínico, Pip = ácido pipecólico, Aib = ácido cx-amino-isobut írico, Ac3c = ácido 1-aminociclo-propano-l-carboxílico, Ac4c = ácido 1-aminociclo-butano-1-carboxílico, Ac5c = ácido 1-aminociclo-pentano-l-carboxílico, Ac6c = 1-aminociclo-hexano-l-carboxílico, Abu = ácido oí-amino-n-butírico, n-Leu = norleucina, n-Val = norvalina, h-Phe = homofenil-alanina, 1-Nal = β-1-naftil-alanina, 2-Nal = β-2- naftil-alanina, h-l-Nal = homo^-l-naftil-alanina, h-2-Nal = homo- β-2-naftil- 7 ΕΡ2213680Β1 alanina, Cha = ciclo-hexil-alanina, Chg = ciclo-hexil-glicina, Phg = fenil-glicina, pGlu = ácido piroglutâmico, Dap = ácido 2,3 di-amino-propiónico, Dab = ácido 2,4 diaminobutírico, N(Me)Arg = N-metilarginina, a(Me)Phe = C-alfametil-fenilalanina.

Os péptidos de acordo com a invenção podem ser sintetizados com as várias técnicas relatadas na literatura; ver, por exemplo, Schroeder et ai. "The Peptides" vol 1, Academic Press, 1965; Bodanszky et al. "Peptide Synthesis Interscience Publisher, 1966; Barany & Merrifield, "The peptides; Analysis, Synthesis, Biology", 2, Chapter 1, Academic Press, 1980. Estas técnicas incluem sintese de péptidos de fase sólida, sintese de péptidos em solução, métodos de síntese de química orgânica, ou qualquer combinação destes. O método de síntese escolhido será obviamente dependente da composição do péptido particular. Preferencialmente, os métodos utilizados serão baseados em combinações apropriadas de técnicas de fase sólida e métodos clássicos em solução, que envolve custos baixos de fabrico, especialmente a uma escala industrial. Em detalhe, estes métodos envolvem: i) síntese em solução de fragmentos da cadeia peptídica através do acoplamento sucessivo de aminoácidos N-protegidos adequadamente ativados a um aminoácido ou uma cadeia peptídica protegida em C, com isolamento dos intermediários, desproteção seletiva subsequente das extremidades N e C-terminais dos referidos fragmentos e, quando necessário, das cadeias laterais, até ser obtido o péptido desejado; ii) a sintese de fase sólida da cadeia peptídica a partir da extremidade C-terminal até à extremidade N-terminal num meio de polimero insolúvel. O péptido é removido da resina por hidrólise com ácido 8 ΕΡ2213680Β1 hidrofluorídrico anidro ou ácido trifluoroacético na presença de sequestradores adequados.

Os péptidos de acordo com a invenção são ativos em muitos tipos de tumores humanos e animais, prevenindo o seu crescimento e disseminação metastática.

Os compostos de acordo com a invenção são vantajosos, especialmente em comparação com a Metastina e os péptidos correlacionados relatados em WO 06/001499, em termos do efeito anti-tumoral e doses eficazes. Os péptidos de acordo com a invenção induzem uma resposta muito mais eficaz na redução dos tumores (20% de redução por derivados de Metastina, 70% de redução pelos produtos de acordo com a invenção), a concentrações mais baixas.

Para as utilizações terapêuticas propostas, os péptidos de acordo com a invenção podem ser formulados como tal, ou na forma de sais, em composições farmacêuticas para administração oral, parentérica, tópica, por spray ou transdérmica, possivelmente em associação com outros ingredientes ativos. As doses unitárias em humanos podem variar dentro de uma gama vasta, tipicamente desde 0,1 pg até 1 g por dose, e preferencialmente entre 0,1 mg e 100 mg, que podem ser facilmente determinadas por um especialista na técnica de acordo com um distúrbio a ser tratado, a sua gravidade, e o peso, sexo e idade do doente.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção em maior detalhe. 9 ΕΡ2213680Β1 EXEMPLO 1

Preparação de PICM1, um composto com fórmula I em que:

Li é Ace, Xi e X3 são Arg, X2 é Glu, e X4 é Phe-NH2. A fórmula de % De PICM1 é por isso Ace-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2. É utilizado para a sintese um sintetizador de péptidos automático começando com 2,5 g de resina Rink-amida (0,2 meq/g) igual a 0,5 mmol de grupos amina. O grupo Fmoc é hidrolisado em duas fases sucessivas com 30% de piperidina em DMF durante 3 min. e 7 min. Os seguintes compostos são então feitos reagir, na ordem listada: Fmoc-Phe-OH (0,581 g), Fmoc-Arg (Pbf)-OH (0, 974 g) , Fmoc-Glu(OtBu)-OH (0, 638 g) , Fmoc-Arg(Pbf)-OH (0, 974 g) e ácido acético (0, 090 g) . A duração das acilações é 1 h; a resina é então lavada e a reação é testada com o ensaio da ninidrina de Kaiser. Se a resposta for negativa, o grupo Fmoc é hidrolisado como descrito acima antes de o aminoácido seguinte ser acoplado. Todos os aminoácidos são acoplados através da dissolução de 1,5 mmol de aminoácido em 4 mL de DMF, e adicionado à resina desprotegida com uma mistura de ativadores que consiste numa solução de 0,780 g de PyBop em 2 mL de DMF, 0,230 g de HOBT em 2 mL de DMF, e 250 mL de DIEA. Para a separação do péptido da resina e a concomitante desproteção das cadeias laterais, a resina seca é colocada num reator ao qual é adicionado 20 mL de uma solução de TFA, tioanisole, mercaptoetanol e anisole, na proporção de 9:0,5:0,3:0,2 em peso. A mistura de reação é mantida sob agitação durante 2 h. O filtrado é reduzido para um volume pequeno e o péptido é extraído por precipitação com éter. O precipitado é dissolvido com água e liofilizado. Finalmente, o péptido é 10 ΕΡ2213680Β1 purificado por cromatografia em fase reversa e caracterizado por HPLC analítico, utilizando uma coluna Vydac C18 0,46 x 25 cm eluída com um gradiente linear em acetonitrilo contendo 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético (fase B) contra 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético aquoso (Fase A), desde 5 até 70% em B em 35 min a uma taxa de fluxo de 1 mL/min, com deteção de UV a 210 nm. Tempo de retenção (Rt) = 11,8 min.; pureza cromatográfica > 99%. FAB-MS: (MH)+ = 650 EXEMPLO 2

Preparação de PICM2, um composto com a fórmula I em que Li é pGlu, Xi e X3 são Arg, X2 é Glu e X4 é Tyr. A fórmula de % de PICM2 é por isso pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH. É utilizado um sintetizador de péptidos automático começando com 2,5 g de resina Fmoc-Tyr(tBu)-Novasyn-TGA (0,2 meq/g), igual a 0,5 mmol de grupos amina para a síntese. O grupo Fmoc é hidrolisado em duas fases sucessivas com 30% de piperidina em DMF durante 3 min e 7 min. Os seguintes aminoácidos são então feitos reagir na ordem listada: Fmoc-Arg (Pbf)-OH (0, 974 g) , Fmoc-Glu(OtBu)-OH (0, 638 g) , Fmoc-Arg(Pbf)-OH (0, 974 g) e Fmoc-pGlu-OH (0, 638 g) .

A duração das acilações é 1 h; a resina é então lavada e a reação é testada com o ensaio de ninidrina de Kaiser. Se a resposta for negativa, o grupo Fmoc é hidrolisado como descrito acima antes do aminoácido seguinte ser acoplado. Todos os aminoácidos são acoplados através da dissolução de 1,5 mmol de aminoácido em 4 mL de DMF e adicionados à resina desprotegida com uma mistura de ativadores que consiste numa solução de 0,780 g de PyBop em 2 mL de DMF, 0,230 g de HOBT 11 ΕΡ2213680Β1 em 2 mL de DMF, e 250 mL de DIEA. Para a separação do péptido da resina e a concomitante desproteção das cadeias laterais, a resina seca é colocada num reator ao qual é adicionado 20 mL de uma solução de TFA, tioanisole, mercaptoetanol e anisole, na proporção de 9 : 0,5 : 0,3 : 0,2 em peso. A mistura de reação é mantida sob agitação durante 2 h. O filtrado é reduzido a um pequeno volume e o péptido é extraído por precipitação com éter. O precipitado é dissolvido com água e liofilizado. Finalmente, o péptido é purificado por cromatografia de fase reversa e caracterizado por HPLC analítica, utilizando uma coluna Vydac C18 0,46 x 25 cm eluída com um gradiente linear em acetonitrilo contendo 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético (fase B) contra 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético aquoso (Fase A), desde 5 até 7 0% em B em 35 min a uma taxa de fluxo de 1 mL/min, com deteção de UV a 210 nm. Tempo de retenção (Rt) = 12,8 min; pureza cromatográfica > 99%. FABMS: (MH)+ = 589. EXEMPLO 3

Dados de sequências e caracterização de péptidos sintetizados com os métodos descritos nos exemplos 1 e 2. A Tabela 1 apresenta os dados de sequências e caracterização de uma série de péptidos sintetizados com os métodos descritos no exemplo 1, consistindo em PICM18, PICM22 até 27, PICM34 até 39, PICM61 até 67, e no exemplo 2, consistindo em PICM48 até 49, PICM61 até 67, adaptado adequadamente às sequências específicas de acordo com metodologias comuns de síntese de péptidos. 12 ΕΡ2213680Β1

Tabela 1 - Exemplos das sequências peptídicas de acordo com a invenção e sua caracterização

Name LI ΧΪ X2 X3 X4 Rt(min) MH+ picilô Ace-Aib Arg Aib Arg Phe-Í2 17.3 694 PICH22 pGlu Arg Aib H(Me)Arg Phe-NH2 14.5 688 PICM23 pGlu Arg Aib N(Me)Arg Tyr-HH2 14.2 704 PÍCM24 pGlu Arg Aib N (Me)Arg Trp-Í2 16.0 727 PICM25 pGlu Arg Aib Arg Phe-HH2 15.4 674 PICM26 pGlu Arg Aib Arg Tyr-NH2 15.2 690 PICH27 pGlu Arg Aib Arg Trp-NH2 16.6 713 PICM34 pGlu Arg Ac5c N (Me)Arg Phe-HH2 17.6 714 PICH35 | pGlu Arg Ac5c N(Me)Arg Tyr-NH2 17.4 730 PICM36 pGlu Arg Ac5c N (Me)Arg Trp-HH2 18.4 753 PICM37 pGlu Arg Ac5c Arg Phe-NH2 16.2 700 PICM38 pGlu Arg Ac5c Arg Tyr-NH2 16.0 716 PICM39 pGlu Arg Ac5c Arg Trp-NH2 17.1 739 PICM48 pGlu Arg Aib Arg(Me) Tyr-OH 14.6 705 PICM49 pGlu Arg Aib Arg Trp-OH 13.5 714 PICM52 pGlu Arg Ac5c Arg(Me) Trp-OH 21.1 754 PICM53 pGlu Arg Ac5c Arg Trp-OH 20.3 740 PICM61 Ace-Aib H(Me)Arg Aib Arg Phe-NH2 20.6 703 PICM62 Ace-Aib N(Me)Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 21.5 717 PICM63 Ace-Aib Arg Aib N (Me)Arg Phe-NH2 20.5 703 PICM64 ! Ace-Aib _____________________________i_____________________________________________ Arg Aib Arg a(Me)Phe-NH2 15.3 703 PICM65 Ace-Aib N (Me)Arg Aib Arg oí (Me) Phe-NH2 16.2 717 PI Q166 Ace-Aib H(Me)Arg Aib N(Me)Arg a(Íe)Phe-ÍÍ2 17.1 731 PICM67 Ace-Aib Arg Aib N (Me)Arg a(Me)Phe-NH2 ' 17.8 717 13 ΕΡ2213680Β1

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> de rosa, mario pavone, vincenzo carriero, maria vincenza

<12 0> péptidos que possuem actividade farmacológica <130> 2302EURDIV1 <160> 65 <17 0> Patentln versão 3.3 <210> <211> <212> <213> <22 0> 1 5 PRT Artificial <223> péptido sintético <220> <221> <222> <223> MOD_RES (5) . . (5) AMIDAÇÃO <4 0 0> 1 Glu Arg Glu Arg Phe 1 5 <210> <211> <212> <213> 2 4 PRT Artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> <222> <223> <22 0> MOD_RES (D ..(D ACETILAÇÃO 14 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (4)..(4)

<223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 2 _

Arg Glu Arg Tyr 1 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4)

<223> AMIDAÇÃO <400> 3 _

Arg Glu Arg Trp 1 <210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> X é N(Me) Arg 15 ΕΡ2213680Β1 <22 0> <221> MOD RES <222> (4) .. (4)

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Arg Glu Xaa Phe 1 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4)

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<223> ACETILAÇÃO 16 ΕΡ2213680Β1 <22 0>

<221> MOD RES <222> (3) . · (3) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> MOD RES <222> (4) . · (4) Λ 00 (Nl CN V AMIDAÇÃO <4Ο0> 6

Arg 01¾ Kaa Trp 1 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> M0D_RES <222> (1)..(1) <223> X é pGlu <22 0> <221> M0D_RES <222> (3) .. (3) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> característica_misc <222> (4)..(4) <223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorra 17 ΕΡ2213680Β1 naturalmente <22 0> <221> MOD_RES <222> (5)..(5 <223> AMIDAÇAO <4 0 0> 7 Xaa Arg Glu Xaa Phe i 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sinstético <22 0> <221> MOD_RES <222> <22 3> (D . · (D X é pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> <22 0> X é N(Me)Arg <221> característica_misc <222> (4)..(4) <223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorra naturalmente <22 0> 18 ΕΡ2213680Β1

<221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 8 Xaa ftrg Glu Xaa Tyr l s <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <221> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <22 3> X é pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> característica_misc <222> (4)..(4) <223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorra naturalmente 19 ΕΡ2213680Β1 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 9 Xaa ftrg Glu Xaa Trp 1 s <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> M0D_RES <222> (D . · (D <22 3> X é pGlu <22 0> <221> característica_misc <222> (4) . . (4) <223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorra naturalmente <220>

<221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO 20 ΕΡ2213680Β1 <4 0 0> 10 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> art if ici< <22 0> <223> péptido ; <22 0> <221> M0D_ _res <222> (D .. (D <22 3> X é pGlu <22 0> <221> MOD_ _RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <400> 11 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> art if ici

Xaa Arg Glu Xaa Phe 1 5 Xâa Arg Glu íurg Tyr 1 5 21 <220> ΕΡ2213680Β1 <223> péptido sii <22 0> <221> MOD_ _RES <222> (D . · (D <223> X é pGlu <22 0> <221> MOD_ _res <222> (5) . · (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 12 <210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> art ificial <22 0> <223> péptido si: <22 0> <221> MOD. _RES <222> (D . · (D <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD. _RES <222> (2) . · (2)

Xaa Arg Glu Arg Trp 1 5 22 ΕΡ2213680Β1 <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Aib <4 Ο 0> 13

Jirg Xaa. Arg Fite I <210> 14 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0>

<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) 23 ΕΡ2213680Β1 <223> AMIDAÇAO <4 0 0> 14 Arg Xaa Arg Tyr 1 <210> 15 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) . . (2) <22 3> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4)

<223> AMIDAÇÃO <400> 15

Arg Xaa Arg Trp 1 24 ΕΡ2213680Β1 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> ACETILAÇÃO <220> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 16

Xaa Axg Xaa Arg Phe 1 s 25 ΕΡ2213680Β1

<210> 17 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) . . (2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 17

Arg laa Arg Phe 1 <210> 18 26 ΕΡ2213680Β1

<211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> M0D_RES <222> (D . · (D Λ K3 K3 00 V ACETILAÇÃO <22 0> <221> M0D_RES <222> (2) . . (2) <223> Aib <22 0> <221> M0D_RES <222> (3) . . (3) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> M0D_RES <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 Ο 0> 18 &rg Xaa Xaa Tyr l <210> 19 <211> 4 27 ΕΡ2213680Β1 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0>

<221> MOD_RES <222> (2) . . (2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4)

<223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 19

Arg Xaa xsa. Trp ϊ

<210> 20 <211> 5 <212> PRT 28 ΕΡ2213680Β1 <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> X é pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 20

Xaa Arg' Xaa Xaa ?he 1 $ <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> artificial 29 ΕΡ2213680Β1 <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X é pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X é N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)

<223> AMIDAÇÃO <400> 21

Kaa Arg xaa x&a fyr 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> artificial 30 ΕΡ2213680Β1 <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X é pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X é N(Me)Aeg <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) .. (5)

<223> AMIDAÇÃO <400> 22

Xaa Arg Xaa Xaa Trp I s <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> artificial 31 ΕΡ2213680Β1 <220> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5)

<223> AMIDAÇÃO <400> 23

Xaa Arg Xaa Arg Phe l 5 <210> 24 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1) 32 ΕΡ2213680Β1 <223> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3 <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 24 Xãâ &rg Xaa Arg Tyr 1 s <210> 25 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <22 3> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3 <223> Aib 33 ΕΡ2213680Β1

<22 0> <221> MOD_ _RES <222> (5) . · (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 25 <210> 26 <211> 4 <212> PRT <213> art: ifical <22 0> <22 3> péptido si: <22 0> <221> MOD_ _RES <222> (D . · (D <22 3> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_ _RES <222> (2) . · (2) <22 3> Ac5 c <22 0> <221> MOD. _RES <222> (4) . · (4) <223> AMIDAÇÃO

Xaa &rg Xaa Arg Trp 34 ΕΡ2213680Β1 <4 0 0> 26 <210> 27 <211> 4 <212> PRT <213> art i ficial <22 0> <22 3> pépt ido si <22 0> <221> MOD_ RES <222> (D · . (D <22 3> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_ RES <222> (2) . . (2) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_ RES <222> (4) . . (4) <22 3> AMIDAÇÃO <400> 27

Arg Xaa Arg ph« 1

Arg Xaa Arg Tyr 1 <210> 28 <211> 4 35 ΕΡ2213680Β1 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4)

<223> AMIDAÇÃO <400> 28

Arg Kaa Arg Trp X <210> 29 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético 36 ΕΡ2213680Β1 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> ACETILAÇÃO <22 0>

<221> MOD_RES

<222> (2) . . (2) <223> Ac5c <22 0> <221> M0D_RES <222> (3) . . (3) Λ 00 C\] C\] V Ν(Me)Arg <22 0> <221> M0D_RES <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 29 Arg' Xas Xaa Rhe 1 ' <210> 30 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético 37 ΕΡ2213680Β1 <22 0> <221> MOD_RES <222> d).. (D <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) . . (2) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> N (Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 30 Arg Xaa Xaa Tyr 1 <210> 31 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> <22 0> péptido sintético 38 ΕΡ2213680Β1

<221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) . . (2) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RE S <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 31 Arg Xaa. Xaa Trp <210> 32 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> 39 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> pGlu <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5)

<223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 32

Xaa Arg Xaa Xaa. Phe 1 5 <210> 33 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> péptido sintético <22 0> 40 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Ac5c <220> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RE S <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 33

Xaa Arg Xaa Xaa Tyr 1 5 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido si <22 0> 41 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c 22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5)

<223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 34

Xaa Arg Xaa Xaa Trp 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <220> 42 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5)

<223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 35

Xaa Arg xaa &rg Phe 1 s <210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> pGlu <22 0>

<221> MOD_RES 43 ΕΡ2213680Β1 <222> (3) .. (3) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5)

<223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 3 6

Xaa. Arg Xaa Arg Tyr 1 5 <210> 37 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ac5c <22 0>

<221> MOD_RES 44 ΕΡ2213680Β1 <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 37 Xaa Arg Xaa Arg Ίτρ i s <210> 38 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> ACETILAÇÃO <400> 38 Arg Olu Axg Phe <210> 39 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> 45 ΕΡ2213680Β1

<221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> ACETILAÇÃO <4 0 0> 39 Arg Giu Arg Tyr 1 <210> 40 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1).. (1) <22 3> ACETILAÇÃO <400> 40

Arg Glu Arg Trp

<210> 41 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> 46 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (1).. (1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Ν(Me)Arg <4Ο0> 41 &rg Glu Kaa Tyr 1 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Arg(Me) <400> 42 47 ΕΡ2213680Β1 ]U3 Arg Olu Xâã Phe 1 s <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> pGlu <400> 43

Xaa Arg Ola Arg Trp 1 5 <210> 44 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> ACETILAÇÃO <22 0> 48 ΕΡ2213680Β1

<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Arg(Me) <400> 44

Arg X&a. Xaa Fhes 1 <210> 45 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0>

<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <22 0>

<221> MOD_RES 49 ΕΡ2213680Β1 <222> (3) . . (3 <223> Arg(Me) <4 0 0> 45

Arg Xaa Xaa Phe 1 <210> 46 <211> 5 <212> PRT <213> art i ficial <22 0> <223> pépt ido si <22 0> <221> MOD_ RES <222> (D . . (D <223> pGlu <22 0> <221> MOD_ RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <220> <221> MOD_ RES <222> (4) . . (4) <223> Arg(Me) <400> 46 50 ΕΡ2213680Β1

Xaa Arg Xaa Xaa Tyr 1 S <210> 47 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> péptido sintético <220> <221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib <400> 47

Xaa Arg Xaa Arg Trp

i S <210> 48 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES 51 ΕΡ2213680Β1 <222> (D . . (D <223> ACETILAÇÃO <220> <221> MOD_ RES <222> (2) . . (2) <223> Ac5c <4 0 0> 48

Arg Xaa Arg Phe 1 <210> 49 <211> 4 <212> PRT <213> art i ficial <22 0> <22 3> pépt ido si: <22 0> <221> MOD_ RES <222> (D . . (D <22 3> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_ RES <222> (2) . . (2) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_ RES <222> (3) . . (3) 52 ΕΡ2213680Β1 <223> Arg(Me)

<400> 49 Arg Xaa Xaa Tyr 1 <210> 50 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> M0D_RES <222> (D .. (D <22 3> pGlu <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Ac5c <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Arg(Me) <400> 50

Xaa Arg Xaa Xaa Trp i 5 <210> 51 53 ΕΡ2213680Β1

<211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> M0D_RES <222> (D . · (D Λ Κ3 Κ3 00 V pGlu <22 0> <221> M0D_RES <222> (3) . . (3) <223> Ac5c <4 0 0> 51 Xaa Arg :Xaa Trp 1 5 <210> 52 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> <22 0> péptido sintético <221> M0D_RES <222> (D · · (D <22 3> ACETILAÇÃO 54 ΕΡ2213680Β1 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4)

<223> AMIDAÇÃO <400> 52

Xaa Xaa ACg Fhe l <210> 53 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0> 55 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Ν(Me)Arg <22 0>

<221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 53

Xaa Xaa Xaa Phe 1 <210> 54 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES 56 ΕΡ2213680Β1

<222> d).. (D <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) . . (2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Ν (Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 54 Axg Xaa Xaa £>he 1 <210> 55 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES 57 ΕΡ2213680Β1

<222> (1).. (1) <223> ACETILAÇÃO <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> alpha(Me)Phe <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 55 Xaa Arg Xaa 1 <210> 56 <211> 4

<212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES 58 ΕΡ2213680Β1 <222> (1) .. (1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (1).. (1) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha.(Me)Phe <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) .. (4) <223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 5 6

Kàa Xaa Arg Xaa I <210> 57 59 ΕΡ2213680Β1 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <220> <223> péptido sintético <22 0> <221> M0D_RES <222> (D . · (D <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> M0D_RES <222> (1) .. (1) <223> N(Me)Arg <22 0> <221> M0D_RES <222> (2) . . (2) <223> Aib <22 0> <221> M0D_RES <222> (3) . . (3) <223> N(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> alpha(Me)Phe 60 ΕΡ2213680Β1 <22 0> <221> MOD_RES <222> (4).. (4)

<223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 57

Xaa Xaa Xaa Xaa 1 <210> 58 <211> 4 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <22 0>

<221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> N(Me)Arg 61 ΕΡ2213680Β1 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> alpha(Me)Phe <22 0>

<221> MOD_RES

<222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 58 Arg Xaa Xaa Xaa 1 <210> 59 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> d).. (D <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> Aib <22 0> 62 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <22 0>

<221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 59

Xaa Xaa Xa& Arg <210> 60 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO ΕΡ2213680Β1 <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO < 4 Ο Ο > 60

Xaa Xaa Xaa Xaa Fhe J. 5 <210> 61 64 ΕΡ2213680Β1

<211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) .. (1) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> Ν(Me)Arg <22 0>

<221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO 65 ΕΡ2213680Β1 <4 0 0> 61 Xaa Arg Xaa xaa í%e 1 5 <210> 62 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <22 3> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <22 3> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> alpha(Me)Phe 66 ΕΡ2213680Β1 <22 0> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> AMIDAÇÃO <22 0> <221> característica_misc <222> (5) . . (5) <223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorra naturalmente <4 0 0> 62 Xaa &rg Xaa Arg Xaa 1 s <210> 63 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <22 3> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <22 3> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (D . · (D <223> Aib 67 ΕΡ2213680Β1 <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) .. (2) <223> Ν(Me)Arg <220> <221> MOD_RES <222> (3) .. (3) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> alpha(Me)Phe <22 0>

<221> MODERES <222> (5) . . (5) <223> AMIDAÇÃO <400> 63

Xaa Xaa Arg xaa 1 § <210> 64 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético 68 ΕΡ2213680Β1 <22 0>

<221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> ACETILAÇÃO <22 0> <221> MOD_RES <222> (1) . . (1) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (2) . . (2) <223> Ν(Me)Arg <22 0>

<221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <220> <221> MOD_RES <222> (4) . . (4) <223> Ν(Me)Arg <22 0> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> alpha(Me)Phe <22 0> 69 ΕΡ2213680Β1 <221> MOD_RES <222> (5) . . (5)

<223> AMIDAÇÃO <4Ο0> 64 Xãâ XôlS Xââ Xââ I 5 <210> 65 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <22 0> <223> péptido sintético <22 0> <221> MOD_RES <222> (1)..(1)

<223> ACETILAÇÃO <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Aib <22 0> <221> MOD_RES <222> (3) . . (3) <223> Aib <22 0>

<221> MOD_RES 70 ΕΡ2213680Β1 <222> (4) . · (4) <223> N(Me)Arg <22 0> <221> MOD. _RES <222> (5) . · (5) <223> alpha(Me)Phe <22 0> <221> MOD_ _RES <222> (5) . · (5) <223> AMIDAÇÃO <4 0 0> 65

Xaa Ârg Xaa Xaa Xaa 1 5

Lisboa, 6 de Maio de 2013 71

Claims

ΕΡ2213680Β1 REIVINDICAÇÕES 1. Péptidos na forma salificada ou nao salificada, com a fórmula geral Li-Xi-X2-X3-X4f em que: Li é Glu, Gin, opcionalmente N-acilado ou N-alquilado e/ou Ca-alquilado, Pro, hidroxi-Pro, Azt, Pip, pGlu, opcionalmente N-acilado e/ou Ca-alquilado, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c ou Ac6c, opcionalmente N-acilado ou N-alquilado; Xi e X3, que são iguais ou diferentes, opcionalmente N-alquilado e/ou Ca-alquilado, são escolhidos de entre Arg, Orn e Lys, opcionalmente guadinilados, e fenilalanina substituída nas posições meta ou para com um grupo amina ou guanidina; X2 é escolhido de entre Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c e Ac6c, opcionalmente N-alquilado; X4 é escolhido de entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-l-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg e Phg, opcionalmente Ca-alquilado e/ou amidado.
2. Péptidos de acordo com a reivindicação 1, em que os resíduos acilantes e alquilantes contêm 1 a 9 átomos de carbono, o resíduo C-terminal amidante contém 0 a 14 átomos de carbono, e o resíduo Ca-alquilante contém 1 a 9 átomos de carbono.
3. Péptidos de acordo com a reivindicação 1, em que os resíduos acilantes e alquilantes contêm 1 ou 2 átomos de 1 ΕΡ2213680Β1 carbono, e o resíduo C terminal amidante contém 0 a 5 átomos de carbono.
4. Péptidos de acordo com as reivindicações 1 a 3 com a sequência: Ace-Aib -Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Acõc-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu -Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-OH; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Trp-0H; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-α(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib-N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2.
5. Composições farmacêuticas compreendendo um dos péptidos reivindicados nas reivindicações 1 a 4, em associação com veículos ou excipientes adequados.
6. Utilização de um péptido de acordo com as reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento para a prevenção e tratamento de invasão local e metastática por tumores malignos.
7. Utilização de um péptido de acordo com as reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento para a prevenção e tratamento de vasculopatias da retina, retinopatias, degeneração macular e edema, e sarcoma de Kaposi. 2 ΕΡ2213680Β1
8. Utilização de um péptido de acordo com as reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças autoimunes, artrite reumatoide, psoríase, e distúrbios granulomatosos crónicos.
9. Utilização de um péptido de acordo com as reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento para a prevenção e tratamento de infeção do vírus herpes. Lisboa, 6 de Maio de 2013 3