PT2152256E - Compostos de ativação da telomerase e métodos de utilização dos mesmos - Google Patents

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PT2152256E PT87635140T PT08763514T PT2152256E PT 2152256 E PT2152256 E PT 2152256E PT 87635140 T PT87635140 T PT 87635140T PT 08763514 T PT08763514 T PT 08763514T PT 2152256 E PT2152256 E PT 2152256E
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS DE ATIVAÇÃO DA TELOMERASE E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO
DOS MESMOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção dirige-se à utilização de uma série de compostos para promover a expressão e/ou ativação de telomerase e para tratar doenças, distúrbios e/ou condições relacionadas com a mesma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A telomerase é uma ribonucleoproteína que catalisa a adição de repetições teloméricas às extremidades de telómeros. Os telómeros são longos trechos de sequências repetidas que rematam as extremidades de cromossomas. Nos seres humanos, os telómeros têm tipicamente 7-10 kb de comprimento e compreendem múltiplas repetições. A telomerase não é expressa na maioria das células adultas, e o comprimento dos telómeros diminui com sucessivos ciclos de replicação. A telomerase atua como transcriptase reversa no alongamento de telómeros, o que impede a perda de telómeros devido aos problemas de replicação das extremidades. Sem telomerase os telómeros são encurtados em cada divisão celular o que leva à senescência, apoptose e morte celular causada por instabilidade cromossomal. A telomerase está inativa em células somáticas, mas ativa em 90% das células cancerígenas, onde a telomerase é reativada. Embora a ativação da telomerase possa ser perigosa porque pode imitar o processo de desenvolvimento de cancro, agentes promotores da telomerase podem ser teoricamente aplicáveis como agentes antienvelhecimento e clinicamente úteis em determinadas condições médicas. Em contrapartida, os inibidores da telomerase podem ser úteis para combater o cancro. 0 cancro e o envelhecimento estão intimamente inter-relacionados: as intervenções que protegem contra o cancro podem levar ao envelhecimento prematuro, enquanto a imortalização de células é necessária na formação de células cancerígenas malignas. Apesar do risco teórico de ativação da carcinogénese, a ativação da telomerase pode levar a uma redução na taxa de envelhecimento. A avaliação do comprimento de telómeros é importante para a compreensão da importância biológica e clínica do telómero. 0 comprimento dos telómeros serve como um indicador útil no estudo da estabilidade cromossomal, atividade e/ou expressão da telomerase, capacidade proliferativa e processo de envelhecimento das células. 0 valor clínico dos telómeros pode ser demonstrado pela sua importância no cancro, sindrome de envelhecimento prematuro ou progeria segmental; anomalias genéticas, doenças resultantes de instabilidade cromossomal, tais como Sindrome de Bloom (um distúrbio hereditário raro, caracterizado por uma alta frequência de quebras e rearranjos nos cromossomas das pessoas afetadas), e doenças relacionadas com a idade, tais como Sindrome de Warner (uma enfermidade rara que se manifesta em rápido envelhecimento em pessoas mais jovens). As dinâmicas de comprimento dos telómeros têm padrões de expressão distintos na progressão de doenças específicas. Deste modo, tem um grande valor no prognóstico das doenças. 0 comprimento dos telómeros pode ser medido por southern blot, ensaio de proteção de hibridização, hibridização in situ fluorescente, citometria de fluxo, amplificação in situ, reação em cadeia da polimerase quantitativa e análise do comprimento de telómero único. A falta de atividade e/ou expressão da telomerase e telómeros curtos podem causar disqueratose congénita, anemia aplástica, aumento de morte por doenças cardiovasculares, acidentes vasculares cerebrais ou infeções, hipertensão ou stress crónico.
Foi mostrado que a transdução da telomerase em ratinhos knockout para telomerase preveniu danos no fígado.
Adicionalmente ao papel da telomerase na manutenção do comprimento dos telómeros, os dados acumulados sugerem que a proteína transcriptase reversa da telomerase (TERT) tem funções fisiológicas adicionais, isto é, proteção de células e ratinhos de vários danos no mecanismo (ainda pouco claro) que não envolve o alongamento dos telómeros.
Os compostos que ativam a telomerase encontrarão, assim, aplicação em múltiplos cenários clinicamente relevantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Numa forma de realização, esta invenção proporciona um composto representado pela estrutura de fórmula VI:
em que Ri' , R3' , R4' , R6' R7' e R9' são os mesmos e selecionados de heterocicloalquilo, alcoxi e dialquilamino, e
Rio é metilo; ou pela estrutura de fórmula XIV:
ou pela estrutura de fórmula XV:
ou pela estrutura de fórmula XVI:
para utilização no tratamento num sujeito de doenças que são tratáveis tanto por estimulação como por aumento da expressão e/ou atividade da telomerase e selecionadas de uma doença neurodegenerativa, lesões do sistema nervoso, doença vascular, uma doença ou distúrbio associado com o envelhecimento, uma doença degenerativa das articulações, uma doença degenerativa do sistema esquelético, uma doença degenerativa da musculatura, degeneração macular, infeção, deficiência do sistema imunitário, cancro, doença inflamatória degenerativa, um distúrbio genético que causa renovação celular acelerada, anemia, infertilidade masculina ou feminina, e uma doença ou distúrbio agudo crónico da pele por contacto da pele afetada com o composto.
Numa outra forma de realização, a dita condição ou distúrbio da pele aguda ou crónica é uma ferida, uma queimadura, uma escoriação, uma incisão, um sitio de enxerto, uma lesão vascular, uma lesão causada por um agente infeccioso, uma úlcera venosa crónica, úlcera diabética, uma úlcera por compressão, uma ferida por pressão, uma ferida ou úlcera da mucosa, melanoma ou formação de quelóide.
Numa outra forma de realização a estrutura de fórmula VI é representada pela estrutura de fórmula VII:
ou pela estrutura de fórmula VIII:
ou pela estrutura de fórmula IX:
ou pela estrutura de fórmula X:
ou pela estrutura de fórmula XI:
ou pela estrutura de fórmula XII:
ou pela estrutura de fórmula XIII:
Numa outra forma de realização a estrutura de fórmula VI é representada pela estrutura de fórmula XIV:
ou pela estrutura de fórmula XV:
ou pela estrutura de fórmula XVI:
Numa outra forma de realização, a invenção faz uso de um composto representado pela estrutura de fórmula VI, XIV, XV ou XVI como definida acima, para o tratamento de uma condição relacionada com a idade que é tratável por estimulação ou aumento da expressão e/ou atividade da telomerase, em que a condição relacionada com a idade é o enrugamento da pele ou envelhecimento do cabelo.
Numa outra forma de realização, a invenção faz uso de um composto representado pela estrutura de fórmula VII, VIII, IX, X, XI, XII ou XIII como definida acima, para o tratamento de uma condição relacionada com a idade que é tratável por estimulação ou aumento da expressão e/ou atividade da telomerase, em que a condição relacionada com a idade é o enrugamento da pele ou envelhecimento do cabelo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A matéria subjacente considerada como a invenção é particularmente apontada e distintamente reivindicada na parte conclusiva da memória descritiva. A invenção, no entanto, tanto como a organização como o método de operação, juntamente com objetos, caracteristicas e vantagens da mesma, pode ser melhor entendida por referência à seguinte descrição detalhada quando lida com os desenhos em anexo, nos quais:
Fig. 1: Tratamento de célula U-251 com compostos da presente invenção e medição da atividade da telomerase com ensaio TRAP. A. Atividade da telomerase em células tratadas com Composto 68. B. Quantificação de resultados e % de ativação da telomerase.
Fig. 2: Aumento tempo-dependente do nível de proteína telomerase em compostos da presente invenção. A. Análise western blot com anticorpo anti-telomerase humana. B. Quantificação do nível de proteína telomerase.
Fig. 3: Composto 68 aumenta a expressão de ARN da telomerase. A. Análise northern blot utilizando uma sonda de ADNc hTERT-específica. AD é actinomicina D. B. Quantificação do nível de ARN.
Fig. 4: 0 efeito do tratamento com compostos da presente invenção na sobrevivência e proliferação de hMSC.
Fig. 5: Ativação da expressão da telomerase em hMSC por compostos da presente invenção. A. hMSC foram tratadas com 250 nM de Compostos 79, 77 e 68 durante 6 horas.
Imunofluorescência foi realizada com anticorpo anti-hTERT (vermelho) e o núcleo foi corado com DAPI (azul). B. hMSC tratadas com Composto 79 durante 6 e 24 h. Atividade da telomerase foi medida por PCR em tempo real usando um kit de deteção de telomerase quantitativo (Allied Biotech Inc., EUA).
Fig. 6: O efeito de compostos da presente invenção sobre queratinócitos humanos senescentes in vitro.
Fig. 7: A. O efeito de compostos da presente invenção sobre células epiteliais pigmentadas da retina humana sob pressão oxidativa. B. O efeito de compostos sobre a atividade da telomerase em células RPE (medida por um kit de deteção de telomerase quantitativo e PCR em tempo real).
Fig. 8: Extensão da longevidade de C. elegans pelos Compostos de ativação da telomerase 68 e 77.
Fig. 9: Ativação da expressão da telomerase por compostos da presente invenção em células endometriais de ratazana. A, B. Análise histológica. C-F. Análise imunohistoquimica com anticorpo anti-hTERT especifico. G. Atividade da telomerase em extratos nucleares derivados de endométrios de ratazanas injetadas com compostos da presente invenção. G(B) Atividade da telomerase em extratos nucleares derivados de endométrios de ratazanas injetadas com compostos da presente invenção medida por PCR em tempo real usando um kit de deteção de telomerase quantitativo (Allied Biotech Inc., EUA).
Fig. 10: Ativação da telomerase de células do córtex cerebral de ratazanas por compostos da presente invenção.
Fig. 11: Ativação da telomerase do SNC de ratinhos por compostos da presente invenção.
Fig. 12: Proteína telomerase aumenta em ratazanas tratadas com compostos da presente invenção.
Fig. 13: Prevenção da apoptose induzida por glutamato em cerebelo de ratinhos por Composto 79.
Fig. 14: Expressão da telomerase é ativada no coração de ratinhos por Composto 79.
Fig. 15: Composto 68 previne o efeito de fármacos nocivos sobre o desenvolvimento de embriões em ratazanas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
Na seguinte descrição detalhada, numerosos detalhes específicos são definidos a fim de proporcionar uma compreensão completa da invenção. No entanto, será entendido por aqueles peritos na especialidade que a presente invenção pode ser praticada sem estes detalhes específicos. Noutros casos, métodos, procedimentos e componentes bem conhecidos não foram descritos em detalhe de modo a não obscurecer a presente invenção. A presente invenção relaciona-se com a utilização dos compostos de tri-fenilo para o tratamento de doenças ou condições susceptíveis de serem afetadas pela expressão da telomerase e/ou ativação da telomerase aumentadas, como definido nas reivindicações anexas. A descrição divulga a utilização de tais compostos que estimulam e/ou aumentam a expressão e/ou atividade da telomerase nas células e tecidos de um sujeito, onde a atividade está diminuída, em falta, alterada ou normal. Tais distúrbios incluem, nomeadamente, a) doença de Alzheimer; b) doença de Parkinson; c) doença de Huntington; d) dano dos nervos, doença do neurónio motor, esclerose múltipla (EM), lesão do sistema nervoso central e periférico, incluindo lesão na coluna vertebral e incidentes vasculares cerebrais; e) acidente vascular cerebral; f) doenças ou condições associadas a envelhecimento, tais como, por exemplo, envelhecimento da pele, tal como atrofia dérmica e afinamento, elastólise e enrugamento da pele, hiperplasia ou hipoplasia das glândulas sebáceas, lentigo senil, anomalias de pigmentação, envelhecimento dos cabelos e perda de cabelo ou enfraquecimento (calvície, alopecia), ou úlceras cutâneas crónicas; g) doença articular degenerativa; h) osteoporose, osteoartrite e outras condições degenerativas do sistema esquelético; i) sarcopenia e outras condições degenerativas da musculatura; j) doenças do sistema vascular relacionadas com a idade e stress, incluindo a aterosclerose, calcificação, trombose e aneurisma; k) degeneração macular relacionada com a idade; 1) SIDA; m) deficiência do sistema imunitário relacionado com a idade e stress, incluindo deficiência na renovação tecidular, que ocorre com o envelhecimento natural, cancro, terapia de cancro, infeções agudas ou crónicas, doenças inflamatórias degenerativas ou com distúrbios genéticos que provocam renovação celular acelerada, e anemias relacionadas e outras condições degenerativas; n) cicatrização de feridas, queimaduras, escoriações ou outras condições agudas ou crónicas de epiderme; o) defeito da fase lútea; e/ou falência ovariana prematura (insuficiência ovariana primária ou hipogonadismo hipergonadotrófico).
Compostos da invenção A invenção compreende a utilização de compostos de tri-fenilo representados pela estrutura de fórmulas VI a XVI. A termo "alquilo" refere-se a grupos alquilo de cadeia linear e cadeia ramificada. Numa forma de realização, o grupo alquilo tem 1-12 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-7 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-6 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-7 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 2-6 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-7 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 2-8 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 3-6 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 3-7 carbonos. Numa outra forma de realização, o grupo alquilo tem 1-4 carbonos. Numa outra forma de realização, o alquilo é um alquilo substituído por cadeias laterais de alquilo de 1 a 5 carbonos.
Um grupo "alcoxi" refere-se a um grupo alquilo como definido acima, que está ligado a oxigénio. Exemplos de grupos alcoxi são etoxi, propoxi, tert-butoxi.
Um grupo "heterocicloalquilo" refere-se, numa forma de realização, a um anel não aromático, monocíclico ou policiclico, compreendendo carbono e em adição ao carbono, enxofre, fósforo, oxigénio ou nitrogénio, como parte do anel. Um grupo heterocicloalquilo pode ter uma ou mais ligações duplas no anel, desde que o anel não seja processado em aromático pela presença destas. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem, mas não estão limitados a, piperidina, piperazina, pirano, morfolina. Preferivelmente, o grupo heterocicloalquilo é um anel monociclico ou biciclico para uma estrutura em anel que compreende, além de átomos de carbono, enxofre, oxigénio, nitrogénio ou qualquer combinação destes, como parte do anel. Numa outra forma de realização, o heterocicloalquilo é um anel de 3-12 membros. Numa outra forma de realização, o heterocicloalquilo é um anel de 6 membros. Numa outra forma de realização, o heterocicloalquilo é um anel de 5-7 membros. Numa outra forma de realização, o heterocicloalquilo é um anel de 4-8 membros. Numa outra forma de realização, o heterocicloalquilo é uma ureia cíclica, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, oxazolidonilo, isoxazolidonilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazina, morfolinilo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos podem ser produzidos para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos desta invenção podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico e fosfórico. Numa forma de realização, os ácidos orgânicos podem ser selecionados de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterociclicas, carboxílicas e sulfónicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, oxálico, p-toluenossulfónico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etilsulfónico, benzenossulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminossulfónico, algénico, galacturónico. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos desta invenção incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N,N'-dibenziletilenoldiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir dos compostos correspondentes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir dos compostos fenólicos, por tratamento com bases inorgânicas, por exemplo, hidróxido de sódio.
Em algumas formas de realização, a invenção proporciona a utilização do composto para o tratamento de uma condição que é tratável aumentando a atividade e/ou expressão da telomerase em células ou tecidos de um sujeito, tais como o tratamento de uma condição aguda ou crónica da epiderme; e/ou tratamento de doenças do sistema vascular relacionadas com a idade e stress, incluindo aterosclerose, calcificação, trombose, hipertensão ou aneurisma; e/ou tratamento de degeneração macular relacionada com a idade e/ou doenças da pele relacionadas com a idade; e/ou tratamento de deficiências do sistema imunitário relacionadas com a idade e stress.
Em algumas formas de realização, a invenção proporciona composições que compreendem o composto desta invenção e/ou tratam condições relacionadas com infertilidade feminina, incluindo o defeito da fase lútea ou falência ovariana prematura (insuficiência ovárica primária ou hipogonadismo hipergonadotrófico); e/ou atividade da telomerase em células da granulosa diminuída; e/ou tratam condições relacionadas com infertilidade masculina, incluindo a produção de esperma deficiente ou distribuição de esperma deficiente.
Numa forma de realização, os termos "tratar" ou "tratamento" incluem tratamento preventivo e também remissivo de um distúrbio. Os termos "reduzir", "suprimir" e "inibir" têm o seu significado comummente entendido de atenuar ou diminuir, numa outra forma de realização, ou retardar, numa outra forma de realização, ou reduzir, numa outra forma de realização, a incidência, gravidade ou patogénese de uma doença, distúrbio ou condição. Numa forma de realização, o termo tratamento refere-se a progressão retardada de, remissão prolongada de, incidência reduzida de, ou melhoria de, sintomas associados à doença, distúrbio ou condição. Numa forma de realização, os termos "tratar" "reduzir", "suprimir" ou "inibir" referem-se a uma redução da morbilidade, mortalidade, ou uma combinação destas, em associação à doença, distúrbio ou condição indicada. Numa forma de realização, o termo "progressão" refere-se a um aumento no âmbito ou gravidade, avançando, crescendo ou tornar-se pior. 0 termo "recorrência" significa, numa outra forma de realização, o retorno de uma doença depois de uma remissão. Numa forma de realização, a utilização no tratamento da invenção reduz a gravidade da doença, ou numa outra forma de realização, os sintomas associados à doença, ou numa outra forma de realização, reduz o número de biomarcadores expressos durante a doença.
Numa forma de realização, o termo "tratar" e os seus aspetos incluídos, refere-se à administração a um sujeito com a doença, distúrbio ou condição indicada, ou em algumas formas de realização, a um sujeito predisposto à doença, distúrbio ou condição indicada. 0 termo "predisposto a" é para ser considerado referir-se, nomeadamente, a um perfil genético ou relação familiar que está associado a uma tendência ou aumento estatístico da incidência, gravidade, etc., da doença indicada. Em algumas formas de realização, o termo "predisposto a" é para ser considerado referir-se, nomeadamente, a um estilo de vida que está associado a risco aumentado da doença indicada. Em algumas formas de realização, o termo "predisposto a" é para ser considerado referir-se, nomeadamente, à presença de biomarcadores que estão associados à doença indicada, por exemplo, em cancro, o termo "predisposto a" cancro pode compreender a presença de precursores pré-cancerígenos para o cancro indicado.
Em algumas formas de realização, o termo "reduzir a patogénese" é para ser entendido como englobando a redução do dano tecidular, ou dano em órgãos associado a uma doença, distúrbio ou condição particular. Numa outra forma de realização, o termo "reduzir a patogénese" é para ser entendido como englobando a redução da incidência ou gravidade de uma doença, distúrbio ou condição associada àquela em causa. Numa outra forma de realização, o termo "reduzir a patogénese" é para ser entendido como englobando a redução do número de doenças, distúrbio ou condições associados ao indicado, ou sintomas associados a estes. 0 termo "administração", numa outra forma de realização, refere-se a colocar um objeto em contacto com um composto da presente invenção. A administração é realizada in vivo, isto é, em células ou tecidos de organismos vivos, por exemplo, seres humanos.
Numa forma de realização, a invenção faz uso do composto descrito desta invenção que contacta ou se liga a uma enzima telomerase numa quantidade eficaz para aumentar a atividade e/ou expressão da telomerase e, desse modo, mediar os efeitos descritos.
Composições farmacêuticas
Em algumas formas de realização, esta invenção proporciona a utilização em métodos que compreendem administrar uma composição compreendendo os compostos descritos. Como aqui utilizado, "composição farmacêutica" significa uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do principio ativo, isto é, os compostos utilizados nesta invenção, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utilizada refere-se àquela quantidade que proporciona um efeito terapêutico para uma dada condição e regime de administração.
Em algumas formas de realização, as composições podem compreender pelo menos um composto utilizado nesta invenção, em qualquer forma ou forma de realização, como aqui descrito. Em algumas formas de realização, o termo "um/uma" é para ser entendido como englobando um singular ou múltiplo do material indicado. Em algumas formas de realização, o termo "um/uma" ou "um/uma" refere-se a pelo menos um.
Em algumas formas de realização, qualquer das composições consistirá num composto utilizado nesta invenção, em qualquer forma ou forma de realização, como aqui descrito. Em algumas formas de realização, as composições consistirão essencialmente de um composto utilizado em qualquer forma ou forma de realização, como aqui descrito.
Em algumas formas de realização, o termo "compreendem" refere-se à inclusão do agente ativo indicado, tal como os compostos utilizados nesta invenção, bem como à inclusão de outros agentes ativos, e veículos, excipientes, emolientes, estabilizantes, etc. farmaceuticamente aceitáveis, como são conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas formas de realização, qualquer das composições compreenderá um composto de fórmula VI-XVI em qualquer forma ou forma de realização, como aqui descrito. Em algumas formas de realização, qualquer das composições consistirá num composto de fórmula VI-XVI em qualquer forma ou forma de realização, como aqui descrito. Em algumas formas de realização, as composições consistirão essencialmente num composto utilizado nesta invenção, em qualquer forma ou forma de realização, como aqui descrito. Em algumas formas de realização, o termo "compreendem" refere-se à inclusão do agente ativo indicado, tal como o composto utilizado nesta invenção, bem como à inclusão de outros agentes ativos, e veículos, excipientes, emolientes, estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis, como são conhecidos na indústria farmacêutica. Em algumas formas de realização, o termo "consistindo essencialmente em" refere-se a uma composição cujo único princípio ativo é o princípio ativo indicado, no entanto, outros compostos podem ser incluídos os quais são para estabilização, conservação da formulação, mas não estão diretamente envolvidos no efeito terapêutico do princípio ativo indicado. Em algumas formas de realização, o termo "consistindo essencialmente em" refere-se a uma composição cujo único princípio ativo com um modo de ação comparável, ou alvo molecular comparável, é o princípio ativo indicado, no entanto, outros princípios ativos podem ser incorporados, com tais princípios ativos secundários atuando em diferentes alvos, ou numa capacidade paliativa. Em algumas formas de realização, o termo "consistindo essencialmente em" pode referir-se a componentes que facilitam a libertação do princípio ativo. Em algumas formas de realização, o termo "consistir" refere-se a uma composição que contém um composto conforme aqui descrito como o único princípio ativo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um componente ativo pode ser formulado na composição como formas de sais neutralizadas farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, que são formados com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico, ou ácidos orgânicos tais como acético, oxálico, tartárico, mandélico. Os sais formados a partir dos grupos carboxilo livres podem também ser derivados de bases inorgânicas tais como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amónio, cálcio ou férrico, e bases orgânicas tais como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaina.
As composições farmacêuticas contendo o composto utilizado nesta invenção podem ser administradas a um sujeito por qualquer método conhecido para um perito na especialidade, tal como por via oral, parentérica, intravascular, paracancerigena, transmucosa, transdérmica, intramuscular, intranasal, intravenosa, intradérmica, subcutânea, sublingual, intraperitoneal, intraventricular, intracraniana, intravaginal, por inalação, via retal, intratumoral, ou por qualquer meio no qual o vírus recombinante/composição possam ser distribuídos ao tecido (por exemplo, agulha ou cateter). Alternativamente, a administração tópica pode ser desejável para aplicação a células mucosas, para aplicação na pele ou ocular. Um outro método de administração é através de uma formulação de aspiração ou aerossol.
As composições são formuladas numa forma de realização para a administração oral, em que os compostos ativos podem ser incorporados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos para ingestão, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias. Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas podem também conter o seguinte: um aglutinante, como goma adragante, acácia, amido de milho, ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente de desintegração, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um agente edulcorante, tal como sacarose, lactose ou sacarina pode ser adicionado ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou aroma de cereja. Quando a forma farmacêutica unitária é uma cápsula, esta pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um veiculo liquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para, de outra forma, modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar, ou ambos. Um xarope de elixir pode conter o composto ativo, sacarose como um agente edulcorante, metil- e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, tal como aroma de cereja ou de laranja. Adicionalmente, os compostos ativos podem ser incorporados em preparações e formulações de libertação sustentada, libertação pulsada, libertação controlada ou libertação adiada.
Numa outra forma de realização, as composições compreendem um ou mais materiais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Numa forma de realização, os veículos para utilização dentro de tais composições são biocompatíveis e, numa outra forma de realização, biodegradáveis. Em outras formas de realização, a formulação pode proporcionar um nível relativamente constante de libertação de um componente ativo. Em outras formas de realização, no entanto, uma taxa mais rápida de libertação imediatamente após a administração pode ser desejada. Em outras formas de realização, a libertação de compostos ativos pode ser desencadeada pelo evento. Os eventos que desencadeiam a libertação dos compostos ativos podem ser os mesmos numa forma de realização, ou diferentes numa outra forma de realização. Os eventos que desencadeiam a libertação dos componentes ativos podem ser exposição a humidade numa forma de realização, menor pH numa outra forma de realização, ou limite de temperatura numa outra forma de realização. A formulação de tais composições está bem dentro do nível de peritos na especialidade utilizando técnicas conhecidas. Os veículos ilustrativos úteis a este respeito incluem micropartículas de poli(lactido-co-glicólido), poliacrilato, látex, amido, celulose, dextrano e semelhantes. Outros veículos de libertação adiada ilustrativos incluem biovetores supramoleculares que compreendem um núcleo hidrófilo não líquido (por exemplo, um polissacárido ou oligossacárido de ligação cruzada) e, opcionalmente, uma camada externa compreendendo um composto anfifílico, tal como fosfolípidos. A quantidade de composto ativo contida numa forma de realização dentro de uma formulação de libertação sustentada depende do local de administração, da taxa e duração da libertação esperada e da natureza da condição a ser tratada, suprimida ou inibida.
Numa forma de realização será desejável administrar as composições aqui divulgadas por via parentérica, intravenosa, intramuscular, ou até intraperitoneal. Tais abordagens são bem conhecidas para os peritos na especialidade, algumas das quais estão ainda descritas, por exemplo, na Pat. U.S. N°. 5.543.158; Pat. U.S. N°. 5.641.515 e Pat. U.S. N.° 5.399.363. Em determinadas formas de realização, as soluções dos compostos ativos como base livre ou sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensioativo, tal como hidroxipropilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, e misturas destes e em óleos. Devem ser estáveis sob as condições de fabrico e armazenamento e devem ser conservadas contra a ação contaminante de microrganismos, tais como bactérias e fungos.
Numa outra forma de realização, será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo, açúcares ou cloreto de sódio. Noutras formas de realização, a absorção prolongada das composições injetáveis será desejável. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pela utilização de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina, nas composições.
Os veículos parentéricos incluem em determinadas formas de realização solução de cloreto de sódio, dextrose em Ringer, dextrose e cloreto de sódio, Ringer lactato e óleos fixos. Os veículos intravenosos incluem reabastecedores de fluidos e nutrientes, reabastecedores de eletrólitos, tais como aqueles baseados em dextrose em Ringer. Os conservantes e outros aditivos podem também estar presentes, tais como, por exemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes de agrupamento, gases inertes.
Em algumas formas de realização, os compostos usados nesta invenção podem ser administrados em várias dosagens a um sujeito, que, numa forma de realização, é um sujeito humano. Numa forma de realização, os compostos são administrados a uma dosagem de 0, 1-200 mg por dia. Numa forma de realização, o composto é administrado a uma dose de 0,1-10 mg, ou numa outra forma de realização, 0,1-25 mg, ou numa outra forma de realização, 0,1- 50 mg ou numa outra forma de realização, 0,3-15 mg, ou numa outra forma de realização, 0,3-30 mg, ou numa outra forma de realização, 0,5-25 mg, ou numa outra forma de realização, 0,5-50 mg, ou numa outra forma de realização, 0,75-15 mg, ou numa outra forma de realização, 0,75-60 mg, ou numa outra forma de realização, 1-5 mg, ou numa outra forma de realização, 1-20 mg, ou numa outra forma de realização, 3-15 mg, ou numa outra forma de realização, 1-30 mg, ou numa outra forma de realização, 30-50 mg, ou numa outra forma de realização, 30-75 mg, ou numa outra forma de realização, 100-2000 mg. Em algumas formas de realização, os compostos podem ser administrados em diferentes dosagens, como uma função do tempo, ou gravidade da doença/sintoma/condição, ou idade, ou outros fatores, como será apreciado por um perito na especialidade.
Os compostos podem ser administrados a várias dosagens. Numa forma de realização, os compostos são administrados a uma dosagem de 1 mg. Numa outra forma de realização, os compostos são administrados a uma dosagem de 5 mg, ou numa outra forma de realização, 3 mg, ou numa outra forma de realização de 10 mg, ou numa outra forma de realização de 15 mg, ou numa outra forma de realização de 20 mg, ou numa outra forma de realização de 25 mg, ou numa outra forma de realização de 30 mg, ou numa outra forma de realização de 35 mg, ou numa outra forma de realização de 40 mg, ou numa outra forma de realização de 45 mg, ou numa outra forma de realização de 50 mg, ou numa outra forma de realização de 55 mg, ou numa outra forma de realização de 60 mg, ou numa outra forma de realização de 65 mg, ou numa outra forma de realização de 7 0 mg, ou numa outra forma de realização de 75 mg, ou numa outra forma de realização de 80 mg, ou numa outra forma de realização de 85 mg, ou numa outra forma de realização de 90 mg, ou numa outra forma de realização de 95 mg, ou numa outra forma de realização de 100 mg.
Embora os compostos possam ser administrados como o único agente farmacêutico ativo, estes também podem ser usados em combinação com um ou mais outro composto, e/ou em combinação com outros agentes utilizados no tratamento e/ou prevenção das doenças, distúrbios e/ou condições, como será entendido por um perito na especialidade. Numa outra forma de realização, os compostos podem ser administrados sequencialmente com um ou mais de tais agentes para proporcionar efeitos terapêuticos e profiláticos sustentados. Numa outra forma de realização, os compostos podem ser administrados através de diferentes vias, em diferentes momentos, ou por combinação dos mesmos.
Adicionalmente, os compostos podem ser usados, ou sozinhos ou em combinação, em combinação com outras modalidades para a prevenção ou tratamento de condições, doenças ou distúrbios. Em algumas formas de realização, as outras tais modalidades de tratamento podem incluir, sem limitação, cirurgia, radiação, suplementação hormonal, regulação da dieta, desbridamento de feridas, como será apropriado para a condição a ser tratada. Estas podem ser realizadas sequencialmente (por exemplo, tratamento com um composto usado na invenção na sequência de cirurgia ou radiação) ou em combinação (por exemplo, em adição a um regime de dieta).
Os agentes ativos adicionais podem ser geralmente empregues em quantidades terapêuticas como indicado em PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53a Edição (1999), ou tais quantidades terapeuticamente úteis como seriam conhecidas para um perito na especialidade. Os compostos usados na invenção e os outros agentes terapeuticamente ativos podem ser administrados na dosagem clínica máxima recomendada ou em doses inferiores. Os níveis de dosagem dos compostos ativos nas composições do invento podem variar para se obter uma resposta terapêutica desejada, dependendo da via de administração, da gravidade da doença e da resposta do paciente. A combinação pode ser administrada como composições separadas ou como uma forma farmacêutica única contendo ambos os agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como composição única. A composição farmacêutica pode compreender os compostos sozinhos ou pode ainda incluir um veículo farmaceuticamente aceitável e pode estar em forma sólida ou liquida, tal como comprimidos, pós, cápsulas, peletes, soluções, suspensões, elixires, emulsões, géis, cremes ou supositórios, incluindo supositórios retais e uretrais. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem gomas, amidos, açúcares, materiais celulósicos, e misturas destes. A preparação farmacêutica contendo os compostos desta invenção pode ser administrada a um sujeito por, por exemplo, implantação subcutânea de um pelete; numa forma de realização adicional, o pelete prevê libertação controlada dos compostos ao longo de um período de tempo. A preparação também pode ser administrada por injeção intravenosa, intra-arterial, ou intramuscular de uma preparação líquida, administração oral de uma preparação líquida ou sólida, ou por aplicação tópica. A administração pode também ser conseguida utilizando um supositório retal ou um supositório uretral. A composição farmacêutica pode também ser uma formulação parentérica; numa forma de realização, a formulação compreende um lipossoma que inclui um complexo de um composto utilizado nesta invenção. A composição farmacêutica pode ser preparada por processos conhecidos de dissolução, mistura, granulação ou formação de comprimidos. Para administração oral, os compostos ou os seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, JV-óxidos, são misturados com os aditivos habituais para este propósito, tais como veículos, estabilizantes ou diluentes inertes, e convertidos por métodos habituais numa forma adequada para administração, tal como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina duras ou moles, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de veículos inertes adequados são as bases de comprimidos convencionais, tais como lactose, sacarose ou amido de milho, em combinação com aglutinantes como acácia, amido de milho, gelatina, ou com agentes desintegrantes, tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico, ou com um lubrificante, tal como o ácido esteárico ou estearato de magnésio. Exemplos de veículos ou solventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de peixe. As preparações podem ser efetuadas tanto como grânulos secos ou húmidos. Para administração parentérica (injeção subcutânea, intravenosa, intra-arterial, ou intramuscular), os compostos ou os seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N- óxidos, são convertidos numa solução, suspensão ou emulsão, se desejado com as substâncias habituais e adequadas para este propósito, por exemplo, solubilizantes ou outros auxiliares. São exemplos: líquidos estéreis, tais como água e óleos, com ou sem a adição de um tensioativo e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Óleos ilustrativos são aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal, ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, ou óleo mineral. Em geral, água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionadas, e glicóis, tais como propilenoglicóis ou polietilenoglicol, são os veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis. A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem compreendida na técnica. Tipicamente, tais composições são preparadas como um aerossol do polipéptido administrado na nasofaringe ou como injetáveis, quer como soluções ou suspensões líquidas, no entanto, formas sólidas adequadas para solução em, ou suspensão em, líquido antes da injeção podem também ser preparadas. A preparação também pode ser emulsionada. 0 princípio ativo terapêutico é frequentemente misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o princípio ativo. Os excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, etanol, e combinações destes. Adicionalmente, se desejado, a composição pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares, tais como agentes humectantes ou emulsionantes, ou agentes de tamponamento de pH que aumentam a eficácia do princípio ativo.
Para administração tópica em superfícies corporais utilizando, por exemplo, cremes, géis, gotas, e semelhantes, os compostos ou os seus derivados fisiologicamente tolerados, tais como sais, ésteres, N-óxidos, são preparados e aplicados como soluções, suspensões, ou emulsões num diluente fisiologicamente aceitável com ou sem um veículo farmacêutico.
Numa outra forma de realização, o composto ativo pode ser distribuído numa vesícula, em particular um lipossoma (veja-se Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et ai., em Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein e Fidler (eds.), Liss, Nova York, pág. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pág. 317-327; veja-se na generalidade ibid.).
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona a utilização em preparações combinadas. Numa forma de realização, o termo "uma preparação combinada" define especialmente um "kit de partes" no sentido em que os parceiros da combinação como definida acima podem ser doseados independentemente ou por utilização de diferentes combinações fixas com quantidades distintas dos parceiros da combinação, isto é, simultaneamente, concorrentemente, separadamente ou sequencialmente. Em algumas formas de realização, as partes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou cronologicamente escalonadas, isto é, em diferentes pontos temporais e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. O rácio das quantidades totais dos parceiros de combinação, em algumas formas de realização, pode ser administrado na preparação combinada. Numa forma de realização, a preparação combinada pode variar, por exemplo, de modo a enfrentar as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada ou as necessidades do paciente individual, cujas diferentes necessidades podem ser devidas a uma doença particular, à gravidade de uma doença, idade, sexo, ou peso corporal, como pode ser facilmente feita por um perito na especialidade.
Tratamento de condições ou doenças suscetíveis de serem afetadas pela ativação e/ou expressão da telomerase
Esta invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, para utilização no tratamento de condições e/ou doenças susceptíveis de serem afetados pela expressão e/ou atividade da telomerase aumentadas, conforme definido nas reivindicações. Estes compostos interagem com a enzima telomerase e estimulam e/ou aumentam a expressão e/ou atividade da telomerase nos tecidos e células de um sujeito. Tal atividade pode ser reduzida ou estar ausente, resultando no desenvolvimento de, ou patogénese reforçada ou sintomas associados a uma doença, distúrbio ou condição no sujeito. Tal doença, distúrbio ou condição pode compreender, nomeadamente, a) doença de Alzheimer; b) doença de Parkinson; c) doença de Huntington; d) acidente vascular cerebral; e) dano dos nervos, doença do neurónio motor, esclerose múltipla (EM) , lesão do sistema nervoso central e periférico, incluindo lesão da coluna vertebral e incidentes vasculares cerebrais; f) doenças da pele relacionadas com a idade tais como atrofia dérmica e afinamento, elastólise e enrugamento da pele, hiperplasia ou hipoplasia das glândulas sebáceas, lentigo senil, anomalias de pigmentação, envelhecimento dos cabelos e perda de cabelo ou enfraquecimento (calvície, alopecia), ou úlceras cutâneas crónicas; g) doença articular degenerativa; h) osteoporose, osteoartrite e outras condições degenerativas do sistema esquelético; i) doenças do sistema vascular relacionadas com a idade e stress, incluindo aterosclerose, calcificação, trombose, hipertensão e aneurisma; j) degeneração macular relacionada com a idade; k) SIDA; 1) deficiência do sistema imunitário relacionado com a idade e stress, incluindo deficiência na renovação tecidular, que ocorre com o envelhecimento natural, cancro, terapia de cancro, infeções agudas ou crónicas, doenças inflamatórias degenerativas ou com distúrbios genéticos que provocam renovação celular acelerada, e anemias relacionadas e outras condições degenerativas; m) cicatrização de feridas, queimaduras, escoriações ou outras condições agudas ou crónicas de epiderme; m) sarcopenia e/ou outra doenças ou condição muscular; o) defeito da fase lútea; p) falência ovariana prematura (insuficiência ovariana primária ou hipogonadismo hipergonadotrófico); q) produção de esperma deficiente; e/ou r) distribuição de esperma deficiente. A telomerase é tipicamente detetada a baixos níveis em células somáticas normais. Na pele, tecidos linfocíticos, tecido endometrial, folículos pilosos e criptas intestinais, células mitóticas e células estaminais ativas, a expressão e/ou atividade da telomerase é expressa em níveis baixos. A expressão e/ou atividade da telomerase é regulada a diferentes níveis moleculares, incluindo transcrição, excisão-união de ARNm, e através da maturação e modificação da transcriptase reversa da telomerase (TERT) e do componente ARN da telomerase (TERC).
Numa forma de realização, os compostos usados nesta invenção ativam a telomerase, e os métodos como aqui descritos são, deste modo, úteis. A capacidade de um composto para aumentar a expressão e/ou atividade da telomerase numa célula pode ser determinada usando o ensaio TRAP (Protocolo de Amplificação de Repetições Teloméricas), o qual é conhecido na técnica (por exemplo, Kim et al., Patente U.S. N.° 5.629.154; Harley et al., Patente U.S. N.° 5.891.639) . A atividade é tipicamente comparada com a atividade medida de forma semelhante num ensaio controlo de tais células (por exemplo, uma atividade da telomerase 50% superior à observada num solvente controlo) . As linhas celulares adequadas para utilização no ensaio podem compreender fibroblastos humanos normais (Now) ou queratinócitos humanos normais (NHK). O comprimento dos telómeros pode servir como um indicador útil para a expressão e/ou atividade da telomerase. Numa forma de realização, a expressão e/ou ativação da telomerase é importante no tratamento de cancro, sindrome de envelhecimento prematuro ou progeria segmental, anomalias genéticas e doenças relacionadas com a idade. 0 comprimento dos telómeros tem padrões distintos de expressão na progressão de uma doença especifica, e é uma função da sua ativação, medindo-se, assim, tal comprimento como uma função de tratamento que tem valor em termos de prognóstico de diferentes doenças. 0 comprimento dos telómeros pode ser medido por southern blot, ensaio de proteção de hibridização, hibridização in situ fluorescente, citometria de fluxo, amplificação in situ, reação em cadeia da polimerase quantitativa e análise do comprimento de telómero único, que são todas técnicas conhecidas na especialidade (Kah-Wai Lin e Ju Yan, J. Cell. Mol. Med., 2005, Vol 9, No.4, 977-989) .
Esta invenção é útil em métodos de tratamento de uma condição susceptível de ser afetada pela expressão e/ou ativação da telomerase num sujeito, o método compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um composto utilizado nesta invenção, em que o composto estimula ou promove a expressão e/ou atividade da telomerase nas células ou tecidos do sujeito, como adicionalmente definido nas reivindicações.
Numa forma de realização, tais condições podem compreender, por exemplo, condições associadas a senescência celular ou a uma taxa da proliferação aumentada de uma célula na ausência de telomerase, o que leva a perda acelerada de repetições teloméricas. O termo "taxa de proliferação aumentada" refere-se a uma maior taxa de divisão celular em comparação com células normais daquele tipo celular, ou em comparação com células normais dentro de outros indivíduos daquele tipo celular. A senescência daqueles grupos de células numa idade anormalmente precoce pode eventualmente levar à doença.
Em algumas formas de realização, esta invenção encontra aplicação na melhoria da função imunitária numa doença. Em algumas formas de realização, a presente invenção encontra aplicação na promoção da atividade de células T, por exemplo, atividade ou capacidade de resposta de linfócitos T citotóxicos, ou resgate de anergia, que pode encontrar aplicação no tratamento de várias doenças, por exemplo, em infeções e neoplasias. Em algumas formas de realização, esta invenção é particularmente útil no tratamento de patógenos altamente resistentes à terapia convencional, organismos particularmente virulentos, ou organismos para os quais não estão disponíveis outras terapias, por exemplo, organismos resistentes a múltiplos fármacos.
Numa outra forma de realização, a condição está relacionada com fertilidade feminina, incluindo defeito da fase lútea, em que há uma perturbação no ciclo menstrual feminino normal e o corpo não produz suficiente progesterona, resultando num atraso no desenvolvimento do revestimento do útero (endométrio), ou falência ovariana prematura (insuficiência ovariana primária ou hipogonadismo hipergonadotrófico), em que há uma perda da função normal dos ovários numa mulher de idade inferior a 40 anos.
Numa outra forma de realização, a condição está relacionada com fertilidade masculina, incluindo a produção do esperma deficiente ou distribuição de esperma deficiente.
Além disso, os tipos celulares nos quais um aumento na expressão e/ou atividade da telomerase pode ser terapeuticamente benéfico incluem células do fígado, de glândulas exócrinas e endócrinas, musculatura lisa, ou musculatura esquelética.
Numa forma de realização, a doença SIDA acredita-se ser causada pela senescência precoce de células CD8+. 0 envelhecimento de tais células é atribuído não apenas a uma quantidade anormal de perda de sequências de telómeros por duplicação celular, mas, além disso, ao aumento da taxa replicativa das células, de tal modo que o desgaste de telómeros é maior que o normal para esse grupo de células. A invenção proporciona assim a utilização em métodos de tratamento de um sujeito infetado com HIV, e mais particularmente na redução da senescência precoce de células CD8+ restritas por HIV num sujeito infetado com HIV, compreendendo a administração ao dito sujeito de um composto utilizado nesta invenção ou de uma composição compreendendo o mesmo.
Numa forma de realização, um aumento na expressão e/ou atividade da telomerase pode beneficiar células que não se dividem, bem como células de proliferação, por exemplo, em condições associadas a susceptibilidade aumentada à morte celular devida a stress, tais como isquemia na insuficiência cardíaca ou no acidente vascular cerebral (Schneider, J. Mol. Cell. Cardiol 34(7): 717-24; Mattson, Exp Gerontol. 35(4) :489-502) . Esta invenção proporciona a utilização em métodos de redução da morte celular induzida por stress ou dano do ADN num sujeito, tal como um sujeito experimentando condições isquémicas em tecidos devidas a insuficiência cardíaca ou acidente vascular cerebral, por aumento da expressão e/ou atividade da telomerase em células do sujeito, compreendendo a administração ao dito sujeito de uma composição que compreende um composto usado nesta invenção.
Numa forma de realização, esta invenção proporciona a utilização em métodos para aumentar a expressão e/ou atividade da telomerase e, assim, promover a cicatrização de feridas, queimaduras, escoriações ou outras condições agudas ou crónicas da pele, conforme definidas nas reivindicações, e em algumas formas de realização, em particular na epiderme. É divulgado um método de tratamento de uma condição aguda ou crónica da pele, por administração ao dito sujeito de um composto como aqui descrito e/ou uma composição compreendendo o mesmo. Numa forma de realização, a composição é administrada por via tópica na área afetada.
Numa outra forma de realização, as condições agudas ou crónicas da pele tratadas através da utilização desta invenção podem compreender lesões sofridas num trauma, queimaduras, escoriações, incisões cirúrgicas, locais doadores de enxertos, e/ou lesões causadas por agentes infecciosos.
Numa outra forma de realização, as condições agudas ou crónicas da pele podem compreender úlcera venosa crónica, úlcera diabética, úlcera por compressão, feridas por pressão, e úlceras ou feridas de uma superfície mucosa.
Num outro aspeto, a condição aguda ou crónica da pele pode compreender lesões superficiais causadas por uma condição inflamatória persistente ou infeção, ou por um defeito genético (tal como formação de halóides e anomalias de coagulação).
Num aspeto, os métodos de cicatrização de feridas, queimaduras, escoriações ou outras condições agudas ou crónicas da pele compreendem a administração de uma composição compreendendo um composto como aqui descrito para estimular ou promover a proliferação ou migração celular no local do tratamento, aumentar a densidade de células epiteliais no local como resultado da terapia aplicada e, assim, fechar uma ferida, se presente, ou restaurar a função fisiológica normal.
Em alguns aspetos, esta invenção é útil numa terapia adjuvante no tratamento de cancro, em combinação com métodos/compostos cirúrgicos, de radiação, quimioterapêuticos e imunoterapêuticos, e na melhoria da capacidade de resposta a outros agentes terapêuticos para cancro. Em alguns aspectos, os compostos desta invenção suprimem a latência do cancro, isto é, mantêm as células neoplásicas num estado ativo, pelo que os compostos adicionais que são tóxicos para as células cancerígenas são mais eficazes. Em alguns aspetos, esta invenção, quando utilizada em terapia adjuvante para cancro, aumenta a probabilidade de sobrevivência de um sujeito com cancro.
Os compostos e/ou composições como aqui descritos podem atuar como estimulantes de (a) células com capacidade de replicação no sistema nervoso central, incluindo astrócitos, células endoteliais e fibroblastos, que desempenham um papel em tais doenças relacionadas com a idade como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, e acidente vascular cerebral, ou na reparação de danos nervosos, doença do neurónio motor, lesão do sistema nervoso periférico e central, incluindo lesões da espinal medula e incidentes vasculares cerebrais (IVC), tais como acidente vascular cerebral, ou em doenças tais como esclerose múltipla (ES); (b) células com capacidade de replicação finita no tegumento, incluindo fibroblastos, células das glândulas sebáceas, melanócitos, queratinócitos, células de Langerhans, e células dos folículos pilosos que podem desempenhar um papel em doenças do tegumento relacionadas com a idade, tais como atrofia dérmica, elastólise e enrugamento da pele, hiperplasia das glândulas sebáceas, lentigo senil, envelhecimento do cabelo e perda de cabelo (calvície, alopecia), úlceras crónicas da pele, queratose e deficiências de cicatrização de feridas relacionadas com a idade; (c) células com capacidade de replicação finita na cartilagem articular, tais como condrócitos e fibroblastos sinoviais ou lacunares que desempenham um papel na doença articular degenerativa; (d) células com capacidade de replicação finita no osso, tais como osteoblastos e células osteoprogenitoras que desempenham um papel na osteoporose; (e) células com capacidade de replicação finita no sistema imunitário, tais como linfócitos B e T, monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células NK e os seus respetivos progenitores, que podem desempenhar um papel na deficiência do sistema imunitário relacionada com a idade; (f) células com capacidade de replicação finita no sistema vascular, incluindo células endoteliais, células do músculo liso, e fibroblastos adventícios que podem desempenhar um papel em doenças do sistema vascular relacionadas com a idade, incluindo aterosclerose, calcificação, trombose, hipertensão e aneurismas; (g) células com capacidade de replicação finita nos órgãos do corpo, incluindo, mas não limitados a fígado, pulmão e pâncreas (células dos ilhéus), que podem desempenhar um papel na doença hepática (cirrose), doença pulmonar ou diabetes; (h) células com capacidade de replicação finita no sistema reprodutivo, incluindo células do folículo ovariano e células do corpo lúteo; (i) células com capacidade de replicação finita no ouvido, incluindo as células ciliadas auditivas internas e externas do órgão de Corti; e (j) células com uma capacidade de replicação finita no olho, tais como epitélio pigmentado e células endoteliais vasculares, que podem desempenhar um papel importante na degeneração macular relacionada com a idade.
Os seguintes exemplos são apresentados a fim de ilustrar mais completamente as formas de realização preferidas da invenção. EXEMPLOS EXEMPLO 1 Síntese de Composto 77 1.1.1- tris(4-hidroxifenil)etano (4 g, 13 mM) , formaldeído (3,6 g, 120 mM) e uma solução a 40% de dimetilamina em água (15 ml) foram adicionados a uma solução de 50 ml de água e 60 ml de EtOH. A solução foi submetida a refluxo durante 2,5 horas. A evaporação parcial do solvente precipitou um sólido branco, o qual foi filtrado, lavado com água e seco para dar 7,85 g de sólido branco de Composto 77, 93% de rendimento, p.f. = 169 °C. RMN CDC13 δ 6,64 (6H, s, ArH) , 3,40 (12H, s, CH2) , 2,22 (36H, s, N-CH3), 2,06 (3H, s, C-CH3) . EXEMPLO 3 Síntese de Composto 78 1.1.1- tris(4-hidroxifenil)etano (1,53 g, 5 mM) , formaldeído (1,35 g, 45 mM) e 1-metilpiperazina (2,5 ml, 50 mM) em 20 ml de água e 25 ml de EtOH foram submetidos a refluxo durante 3 horas. A evaporação proporcionou um sólido que por TLC e RMN continha 2 produtos, os quais não foram o material de partida. Formaldeído (0,75 g, 25 mM) e 1-metilpiperazina (1,5 ml, 30 mM) foram adicionados a 5 ml de água e 10 ml de EtOH e a reação foi submetida a refluxo durante 4 horas. A evaporação e processamento deram 3,3 g de um sólido branco amarelado leve, 67% de rendimento, p.f. 63 °C. Solúvel em etanol, e de muito boa estabilidade em água. RMN CDCI3 δ 6,67 (6H, s, ArH), 3,53 (12H, s, CH2) , 2,44 (48H, m.l., piperazina em anel), 2,26 (18H, s, N-CH3) , 2,00 (3H, s, C-CH3) . EXEMPLO 5 Síntese de Composto 81 O Composto 81 foi sintetizado por um processo comparável àquele descrito no Exemplo 1. Um sólido branco foi obtido, p.f. = 135 °C. RMN CDC13 δ 6,68 (6H, s, ArH) , 3,61 (12H, s, CH2) , 2,51 (24H, t. 1. , anel N-CH2) , 2,03 (3H, s, C-CH3) , 1,76 (24H, t.l., anel N-CH2) . EXEMPLO 6 Síntese de Composto 82 O Composto 82 foi sintetizado por um processo comparável àquele descrito no Exemplo 1. Um sólido branco foi obtido, p.f. = 212 °C. RMN CDCI3 δ 6,68 (6H, s, ArH), 3, 69 (24H, t, J = 4,5
Hz, anel N-CH2) , 3,52 (12H, s, CH2) , 2,45 (24H, t.l., anel 0-CH2), 2,03 (3H, s, C-CH3) . EXEMPLO 7 Síntese de Composto 79
Etapa 1: o Composto 77 (2,98 g, 4,6 mM), preparado por um processo conforme descrito no Exemplo 1, foi adicionado a 20 ml de anidrido acético e aquecido a 100 °C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e foi adicionada água. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e, em seguida, extraída com CH2C12. O solvente foi evaporado para dar um derivado nona-acetato como um óleo amarelo e foi ainda purificado por cromatografia (silica gel; MeOH a 1%/CH2C12) para dar 3,2 g de um óleo amarelo viscoso, 80% de rendimento.
Etapa 2: uma solução de KOH (4 g) em água foi adicionada a uma solução do nona-acetato da etapa 1 (2,5 g) em 20 ml de EtOH. A mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura foi acidificada com HC1 e extraída com CH2C12. O solvente foi evaporado e deu 2,2 g de um óleo amarelo deste e foi ainda purificado por cromatograf ia em coluna (sílica gel; MeOH a 2%/CH2Cl2) e recristalizado a partir de tolueno-hexano para dar 1 g de Composto 79, 53% de rendimento, sólido branco , p.f. 78 °C. TLC - Rf = 0,55 em MeOH a 5%/CH2Cl2. RMN CDC13 δ 7,93 (3H, s, OH), 6,79 (6H, s, Ar-H), 4,54 (12H, s, Ar-CH2) , 3,55 (12H, q, J = 7,0 Hz, CH2) , 2,05 (3H, s, C-CH3) , 1,22 (18H, t, J = 7,0 Hz, CH3) . EXEMPLO 8 Síntese de 1,1,1-tris(4-hidroxi-3,5-dibromo-fenil)-etano (Composto 68)
Etapa 1: uma solução de NaOH (1 g, 25 mM) em 10 ml de água e sulfato de dimetilo (5,1 g, 40 mM) (rácio molar de 1:8) foi adicionada durante 1 hora e simultaneamente em
porções a uma solução de 1,1,1-tris(4-hidroxifenil)-etano (1,53 g, 5 mM) em 20 ml de etanol e 10 ml de água. A solução foi, em seguida, submetida a refluxo durante 1 hora, e agitada 70 horas à RT. O precipitado branco foi filtrado, lavado com água e seco para dar 1,74 g de 1,1,1-tris(4-metoxifenil)-etano. Recristalizou-se duas vezes a partir de 50 ml de etanol e deu 1,15 g de cristais brancos, 66% de rendimento, e p.f. 160 °C. TLC Rf = 0,85 em CH2C12. RMN CDCI3 δ 6, 99, 6,7 9 (12H, ABq, JAB = 8,8 Hz), 3,7 8 (9H, s, OCH3) , 2, 11 (3H, s, CH3) .
Etapa 2: a uma solução de 1,1,1-tris(4-metoxifenil)- etano (0,49 g, 1,4 mM) da etapa 1, em 22 ml de 1,2-dicloroetano, uma solução de bromo (1,65 g, 10,2) (rácio de 7,3:1) em 5 ml de 1,2-dicloroetano foi adicionada em porções. A solução foi agitada à RT durante a noite e aguecida durante 3 horas a 70 °C, e processada (tiossulfato de sódio) para dar 1,0 g do produto bruto. A TLC não mostra material de partida, mas a RMN mostrou misturas, indicando que a brominação não foi concluída (m em 6, 90 ppm, e 4 metoxi). O sólido foi bromado novamente com 1 g de bromo e submetida a refluxo 18 horas. A mistura foi processada como acima e triturada com etanol quente para dar 0,27 g de um sólido branco, 23% de rendimento, p.f. = 160 °C. TLC Rf = 0,95 em CH2C12. RMN CDC13 δ 7,16 (6H, s, ArH) , 3,92, 3,91 (rácio de 6:4) (9H, 2s, OCH3) , 2,04, 2,03 (rácio de 4:6) (3H, s, CH3) . EXEMPLO 10
Reparação de fragmentos de dupla cadeia de ADN usando telomerase A fim de avaliar a ativação e/ou expressão da telomerase, um ensaio de reparação de ADN foi realizado. Os fragmentos de ADN foram gerados por radiação iónica. Todos os compostos aumentaram a reparação. Estes resultados indicam que a atividade e/ou expressão da telomerase proporcionou estabilidade em condições de stress. EXEMPLO 11
Efeitos de compostos de ativação da telomerase de tri-fenilo sobre a extensão da longevidade com nematodes
Nematodes (C. elegans) foram administrados com compostos de ativação da telomerase de tri-fenilo apresentados nas seguintes tabelas, e a atividade e/ou expressão da telomerase foi medida em termos de extensão da longevidade dos nematodes. Os nematodes cresceram com os ativadores numa concentração de 50 micromolar, e a vida média, máxima e semivida para o Composto 68 e Composto 77, duas moléculas representativas, foram medidas em relação às do controlo (Fig. 8) . Os valores representam a longevidade média.
EXEMPLO 12
Efeitos de compostos de ativação da telomerase de tri-fenilo sobre células de glioblastoma humanas
Os Compostos 1, 62, 68, 77 e 79 (referidos nas tabelas acima) foram examinados para a ativação e/ou expressão da telomerase em células de glioblastoma. Os Compostos 79 e 68 foram sintetizados como descrito anteriormente. Os Compostos 1 e 62 estão comercialmente disponíveis. Um μΜ de proteínas de células nucleares (como a fonte de telomerase) foi adicionado a uma mistura de reação específica de telomerase e um ensaio de amplificação de repetições teloméricas (TRAP) foi realizado na ausência ou presença de ativadores da telomerase (Compostos 79, 68, 1 e 62) . Os produtos de reação foram analisados em PAGE seguido por autorradiografia. A % de atividade/expressão da telomerase foi calculada. Células de glioblastoma U-251 foram tratadas com diferentes concentrações de compostos da presente invenção durante 1 ou 3 horas. 0 meio de cultura foi removido e as células foram lavadas várias vezes com PBS. Extração nuclear em Chaps foi realizada por metodologia padrão e a atividade da telomerase foi determinada por TRAP utilizando nucleótidos radioativos. Uma imagem representativa de várias experiências demonstrando os produtos de atividade da telomerase observados no ensaio TRAP é mostrada na Fig. IA. As células foram tratadas com o Composto 68 a 1 (faixas 2 e 4), ou 0,25 μΜ (faixas 3 e 5) durante 1 (faixas 2-3) ou 3 (faixas 4-5) horas, respetivamente. A faixa 1 mostra apenas o tratamento com veiculo. A quantificação da atividade da telomerase a partir de várias experiências foi realizada utilizando um contador de cintilação β medindo a marcação radioativa total de produtos da telomerase, e a atividade da telomerase em cada amostra foi calculada em relação ao padrão interno. A percentagem de ativação da telomerase (a partir das células controlo tratadas apenas com o veiculo) foi determinada para os compostos da presente invenção (Fig. 1B) . Os compostos da presente invenção aumentaram significativamente a atividade da telomerase em células tratadas e o nível de ativação foi dependente da natureza do composto, da concentração e do tempo de exposição das células aos compostos da presente invenção. O efeito dos compostos da presente invenção sobre o nível de proteína telomerase e de um tratamento de longo prazo de uma única dose do Composto 68 sobre a telomerase foi testado expondo as células durante vários intervalos (3-24 h) a 1 μΜ do composto e detetando o nível de proteína telomerase por análise western blot com anticorpos anti-telomerase. O Composto 68 aumentou o nível de proteína telomerase em células tratadas (Fig. 2A) . Foi observado um aumento tempo-dependente em telomerase, com um pico de ativação às 1-3 h de tratamento, e depois, diminuindo gradualmente. O nível de atividade da telomerase foi apenas ligeiramente superior em comparação àquele encontrado em células tratadas com o veículo, após 24 h (Fig. 2B) . Não foram observadas alterações no nível de proteína β-actina (painel inferior) ou outras enzimas nucleares, tais como topoisomerase I, sugerindo que uma única dose provoca uma ativação rápida e especifica da telomerase, embora esta ativação seja transiente e o nível de telomerase regresse para o seu valor basal 24 horas depois do tratamento, indicando uma capacidade dos compostos da presente invenção para controlar a ativação da telomerase.
As experiências também foram realizadas para determinar o efeito dos compostos da presente invenção sobre o nível de ARNm da telomerase (incluindo os telo-ARNm completos e de variantes de união-excisão). As células foram tratadas com uma única dose de 1 mM de Composto 68 para vários intervalos (1-24 h) . Extratos de ARN total foram preparados, e concentrações de ARN iguais foram analisadas por northern blot com uma sonda hTERT específica. A Fig. 3A mostra os ARNm de comprimento completo e os de variantes de união-excisão da telomerase nas células não tratadas controlo (faixas 1, 2). 0 nível de ARNm de comprimento completo, assim como dos ARNs de variantes de união-excisão, aumentou significativamente com o tempo em células tratadas com compostos da presente invenção (até 4,5 vezes o controlo) (Fig. 3B, faixas 3-7). A expressão aumentada da telomerase foi específica uma vez que nenhum efeito sobre o ARNm de GAPDH foi observado (painel inferior). A adição de actinomicina D (um inibidor da transcrição de ARN) durante o tratamento com compostos da presente invenção (durante 3 h) , aboliu a ativação da expressão da telomerase (Fig. 3A e B, comparar faixas 8 a 4), sugerindo que os compostos da presente invenção ativam a expressão do gene da telomerase. EXEMPLO 13
Efeitos de compostos da presente invenção sobre células estaminais mesenquimais humanas Células estaminais mesenquimais humanas foram isoladas por aspiração da crista ilíaca e crescidas numa cultura celular durante 6 meses (passagem 19) antes de se observar um decréscimo significativo no crescimento celular. Os compostos da presente invenção foram adicionados diretamente ao meio de cultura diariamente durante 3 dias. Sobrevivência e proliferação significativas das hMSC foram observadas após tratamento com vários compostos da presente invenção (Fig. 4).
A possibilidade de que os compostos da presente invenção promovam a sobrevivência e proliferação das hMSC por ativação de TERT foi examinada por cultura de hMSC (p 3) numa lâmina em câmara de cultura de tecidos a 17 x 103 células/poço durante 60 h. Os compostos da presente invenção foram adicionados durante 6 h com meio novo. Uma imunofluorescência com anticorpo anti-hTERT (primeiro anticorpo) e o anticorpo secundário fluorescente Cy3 foi realizada. Os núcleos foram corados com DAPI. Os compostos da presente invenção ativaram a expressão da telomerase em hMSC (Fig. 5). A expressão da proteína telomerase foi vista tanto no citoplasma como no núcleo. O grau de ativação da expressão da telomerase foi Composto 68 > 79 > 77. A quantificação da atividade da telomerase em hMSC foi realizada por PCR em tempo real (kit de deteção da telomerase quantitativo) em extratos nucleares derivados de hMSC tratadas com Composto 79 (250 nM) durante 6 ou 24 h. O Composto 79 promoveu a atividade da telomerase em hMSC em 12 ou 6 vezes, de uma forma tempo-dependente (Fig. 5B). EXEMPLO 14
Efeitos de compostos da presente invenção sobre queratinócitos humanos
Queratinócitos humanos que perderam a sua capacidade de proliferar (na sua quinta passagem) foram obtidos a partir de um banco de pele local e tratados com Composto 68 durante 24 h. A viabilidade celular, número de células e morfologia foram analisados. As células tratadas com compostos da presente invenção exibiram proliferação celular significativa (2-4 vezes) e foram observadas células viáveis (Fig. 6). 0 Composto 79 exibiu um efeito na sobrevivência celular melhor que o Composto 68. Estes resultados apoiam um papel dos compostos da presente invenção em transplantes de pele, cicatrização de feridas, úlceras crónicas da pele e outras condições de pele. EXEMPLO 15
Efeitos de compostos da presente invenção sobre células epiteliais pigmentadas da retina A exposição crónica de células epiteliais pigmentadas da retina (RPE) humanas a pressão oxidativa predispõe-nas ao desenvolvimento de degeneração macular relacionada com a idade (AMD). As células RPE humanas foram expostas a pressão oxidativa por tratamento com H2C>2 (1 mM) durante 24 horas, e H202 (0,5 mM) durante outras 24 horas. As células foram, em seguida, tratadas diariamente durante dois dias com os compostos indicados na ausência de H202 . Crescimento celular aumentado foi observado como consequência do tratamento com os compostos (Fig. 7A) . A atividade da telomerase foi promovida em células RPE tratadas com Compostos 68 e 79 em 30 e 50 vezes, respetivamente (Fig 7B) . Estes resultados sugerem um papel dos compostos da presente invenção no tratamento de degeneração macular e outras doenças da retina. EXEMPLO 16
Extensão da sobrevivência de C. elegans A sobrevivência do C. elegans, um nematode que normalmente sobrevive por 12-14 dias, representa um modelo aceitável para estudar a extensão da vida. Os nematodes foram administrados com compostos de ativação da telomerase de tri-fenilo e o seu efeito sobre a extensão da longevidade dos nematodes foi determinado. Os nematodes cresceram com os ativadores a uma concentração de 50 micromolar, e a vida média, máxima e semivida foram medidas em comparação com controlos não tratados. A longevidade aumentou em 13-43% (Tabela 2), e a longevidade média aumentou aproximadamente 2 vezes (de 12 dias para 22 dias, conforme mostrado na Figura 8) .
Tabela 2: Extensão da sobrevivência de C. elegans por compostos de telomerase
EXEMPLO 17
Ativação da expressão da telomerase por compostos da presente invenção em células endometriais de ratazana
Ratazanas fêmeas em diestro (a fase na qual a camada epitelial no endométrio da ratazana sofre degradação) foram injetadas por via subcutânea com 6 mg/kg de Composto 68, ou com um veículo. As ratazanas foram sacrificadas 24 horas mais tarde e secções endometriais foram preparadas a partir dos cornos uterinos de ratazanas tratadas e não tratadas e analisadas por procedimentos histológicos e por coloração imunohistoquímica. Fatias endometriais foram coradas por hematoxilina-eosina. 0 tratamento com compostos da presente invenção impediu a degradação da camada epitelial do endométrio. Em adição, morfologicamente, o tecido endometrial parecia a estrutura dos estágios de proliferação (proestro e estro) (Fig. 9A, B). A ativação da expressão da telomerase nas células endometriais de ratazanas tratadas foi examinada por imunohistoquímica com anticorpo anti-telomerase (Fig. 9C-F). Houve um aumento significativo na coloração da telomerase no tecido endometrial de ratazanas injetadas com compostos da presente invenção, especialmente nas camadas epiteliais do lúmen endometrial e na camada epitelial das glândulas secretoras (compare Fig. 9C e D, E e F) . Em adição, a atividade da telomerase foi medida em extratos nucleares derivados do endométrio dos vários grupos de tratamento. Um significativo aumento de 4-8 vezes na atividade da telomerase foi observado nas ratazanas injetadas com compostos da presente invenção (Fig. 9G) , indicando que compostos da presente invenção injetados por via subcutânea no pescoço atingiram o tecido endometrial, ativaram a telomerase e causaram proliferação tecidular. Estes dados apoiam um papel dos compostos desta invenção na ativação da telomerase em animais e afetando a proliferação de um tecido in vivo. Os dados suportam um papel no tratamento de endometriose com os compostos desta invenção. EXEMPLO 18
Ativação da telomerase de células do córtex cerebral de ratazanas por compostos da presente invenção. 0 efeito de compostos da presente invenção injetados por via subcutânea em ratazanas fêmeas e ratinhos machos adultos sobre a expressão da telomerase em várias regiões do cérebro foi examinado. A co-localização de telomerase e DAPI (DAPI ou 4',6-diamidino-2-fenilindol), uma mancha fluorescente de ligação ao ADN, demonstrou a ativação e/ou expressão nestas células como uma consequência do tratamento. Uma expressão muito baixa da telomerase foi observada em células especificas em várias áreas do SNC (Figs. 10 e 11). Injeções dos Compostos 79 e 77 em ratazana ativaram significativamente a expressão da telomerase no córtex cerebral, mas o Composto 68 não, indicando que os Compostos 79 e 77, mas não o Composto 68, podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) (Fig. 10). O Composto 79 foi injetado por via subcutânea em ratinhos machos de três meses de idade. Os ratinhos foram sacrificados 24 horas mais tarde e o córtex, cerebelo, hipocampo, hipotálamo, tronco cerebral e bolbo olfativo isolados e submetidos a imunofluorescência. Uma baixa expressão da telomerase foi observada na maioria das regiões do cérebro examinadas, exceto para células de
Purkinje no cerebelo (Fig. 11) . A injeção de compostos da presente invenção aumentou significativamente e dramaticamente expressão da telomerase em várias regiões do cérebro. Esta ativação parece ser especifica para determinadas células neuronais. O Composto 79, por exemplo, aumentou a expressão da telomerase em células neuromotoras presentes no tronco cerebral. A confirmação dos resultados de imunofluorescência foi obtida examinando o nível de enzima proteica TERT em extratos proteicos nucleares derivados de cérebros removidos de ratazanas tratadas ou não tratadas com compostos da presente invenção. A análise western blot utilizando anticorpo anti-hTERT especifico foi realizada e a ativação da telomerase (%) foi determinada e calculada em relação aos resultados obtidos com o veiculo. Observou-se um aumento significativo (9-13 vezes) da proteína telomerase em células do córtex cerebral de ratazanas tratadas com compostos da presente invenção (Fig. 12), apoiando um papel para a utilização de compostos da presente invenção no tratamento de doenças relacionadas com o cérebro. EXEMPLO 19
Prevenção da apoptose induzida por glutamato em cerebelo de ratinhos A capacidade dos compostos da presente invenção para prevenir a apoptose induzida por glutamato em cerebelo de ratinho foi examinada. Os ratinhos foram injetados com 6 mg/kg de Composto 79 ou apenas com veículo. Os ratinhos foram sacrificados 24 horas após o tratamento e os seus cérebros foram removidos. Fatias dos cerebelos foram preparadas e submetidas a tratamento com glutamato a várias concentrações durante 30 min. As secções foram coradas com iodeto de propídio e o número de células apoptóticas foi contado e calculado utilizando um software especifico (Jimage). A prevenção da apoptose em ratinhos tratados com compostos da presente invenção foi calculada como uma percentagem em relação aos ratinhos controlo (Fig. 13) . Isto apoia um papel dos compostos da presente invenção no tratamento de convulsões, acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, epilepsia, esquizofrenia, e de dependência de álcool e opiáceos. EXEMPLO 20
Ativação da telomerase de células cardíacas de ratinhos por compostos da presente invenção. A ativação da telomerase por compostos da presente invenção em extratos de proteínas cardíacas derivados de um ratinho foi medida (Fig. 14). Houve um aumento significativo na expressão da telomerase cardíaca após a injeção do Composto 79. Isto suporta um papel dos compostos da presente invenção no tratamento de enfarte, isquemia, miocardite. EXEMPLO 21
Prevenção de danos do fármaco em embriões por compostos da presente invenção A capacidade de compostos da presente invenção para prevenir os efeitos nocivos de fármacos sobre o desenvolvimento embrionário foi examinada em ratazanas. Ratazanas fêmeas foram tratadas com camptotecina (CPT) (5 mg/kg), um fármaco anti-cancro, e, em seguida, injetadas com o Composto 68 (6 mg/kg) ou veículo (0,1%). Os embriões foram retirados aos dias 14-15 de gestação e examinados para danos. Os embriões tratados tanto com CPT como com Composto 68 desenvolveram-se normalmente, enquanto os embriões tratados somente com CPT mostraram evidências de desenvolvimento anormal (Fig. 15). EXEMPLO 22
Efeitos de compostos da presente invenção sobre tumorigenicidade de BCLl
Ratinhos (BALB/c x C57BL/6)F1 foram inoculados com 105 células de linfoma/leucemia de células B murinas (BCLl). Esplenomegalia e linfocitose (leucemia) desenvolveram-se em todos os controlos e em ratinhos tratados com compostos de ativação da telomerase (40 ou 80 mg/kg).
Tabela 3
Os compostos de ativação da telomerase não promoveram o desenvolvimento de leucemia e não encurtaram a sobrevivência de ratinhos que foram inoculados com leucemia. Os compostos de ativação da telomerase da presente invenção não facilitaram a progressão de cancro existente, nem a administração a longo prazo dos compostos resultou em desenvolvimento de cancro. EXEMPLO 23
Efeito de compostos da presente invenção sobre a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) como uma função representativa de células T
Ratinhos (BALB/c x C57BL/6)F1 foram inoculados com 30 x 106 de células esplénicas C57BL/6 para indução de GVHD. Os ratinhos tratados com Composto 77 exibiram sinais mais graves de GVHD aguda, como demonstrado por perda de peso, em comparação com controlos não tratados. Estes resultados sugerem que os compostos da presente invenção podem ser utilizados como um adjuvante potente. EXEMPLO 24
Efeito de compostos da presente invenção sobre a doença do enxerto contra leucemia (DECL) como um exemplo representativo de imunoterapia por células T
Ratinhos (BALB/c x C57BL/6)F1 foram inoculados com 105 BCL1 na sequência 400 cGy de irradiação corporal total para permitir o enxerto de linfócitos alogénicos para a indução de efeitos de enxerto contra leucemia (ECL) medicado por 30 x 106 células esplénicas C57BL/6. A sobrevivência de controlos não tratados variou de 21-35 dias (mediana 29). A sobrevivência de ratinhos tratados com células estaminais alogénicas variou de 13-22 dias uma vez que a leucemia ativou uma DECH grave. Em contraste, a sobrevivência de ratinhos tratados com células estaminais alogénicas e compostos da presente invenção variou de 37-74 dias, com um ratinho sobrevivendo 125 dias. Isto apoia um papel dos compostos da presente invenção no tratamento de leucemia.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 5543158 A [0042] • US 5641515 A [0042] • US 5399363 A [0042] • US 5629154 A, Kim [0060] • US 5891639 A, Harley [0060]
Documentos de não patente citados na descrição • PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR). 1999 [0049] • LANGER. Science, 1990, vol. 249, 1527-1533 [0055] • TREAT et al. Liposomes in the Therapy of Infectious
Disease and Cancer. Liss, 1989, 353-365 [0055]
• LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER. 317-327 [0055] • KAH-WAI LIN ; JU YAN. J. Cell. Mol. Med., 2 0 05, vol. 9 (4), 977-989 [0062] • SCHNEIDER. J. Mol. Cell. Cardiol, vol. 34 (7), 717-24 [0070] • MATTSON. Exp Gerontol, vol. 35 (4), 489-502 [0070] Lisboa, 13 de Janeiro de 2015

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto representado pela estrutura de fórmula VI:
    VI em que Ri' , R3' , R4' , R6', R7' e R9' são os mesmos e selecionados de heterocicloalquilo, alcoxi e dialquilamino, e Rio é metilo; ou pela estrutura de fórmula XIV:
    ou pela estrutura de fórmula XV:
    ou pela estrutura de fórmula XVI:
    para utilização no tratamento num sujeito de doenças que são tratáveis tanto por estimulação como por aumento da expressão e/ou atividade da telomerase e selecionadas de uma doença neurodegenerativa, lesões do sistema nervoso, doença vascular, uma doença ou distúrbio associado com o envelhecimento, uma doença degenerativa das articulações, uma doença degenerativa do sistema esquelético, uma doença degenerativa da musculatura, degeneração macular, infeção, deficiência do sistema imunitário, cancro, doença inflamatória degenerativa, um distúrbio genético que causa renovação celular acelerada, anemia, infertilidade masculina ou feminina, e uma doença ou distúrbio agudo ou crónico da pele por contacto da pele afetada com o composto.
  2. 2. 0 composto para a utilização da reivindicação 1, em que a dita doença ou distúrbio da pele aguda ou crónica é uma ferida, uma queimadura, uma escoriação, uma incisão, um sítio de enxerto, uma lesão causada por um agente infeccioso, uma úlcera venosa crónica, uma úlcera diabética, uma úlcera por compressão, uma ferida por pressão, uma ferida ou úlcera da mucosa, melanoma ou formação quelóide.
  3. 3. 0 composto para a utilização da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o dito composto é representado pela estrutura de fórmula VII:
    ou pela estrutura de fórmula VIII:
    ou pela estrutura de fórmula IX:
    ou pela estrutura de fórmula X:
    ou pela estrutura de fórmula XI:
    ou pela estrutura de fórmula XII:
    ou pela estrutura de fórmula XIII:
  4. 4. 0 composto para a utilização da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o dito composto é representado pela estrutura de fórmula XIV:
    ou pela estrutura de fórmula XV:
    ou pela estrutura de fórmula XVI:
  5. 5. Utilização de um composto representado pela estrutura de fórmula VI, XIV, XV ou XVI como definido na reivindicação 1 para o tratamento de uma condição relacionada com a idade que é tratável por estimulação ou aumento da expressão e/ou atividade da telomerase, em que a condição relacionada com a idade é o enrugamento da pele ou envelhecimento do cabelo.
  6. 6. A utilização da reivindicação 5, em que o dito composto é representado pela estrutura de fórmula VII, VIII, IX, X, XI, XII ou XIII como definido na reivindicação 3.
  7. 7. A utilização da reivindicação 5, em que o dito composto é representado pela estrutura de fórmula XIV, XV ou XVI como definido na reivindicação 4. Lisboa, 13 de Janeiro de 2015
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