PT2151439E - Derivado de anel aromático azotado com seis átomos no ciclo e agente farmacêutico que compreende o mesmo - Google Patents

Derivado de anel aromático azotado com seis átomos no ciclo e agente farmacêutico que compreende o mesmo Download PDF

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PT2151439E
PT2151439E PT87642468T PT08764246T PT2151439E PT 2151439 E PT2151439 E PT 2151439E PT 87642468 T PT87642468 T PT 87642468T PT 08764246 T PT08764246 T PT 08764246T PT 2151439 E PT2151439 E PT 2151439E
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amino
mixture
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Naohiro Takemoto
Kenji Murata
Norihito Murayama
Chikaomi Yamada
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Derivado de anel aromático azotado com seis átomos no ciclo e agente farmacêutico que compreende o mesmo" A presente invenção refere-se a um novo composto e a um seu sal farmaceuticamente aceitável que possuem a capacidade de promover o crescimento axonal associada à capacidade de promover a angiogénese e, por isso, são eficazes em reduzir ou tratar lesões nervosas centrais como traumatismo craniano e lesão da medula espinal, enfarte cerebral, doenças cardíacas isquémicas como enfarte do miocárdio e angina de causa orgânica, doença oclusiva arterial periférica como isquemia crítica dos membros, e os efeitos secundários destas doenças, ou outras doenças para as quais os compostos da presente invenção são considerados eficazes.
ARTE ANTECEDENTE
No pedido de Patente Japonesa Disponível ao Público n.° 2005-239711 (Documento de patente 1) é referido o seguinte: "0 progresso nos estudos dos fatores reguladores da angiogénese deu origem a aplicações terapêuticas destes fatores. Entre os fatores cuja capacidade para promover a angiogénese é conhecida, constam o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o fator de crescimento de fibrohlastos básico (bFGF) e o fator de crescimento de hepatócitos (HGF). Estes fatores de crescimento e os seus genes são atualmente utilizados para tratar doenças que requerem uma circulação sanguínea melhorada (como a arteriosclerose obliterante e as doenças cardíacas isquémicas).
Porém, estes fatores de crescimento consistem em proteínas e, como tal, são difíceis de administrar por via oral. Além disso, apresentam problemas relacionados com respostas anafiláticas causadas pela administração repetida, com a segurança dos vetores virais utilizados em terapia genética, e com os efeitos colaterais, tais como edema. Por 2 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ conseguinte, há necessidade de desenvolver novos tratamentos." É sabido que algumas doenças são causadas por distúrbios orgânicos associados com a retração de neurites e perda de sinapses, embora a sua etiologia possa variar de doença para doença. Entre estas doenças constam a doença de Alzheimer, a demência multienfarte, a demência vascular cerebral, a demência senil, a doença de corpos de Lewy, a doença de Parkinson e a doença de Huntington.
Certas lesões nervosas centrais, como hemorragias cerebrais, enfartes cerebrais, tumores cerebrais, traumatismos cranianos e lesões da medula espinal, podem também ser causadas por um distúrbio orgânico associado com a retração de neurites e perda de sinapses. Têm-se desenvolvido vários medicamentos para estas doenças, os quais atuam no sentido de proteger os neurónios através de diferentes mecanismos.
Nenhum destes medicamentos é satisfatório ou especifico para estas doenças, embora possam retardar, de certa forma, o seu progresso. A nivel mundial, não há nenhum outro tratamento eficaz para o enfarte cerebral para além do ativador do plasminogénio tecidual (tPA).
Embora vários medicamentos atualmente em desenvolvimento tenham sido concebidos para proteger os neurónios, nenhum deles se destina especificamente a promover de forma ativa a recuperação da função dos nervos após o enfarte cerebral. A regeneração de células-tronco nervosas tem atraido muita atenção e estão a ser conduzidos estudos para a sua implantação. No que diz respeito ao tratamento do enfarte cerebral, porém, as células-tronco nervosas implantadas deixam de servir como neurónios e formam redes neuronais, pois as células-tronco nervosas têm apenas uma pequena probabilidade de sobreviver após implantação ou, então, podem não se diferenciar em neurónios.
Estudos recentes sugerem que a remodelação vascular, como, por exemplo, a angiogénese, é essencial para a geração e regeneração, bem como para a subsequente diferenciação e 3 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ maturação de células-tronco nervosas e de outras células após um enfarte cerebral (Documento de não patente 1: J. Clin. Invest.: 114, 2004). Por conseguinte, é necessário um tratamento eficaz para o enfarte cerebral, não só para se alcançar uma proteção direta dos neurónios e impedir o progresso da lesão neuronal, como também para promover o crescimento axonal necessário para a regeneração/remodelação de redes vasculares e para a reconstrução de novas redes neuronais na penumbra isquémica danificada (Documento de não patente 2: Science, 3:272 (5262), p664-666 (1996)).
Nestas circunstâncias, um composto de baixo peso molecular que atue no sentido de promover o crescimento axonal e a angiogénese e que possa ser administrado por via oral é um potencial medicamento eficaz para reduzir ou tratar lesões nervosas centrais, tais como traumatismo craniano e lesão da medula espinal, bem como enfarte cerebral do miocárdio, doenças isquémicas cardíacas como enfarte do miocárdio e angina de causa orgânica, doença oclusiva arterial periférica como isquemia crítica dos membros, e os efeitos secundários destas doenças, assim como outras doenças para as quais um tal composto é considerado eficaz. Este composto é também um potencial medicamento eficaz para reduzir ou tratar os sintomas resultantes de um distúrbio funcional ou de causa orgânica do cérebro, incluindo lesões isquémicas cerebrais, tais como sequelas de um enfarte cerebral, hemorragia cerebral e arteriosclerose cerebral, bem como doenças associadas a um distúrbio orgânico resultante de demência senil, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e efeitos secundários de lesões cerebrais, lesões na medula espinal e cirurgia cerebral.
Crê-se que o composto com a capacidade de promover a angiogénese referido anteriormente poderá atuar eficazmente nas lesões oclusas encontradas numa doença oclusiva arterial periférica, tal como arteriosclerose obliterante, doença de Buerger e doença de Raynaud. Considera-se que o composto é especialmente eficaz no caso de isquemia crítica dos membros e de outros sintomas graves para os quais os medicamentos convencionais não surtem qualquer efeito. 4 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Documento de patente 1: Publicação de patente japonesa disponível ao público n.° 2005-239711
Documento de não patente 1: A. Taguchi, et al., J. Clin. Invest., 114:3, P330-338 (2004)
Documento de não patente 2: M. Barinaga, Science, 3:272 (5262), p664-666 (1996)
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS PARA SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
Por conseguinte, é um objeto da presente invenção proporcionar um agente terapêutico para utilizar na redução ou tratamento de doenças como lesões nervosas centrais, por exemplo, traumatismo craniano e lesão da medula espinal, assim como do enfarte cerebral, doenças cardíacas isquémicas como enfarte do miocárdio e angina de causa orgânica, doença oclusiva arterial periférica como isquemia critica dos membros, e os efeitos secundários dessas doenças, sendo o agente terapêutico altamente seguro, tendo a capacidade de promover o crescimento axonal associada à capacidade de promover a angiogénese, e, além disso, sendo adequado para formar uma preparação oral, tal como comprimidos e pós, uma preparação parentérica, tal como injeções, e uma preparação para uso externo, tal como unguentos e cataplasmas.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
Para alcançar o objeto atrás referido, a presente invenção proporciona um composto representado pela seguinte fórmula (I-aa):
(I-aa) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de um halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos 5 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ de carbono, um grupo acetilo, um grupo carbamoílo, um grupo carboxilo, um grupo éster de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, não substituída ou substituída com halogéneo, ou um grupo -NR3R4, em que R3 e R4 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de oxigénio, um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, substituída ou não substituída com halogéneo, ou um grupo alquiloxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 10 átomos de carbono; R5 e R6 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, com 1 a 5 átomos de carbono, não substituída ou substituída com halogéneo; R7 é um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, com 1 a 5 átomos de carbono; E é um átomo de oxigénio ou um grupo -NR8, em que R8 é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
EFEITOS DA INVENÇÃO O composto proporcionado pela presente invenção, nomeadamente um derivado de anel aromático de 6 átomos no ciclo contendo azoto e da fórmula (I-aa), representa compostos novos que possuem a capacidade de promover o crescimento axonal associada à capacidade de promover a angiogénese. Os compostos demonstraram ser muito eficazes e seguros em vários testes farmacológicos, podendo por isso ser utilizados como produtos farmacêuticos. São também adequados para preparações farmacêuticas.
MELHOR FORMA DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção é agora descrita pormenorizadamente. 6 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
No que diz respeito à definição dos substituintes de R1 a R4 atrás referidos, um "átomo de halogéneo" inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo. 0 "grupo alcoxi" inclui um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como um grupo metoxi e um grupo etoxi. 0 "grupo alquilo" inclui um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo e um grupo trifluorometilo, que podem estar não substituídos ou substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo, tais como um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo. 0 "grupo éster" inclui um grupo éster de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como um éster metílico, um éster etílico e um éster isopropílico. 0 "grupo alcoxicarbonilo" inclui um grupo alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 10 átomos de carbono, tal como um grupo metiloxicarbonilo, um grupo etiloxicarbonilo, um grupo terc-butiloxicarbonilo e um grupo benziloxicarbonilo. R5 e R6 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, substituída ou não substituída com halogéneo. R7 é um grupo alquilo.
Quanto à definição dos substituintes R5 e R6 atrás, "grupo alquilo" inclui um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo ciclopropilo e um grupo trifluorometilo, que podem estar não substituídos ou substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo, como por exemplo um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo.
Com respeito à definição do substituinte R7 referido atrás, "grupo alquilo" inclui um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo e um grupo ciclopropilo. 7 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ Ε representa um átomo de oxigénio ou um grupo -NR8 (em que R8 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo).
No que diz respeito ao grupo -NR8, o "grupo alquilo" representado por R8 é um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo e um grupo trifluorometilo. 0 grupo alquilo pode estar substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo, como por exemplo um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo. 0 átomo de halogéneo no grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada substituída com halogéneo e tendo de 1 a 5 átomos de carbono inclui um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo.
Embora os compostos da presente invenção sejam compostos novos, já foram divulgados compostos que possuem um esqueleto parcialmente semelhante, por exemplo, na Tradução Japonesa Publicada do Pedido International PCT n.° 2003-507456, WO 01/79170e WO 00/23076. Ao contrário dos compostos descritos na Tradução Japonesa Publicada do Pedido International PCT n.° 2003-507456, que atuam como moduladores de atividade do recetor de quimiocina, o composto descrito no Exemplo 65 da presente invenção apresenta uma afinidade para o recetor da quimiocina CCR3 de 0%, a uma concentração de 10 μΜ, não apresentando qualquer afinidade para o recetor da quimiocina CCR3. Isto sugere que os compostos da presente invenção não causam os possíveis efeitos secundários associados ao recetor da quimiocina.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I-aa) podem existir como isómeros (tais como tautómeros, enantiómeros, isómeros geométricos ou diastereoisómeros). Por conseguinte, a presente invenção engloba qualquer um destes isómeros, ou misturas contendo estes isómeros em quaisquer proporções.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I-aa) podem ser obtidos por um método 8 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ conhecido ou por uma qualquer combinação adequada de métodos conhecidos.
Concretamente, os compostos podem ser obtidos pelos processos de reação (a) , (b) , (c) ou (d) que se seguem. Nos esquemas reacionais seguintes, Nx é pirimidilo, n é 1, X é fenilo, Y e Q estão ausentes, R° é NR3R4 e as posições de R°, R1 e R2 são como como definidas na Fórmula (I-aa). Portanto, a Fórmula geral (I) corresponde à Fórmula (I-aa) de acordo com a presente invenção. (a) Os compostos podem ser produzidos pela reação de um composto da seguinte fórmula geral (IV-b): Fórmula química 3 R2
com um composto da seguinte Fórmula geral (V) Fórmula química 4 R7
(V) ou um seu sal. (b) Em alternativa, os compostos podem ser obtidos por reação de um composto da seguinte fórmula geral (Il-b): Fórmula química 5 R2
R com um composto com a seguinte fórmula geral (VI): 9 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ Fórmula química 6
ou um seu sal (c) Em alternativa, os compostos podem ser obtidos por reação de um composto com a seguinte Fórmula geral (VII): Fórmula química 7
R F^-Ínx1 R* R6 |
xrN o
NH (VII) com um composto da seguinte fórmula geral (VIII' Fórmula química 8 (VIII)
L3^-nx'Y'Q ou um seu sal (d) Em alternativa, os compostos podem ser obtidos por reação de um composto com a seguinte fórmula geral (Il-a): Fórmula química 9 R2
com um composto da seguinte fórmula geral (IX): Fórmula química 10 R7
(IX) 10 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Cada um dos compostos das Fórmulas (II-A) a (IX) apresentadas está disponível comercialmente ou pode ser facilmente obtido através de um método conhecido.
Deverá ser reconhecido pelos peritos na especialidade que os grupos funcionais, tais como os grupos hidroxilo e os grupos amino dos reagentes de partida ou dos compostos intermediários do processo da presente invenção, podem ser protegidos por um grupo protetor, e que a preparação dos compostos da fórmula (I) inclui a adição de um ou mais destes grupos protetores numa altura adequada e a remoção do grupo de proteção num momento adequado dos processos subsequentes.
Os métodos para a proteção e desproteção de grupos funcionais encontram-se descritos, por exemplo, em Protective Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie ed., Plenum Press (1973), Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edição, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991), e Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (2006) . O grupo protetor de um grupo hidroxilo funcional pode ser qualquer grupo protetor normalmente utilizado para proteger um grupo hidroxilo. Exemplos de grupos protetores incluem um grupo alcoxicarbonilo, tal como benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-metoxi-benziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxi-carbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2, 2,2-tricloro- etoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, viniloxi-carbonilo e aliloxicarbonilo; um grupo acilo, tal como acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo e benzoílo; um grupo alquilo inferior, tal como metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo e 2-trimetilsililetilo; um grupo alquilo inferior de arilo, tal como benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo e tritilo; um grupo alcenilo inferior, tal como alilo; um grupo alcinilo inferior, tal como propargilo; um grupo de anel heterocíclico 11 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ contendo azoto ou enxofre, tal como tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo e tetratiopiranilo; um grupo alquiltioalquilo ou alcoxi inferior, tal como metoximetilo, metiltiometilo, benziloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 1-etoxietilo e 1-metil-metoxietilo; um grupo arilsulfonilo ou alquilo inferior, tal como metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; e um grupo sililo substituído, tal como trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo e terc-butil-difenilsililo. 0 grupo protetor do grupo amino pode ser qualquer grupo protetor utilizado geralmente para proteger um grupo amino. Exemplos destes incluem um grupo alcoxicarbonilo, tal como benziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-metoxi-benziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetil-propoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo e aliloxicarbonilo; um grupo acilo, tal como acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo e benzoílo; um grupo alquilo inferior de arilo, tal como benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, difenilmetilo e tritilo; um grupo ariltio, tal como 2-nitrofeniltio e 2,4-dinitrofeniltio; um grupo arilsulfonilo ou alquilo inferior, tal como metanossulfonilo e p-toluenossulfonilo; um grupo alquilideno inferior de di-alquilamino inferior, tal como N,N-dimetilaminometileno; um grupo alquilideno inferior de arilo, tal como benzilideno, 2-hidroxibenzilideno e 2-hidroxi-5-clorobenzilideno; um grupo alquilideno heterocíclico contendo azoto, tal como 3-hidroxi-4-piridilmetileno; um grupo cicloalquilideno, tal como ciclo-hexilideno, 2-etoxicarbonilciclo-hexilideno e 2-etoxicarbonilciclopentilideno; um grupo fosforilo, tal como difenilfosforilo; e um grupo sililo substituído tal como trimetilsililo.
Os compostos e intermediários da presente invenção podem ser separados da mistura reacional por métodos convencionais e, se necessário, podem ser ainda mais purificados. 12 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Cada um dos processos de reação será agora descrito em pormenor.
[Processo de reação (a)]
Este processo de reação é ilustrado pelo seguinte esquema de reação: Fórmula química 10
R
7 H R7—N
Rz RHNiL rxr‘ j,
RtRi (V)
OH
O ^n^x>y,q (D
Processo 5
O (iv-b)
Neste esquema de reação, R° a R7, E, Nx, η, X, Y e Q são como descritos anteriormente. O substituinte R9 é um grupo alquilo, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butoxi e um grupo benzilo. Cada um dos subst ituintes L1 e L2 é um grupo de saída, que pode ser facilmente substituído por um grupo amino ou por um grupo hidroxilo. Como exemplos específicos, podem referir-se átomos de halogéneo, tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo; um grupo alquilsulfoniloxilo, tal como um grupo metanossulfoniloxi e um grupo trifluorometanossulfoniloxi; e um grupo arilsulfoniloxi, tal como um grupo p-toluenossulfoniloxi e um grupo 3-nitrobenzenossulfoniloxi. 13 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ Ο presente processo envolve essencialmente a reação de um composto (Il-a) com um derivado de éster (Ill-a) para se obter o composto (IV-a) que, por sua vez, é hidrolisado a fim de se obter um composto carboxilico (IV-b). Subsequentemente, o composto resultante (IV-b) é submetido a uma reação de condensação com um derivado de amina (V) , para se obter o composto desejado (I), o que constitui um aspeto da presente invenção.
Alternativamente, o composto (IV-a) pode ser obtido por conversão do composto (ΙΙ-a) ao composto (ΙΙ-b), seguido de reação com o derivado de éster (ΙΙΙ-b).
Neste processo de reação, se for necessário proteger os grupos funcionais, por exemplo, um grupo hidroxilo ou um grupo amino, o método pode incluir um processo de adição de um ou mais destes grupos protetores num passo adequado, bem como um processo de remoção do grupo protetor numa etapa subsequente.
Por exemplo, quando R° no composto (I) é um grupo -NR3R4, sendo R3 ou R4 um grupo metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, benzilo, ou cada um sendo um átomo de oxigénio a servir de grupo protetor no átomo de azoto, o grupo protetor pode ser removido ou convertido noutros grupos funcionais para se obter o composto desejado (I) com R3 e/ou R4 convertido num átomo de hidrogénio. Este processo de reação pode estar incluído nos presentes processos de reação. A seguir, descrevem-se em pormenor os respetivos processos.
Processo 1
Os compostos da fórmula (ΙΙ-a) e os derivados de éster da fórmula (IlI-a) utilizados como material de partida do presente processo são obtidos comercialmente ou por métodos de produção conhecidos. 0 composto (ΙΙ-a) pode ser obtido de acordo com um método ou uma combinação adequada de métodos, ou por 14 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ aplicação de métodos descritos em, por exemplo, Heterocyclic Compound New Edition, Introduction, Yamanaka Hiroshi, Sakamoto Norio et al., Kodansha Scientific (2004), and Heterocyclic Compound New Edition, Application, Yamanaka Hiroshi, Sakamoto Norio et al., Kodansha Scientific (2004).
Exemplos do derivado de éster (IlI-a) incluem bromoacetato de etilo, 2-bromopropionato de etilo e 2-bromo-2-metilpropionato de etilo.
No presente processo, como primeira etapa, o composto (ΙΙ-a) é feito reagir com o derivado de éster (IlI-a) obtendo-se o composto (IV-a). A reação pode ser levada a cabo por mistura do composto (ΙΙ-a) com 1,0 a 1,5 equivalentes do derivado de éster (III-a) , entre -20 °C e 150 °C, e de preferência entre 0 °C e 100 °C, num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformaldeido, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool terc-butilico, éter dietilico, etilenoglicol, cloreto de metileno ou clorofórmio, e, se necessário, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina, ou de uma base inorgânica, tal como sódio, hidreto de sódio, potássio, hidreto de potássio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio.
Se necessário, a reação pode utilizar uma combinação de bases orgânicas e bases inorgânicas. Em alternativa, pode adicionar-se iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de tetrabutilamónio ou éter de coroa.
Processos 2 e 3
Estes processos são utilizados como um processo alternativo de síntese do composto (IV-a). Concretamente, em primeiro lugar o composto (ΙΙ-b) é convertido a partir do composto (ΙΙ-a) e o produto resultante é feito reagir com o derivado de éster (ΙΙΙ-b) obtendo-se o composto (IV-a). 15 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ A conversão do composto (II-a) (Processo 2) pode ser levada a cabo por vários métodos dependendo do tipo de substituinte L2 do composto (ΙΙ-b). Por exemplo, quando L2 é um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro e um átomo de bromo, o composto (II-a) é feito reagir na presença de ambos, oxicloreto de fósforo (POCI3) e pentacloreto de fósforo (PCI5) , ou na presença de um de oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo (POBr3) , pentabrometo de fósforo (PBr5) , e semelhantes. Se necessário, a reação pode ser levada a cabo num solvente inerte, tal como benzeno, tolueno, acetato de etilo, dioxano, clorofórmio ou cloreto de metileno.
Quando o grupo de saída L2 é um grupo alquilsulfoniloxilo, tal como um grupo metanossulfoniloxilo ou um grupo trifluorometanossulfoniloxilo; ou um grupo arilsulfoniloxilo, tal como um grupo p-toluenossulfoniloxilo, ou um grupo 3-nitrobenzeno-oxilo, a reação é levada a cabo por mistura do composto (II-a) com 1,0 a 1,5 equivalentes de cloreto de metanossulfonilo (MsCl), cloreto de p-toluenossulfonilo (TsCl) ou anidrido trifluorometanossulfónico (Tf20) , entre -20 °C a 150 °C, e de preferência entre 0 °C e 100 °C, num solvente inerte, tal como tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio ou acetonitrilo, e, se necessário, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina, ou de uma base inorgânica, tal como sódio, hidreto de sódio, potássio, hidreto de potássio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio.
Embora o composto resultante possa ser utilizado diretamente no processo subsequente, também pode ser purificado, como requerido, por um método de purificação conhecido, tal como recristalização e cromatografia em coluna, antes do processo posterior. 16 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ Ο composto (II-b) produzido como atrás descrito é então feito reagir com o derivado de éster (ΙΙΙ-b) a fim de se obter o composto (IV-a) (Processo 3). A reação pode ser realizada por mistura do composto (II-b) com 1,0 a 1,5 equivalentes do derivado de éster (IlI-b), entre -20 °C e 150 °C, e de preferência entre 0 °C e 100 °C, num solvente inerte, tal como benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformaldeido, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butilico, éter dietilico, etilenoglicol, cloreto de metileno ou clorofórmio, e, se necessário, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina, ou de uma base inorgânica como sódio, hidreto de sódio, potássio, hidreto de potássio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio.
Se necessário, pode ser adicionado à reação iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de tetrabutilamónio ou éter de coroa. O composto (ΙΙΙ-b) utilizado na reação pode ser um produto comercial ou um composto conhecido, ou então pode ser facilmente sintetizado por métodos conhecidos.
Exemplos específicos destes compostos (ΙΙΙ-b) incluem ácido glicólico, glicolato de metilo, glicolato de etilo, gl icolato de terc-butilo, glicolato de benzilo, ácido láctico, lactato de metilo, lactato de etilo, terc-lactato de butilo, lactato de benzilo, ácido 2-hidroxiisobutírico, 2-hidroxi-isobutirato de metilo, 2-hidroxi-isobutirato de etilo, 2-hidroxi-isobutirato de terc-butilo, éster metílico de glicina, éster terc-butilico de glicina, éster benzílico de glicina, sarcosina, éster metílico de sarcosina, éster etílico de sarcosina, alanina, éster metílico de alanina, éster etílico de alanina, éster terc-butilico de alanina, éster benzílico de alanina, N-metilalanina, ácido 2-aminoisobutírico, 2-aminoisobutirato de metilo, 2-aminoisobutirato de etilo, 2-aminoisobutirato de terc-butilo, 17 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ 2-aminoisobutirato de benzilo e ácido 2-(metilami-no)isobutírico.
Processos 4 e 5 0 composto (IV-a) produzido como descrito atrás é hidrolisado por um método conhecido (Processo 4) para ser convertido no ácido carboxilico (IV-b), que por sua vez é submetido a condensação de amida com o derivado de amina (V) para dar a amida (I). 0 composto (V) utilizado na reação de condensação com o composto (IV-b) pode ser um composto conhecido, ou então poderá ser facilmente sintetizado por métodos conhecidos.
As condições para a reação de amidação podem basear-se nos métodos descritos em Compendium for Organic Synthesis (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons). Por exemplo, o derivado de ácido carboxilico (IV-b) é tratado com fosforocianidato de dietilo (DEPC), fosforazidato de difenilo (DPPA), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, piridinio de 2-iodo-l-metilo, anidrido de ácido propanofosfónico, cloreto de 2-cloro-l, 3-dimetilimidazolínio, hexafluorofosfato de 2- cloro-1,3-dimetilimidazolinio ou hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfónio (reagente BOP). Quando necessário, a reação poderá ser levada a cabo na presença de uma base orgânica ou inorgânica. 0 derivado de amina (V) é adicionado, quer antes ou depois da reação de obtenção da amida (I). Alternativamente, o derivado do ácido carboxilico (IV-b) pode ser convertido num composto de éster ativo, tal como um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido simétrico ou um anidrido de ácido misto, o qual por sua vez é feito reagir com o derivado de amina (V) obtendo-se o derivado de amida (I).
Quando R° no derivado de amida resultante (I) é um -NR3R4 e R3 ou R4 é um grupo met iloxicarbonilo, um grupo etiloxicarbonilo, um grupo terc-butiloxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo benzilo ou cada um é um átomo de oxigénio a servir como grupo protetor no átomo de azoto, o grupo protetor pode ser eliminado ou convertido noutros 18 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ grupos funcionais para se obter o composto desejado (I), com R3 e/ou R4 convertido num átomo de hidrogénio. Isto pode ser um processo de reação alternativo. A reação pode ser levada a cabo por métodos diferentes, dependendo do tipo de grupos de proteção no átomo de azoto do composto (I) . Por exemplo, um composto (I) em que R° é um grupo -NR3R4, com R3 ou R4 sendo um grupo benzilo, um grupo 4-metoxibenzilo ou um grupo benziloxicarbonilo, ou R3 e R4 cada um sendo um átomo de oxigénio, formando em conjunto um grupo nitro, pode ser hidrogenado na presença de um catalisador, tal como paládio suportado em carvão, hidróxido de paládio suportado em carvão, platina ou óxido de platina, num solvente inerte, tal como metanol, etanol, álcool isopropilico, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio ou ácido acético. Alternativamente, o composto (I) pode ser reduzido sob condições ácidas utilizando cloreto de zinco ou estanho.
Um composto (I) em que o grupo protetor R3 ou R4 é um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo 4-metoxibenzilo, um grupo 3,4-dimetoxibenzilo, um grupo acetilo ou um grupo formilo pode ser submetido a desproteção por tratamento com ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ácido bromidrico ou ácido sulfúrico, num solvente inerte, tal como metanol, etanol, álcool isopropilico, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio ou acetonitrilo.
Quando necessário, o composto resultante (I) pode ser purificado por um método de purificação conhecido, tal como recristalização ou cromatografia em coluna.
[Processo de reação (b)] 0 presente processo é ilustrado pelo seguinte esquema reacional: 19 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ Fórmula química 12
Neste esquema reacional, R° a R2, R5 a R7, E, Nx, η, X, Y, L2 e Q são como atrás descritos. 0 substituinte R9 é um átomo de hidrogénio e P é um grupo protetor.
Entre os exemplos do grupo protetor constam um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo e um grupo p-metoxibenziloxicarbonilo.
Concretamente, o composto (V) é feito reagir com o derivado de éster (ΙΙΙ-b), para produzir o composto (VI).
Num processo alternativo de sintese do composto (VI), o composto (V) é feito reagir com um derivado de éster (III-c) obtendo-se um composto (X) , que por sua vez é convertido ao composto (VI).
Subsequentemente, o composto resultante (VI) é feito reagir com um composto (ΙΙ-b) para se obter um composto desejado (I), o que constitui um aspeto da presente invenção. 20 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Quando R° no derivado de amida resultante (I) é um grupo -NR3R4 com R3 ou R4 sendo um grupo metiloxicarbonilo, um grupo etiloxicarbonilo, um grupo terc-butiloxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo benzilo, ou cada um sendo um átomo de oxigénio a servir como grupo protetor no átomo de azoto, o grupo protetor pode ser eliminado ou convertido noutros grupos funcionais, para se obter o composto desejado (I) com R3 e/ou R4 convertido num átomo de hidrogénio. Isto pode ser um processo de reação alternativo.
Estes processos são descritos a seguir mais pormenorizadamente.
Processos 6 e 7
Os compostos (ΙΙΙ-b) ou (III-c) que servem como material de partida do presente processo são aqueles comercialmente disponíveis, ou que podem ser obtidos por métodos conhecidos.
No presente processo, como primeiro passo, o ácido carboxílico (ΙΙΙ-b) ou (III-c) é submetido a condensação de amida com o derivado de amina (V) obtendo-se a amida (VI) ou (X), prospectivamente.
As condições da reação de amidação podem basear-se nos métodos descritos em Compendium for Organic Synthesis (Wiley-Interscience: A Division of John Wiley & Sons).
Por exemplo, o derivado de ácido carboxílico (ΙΙΙ-b) ou (III-c) é tratado com fosforocianidato de dietilo (DEPC), fosforazidato de difenilo (DPPA), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, piridínio de 2-iodo-l-metilo, anidrido de ácido propanofosfónico, cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio, hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfónio (reagente BOP). Se necessário, a reação pode ser levada a cabo na presença de uma base orgânica ou inorgânica. O derivado de amina (III) é adicionado posterior ou anteriormente à reação, para se obter a amida (VI) ou (X) . 21 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Alternativamente, ο derivado de ácido carboxílico (III-b) ou (III—c) pode ser convertido num composto de éster ativo, tal como um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido simétrico ou um anidrido de ácido misto, o qual por sua vez é feito reagir com o derivado de amina (V) para se obter a amida (VI) ou (X), respetivamente.
Processo 8
Quando o produto resultante é o composto (X) , este é submetido a desproteção e convertido no composto (VI). A desproteção pode ser realizada por diferentes métodos, dependendo do tipo de grupo protetor P do composto (X) . Por exemplo, quando P é um grupo benzilo, um grupo 4- metoxibenzilo ou um grupo benziloxicarbonilo, o composto (X) é hidrogenado na presença de um catalisador, tal como paládio suportado em carvão, hidróxido de paládio suportado em carvão, platina ou óxido de platina, num solvente inerte, tal como metanol, etanol, álcool isopropilico, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio ou ácido acético. Quando o grupo protetor P é um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo 4- metoxibenzilo ou um grupo 3,4-dimetoxibenzilo, o composto (X) é desprotegido por tratamento com ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico, num solvente inerte, tal como metanol, etanol, álcool isopropilico, tolueno, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio ou acetonitrilo.
Embora o composto resultante possa ser utilizado diretamente no processo subsequente, pode também ser anteriormente purificado, como requerido, por um método de purificação conhecido, tal como recristalização e cromatografia em coluna.
Processo 9 0 composto (VI), produzido como descrito acima, é feito reagir com o composto (ΙΙ-b) para se obter o composto representado pela fórmula (I), que é da fórmula geral do composto (I-aa) da presente invenção. 22 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ Ο composto (II-b) utilizado no presente processo é como descrito no processo 2. Nesta reação, o composto (I) pode ser sintetizado do mesmo modo que no processo 3.
Quando necessário, o grupo protetor no átomo de azoto do resultante derivado de amida (I) pode ser eliminado ou convertido noutros grupos funcionais, para que o derivado de amida (I) possa ser convertido no composto representado pela fórmula (I), que é a fórmula geral do composto (I-aa) da presente invenção.
Nesta reação, o composto (I) pode ser sintetizado do mesmo modo que no processo de reação (a).
Quando necessário, os compostos obtidos nas reações atrás descritas podem ser purificados por um método de purificação conhecido, tal como recristalização e cromatografia em coluna.
[Processo de reação (c)] 0 presente processo é ilustrado pelo seguinte esquema reacional: Fórmula química 13
Processo 12 23 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
No esquema reacional anterior, R° a R2, R5 a R7, E, Nx, η, X, Y e Q são como descritos anteriormente e P é um grupo protetor.
Exemplos do grupo protetor incluem um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo e um grupo p-metoxibenziloxicarbonilo. 0 substituinte L3 é um grupo de saida, que pode ser facilmente substituído por um grupo amino. Exemplos específicos destes incluem um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo; um grupo alquilsulf oniloxilo, tal como um grupo metanossulfoniloxilo e um grupo trifluorometanossulfoniloxilo; e um grupo arilsulfoniloxilo, tal como um grupo p-toluenossulfoniloxilo e um grupo 3-nitrobenzenossulfoniloxilo. 0 presente processo envolve especificamente a condensação do derivado de ácido carboxílico (IV-b) descrito no anterior processo 4 com um composto (XI) para se obter um composto de amida (XII) . 0 composto de amida (XII) é então desprotegido para produzir um composto (VII). 0 composto resultante (VII) é subsequentemente feito reagir com um composto (VIII) para se obter o composto desejado (I).
Estes processos são descritos a seguir mais pormenorizadamente.
Processo 10 0 composto (XI) que serve como material de partida do presente processo pode ser um produto comercial, talvez conhecido na literatura (J. Med. Chem., 36: 3707(1993) [R. H.
Mach et al. ] , ΕΡ 0184257-A1 [R. A. Stokbroekx et al. ] ) , ou pode ser produzido por um método conhecido. A amidação para obter o composto (XII) pode ser realizada nas mesmas condições que no processo 5.
Processo 11 24 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ Ο composto (XII) preparado anteriormente é submetido a uma reação de desproteção para se obter o composto (VII).
Esta reação pode ser levada a cabo da mesma maneira que no processo 8 de síntese do composto (VII).
Processo 12 0 composto (VII) produzido no processo 11 anterior é feito reagir com o composto (VIII) para se obter o composto representado pela fórmula (I), que é da fórmula geral do composto (I-aa) da presente invenção.
Concretamente, no presente processo, o composto (VII) é feito reagir com 1,0 a 1,5 equivalentes do composto (VIII), entre cerca de -50 °C e cerca de 120 °C, e de preferência entre cerca de -20 °C e cerca de 80 °C, num solvente inerte como benzeno, tolueno, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona, éter, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou piridina, ou de uma base inorgânica, tal como sódio, hidreto de sódio, potássio, hidreto de potássio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fluoreto de césio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio.
Se necessário, pode ser adicionado à reação iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de tetrabutilamónio ou éter de coroa.
Quando necessário, o grupo protetor no átomo de azoto do derivado de amida resultante (I) pode ser removido ou convertido noutros grupos funcionais, para que o derivado de amida (I) possa dar origem ao composto representado pela fórmula (I), que é a fórmula geral do composto (I-aa) da presente invenção. A reação pode ser levada a cabo da maneira descrita no processo de reação (a) para sintetizar o composto (I). 25 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Quando necessário, os compostos obtidos nas reações atrás descritas podem ser purificados por um método de purificação conhecido, tal como recristalização e cromatografia em coluna.
[Processo de reação (d)] 0 presente processo é ilustrado pelo seguinte esquema reacional: Fórmula química 14
Neste esquema reacional, R° a R2, R5 a R7, E, Nx, η, X, Y, L3 e Q são como descritos atrás e o substituinte R9 é um átomo de hidrogénio. 0 presente processo envolve especificamente a condensação de um composto (V) com um composto (IlI-a) para se obter um composto de amida (IX). 0 composto obtido (IX) é então feito reagir com um composto (ΙΙ-a) para se obter o composto desejado (I).
Estes processos sao descritos mais pormenorizadamente a seguir.
Processo 13 26 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
No presente processo, como primeiro passo, o ácido carboxilico (IlI-a) é submetido a condensação da amida com o derivado de amina (V) para se obter a amida (IX). A reação de amidação pode ser levada a cabo da maneira descrita no processo 5 de síntese do composto (IX).
Processo 14
No presente processo 14, o composto (IX) preparado no processo 13 anterior é feito reagir com o composto (II-a) para se obter o composto representado pela fórmula (I), que é a fórmula geral do composto desejado (I-aa) da presente invenção. A reação pode ser levada a cabo da mesma maneira que no processo 1 de síntese do composto (I).
Quando necessário, o grupo protetor no átomo de azoto do derivado de amida resultante (I) pode ser removido ou convertido noutros grupos funcionais para que o derivado de amida (I) possa dar origem ao composto representado pela fórmula (I), que é a fórmula geral do composto (I-aa) da presente invenção. A reação pode ser levada a cabo da maneira descrita no processo de reação (a) de síntese do composto (I).
Quando necessário, os compostos obtidos nas reações atrás descritas podem ser purificados por um método de purificação conhecido, tal como recristalização e cromatografia em coluna.
Quaisquer isómeros do composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) podem ser separados por um método conhecido, tal como recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina e cromatografia líquida de alta resolução, ou método semelhante que utilize reagentes opticamente ativos.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I-aa) podem ser convertidos nos seus sais 27 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ correspondentes por dissolução num solvente orgânico adequado, tal como água, metanol, etanol, isopropanol, éter dietilico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, cloreto de tetrametileno, clorofórmio, benzeno ou tolueno, e tratamento com um ácido inorgânico ou orgânico.
Os ácidos inorgânicos utilizados para este fim incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido periódico. Os ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido butirico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido propiónico, ácido valérico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzóico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico e ácido etanossulfónico.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) e os seus sais possuem toxicidade reduzida. Numa experiência em que um composto do Exemplo 65 da presente invenção foi administrado oral e repetidamente a ratos, uma vez por dia e durante uma semana, o composto não apresentou toxicidade em doses de 150 mg/kg/dia.
Embora os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I-aa) e os seus sais possam ser utilizados por si só, podem também ser formulados como desejado, com outros veículos farmaceuticamente aceitáveis vulgarmente utilizados, numa preparação farmacêutica destinada a reduzir ou a tratar doenças, incluindo lesões nervosas centrais, como traumatismo craniano e lesão da medula espinal, enfarte cerebral, doenças cardíacas isquémicas, como enfarte do miocárdio e angina de causa orgânica, doença oclusiva arterial periférica como isquemia crítica do membros, bem como os efeitos secundários dessas doenças, promovendo o crescimento axonal e promovendo a angiogénese. A preparação pode ser feita com um material de enchimento, um expansor, um ligante, um humectante, um agente desintegrante, um tensioativo, um lubrificante e outros diluentes e excipientes geralmente utilizados. A preparação farmacêutica pode ser fornecida em diferentes formas de acordo com a finalidade do tratamento, que incluem comprimidos, pílulas, pós, líquidos, suspensões, emulsões, 28 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ grânulos, cápsulas, supositórios, injeções (por exemplo, líquidos e suspensões), unguentos, cataplasmas, inalantes e outras formas apropriadas.
Os comprimidos podem ser formados utilizando um excipiente, tal como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina e ácido silícico; um aglutinante, tal como água, etanol, propanol, xarope simples, uma solução de glicose, uma solução de amido, uma solução de gelatina, carboximetilcelulose, goma-laca, metilcelulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona; um agente de desintegração como amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, laminarina em pó, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres dos ácidos gordos de polioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, monoglicérido de ácido esteárico, amido e lactose; um agente antidesintegração, como sacarose, estearina, manteiga de cacau e óleo hidrogenado; um agente para promover a absorção, tal como base de amónio quaternário e laurilsulfato de sódio; um humectante, tal como glicerol e amido; um hidratante, tal como glicerina e amido; um adsorvente, tal como amido, lactose, caulino, bentonite e ácido silícico coloidal; um lubrificante, tal como talco purificado, um estearato, ácido bórico em pó e polietilenoglicol; e outros veículos.
Quando necessário, os comprimidos podem ser formados por aplicação de um revestimento conhecido, tal como revestimento de açúcar, revestimento de gelatina, revestimento entérico, revestimento de película, ou em alternativa, podem ser formados em comprimidos de camada dupla ou comprimidos de camadas múltiplas.
As pílulas podem ser preparadas usando um excipiente, tal como glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulino e talco; um aglutinante, tal como goma arábica em pó, tragacanta em pó, gelatina e etanol; um agente de desintegração, tal como laminarina e ágar; e outros veículos.
Os supositórios podem ser formados utilizando polietilenoglicol, manteiga de cacau, um álcool superior, um 29 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ éster de álcool superior, gelatina, glicérido semissintetizado, e outros veículos.
As cápsulas podem ser preparadas de forma típica, por mistura do composto da presente invenção com os vários veículos anteriormente descritos, e encapsulando a mistura em cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina mole ou outras cápsulas, utilizando técnicas conhecidas.
Quando o composto da presente invenção é preparado na forma de uma injeção, tal como uma solução, uma emulsão ou uma suspensão, a injeção é de preferência esterilizada e isotónica com o sangue. As injeções podem ser preparadas usando um diluente, tal como água, álcool etílico, macrogol, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado e um éster dos ácidos gordos de polioxietileno sorbitano. A injeção pode conter sal, glicose ou glicerina em quantidade suficiente para formar soluções isotónicas, bem como um conhecido agente solubilizante, tampão ou agente calmante.
Quando necessário, a preparação farmacêutica pode conter um agente corante, um conservante, um material fragrante, um sabor, um adoçante, ou outros produtos farmacêuticos adequados.
As pastas, cremes e géis podem ser preparados utilizando um diluente, tal como vaselina branca, parafina, glicerol, um derivado de celulose, polietilenoglicol, silicone e bentonite. A preparação farmacêutica atrás descrita pode ser administrada por qualquer via dependendo da forma farmacêutica, idade, sexo e outras condições do doente, bem como da gravidade da doença. Por exemplo, comprimidos, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são administrados oralmente. As injeções são administradas por via intravenosa, quer por si só ou na forma de uma mistura com um fluido de substituição conhecido, tal como glicose e aminoácidos. Quando necessário, as injeções são 30 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ administradas sozinhas por via intramuscular, intracutânea, subcutânea ou intraperitoneal. Os supositórios são administrados por via retal. As pomadas e cataplasmas são administrados por via transdérmica. Inalantes são administrados transmucosamente, através da cavidade nasal ou pulmões.
Dotados da capacidade de promover o crescimento axonal e a angiogénese, e destinados a reduzir ou tratar doenças, incluindo lesões nervosas centrais, como traumatismo craniano e lesão da medula espinal, enfarte cerebral, enfarte cerebral, doenças cardíacas isquémicas como enfarte do miocárdio e angina de causa orgânica, doença oclusiva arterial periférica tal como isquemia critica dos membros, bem como sequelas destas doenças, os compostos da presente invenção são administrados numa dose que varia consoante os sintomas, a gravidade da doença e a idade do doente a ser tratado, e se o doente tem ou não complicações. A dose pode também variar dependendo da via de administração, forma farmacêutica e frequência de administração. Para administração oral, a dose varia tipicamente entre 0,1 e 1000 mg/dia/doente, de preferência entre 1 e 500 mg/dia/doente como medida na quantidade de princípio ativo. Para administração parentérica, a dose pode variar entre um centésimo e metade da dose para administração oral. No entanto, a dose preferida pode variar conforme desejado, dependendo da idade, sintomas e outras condições do doente.
Exemplos A presente invenção irá agora ser descrita com referência aos Exemplos, os quais não se destinam a limitar o âmbito da invenção.
Os números atribuídos aos compostos nos exemplos que seguem correspondem aos números dos compostos referidos nas tabelas apresentadas adiante. 31 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo 1: Preparação de 4, 6-dimetil-5-nitropirimidina-2-ol (Composto 1)
Cloridrato de 4,6-dimetilpirimidina-2-ol (20,0 g) foi adicionado a ácido sulfúrico concentrado (94,2 g) enquanto se arrefecia com gelo. A esta mistura, adicionou-se ácido nitrico fumante (15,7 g: d = 1,52), ao mesmo tempo que se agitava e arrefecia com gelo a 5 °C ou abaixo. A mistura resultante foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente (20 a 30 °C), e foi mantida sob agitação, à temperatura ambiente (20 a 30 °C), durante a noite. A mistura reacional foi vertida em gelo (340 g) e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10 N, para um pH de cerca de 2,5 (a 20 °C ou abaixo) . Em seguida, extraiu-se a mistura duas vezes com isopropanol (225 ml) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se 33,1 g de um residuo. Ao residuo obtido, adicionou-se 660 ml de clorofórmio e 66 ml de metanol e a mistura foi submetida a refluxo durante 30 min, seguido por agitação a 50 °C durante 30 min. Posteriormente, o material insolúvel foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado para 210 g sob pressão reduzida, seguido de adição de 100 ml de clorofórmio e concentração para 133 g. O residuo resultante foi agitado à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 30 minutos e, subsequentemente, foi arrefecido com gelo durante 2 horas. Os cristais separados foram recolhidos por filtração, lavados com clorofórmio frio e secos, obtendo-se 13,1 g do produto desejado.
Quando necessário, uma parte do produto foi purificada por cromatografia em coluna de gel de silica (cloreto de metileno:metanol = 50:1) e recristalizada em cloreto de metileno para se obter um produto purificado.
Exemplo 2: Preparação de 2-cloro-4,6-dimetil-5- nitropirimidina (Composto 2)
Uma mistura do Composto 1 (500 mg) e oxicloreto de fósforo (3,89 g) foi agitada durante 3 horas sob refluxo. No fim da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao residuo obtido, adicionou-se clorofórmio e água e a mistura foi arrefecida e neutralizada com uma solução 32 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ aquosa de hidróxido de sódio 2N, para um pH entre 5 e 7. Em seguida, extraiu-se com clorofórmio e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para se obter 411 mg do produto desejado. Quando necessário, uma parte do produto foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 1:1) para se obter um produto purificado.
Exemplo 3: Preparação de 5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-ol (Composto 3)
Suspendeu-se Composto 1 (1,0 g) , Pd-C a 5% (131 mg) em metanol (60 ml). Purga e substituição por hidrogénio foram repetidas três vezes. Subsequentemente, a suspensão foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 8 horas, sob atmosfera de hidrogénio. No fim da reação, a mistura foi filtrada através de Celite e o produto filtrado foi lavado com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 853 mg de um produto bruto do Composto 3 desejado, na forma de um sólido amarelo.
Exemplo 4: Preparação de 4,6-diisopropilpirimidina-2-ol (Composto 4)
Carbonato de terc-butil 4,6-diisopropylpyrimidine-2-ilo (42 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml). Enquanto se arrefecia a solução com gelo, acrescentou-se ácido trifluoroacético (1 ml) . A mistura foi então agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C), durante 1 hora. No fim da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno:metanol = 10:1), obtendo-se 8,5 mg (3 0% de rendimento) do produto desejado na forma de um material amorfo castanho.
Exemplo_5j_Preparação_de_4, 6-di-isopropil-5- nitropirimidina-2-ol (Composto 5)
Composto 4 (20 mg) foi suspenso numa mistura de ácido sulfúrico concentrado (1 ml) e clorofórmio (1 ml) . À mistura resultante, adicionou-se ácido nítrico fumante (166 L; d 1,50) sob agitação e arrefecimento com gelo a 5 °C ou abaixo. 33 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ A mistura foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente (20 - 30 °C) , e foi depois mantida sob agitação à temperatura ambiente (20 - 30 °C), durante a noite. A mistura reacional foi vertida em gelo e neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 10 N, para um pH de cerca de 5 (a 20 °C ou abaixo). Extraiu-se duas vezes com clorofórmio e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (cloreto de metileno: metanol = 50:1 a 10:1), obtendo-se 17,8 mg (49% de rendimento) do produto desejado na forma de um sólido castanho amorfo.
Exemplo_6j_Preparação_de_2- (4, 6-dimetil-5- nitropirimidina-2-iloxi)acetato de etilo (Composto 6)
Composto 1 (111,86 g) e carbonato de potássio (274,21 g: 3 eq.) foram suspensos em acetona (2 L) e bromoacetato de etilo (165,67 g: 1,5 eq) foi adicionado à temperatura ambiente (20 a 30 °C) . O equipamento usado para adicionar o bromoacetato de etilo foi cuidadosamente lavado com acetona (237 ml) e agitou-se a 50 °C durante 8 horas.
Subsequentemente, a mistura foi arrefecida para 35 °C e foi concentrada sob pressão reduzida. Acrescentou-se tolueno (1120 mL) ao resíduo obtido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada por sucção e o produto filtrado foi lavado com tolueno (560 ml). O produto filtrado foi esmagado e lavado de novo com tolueno (450 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 1:0 - 4:1), obtendo-se 75,98 g (45% de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido amarelo.
Exemplo_7j_Preparação_de_2- (5-amino-4, 6- dimetilpirimidina-2-iloxi)acetato de etilo (Composto 7)
Suspendeu-se composto 6 (75,98 g) e Pd-C a 5% (7,598 g, N.E. CHEMCAT, Tipo STD) em etanol (760 ml). Purga e substituição por hidrogénio foram repetidas três vezes. Subsequentemente, a suspensão foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 4,5 horas, sob 34 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ atmosfera de hidrogénio. No fim da reação, a mistura foi submetida a filtração sob pressão de precisão elevada (0,2 pm, PTFE) e o produto filtrado foi lavado com etanol (474 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 66,99 g (99,9% de rendimento) do produto desejado, na forma de um sólido amarelo claro.
Exemplo 8: Preparação de 2-(5-terc-butoxicarbonilamino)-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)acetato de etilo (Composto 8)
Suspendeu-se Composto 7 (equivalente a 75,98 g do Composto 6 obtido no processo anterior) e dicarbonato de di-terc-butilo (77,97 g) em acetato de etilo (250 ml). A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. A esta mistura reacional, adicionou-se hexano (576 ml) em porções, seguido da adição de uma pequena quantidade de Composto 8 para inoculação, e mais hexano (288 ml) em porções. A mistura foi deixada a arrefecer e agitada durante a noite. Em seguida, foi agitada e arrefecida com gelo durante 2 horas e filtrada por sucção. 0 sólido resultante foi lavado com hexano (288 mL) e seco, obtendo-se 92,41 g (95% de rendimento em duas etapas) do produto desejado na forma de um sólido branco.
Exemplo_9j_Preparação de ácido 2- (5-terc- butoxicarbonilamino)-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)acético (Composto 9)
Composto 8 (92,4 g) foi suspenso em etanol (127 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (284 mL) foi adicionada à suspensão, à temperatura ambiente (20 a 30 °C). A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente (20 a 30 °C) e uma solução aquosa de HC1 2N (148 mL) foi adicionada em porções à mistura reacional, sob arrefecimento. Uma pequena quantidade do Composto 9 foi adicionada para inoculação, seguido de uma solução aquosa de HC1 2N (119 ml) em porções (temperatura interna = 10 °C ou abaixo). A mistura foi agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante a noite. Em seguida, foi agitada e arrefecida com gelo durante 3 horas e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com água fria (193 ml) e seco, obtendo-se 74,8 g (89% 35 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ de rendimento) do produto desejado na forma de um sólido branco.
Exemplo 10;_Preparação de 2- (4, 6-dimetil-5- nitropirimidina-2-ilamino)acetato de etilo (Composto 10)
Uma solução do Composto 2 (69 mg) , cloridrato de éster etílico de glicina (102 mg) e trietilamina (103 L) em etanol foi agitada durante 3 horas, sob refluxo. No fim da reação, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilorhexano = 1:3), obtendo-se 82 mg (86% de rendimento) do produto desejado na forma de um material amorfo amarelo claro.
Exemplo 11: Preparação de ácido 2-(4,6-dimetil-5-nitropirimidina-2-ilamino)acético (Composto 11)
Suspendeu-se Composto 10 (80 mg) em 1,4-dioxano (1,5 ml) e adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (1,5 ml), à temperatura ambiente (20 a 30 °C). A mistura foi agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 8 horas e foi então lavada com éter dietílico. Ao mesmo tempo que a mistura reacional era arrefecida, uma solução aquosa de HC1 2N era adicionada em porções a fim de neutralizar a mistura para um pH de 3. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se 52 mg (75% de rendimento) do produto desejado na forma de um material amorfo amarelo claro.
Exemplo 12: Preparação de ácido 2-(5-(terc- butoxicarbonilamino)-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)propanóico (Composto 12)
Uma mistura do Composto 3 (653 mg) e dicarbonato de di- terc-butilo (1,02 g) em N,N-dimetilformamida (25 ml) foi agitada a 50 °C durante a noite. Subsequentemente, a mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente (20 a 30 °C) . Carbonato de potássio (972 mg) e 2-bromopropionato de etilo (609 L) foram adicionados sequencialmente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante a noite. Em seguida, adicionou- 36 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ se água à mistura reacional e extraiu-se duas vezes com éter etílico. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido, adicionou-se 1,4-dioxano (15 ml) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (15 ml) foi adicionada à temperatura ambiente (20 a 30 °C). A mistura foi agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 2 horas. Subsequentemente, a mistura reacional foi lavada com éter dietílico. Ao mesmo tempo que a mistura reacional era arrefecida, uma solução aquosa de HC1 2N foi adicionada em porções a fim de neutralizar a mistura para um pH de 3. A mistura foi então extraída duas vezes com clorofórmio e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se 708 mg (48% de rendimento em três etapas do Exemplo 3) do produto desejado na forma de um material amorfo amarelo claro.
Exemplo 13: Preparação de 2-(5-amino-4,6-di-isopropil-pirimidina-2-iloxi)acetato de etilo (Composto 13)
Suspendeu-se Composto 5 (6,7 mg) e Pd-C a 5% (1 mg, N.E. CHEMCAT, tipo STD) em metanol (1 ml). Purga e substituição por hidrogénio foram repetidas três vezes. Subsequentemente, a suspensão foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 1 hora, sob atmosfera de hidrogénio. No fim da reação, a mistura foi filtrada através de Celite e o produto filtrado foi lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, adicionou-se carbonato de potássio (6,2 mg) e dimetilformamida (1 ml). Acrescentou-se bromoacetato de etilo (3,3 L) β temperatura ambiente (20 a 30 °C) , e a mistura foi agitada a esta temperatura durante a noite. Subsequentemente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilorhexano = 1:1), obtendo-se 0,7 mg (8% de rendimento) do produto desejado na forma de um material amorfo amarelo claro. 37 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo 30: Preparação de 2-(2-((l-benzilpiperidina-4-il)(metil)amino)-2-oxoetoxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 30)
Suspendeu-se Composto 9 (74,74 g), 1-benzil-N- metilpiperidina-4-amina (66,78 g: 1,3 eq.) e trietilamina (127,20 g: 5 eq) em acetonitrilo (800 ml). Ao mesmo tempo que a suspensão era arrefecida com gelo, uma solução de anidrido de ácido propanofosfónico a 50% em acetato de etilo (191,99 g) foi adicionada em porções. 0 equipamento usado para adicionar a solução de anidrido de ácido propanofosfónico a 50% em acetato de etilo foi cuidadosamente lavado com acetonitrilo (192 ml) e agitou-se à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante,
adicionou-se sequencialmente clorofórmio (250 ml) e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (140 ml), e a mistura foi transferida para um funil de separação. O recipiente de reação foi cuidadosamente lavado com clorofórmio (175 ml) e a separação foi levada a cabo. Após separação da camada orgânica, clorofórmio (175 ml) foi adicionado à camada aquosa e a separação foi realizada mais uma vez. A camada orgânica recolhida foi seca com sulfato de magnésio e foi filtrada por sucção. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 183,27 g do produto desejado de Composto 30 em bruto, na forma de um material amorfo amarelo.
Exemplo_31:_Preparação_de_4,6-dimetil-2- (2- (metil(piperidina-4-il)amino)-2-oxoetoxi)-pirimidina-5— ilcarbamato de terc-butilo (Composto 31)(Para comparação)
Adicionou-se Pd-C (371 mg) a uma solução do Composto 30 (3,7 g) em metanol (111 ml) e, em seguida, hidrogenação foi levada a cabo com agitação da mistura à pressão atmosférica e à temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, obtendo-se 2,9 g (96% de rendimento) do composto do titulo. 38 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo 32: Preparação de 2-(2-((1-(ciclo-hexilmetil)-piperidina-4-il)(metil)amino)-2-oxoetoxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 32)(para fins de comparação)
Adicionou-se bromometilciclo-hexano (25 ul) e diisopropiletilamina (63 L) a uma so^ão do Composto 31 (71 mg) em dimetilf ormamida (1 ml) e a mistura foi agitada a 120 °C, durante 8 horas. Posteriormente, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mistura reacional e o produto foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica revestida com grupos amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) (hexano:acetato de etilo = 1:1), obtendo-se 40 mg (46% de rendimento) do produto desejado.
Exemplo 49: Preparação de 2-(2-((1-(ciclopropilmetil)-piperidina-4-il)(metil)amino)-2-oxoetoxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de tert-butilo (Composto 49)(para fins de comparação)
Suspendeu-se composto 9 (100 mg), 1-(ciclopropilmetil)- N-metilpiperidina-4-amina (56,6 mg) e trietilamina (234 1) em acetonitrilo (2 ml) . Ao mesmo tempo que a suspensão era arrefecida com gelo, uma solução de anidrido de ácido propanof osf ónico a 50% em acetato de etilo (273 mg) foi adicionada em porções. O equipamento usado para adicionar a solução de anidrido de ácido propanofosfónico a 50% em acetato de etilo foi cuidadosamente lavado com acetonitrilo (0,5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante a noite. Subsequentemente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica revestida com grupos amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd.; NH-DM1020) (cloreto de metileno:metanol = 1:1), obtendo-se 79 mg (52% de rendimento) do produto desejado na forma de um material amorfo amarelo claro. 39 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo 56: Preparação de 2-(1-((l-benzilpiperidina-4-il)(metil)amino)-l-oxopropano-2-iloxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 56) 0 composto do título foi sintetizado a partir do
Composto 12 e de l-benzil-N-metilpiperidina-4-amina, por via idêntica à do Exemplo 49.
Exemplo 60: Preparação de 2-(2-((l-benzilpiperidina-4- il) (ciclopropil)amino)-2-oxoetoxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 60) 0 composto do título foi sintetizado a partir do
Composto 9 e de l-benzil-N-ciclopropilpiperidina-4-amina, por via idêntica à do Exemplo 49.
Exemplo 62: Preparação de N-(l-benzilpiperidina-4-il)-2 - (4,6-dimetil-5-nitropirimidina-2-ilamino)-N-meta acetamida (Composto 62) 0 composto do título foi sintetizado a partir do
Composto 11 e de l-benzil-N-metilpiperidina-4-amina, por via idêntica à do Exemplo 49.
Exemplo_63j_Preparação_de_2- (5-amino-4, 6- dimetilpirimidina-2-ilamino)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)—N— metil-acetamida (Composto 63)
Suspendeu-se composto 62 (93 mg) e zinco (147 mg) em ácido acético (2 ml) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 3 horas. Subsequentemente, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etilo: hexano = 5:1 - 3:1), obtendo-se 25,4 mg (29% de rendimento) do produto desejado na forma de um material amorfo amarelo claro. 40 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo_65j_Preparação_de_2- (5-amino-4,6- dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)—N-metil-acetamida (Composto 65)
Composto 30 (estimado assumindo que o Composto 9 no processo anterior era de 74,74 g e o rendimento da amidação era de 80%) foi dissolvido em clorofórmio (140 ml). A solução foi adicionada a uma solução aquosa de HC1 6N (530 ml) à temperatura ambiente (20 a 30 °C) . 0 equipamento usado para adicionar o composto 30 foi lavado rigorosamente com clorofórmio (240 ml) e em seguida agitou-se à temperatura ambiente (20 a 30 °C) durante 2,5 horas. Após separação da camada de clorofórmio, adicionou-se mais clorofórmio (300 ml) à camada aquosa. Ao mesmo tempo que se acrescentava gelo (740,7 g no total) conforme necessário, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4N (805 mL) foi adicionada em porções. Uma quantidade adicional de solução aquosa de hidróxido de sódio 4N (25 ml para ajustar o pH da camada aquosa a 8,5) foi adicionada, seguido da adição de clorofórmio (80 ml), e a separação foi realizada. Após separação da camada de clorofórmio, acrescentou-se mais clorofórmio (200 ml) à camada aquosa e a separação foi novamente realizada. A fase de clorofórmio recolhida nos dois processos de extração foi seca com sulfato de magnésio e filtrada por sucção. O filtrado foi em seguida evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 100,15 g (103,9% de rendimento em 2 passos) do desejado produto em bruto, na forma de um sólido amarelo pálido.
Isopropanol (1020 ml) foi adicionado ao sólido resultante e a mistura foi aquecida a 85 °C para dissolver o sólido. A mistura foi depois deixada a arrefecer sob agitação. Quando a temperatura do banho de aquecimento atingiu 67 °C, a inoculação foi efetuada e a mistura foi mantida sob agitação durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi agitada durante 2 horas ao mesmo tempo que se arrefecia com gelo e foi depois filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol frio (150 ml) e seco, obtendo-se 89,60 g (92,9% de rendimento, em 2 passos) do composto desejado (recristalizado em isopropanol), na forma de cristais incolores. 41 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Ao produto (50,0 g) recristalizado em isopropanol, etanol (220 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 85 °C para dissolver o produto. A mistura foi agitada à medida que se deixava a arrefecer. Quando a temperatura do banho de aquecimento atingiu 65 °C, a inoculação foi efetuada e a mistura foi mantida sob agitação durante a noite. Subsequentemente, a mistura foi agitada durante 2 horas ao mesmo tempo que se arrefecia com gelo, e foi depois filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol frio (100 ml) e seco, obtendo-se 48,18 (96% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo_71:_Preparação_de_2- (5-amino-4, 6- dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-(ciclo-hexilmetil)piperidina- 4-il) -N-metil-acetamida_(Composto_71) (para_fins_de comparação)
Adicionou-se HC1 6N (0,7 ml) a uma solução de Composto 32 (39 mg) em clorofórmio (0,5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao mesmo tempo que a mistura reacional era arrefecida com gelo, uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4N era adicionada para fins de neutralização. O produto resultante foi extraído com clorofórmio e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica revestida com grupos amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd., NH-DM1020) (acetato de etilo), obtendo-se 23 mg (76% de rendimento) do composto do título.
Exemplo_99:_Preparação_de_2- (5-amino-4, 6- dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-metil-propanamida (Composto 99) O composto do título foi sintetizado a partir do Composto 56 de maneira igual à do Exemplo 71. 42 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo 100: Preparação de N-(l-benzilpiperidina-4-il)-2- (4,6-dimetil-5-(metilamino)-pirimidina-2-iloxi)-N-metil- propanamida (Composto 100) A uma solução de tetra-hidrofurano (1 ml) do Composto 56 (72 mg), adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de potássio (solução 0,5 M em tolueno: 273 1) a-78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min e iodeto de metilo (9 1) foi adicionado em porções. A mistura foi então agitada durante a noite, enquanto se deixava a aquecer lentamente até à temperatura ambiente (20 a 30 °C) . Posteriormente, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada à mistura reacional, que foi extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica revestida com grupos amino (Fuji Sylysia Chemical Ltd., NH-DM1020) (acetato de etilo:hexano = 1:19 a 1:1), obtendo-se 7,7 mg (rendimento de 10%) de 2-(1-((l-benzilpiperidina-4-il)(metil)amino)-1-oxopropano-2-iloxi)-4,6-dimetilpirimidina-5- il (metil)carbamato de terc-butilo. Sintetizou-se 2,6 mg (42% de rendimento) do composto do título a partir de 2-(1-((1— benzilpiperidina-4-il)(metil)-amino)-l-oxopropano-2-iloxi)-4,6-dimetilpirimidina-5-il(metil)carbamato de terc-butilo por via idêntica à do Exemplo 71.
Exemplo_103 :_Preparação_de_2- (5-amino-4,6- dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-ciclopropilacetamida (Composto 103) 0 composto do título foi sintetizado a partir do Composto 60 por via idêntica à do Exemplo 71.
Exemplo_104 :_Preparação_de_2- (5-amino-4,6- diisopropilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida (Composto 104)
Tal como no Exemplo 11, um derivado de ácido carboxílico foi sintetizado a partir do Composto 13. Em seguida, o composto do título foi sintetizado a partir do derivado de ácido carboxílico obtido e de l-benzil-N-metilpiperidina-4-amina, por via idêntica à do Exemplo 49. 43 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo 115: Preparação de bromidrato 2-(5-amino-4,6-dimethilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)—N— metilacetamida (Composto 115)
Composto 65 (198 mg) foi suspenso em metanol (1 ml) e ácido bromídrico (89 mg: solução aquosa a 47%) foi adicionado à suspensão à temperatura ambiente (20 a 30 °C). Após dissolução do composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Etanol (3 ml) foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura foi agitada sob refluxo. Água (0,6 ml) foi então acrescentada em porções. Após dissolução do resíduo, a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que era deixada a arrefecer. A seguir, foi agitada e arrefecida com gelo durante 1 hora e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com etanol e seco, obtendo-se 189 mg (78% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo_116:_Preparação_de_2- (5-amino-4,6- dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)—N-metilacetamida (Composto 116)
Composto 65 (200 mg) foi suspenso em metanol (1 ml) e solução de HC1 4N/1,4-dioxano (130 1) foi adicionada à suspensão, à temperatura ambiente (20 a 30 °C) . Após dissolução do composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, isopropanol (2,0 ml) foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura foi agitada sob refluxo. Água (0,2 ml) foi então adicionada em porções. Após dissolução do resíduo, a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que era deixada a arrefecer. A seguir, foi agitada e arrefecida com gelo durante 1 hora e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol e seco, obtendo-se 162 mg (74% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais amarelos claros. 44 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo 117: Preparação de maleato de 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida (Composto 117)
Composto 65 (1,0 g) foi suspenso em metanol (5,0 ml) e ácido maleico (307 mg) foi adicionado à suspensão, à temperatura ambiente (20 a 30 °C). Após dissolução do composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, isopropanol (5,0 ml) foi adicionado ao residuo resultante e a mistura foi agitada sob refluxo. Água (0,4 ml) foi então acrescentada em porções. Após dissolução do residuo, a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que era deixada a arrefecer. Subsequentemente, a mistura foi agitada e arrefecida com gelo durante 1 hora e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol e seco, obtendo-se 1,1 g (86% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo 118: Preparação de metanossulfonato de 2- (5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida (Composto 118)
Composto 65 (202 mg) foi suspenso em metanol (1 ml) e ácido metanossulfónico (50,6 mg) foi adicionado à suspensão à temperatura ambiente (20 a 30 °C). Após dissolução do composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, isopropanol (1,0 ml) foi adicionado ao resíduo obtido e a mistura foi agitada sob refluxo. Após dissolução do resíduo, a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que era deixada a arrefecer. Subsequentemente, a mistura foi agitada e arrefecida com gelo durante 1 hora e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol e seco, obtendo-se 232 mg (92% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo_119:_Preparação_de_2- (5-amino-4, 6- dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)—N-metilacetamida nitrato (Composto 119)
Composto 65 (186 mg) foi suspenso em metanol (1 ml) e ácido nítrico (44,3 mg: d = 1,42) foi adicionado à suspensão, à temperatura ambiente (20 a 30 °C) . Após dissolução do 45 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, isopropanol (2,0 ml) foi adicionado ao residuo resultante e a mistura foi agitada sob refluxo. Água (240 1) foi então adicionada em porções. Após dissolução do residuo, a mistura foi agitada durante a noite, ao mesmo tempo que era deixada a arrefecer. Subsequentemente, a mistura foi agitada e arrefecida com gelo durante 1 hora, e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol e seco, obtendo-se 116 mg (54% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo 120: Preparação de tosilato de 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida (Composto 120)
Composto 65 (201 mg) foi suspenso em metanol (1 ml) e mono-hidrato de ácido p-tosílico (99.3mg) foi adicionado à suspensão, à temperatura ambiente (20 a 30 °C) . Após dissolução do composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, isopropanol (2,0 ml) foi adicionado ao residuo obtido e a mistura foi agitada sob refluxo. Água (150 μΐ) foi então adicionada em porções. Após dissolução do residuo, a mistura foi agitada durante a noite, ao mesmo tempo que era deixada a arrefecer. Subsequentemente, a mistura foi agitada e arrefecida com gelo durante 1 hora, e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol e seco, obtendo-se 247 mg (84% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo 121: Preparação de etanossulfonato de 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida (Composto 121)
Composto 65 (202 mg) foi suspenso em metanol (1 ml) e ácido etanossulfónico (58,8 mg) foi adicionado à suspensão, à temperatura ambiente (20 a 30 °C). Após dissolução do composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, etanol (2,0 ml) foi adicionado ao residuo resultante e a mistura foi agitada sob refluxo. Água (100 μΐ) foi então acrescentada em porções. Após dissolução do residuo, a mistura foi agitada durante a noite, ao mesmo tempo que era deixada a arrefecer. Em seguida, foi agitada e arrefecida com 46 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ gelo durante 1 hora, e foi filtrada por sucção. 0 sólido resultante foi lavado com etanol e seco, obtendo-se 181 mg (70% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
Exemplo 122: Preparação de benzenossulfonato de 2- (5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(l-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida (Composto 122)
Composto 65 (200 mg) foi suspenso em metanol (1 ml) e mono-hidrato de ácido benzenossulfónico (83,4 mg) foi adicionado à suspensão à temperatura ambiente (20 a 30 °C). Após dissolução do composto, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, isopropanol (2,0 ml) foi adicionado ao residuo resultante e a mistura foi agitada sob refluxo. Água (230 1) foi eã<b acrescentada em porções. Após dissolução do residuo, a mistura foi agitada durante a noite, ao mesmo tempo gue era deixada a arrefecer. Subsequentemente, a mistura foi agitada e arrefecida com gelo durante 1 hora e foi filtrada por sucção. O sólido resultante foi lavado com isopropanol e seco, obtendo-se 194 mg (69% de rendimento) do produto desejado na forma de cristais brancos.
As propriedades físicas dos compostos preparados nos exemplos anteriores estão resumidas nas Tabelas de 1 a 14.
47 EP 2 151 439/PT
Tabela
48 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
49 EP 2 151 439/PT
Tabela
50 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
51 EP 2 151 439/PT
Tabela
52 EP 2 151 439/PT
Tabela
53 EP 2 151 439/PT
Tabela
54 EP 2 151 439/PT
Tabela
55 EP 2 151 439/PT
Tabela
56 EP 2 151 439/PT
Tabela 10
57 EP 2 151 439/PT
Tabela 11
58 EP 2 151 439/PT
Tabela 12
59 EP 2 151 439/PT
Tabela 13
60 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Os derivados de anel aromático de seis átomos no ciclo, contendo azoto, da presente invenção, representados pela fórmula (I-aa), foram avaliados quanto a diversas atividades, nos seguintes testes de 1 a 7:
Teste 1: Capacidade de promover o crescimento axonal
Teste 2: Capacidade de promover a angiogénese
Teste 3: Capacidade de promover o crescimento de neurites nos neurónios da medula espinal
Teste 4: Avaliação da angiogénese num modelo de membro inferior isquémico em ratos (isquemia crítica dos membros)
Teste 5: Capacidade de melhorar funções cardíacas num modelo de enfarte do miocárdio em ratos
Teste 6: Capacidade de melhorar funções num modelo de microesferas (microembolia) em ratos
Teste 7: Capacidade de melhorar funções num modelo de lesão da medula espinal em ratos
Descrevem-se a seguir os métodos específicos de avaliação.
Exemplo de Teste 1: Capacidade de promover o crescimento axonal
Seguindo o método de Μ. P. Mattson (Μ. P. Mattson, Brain Res. Rev., 13, 179, (1988)), a região do hipocampo foi isolada de embriões com 18 dias de ratos fémeas Wistar e os neurónios foram dispersos por meio do sistema de dissociação com papaína. Neurónios do hipocampo foram suspensos em NuSerum a 5% + suplemento B2 7 + meio Neurobasal a 5 x 104 células/poço/2 ml. Inoculou-se 2 ml da suspensão de células numa placa de 36 revestida com poli-D-lisina e os neurónios foram incubados a 37 °C numa incubadora com CO2 a 5%.
No dia 3 do período de incubação, 1 ml do meio de cultura foi substituído por 1 ml de Nu-serum a 5% + suplemento B27 + meio Neurobasal com AraC 2 mM. Cada composto de teste foi adicionado à cultura no dia 3 e no dia 7 do período de incubação. No dia 9, as células foram fixadas em 61 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ solução de paraformaldeído a 4%. Os axónios nervosos das células fixadas foram corados com anticorpo policlonal de coelho anti-proteina associada ao crescimento celular 43 e as células coradas foram quantificadas por meio do software Kurabo de quantificação da arborização neuronal. A capacidade (%) de cada composto de teste para promover o crescimento axonal foi estimada a partir da seguinte equação:
Capacidade promover crescimento axonal (%)= [(Medição composto de teste)/(Medição composto controlo)] x 100
Os compostos dos exemplos da Tabela 14 foram utilizados como compostos de teste e cada um foi adicionado em concentrações de 3 M e 0,3 M.
Os resultados apresentam-se na Tabela 14. Embora as determinações da Tabela 14 se refiram na sua maioria à concentração de 3 M, me^ães para a concentração de 0,3 M são apresentadas para os compostos que obtiveram um resultado de 120 (indicador de um efeito significativo) ou mais a esta concentração, ou compostos com um resultado bastante mais elevado a 0,3 M do que a 3 M.
Uma vez que neste teste se obteve um resultado de cerca de 120 para o bFGF, este valor é considerado o limiar para determinar se um certo composto tem a capacidade de promover o crescimento axonal.
Tabela 14
Composto n. ° Potenciação do crescimento axonal (%) (Concentração composto = 3 μΜ) 63 186 65 134 71* 140 100 128 104 134 (Cone. composto =0,3 μΜ) * para fins de comparação 62 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Como se pode ver na Tabela 14, todos os compostos dos exemplos da presente invenção apresentaram um resultado de 120 (valor que assinala um efeito significativo) ou superior, indicando uma capacidade considerável para promover o crescimento axonal.
Exemplo de Teste 2: Capacidade de promover a angiogénese
Utilizando um kit de ensaio da angiogénese com uma mistura de células endoteliais vasculares e fibroblastos humanos (KZ-1000; Kurabo), estudou-se a capacidade dos compostos de teste para promover a angiogénese. Cada composto de teste foi adicionado nos dias 1, 4 e 7 do período de incubação. No dia 9, as células foram imunocoradas com CD31 e fotografadas. As células de controlo foram cultivadas sob as mesmas condições, mas sem a adição de um composto de teste, e foram fotografadas. O comprimento do lúmen do vaso sanguíneo foi determinado através de imagens obtidas por meio de um software de quantificação da angiogénese. A capacidade (%) de cada composto de teste para promover a angiogénese foi estimada a partir da seguinte equação:
Capacidade promover angiogénese (%)=[(Medição composto de teste)/(Medição composto controlo)] x 100
Os compostos dos exemplos apresentados na Tabela 15 foram utilizados como compostos de teste. Os resultados estão também apresentados na Tabela 15. Embora as determinações da Tabela 15 tenham, na sua maioria, sido levadas a cabo a uma concentração de 3 M, medições para a concentração de 0,3 M são apresentadas para os compostos que obtiveram um resultado de 120 (valor que indica um efeito significativo) ou mais a esta concentração, ou compostos com um resultado bastante mais alto a 0,3 M do que a 3 M.
Uma vez que neste teste se obteve um resultado de cerca de 120 para o bFGF, 120 é o valor limiar para determinar se um certo composto tem ou não a capacidade de promover a angiogénese. 63 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Tabela 15
Composto n. ° Potenciação da angiogénese (%) (Concentração composto = 3 μΜ) 65 170 71* 126 100 116 (Cone. composto =0,3 μΜ) * para fins de comparação
Como se pode ver na Tabela 15, todos os compostos dos exemplos da presente invenção apresentaram um resultado de 120 (indicador de um efeito importante) ou superior, sugerindo uma capacidade significativa para promover a angiogénese.
Exemplo de Teste 3: Capacidade de promover o crescimento de neurites nos neurónios da medula espinal
Seguindo o método de Martin G. Hanson Jr. [J. Neurosci., 1998 Sep. 15; 18(18): 7361-71], isolou-se a região da medula espinal de embriões com 15 dias de ratos fémeas Wistar e as células foram dispersas com o sistema de dissociação de papaina. Os neurónios foram colhidos com um gradiente de densidade de Metrizamida a 6,8% e foram suspensos em meio de Leibovitz-15 + FBS a 2%, por forma a obter-se uma densidade de 2 x 103 células/poço/200 L. Inoculou-se 200 1 suspensão de células numa placa de 96 poços revestida com poli-D-lisina/laminina e a placa foi incubada numa incubadora a 37 °C. Os compostos de teste foram adicionados 1 hora após a inoculação de células.
No dia 3 do período de incubação, os neurónios foram marcados com Calcein-AM e os comprimentos das neurites foram determinados com o analisador de células IN Cell Analyzer (GE Healthcare Bioscience). A capacidade (%) de cada composto de teste para promover o crescimento de neurites foi estimada da seguinte equação:
Capacidade promover crescimento neurites (%)= [(Medição composto de teste)/(Medição composto controlo)] x 100 64 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Os compostos dos exemplos 65 e 71 foram usados como compostos de teste e foram adicionados a uma concentração de 0,1 μΜ cada um.
Os resultados apresentam-se na Tabela 16. Neste teste, obteve-se um valor de cerca de 130 para o bFGF. Na Tabela 16, 120 é utilizado como valor limiar, para indicar se um determinado composto tem um efeito significativo.
Tabela 16
Composto n. ° Potenciação do crescimento de neurites na medula espinal (%) (Concentração composto =0,1 μΜ) 65 135 71* 139 * para fins de comparação
Como se pode ver na Tabela 16, cada um dos compostos de exemplo da presente invenção apresentou um resultado de cerca de 120 (indicador de um efeito significativo) ou mais, sugerindo uma capacidade considerável para promover o crescimento de neurites nos neurónios da medula espinal.
Exemplo de Teste 4: Avaliação da angiogénese num modelo de isquemia dos membros inferiores (isquemia crítica dos membros) em ratinhos (teste in vivo)
Seguindo o método de Ichiro Masaki [Circ Res. 90; 966-973 (2002)], excisou-se a artéria femoral esquerda de ratinhos Balb/c a fim de estabelecer um modelo de isquemia critica dos membros (n = 29 a 30). O composto de teste utilizado foi o Composto de Exemplo 65, que foi administrado por via oral uma vez por dia, a uma dose de 0,1 mg ou 1,0 mg/kg, durante 10 dias, com inicio no dia de excisão da artéria femoral. Depois de se verificar necrose nos membros inferiores de um animal, a observação foi interrompida e a taxa de sobrevida dos membros inferiores foi monitorizada ao longo do tempo. 65 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Os resultados estão apresentados na Figura 1, que se refere aos resultados do Composto de Exemplo 65.
Na figura, uma linha grossa sólida indica um grupo veiculo, uma linha fina pontilhada indica um grupo em que o composto foi administrado a 0,1 mg/kg/dia, e uma linha fina sólida indica um grupo em que o composto foi administrado a 1,0 mg/kg/dia. *: P < 0,05 **: P < 0,01 ***: p < 0,001 vs. veiculo pelo teste de Wilcoxon.
Os resultados indicam que o Composto de Exemplo 65 da presente invenção resultou num aumento da sobrevida da veia/artéria femoral dos membros inferiores e, portanto, é muito eficaz para melhorar a isquemia critica do membro.
Exemplo de teste 5: Capacidade de melhorar as funções cardíacas mim modelo de enfarte do miocárdio em ratos
De acordo com o método de Masakatsu Wakeno et al. [Circulation 114: 1923-1932 (2006)], rato machos Slc:SD de 10 semanas de idade foram anestesiados com pentobarbital e abertos na área do peito. A artéria coronária descendente anterior esquerda (LAD) foi completamente obstruída para reproduzir um modelo de enfarte do miocárdio. 0 grupo de simulação foi submetido apenas a cirurgia torácica. 0 composto de teste utilizado foi o Composto de Exemplo 65, que foi administrado por via oral uma vez por dia, a uma dose de 0,01 mg/kg, 0,1 mg/kg ou 1,0 mg/kg, durante 28 dias, com início no dia de criação do modelo de enfarte do miocárdio (após o despertar da anestesia).
Quatro semanas após a criação do enfarte do miocárdio, os animais foram anestesiados com pentobarbital e monitorizados quanto à sua quimiodinâmica cardíaca por meio de um cateter com espelho. A seguir, colheram-se amostras de sangue da aorta abdominal e determinou-se tanto o peso do pulmão molhado como os níveis plasmáticos de BNP após a colheita de sangue arterial (RIA).
Os resultados apresentam-se nas Figuras de 2 a 5. 66 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
As Figuras 2, 3, 4 e 5 mostram os resultados de LVEDP, LVdP/dt máximo, peso do pulmão e níveis plasmáticos de BMP, respetivamente. #: P < 0,05, ##: P < 0,01 entre simulação e controlo pelo teste t de Student *: P < 0,05, **: P < 0,01: vs. controlo pelo teste de
Dunnett O Composto de Exemplo 65 suprimiu tanto a redução da contração ventricular esquerda máxima e da velocidade diastólica após enfarte do miocárdio, como o aumento da pressão diastólica final e do peso do pulmão húmido, indicador de congestão pulmonar. O composto também suprimiu o aumento dos níveis plasmáticos de BNP. Estes resultados demonstram que o Composto de Exemplo 65 da presente invenção é muito eficaz em melhorar a diminuição das funções cardíacas e a insuficiência cardíaca associadas ao enfarte do miocárdio.
Exemplo de Teste 6: Capacidade para melhorar funções ruim modelo de microesferas (microembolia) em ratos
Seguindo o método de Ichiro Date et al. [Journal of Neuroscience Research 78; 442-453 (2004)], foram utilizados ratos machos Crl:CD(SD), de 8 semanas de idade. Os animais foram anestesiados com halotano e fez-se uma incisão ao longo da linha mediana. A artéria carótida direita foi separada e um fio foi enlaçado à volta da artéria carótida comum e da artéria carótida externa. A artéria pterigopalatina foi temporariamente apertada com um grampo de aneurisma. O fluxo de sangue através da artéria carótida comum e da artéria carótida externa foi temporariamente interrompido e uma suspensão de microesferas (0,1 ml), composta por microesferas dispersas numa solução de sacarose a 30% (1800 microesferas/0,1 ml), foi injetada na artéria carótida comum. Após injeção da suspensão e enquanto o fluxo sanguíneo estava interrompido, a perfuração da agulha de injeção foi enchida com cola instantânea. 0 fluxo sanguíneo foi restaurado e a ferida cirúrgica foi suturada. Os sintomas neurológicos foram observados no dia seguinte à cirurgia. Os animais foram distribuídos aleatoriamente por cada grupo de tratamento em 67 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ função dos sintomas neurológicos, da diminuição no peso corporal do dia anterior e do peso nesse dia. 0 composto de teste utilizado foi o Composto de Exemplo 65, que foi administrado numa dose de 1,0 mg/kg, e também numa dose de 0,1 mg/kg. O composto foi administrado por via oral uma vez por dia, durante 10 dias, com inicio do dia seguinte à cirurgia. As funções motoras coordenadas foram avaliadas 5 vezes num cilindro giratório (rotarod) acelerado (4 a 40 rpm/5 min), 2 semanas após a cirurgia. O tempo total no cilindro giratório, como parâmetro padrão, está resumido na Fig. 6. A Fig. 6 mostra o efeito do composto duas semanas após a injeção de microesferas (parâmetro padrão do teste "rotarod"). A figura mostra os resultados dos testes "rotarod" duas semanas após o episódio isquémico, em que o composto foi administrado por via oral, uma vez por dia, durante 10 dias, a 0,1 mg/kg ou 1,0 mg/kg. Na figura mostra-se o tempo total no cilindro giratório, como parâmetro padrão. A Fig. 6 mostra os resultados do Composto de Exemplo 65. ***: p < 0,0001, teste de Dunnett de múltiplos intervalos vs. veiculo.
Estes resultados indicam que o Composto de Exemplo 65 da presente invenção é altamente eficaz em melhorar o enfarte cerebral isquémico e as suas consequências.
De acordo com um artigo por Kraft et al. (Eur. J.
Neurosci. 2005 Jun; 21(11):3117-32), a experiência do Exemplo de Teste 6, em que se utilizam microesferas para tratar um enfarte cerebral causado por embolia, funciona como modelo adequado para distúrbios microvasculares, um sinal de transtorno cognitivo. Assim, os resultados do Teste de Exemplo 6 podem indicar que os compostos da presente invenção são eficazes em melhorar a demência. 68 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ
Exemplo de Teste 7: Capacidade de melhorar as funções num modelo de lesão da medula espinal (SCI) em ratos
Seguindo o método de Venkata Ramesh Dasari et al. [J Neurotrauma. 2007 Feb; 24 (2) : 391-410], utilizaram-se ratos fémeas Slc:SD de 9 semanas de idade. Os animais foram anestesiados com pentobarbital e foi feita uma incisão ao longo da linha mediana dorsal. Depois de a coluna vertebral ter sido exposta pela incisão dorsal, o arco da nona vértebra torácica foi removido com uma tesoura própria para ossos, prestando atenção para não danificar a dura-máter. Os ossos superiores e inferiores foram fixados por forma a posicionar a região da coluna vertebral exposta sob o dispositivo de impacto (onde é aplicado o impacto) e em seguida aplicou-se uma força de 200 kdyn no local. A extensão tónica dos membros inferiores foi avaliada pela lesão da medula espinal. O composto de teste utilizado foi o Composto de Exemplo 65, que foi administrado numa dose de 1 mg/kg. Mais especificamente, o composto foi administrado através da veia da cauda uma vez por dia, durante 10 dias, com inicio decorridos 90 min após a cirurgia. A função motora dos membros inferiores foi avaliada pela pontuação BBB (Basso DM, Beattie MS, Bresnahan JC:J Neurotrauma. 1995;12:1-21), uma vez por semana, durante 5 semanas após a cirurgia. Os resultados apresentam-se na Fig. 7.
Os resultados indicam que o Composto de Exemplo 65 da presente invenção é altamente eficaz em melhorar lesões da medula espinal.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Os compostos da presente invenção possuem a capacidade de promover o crescimento axonal associada à capacidade de promover a angiogénese e, por isso, são eficazes em reduzir ou tratar lesões do sistema nervoso central como traumatismo craniano e lesão da medula espinal, enfarte cerebral, doenças cardíacas isquémicas como enfarte do miocárdio e angina de causa orgânica, doença oclusiva arterial periférica como isquemia crítica dos membros ou os efeitos secundários destas, ou outras doenças para as quais os compostos da 69 ΕΡ 2 151 439/ΡΤ presente invenção são considerados eficazes. A presente invenção é, por isso, de significativa importância médica.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 é um diagrama ilustrativo dos resultados do
Composto de Exemplo 65 no Exemplo de Teste 4. A Fig. 2 é um diagrama dos resultados de LVEDP no Exemplo de Teste 5. A Fig. 3 é um diagrama dos resultados da LVdP/dt máxima no Exemplo de Teste 5. A Fig. 4 é um diagrama ilustrativo dos resultados da determinação do peso do pulmão no Exemplo de Teste 5. A Fig. 5 é um diagrama dos resultados dos níveis plasmáticos de BMP do Exemplo de Teste 5. A Fig. 6 é um diagrama ilustrativo dos resultados do
Composto de Exemplo 65 no Exemplo de Teste 6. A Fig. 7 é um diagrama dos resultados do Exemplo de
Teste 7.
Lisboa, 2014-04-01

Claims (7)

  1. ΕΡ 2 151 439/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela seguinte fórmula (I-aa):
    (I-aa) em que R1 e R2 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo acetilo, um grupo carbamoilo, um grupo carboxilo, um grupo éster de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, não substituída ou substituída com halogéneo, ou um grupo -NR3R4, em que R3 e R4 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de oxigénio, um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, não substituída ou substituída com halogéneo, ou um grupo alquiloxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, com 2 a 10 átomos de carbono; R5 e R6 são, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclica, com 1 a 5 átomos de carbono, não substituída ou substituída com halogéneo; R7 é um grupo alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclico, com 1 a 5 átomos de carbono; E é um atomo de oxigénio ou um grupo -NR , em que R e um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 5 átomos de carbono. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 2 151 439/ΡΤ 2/3
  2. 2. Composto da reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na Fórmula (I-aa), R1 e R2 são, cada um, um grupo metilo, R3, R4, R5, e R6 são, cada um, um átomo de hidrogénio, e R7 é um grupo alquilo de Ci a C5.
  3. 3. Composto da reivindicação 1 selecionado do grupo constituído por: N-(l-benzilpiperidina-4-il)-2-(4,6-dimetil-5-niropirimidina-2-ilamino)-N-metilacetamida; 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-ilamino)-N-(1-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida; 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida; 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-benzilpiperidina-4-il)-N-metilpropanamida; N-(l-benzilpiperidina-4-il)-2-(4,6-dimetil-5-(metilamino)pirimidina-2-iloxi)-N-metilpropanamida; 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-benzilpiperidina-4-il)-N-ciclopropilacetamida; e 2-(5-amino-4,6-diisopropilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto da reivindicação 3, selecionado do grupo constituído por: 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-ilamino)-N-(1-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida; e 2-(5-amino-4,6-dimetilpirimidina-2-iloxi)-N-(1-benzilpiperidina-4-il)-N-metilacetamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 2 151 439/ΡΤ 3/3
  5. 5. Preparação farmacêutica, contendo um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como principio ativo.
  6. 6. Preparação farmacêutica como definida na reivindicação 5, para utilizar no tratamento ou redução de uma doença que compreende lesão do sistema nervoso central, tal como traumatismo craniano e lesão da medula espinal, bem como enfarte cerebral, doenças cardíacas isquémicas e doença oclusiva arterial periférica, ou os efeitos secundários destas doenças.
  7. 7. Agente para promover o crescimento axonal e/ou promover a angiogénese, ou um agente terapêutico para tratar ou reduzir uma doença que compreende lesão do sistema nervoso central, tal como traumatismo craniano e lesão da medula espinal, bem como enfarte cerebral, doenças cardíacas isquémicas e doença oclusiva arterial periférica, ou os efeitos secundários destas doenças, promovendo o crescimento axonal e/ou promovendo a angiogénese, que contém um composto das reivindicações de 1 a 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como um princípio ativo. Lisboa, 2014-04-01
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