PT2060568E - Polimorfos de erdosteína enantiopura - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "POLIMORFOS DE ERDOSTEINA ENANTIOPURA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se, de uma maneira genérica, a erdosteina, em particular a erdosteína enantiopura na forma de polimorfos cristalinos e a processos para a sua preparação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A erdosteina (nome químico, ácido 2-[N-3-(2-oxotetra-hidro tienil)]acetamido)-tioglicólico) de fórmula 1 foi primeiro divulgada no documento FR 2 502 153 e na patente US 4 411 909.

O

Fórmula 1 A erdosteina R, S racémica é utilizada na terapêutica de doenças do tracto respiratório graças às suas propriedades 2 2 mucolíticas. sólido, cuja 1 adiante. O racemato existe numa única forma em estado caracterização física está apresentada na tabela

Tabela 1

Caracterizaçao de Erdosteína Racémica

Padrao de difracçao de Picos de absorção de Curva de aquecimento Raio X com pó infravermelho obtida por DSC picos 2theta (graus) (FIG. IV) (FIG. V) (FIG. VI) 18,2 19, 7 1796 cirT1 Pico de fusão na 20, 1 1740 cm-1 gama de 141-168 °C 21, 5 1686 cm-1 25, 9 1675 cm-1 Aparecimento a 156 °C 27,4 1609 cnT1 28, 4 1561 cnT1 Pequeno ombro a 31,3 1162 cnT1 155 °C 32,8 36,7

Uma desvantagem associada à utilização da erdosteína racémica é a sua fraca fluidez e solubilidade, que afecta, de forma negativa, os processos de fabrico das formas 3 farmacêuticas acabadas e a biodisponibilidade. Na realidade, quando um pó não flui facilmente, é necessário adicionar lubrificantes com a finalidade de preparar formas farmacêuticas sólidas, tais como comprimidos ou cápsulas.

Outras propriedades importantes das formas farmacêuticas sólidas são a solubilidade e a taxa de dissolução em fluidos aquosos (em particular nos sucos gástricos); estas propriedades influenciam a dosagem e a biodisponibilidade dos princípios activos.

No campo farmacêutico, os polimorfos dos princípios activos muitas vezes permitem melhorar o processo de fabrico de formas farmacêuticas acabadas. Tanto a fluidez como a solubilidade dependem, na realidade, da forma em estado sólido do princípio activo, que, por sua vez é influenciada pela conformação e orientação das moléculas na célula cristalina unitária. A célula unitária define um polimorfo particular e pode dar origem a um comportamento térmico, padrão cristalográfico do raio-x e absorção de infravermelho específicos. Cada polimorfo pode, desse modo, possuir propriedades de estado sólido específicas como a fluidez e a taxa de dissolução.

Desse modo, seria desejável proporcionar polimorfos de erdosteína e processos para a sua preparação, com a finalidade de superar a sua fraca fluidez e solubilidade.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Foi agora constatado que os enantiómeros de erdosteína pura, isto é, R-erdosteína (fórmula 2 adiante) e S-erdosteína (fórmula 3 adiante) exibem um comportamento polimórfico, cada 4 um dando origem a um polimorfo, daqui por diante referido como Forma I (polimorfo I), caracterizado por um comportamento térmico, padrão de difracção de raio-x e absorção de infravermelho específicos. 4

COOR1

COOR1 Fórmula 3 Fórmula 2

Desse modo, numa forma de realização, a invenção proporciona um polimorfo cristalino de erdosteína enantiomericamente substancialmente pura, referida como Forma I, caracterizada pelas seguintes propriedades físicas: • padrão de difracção de raio-X de pó com picos em cerca de 17, 0, 20, 1, 22,8, 23,4, 27,3, 28, 0, 29,1, 30,6, 33,2 +- 0,2 graus dois-theta, essencialmente como representado na FIGURA I; • espectro de absorção de infravermelho com picos em cerca de 1740, 1692, 1683, 1607 e 1576 cm-1, essencialmente como representado na FIGURA II; • ponto de fusão em cerca de 112-134 °C (aparecimento em 123 °C) , com um termograma de DSC essencialmente como representado na FIGURA III.

Estes dados estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2 5

Caracterização de Erdosteína Forma I Padrão de difracção de Picos de absorção de Curva de aquecimento Raio X com pó infravermelho obtida por DSC 2theta (graus) (FIG. I) picos (FIG. II) (FIG. III) 17, 0 20, 1 22,8 1740 cm4 23,4 16 92 cm-1 Pico de fusão na 27,3 16 83 cm-1 gama de 141-168 °C 28, 0 16 07 cm-1 29,1 1576 cnT1 Aparecimento a 123 °C 30,6 A erdosteína R ou S de Forma I enantiomericamente pura pode ser preparada por meio de um processo que compreende as seguintes etapas: a) proporcionar uma solução de erdosteína R ou S enantiomericamente pura num solvente orgânico, preferencialmente acetona; b) adicionar amoníaco gasoso ou aquoso para precipitar

o sal de amónio de erdosteína R ou S enantiomericamente pura; c) recuperar o sal de amónio; d) dissolver o sal de amónio em água; 6 e) acidificar a solução de água resultante com ácido clorídrico; f) arrefecer a solução de água acidificada de modo a precipitar a erdosteína R ou S de Forma I enantiomericamente pura; g) recuperar a erdosteína R ou S de Forma I enantiomericamente pura.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o processo é conduzido a uma temperatura entre 0 e 50 °C, mais preferencialmente à temperatura ambiente e a erdosteína de Forma I enantiomericamente pura é recuperada na etapa f) pela refrigeração da solução a uma temperatura de cerca de 0 a 10 °C.

Os polimorfos da invenção possuem propriedades químico-físicas vantajosas em relação à forma amorfa racémica, em particular em termos de fluidez e taxa de dissolução. Estas vantagens ficarão mais claras por meio da consideração da seguinte comparação entre a Forma I de S-erdosteína e a forma racémica amorfa. O ensaio para a avaliação da fluidez demonstrou que a erdosteína racémica não flui através do funil. De modo oposto, a Forma I tem um tempo de fluxo de cerca de 35 segundos, o que permite a manipulação e a transferência do pó mais facilmente, e evita a utilização ou redução da quantidade de lubrificantes na formulação farmacêutica acabada.

Esta comparação está apresentada na Tabela 3.

Tabela 3 7

Comparaçao da Fluidez Tempo de fluxo (valor médio) Erdosteína Racémica OO Erdosteína Forma I 35, 6"

Um ensaio da taxa de dissolução foi realizado com a finalidade de definir a Taxa de Dissolução Intrínseca de Erdosteína de Forma I e Erdosteína Racémica. Seis comprimidos finos de 150 mg de S-erdosteína de Forma I e seis comprimidos de 150 mg de erdosteína racémica foram preparados por compressão com uma prensa de 10 toneladas e foi avaliado o seu perfil de dissolução em ácido clorídrico 0,1 M.

Os dois perfis estão apresentados na FIGURA VII, superpostos no mesmo gráfico. Como pode ser claramente observado, o perfil de dissolução da Forma I é muito diferente da erdosteína racémica não polimórfica. Na realidade, depois de 15 minutos mais de 80% da Forma I são dissolvidos, ao passo que 25 minutos são necessários para dissolver 40% da erdosteína racémica. A maior solubilidade da Forma I permite obter uma forma farmacêutica melhorada em termos de dosagem e biodisponibilidade. A invenção é agora ilustrada em maior detalhe nos exemplos adiante.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS • A FIGURA I é um espectro de difracção de raio-X de pó característico da S-erdosteína e R-erdosteína de

Forma I; 8 • a FIGURA II é um espectro de absorção de infravermelho (IV) característico da S-erdosteína e R-erdosteína de Forma I; • a FIGURA III é um termograma de DSC característico da S-erdosteina e R-erdosteína de Forma I; • a FIGURA IV é um espectro de difracção de raio-X de pó característico da R,S-erdosteína; • a FIGURA V é um espectro de absorção de infravermelho (IV) característico da R,S-erdosteína; • a FIGURA VI é um termograma de DSC caracterí stico da R,S-erdosteína; • a FIGURA VII é uma comparação entre a dissolução da S-erdosteína de forma I e a erdosteína racémica.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação de S-Erdosteína de Forma I A S-erdosteína enantiomericamente pura (300 g) é dissolvida em acetona (5 L). Amoníaco aquoso a 28% (85 mL) é adicionado, desse modo fazendo precipitar o sal de amónio do produto desejado, que é filtrado e seco sob vácuo. O sólido resultante é dissolvido em água (1 L) e acidificado ao pH 3 com a adição de ácido clorídrico a 37%. A S-erdosteína de Forma I assim obtida é filtrada e seca sob vácuo para obter 250 g do produto puro. 9

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • FR 2502153 [0002] • US 4411909 A [0002]

Claims (3)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Erdosteína cristalina (R) ou (S) de forma (I) caracterizada pelos seguintes parâmetros físicos: • padrão de difracção de raio-X de pó com picos em cerca de 17, 0, 20, 1, 22,8, 23, 4, 27,3, 28,0, 29, 1, 30,6, 33,2 +- 0,2 graus dois-theta; • espectro de absorção de infravermelho com picos em cerca de 1740, 1692, 1683, 1607 e 1576 cm 1; • ponto de fusão em cerca de 112-134 °C com aparecimento em 123 °C e com um termograma DSC.

2. Processo para a preparação de um polimorfo (I) de erdosteína cristalina R ou S de acordo com a reivindicação 1, que compreende as seguintes etapas: a) proporcionar uma solução de erdosteína R ou S enantiomericamente pura num solvente orgânico; b) adicionar amoníaco gasoso ou aquoso para precipitar o sal de amónio de erdosteína R ou S; c) recuperar o sal de amónio; d) dissolver o sal de amónio em água; e) acidificar a solução de água resultante com ácido clorídrico; f) arrefecer a solução de água acidificada de modo a precipitar a erdosteína R ou S de Forma I enantiomericamente pura; g) recuperar a erdosteína R ou S de Forma I enantiomericamente pura. 2 Processo de acordo com a revindicação 2, em que o solvente orgânico é acetona. Processo de acordo com a revindicação 2 ou 3, que é realizado a uma temperatura compreendida entre 0 e 50 °C.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, em que a etapa f) é levada a cabo pelo arrefecimento da solução a 0-10 °C.