PT2044021E - Processo para preparar o remifentanilo, seus intermediários, utilização dos referidos intermediários e processos para a sua preparação - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA PREPARAR O REMIFENTANILO, SEUS INTERMEDIÁRIOS, UTILIZAÇÃO DOS REFERIDOS INTERMEDIÁRIOS E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a um processo para preparar remifentanilo, seus intermediários, utilização dos intermediários referidos e processos para a sua preparação.
TÉCNICA ANTERIOR A classe da 4-anilidopiperidina dos analgésicos opióides é vastamente utilizada durante processos cirúrgicos como auxiliares da anestesia. Desde que foi introduzido o protótipo, fentanilo, 1, nos anos 1960, foram desenvolvidos outros derivados (sufentanilo, 2, alfentanilo, 3) de modo a melhorar as suas propriedades. Entre eles, é de especial interesse o remifentanilo devido à sua duração de acção ultracurta. Esta caracteristica torna-o particularmente adequado para anestesia, uma vez que proporciona uma recuperação mais rápida e sem acumulação do fármaco durante a infusão continua. 1
Alfentanilo,3 0 remif entanilo é o nome INN do composto químico éster metílico do ácido 4-{(metoxicarbonil)-4-[(1-oxopropil)fenilamino]-1-piperidinajpropanóico. Tem a seguinte fórmula química:
E actualmente comercializado sob o nome comercial de ULTIVA, como a sua forma de sal de cloridrato. 0 remifentanilo foi divulgado no pedido da patente EP383579A. Apesar das propriedades interessantes deste composto, foram descritos poucos processos para a sua preparação. 2 o Λ N(h,NHPh - õ H2NOCv.NHPh 'N' °ίγ^\
Ο documento ΕΡ383579Α divulga, genericamente, dois processos que podem conduzir ao remifentanilo: por reacção de um derivado de piperidina com um reagente que serve para introduzir o substituinte do N no anel piperidina e por esterif icação do grupo carboxilo do substituinte do N no anel piperidina. Em particular, o exemplo 10 do referido pedido descreve um processo para preparar o remifentanilo por reacção da piperidina correspondente com acrilato de metilo para proporcionar o remif entanilo como um óleo. O sal de cloridrato é preparado por dissolução da base livre no metanol e adição do cloreto de hidrogénio (Esquema 1). É descrita uma síntese optimizada para a preparação do referido intermediário piperidina em Kiricojevic V.D. et al., 3 J. Serb. Chem. Soc. 67(12)793-802(2002). Começa a partir da l-benzil-4-piperidona e compreende sete passos com um rendimento global de 22%. O pedido internacional W00140184A2 refere-se a (fenilamino)-4-piperidinoanilidas como intermediários para a preparação de derivados e análogos do fentanilo (Esquema 2) . Menciona, também, no exemplo 10 B, os passos de uma possível via de síntese para preparar o remifentanilo, utilizando os referidos intermediários, por alquilação de 4-(fenilamino)-4-piperidinocarboxi-(N-metilanilida) com acrilato de metilo, conversão da amida terciária para éster metílico e reacção com cloreto de propionilo. Deverá ser notado que, nesta abordagem, o material de partida está bastante distante dos precursores disponíveis comercialmente. 4
ο PhHN
COOEt
MeOOCt X Ph θγ^\ s COOMe
Esquema 2
SUMÁRIO DA INVENÇÃO 0 problema a ser resolvido pela presente invenção é proporcionar um processo alternativo para preparar o remifentanilo. 0 processo é vantajoso em vários aspectos relativamente aos processos da técnica anterior.
Consequentemente, um primeiro aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 5 ο.
(l) em que R1 e R2 são, independentemente, um alquiloCi-C4 linear ou ramificado ou H, que compreende converter o grupo nitrilo de um composto de fórmula (II) NC N V Ph s COOR3 (II) em que R3 é um alquiloCi-C4 linear ou ramificado ou H, num grupo -COOR1, em que R1 é como definido acima, num sistema de solventes apropriado e, opcionalmente, quando no composto resultante de fórmula (I), pelo menos um de R1 e R2 não é um grupo metilo, transformando o referido R num grupo metilo e, opcionalmente, se desejado, convertendo também o composto da fórmula (I) ou um seu sal num seu sal farmaceuticamente aceitável. 6
Um segundo aspecto da invenção refere-se a um composto da fórmula (II):
O
'Ph ÍOOR3 (II) em que R3 é como definido acima.
Um terceiro aspecto da invenção refere-se a um composto da fórmula (III):
H
'Ph COOR3 (III) em que R3 é como definido acima.
Um quarto aspecto da invenção refere-se à utilização de um composto da fórmula (II), como definido no segundo aspecto da invenção, e suas formas de realização correspondentes para a preparação do remifentanilo
Um quinto aspecto da invenção refere-se à utilização de um composto da fórmula (III), como definido no terceiro aspecto da 7 invenção, e suas formas de realização correspondentes, para a preparação do remifentanilo.
Um sexto aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula (II), como definido no segundo aspecto da invenção, e suas formas de realização correspondentes, que compreende a acilação de um composto da fórmula (III)
H
'Ph (III) em que R3 é como definido acima, com um agente de acilação capaz de introduzir um grupo propionilo.
Um sétimo aspecto da invenção refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula (III), como definido no terceiro aspecto da invenção, e suas formas de realização correspondentes, que compreende a reacção do ácido 3-(4-oxo-l-piperidina)propanóico, éster de alquílicoCi-C4, com anilina e uma fonte de cianeto, sob condições reaccionais do tipo Strecker. 0 processo da presente invenção apresenta várias vantagens que são altamente desejáveis para a preparação do remifentanilo a uma escala industrial. Proporciona um processo alternativo, em 8 que o número de passos para preparar o remifentanilo a partir de produtos comerciais é significativamente reduzido comparativamente aos processos conhecidos na técnica, os produtos de partida estão disponíveis rapidamente, o processo é economicamente vantajoso e proporciona o remifentanilo de um modo eficiente e altamente simplificado. Várias tentativas anteriores descritas na literatura falharam na redução dos passos da síntese do remifentanilo (e. g., por tentativa sem sucesso da conversão directa de um intermediário anilino-nitrilo num intermediário anilino-éster) (Kiricojevic V.D. et ai., J.Serb.Chem.Soc. 67(12) 793-802(2002)). Uma forma de realização da invenção, não só reduz o número de passos da via sintética, como também tem sucesso na conversão directa do grupo nitrilo no grupo éster. Assim, o remifentanilo e mesmo o seu sal de cloridrato pode ser obtido num passo a partir do intermediário nitrilo, que pode ser facilmente obtido a partir de materiais de partida simples e baratos.
Os intermediários proporcionados pela presente invenção permitem a preparação do remifentanilo em poucos passos relativamente aos processos conhecidos na técnica.
Definições
Por alquiloC1-C4 ou alquiloCi-C4 linear ou ramificado, como aqui utilizado, entende-se um grupo alquilo linear ou ramificado que contém até 4 átomos de carbono. Assim, inclui um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. 9
Por alquiloC2-C4 linear ou ramificado, como utilizado aqui, entende-se um grupo alquilo linear ou ramificado que contém de 2 a 4 átomos de carbono. Assim, inclui um grupo etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PARTICULARES
Como referido acima, no processo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, o grupo nitrilo de um composto da fórmula (II) é convertido num grupo -COOR1, em que R1 é um alquiloCi-C4 linear ou ramificado ou H.
As melhores condições para efectuar o processo variam de acordo com os parâmetros considerados pelo especialista na técnica, tais como os grupos R, os solventes, temperatura e semelhantes. Tais condições reaccionais podem ser facilmente determinadas pelo especialista na técnica, através de testes de rotina e com o ensinamento dos exemplos incluídos neste documento. 0 grupo nitrilo pode ser convertido num grupo -COOH por hidrólise num meio ácido ou básico. As condições acídicas adequadas incluem ácidos fortes, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido trifluoroacético, em solventes polares, tais como água e ácido acético. As condições básicas adequadas incluem hidróxido de sódio ou potássio como bases e água ou álcoois como solventes. Também podem ser utilizadas bactérias para esta transformação. Os detalhes típicos desta forma de realização do processo podem ser encontrados em Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformation, 2a Ed, Wiley-VCH, p. 1986. 0 grupo nitrilo pode ser convertido num grupo -COOR1, em que R1 10 significa alquiloCi-C4 linear ou ramificado, por uma reacção de alcoólise. Os detalhes típicos desta forma de realização do processo podem ser encontrados em Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformation, 2a Ed, Wiley-VCH, p. 1987.
Como referido no primeiro aspecto da invenção, quando no composto resultante da conversão do grupo nitrilo num grupo COOR1, pelo menos um de R1 e R2 não são um grupo metilo, a conversão é, opcionalmente, seguida por uma transformação do referido R num grupo metilo. A referida transformação do referido R pode ser efectuada por uma reacção de esterificação, quando o referido R é H, ou uma reacção de transesterificação, quando o referido R é um alquiloC2-C4 linear ou ramificado. A referida reacção de esterificação pode ser efectuada com uma solução de cloreto de hidrogénio em metanol, e. g., como descrito em Synth. Commun. 1998, 28, 471-474. A referida reacção de transesterificação pode, também, ser efectuada com uma solução de cloreto de hidrogénio em metanol, e. g., como descrito em Synth. Commun. 1998, 28, 471-474.
Numa forma de realização preferida, o grupo nitrilo é convertido num grupo -COOR1, em que R1 significa um alquiloCi-C4 linear ou ramificado, por uma reacção de alcoólise. Deste modo, o sistema de solventes para efectuar a referida conversão, compreende, de um modo preferido, um álcoolCi-C4 linear ou ramificado e um ácido forte orgânico ou inorgânico. 0 ácido forte é, de um modo preferido, seleccionado do grupo consistindo de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido metanossulfónico e ácido sulfúrico. A reacção de alcoólise é, de um modo preferido, efectuada a uma temperatura compreendida na gama de 80 °C a 0 °C. De um modo 11 mais preferido, de 40 °C a 10 °C e, de um modo ainda mais preferido, à temperatura ambiente.
De um modo preferido, a alcoólise é uma metanolise ou uma etanolise. Deste modo, o álcool é, de um modo preferido, seleccionado do grupo consistindo de metanol e etanol, de um modo mais preferido, metanol. Quando é empregue metanol, o nitrilo é directamente convertido num grupo COOMe. Quando o etanol é empregue, o grupo nitrilo é convertido num grupo COOEt.
Numa forma de realização, o processo compreende a conversão do grupo nitrilo de um composto da fórmula (II), em que R3 é um grupo etilo, num grupo COOEt em etanol e na presença de um ácido orgânico ou inorgânico forte e o(s) grupo(s) éster etílico do composto obtido são, depois, transformados no éster metílico por reacção de transesterificação em metanol.
Numa forma de realização preferida, R1, R2 e R3 são um grupo metilo. Numa forma de realização particularmente preferida, R1, R2 e R3 são um grupo metilo, a reacção de alcoolize é uma metanolise e é efectuada em metanol e na presença de um ácido forte orgânico ou inorgânico. Ainda noutra forma de realização particularmente mais preferida, o ácido forte é o ácido clorídrico, de um modo mais vantajoso neste caso, porque é directamente obtido o sal de cloridrato de remifentanilo. O sal de cloridrato de remifentanilo assim obtido pode, depois, ser purificado se necessário, por recristalização.
Alternativamente, pode ser purificado por conversão do sal na base livre e de novo conversão no sal farmacêutico desejado. 12
Os compostos da fórmula (I) obtidos pelo processo da presente invenção podem ser convertidos nos sais farmaceuticamente aceitáveis e os sais podem ser convertidos nos compostos livres, através de métodos convencionais.
No geral, o significado de R2 no composto de fórmula (I) obtido, será o mesmo que o significado de R3 no intermediário da fórmula (II) empregue. No entanto, em alguns casos pode ser diferente, uma vez que, como é bem sabido pelo especialista na técnica, dependendo das condições reaccionais empregues para a transformação do grupo nitrilo do intermediário da fórmula (II), o grupo COOR3 pode sofrer uma reacção de transesterificação (e. g., quando a conversão do grupo nitrilo é efectuada através de uma reacção de alcoólise e o álcool empregue é R2-OH, em que R2 é diferente de R3 e no composto de fórmula (I) R^R2) ou uma reacção de hidrólise (e. g., quando a conversão do grupo nitrilo é efectuada através de uma reacção de hidrólise e R3 não significa H). Numa forma preferida, R2 no composto da fórmula (I) obtido tem o mesmo significado que R3 no intermediário de fórmula (II) empregue.
De um modo preferido, o intermediário de fórmula (II) é preparado por acilação de um composto de fórmula (III)
Ph NC.
N s
COOR (III) 13 3 com um agente de acilação capaz de introduzir um grupo propionilo.
De um modo preferido, R3 é metilo.
Os agentes de acilação adequados incluem halogenetos de propionilo, tal como cloreto de propionilo, brometo de propionilo, anidridos, tais como anidrido propiónico, incluindo também anidridos mistos ou fluorados contendo uma porção propionilo. De um modo preferido, o agente de acilação é seleccionado do grupo consistindo de cloreto de propionilo, brometo de propionilo e anidrido propiónico. De um modo mais preferido, o agente acilante é o cloreto de propionilo. A reacção de acilação para preparar o composto de fórmula (II) pode ser efectuada em vários solventes. De um modo preferido, quando o agente de acilação não é o anidrido, o solvente é um solvente aprótico polar. De um modo mais preferido, o solvente é seleccionado do grupo consistindo de dicloroetano, tetra-hidrofurano, dimetoxietano e tolueno. Os resultados particularmente bons são obtidos quando é efectuado em tolueno. Quando o reagente acilante é um anidrido, pode também ser utilizado como reagente o ácido propiónico. A reacção pode ser efectuada na presença de um catalisador de acilação, tal como a dimetilaminopiridina. A reacção é, de um modo preferido, efectuada a uma temperatura compreendida na gama de temperatura ambiente a 100 °C. De um modo mais preferido, de 45 °C a 90 °C, e, de um modo ainda mais preferido, a 85 °C.
De um modo preferido, o intermediário de fórmula (III) é preparado por condensação de ácido 3-(4-oxo-l-piperidina)propanóico, éster alquílicoCi-C4, com anilina e uma 14 fonte de cianeto, sob condições reaccionais de Strecker. A fonte adequada de cianeto inclui cianetos orgânicos e inorgânicos, tal como cianeto de amónio, cianeto de trimetilsililo, cianeto de sódio e cianeto de potássio. De um modo preferido, a fonte de cianeto é o cianeto de sódio. A reacção de condensação com anilina para proporcionar o composto da fórmula (III) pode ser efectuada em vários solventes. Os solventes adequados são álcoois, ácido acético e solventes clorinados, de um modo preferido, seleccionado do grupo consistindo de álcoois C1-C4 lineares ou ramificados, tal como metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol e diclorometano. De um modo preferido, é efectuada em metanol, de modo a evitar a produtos secundários de transesterificação. A reacção de condensação com anilina é efectuada, de um modo preferido, na presença de um catalisador ácido, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico aquoso, ácido p-toluenossulfónico ou ácido metanossulfónico. De um modo mais preferido, o catalisador ácido é o ácido acético. Os resultados particularmente bons foram obtidos empregando metanol como um solvente e ácido acético como catalisador. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura na gama de 0 °C a 40 °C, de um modo preferido, à temperatura ambiente. Numa forma de realização preferida, a temperatura é subsequentemente aumentada para uma temperatura compreendida na gama de 40 °C a 70 °C. O ácido 3-(4-oxo-l-piperidina)propanóico, éster de alquíIÍC0C1-C4, pode ser preparado de formas diferentes, de um modo preferido, através de uma reacção de adição conjugada entre 15 4-piperidona e o acrilato de alquiloCi-C4 correspondente. O éster metílico ou etilo são preferidos, mais preferido é o éster metilico. A reacção pode ser efectuada num solvente orgânico inerte, tal como acetonitrilo, um álcool C1-C4 linear ou ramificado, e. g. metanol ou etanol, um éter e. g., éter dietilico, dioxano e um hidrocarboneto aromático, e. g., benzeno, tolueno e, de um modo mais preferido, em metanol.
Os compostos preferidos de fórmula (II) são aqueles em que R3 é metilo ou etilo. Os compostos ainda mais preferidos de fórmula (II) são aqueles em que R3 é metilo.
Os compostos preferidos de fórmula (III) são aqueles em que R3 é metilo ou etilo. Os compostos ainda mais preferidos de fórmula (III) são aqueles em que R3 é metilo.
Durante a descrição e reivindicações a palavra "compreende" e variações da palavra, tais como "compreendendo", não é entendida como excluindo outras caracteristicas técnicas, aditivos, componentes ou passos.
Os objectos adicionais, vantagens e caracteristicas da invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na técnica após avaliação da descrição ou pode ser entendidos pela prática da invenção. Os seguintes exemplos são proporcionados através da ilustração e não são entendidos como limitantes da presente invenção. 16
EXEMPLOS
Exemplo 1: éster metílico do 3-(4-oxo-l- piperidina)propanóico
OMe K2C03, MeOH
A uma suspensão de cloridrato do hidrato de 4-piperidona (125 g, 0,81 mol) e acrilato de metilo (96 mL, 1,07 mol) em metanol (800 mL) é adicionado carbonato de potássio (169 g, 1,22 mol) à temperatura ambiente. A suspensão é agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A suspensão é, depois, filtrada e o filtrado é concentrado num resíduo. O resíduo é dissolvido em água (170 mL) e extraído com acetato de etilo (1 L) . As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída de novo com acetato de etilo (2 x 250 mL) . As fases orgânicas combinadas são secas sob sulfato de sódio anidro e concentradas para proporcionar o éster metílico do ácido 3-(4-oxo-l-piperidina) propanóico, (133,3 g, 88%) como um óleo que solidifica após repouso.
Análise Elementar para C9H15NO3 %C %H %N Verificado: 58,30 8,18 7, 48 Calculado: 58,36 \—1 OO 7,56 17
Exemplo 2: Éster metílico do ácido 3-(4-ciano-4-fenilamino-1-piperidina)propanóico o
PhNH2, NaCN AcOH, MeOHkA0Me
H
N OkA, OMe A uma mistura agitada do éster metílico do ácido 3-(-4-0x0-1-piperidina)propanóico (180 g, 0,97 mol), anilina (143 mL, 1,57 mol) e ácido acético (145 mL, 2,54 mol) em metanol (900 mL) , é adicionada, gota a gota, uma solução de cianeto de sódio (50 g, 1,02 mol) em água (160 mL) , à temperatura ambiente, durante um período de trinta minutos. A mistura é agitada, a 60 °C, durante quatro horas. Depois a mistura é arrefecida para 0 °C e basificada para pH 10-11 com hidróxido de sódio a 33% enquanto é formado um precipitado branco. São adicionados 350 mL de água e a mistura é deixada a agitar a 0 °C de um dia para o outro. A mistura é, depois, filtrada com sucção e o sólido é lavado com uma mistura de 1:1 de água e metanol para proporcionar o éster metílico do ácido 3-(4-fenilamino-4-ciano-l-piperidina)propanóico (124,8 g, 45%) como um sólido branco; p.f. 96-100 °C. RMN de ΧΗ (250 MHz , CDCI3) : δ 7,24 (t, 2H) , 6,91 (m, 3H) , 3,68 (s, 3H), 2,88-2,70 (m, 2H) , 2,74 (t, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 2,54- 2, 40 (m, 2H) , 2,32 (d, 2H) , 1, 89 (ddd, 2H) . RMN de 13C (62,5 MHz, CDC13) : δ 172,5, 143,0, 129, 0, 120, 7, 120,3, 117,6, 52, 9, 52, 7, 51,4, 48, 8, 35, 8, 32,1. 18
Análise Elementar para Ci6H2iN302 %C %H %N Verificado: 67, 02 7, 43 14, 75 Calculado: 66, 88 7,37 14,62
Exemplo 3: Éster metílico do ácido 3-r4-ciano-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina]propanóico
ΪΜ O kA
O OMe
Et3N Tolueno
-N^,CN
N OkA, OMe É adicionado cloreto de propionilo (9,5 mL, 108,73 mmol) a uma solução agitada do éster metílico do ácido 3-(4-fenilamino-4-ciano-l-piperidina)propanóico (10 g, 34,80 mmol) em tolueno (100 mL) . A mistura é submetida a refluxo durante 3 horas, depois, é adicionada, gradualmente, trietilamina (5 mL, 35,92 mmol) durante 1 h e a agitação é continuada de um dia para o outro. A mistura é arrefecida para a temperatura ambiente e os conteúdos são vertidos numa solução de carbonato de potássio a 25% (100 mL).
As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com tolueno (2 x 60 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas sob sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar o éster metílico do ácido 3-[4-ciano-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina)propanóico (11,9 g, 99%) 19 como um óleo, que é utilizado na reacçao seguinte sem purificação posterior. RMN de (250 MHz , CDC13) : : δ 7,46- -7,38 (m, 3H, ) , 7, 20-7, 11 (m, 2H) , 3, 63 (s, 3H) , 2,83 (d , J=12,6 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7, 24 Hz, 2H) , 2 ,42 (t, J= 7,24 Hz, 2H) , 2 ;, 50-2 , 28 (m, 4H) , 1 r ! 31 (q* J=7, 34 Hz, 2H) , i, 54 (2t, J*J’=12, 47 Hz , J' '=3,40 Hz , 2H) , 0 , 99 (t, J=7 ',3 Hz, 3H) . RMN de 13C (62,5 MHz, CDCI3) : δ 174,2, 172 ,6, 138, 3, 130 ,3, 129, 7, 129,3, 119,2, 56,1, 52, 9, 51, 6, 49, 7, 34 ,9, 32, 1 , 2 9,5 , 8, 9.
Exemplo 4: Cloridrato do éster metílico do ácido 3— [ 4— metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina]propanóico
0 ester metílico do ácido 3-[4-ciano-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-i-piperidina)propanóico (10,5 g, 30,66 mmol) é dissolvido numa solução de cloreto de hidrogénio 3,4 M em metanol (72 mL) e a solução é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas enquanto é formado um precipitado branco. A mistura é, depois, arrefecida para 0 °c e a agitação continuada durante 3 horas. A mistura é filtrada para proporcionar o cloridrato do éster metílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-]_-piperidina]propanóico (7,8 g, 62%) como um sólido branco. 20 0 sal de cloridrato é recristalizado por aquecimento com metiletilcetona e adição de metanol enquanto se aquece até o sólido regressar à solução. Após arrefecimento, o sal precipita como um sólido branco.
Exemplo 5: Éster metílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina]propanóico 0 éster metilico do ácido 3-[4-ciano-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina)propanóico (17,31 g, 50,40 mmol) é dissolvido numa solução de cloreto de hidrogénio 4,0 M em metanol (100 mL) e a solução agitada, à temperatura ambiente, durante 24 horas, enquanto é formado um precipitado branco. A mistura é, depois, arrefecida para 0 °C e a agitação é continuada durante 3 horas. A mistura é filtrada, para proporcionar o cloridrato do éster metílico do ácido 3- [4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina]propanóico (13,40 g, 64%) como um sólido branco.
Este sólido é dissolvido em água (130 mL), depois, é adicionado tolueno (75 mL) e a mistura é basif içada com uma solução de carbonato de potássio a 25% para pH =9. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes com tolueno (60 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas sob sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo, para proporcionar o éster metílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil- 4- [(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina]propanóico (11,21 g, 60%) como um óleo.
O sal de HC1 é obtido por dissolução do óleo da base livre em metanol e adicionando uma solução de HC1 em metanol. A 21
solução é depois arrefecida para completar a cristalização e o sólido filtrado para proporcionar o cloridrato do éster metílico do ácido 3-[4-metoxicarbonil-4-[(1-oxopropil)fenilamino)]-1-piperidina]propanóico (9,75 g, 47%) como um sólido branco num grau farmacêutico p.f. 188-189 °C
Análise Elementar para C20H29CIN2O5 %C %H %N Verificado: 58,23 7, 05 6,68 Calculado: 58,18 7, 08 6, 78
Lisboa, 18 de Junho de 2010 22
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveisem que R1 e R2 são, independentemente, um alquiloCi-C4 linear ou ramificado ou H, que compreende converter o grupo nitrilo de um composto de fórmula (II)em que R3 é um alquiloCi-C4 linear ou ramificado ou H, directamente num grupo -COOR1, em que R1 é como definido acima, num sistema de solvente apropriado e, opcionalmente, quando, no composto resultante de fórmula (I), pelo menos 1 3. 4. 5 . 6 . um de R1 e R2 não são um grupo metilo, transformando o referido R num grupo metilo e, opcionalmente, se desejado, convertendo depois o composto de fórmula (I) ou um seu sal num seu sal farmaceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido sistema de solvente compreende um álcool C1-C4 e um ácido orgânico ou inorgânico forte seleccionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido metanossulfónico e ácido sulfúrico. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2 e R3 são um grupo metilo. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o referido solvente compreende metanol e um ácido orgânico ou inorgânico forte. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referido ácido é o ácido clorídrico. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo também o passo de preparação do composto da fórmula (II), por acilação de um composto da fórmula (III) HCOOR3 2 (III) em que R3 é como definido acima, com um agente de acilação capaz de introduzir um grupo propionilo.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo, também, o passo de preparação do composto de fórmula (III), por reacção do ácido 3-(4-oxo-l-piperidina)propanóico, éster alquíIÍC0C1-C4 com anilina e uma fonte de cianeto, sob condições reaccionais do tipo Strecker.
- 8. Composto da fórmula (II):COOR3 (li) em que R3 é como definido acima.
- 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R3 é metilo ou etilo.
- 10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R3 é metilo.
- 11. Composto da fórmula (III): 3õ N Ph s COOR3 (III) em que R3 é como definido acima.
- 12. Utilização de um composto da fórmula (II), como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10, para a preparação de remifentanilo.
- 13. Utilização de um composto da fórmula (III), como definido na reivindicação 11, para a preparação do remifentanilo.
- 14. Processo para a preparação de um composto da fórmula (II), como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 10, que compreende a acilação de um composto da fórmula (III) HCOOR3 (III) em que R3 é como definido acima, com um agente de acilaçao capaz de introduzir um grupo propionilo. 4
- 15. Processo para preparar um composto da fórmula (III), como definido na reivindicação 11, que compreende a reacção do o 3-(4-oxo-l-piperidina)propanóico, éster de alquílicoCi-C4 com anilina e uma fonte de cianeto, sob condições reaccionais do tipo Strecker. Lisboa, 18 de Junho de 2010 5
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