ES2272354T3 - Metodos para la sintesis de alfentanilo,sufentanilo remifentanilo. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar un compuesto de la fórmula general en donde R1 es ¿COO-(CH2)nCH3 o H, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R2 es ¿Ph, y R3 es H o alquilo (C1-5), a partir del cual se pueden sintetizar análogos y derivados del fentanilo, el cual comprende el condensar una piperidona con una amina primaria a fin de formar una 4- amino-4-carboxiamino-piperidina, en donde el N de dicha piperidona y el N de la porción de piperidona de dicha 4-amino-4-carboxiamino-piperidina es un -N- COO-(CH2)nCH3, en donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10, incluyendo además una etapa para alquilar un N de dicha amina primaria que fue condensada con dicha piperidona, produciendo de ese modo una N-alquil(C1-5)-anilida, incluyendo además la etapa de hidrolizar dicho grupo ¿COO-(CH2)nCH3 de dicha 4-amino-4-carboxiamino- piperidina, a continuación de la reacción de condensación, para formar un producto de hidrólisis de la piperidina.
Description
\global\parskip0.920000\baselineskip
Métodos para la síntesis de alfentanilo,
sufentanilo y remifentanilo.
El fentanilo es un opiáceo sintético. A
consecuencia del éxito clínico del fentanilo y de la necesidad de
definir más claramente los requerimientos estructurales necesarios
para su eficacia como agonista opiáceo \mu, se han dedicado
esfuerzos frecuentes para desarrollar las relaciones
estructura-actividad de la clase de analgésicos de
4-anilidopiperidina [Borne y col., J. Med.
Chem. 27: 1.271 (1984); Janssen, Patente U.S. 3.161.644
(1964); Kudzma y col., J. Med. Chem. 32: 2.534 (1989);
Colapret y col., J. Med. Chem. 32: 968 (1989);
Janssens y col., J. Med. Chem. 29: 2.290 (1986)]. A
consecuencia de estos esfuerzos, se descubrieron dos congéneres del
fentanilo, el alfentanilo y el sufentanilo, y se ha encontrado
utilidad clínica como adyuvantes de la anestesia. En comparación con
el fentanilo, el alfentanilo tiene una duración de acción más corta
y el sufentanilo tiene una potencia 5-10 veces
mayor.
Con el énfasis en el enfoque de la práctica
anestésica y quirúrgica en procedimientos quirúrgicos más cortos y
para pacientes externos, ha emergido la necesidad de un analgésico
opiáceo de acción ultracorta. Aunque el alfentanilo es considerado
un agente de acción ultracorta, su vida media terminal en humanos,
de aproximadamente 70-90 minutos, es más larga de
la deseada para ciertos procedimientos. El analgésico de acción
ultracorta ideal debería tener una vida media biológica oscilando
desde 1-30 minutos. En este caso, la rápida
eliminación o biotransformación de tal agente en productos
inactivos o menos activos minimizaría la acumulación y posterior
redistribución con una administración prolongada o repetida. Además,
la depresión respiratoria y la rigidez muscular, dos efectos
opiáceos \mu bien documentados con agonistas de alta eficacia
intrínseca, serían de corta duración.
Para descubrir un analgésico con el perfil
deseado, se modificó la estructura de la
4-anilidopiperidina de manera que se pudiera lograr
el metabolismo mediante una rápida reacción enzimática en la sangre
[Feldman y col., J. Med. Chem. 34: 2.202 (1991)].
Los dos sustituyentes nitrógeno de la piperidina
más frecuentemente utilizados en estos analgésicos son el fenetilo y
el 2-tieniletilo, siendo ambos muy lipófilos. La
estrategia de Feldman y col. implicaba el reemplazar los grupos
arilo con un grupo lipófilo que mantuviera todavía las
características de unión de los grupos arilo, pero que en la
degradación enzimática diese un grupo polar con menos afinidad por
el receptor \mu, y mayores oportunidades para su rápida
eliminación (Patente U.S. 5.019.583).
A consecuencia de unos amplios ensayos de varios
de estos análogos, ha emergido el remifentanilo como potente
analgésico opiáceo, con una vida media sumamente corta
(10-20 minutos) [Amin y col., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 274: 34 (1995)], y ha sido sometido con éxito a
pruebas clínicas y está esperando la aprobación de la FDA.
La presente invención es un método perfeccionado
para sintetizar derivados de 4-anilidopiperidina,
especialmente alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.
El alfentanilo es un miembro de la serie de
potentes análogos del fentanilo. El nombre químico del alfentanilo
es:
N-[1-[2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil)]-4-(metoximetil)-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida.
También es llamado:
N-{1-{2-(4-etil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(metoximetil)-4-piperidinil}-N-fenilpropanamida.
Fue sintetizado por primera vez en 1976 (Patente U.S. 4.167.574).
Parece que el alfentanilo tiene la mayoría de las propiedades
buscadas en el analgésico ideal. Estas son: 1) fiable, analgesia
relacionada con la dosis; 2) rápido comienzo; 3) duración adaptable
a la situación clínica; 4) trastorno cardiovascular mínimo; y 5)
recuperación rápida y completa sin resaca [Drugs of Today, volumen
20(1) (1984)]. La potencia analgésica del alfentanilo es la
cuarta parte de la del fentanilo. La duración de su acción es la
tercera parte de la de una dosis equianalgésica de fentanilo, y
está claramente relacionada con la dosis. Sus efectos depresivos en
la frecuencia respiratoria y ventilación alveolar son también de
duración más corta que los del fentanilo, y en la mayoría de los
casos, el efecto analgésico perdura más tiempo que la depresión
respiratoria. El comienzo de la acción del alfentanilo es 4 veces
más rápido que el de una dosis equianalgésica de fentanilo, y los
efectos analgésicos y depresivos respiratorios máximos ocurren antes
de los 90 segundos de la administración.
Se estudió la toxicidad intravenosa (i.v.) aguda
del alfentanilo en ratas y se estableció una DL_{50} de 47'5
mg/kg, mientras que la DL_{50} del fentanilo fue de 3'05 mg/kg
i.v.
En el hombre, se encontró que las vidas medias
de eliminación promedio del alfentanilo y fentanilo eran de 1'63 y
3'09 horas, respectivamente [Bower y Hull, Brit. J. Anaesth.
54: 871-887 (1982)]. La unión a proteína
plasmática del alfentanilo fue significativamente mayor que la del
fentanilo, y el alfentanilo no se unió a eritrocitos. También es
menos liposoluble que el fentanilo, y tiene un volumen de
distribución mucho menor con respecto al fentanilo (0'86 frente a
4'21 por kilogramo). Parece que el alfentanilo es el único entre los
opiáceos en tener un pequeño volumen aparente de distribución y
menos eliminación [Stanski y Hug, Anesthesiol. 57:
435-438 (1982)].
El rápido comienzo y la corta duración de acción
hacen al alfentanilo particularmente apropiado para procedimientos
quirúrgicos de corta duración, tal como cirugía
ambulatoria o donde se requiera unarápida supresión de las
respuestas reflejas. Los parámetros cardiovasculares permanecen
estables, y la recuperación es extraordinariamente rápida y
completa [Sinclair y Cooper, Anaesthesia 38:
435-437 (1983)].
Aunque el fentanilo es considerado un analgésico
de acción corta, apropiado especialmente para procedimientos
quirúrgicos breves, también se puede utilizar el fármaco para
operaciones más largas. En este caso, el bolo de alfentanilo tiene
que ser seguido por una infusión a una velocidad suficiente para
compensar la desaparición del fármaco debido a la redistribución y
eliminación [Noorduin y col., Drug Dev. Res. 8:
347-352 (1986)]. En vista de su breve pero
controlable acción, el alfentanilo puede resultar útil en pacientes
que se sometan a procedimientos agudamente dolorosos pero
transitorios, tales como la reducción de fracturas, legrado uterino,
así como en estados dentales dolorosos.
El citrato de sufentanilo, sintetizado por
primera vez en 1974 [Niemegeers y col., Arzneim. Forsch.
26: 1.551-1.556 (1976)], es un derivado de la
piperidina y un miembro de una serie de potentes análogos del
fentanilo. Es un poderoso analgésico con un excelente margen de
seguridad comparado con otros agentes narcóticos. Además, se
caracteriza por unas altas selectividad y afinidad (aproximadamente
10 veces mayor que el fentanilo) por los receptores opiáceos
"mu". El sufentanilo produce, a diferencia del fentanilo o la
morfina, una completa anestesia con mínimos efectos secundarios.
Cuando se compara con el fentanilo, su perfil farmacocinético en el
hombre muestra un menor volumen de distribución, produciendo una
vida media terminal intermedia entre el alfentanilo y el fentanilo.
El sufentanilo en altas dosis con 100% de oxígeno, en pacientes que
se someten a procedimientos quirúrgicos mayores, produce una
excelente estabilidad cardiovascular y mantiene un rendimiento
cardiaco y un equilibrio de oxígeno al miocardio con cambios mínimos
en la frecuencia cardiaca. Además, el sufentanilo suprime la mayor
parte de las respuestas hormonales a la estimulación quirúrgica, sin
producir depresión cardiovascular significativa. Adicionalmente, el
sufentanilo, como el fentanilo, no origina liberación de histamina.
También, en dosis bajas a moderadas, el sufentanilo puede tener
ventajas adicionales sobre otros agentes narcóticos. Cuando se
compara con la meperidina, la morfina y el fentanilo, en pacientes
que se someten a cirugía general bajo anestesia equilibrada, el
sufentanilo proporciona parámetros cardiovasculares estables, bajos
niveles plasmáticos preoperativos de catecolamina, muy poca
necesidad de suplementación adicional por inhalación, y una baja
incidencia de depresión respiratoria postoperativa.
Debido a su toxicidad cardiovascular
extraordinariamente baja, el citrato de sufentanilo ha sido evaluado
como un anestésico intravenoso total para procedimientos quirúrgicos
mayores. Se utiliza, principalmente, para cirugía a corazón abierto
y operaciones mayores en pacientes con compromiso cardiovascular
severo.
El nombre químico del sufentanilo es
N-[4-(metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida.
En su forma citrato, el nombre químico es
N-[4-metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida-2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato.
La forma citrato tiene una forma empírica de
C_{28}H_{38}N_{2}O_{9}S. El citrato de sufentanilo es un
polvo blanco cristalino (peso molecular = 578'68) con un punto de
fusión reportado de 136'3ºC, y es muy soluble en agua y en la mayor
parte de los disolventes orgánicos comunes.
La síntesis del sufentanilo está revelada en la
Patente U.S. Nº 3.998.834 según Janssen. Sin embargo, el proceso
descrito allí es bastante largo y complicado. En la Patente U.S. Nº
5.489.689, según Mallinckrodt, se describe una síntesis
perfeccionada. La presente invención es una mejora sobre el método
de Janssen, y un procedimiento alternativo al procedimiento de la
Patente 5.489.689.
Mientras que los análogos opiáceos de la
4-anilidopiperidina ejemplificados por el fentanilo
(1b) son fácilmente preparados, son más difíciles los análogos
4-alquilo tales como el sufentanilo (1a) y el
alfentanilo (1c). El alfentanilo HCl está suministrado actualmente
por Janssen Pharmaceutical Ltd. (Bélgica). La síntesis de Janssen
del sufentanilo y alfentanilo procede en 10 etapas con un bajo
rendimiento global (\sim 2%) (Esquema I).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Las modificaciones han mejorado el rendimiento
en la transformación del nitrilo 2 en el éster 5. La síntesis de
Janssen comienza con la condensación de
N-bencil-4-piperidona
con anilina, en presencia de cianuro potásico (síntesis de
Strecker) para producir la cianoamina 2. La hidrólisis secuencial de
la cianoamina 2 en la anilino-amida 3 (ácido
sulfúrico concentrado), y después en el correspondiente ácido 4, fue
conseguida con ácido clorhídrico concentrado a reflujo. La
esterificación del ácido 4 dio el éster 5, cuya reducción con
hidruro de litio y aluminio dio
4-(hidroximetil)-4-anilino-N-bencilpiperidina
6. El alcohol 6 fue eterificado (NaH, MeI, HMPA) para dar el éter
metílico 7, y propionilado después para dar la amida 8. La amida fue
sometida a hidrogenolisis del grupo protector
N-bencilo, y se alquiló la amina secundaria
resultante 9 con la cadena lateral tiofeno o la cadena lateral
tetrazol para generar sufentanilo (mostrado en el Esquema I) o
alfentanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\newpage
Para producción a gran escala, desde el punto de
vista de seguridad y ambiental no es conveniente el empleo de
cianuro en la etapa inicial. Otro problema que complica este esquema
es la tendencia de la piperidina secundaria 9 a experimentar una
migración intramolecular del grupo acilo (Esquema II) al perdurar
(pura o en solución) [Colapret y col., J. Med. Chem.
32: 968 (1989)]. La migración del acilo análogo O a N ha sido
un buen
precedente.
precedente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aquí se describen métodos para preparar
alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo y derivados, los cuales
requieren menos etapas que los métodos conocidos en la técnica
anterior. El rendimiento global para el alfentanilo es también
mejor que el del método conocido en la técnica anterior, siendo
aproximadamente el 16% el rendimiento obtenido con el método
actualmente revelado. El producto resultante es aproximadamente 99%
puro. Se espera que los resultados para la síntesis de sufentanilo
sean similares. El método revelado para el alfentanilo es un
proceso sintético de 7 etapas, con las 6 etapas finales mostradas en
el Esquema III. El proceso empieza con la
N-carbetoxi-4-piperidona.
Ésta es transformada en
1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida.
La etapa 2 es la formación de
(1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metil)anilida.
Ésta es tratada en la etapa 3 con isopropanol y KOH para dar
4-(fenilamino)-4-piperidincarbox(N-metilanilida).
La etapa 4 es un tratamiento con superhidruro para formar
4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina.
Este compuesto, a su vez, se hace reaccionar con
1-(2-bromoetil)-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona
para formar el producto
N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina
de la etapa 5. En la etapa 6, el producto de la etapa 5 se trata
con NaH, tetrahidrofurano, MeI y
15-corona-5 para producir,
finalmente,
N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina}.
La etapa final es hacer reaccionar éste con cloruro de propionilo
en cloroformo y producir alfentanilo. La etapa 7 requiere la
inclusión de otras diversas etapas tales como purificaciones,
trituraciones y evaporaciones que están detalladas abajo en los
procedi-
mientos.
mientos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
También se describen métodos para la síntesis de
sufentanilo. Las 4 primeras etapas de este método son idénticas a
las del método anterior descrito para sintetizar alfentanilo.
Después, el producto 4 del Esquema III es sometido a tres
reacciones adicionales para producir sufentanilo, como se muestra en
el Esquema IV. Las tres etapas finales son la condensación con un
mesilato (metanosulfonilo), la transformación de un grupo alcohol en
un éter, y la condensación con cloruro de propionilo.
\newpage
Esquema
IV
Finalmente, se expone un esquema para la
síntesis de remifentanilo y análogos del remifentanilo.
La presente invención proporciona un método para
preparar derivados del fentanilo.
Según una forma de realización de la presente
invención, se prepara un derivado de piperidina condensando una
piperidona con una amina primaria, tal como anilina, a fin de formar
una
4-amino-4-carboxiamino-piperidina.
En formas de realización preferidas, el
nitrógeno (N) del anillo de la piperidona y de la
4-amino-carboxiamino-piperidina
incluye un sustituyente
-COO-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, en donde n es
un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10.
En formas de realización particularmente
preferidas, la piperidona es 1-
carbetoxi-4-piperidona, y la
4-amino-4-carboxiamino-piperidina
es
1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida,
mostradas como fórmula 1 en el Esquema III.
En formas de realización preferidas, la amina
primaria con la que se condensa la piperidona es anilina. En formas
de realización particularmente preferidas, se hace reaccionar la
piperidona con cloroformo para formar un epóxido intermedio, el
cual epóxido es hecho reaccionar después con la amina primaria a fin
de formar la
4-amino-4-carboxiamino-piperidina,
conforme al esquema siguiente.
Como se puede ver en el esquema inmediatamente
anterior, el epóxido formado allí es un dicloroepóxido. Según esta
forma de realización, el epóxido es hecho reaccionar con la anilina
a fin de formar el compuesto de fórmula 1 anterior.
Según un aspecto de la presente invención, se
alquila el N de la carboxanilida para formar un derivado
N-alquilanilida de la piperidina. En formas de
realización preferidas, el grupo alquilo es
-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, donde n es un
número entero de cero a cuatro. En una forma de realización
sumamente preferida, el grupo alquilo es un grupo metilo. En una
forma de realización particularmente preferida, el producto formado
es
(1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida).
Este se muestra como compuesto 2 del Esquema III.
Conforme a un aspecto de la presente invención,
se hidroliza una
4-amino-4-carboxiamino-piperidina,
en la que el N del anillo de piperidina incluye un sustituyente
-COO-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, a fin de
eliminar el sustituyente unido al N del anillo y formar un producto
de hidrólisis de la piperidina. El sustituyente del N del anillo
puede ser hidrolizado con un exceso de base alcalina, tal como KOH,
en un disolvente orgánico tal como alcohol isopropílico. En formas
de realización preferidas, el producto de hidrólisis de la
piperidina así formado es
4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida),
mostrado como producto 3 en el Esquema III.
En formas de realización preferidas, el anterior
producto de hidrólisis de la piperidina se trata con un hidruro
para transformar la carboxanilida en un alcohol. Esto se realiza,
preferentemente, en presencia de un superhidruro, muy
preferentemente en presencia de trietilborohidruro de litio. En
formas de realización preferidas, el producto resultante es
4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina,
mostrado como producto 4 en el Esquema III.
En una forma de realización de la invención, el
alcohol se hace reaccionar un grupo de la cadena lateral a fin de
unir una cadena lateral al N del anillo de piperidina. En una forma
de realización preferida, esta cadena lateral es un compuesto
tetrazol. En una forma de realización más preferida, el tetrazol es
un tetrazol alquilado. En una forma de realización sumamente
preferida, el tetrazol es
1-{2-bromoetil}-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona.
El producto formado en las formas de realización sumamente
preferidas es
N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina},
mostrado como producto 5 en el Esquema III.
En una forma de realización de la invención, se
alquila el grupo alcohol presente en el derivado de piperidina para
dar un éter. El grupo alquilo es, preferentemente, un
-(CH_{2})_{n}-CH_{3}, donde n es un
número entero de cero a 4. En una forma de realización preferida,
el alquilo es un metilo. En una forma de realización sumamente
preferida, el producto formado es
N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina},
mostrado como producto 6 en el Esquema III.
Conforme a un aspecto de la invención, se
sintetiza el alfentanilo tratando
N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina}
con un agente acilante. En una forma de realización preferida, el
agente acilante es cloruro de propionilo. En una forma de
realización más preferida, la etapa de acilación se lleva a cabo
utilizando cloroformo como disolvente, y en una forma de
realización muy preferida, el clorhidrato de alfentanilo es
recristalizado en acetona.
Todavía otro aspecto de la invención es un nuevo
método para la síntesis de sufentanilo
(N-{4-metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil}-N-fenilpropanamida).
En una forma de realización preferida, se sintetiza el sufentanilo
en un proceso que incluye
4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina
como intermedio, siendo el sufentanilo fabricado, muy
preferentemente, en un proceso de tres etapas a partir de este
intermedio.
En una forma de realización de la invención, se
hace reaccionar
4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina con
un mesilato de fórmula
R-(CH_{2})_{m}-O-Ms, en
donde R es tienilo, preferentemente con
2-(2-tienil)etanol metanosulfonato, para
unir el tienilo al N del anillo de piridina.
En una forma de realización de la invención, el
compuesto sustituido con tienilo es alquilado en el grupo alcohol
para dar un éter. El grupo alquilo es, preferentemente, un
-(CH_{2})_{n}-CH_{3} en donde n es un
número entero de cero a cuatro. En una forma de realización
preferida, el alquilo es un metilo. En una forma de realización muy
preferida, el producto formado es
N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina.
Conforme a un aspecto de la invención, el
sufentanilo se sintetiza tratando la
N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina
con un agente acilante. En una forma de realización preferida, la
etapa de acilación se lleva a cabo utilizando CH_{2}Cl_{2} como
disolvente y CH_{3}CH_{2}COCl como agente acilante.
Un aspecto adicional de la invención son los
nuevos compuestos
(1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida)
y
4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida).
Estos están mostrados como compuestos 2 y 3 en el Esquema III. Esto
compuestos son útiles para sintetizar alfentanilo y sufentanilo.
En el Esquema III, la reducción del compuesto 3
con superhidruro dio el aminoalcohol esperado, junto con la materia
de partida 3 y N-metilanilina, como se demuestra
mediante análisis por CL. Los espectros de masa mostraron iones
moleculares correspondientes (m/e= 206) al producto y a
N-metilanilina (m/e= 107). Puesto que el
alcohol de la etapa 4 fue obtenido como goma, se hicieron intentos
para transformarlo en la sal HCl y purificarlo mediante trituración
o cristalización con disolvente. Fracasó el utilizar ClH concentrado
o solución etanólica de ClH para precipitar el aminoalcohol como
clorhidrato. Durante estos intentos se observó la vasta
descomposición del aminoalcohol en un alquitrán rojo. Incluso la
extracción con ácido acético acuoso al 5% de una solución de este
aminoalcohol en acetato de etilo produjo la completa destrucción de
este compuesto. Los resultados anteriores hacen transparente que el
aminoalcohol es muy lábil a todos los ácidos. Además, los intentos
para separar las impurezas no polares tales como
N-metilanilina, filtrando sobre gel de sílice y
elucionando en primer lugar con cloroformo, tuvo éxito al eliminar
estas impurezas no polares pero el sumamente polar aminoalcohol 4
fue retenido por el gel de sílice, incluso después de lavar con MeOH
al 25%/CHCl_{3}. Este aminoalcohol es un conocido metabolito del
alfentanilo y sufentanilo [Meuldermans y col., Drug Metab.
Dispos. 15(6): 905-913 (1987)].
Este alcohol de la etapa 4 sirve como una sintona útil para unir
cualquier cadena lateral apropiada y elaborar además un análogo del
fentanilo en 2 etapas. Incluso aunque el alcohol de la etapa 4
tuviese tres sitios reactivos para alquilación, siendo éstos 1) el
nitrógeno del anillo de piperidina, 2) el oxígeno del alcohol
primario, y 3) el nitrógeno del grupo anilino, el nitrógeno del
anillo de piperidina es mucho más nucleófilo que los otros 2
centros, por lo que la cadena lateral se une al deseado nitrógeno
del anillo de piperidina.
Un aspecto adicional de la invención es la
síntesis de remifentanilo y análogos del remifentanilo a partir de
los compuestos 3 y 4 del Esquema III.
Partiendo de
1-carbetoxi-4-piperidona,
en una reacción de 7 etapas se produce alfentanilo con un
rendimiento de un 16%. Estas 7 etapas están descritas aquí y
nuevamente, con más detalle, en el Ejemplo 6.
Etapa
1
Como se describe en la Patente U.S. 5.489.689,
se tratan 100 gramos de
N-carbetoxi-4-piperidona
para producir 98 gramos de
1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida.
Este producto, mostrado como producto 1 en el Esquema III, es
aislado como polvo blanco.
Etapa
2
Se estableció que no se necesitaba
15-corona-5 para esta reacción
debido a la naturaleza no básica del nitrógeno de la piperidina, lo
cual evitó las reacciones secundarias de cuaternización con yoduro
de metilo. Los experimentos iniciales con NaH en THF demostraron
que la reacción del anión con yoduro de metilo se efectúa mejor a
temperatura ambiente. Sin embargo, la monitorización con CL
(cromatografía líquida) demostró que es esencial las
12-16 horas de agitación a temperatura ambiente para
la casi completa desaparición de la materia de partida. Para
asegurar un buen rendimiento aislado para esta reacción, fue
necesario utilizar unos 1'6 equivalentes de NaH al 95% para generar
el anión amida, y unos 1'5 a 1'6 equivalentes de yoduro de metilo.
El yoduro de metilo en exceso no causó ningún problema puesto que
no estaba disponible nitrógeno básico para la cuaternización. El
procedimiento finalmente optimizado suponía añadir lentamente una
solución en THF de la amida de la etapa 1 a una suspensión, con
agitación, de hidruro sódico (1'6 equivalentes) a temperatura
ambiente. La pasta color café claro (anión amida) fue agitada a
50ºC durante unos 45 minutos, y enfriada después a temperatura
ambiente, y luego se añadió lentamente yoduro de metilo. Después de
unas 6 horas, la pasta espesa se disolvió lentamente para dar una
suspensión fina. La alícuota apagada después de
12-14 horas siempre mostraba menos del 2% de
producto de partida 1 mediante CL. La reacción fue desarrollada
después de unas 16 horas, eliminando el THF y apagando en primer
lugar con metanol para destruir el NaH en exceso. Se diluyó el
residuo con agua y acetato de etilo, y se desarrolló hasta obtener
una goma amarilla. La trituración con éter frío dio el producto 2
como polvo blanco, con un rendimiento aislado del 94%, que era el
98-99% con menos del 1% de producto 1. El empleo de
otros diversos disolventes en lugar de éter no fue eficaz para
obtener producto 2 como polvo blanco. El rendimiento óptimo para
esta reacción fue del 95% aislado, con una pureza por CL del 96% y
con 1-2% de producto 1 sin reaccionar. El límite
superior de esta impureza fue establecido en el 2%. Abajo, en la
Tabla 1, están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de
cuatro series.
Etapa
3
Estudios iniciales demostraron que el producto 2
puede ser descarbetoxilado con KOH (8-9
equivalentes) en isopropanol, pero esto dio el compuesto deseado 3
con solamente el 70-75% de rendimiento aislado, con
una escisión parcial de la amida produciendo
N-metilanilina. La reducción de ésta con
superhidruro o tris-dietilaminohidruro de litio
produjo el producto alcohol 4 deseado.
Sin embargo, se desarrollaron condiciones que
dieron un mejor rendimiento del producto amida 3. Esto se logró
poniendo a reflujo con isopropanol (11 partes en volumen) y KOH (6
equivalentes) durante 3 horas, cuando el análisis de CL de una
alícuota apagada mostró un 85% de producto con únicamente el 2% de
la etapa 2, y ninguna cantidad significativa del producto escindido
N-metilanilina (<3%). El desarrollo supone
evaporar el isopropanol y extraer en cloruro de metileno, lo que al
procesar dio un semisólido amarillo del que se obtuvo producto 3
puro, como polvo blanco, al triturar con éter frío. El producto 3
fue aislado con un rendimiento del 85-87%, con una
pureza por CL del 98%. Esta materia fue reducida con 5'5
equivalentes de superhidruro para dar el producto alcohol 4, con
alta pureza por CL. También se encontró que se necesitó el análisis
por CL para monitorizar la reacción de la etapa 3 debido a la
degradación térmica de la amida de la etapa 3 en el orificio de
inyección del CG.
Como ejemplo representativo para esta etapa, los
detalles completos de una serie a gran escala son como sigue.
Partiendo de 78 gramos de producto 2, se pusieron a reflujo KOH (6
equivalentes, 70 gramos) e isopropanol (840 ml) bajo nitrógeno
durante 3 horas. Se quitó el isopropanol y el producto fue extraído
con cloruro de metileno, produciendo 65 gramos de una goma amarilla
(CL = 88%). Ésta fue triturada con éter, dando 56 gramos (88% de
rendimiento) de un polvo blanco (pureza por CL = 98%). En la Tabla 2
se muestran los datos de CL que representan la cinética para esta
N-descarbetoxilación.
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Se descubrió que el producto amida 3, aunque
obtenido como polvo blanco con 98% de pureza por CL, contenía trazas
de isopropanol mediante RMN. Debido a que el isopropanol destruye el
superhidruro utilizado en la etapa siguiente, este polvo fue
sometido al % en peso de isopropanol mediante CG. Los resultados de
CG mostraron 7'6% de isopropanol y 0'14% de diclorometano. Esto se
calcula para unos 4'2 gramos (73 milimoles) de alcohol en 56 gramos
de producto 3. Esto necesitó el empleo de 73 milimoles (73 ml) de
superhidruro 1 M en THF, superior a la necesidad teórica para la
reducción. Es esencial este ensayo por CG para isopropanol, y fue
incorporado en el proceso final. Abajo, en la Tabla 3, están
tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series.
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\newpage
Etapa
4
Inicialmente, se intentó la transformación
directa del producto amida 2 en el producto alcohol 3 con
superhidruro, pero dio un rendimiento aislado global del 70% para
el producto bruto, con un perfil de pureza por GC del
78-80% de producto, 10-12% de una
impureza con m/e de 248, y trazas de producto 2 y producto 3,
mientras que la CL mostró únicamente 30% de producto junto con 45%
de N-metilanilina y una cantidad considerable de
impurezas desconocidas (20-25%) del producto
deseado, y por lo tanto, se abandonó este esquema. Sin embargo, la
reducción con superhidruro (5'5 equivalentes de superhidruro 1 M, en
THF a temperatura ambiente durante 24-36 horas) del
producto 3 dio, después de hidrólisis acuosa y oxidación con
peróxido de hidrógeno al 30% (3 equivalentes) para descomponer los
trietilboranos, el aminoalcohol deseado con un rendimiento aislado
del 75-78%. El perfil por CL mostró 51% de producto
con únicamente 0'54% de materia de partida y el producto escindido
N-metilanilina (47%) junto con una impureza menor
del 2%. La impureza es:
Se descubrió que después del desarrollo de la
reducción con superhidruro, extrayendo la solución bruta de producto
alcohol 4 en cloruro de metileno con agua, se transfiere
selectivamente un 6-8% de producto puro alcohol 4
dentro de la capa acuosa, puesto que la depuración de la capa acuosa
con cloroformo dio, después de la eliminación del cloroformo, el
producto alcohol 4 con casi el 90% de pureza por CL. Toda la
N-metilanilina y la impureza principal son
eliminadas mediante este proceso. Sin embargo, este método no es
prácticamente factible para aislar el producto puesto que las
extracciones acuosas adicionales de la solución de cloruro de
metileno transfirieron únicamente un 5% del contenido total. Se
descubrió más tarde que la reducción con superhidruro se desarrolla
mejor apagando con la cantidad calculada de agua y luego con NaOH
acuoso (2 equivalentes), seguido por la adición gota a gota de
peróxido de hidrógeno al 30% (3 equivalentes) a una temperatura de
baño con hielo (ver Ejemplo 6 abajo). Después, se agita la mezcla a
50ºC durante 1 hora. Se evapora el THF y se desarrolla con cloruro
de metileno y agua. La evaporación del cloruro de metileno dio un
aceite bruto amarillo que fue redisuelto en metanol (2 veces en
volumen) y evaporado luego a 50ºC bajo vacío. Este procedimiento
elimina las últimas trazas de cloruro de metileno y THF, así como
algo de la N-metilanilina. El análisis por CG
mostró un 22% en peso de N-metilanilina y la CL
mostró 51% de producto y 39% de N-metilanilina junto
con el 3% de impureza reordenada y 0'9% de materia de partida. Éste
fue utilizado tal cual en la etapa siguiente. Abajo, en la Tabla 4,
están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro
series.
Etapa
5
La alquilación del producto alcohol 4 con la
cadena lateral bromuro (1'2 equivalentes) en acetonitrilo, o
preferentemente en propionitrilo debido a su mayor punto de
ebullición (10 veces en volumen), conteniendo 1'8 equivalentes de
trietilamina fue completada en un tiempo a reflujo de
3-4 horas (la CL indicó una relación 80:3 de
producto a materia de partida). El desarrollo supuso eliminar el
acetonitrilo o propionitrilo y añadir hidróxido amónico acuoso
diluido y acetato de etilo. Estudios iniciales indicaron que la
extracción del producto alcohol bruto 5 del extracto de acetato de
etilo, utilizando una cantidad calculada de ClH 1 N, produjo el
obtener el producto alcohol 5 con 75% de pureza por CL, dejando la
mayor parte de la N-metilanilina y todas las
impurezas neutras de la cadena lateral en la capa de acetato de
etilo. Cuando se repitió esto con ácido acético al 10% (3
equivalentes), se descubrió que toda la
N-metilanilina y las impurezas de la cadena lateral,
junto con la mayoría de las otras impurezas no básicas,
permanecieron en la capa de acetato de etilo. Cuando se basificó la
capa ácida acuosa con NH_{4}OH dio el producto alcohol 5 asilado,
con una pureza del 84% por CL. El desarrollo fue modificado
adicionalmente para aislar el producto alcohol 5 con una pureza del
93-95% por CL. En un tarea anterior, el alcohol
bruto fue filtrado sobre gel de sílice (7 veces en peso) y
elucionado en primer lugar con cloroformo (para eliminar cualquier
N-metilanilina e impurezas no polares), seguido por
MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, dio el producto alcohol 5 como goma
amarilla con una pureza del 93-95% por CL, con
únicamente el 2% de impureza polar. Se repitió este procedimiento
durante varias series en el intervalo de 5 gramos a 25 gramos, con
resultados coherentes. Esta goma fue utilizada en la etapa siguiente
después de disolverla en THF y evaporar hasta sequedad para eliminar
las últimas trazas de metanol y cloruro de metileno. Típicamente,
mediante CG se detecta menos del 0'02% en peso de metanol. La
elución adicional del gel de sílice con MeOH al
8-10%/CH_{2}Cl_{2} dio 5-8% de
una goma amarilla que estaba enriquecida en impureza (25%)
resultante de la alquilación del producto alcohol 4 con la cadena
lateral O-alquilada. Se monitorizó la cinética de
esta alquilación de la etapa 5 mediante CL, y está tabulada en la
Tabla 5.
Un trabajo más reciente demuestra que no es
necesaria la etapa de purificación filtrando el alcohol bruto sobre
gel de sílice, y que se puede llevar, tal cual, a la etapa 6.
En todas las series fue suficiente las
3-4 horas de reflujo puesto que el calentamiento
adicional no produjo ningún % mayor de producto mediante CL. Esta
área del 45% por CL para el producto es un número alto considerando
que en la mezcla de reacción está aún presente
N-metilanilina sin reaccionar
(40-45%). Abajo, en la Tabla 6, están tabulados los
datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series.
Etapa
6
Esta etapa se hizo con el anterior producto
alcohol 5, 91% puro, o preferentemente con el alcohol bruto
utilizando las condiciones óptimas desarrollas para esta reacción
(1'55 equivalentes de NaH y 1'15 equivalentes de yoduro de metilo)
para dar el producto 6 bruto con un rendimiento aislado del 84% y
una pureza del 93% por CL. La transformación de 0'5 gramos de éste
en la sal HCl en éter dio un fino polvo blanco con una pureza del
94% por CL. Puesto que la transformación en la sal HCl no produjo
mucha mayor pureza por CL, se utilizó la base libre bruta (pureza
del 93% por CL) tal cual en la etapa siguiente.
Las condiciones óptimas implican añadir el
producto 5, libre de metanol, en
THF/15-corona-5 a una suspensión de
NaH al 95% (1'55 equivalentes) en
THF/15-corona-5 a 30ºC bajo una capa
de nitrógeno. Después de parar el burbujeo (10 minutos), se calentó
la mezcla a 50-55ºC durante 20 minutos para
completar la formación de alcóxido. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió yoduro de metilo (1'15 equivalentes). Después de
30 minutos, el desarrollo evaporando el THF y diluyendo con agua y
acetato de etilo dio una goma bruta marrón con un rendimiento
aislado del 89%, y con una pureza del 85% por CL y menos del 1% de
materia de partida. En una primera tarea, ésta fue filtrada a
través de 7 veces su peso de gel de sílice, y elucionada primero con
cloruro de metileno para eliminar las impurezas no polares, y luego
con metanol al 2%/cloruro de metileno para obtener producto 6 como
goma amarilla con un rendimiento aislado del 84% y una pureza del
93% por CL. La última tarea demostró que es innecesaria esta
filtración a través de gel de sílice, y que es preferible no
utilizar. Esta fue utilizada tal cual en la etapa siguiente,
después de disolverla en THF y evaporar hasta sequedad para eliminar
las últimas trazas de metanol. El % de metanol fue determinado por
CG y se encontró que era menor del 0'1%. Este procedimiento es
necesario para asegurar que el cloruro de propionilo no es destruido
por algún metanol presente en la muestra. También se descubrió que
las condiciones óptimas implicaban utilizar un volumen
aproximadamente 7 veces de THF por cada gramo de producto 5 cargado,
y aproximadamente 20% en volumen de
15-corona-5 (unas 1'5 veces en
volumen de producto 5 cargado). En la Tabla 7 se muestran los datos
de las 4 series.
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Cuando se utilizó éter en lugar de acetato de
etilo para extraer el producto de la mezcla de reacción bruta, se
descubrió que se perdía una cantidad considerable de producto en la
capa acuosa. Era muy importante la relación óptima de NaH y yoduro
de metilo puesto que el exceso de yoduro de metilo causará la
cuaternización del nitrógeno. Además, esta relación siempre ha dado
menos del 1% de materia de partida y, por lo tanto, no es necesaria
la monitorización con CL. También es importante que la reacción sea
desarrollada no más tarde de 30-45 minutos después
de la adición de yoduro de metilo.
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Etapa
7
Inicialmente, la reacción fue conducida en
cloruro de metileno, como para el protocolo del proceso del
sufentanilo (Patente U.S. 5.489.689). Sin embargo, incluso después
de 2-3 horas a 35ºC, quedaba el 3-5%
de la etapa 6. Sin embargo, cuando el producto 6 base libre se
disolvió en cloroformo y se trató con cloruro de propionilo (1'6
equivalentes) durante 2 horas a 50ºC, seguido por un desarrollo con
hidróxido amónico acuoso, se obtuvo alfentanilo base libre bruto
como goma amarilla, con un rendimiento aislado del 92% y una pureza
del 93% por CL, y con aproximadamente 1% de producto 6. La
transformación de ésta en la sal HCl en éter dio un rendimiento
aislado del 99% de alfentanilo HCl, con una pureza del 96% por CL.
Se obtuvo clorhidrato de alfentanilo, con una pureza del 100% por
CL, recristalizando en acetona (3 veces en volumen). El clorhidrato
de alfentanilo es un polvo blanco que parece que es mucho más
estable al ambiente que el citrato de sufentanilo. Para
recristalización no fueron apropiados otros muchos disolventes,
incluyendo agua, metanol, etanol e isopropanol, puesto que la sal
HCl era francamente soluble en todos estos. La recristalización en
acetona dio alfentanilo HCl como polvo blanco, con un rendimiento
aislado del 78% y con una pureza del 100% por CL. Esta parece ser la
condición óptima para esta etapa
final.
final.
Este lote de clorhidrato de alfentanilo, con una
pureza del 100% por CL, fue desecado durante 2 horas a 45ºC y fue
sometido a la determinación del % de volátiles (acetona, éter y
cloruro de metileno) por CG. En la Tabla 8 están tabulados los
resultados.
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A partir de esto es evidente que el clorhidrato
de alfentanilo, a diferencia del citrato de sufentanilo (que
típicamente, incluso después de 20 horas desecando a vacío a 50º dio
0'6 a 0'8% de acetona), puede ser desecado bajo condiciones suaves.
Ninguno de los lotes fabricados hasta aquí parece absorber agua y
fundirse incluso después de exponerlos al aire. Esto está también
en vivo contraste con el citrato de sufentanilo. Se descubrió que
cuando se utilizan diversas proporciones de acetona y otros
disolventes tales como THF, alcoholes, éter, acetato de etilo y
cloruro de metileno, no dio cristales o dio un producto con una
inferior pureza por CL (96-99%). De este modo, se
concluyó que la acetona es el disolvente ideal para la
recristalización del alfentanilo HCl incluso aunque el rendimiento
de recuperación fuese únicamente del 76-80%. El
análisis de la solución madre por CL mostró que tenía un 62% de
alfentanilo junto con ricas cantidades de producto 6 y otra impureza
no polar. Sin embargo, otra recristalización de la solución madre
en acetona dio producto menos puro (un 88% por CL). Fue necesario
eliminar la mayor parte de la impureza no polar de la solución
madre, filtrando a través de 8-10 veces en peso de
gel de sílice y elucionando primero con cloruro de metileno. La
elución adicional con metanol al 2%/cloruro de metileno dio
alfentanilo base libre bruto que, cuando se transformó en la sal
HCl y recristalizó en acetona, dio otro rendimiento del
8-10% de alfentanilo HCl puro. Este procedimiento
podría ser incorporado para la reelaboración del alfentanilo HCl en
el
proceso.
proceso.
Otra área de investigación fue la búsqueda del
disolvente ideal para precipitar la sal clorhidrato a partir de la
base libre. Se descubrió nuevamente que el mejor procedimiento es
disolver la base libre en éter, añadir un ligero exceso molar de
ClH 1 M en éter anhidro (obtenido de Aldrich en botellas de 1
litro), produciendo la sal HCl como precipitado sólido pegajoso. Se
elimina el éter y el residuo se recristaliza en acetona. Cuando la
base libre fue disuelta en etanol o metanol y se utilizó una
solución de ClH en metanol o etanol, la sal HCl formada era
demasiado soluble en alcohol para precipitar. Incluso después de
eliminar el alcohol, la cristalización en acetona no depositó
ningún cristal incluso después de enfriar durantes varios días. Esto
es debido, probablemente, a las trazas de alcohol que permanecen,
las cuales evitan que precipite el alfentanilo HCl.
Durante 2 horas a 45ºC, se desecaron tres lotes
más de clorhidrato de alfentanilo (1-5 gramos) con
una pureza del 99'2 al 100% por CL, y se sometieron a la
determinación del % de volátiles (acetona, éter y cloruro de
metileno) mediante CG. En la Tabla 9 están tabulados los
resultados.
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Se condujo un ensayo U.S.P. en los 3 lotes de
clorhidrato de alfentanilo como se prepararon arriba. En la Tabla 10
se muestran los resultados.
Más tarde se descubrió que se puede modificar el
procedimiento anterior de la etapa 7 para que la sal HCl no se
fabrique a partir de la base libre aislada en éter sino, más bien,
directamente durante la reacción misma. Para esto, el producto 6
éter (pureza por CL = 93%) fue disuelto en cloroformo (6 veces en
volumen) y agitado a temperatura ambiente mientras se añadía
cloruro de propionilo (2 equivalentes) en 1 minuto. La temperatura
subió a 40ºC, y la solución amarilla se agitó entonces a 50ºC
durante 2 horas, en cuyo momento la CL mostró aproximadamente 1'5%
de producto 6. Se eliminaron los disolventes a 50ºC, y se agitó el
residuo con acetona (4 veces en volumen) y se evaporó luego a 50ºC
utilizando un Buchi. Se volvió a disolver el residuo amarillo en
acetona caliente (3 veces en volumen) y se guardó en el congelador
durante 12 horas. El polvo blanco que precipitó fue separado por
filtración y desecado al aire. La CL mostró un 97% de alfentanilo
HCl con un 0'8% de producto 6. Éste fue vuelto a ser suspendido dos
veces en acetona caliente (2 veces en volumen), enfriado durante 2
horas y filtrado para obtener clorhidrato de alfentanilo como polvo
blanco con una pureza del 99'2% por CL. El rendimiento aislado para
esta reacción fue del 78%. Se repitió esto a gran escala y, a partir
de 18 gramos de producto 6, se obtuvieron 16'5 gramos de alfentanilo
HCl como polvo blanco, con una pureza del 99'1% por CL. Se hizo un
ensayo U.S.P. para confirmar la pureza de esta muestra.
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En la Tabla 11 están tabulados el rendimiento y
los datos de cuatro preparaciones.
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
^{*} \begin{minipage}[t]{147mm} La serie 4 utilizó materia
de producto 6 que era únicamente 75% pura por CL, y por lo tanto,
fue necesaria la purificación extensiva del producto 7 base libre
antes de la transformación en alfentanilo HCl.
\end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
La característica notable de este procedimiento
modificado es que la base libre no es aislada y transformada después
en el clorhidrato en un disolvente (eliminando de ese modo el
desarrollo acuoso y dos etapas de aislamiento), y recristalizada
luego en acetona, antes de que el alfentanilo HCl sea aislado
directamente del matraz de reacción, incluso sin un desarrollo
acuoso. El éxito de este procedimiento es únicamente debido al hecho
de que la transformación del producto 6 es alfentanilo HCl es casi
cuantitativa en cloroformo. Incluso más interesante es el hecho de
que el nitrógeno de la piperidina del producto 7 (alfentanilo base
libre) está actuando como un excelente eliminador para el HCl. Esta
reacción puede ser conducida en acetona, pero no fue posible la
transformación completa del producto 6 forzando incluso las
condiciones (reflujo de 3 horas), puesto que la CL mostró alrededor
de 14-16% de producto 6 sin reaccionar. En la Tabla
12 están tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de 2
series.
series.
En la Tabla 13 están tabulados los resultados
del ensayo U.S.P. en los dos lotes de clorhidrato de alfentanilo
fabricados mediante el procedimiento modificado de la etapa 7.
Es rápida (1 hora) la alquilación de
1-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona
con 1,2-dibromoetano (3 equivalentes) en
acetonitrilo, con trietilamina (1 equivalente) como base. Es
esencial el exceso de haluro para minimizar la formación del
dímero. El rendimiento asilado bruto fue del 78-80%,
con una pureza del 85% por CG. También se forma aproximadamente
hasta un 10-11% del isómero
(O-alquilación), como se evidenció mediante el
estudio de CG/MS. Se esperaba que un disolvente menos polar, tal
como THF, fuera utilizado para minimizar la amplitud de la
O-alquilación. Por lo tanto, se hicieron varios
intentos para mejorar el rendimiento de esta reacción, reduciendo
la cantidad de producto de O-alquilación formado. En
la Tabla 14 están tabulados los resultados obtenidos con diferentes
bases y disolventes. A partir de estos resultados, se concluyó que
la combinación trietilamina/acetonitrilo era la más conveniente. La
reacción termina después de 1 hora a reflujo. La reacción es:
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En experimentos anteriores, se aisló el producto
cadena lateral deseado, con un 92-94% de pureza por
CG, filtrando sobre gel de sílice (dos veces el peso del producto
bruto) y elucionando primero con hexano para eliminar el exceso de
1,2-dibromoetano, y después con cloruro de metileno
para elucionar el producto. El posterior trabajo encontró un método
preferible para eliminar el 1,2-dibromoetano. La
cadena lateral no es filtrada, de ninguna manera, a través de gel
de sílice antes de que el aceite bruto sea recogido en alcohol
isobutílico y se realice una destilación azeotrópica. El
1,2-dibromoetano destila junto con el alcohol
isobutílico, dejando un aceite que es utilizado en la etapa 5. Esto
se lleva a cabo calentando el producto hasta 80ºC, mezclando con
alcohol isobutílico y depurando el disolvente a 80ºC y a vacío. Esto
produce un líquido de fluencia suave, que es utilizado en la etapa
5. El producto es aproximadamente el 65% en peso del producto de
N-alquilación.
También se descubrió que no se necesita separar
el producto de N-alquilación del producto de
O-alquilación. El producto de
O-alquilación es eliminado durante las etapas
5-7 de manera que, al final de la etapa 7, el
producto de O-alquilación esté casi completamente
ausente.
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Ejemplo
3
Mediante TLC preparativa, se aislaron dos
impurezas principales. Se dio por sentado que una de ellas provenía
de la alquilación del producto 4 alcohol con la impureza cadena
lateral O-alquilada, para dar la impureza polar 1
con un tiempo de retención de aproximadamente 7. Esto fue confirmado
mediante una combinación de CL/MS y análisis de RMN detallado
(protón, carbono 13, APT), HMQC y HMBC.
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Se creyó que la segunda provenía de la
alquilación del producto 3 intermedio, sin reaccionar, con la cadena
lateral para dar la impureza no polar 2 con un tiempo de retención
de unos 10 minutos 45 segundos. Sin embargo, los resultados del
análisis de RMN detallado indican un producto reordenado que tiene
el mismo peso molecular que el del propuesto anteriormente. Muy
probablemente, el producto 2 proviene de la alquilación de la amida
3 reordenada (proviniendo del producto 3 durante la reducción con
Super-Hydride®) con la cadena lateral (Esquema V).
Esta amida 3, una vez detallado el análisis de RMN, indica un
producto reordenado que tiene el mismo peso molecular que el del
propuesto anteriormente. Esta amida 3, una vez formada, no es
reducida por el Super-Hydride® puesto que es una
amida secundaria. Interesantemente, esta impureza es mínima
(5-6%), como se muestra por CL, si la amida es
añadida lentamente al Super-Hydride®, y parece ser
máxima (15-18%) cuando se añade
Super-Hydride® a la amida en
THF.
THF.
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Esquema
V
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\vskip1.000000\baselineskip
La impureza 2 prosigue en la etapa 6 y etapa 7
sin ningún cambio, pues 2 es no reactiva a los reactivos utilizados
en la etapa 6 y etapa 7. Esta impureza es mencionada como impureza
no polar puesto que es menos polar que lo productos de las etapas
4, 5, 6 y 7. Sin embargo, toda es casi completamente eliminada
durante la recristalización en acetona del alfentanilo HCl bruto.
La impureza 1 es mencionada como impureza polar, y se transforma en
las correspondientes impurezas de la etapa 6 y etapa 7 como se
muestra en el Esquema VI.
\newpage
Esquema
VI
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Sin embargo, éstas son también casi
completamente eliminadas (<0'2%) durante la recristalización en
acetona del clorhidrato de alfentanilo bruto.
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Ejemplo
4
A continuación se da un resumen del rendimiento
del proceso, etapa a etapa, para una serie a gran escala. En la
Tabla 15 se muestran el rendimiento y el perfil de pureza por CL de
cada etapa.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
a - \begin{minipage}[t]{145mm} El peso aislado real de
producto alcohol 4 bruto fue de 42 gramos, que contenían una
cantidad equimolar de subproducto N-metilanilina. El
% en peso de N-metilanilina en la muestra fue
calculado mediante análisis de CG, y se encontró que era el 38%.
Cuando éste fue restado de los 42 gramos de producto alcohol 4
aislado bruto, esto ascendía a 23 gramos de producto alcohol 4 con
una pureza por CL del 89%, mientras que el análisis de CL de esta
muestra bruta mostró el 55% de producto, 34% de
N-metilanilina con el 4'5% de producto reordenado y
el 1'2% de materia de partida. \end{minipage} \cr b -
\begin{minipage}[t]{145mm} La recristalización directa del
residuo bruto de la reacción dio un polvo blanco de alfentanilo HCl.
\end{minipage} \cr}
Basado en esta serie, el rendimiento global de
alfentanilo HCl del producto de la etapa 1 se calcula que es el
16%, basado al obtener 16'2 gramos de clorhidrato de alfentanilo
puro a partir de 80 gramos de producto 1. Esto se traduce en 20'25
gramos de clorhidrato de alfentanilo a partir de 100 gramos de
producto 1, o 202 gramos a partir de 1 kilogramo de producto 1.
La etapa 2 y la etapa 6, ambas cuales utilizan
hidruro sódico e idénticas condiciones de reacción, necesitan una
atmósfera inerte. Desafortunadamente, el NaH al 50% en aceite
mineral no funcionará en ambas etapas si se utiliza tal cual. Por lo
tanto, se utiliza el NaH al 95% en polvo disponible comercialmente.
Trabajar con esta forma de NaH sumamente reactiva requiere un
cuidado extra y una observancia a todos los procedimientos de
reemplazo necesariamente seguros, asociados con el uso de hidruros
de metales pirofóricos. Para ambas etapas, sustituir el NaH con
otras bases no dio producto.
La etapa 4 utiliza
Super-Hydride® (trietilborohidruro de litio) en THF,
el cual está disponible exclusivamente por Aldrich Chemical Company
como solución 1 M en THF. Este reactivo no está disponible
comercialmente en forma de polvo, o como solución en tolueno o
algún otro disolvente. Este es el único reactivo que efectuará esta
transformación con buen rendimiento. El empleo de hidruro de litio y
aluminio da un pobre rendimiento del alcohol, y se contamina con
varios subproductos. El Super-Hydride®, aunque es un
hidruro muy reactivo, es más fácilmente manejado que las soluciones
en THF de HLA o polvo de HLA. Para manejar este reactivo no son
necesarias precauciones especiales, excepto condiciones de reacción
anhidras y una atmósfera inerte utilizada para las típicas
reducciones con hidruro metálico. El desarrollo con agua y peróxido
de hidrógeno al 30% transforma todos los complejos de trietilborano
en sales de borato de litio y, de este modo, se elimina cualquier
riesgo de fuego que el trietilborano hubiera planteado durante el
desarrollo. Una filtración simple elimina las sales de borato de la
mezcla de reacción en THF. El producto 4 es directamente aislado de
la solución en THF, con alta pureza.
Las etapas 1, 3 y 5 no necesitan precauciones
especiales de seguridad excepto que sea mantenida una atmósfera de
nitrógeno. No se espera que estas tres etapas planteen ningún
problema durante el escalado. Sin embargo, en este punto se tiene
que mencionar que cualquier variación de los parámetros de control
sintéticos producirá menor rendimiento.
La etapa 7 plantea alguna preocupación de
seguridad puesto que el clorhidrato de alfentanilo se forma en esta
etapa. En todos los momentos de esta etapa, incluyendo la
monitorización, desarrollo y purificación de la reacción, el
operario tiene que llevar puestos guantes, ropas protectoras y
mascarilla. El alfentanilo HCl es más fácil de manejar que el
citrato de sufentanilo puesto que es de fluencia suave y
polvoriento, y fácilmente purificado por cristalización en acetona
y aislado como cristales blancos. No se espera que el clorhidrato
de alfentanilo, siendo mucho menos potente que el sufentanilo,
plantee ninguna inquietud seria de seguridad al operario.
Etapa
1
A una solución con agitación, enfriada con
hielo, de
N-carbetoxi-4-piperidona
(100 g, 0'58 moles) en THF (250 ml), en un matraz de 3 cuellos bajo
nitrógeno, se añadió cloroformo (138 g, 1'16 moles) seguido por
cloruro de trietilbencilamonio (4 g, cat. al 5%). Se añadió una
solución fría de hidróxido sódico (24 g, 0'6 moles) en agua (25 ml)
durante 15 minutos, vía un embudo de adición encajado en un cuello
del matraz, para que la temperatura interior del recipiente
permaneciese entre 5-8ºC. Al final de la adición del
NaOH, se añadió anilina (107 g, 1'16 moles) durante un periodo de
tiempo de 10 minutos. Después de 5-10 minutos, se
añadió hidróxido sódico acuoso (56 g, 1'4 moles) en 56 ml de agua,
lentamente durante un periodo de tiempo de 10 minutos. Después de
agitar a 5ºC durante otras 6-7 horas, la mezcla fue
agitada durante la noche a 10-12ºC, calentada a
temperatura ambiente y desarrollada agitando con un gran exceso de
agua (800 ml) y acetato de etilo (1 l), hasta se produjo un sistema
de dos fases claras. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua
(100 ml), ClH 2 N (2x50 ml), NH_{4}OH acuoso al 10% (40 ml) y
después se desecó. La evaporación del disolvente dio una masa
viscosa amarilla (150 g) que era aproximadamente un 86% de producto
1 por CL. Agitando el producto bruto con una mínima cantidad de
éter frío (100 ml) dio, después de filtración y desecado, el
producto 1 puro (102 g, 48% basado en piperidona) como polvo blanco
con un punto de fusión de 159-160ºC.
RMN-^{1}H: 8'95 (s, 1H), 7'55-6'65
(m, 10H), 4'15 (q, 2H), 3'90 (m, 2H), 3'10 (t, 2H), 2'30 (dt, 2H),
1'90 (d, 2H), 1'20 (t, 3H). RMN-^{13}C: 174'89,
173'20, 155'55, 143'16, 137'66, 129'56, 129'08, 124'54, 120'37,
119'98, 116'71, 61'58, 59'41, 39'29, 14'75. IR: 3357, 1684, 1498 y
1250 cm^{-1}. Espectro de masas: 367 (M+), 247.
Etapa
2
El producto 1 (83 g, 0'225 moles) fue disuelto
en THF (250 ml) y añadido lentamente, vía un embudo de adición, a
una suspensión con agitación de hidruro sódico al 95% (10 g, 0'37
moles) en THF, contenida en un matraz de 1 litro con 3 cuellos, a
temperatura ambiente bajo una capa de nitrógeno. Cuando terminó la
exoterma inicial y el espumado (10 minutos), se calentó la
suspensión color café claro a 50ºC durante 45 minutos, utilizando
un controlador de calentamiento a temperatura constante. La pasta
espesa de color café claro fue enfriada a temperatura ambiente, y se
añadió yoduro de metilo (52 g, 0'37 moles) lentamente a fin de que
la temperatura interior del recipiente no subiese por encima de
32ºC. En unas 3-4 horas se produjo una solución
marrón transparente con un precipitado blanco. El análisis por CL
mostró un 11-12% de producto 1. La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante otras 12 horas (típicamente,
la CL mostró menos del 2% de producto 1), y se eliminó la mayor
parte del THF utilizando un evaporador rotativo. El residuo fue
apagado con metanol (2 ml) para destruir cualquier exceso de NaH, y
diluido luego con agua (200 ml) y acetato de etilo (500 ml). La capa
orgánica fue separada, lavada con agua (50 ml), desecada, y se
evaporaron los disolventes para producir una goma bruta amarilla.
Esta fue agitada con éter dietílico (80 ml) durante 10 minutos, y
mantenida en el congelador durante 2 horas. El precipitado espeso
fue filtrado y desecado para obtener 82 gramos (95%) de producto 2
como polvo blanco con un punto de fusión de 122ºC. La CL mostró una
pureza del 99%. RMN-^{1}H:
7'35-6'45 (m, 10H), 4'15 (q, 2H), 3'90 (m, 2H), 3'31
(s, 3H), 3'10 (t, 2H), 2'30 (dt, 2H), 1'90 (d, 2H), 1'20 (t, 3H).
RMN-^{13}C: 173'12, 155'49, 143'12, 137'63,
129'50, 129'44, 124'47, 120'34, 119'86, 116'67, 61'49, 59'38, 39'26,
32'51, 30'95, 14'67. IR: 3357, 1684, 1498 y 1250 cm^{-1}. Espectro
de masas: 381 (M+), 261.
Procedimiento para la preparación de la muestra
alícuota para CL: De la mezcla de reacción se extrajo
aproximadamente 1 ml de muestra, y se apagó con unos
2-3 ml de agua y se extrajo con cloruro de metileno
(2 ml). Se evaporó la solución de cloruro de metileno en un Buchi, y
se sometió el residuo a CL.
Etapa
3
Una mezcla de producto 2 (82 g, 0'21 moles) y
KOH (74 g, 1'32 moles) en alcohol isopropílico (820 ml) fue puesta a
reflujo bajo una corriente lenta de nitrógeno durante 3'5 horas.
Durante la primera hora, hubo un considerable espumado y evolución
de dióxido de carbono. Por consiguiente, se tomó un cuidado
considerable para asegurar que no se aplicaba calor en exceso
durante este periodo. Después de 3 horas a reflujo, la CL siempre
indicó la terminación de esta reacción (ver Tabla 16, abajo, para un
diagrama de tiempo frente a % de producto y de materia de partida
por CL). Típicamente, en este punto se detectó menos del 4% de
producto de partida 2. La mezcla marrón oscuro fue enfriada a
temperatura ambiente, y en un Buchi se evaporó la mayor parte del
isopropanol. El residuo fue diluido con agua (400 ml) y dicloruro de
metileno (800 ml), y agitado durante 5 minutos. La capa orgánica
fue separada, lavada con agua (2x30 ml), desecada, y se evaporaron
los disolventes para dar una masa viscosa marrón (90 gramos). Ésta
fue agitada con éter (120 ml) durante 15 minutos, y mantenida en el
congelador durante 4-6 horas. Se separó por
filtración la pasta espesa amarilla, se lavó con una pequeña
cantidad (25 ml) de éter frío, y se desecó a 55ºC durante 2 horas
para obtener el producto 3 (54 gramos, 83%), como polvo blanco
claro con un punto de fusión de 99-100ºC. La CL
mostró una pureza del 98%. Para este polvo se ensayó el porcentaje
en peso de volátiles por CG, y se encontró que contenía un 7'63% de
isopropanol y un 1'25% de éter. RMN-^{1}H:
\delta 7'35-6'45 (m, 10H), 3'25 (s, 3H), 2'91 (t,
2H), 2'75 (t, 2H), 2'25 (t, 2H), 1'95 (d, 2H), 1'70 (s, 1H).
RMN-^{13}C: \delta 173'73, 143'35, 137'70,
129'29, 128'89, 121'14, 119'9, 116'64, 59'7, 41'61, 31'97, 25'35.
IR: 3325, 1674, 1496, 1441 cm^{-1}. Espectro de masas: 309 (M+),
189.
El procedimiento original para la preparación de
la alícuota para CL fue: Se extrajo aproximadamente 1 ml de muestra,
y se evaporó en un Buchi. El residuo fue diluido con agua (2 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (2 ml), y la capa orgánica separada y evaporada en
un Buchi, y el residuo sometido a análisis por CL. El posterior
análisis por CL fue realizado disolviendo muestra de la etapa 3 en
metanol, y disparando estas muestras disueltas puras.
Reelaborando esta solución (ver Ejemplo 8 a
bajo), se obtuvo otro 10% de producto puro a partir de la solución
madre del lavado con éter frío.
Etapa
4
Se añadió lentamente, durante
20-25 minutos vía un embudo de adición, una solución
de producto 3 (47 g, 0'152 moles) en THF caliente (100 ml) a una
solución 1 M con agitación de trietilborohidruro de litio en THF
(900 ml, 0'9 moles), en un matraz de 2 litros con 3 cuellos
equipado con un agitador mecánico, bajo una capa de nitrógeno.
Durante la adición, la temperatura del recipiente fue mantenida a
20-25ºC utilizando un baño con agua. La reacción es
solo suavemente exotérmica. La reacción puede ser monitorizada por
CL y, típicamente, se completa después de 24 horas.
N-metilanilina (48%) y producto 4 (47%) son los
componentes principales por CL, junto con menos del 2% de materia de
partida. También es visto por CL, típicamente, un
2-5% de producto reordenado. La mezcla de reacción
fue enfriada con hielo, y en primer lugar se añadió, gota a gota, la
cantidad calculada de agua (25 ml) para descomponer el exceso de
hidruros y complejos. Después de 10 minutos, se añadió hidróxido
sódico acuoso al 25% (100 g) seguido por la adición, gota a gota, de
peróxido de hidrógeno al 30% (300 ml, 3 equivalentes) con
enfriamiento con hielo para oxidar los complejos de
trietilborano-amina (unas 2 horas). El compuesto
líquido espeso que se formó fue agitado a 50ºC durante 30 minutos, y
después se decantaron y eliminaron los disolventes a vacío y
50-55ºC, hasta que se produjo una suspensión turbia.
Este residuo y el residuo espeso original fueron agitados con
CH_{2}Cl_{2} (600 ml) y agua (300 ml). Se extrajo la capa
acuosa con cloruro de metileno (100 ml), y la capa orgánica
combinada fue lavada con agua (50 ml), desecada y evaporada para dar
una masa amarilla (43 gramos). La CL mostró un 42% de producto y 48%
de N-metilanilina. Esto fue disuelto en metanol
(150 ml) y evaporado a vacío y 55ºC para dar 39 gramos de una goma
viscosa amarilla. La CL mostró un 51% de producto 4 y 39% de
N-metilanilina. RMN-^{1}H:
\delta 7'30-6'80 (m, 5H), 3'65 (s, 2H), 2'85 (t,
4H), 1'85 (dt, 2H), 1'62 (m, 2H). RMN-^{13}C:
153'34, 137'40, 128'24, 126'74, 75'44, 64'34, 50'15, 41'72. IR:
3379, 3112, 1604, 1442, 1306, 849, 694 cm^{-1}. El porcentaje en
peso de N-metilanilina en este aceite fue
determinado mediante un método de CG, y se encontró que era de
aproximadamente el 22%. Basado en el % de producto 4 (51%) por CL,
se asumió que este aceite bruto (39 gramos) contiene 21 gramos de
producto 4 (66% de rendimiento).
El procedimiento original para la preparación de
la muestra para CL: Aproximadamente 1 ml de la mezcla de reacción
fue apagado con 3 gotas de agua, y se añadió gota a gota 0'3 g de
peróxido de hidrógeno al 30%, a temperatura ambiente, seguido por 3
gotas de solución acuosa de NaOH al 25%. La solución resultante fue
agitada con cloruro de metileno, y separada la capa orgánica y
evaporada en un Buchi, y se analizó el residuo por CL. El análisis
posterior por CL fue realizado disolviendo la muestra de la etapa 4
en metanol, y disparando estas muestras disueltas puras.
Etapa
5
El producto 4 y la cadena lateral bromuro (ver
abajo) fueron disueltos en acetonitrilo, o preferentemente en
propionitrilo, en un matraz de 1 litro. Después se añadió KI seguido
por trietilamina. La mezcla fue agitada bajo nitrógeno, puesta a
reflujo suavemente (80-82ºC), y analizada una
alícuota por CL, a intervalos de 30 minutos. Al final de las 4
horas, se observó el rendimiento máximo de producto 5, con
únicamente 4-5% de materia de partida que
permanecía (ver Tabla 17). La mezcla de reacción fue enfriada a
temperatura ambiente, y evaporado (50ºC) a vacío la mayor parte del
acetonitrilo. Se añadieron agua (200 ml), hidróxido amónico (20 ml)
y acetato de etilo (500 ml), se agitó durante 5 minutos, se separó
la capa orgánica, se lavó con agua (2x20 ml) y se extrajo después
con ácido acético acuoso al 10% (21 g de ácido acético glacial en
210 ml de agua) (3 equivalentes molares de producto 4 cargado). El
extracto ácido acuoso fue basificado con hidróxido amónico hasta un
pH de 11-12, extraído con cloruro de metileno
(2x200 ml), lavado con agua (25 ml), desecado y filtrado. La
evaporación del disolvente dio 24 gramos de goma marrón
amarillento, con una pureza de producto del 83% por CL, y un 4% de
impureza polar proviniendo de la cadena lateral
O-alquilada. La fracción neutra de acetato de etilo
tenía únicamente un 2% de producto junto con
N-metilanilina (48%) y cadena lateral bromuro (23%),
y por lo tanto, se descartó. En experimentos anteriores, la goma de
producto 5 bruto fue purificada disolviéndola en cloruro de metileno
(10 ml) y aplicándola a gel de sílice relleno en un embudo de vidrio
fritado. La elución inicial con cloruro de metileno (350 ml) dio
aproximadamente 1 g de aceite que non tenía producto 5 por CL. La
elución adicional con metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} (700 ml) dio
21 g (48%) de producto 5 como goma amarilla. La CL mostró una pureza
del 93%. RMN-^{1}H: \delta
7'24-6'75 (m, 5H), 4'10 (t, 2H), 3'95 (q, 2H), 3'60
(s, 2H), 2'8 (t, 2H), 1'45 (t, 3H). Espectro de masas: 347 (M+1).
Experimentos posteriores demostraron que no es necesaria la etapa de
purificación en gel de sílice, y que se puede llevar, como es, a la
etapa 6.
Etapa
6
Se disuelve producto 5 (21 gramos, 70 milimoles)
en THF (100 ml), y se evapora (50ºC) a vacío hasta peso constante.
Este procedimiento eliminó las trazas de metanol (el análisis por CG
para el % en peso de metanol mostró, típicamente, menos del 0'5%).
Ahora, el residuo fue disuelto en THF (70 ml) y añadido lentamente,
vía un embudo de adición, a una suspensión con agitación de NaH al
95% (2'6 g, 97 milimoles) en THF (80 ml) y
15-corona-5 (30 ml, 100 milimoles),
contenida en un matraz de 1 litro, con 3 cuellos, equipado con un
agitador, entrada de nitrógeno y termómetro, a temperatura
ambiente. La adición tardó unos 4-5 minutos. Cuando
terminó la exoterma inicial y el espumado (unos 5 minutos), se
calentó la suspensión color café claro a 50ºC durante unos 30
minutos, utilizando un controlador de calentamiento a temperatura
constante. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió
yoduro de metilo (10 g, 70 milimoles), vía el embudo de adición, a
una velocidad tal que la temperatura interior del recipiente no
subiera por encima de 38-40ºC. Inmediatamente se
formó un precipitado blanco espeso y, después de 30 minutos, la
temperatura interior del recipiente bajó a temperatura ambiente (en
este punto, el análisis por CL mostró, típicamente, menos del 1% de
producto 5). La mezcla de reacción fue transferida a un matraz, y
se eliminó el THF utilizando un evaporador rotativo. El residuo fue
lentamente apagado con metanol (1 ml) para destruir cualquier
exceso de hidruro sódico, y después se diluyó con agua (100 ml) y
acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica fue lavada con solución
saturada de cloruro sódico (2x20 ml), desecada, y se evaporaron los
disolventes para dar un producto bruto 6 como goma marrón (19'5
gramos). La CL mostró aproximadamente un 86% de producto deseado. En
experimentos anteriores, la goma fue disuelta en cloruro de
metileno (10 ml) y aplicada a un relleno de gel de sílice (140 g) en
un embudo de vidrio fritado. El lavado inicial con cloruro de
metileno (300 ml) dio 1'5 gramos de una goma amarilla que tenía 45%
de producto y 30% de N-metilanilina por CL. La
elución adicional con metanol al 2%/cloruro de metileno (750 ml) dio
17'8 gramos de una goma amarilla después de la eliminación del
disolvente. La CL mostró un 93% de producto, con un 3% de impureza
polar. La goma fue disuelta en THF (100 ml) y se eliminaron los
disolventes utilizando un evaporador rotativo de vacío, y conectado
luego a una bomba de vacío durante unos 15 minutos. Este
procedimiento eliminó las trazas de metanol. El % en peso de metanol
fue típicamente, mediante CG, menor del 0'5%.
RMN-^{1}H: 7'2-6'80 (m, 5H), 4'05
(t, 2H), 3'95 (q, 2H), 3'30 (s, 5H), 2'80 (t, 2H), 2'60 (m, 4H),
1'95-1'65 (m, 4H), 1'45 (t, 3H).
RMN-^{13}C: 160'8, 154'5, 137'5, 128'5, 128'01,
67'44, 64'45, 63'04, 57'73, 51'05, 49'16, 40'15, 22'52. IR: 2812,
1601, 1700 cm^{-1}. Espectro de masas: 360 (M+), 315.
Experimentos posteriores demostraron que no es
necesaria la etapa de purificación en gel de sílice, y que se puede
llevar directamente el producto bruto a la etapa siguiente, sin la
purificación en gel de sílice.
Etapa
7
Se añadió cloruro de propionilo (7'25 gramos, 78
milimoles) a una solución de producto 6 en cloroformo (120 ml) a
temperatura ambiente. Se desarrolló una exoterma suave (40ºC), y el
análisis por CL al final de los 30 minutos mostró un 91% de
alfentanilo con aproximadamente un 3% de materia de partida. Luego,
se agitó la mezcla a 50ºC durante 2 horas. Al final de este tiempo,
la CL mostró un 92% de producto con un 2% de materia de partida
(ver Tabla 18). La mezcla fue agitada durante otros 30 minutos y
después se depuraron los disolventes a 50ºC utilizando un
evaporador rotativo. El residuo marrón fue disuelto en acetona
caliente (100 ml), y se evaporaron los disolventes hasta una goma
viscosa marrón. Se repitió este procedimiento nuevamente para
obtener un polvo pegajoso amarillo. El residuo fue redisuelto en
acetona caliente (50 ml) y enfriado lentamente a 0ºC durante
12-16 horas. Se separó por filtración la sal HCl
precipitada, se lavó con acetona fría (3x5 ml), éter (20 ml) y se
secó al aire para obtener 18'5 gramos de un polvo blanco amarillento
claro. La CL mostró un 97% de producto (alfentanilo HCl) y 1% de
producto 6. La trituración con acetona caliente (50 ml) y
enfriamiento durante 2 horas dio alfentanilo HCl (16'7 g, 81%) como
polvo blanco, con una pureza por CL del 99'2% y un punto de fusión
de 134-135ºC (la resuspensión en acetona caliente y
enfriamiento a 5ºC para precipitar el alfentanilo HCl puede tener
que repetirse si los resultados de CL indican una pureza inferior al
99%). RMN-^{1}H: (CDCl_{3}, base libre) \delta
7'38-7'19 (m, 5H), 4'05 (s, 2H), 4'02 (t, 2H), 3'95
(q, 2H), 3'45 (s, 3H), 2'72 (t, 2H), 1'80 (q, 2H), 1'42 (t, 3H),
0'95 (t, 3H). El ensayo U.S.P. fue del 99'85%. El porcentaje de agua
= 0'3%, y el porcentaje en peso de volátiles por CG fue de 0'54% de
acetona y 0'15% de éter.
El alfentanilo HCl obtenido de la etapa 7 es
recristalizado en una solución de ClH para dar el producto final
como sigue. Se pone 60'5 g de alfentanilo HCl en una cantidad 2'5x
de agua (151 g de H_{2}O). A esto se añade 5'2 g de carbón
activado y 10'4 g de ayudante de filtración (tierra de diatomeas).
Después se añade 15'1 ml de ClH concentrado (0'25 ml/g de
alfentanilo HCl) y se agita esto hasta que se forme un compuesto
líquido. Esto es seguido por la adición de 1 ml de ClH 1 N/g de
alfentanilo HCl (60'5 ml de ClH 1 N en este Ejemplo). Esto es
enfriado durante 2 horas y luego filtrado. Se deseca el producto a
aproximadamente 40-55ºC hasta que tenga un peso
constante. Este producto final es una forma monohidrato del
alfentanilo HCl.
En un matraz de reacción de 2 litros, bajo una
capa de nitrógeno, y con agitación utilizando un agitador mecánico,
se cargaron
1-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona
(75 g, 0'65 moles), 1,2-dibromoetano (320 g, 1'69
moles, 2'6 equivalentes), acetonitrilo (200 ml) y trietilamina (68
g, 0'66 moles). Después, se puso la mezcla a reflujo durante
aproximadamente una hora. La CL indicó la terminación de la reacción
antes de este tiempo. Se evaporó el acetonitrilo (50ºC) utilizando
un evaporador rotativo, y se añadieron agua desionizada (200 ml) y
cloruro de metileno (500 ml), y se agitó la solución durante 5
minutos. Se dejó que se separasen las fases. Se separó y descartó
la capa acuosa. La fase orgánica fue extraída con 100 ml de agua
desionizada, y nuevamente se separó y descartó la fase acuosa. Se
desecó la fase orgánica agitando con 8-10 gramos de
sulfato magnésico anhidro. El sulfato magnésico fue filtrado y
lavado con 10 ml de diclorometano. El producto conteniendo fase
orgánica fue depurado hasta que estuviese libre de disolvente (hasta
casi peso constante), utilizando un evaporador rotativo de vacío
(50ºC de temperatura del baño). Luego, la temperatura del baño fue
aumentada a 80ºC para eliminar el exceso de dibromoetano. Después,
el residuo resultante fue recogido en 442 ml de alcohol isobutílico
y depurado luego hasta que estuviese libre de disolvente, utilizando
una temperatura máxima del baño de 80ºC y el mejor vacío
disponible, para dar un aceite de fluencia suave. Esta destilación
azeotrópica elimina cualquier dibromoetano que quede. El aceite es
aproximadamente el 65% en peso del producto de
N-alquilación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A) Etapas 1 y
2
- Columna:
- Phenomenex Prodigy 5 C8, 250x4'6 mm, temperatura de la columna = 45ºC
- Fase móvil:
- Isocrática, MeOH:H_{2}O 70:30
- Flujo:
- 1'5 ml/minuto
- Volumen de inyección:
- 10 \mul
- Detector:
- 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
B) Etapas
3-7
- Columna:
- Phenomenex Prodigy 5 ODS-2, 150x4'6 mm, temperatura de la columna = 50ºC
- Fase móvil:
- A: {}\hskip3mm agua Milli-Q con 1 ml/l de PO_{4}H_{3} concentrado, pH a 6'0 con solución de NaOH
- \quad
- B: {}\hskip3mm acetonitrilo
- Gradiente:
- 10% a 80% de B durante 15 minutos, mantenido a 20 minutos, retorno al inicial a los 21 minutos, equilibración de 5 minutos (controlador de gradiente: gradiente nº 3)
- Flujo:
- 2'0 ml/minuto (presión inicial normal 2.900 a 3.100 utilizando Sistema HPLC nº 4)
- Volumen de inyección:
- 10 \mul
- Detector:
- 220 nm
\vskip1.000000\baselineskip
C) Preparación de las
muestras
- 1)
- Todas las muestras son diluidas en metanol
- 2)
- Los polvos se preparan a aproximadamente 1-2 mg/ml
- 3)
- Los aceites se preparan igual que los polvos; valorar la concentración
- 4)
- Muestras de fase acuosa o de solución madre en acetona; diluir 1:1 con metanol
- 5)
- Si el pico principal está fuera de escala, diluir y volver a disparar
Reportar los valores en porcentaje del área
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Existen dos ejemplos donde es necesario
reelaborar para mejorar el rendimiento global del proceso.
Casi siempre es necesario recuperar el
intermedio de la síntesis de producto 3 de su solución madre puesto
que aproximadamente el 20% en peso del producto bruto, con una
pureza del 54-58% por CL, es detectado, por regla
general, en la solución madre de éter de purificación del producto
3. Las impurezas principales son el producto 2 no básico
(14-26%) y la N-metilanilina
(15-20%). Puesto que el producto 3 es mucho más
básico que estas dos impurezas, se logra una separación eficaz
mediante extracción ácida de la solución madre bruta de acetato de
etilo. El procedimiento es como sigue. La solución madre bruta de la
etapa 3 es concentrada y disuelta en acetato de etilo, y extraída
luego con 3 equivalentes molares de ácido acético acuoso al 10%. La
capa ácida acuosa es basificada hasta pH 11 con hidróxido amónico, y
extraída con acetato de etilo. La evaporación da una goma amarilla
que es triturada con una cantidad igual de éter frío para obtener el
intermedio como polvo amarillo claro. La pureza por CL de este
polvo está, típicamente, en el intervalo de 89-93%.
El rendimiento de materia recuperada es aproximadamente el
9-10% del rendimiento global teórico para esta
etapa. Por ejemplo, 15 gramos de goma bruta a partir de la solución
madre, con una pureza por CL del 54%, dio 7 gramos de producto 3 con
una pureza por CL del 92% después de esta reelaboración. Este
producto 3 reelaborado es reducido por separado con superhidruro
para dar un lote de producto 4 con casi la misma pureza y
rendimiento que uno obtenido del lote principal de producto 3, y por
lo tanto, estos dos lotes pueden ser combinados y utilizados para
fabricar el producto 5.
En la etapa 7, se obtiene alfentanilo HCl
directamente de la mezcla de reacción por evaporación del disolvente
de reacción y sustituyéndolo por acetona, y recristalizando en ésta.
Típicamente, aproximadamente un 80% del alfentanilo HCl es obtenido
como polvo blanco con una pureza superior al 99% por CL. La solución
madre de esta recristalización tiene un perfil de CL del
60-65% de producto junto con cantidades enriquecidas
de producto 6 e impurezas principales. Los intentos por obtener
clorhidrato de alfentanilo puro a partir de ésta, mediante dos
recristalizaciones consecutivas en acetona, dio el producto con
únicamente una pureza del 98% por CL como mucho. El ensayo de
titulación mostró únicamente clorhidrato de alfentanilo del 95%. Por
lo tanto, se creyó necesaria una reelaboración modificada. La
transformación de esta solución madre bruta en la base libre dio
una goma marrón que fue aplicada a 7 veces su peso de gel de sílice,
y elucionada primero con cloruro de metileno (10 partes en volumen)
y luego con metanol al 1%/CH_{2}Cl_{2} (unas 40 veces en
volumen). Se concentró este eluato para obtener una goma amarilla
que mostró, típicamente, por lo menos un 85-90% de
alfentanilo. La transformación en el clorhidrato con ClH 1 M en
éter dio un polvo blanco que fue recristalizado en acetona para
obtener clorhidrato de alfentanilo con una pureza superior al 99%
por CL. Mediante este método, se puede obtener aproximadamente un
4-5% adicional de clorhidrato de
alfentanilo.
alfentanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
La síntesis de sufentanilo es muy similar a la
síntesis del alfentanilo anteriormente descrita. Empezando con
N-carboxi-4-piperidona
como el procedimiento para el alfentanilo, las cuatro primeras
etapas del proceso son idénticas, a fin de producir el compuesto 4
del Esquema III. En el Esquema IV se muestra el proceso desde el
compuesto de la etapa 4 hasta el sufentanilo.
Etapa
5
El alcohol de la etapa 4
(4-(fenilamino)-4-hidroximetil)piperidina)
(231'4 gramos) y un mesilato
(2-(2-tienil)etanol metanosulfonato) (138'7
gramos) se disuelven en acetonitrilo, en un matraz de 5 litros. Se
añade carbonato potásico anhidro (7'7 gramos) en una porción,
seguido por 1'9 gramos de IK y 115'4 gramos de trietilamina. La
mezcla es agitada bajo nitrógeno, puesta a reflujo suavemente
(80-82ºC) y analizada mediante CL a intervalos de 30
minutos. Al final de las 4 horas, se observará un alto rendimiento
de producto de la etapa 5. Este producto de la etapa 5 es
N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina.
Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se evapora
la mayor parte del acetonitrilo utilizando un Rotavapor® Buchi a
50ºC. Se añaden agua (1.070 ml), hidróxido amónico (107 ml) y
acetato de etilo (2.700 ml), y se agita durante 15 a 20 minutos. Se
detiene la agitación y se deja que se separen las fases. La capa
orgánica es separada, lavada con agua (2x107 ml) y extraída después
con ácido acético al 10% (870 ml seguidos por 186 ml). Después se
lava la fase orgánica con agua (2x87 ml) y se combinan las fases
acuosas con los extractos ácidos acuosos. Las fases acuosas
combinadas se tratan con hidróxido amónico hasta un pH de
11-12, y se extraen luego con cloruro de metileno
(2x1.070 ml). Se combina las fases orgánicas, se lavan con agua (135
ml), se desecan sobre 28'2 gramos de sulfato magnésico anhidro, y
se filtran. Se evapora el disolvente utilizando un Rotavapor® Buchi
a 50ºC, dando un aceite ámbar que es disuelto en 56 ml de cloruro de
metileno y cromatografiado en una columna de cromatografía Biotage
Flash 75L con 1.200 ml de cloruro de metileno, seguido por 2.500 ml
de metanol al 5% en solución de cloruro de metileno. Las fracciones
de metanol al 5% en cloruro de metileno son combinadas y depuradas,
hasta que estén libres de disolvente, utilizando un Rotavapor® Buchi
a 50ºC para dar el producto de la etapa 5 como aceite amarillo.
Etapa
6
El producto alcohol 5 es transformado en un éter
justo como se hizo en la etapa 6 del proceso del alfentanilo
descrito anteriormente. Aquí, se utilizan 21 gramos de
N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina.
Las condiciones óptimas deberían ser las mismas que con el proceso
del alfentanilo. El producto alcohol 5 se mezcla con NaH y MeI en
una solución de THF y éter
15-corona-5 a temperatura ambiente.
Esto produce
N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina
(el producto de la etapa 6).
\newpage
Etapa
7
La etapa final en la síntesis del sufentanilo es
tratar el producto de la etapa 6 (16'3 gramos) con cloruro de
propionilo en cloroformo, como se hizo en la reacción de la etapa 7
del alfentanilo, como se describió anteriormente. El desarrollo del
producto sufentanilo es similar al del alfentanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
La síntesis de remifentanilo conocida en la
técnica anterior utiliza el intermedio para la síntesis de
carfentanilo, y se muestra en el Esquema VII. Aunque el rendimiento
en las primeras seis etapas no es alto, la etapa final procede con
alto rendimiento (90%). Sin embargo, en la bibliografía no ha
aparecido ninguna otra nueva ruta sintética para el
remifentanilo.
Al desarrollar una síntesis para el alfentanilo
junto con las líneas de un proceso para sufentanilo, se encontró
que el esquema sintético no era apropiado para alfentanilo puesto
que la cadena lateral de tetrazol es fácilmente reducida por el
Super-Hydride® utilizado en la etapa 5 del proceso.
Posteriormente, se desarrolló una nueva síntesis que incorpora la
cadena lateral después de la reducción de la amida 2 a alcohol 3 con
Super-Hydride® (ver Ejemplo 1). Se demostró que
este esquema sintético era aplicable al mismo sufentanilo (ver
Ejemplo 9). El intermedio clave 4 mostrado en el Esquema III es
utilizado aquí para la rápida y fácil síntesis de varios análogos de
remifentanilo, los cuales pueden tener propiedades analgésicas
mejores y más útiles.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 4 del Esquema III puede servir como
una útil sintona para unir cualquier cadena lateral apropiada, y
para elaborar además un análogo de alfentanilo en 2 etapas. Incluso
aunque este intermedio 4 tenga tres sitios reactivos para
alquilación, esto es, 1) el nitrógeno del anillo de piperidina, 2)
el oxígeno del alcohol primario, y 3) el nitrógeno del grupo
anilino, el nitrógeno del anillo de piperidina es mucho más
nucleófilo que los otros 2 centros, por lo que la cadena lateral se
une al deseado nitrógeno del anillo de piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio 4 del Esquema III puede ser
condensado con acrilato de metilo con buen rendimiento
(70-75%), calentando una mezcla de intermedio 4 y
1'5 equivalentes de acrilato de metilo en acetonitrilo durante
3-4 horas. Mediante un sencillo desarrollo, se
obtiene el aducto 5 (Esquema VIII) con alta pureza por CL. La
reacción del aducto 5 con exceso de cloruro de propionilo (2
equivalentes) producirá el análogo de remifentanilo diana.
\newpage
Esquema
VIII
en donde R = Me o
Ph.
De manera similar, se puede condensar 4 con
acrilato de metilo (R = Me) o cinamato de metilo (R = Ph) para dar
7, y la posterior reacción con cloruro de propionilo producirá el
análogo de remifentanilo 8 diana. Como es evidente, se pueden
fabricar tres análogos potencialmente activos, a partir de ésteres
acrílico fácilmente disponibles.
Estudios por Colapret y col. [J. Med.
Chem. 323: 968 (1989)] han demostrado que reemplazar el
sustituyente O-metoximetilo con esteres y carbonatos
de 4-carboalcoxi en las series de sufentanilo
(cadena lateral de tieniletilo) y series de fentanilo (fenetilo)
dio compuestos que eran potentes analgésicos agonistas pero con una
duración de acción más larga de la deseada (>6 minutos)
(mostrados abajo). Un examen de cuatro congéneres activos en las
series N-fenetilo revela que la mera transposición
de grupos acetilo por propionilo comunica una disminución en la
actividad analgésica (con respecto al fentanilo), con una
disminución de 14 veces en la afinidad de unión al receptor, pero
los dos son similares entre sí en sus propiedades anestésicas, esto
es, misma potencia aproximada y duración de 5-6
minutos. También se observó la misma tendencia para las series
tieniletilo con respecto a sus propiedades analgésicas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque la duración de acción para muchos de los
anteriores compuestos similares a los representados antes es más
larga de lo deseado, es razonable asumir que anexionando ésteres de
alquilo en el nitrógeno de la piperidina, en lugar de fenetilo o
tieniletilo en éstos, produciría potentes analgésicos con una
duración de acción ultracorta similar al remifentanilo. Con este
propósito, todos los compuestos diana perfilados en el Esquema VIII
servirían como candidatos potenciales para escrutar y ver si
cumplen con este requerimiento. Además, a partir del aminoalcohol
4, y mediante la elección adecuada de ésteres acrílicos, se pueden
fabricar muchos otros análogos de remifentanilo para pruebas.
Partiendo de la amida 3 del Esquema III, es
posible una síntesis más corta del mismo remifentanilo. La amida 3
puede ser alquilada con acrilato de metilo para dar una amida
terciaria. La transformación de la amida terciaria en éster
metílico se puede llevar a cabo mediante una secuencia de dos etapas
en un único recipiente, utilizando primero
t-butóxido potásico en exceso y 1 equivalente de
agua para hidrolizar la amida en la sal potásica del ácido y
N-metilanilina, seguido por reacción de la sal de
ácido con sulfato de dimetilo en
THF/15-corona-5, para dar el éster
metílico. Finalmente, la reacción con cloruro de propionilo
produciría remifentanilo.
La escisión de la amida terciaria con
t-butóxido potásico en exceso y un equivalente de
agua procede a través de la generación, en primer lugar, de un
equivalente de ion hidróxido que se añade a la amida para formar un
anión tetracoordinado. Después, el t-butóxido quita
un protón de este intermedio para generar un dianión, el cual
experimenta la fragmentación espontánea para producir el anión amida
y un anión carboxilato. El mecanismo anterior para la escisión de
amidas terciarias en el ácido ha sido estudiado en
N-metilamidas sencillas derivadas de la
N-metilanilina, y ha sido reportado para dar un buen
rendimiento del producto deseado [Gassman y col., J. Am. Chem.
Soc. 98: 1.275 (1976)]. No se ha reportado la
transformación in situ de las así generadas sales de ácido en
el éster, pero el empleo de
THF/15-corona-5 debería facilitar
esta transformación puesto que el
15-corona-5 es conocido por acelerar
la velocidad de alquilación de sales de ácido incluso en presencia
de un nitrógeno básico.
Claims (19)
1. Un método para preparar un compuesto de la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1} es
-COO-(CH_{2})_{n}CH_{3} o H, en donde n es un número
entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R_{2} es -Ph, y R_{3}
es H o alquilo (C_{1-5}), a partir del cual se
pueden sintetizar análogos y derivados del fentanilo, el cual
comprende el condensar una piperidona con una amina primaria a fin
de formar una
4-amino-4-carboxiamino-piperidina,
en donde el N de dicha piperidona y el N de la porción de piperidona
de dicha
4-amino-4-carboxiamino-piperidina
es un -N-COO-(CH_{2})_{n}CH_{3}, en
donde n es un número entero desde 0 hasta aproximadamente 10,
incluyendo además una etapa para alquilar un N de dicha amina
primaria que fue condensada con dicha piperidona, produciendo de ese
modo una
N-alquil(C_{1-5})-anilida,
incluyendo además la etapa de hidrolizar dicho grupo
-COO-(CH_{2})_{n}CH_{3} de dicha
4-amino-4-carboxiamino-piperidina,
a continuación de la reacción de condensación, para formar un
producto de hidrólisis de la
piperidina.
2. El método de la reivindicación 1, en
donde los análogos y derivados del fentanilo son seleccionados del
grupo que se compone de alfentanilo, sufentanilo y
remifentanilo.
3. El método de la reivindicación 1,
comprendiendo además una etapa para tratar dicho producto de
hidrólisis de la piperidina con un hidruro para producir una
4-hidroximetil-piperidina.
4. El método de la reivindicación 3,
comprendiendo además el hacer reaccionar dicha
4-hidroximetil-piperidina con un
haloalquil-tetrazol para formar un producto de
tetrazol-piperidina
N-sustituido.
5. El método de la reivindicación 4,
comprendiendo además una etapa para eterificar dicho producto de
tetrazol-piridina N-sustituido para
formar un producto de tetrazol-piperidina
alcoximetil-N-sustituido.
6. El método de la reivindicación 5,
comprendiendo además una etapa de acilación para formar un producto
acilado de tetrazol-piperidina
alcoximetil-N-sustituido.
7. El método de la reivindicación 6, en
donde dicho producto acilado de tetrazol-piperidina
alcoximetil-N-sustituido es
alfentanilo.
8. El método de la reivindicación 3,
comprendiendo además una etapa en donde dicha
4-hidroximetil-piperidina es
condensada con un mesilato (metanosulfonilo) de fórmula
R-(CH_{2})_{m}-O-Ms en
donde R es fenilo, tienilo o
4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-ilo,
m es un número entero desde 1 hasta aproximadamente 10, y Ms es
metanosulfonilo, a fin de formar un producto de
R-(CH_{2})_{m}-piperidina
N-sustituido.
9. El método de la reivindicación 8,
comprendiendo además una etapa de alquilar dicho producto de
R-(CH_{2})_{m}-piperidina
N-sustituido en la posición alcohol y formar un
producto de R-(CH_{2})_{m}-piperidina
alcoximetil-N-sustituido.
10. El método de la reivindicación 9,
comprendiendo además una etapa de acilación para formar un producto
acilado de R-(CH_{2})_{m}-piperidina
alcoximetil-N-sustituido.
11. El método de la reivindicación 10, en
donde dicho producto acilado de
R-(CH_{2})_{m}-piperidina
alcoximetil-N-sustituido es
sufentanilo.
12. El método de la reivindicación 1,
comprendiendo además las etapas de:
- a)
- alquilar con acrilato de metilo;
- b)
- tratar con t-butóxido potásico y agua;
- c)
- hacer reaccionar con sulfato de dimetilo; y
- d)
- hacer reaccionar con cloruro de propionilo.
13. El método de la reivindicación 12, en
donde dicho compuesto es remifentanilo.
14. El método de la reivindicación 3,
comprendiendo además:
a) hacer reaccionar dicha
4-hidroximetil-piperidina con
RCH=CHCOOR', en donde R se selecciona del grupo que se compone de H,
CH_{3} y fenilo, y en donde R' es metilo o etilo, para formar un
aducto; y
b) hacer reaccionar dicho aducto con cloruro de
propionilo para producir un análogo del remifentanilo.
15. El método de la reivindicación 14, en
donde la etapa (a) se lleva a cabo en acetonitrilo y en donde la
etapa (b) se realiza en CH_{2}Cl_{2}.
16. Un compuesto de fórmula
en donde R_{1} es
COO-(CH_{2})_{n}CH_{3} o H, en donde n es un número
entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R_{2} es -Ph, y R_{3}
es H o alquilo
(C_{1-5}).
17. El derivado de piperidina de la
reivindicación 16, en donde dicho derivado es
18. El derivado de piperidina de la
reivindicación 16, en donde dicho derivado es
en donde R_{2} y R_{3} tienen
el mismo significado que en la reivindicación
16.
19. El derivado de piperidina de la
reivindicación 16, en donde dicho derivado es
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