PT2011494E - Agente para melhoria de disfagia e composição farmacêutica ou alimentar compreendendo o mesmo - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "AGENTE PARA MELHORIA DE DISFAGIA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU ALIMENTAR COMPREENDENDO O MESMO"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a um capsinóide para melhoria de disfagia e uma composição farmacêutica ou uma composição alimentar contendo o mesmo. Técnica Anterior À medida que a população envelhece, aumentam as pessoas idosas que sofrem de disfagia. Muitas pessoas idosas podem ter dificuldade em deglutir alimentos e desenvolvem sintomas de disfagia. Em muitos casos, a disfagia pode provocar aspiração (entrada de uma substância na cavidade oral para as vias respiratórias) e a entrada da substância aspirada no pulmão pode provocar infecção bacteriana, resultando em pneumonia. Portanto, a melhoria de disfagia para impedir a aspiração é esperada ser eficaz para reduzir a pneumonia senil.

Por outro lado, muitos doentes que sofrem de efeitos secundários a enfarte cerebral desenvolvem, frequentemente, pneumonia. Nos últimos anos, tem-se tornado claro que, entre doentes que sofrem de enfarte cerebral, os doentes possuindo distúrbios cerebrovasculares no gânglio basal possuem uma 1 incidência superior de pneumonia. Um receptor de dopamina produzido a partir do nigrostriato está originalmente presente no gânglio basal, de modo que, um dano no gânglio basal, pode afectar várias funções a controlar por uma dopamina do cérebro. A dopamina ajusta a quantidade de substância P secretada a partir de um ramo sensorial no nervo vago para a faringe ou vias respiratórias. A substância P desempenha um papel importante na percepção na faringe ou vias respiratórias e uma diminuição na quantidade de substância P secretada pode perturbar o reflexo de deglutição na faringe e pode perturbar o reflexo de tosse nas vias respiratórias. 0 Documento de Patente 1 divulga um agente para melhoria de disfagia, que contém um polifenol como ingrediente activo. Por outro lado, o Documento não de Patente 1 divulga uma pastilha de capsaicina para disfagia em pessoas idosas. No entanto, existe um problema que, se for utilizada capsaicina numa quantidade suficiente para melhorar a disfagia, pode ser provocado um sabor pungente. 0 capsinóide, que é conhecido como um componente da malagueta assim como a capsaicina, é conhecido por possuir uma acção de activação no metabolismo de energia (Documento de Patente 2: JP 11-246478 A), efeito de perda de peso (Documento de Patente 3: JP 2001-026538 A), acção de aceleração no consumo de oxigénio (Documento não de Patente 2: Biosci. Biotech. Biochem: 65(12) 2735-40 (2001)), etc. Enquanto isso, uma experiência em que uma pessoa ingere "CH-19 sweet" contendo um capsinóide confirma que o capsinóide possui uma acção hipertérmica e acção de aceleração no consumo de oxigénio nos humanos (Documento não de Patente 3: Biosci. Biotech. Biochem: 65 (9) 2033-2036 (2001)). No entanto, não é conhecido que o 2 capsinóide possui uma acçao de melhoria na disfagia.

Documento de Patente 1: JP 2004-107285 A

Documento de Patente 2: JP 11-246478 A

Documento de Patente 3: JP 2001-026538 A

Documento não de Patente 1: JAGS, 53, p.824-828. 2005

Documento não de Patente 2: Biosci. Biotech. Biochem: 65(12) 2735-40 (2001)

Documento não de Patente 3: Biosci. Biotech. Biochem: 65(9) 2033-2036 (2001)

Divulgação da Invenção

Problemas a resolver pela Invenção

Um objectivo da presente invenção é proporcionar um capsinóide para melhoria de disfagia, que seja eficaz para melhoria de disfagia, seja facilmente ingerido por pessoas idosas e seja útil como um fármaco ou um alimento.

Meios para resolver os Problemas O requerente da presente invenção intensivos para resolver os problemas acima resultado de que a requerente verificou que realizou estudos mencionados, com o a administração de 3 uma pequena quantidade de capsinóide é eficaz para melhoria de disfagia e, deste modo, conseguiram a presente invenção.

Isto é, a presente invenção é como se segue: [1] Um capsinóide para utilização na melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.

[2] Uma composição farmacêutica compreendendo capsinóide para utilização na melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.

[3] Uma composição alimentar compreendendo capsinóide para utilização na melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.

[4] Uma composição alimentar de acordo com [3] acima, em que a composição alimentar é uma pastilha.

[5] A utilização de um capsinóide na produção de uma composição farmacêutica para melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.

[6] A utilização de um capsinóide na produção de uma composição alimentar para melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose. 4

Breve Descrição do Desenho A Fig. 1 mostra uma relação entre uma concentração de capsinóide e um tempo latente entre administração de um capsinóide e a iniciação do reflexo de deglutição. 0 eixo das ordenadas representa um tempo latente médio de três indivíduos em que o valor do controlo é definido como 100%, enquanto o eixo das abscissas representa uma concentração do capsinóide.

Melhor Modo para realizar a Invenção

Daqui em diante, a presente invenção é descrita em detalhe. 0 capsinóide na presente invenção refere-se a um éster de ácido gordo de um álcool vanilílico. Os exemplos do seu componente representativo incluem, mas não estão limitados a, capsiato, di-hidrocapsiato e nordi-hidrocapsiato, que foram confirmados como componentes contidos em capsicum e incluem, ainda, um éster de ácido gordo de vários ácidos gordos lineares ou ramificados e álcoois vanilílicos, cujo comprimento de cadeia de ácido gordo é próximo do comprimento de capsiato ou nordi-hidrocapsiato, tais como decanoato de vanililo, nonanoato de vanililo ou octanoato de vanililo. Capsiato (4-hidroxi-3-metoxibenzil(E)-8-metil-6-nonenoato, daqui em diante, por vezes abreviado como "CST"), di-hidrocapsiato (4-hidroxi-3- metoxibenzil 8-metilnonanoato, daqui em diante, por vezes abreviado como "DCT") e nordi-hidrocapsiato (4-hidroxi-3- metoxibenzil 7-metil-octanoato, daqui em diante, por vezes abreviado como "NDCT") possuem as seguintes fórmulas químicas respectivas. 5 [Fórmula 1]

Um organismo de planta pertencente ao género Capsicum contém uma grande quantidade de capsinóide e, deste modo, o capsinóide pode ser preparado a partir de um organismo de planta pertencente ao género Capsicum (daqui em diante, referido como "capsicum") e/ou um fruto da planta por purificação/isolamento. Um capsicum que é utilizado na purificação pode ser derivado de uma variedade de capsicum convencional possuindo pungência, tal como "Nikko" ou "Goshiki", mas podem ser utilizados quaisquer espécies de capsicum desde que o capsicum contenha capsinóide. Particularmente, uma variedade não pungente convencional de capsicum, tal como "CH-19 sweet", "Manganji", "Fushimiamanaga", shishitou ou pimento verde contém uma grande quantidade de capsinóide, de modo que os capsicum acima podem ser adequadamente utilizados. Além disso, uma variedade não pungente de "CH-19 sweet" é, de um modo particularmente preferido, utilizada devido ao seu teor de capsinóide ser elevado. Aqui, o termo "CH-19 sweet" inclui "CH-19 sweet" e variedades 6 relacionadas com descendentes derivadas de "CH-19 sweet", etc. e, aqui, o termo "CH-19 sweet" é utilizado no sentido que o termo inclui todos estes.

Tem sido referido que uma variedade fixa não punqente de capsicum, "CH-19 sweet", que foi selecionada e fixa por Yazawa et ai., como um capsicum possuindo menos pungência, contém alguns compostos capsaicinóides possuindo uma pungência e actividade nociceptiva como capsicum gerais (capsaicina, di-hidrocapsaicina, etc.) (daqui em diante, muitas vezes, simplesmente referido como "capsaicinóide"). Deste modo, "CH-19 sweet" é particularmente preferido como um material para um agente para melhoria de disfagia para ingestão oral. Além disso, "CH-19 sweet" contém grandes quantidades de CST, DCT e NDCT (documento JP 11-246478 A) e é preferido. Além disso, confirmou-se que o capsinóide existe também noutras plantas pertencentes ao género Capsicum (Journal of the Japanese Society for Horticultural Science 58, 601-607). A purificação/isolamento de capsinóide da planta pertencente ao género Capsicum pode ser realizado utilizando tecnologias tais como extracção de solventes, cromatografia incluindo cromatografia de silica gel e cromatografia líquida de alta eficiência para preparação, que são bem conhecidas para um especialista na técnica, unicamente ou em combinação apropriada. Isto é, o capsinóide pode ser isolado e purificado como se segue: realiza-se extracção com etanol de um organismo de planta de capsicum sob condição ácida e o produto extraído é adsorvido para um adsorvente e eluído com etanol contendo uma substância acídica, seguido por concentração a vácuo, isolando e purificando, desse modo, o capsinóide (documento JP 2004-18428 A) . De um modo específico, por exemplo, pode ser 7 obtida uma fracção contendo capsinóide: secando um fruto de capsicum de "CH-19 sweet" ou semelhantes; realizando extracção com vários solventes orgânicos, tais como acetato de etilo e hexano; e realizando destilação molecular para o óleo extraído resultante.

Além disso, o capsinóide pode ser sintetizado, por exemplo, por uma reacção de transesterificação utilizando um éster de ácido gordo correspondente e álcool vanilílico como materiais de partida, como descrito no documento JP 11-246478 A. Em alternativa, o capsinóide pode ser sintetizado com base na sua fórmula estrutural por outra técnica de reacção que seja conhecida por um especialista na técnica. Além disso, o capsinóide pode ser facilmente preparado por um método de síntese utilizando uma enzima. Isto é, por exemplo, de acordo com um método descrito no documento JP 2000-312598 A ou um método de Kobata et al., (Biosci. Biotechnol. Biochem., 66(2), 319-327, 2002), pode ser obtido um composto de capsinóide desejado utilizando uma reacção inversa de lipase utilizando um éster de ácido gordo correspondente ao composto desejado e/ou um composto possuindo esse ácido gordo, tal como triglicérido, e álcool vanilílico como substratos. Enquanto isso, a análise quantitativa do capsinóide pode ser apropriadamente realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC). As condições de HPLC podem ser facilmente estabelecidas por um especialista na técnica, mas a análise pode ser realizada por um método descrito, por exemplo, no documento JP 2004-18428 A. O agente para melhoria de disfagia utilizado na presente invenção contém capsinóide como ingrediente activo. Quando o capsinóide é colocado em contacto com a cavidade oral, faringe, ou vias respiratórias como mostrado nos Exemplos, é possível induzir ou melhorar o reflexo de tosse e reflexo de deglutição sem provocar pungência. 0 agente para melhoria de disfagia utilizado na presente invenção pode conter uma quantidade muito pequena de capsaicinóide além do capsinóide, desde que não seja prejudicado o efeito da presente invenção. No entanto, a razão de capsinóide e capsaicinóide no agente para melhoria de disfagia é, de um modo preferido, 4000:1 a 1:0, de um modo mais preferido, 2000:1 a 1:0. De um modo particularmente preferido, o agente não contém, substancialmente, capsaicinóide.

Na presente invenção, o capsinóide pode ser um composto único ou uma mistura de dois ou mais compostos arbitrários. Além disso, o capsinóide a utilizar pode conter um ácido gordo livre, álcool vanililico e semelhantes, que são produtos obtidos por degradação do capsinóide. Além disso, o capsinóide pode ser um produto purificado ou um produto sintetizado ou pode ser uma composição contendo capsinóide, tal como um produto de capsicum seco, óleo de capsicum ou o produto extraído acima mencionado contendo capsinóide. O agente para melhoria de disfagia utilizado na presente invenção pode ser ingerido na forma de uma composição farmacêutica ou de uma composição alimentar. A composição farmacêutica ou composição alimentar pode ser produzida pelo mesmo método que o para um fármaco ou alimento geral, utilizando um material a utilizar para um fármaco ou alimento oral ou nasal geral, desde que a composição alimentar ou farmacêutica contenha o capsinóide, que é um ingrediente activo do agente para melhoria de disfagia utilizado na presente invenção. A forma da composição farmacêutica ou composição alimentar da presente invenção não é particularmente limitada desde que a 9 composição possa ser ingerida oralmente ou nasalmente. No entanto, o capsinóide contido como ingrediente activo é, de um modo preferido, colocado em contacto directo com a faringe. Os exemplos específicos da forma incluem uma pastilha, comprimido, goma, spray e propulsor. A pastilha é, de um modo mais preferido, na forma de uma pastilha com um furo porque a forma pode diminuir o risco de obstrução das vias respiratórias quando ocorreu aspiração. Enquanto isso, dependendo da sua forma de dosagem, a composição farmacêutica ou composição alimentar da presente invenção pode conter um veículo farmaceuticamente aceitável, tais como lactose, amido de milho, sacarose, glucose, sorbitol ou celulose cristalina. No caso em que a composição está numa forma líquida, podem ser utilizados água destilada para injecção, soro fisiológico, solução de etanol aquoso ou semelhantes como solvente e a composição pode conter um dispersante. Além disso, a composição pode ainda conter um tensioactivo, substância aromatizante, ajustador de pH, tampão, estabilizante, conservante ou semelhantes. Como tensioactivo, pode ser utilizado qualquer de um tensioactivo não iónico, tensioactivo catiónico ou tensioactivo aniónico, mas é preferido o tensioactivo não iónico. Em particular, é preferido monolaurato de polioxietileno sorbitano, monoestearato de polioxietileno sorbitano ou monopalmitato de polioxietileno sorbitano. A quantidade do capsinóide a administrar ou ingerir é, de um modo preferido, 0,001 nmol a 1 mmol/dose, de um modo mais preferido, 0,01 nmol a 0,01 mmol/dose, de um modo particularmente preferido, 0,01 nmol a 10 nmol/dose. O número de doses da composição farmacêutica ou composição alimentar da presente invenção não é particularmente limitado, mas o número é, de um modo preferido, uma a três doses/dia, de um modo 10 particularmente preferido, três doses/dia. 0 tempo da administração ou ingestão não é particularmente limitado, mas a composição farmacêutica ou composição alimentar da presente invenção é, de um modo preferido, administrada ou ingerida antes da refeição ou semelhantes.

Exemplos

Daqui em diante, a presente invenção é descrita em maior detalhe a titulo exemplificativo.

[Exemplo de Produção]

Um fruto de "CH-19 sweet" foi pulverizado e liofilizado e extraiu-se o teor de óleo no fruto com três vezes o volume de hexano num extractor Soxhlet. Posteriormente, o solvente foi evaporado até secagem para, desse modo, preparar uma composição extraída. Adicionou-se à composição extraída 25% em peso de tricaprilina (fabricada por RIKEN VITAMIN CO., LTD., M-2) e realizou-se destilação molecular utilizando um aparelho de destilação molecular de película fina de escoamento descendente fabricado por Taika Kogyo Co., Ltd. (destilação e área de aquecimento 0,024 m2, área de condensador 0,0088 m2) sob condições de destilação e temperatura de aquecimento: 180°C, vácuo: 12 a 14 Pa e quantidade de alimentação de gordura e óleo: 1,1 g/min, para, desse modo, obter um óleo extraído com o teor de capsinóide de cerca de 9,5%. Os componentes e a razão dos capsinóides no óleo extraído verificaram-se ser nordi-hidrocapsiato:capsiato:di-hidrocapsiato = 17:60:23. Além disso, o óleo extraído estimou-se conter cerca de 0,005% de 11 capsaicinóide.

Nos seguintes Exemplos, adicionaram-se 1 mL de um emulsionante (Tween 80) e 1 mL de etanol a 99,7% a 70 pL do óleo extraído resultante, imediatamente antes da utilização e diluiu-se a mistura com soro fisiológico (Otsuka) no Exemplo 1 ou com água destilada no Exemplo 2, para, desse modo, preparar soluções contendo diferentes concentrações de capsinóide. Do mesmo modo que acima, adicionaram-se 1 mL de um emulsionante (Tween 80) e 1 mL de etanol a 99,7% a 30,5 mg de capsaicina (fabricada por Sigma-Aldrich) , imediatamente antes da utilização e diluiu-se a mistura com soro fisiológico (Otsuka) no Exemplo 1 ou com água destilada no Exemplo 2, para, desse modo, preparar soluções contendo diferentes concentrações de capsaicina.

[Exemplo 1] Ensaio de sensibilidade de receptor de tosse

Dezassete adultos saudáveis (idade média 36 ± 2,6) inalaram a solução de capsaicina preparada no Exemplo de Produção (0,49 a 1000 μΜ) por um nebulizador, durante 15 segundos, em intervalos de um minuto e determinaram-se as concentrações para provocar cinco ou mais tosses por uma aspiração (C5).

Numa data posterior, realizou-se o mesmo ensaio para os mesmos indivíduos de ensaio utilizando as soluções de capsinóide (0,49 a 1000 μΜ) para determinar C5, seguido por comparação entre C5 da solução de capsaicina e C5 da solução de capsinóide.

Como resultado, verificou-se que o C5 da solução de capsaicina e o C5 da solução de capsinóide foram 2,02 μΜ e 86,4 μΜ, respectivamente e existiu uma diferença de 43 vezes 12 entre as concentrações. Por outro lado, os níveis de pungência do capsinóide, determinados pelo método de Scoville, verificaram-se ser 1/1000 comparados com a capsaicina. Deste modo, mostrou-se que o capsinóide podia induzir o reflexo de tosse sem provocar pungência.

[Exemplo 2] Melhoria de disfagia

Inseriu-se um cateter em três homens e mulheres idosos que sofrem de doenças subjacentes por meio do nariz até à altura da úvula e administraram-se 1 mL de controlo (água) e diferentes concentrações de soluções de capsinóide (0,1, 0,01, 0,001 μΜ) em gotas para medir um tempo latente entre administração da solução e ocorrência do reflexo de deglutição (s, um momento entre elevação do osso hióide e descida do osso hióide). Os resultados são mostrados na Tabela 1. Além disso, o tempo latente médio dos três indivíduos é mostrado na Fig. 1, em que o valor do controlo é definido como 100%. No caso do grupo de administração de capsinóide, como comparado com o controlo, o reflexo de deglutição foi significativamente melhorado e observou- -se diminuição dependente de concentração do tempo do reflexo de deglutição, como mostrado na Fig. 1. 13

Tabela 1

Doente (sexo, idade) Doença subjacente Controlo (água) 0,1 μΜ 0,01 μΜ 0,001 μΜ A (macho, 85 anos de idade) Doente após gastrostomia 10,25 4, 05 8 7, 13 B (fêmea, 82 anos de idade) Doente após cirurgia para cancro do esófago > 60 23,3 31 C (macho, 69 anos de idade) Doente que sofre de pneumonia de aspiração recorrente, após enfarte cerebral 43 27 27

Aplicabilidade Industrial 0 agente para melhoria de disfagia utilizado na presente invenção pode melhorar disfagia e melhorar QOL (qualidade de vida) de um doente que sofre de disfagia.

Lisboa, 22 de Agosto de 2013 14

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Capsinóide para utilização na melhoria de disfagia, em que 0 capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.
2. 2. Composição farmacêutica compreendendo capsinóide para utilização na melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.
3. 3. Composição alimentar compreendendo capsinóide para utilização na melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.
4. 4. Composição alimentar de acordo com a reivindicação 3, em que a composição alimentar é uma pastilha.
5. 5. Utilização de um capsinóide na produção de uma composição farmacêutica para melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose.
6. 6. Utilização de um capsinóide na produção de uma composição alimentar para melhoria de disfagia, em que o capsinóide é administrado ou ingerido numa quantidade de 0,001 nmol a 1 nmol/dose. Lisboa, 22 de Agosto de 2013 1