PT1937856E - Impactor em cascata automatizado - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "IMPACTOR EM CASCATA AUTOMATIZADO"

CAMPO DA INVENÇÃO

As formas de realização divulgadas neste documento referem-se ao campo de medição de dimensões de partículas em fluidos. As formas de realização exemplificativas incluem dispositivos e métodos para medição das dimensões de partículas numa amostra de ar, sempre que a amostra é derivada. Mais especificamente as formas de realização divulgadas neste documento referem-se à medição de dimensões de partículas retiradas de amostras de doses de dispositivos de inalação.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Um Impactor em Cascata convencional é um dispositivo utilizado para determinar a distribuição aerodinâmica de dimensões de partículas e dos níveis de concentração de massa de partículas sólidas e aerossóis líquidos, desde amostras de pó seco aerossolisado e amostras de fármacos líquidos aerossolisados injetados no Impactor em Cascata. Os Impactores em Cascata também são utilizados pela indústria de controlo e monitorização do ambiente para determinar distribuições de partículas a partir de amostras de ar. Uma variedade de impactores em cascata estão comercialmente disponíveis. Uma razão para o uso de Impactores em Cascata num ambiente de teste é que a circulação de ar dentro dos Impactores em Cascata simula o ar que flui para um pulmão humano.

Quando se administram fármacos através do trato respiratório para os pulmões, seja na forma de pós microscópicos microionizados, ou na forma de gotículas de 2 dimensão micron de humidade aerossolisada de uma solução, é importante conhecer a distribuição de dimensão das partículas do fármaco. Só partículas de fármaco de dimensões geralmente menores do que 5 microns de diâmetro podem penetrar profundamente nos pulmões, e nos brônquios. Dimensões de partículas maiores são ingeridas e excretadas do corpo humano. 0 pulmão profundo fornece uma enorme área de superfície para a substância de fármaco ativa ser absorvida no fluxo sanguíneo, e portanto permite o uso eficaz de doses mais baixas de fármacos para obter a mesma ou melhor resposta fisiológica do que a administração do fármaco através da rota de administração de fármaco por via oral. A medição da distribuição da dimensão das partículas a partir da injeção do fármaco nos Impactores em Cascata é chamada de Determinação de Dose. Os dados da Determinação da Dose a partir dos Impactores em Cascata são uma parte integrante de uma submissão à FDA, como parte do NDA. Milhares de Determinações de Dose necessitam de ser realizadas, a fim de cumprir os critérios de submissão à FDA de uma novo fármaco de inalação. Após a aprovação do fármaco, milhares de testes com Impactores em Cascata são ainda necessários serem realizados durante a vida útil do fármaco de inalação, como uma medida de controlo de qualidade em curso para provar continuamente à FDA que o desempenho do fármaco de inalação continua a satisfazer os critérios de aprovação do fármaco.

Assim, a fim de julgar quão eficaz é o fármaco de inalação quando se usam dispositivos de inalação, torna-se extremamente importante a geração da distribuição de dimensão de partículas das doses de fármacos administradas e ajustar a formulação do fármaco de inalação.

Da variedade de Impactores em Cascata comercialmente disponíveis, o Impactor em Cascata de Andersen convencional 3 é o mais popular. No entanto, a obtenção de uma Determinação de Dose a partir do Impactor em Cascata de Andersen é muito trabalhosa, e portanto é um processo caro. Cada Determinação de Dose a partir de um laboratório contratado pode custar mais de $1000. A taxa de transferência tipica de cada analista operando um impactor para obter uma determinação de dose é de duas Determinações de Dose por dia. Além disso, há muitas peças que precisam de ser cuidadosamente desmontadas e lavadas durante o uso de um impactor em cascata convencional para se obter uma Dose de Determinação. As amostras devem ser manualmente e cuidadosamente recolhidas a partir de algumas peças do impactor, e essas peças devem então ser manualmente montadas de novo na preparação da próxima Determinação de Dose. Portanto, determinar manualmente uma Determinação de Dose a partir do Impactor em Cascata de Andersen está muito sujeito a erros e a demora.

Os Impactores em Cascata de Andersen convencionais no mercado hoje em dia são fabricados utilizando Aluminio ou Aço Inoxidável. Um Impactor em Cascata de Andersen convencional é composto por um número variável de andares de classificação ou de impactação consistindo de uma série de jatos e Placas de Impactação. O número de Andares de Impactação e Placas de Impactação utilizados para criar uma coluna do Impactor em Cascata de Andersen é variável e depende do fármaco e das gamas de dimensões de particulas que estão a ser medidas. Os Andares de Impactação são empilhados por cima uns dos outros, com os sucessivos Andares de Impactação tendo diâmetros dos orificios cada vez menores. Abaixo de cada andar de Impactação existe uma Placa de Impactação. Durante a operação, como o fármaco suspenso num fluxo de aerossol é administrado na garganta do impactor e no conjunto de andares de impactação, em cada 4 andar de Impactação, o fluxo de aerossol passa através dos jatos ou orifícios e impacta sobre a Placa de Impactação.

Cada Andar de Impactação contém uma infinidade de orifícios do mesmo diâmetro para esse andar. Partículas no fluxo de aerossol com inércia significativa irão estabilizar sobre a Placa de Impactação para um determinado andar, enquanto partículas menores passam como aerossóis para o próximo jato de Andar de Impactação. Através do desenho de Andares de Impactação consecutivos com velocidades de jato de aerossol mais elevadas, as partículas de diâmetro mais pequeno são recolhidas em cada andar de Impactação subsequente (por exemplo, sobre a placa de impactação para esse andar), dando o efeito em cascata de separação. 0 Andar de Impactação mais abaixo ou inferior contém um filtro, para recolher qualquer fármaco que não tenha sido recolhido nas Placas de Impactação ou nos Andares de Impactação. Normalmente o filtro utilizado é feito de fibra, ou de uma malha de aço inoxidável muito fina.

Colocado entre andares subsequentes está um anel, para que todo o fluxo de ar flua através dos Andares de Impactação, e nada do fluxo de ar saia a partir de um selo formado entre cada andar de impactação. Impedir que o fluxo de ar saia do Impactor é muito importante para a obtenção de resultados experimentais reproduzíveis. Os Andares de Impactação num impactor convencional são mantidos firmemente por grampos de mola, espaçados entre si 120 graus em redor da circunferência do impactor, para garantir uma pressão de fecho uniforme e mantendo assim os Andares de Impactação hermeticamente selados. Na parte superior da montagem do andar está um Andar Pré-Separador que simula a parte de trás da garganta. O Andar Pré-Separador é onde a maior parte das dimensões das partículas maiores são recolhidas. Acima do Pré-Separador está uma Garganta de 5

Entrada de Vidro. 0 inalador é ajustado à Garganta de Entrada de Vidro usando um adaptador. A gama de dimensões de partículas recolhidas em cada um dos Andares de Impactação depende da velocidade do orificio de jato do Andar de Impactação específico, a distância entre os orifícios e a superfície de recolha e das características da recolha do Andar de Impactação anterior. A combinação de uma taxa de fluxo constante e de diâmetros de orifícios sucessivamente menores aumenta a velocidade do ar da amostra pois este flui em cascata através do Impactor em Cascata de Andersen, resultando na impactação de partículas progressivamente menores nos Andares de Impactação subsequentes.

Para operar o Impactor em Cascata de Andersen convencional, é aplicado vácuo no Andar de Impactação mais baixo que contém o filtro, e é estabelecido um fluxo de ar constante através do Impactor em Cascata de Andersen. 0 inalador é acoplado à Garganta de Entrada de Vidro no topo do Pré-Separador, e o fármaco é "inalado" pelo Impactor administrando uma dose do fármaco dentro do fluxo do aerossol emitido a partir do inalador para a garganta do impactor através do adaptador do bocal. À medida que as partículas de fármaco de diferentes dimensões de partículas dentro do fluxo de aerossol passam através do impactor, as partículas ficam depositadas em diferentes Placas de Impactação, com as partículas maiores no topo e as partículas menores nas Placas de Impactação inferiores. Após a administração de uma única dose do fármaco no impactor, as Placas de Impactação e os Andares de Impactação são então manualmente desmontados à mão e cada um deles cuidadosamente lavado com solvente. As amostras são recolhidas em duplicado a partir de cada superfície de 6 placa de recolha no Impactor em Cascata de Andersen e um analista no laboratório de testes aplica manualmente uma técnica HPLC para determinar o conteúdo do fármaco ou a quantidade de recolha da superfície para um determinado andar. 0 inalador é pesado antes e após a injeção de fármaco no Impactor em Cascata de Andersen Automatizado. Assumindo o equilíbrio da massa, a dimensão da partícula é deduzida a partir da camada onde foi recolhida e a distribuição da dimensão de partícula para a dose é elaborada.

As dimensões de partículas menores do que 3-5 microns correspondem às partículas que viajam profundamente para o interior dos pulmões, permitindo uma pronta absorção do fármaco no sangue e portanto são mais eficazes. Por este motivo, a FDA dos Estados Unidos da América e outras agências reguladoras em todo o mundo exigem dados extensos de distribuição de dimensões de partículas das companhias farmacêuticas. A cerca de duas Determinações de Dose por dia, usando um impactor em cascata convencional que opera realizando o teste manualmente, pode levar anos a gerar os dados e a obter aprovação regulatória da FDA. EP 1 471 344 divulga uma estação de trabalho de amostra automatizada compreendendo uma montagem de selagem atuada por motor tendo placas com grampos e acessórios aos quais os componentes contendo partículas de uma unidade de testes de partículas tal como um impactor de inércia são montados. US 6,723,568 divulga um compactor em cascata compacto formado para classificar partículas transportadas num fluxo através de um impactor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO 7

As tecnologias convencionais para a obtenção de dados de distribuição de dimensões de particulas usando impactores em cascata convencionais sofrem de uma variedade de deficiências. Em particular, a obtenção da distribuição de dimensões de particulas usando impactores convencionais fornece uma muito baixa taxa de transferência uma vez que os impactores convencionais dependem de uma instalação, operação, teste e determinação de doses completamente manual. Além disso, o processo manual é muito propenso a um grande grau de variabilidade induzida pelo operador nos dados produzidos. Cada operador (por exemplo, técnico de laboratório ou analista) lava os muitos componentes do Impactador em Cascata de Andersen de uma forma um pouco diferente, causando assim inconsistência na quantidade de fármaco recolhida a partir de cada andar e cada placa de Impactação. Esta lavagem humana inconsistente da pluralidade de superfícies de impactação afeta ainda mais a recuperação de um fármaco a partir do mesmo aparelho para Determinações de Dose subseqeentes. Esta variabilidade induzida pelo operador precipita a necessidade de Determinações de Dose adicionais que provocam atrasos na apresentação de dados pelas companhias farmacêuticas à FDA e portanto também atrasam a aprovação de fármacos pela FDA. Os atrasos devidos à variabilidade induzida pelo operador, e a baixa taxa de transferência devido a operações manuais da ACI pode provocar a perda de centenas de milhões de dólares em receitas perdidas.

As formas de realização divulgadas neste documento superam significativamente tais deficiências e fornecem um Impactor em Cascata Automatizado que permite múltiplas Determinações de Dose por dia, e que elimina substancialmente a variabilidade induzida pelo operador associada a Determinações de Dose subsequentes. Em particular, os métodos e aparelhos descritos neste documento fornecem um 8 impactor em cascata automatizado robótico que fornece a automação do processo de acoplamento dos andares de impactação conjuntamente durante o fornecimento de uma dose de amostra, bem como a automação da recolha da amostra de fármaco a partir de cada andar de impactação e da limpeza de cada andar de impactação.

Numa forma de realização exemplificativa, o Impactor em Cascata Automatizado utiliza um Mecanismo de Extensão operável para acoplar a uma pluralidade de Andares de Impactação. 0 Mecanismo de Extensão é operável para comprimir e separar Andares de Impactação com as Placas de Impactação da pluralidade de Andares de Impactação por meio de automação. Quando apenas os andares de impactação são comprimidos de uma forma automatizada, a dose de fármaco pode ser fornecida ao impactor. Dai em diante, o impactor em cascata automatizado pode descomprimir automaticamente cada andar de impactação, deixando um espaço entre cada andar de impactação. A pluralidade de Andares de Isolamento é operável para ser automaticamente inserida entre os respetivos Andares de Impactação quando os Andares de Impactação são separados pelo Mecanismo de Extensão. A pluralidade de Andares de Isolamento é operável para ser automaticamente inserida entre os respetivos Andares de Impactação quando os Andares de Impactação são separados pelo Mecanismo de Extensão. A pluralidade de Andares de Isolamento é então comprimida automaticamente entre os Andares de Impactação com as Placas de Impactação para isolar cada andar de Impactação de pelo menos um Andar de Impactação adjacente. A pluralidade de Andares de Isolamento é operável para ser automaticamente descomprimida e removida de entre os Andares de Impactação.

Na forma de realização exemplificativa divulqada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado utiliza um 9 mecanismo de extensão que tem montagens de impactação que mantêm cada andar de impactação, e que se movem ao longo de uma guia de extensão, garantindo um verdadeiro movimento vertical.

Na forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado utiliza um atuador de extensão que coletivamente comprime Andares de Isolamento e Montagens de Impactação (e, portanto, os andares de impactação), de uma forma sincronizada e simétrica, por meio de ser acoplado a ligações sucessivas e a Montagem de Extensão coletiva atuada por um Atuador de Extensão. Três guias de Atuador de Extensão são utilizadas, cada uma delas espaçada 120 graus entre si para fornecer uma abertura e fecho uniformes da montagem do Impactor em Cascata Automatizado. Numa forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado garante a deposição de particulas dentro de cada andar de Impactação e em cada Placa de

Impactação.

Na forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado aplica uma força de compressão para garantir a selagem completa dos andares de Impactação com a Placa de Impactação quando injeta o fármaco através da porta de Entrada de Vidro de uma garganta e assegura a selagem dos Andares de Impactação quando os Andares de Isolamento são inseridos entre os andares de impactação no modo de recolha de amostras.

Numa forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata de Andersen Automatizado utiliza força hidráulica, magnética e/ou eletromecânica para atuar os Atuadores de Extensão e o atuador de isolamento. 10

Numa forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado coloca os Andares de Isolamento entre Andares de Impactação com as Placas de Impactação.

Na forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado injeta e extrai fluidos através dos Canais de Fluidos em cada Andar de Isolamento.

Na forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado utiliza um Mecanismo de Oscilação para agitar a montagem de Impactação em Cascata Automatizado em pelo menos um de: um eixo horizontal de rotação, um eixo vertical de rotação e um eixo cónico de rotação.

Na forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado compreende uma garganta de entrada que é intercambiável.

Numa forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado fornece um mecanismo que é fácil e económico de fabricar e operar.

Numa forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor em Cascata Automatizado coloca, entre Andares de Impactação, um sistema de imagem que tira imagens dos orifícios, para que os diâmetros dos orifícios possam ser medidos com precisão.

Na forma de realização exemplificativa divulgada neste documento, o Impactor de Andersen Automatizado automatiza a determinação da distribuição de dimensões de partículas, 11 usando o Impactor em Cascata Automatizado para dentro do qual as amostras são injetadas. Numa configuração, os andares de impactação montados dentro das montagens de impactação são as de um Impactor em Cascata de Andersen convencional, produzindo assim um Impactor em Cascata de Andersen Automatizado. No Impactor em Cascata de Andersen Automatizado, o comprimento da coluna do Impactor em

Cascata Automatizado (quando o mecanismo de extensão comprime apenas os andares de impactação) permanece inalterado (em comparação com um impactor manual convencional, tal como um Impactor em Cascata de Andersen) para fornecimento da amostra ao Impactor em Cascata de Andersen Automatizado usando um dispositivo de inalação aerossolizado, ou qualquer outro dispositivo para esse fim. Assim, o tempo de vôo e o caminho das partículas dentro do Impactor em Cascata de Andersen Automatizado permanecem inalterados. Isto elimina a necessidade de realizar estudos comparativos (tivesse a Coluna de Andersen sido alterada) em relação aos dados atuais. Pela mesma razão, a comparação da distribuição de dimensões de partículas com dados associados a outros estudos permanece a mesma (ou seja, os estudos comparativos não são necessários).

Ao serem preparadas as amostras (a partir da dose injetada no Impactor em Cascata Automatizado enquanto apenas os andares de impactação são comprimidos) , os Andares de Impactação são então estendidos ou separados por meio de um ou mais Mecanismos de Extensão e do Atuador de Extensão, tal como se fossem foles. São então inseridos e intercalados/colocados Andares de Isolamento entre os Andares do Impactor de Andersen estendidos e as Placas de Impactação do Impactor de Andersen (fornecendo as superfícies interiores sobre as quais amostras de matéria particular recolhem em cada andar de impactação). Em seguida, toda a montagem é simetricamente fechada (tal como 12 um fole é fechado) ou simetricamente comprimida com as Guias de Extensão garantindo um movimento verdadeiro, no sentido em que os Andares de Impactação e os Andares de Isolamento colocados entre eles permanecem paralelos e em alinhamento uns com os outros. Isto garante um fecho estanque quando esta montagem é fechada e comprimida.

Mediante o fecho estanque bem sucedido, cada andar de impactação é completamente isolado dos outros. São injetados solventes em cada Andar de Isolamento do Impactor Automatizado através de válvulas montadas nos Andares de Isolamento. A Montagem de Coluna é agitada e girada ou vibrada durante um tempo predeterminado para dissolver as amostras de cada Andar de Impactação de Andersen e respetiva Placa de Impactação. Usando bombas, as amostras são extraídas através de Canais de Fluido nos Andares de Isolamento e transferidas para frascos fechados para análise quimica.

Após os solventes (agentes de extração) terem sido bombeados para o exterior, solventes ou agentes de lavagem ou limpeza são bombeados para o interior através de válvulas montadas nos Andares de Isolamento do Impactor Automatizado. 0 Impactor em Cascata Automatizado é agitado como antes, e o solvente de lavagem é bombeado para o exterior. Este ciclo é repetido durante um tempo predeterminado. Os andares são então secos com azoto como agente de secagem, e os andares são descomprimidos e estendidos. Os andares de isolamento intercalados são puxados para fora e a Coluna do Impactor em Cascata Automatizado é fechada (ou seja, apenas os andares de impactação são novamente comprimidos). 0 fecho é detetado medindo eletronicamente a diferença entre o fluxo de ar de entrada e saida através da Coluna do Impactor em Cascata Automatizado. Se a diferença entre os fluxos de ar estiver 13 dentro das especificações, o Impactor em Cascata de Andersen Automatizado está pronto para a próxima injeção de amostra, e depois limpeza e secagem. Se a diferença entre os fluxos de ar não estiver dentro das especificações, o software instrui o Atuador de Extensão para aumentar a força de fecho em incrementos graduais. Se o fecho ainda não for detetado, o software avisa um operador de uma falha do sistema.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 ilustra uma vista de alto nivel do Impactor em Cascata Automatizado de acordo com uma forma de realização divulgada neste documento. A Figura 2 ilustra uma vista de alto nivel do Impactor em Cascata Automatizado no qual os andares de impactação são comprimidos, de acordo com uma forma de realização divulgada neste documento. do Impactor em impactação são de realização A Figura 3 ilustra uma vista de alto nível Cascata Automatizado no qual os andares de descomprimidos, de acordo com uma forma divulgada neste documento. A Figura 4 ilustra uma vista de alto nível do Impactor em Cascata Automatizado, no qual o mecanismo de extensão se acopla a cada andar de impactação e permite a cada andar de impactação ser acoplado com pelo menos um andar de impactação adjacente, de acordo com uma forma de realização divulgada neste documento. A Figura 5 ilustra uma vista do Impactor em Cascata Automatizado quando todas os andares de impactação e isolamento estão alinhados e num estado comprimido. 14 A Figura 6 ilustra a agitação do Impactor em Cascata Automatizado a partir de um lado ou de baixo usando vários padrões de agitação, como vibração, tremor, rotação (vertical, horizontal, cónica) e afins para auxiliar na extração da amostra de partículas das superfícies interiores de cada andar. A Figura 7 é um gráfico de fluxos das operações de processamento executadas por um Impactor em Cascata Automatizado, conforme divulgado neste documento. A Figura 8 mostra detalhes de uma ligação de extensão, conforme divulgado neste documento. A Figura 9 mostra detalhes dos andares de separação e ligações de extensão conforme divulgado neste documento. A Figura 10 mostra detalhes dos andares de separação conforme divulgado neste documento. A Figura 11 mostra um cilindro pneumático e um mecanismo de junta esférica, operando como um mecanismo de oscilação. A Figura 12 mostra um cilindro pneumático, operando como um mecanismo de oscilação. A Figura 13 mostra um mecanismo de cavilha de pressão operando como um mecanismo de oscilação.

DESCRIÇÃO DETALHADA

As formas de realização divulgadas neste documento fornecem um Impactor em Cascata Automatizado que permite múltiplas Determinações de Dose por dia de uma forma que é muito mais rápida do que a operação manual de um impactor em cascata convencional, e elimina substancialmente a variabilidade 15 induzida pelo operador associada com as Determinações de Dose atuais e subsequentes. A Figura 1 ilustra uma forma de realização exemplificativa do Impactor em Cascata Automatizado 160 utilizado para testar a Determinação de Dose através de uma garganta de entrada 165 que é acoplada (como será mostrado em figuras sucessivas) a um andar superior do impactor 130-1 durante a compressão da pluralidade dos andares de impactação 130-N. A garganta de entrada 165 permite o acoplamento de um dispositivo de administração, tal como um inalador (não mostrado), para a administração de partículas tais como partículas de um fármaco num spray de aerossol (através da garganta de entrada 165 para a pluralidade de andares de impactação comprimidos 130-N). Numa forma de realização exemplificativa, a garganta de entrada 165 é intercambiável. O Impactor em Cascata Automatizado 160 inclui ainda um mecanismo de extensão 135 que é acoplado a uma pluralidade de andares de impactação 130-N. 0 mecanismo de extensão 135 é operável para comprimir e separar os andares de impactação 130-N, como necessário e como será explicado, através de automação. Geralmente, o mecanismo de extensão inclui uma ligação 145 que acopla cada alojamento de impactor, também chamado de montagem de impactor 140 (que monta um andar de impactação 130), as guias de extensão 150 e o atuador de extensão 110. Em particular, como será mostrado e descrito em maior detalhe na Figura 2, o mecanismo de extensão 135 é capaz de comprimir inicialmente apenas os andares de impactação 130-N para configurar automaticamente os andares de impactação 130-N em posição de uns com os outros, para administração de um regime de dosagem (um regime de dosagem pode ser de uma a muitas doses) de um fármaco a partir de um dispositivo de inalação (não mostrado na figura) acoplado à garganta 165. Após a administração das partículas de fármaco a cada andar 16 de impactação comprimido 130, o mecanismo de extensão 135 pode descomprimir os andares de impactação 130-N para uma posição tal como mostrado nas Figuras 1 e 3 (isto é, proporcionando um espaço entre cada andar de impactação). Uma vez que os andares de impactação tenham recolhido a amostra de fármaco (Figura 2) e tenham sido separados tal como mostrado nas Figuras 1 e 3) , uma pluralidade de andares de isolamento 120-N são operáveis (através de suspensão e alinhamento fornecidos por uma armadura de isolamento 115) para serem inseridos automaticamente (através de uma operação de um atuador de isolamento 155) entre os andares de impactação respetivos 130-N quando os andares de impactação 130-N são separados pelo mecanismo de extensão 135 (ou seja, após o fármaco ter sido fornecido a cada andar de teste). Esta configuração é mostrada na Figura 4. A pluralidade dos andares de isolamento 120-N são automaticamente comprimidos entre os andares de impactação 130-N para isolar cada andar de impactação 130-1 de pelo menos um andar de impactação adjacente 130-1, tal como mostrado na Figura 5. A compressão é simétrica e os andares de isolamento 120 são capazes de viajar verticalmente para cima (por exemplo, deslizar) sobre a armadura de isolamento 115 (mediante um eixo de aço reforçado) à medida que cada andar de impactação 130 entra em contato com um andar de isolamento adjacente 120. Nesta configuração totalmente comprimida, cada andar de impactação 130 é automaticamente alinhado de forma precisa e isolado de andares de impactação adjacentes através da inserção e compressão simétrica dos andares de isolamento intervenientes 120. Ou seja, os andares de isolamento 120 ficam colocados e alinhados entre os andares de impactação 130 tal como mostrado na Figura 5. Os andares de isolamento 120 podem também ser referidos neste documento como andares de separação. Na configuração totalmente comprimida conforme mostrado na Figura 5, a pluralidade de andares de 17 isolamento 120-N incluem cada um deles canais de fluidos 125 (que podem incluir válvulas) que são operáveis para controlar e direcionar a injeção de fluido de recolha em cada andar de impactação para recolha das partículas (ou seja, a amostra de fármaco) que foram depositadas sobre as superfícies interiores de cada andar de impactação 130-1. Os canais de fluidos 125 e válvulas associadas de cada andar de isolamento 120 também são operáveis para injetar fluidos de limpeza e secagem em cada andar de impactação isolado 130 para limpar e secar superfícies do andar de impactação 130. As portas de entrada de cada canal de fluidos interno dentro dos espaços vazios definidos no interior de cada andar de impactação podem ser posicionadas num ângulo para fornecer um efeito turbulento ou de turbilhão conforme o fluido entra e preenche a área interna. Esta turbulência do agente de extração de líquido (utilizado para recolher a amostra de fármaco de partículas) devido a uma direção de entrada pode ajudar a retirar o material das superfícies interiores, tais como uma placa de impactação no interior de cada andar de impactação 130. Os detalhes do acoplamento flexível 121 do andar de separação 120 à armadura de isolamento 115 e o acesso e a colocação dos canais de fluido (e válvulas) 125 são mostrados na Figura 10 para referência do leitor. A pluralidade de Acoplamentos Flexíveis 121-N permite agitar a pluralidade de Andares de Isolamento 120-N, a fim de alinhar automaticamente a Pluralidade dos Andares de Isolamento 120-N quando são colocados e comprimidos entre a pluralidade de Andares de Impactação 130-N com os Andares de Impactação adjacentes 130-N acima e abaixo destes, conforme descrito noutras partes deste documento para a preparação e limpeza da amostra, após a etapa de injeção de dose. 18

Numa configuração, tal como mostrado em detalhe na Figura 9, cada andar de isolamento 120 tem um alojamento de isolamento 196 tendo uma orla de selagem superior 198 e uma orla de selagem inferior (na parte de baixo, não visivel na Figura 9) . O alojamento de isolamento 196 é dimensionado proporcionalmente ao diâmetro de um andar de impactação 130 (que pode incluir uma placa de impactação) de um impactor em cascata (tal como um andar de impactação em cascata de Andersen) tal que pelo menos uma orla de selagem superior 198 e orla de selagem inferior pode ser comprimida para pelo menos uma orla de selagem 132 de um andar de impactação adjacente 130 para isolar um volume interior 136 do andar de impactação adjacente quando os andares 120 e 130 são comprimidos um contra o outro. 0(s) canal(ais) de fluido(s) 125 (do(s) qual(ais) existe(m) dois por andar de isolamento 120 no exemplo mostrado na Figura 9) passando através do alojamento de isolamento 196 permite(m) comunicação fluida com o volume interior isolado 136 do andar de impactação adjacente 130 para extração de amostra de fármaco de partículas, limpeza e secagem nas superfícies interiores desse andar de impactação 130 (cujas superfícies interiores incluem uma placa de impactação desse andar de impactação). A Figura 2 ilustra uma forma de realização exemplificativa do Impactor em Cascata de Andersen Automatizado 160 quando o mecanismo de extensão 135 simetricamente comprime apenas os andares de impactação 130-N através de automação. Uma garganta de entrada 165 é acoplada a um andar de impactação superior 130-1 durante a compressão da pluralidade de andares de impactação 130-N. O mecanismo de extensão 135 inclui um acoplamento a uma pluralidade de montagens de impactação 140-N. Cada montagem de impactação 140-1 é acoplada a um andar de impactação respetivo 130-1 da pluralidade de andares de impactação 130-N. Os andares de 19 impactação 130 podem ser os de um impactor em cascata convencional, tal como um Impactor em Cascata de Andersen. Os andares de impactação 130 para fins desta descrição podem referir-se às montagens de impactação 140 assim como ao andar de impactação do impactor em cascata de Andersen ou o alojamento montado nele. Cada montagem de impactação 140-1 inclui uma ligação 145 que acopla aquela montagem de impactação 140-1 a pelo menos uma montagem de impactação adjacente 140-2, e permite ao mecanismo de extensão 135 comprimir e separar os andares de impactação adjacentes 130-N de uma forma automatizada, conforme exigido durante as diferentes fases da operação do impactor 160. Consultar a Figura 8 para uma vista detalhada da ligação 145 no que se refere aos andares de impactação 130. A pluralidade de andares de isolamento 120-N, cada um incluindo canais de fluidos 125, são acoplados a uma armadura de isolamento 115 que inclui o atuador de isolamento 155 e são posicionados ao lado, enquanto apenas os andares de impactação 130 são comprimidos. Assim, a Figura 2 representa uma fase de configuração do impactor 160 durante a qual uma dose de um fármaco pode ser fornecida à garganta de entrada 165 para deposição de partículas de fármaco nessa dose sobre superfícies interiores de cada andar de impactação 130 (incluindo superfícies de uma Placa de Impactação dentro desse andar).

Numa forma de realização exemplificativa, o mecanismo de extensão 135 inclui pelo menos uma guia de extensão 150 sobre a qual cada montagem de impactação 140-1 viaja durante a compressão e separação dos andares de impactação 130-N. As guias de extensão 150 fazem com que a pluralidade de montagens de impactação 140-N e os andares de impactação 130-N respetivamente acoplados sejam alinhados verticalmente durante a compressão e separação. No projeto ilustrado, existem três guias de extensão 150 que 20 dispostas numa configuração triangular e simétrica e cada montagem de impactação 140 é capaz de deslizar para cima e para baixo das guias de extensão 150 sob a orientação da ligação do mecanismo de extensão 145 à medida que o atuador de extensão 110 levanta o alojamento de impactação inferior ou montagem 140-N (que monta o andar de impactação inferior 130) .

Numa forma de realização exemplificativa, o atuador de extensão 110 é acoplado ao mecanismo de extensão 135 e pode simetricamente comprimir os andares de impactação 130 sozinho (tal como mostrado na Figura 2), e pode simetricamente separar os andares de impactação 130 abrindo espaço para a inserção dos andares de isolamento 120 entre cada andar de impactação 130, e pode então operar para simetricamente comprimir (e descomprimir) a recolha de andares de impactação 130 e andares de isolamento 120 alternados. O atuador de extensão 110 é portanto operável para fornecer a força de compressão ao mecanismo de extensão 135. A força de compressão comprime coletivamente as montagens de impactação 140-N do mecanismo de extensão 135 umas em direção às outras num efeito de sanduíche. As montagens de impactação 140 mantêm o alinhamento umas com as outras através de mecanismos de ligação 145 (dos quais existem três espaçados simetricamente em torno do perímetro das montagens de impactação 140) que podem deslizar para cima e para baixo (sob o controlo do atuador de extensão 110) sobre as guias de extensão 150. Isto provoca o alinhamento automático, bem como a compressão de cada andar de impactação 130-1 (montado dentro de cada montagem de impactação 140) num andar de impactação adjacente 130-2 durante a operação do Impactor em Cascata Automatizado 160 para efeitos de preparação da amostra (ou seja, administração da dose do fármaco) e recolha. 21

Numa forma de realização exemplificativa, o atuador de extensão 110 é operável para fornecer a força de compressão através do mecanismo de extensão 135 a cada andar de impactação 130-1 para selar cada andar de impactação conjuntamente na preparação da administração de dose. Numa configuração, a força de compressão é aplicada de forma crescente até as selagens formadas entre os limites de cada andar de impactação 130-1 (comprimido contra o próximo andar de impactação 130) serem suficientes para manter uma pressão de gás predeterminada aplicada a um volume interior definido pelas áreas internas dos andares de impactação coletivamente comprimidos 130-N. Numa forma de realização exemplificativa, o atuador de extensão 110 é operado pneumaticamente, ou operado eletricamente ou pode ser operado eletromecanicamente ou magneticamente. Uma vez gue os andares de impactação 130 estejam comprimidos tal como mostrado na Figura 2, uma dose de fármaco pode ser administrada através da garganta de entrada 165, enguanto a pressão de fluxo de ar predeterminada permanece aplicada a um volume interior definido pelos andares de impactação coletivamente comprimidos 130-N. Este fluxo de ar pode ser provocado por sucção a partir do andar de impactação inferior 130-N, simulando assim a inalação pelo pulmão de uma pessoa. Enquanto o fármaco é administrado, as partículas estabilizam ou impactam sobre as superfícies interiores de cada andar de impactação comprimido 130 e sobre as Placas de Impactação nesses andares. Após a conclusão da administração do fármaco, o fluxo de ar é interrompido e é agora o momento do impactor em cascata automatizado 160 executar a fase de preparação da amostra e da recolha da amostra. Isto implica separar cada andar de impactação 130 e inserir entre eles um andar de isolamento respetivo 120 para recolher automaticamente a amostra de fármaco a partir de um dado andar de impactação 130, assim como limpar e secar as superfícies interiores desse andar 22 de impactação 130 em preparação para a administração da próxima amostra do fármaco. Este processo pode ser repetido muitas vezes mais rápido do que um impactor em cascata convencional operado de forma manual por um ser humano. Por exemplo, um ser humano pode operar manualmente um Impactor em Cascata de Andersen convencional para executar duas administrações de dose (e extrações e limpezas) num periodo de tempo de 7-8 horas, considerando que o sistema divulgado neste documento pode administrar, extrair e limpar o impactor em cascata em aproximadamente uma hora. A Figura 3 ilustra uma forma de realização exemplificativa do Impactor em Cascata Automatizado 160 após a administração do fármaco, mas antes da inserção dos andares de isolamento 120. Nesta forma de realização exemplificativa, o atuador de extensão 110 é operável para libertar a força de compressão aplicada no mecanismo de extensão 135 para coletivamente separar e baixar as montagens de impactação 140-N do mecanismo de extensão 135 para longe umas das outras, causando a separação de cada andar de impactação 130-1 de um andar de impactação adjacente 130-2 após a deposição de partículas (ou seja, da administração da amostra do fármaco) dentro de cada andar de impactação 130-1.

Uma vez que os andares de impactação 130 estejam totalmente descomprimidos e separados, a pluralidade de andares de isolamento 120-N são operáveis para serrm automaticamente inseridos entre os andares de impactação respetivos 130-N (ou seja, após o atuador de extensão 110 operar para separar as montagens de impactação 140-N e os andares de impactação 130 para longe uns dos outros, baixando o andar de impactação inferior 130-N). Durante o baixamento do andar de impactação inferior 130-N, os mecanismos de ligação 145 acoplando cada montagem de impactação 140 23 mantêm o alinhamento de cada andar 130 e também controlam o espaçamento vertical e o local de paragem ou o posicionamento de cada andar, uma vez que o andar inferior esteja totalmente em baixo. Assim, a separação de cada andar de impactação 130-1 de um andar de impactação adjacente 130-2 ocorre após a deposição de partículas dentro de cada andar de impactação 130-1 e quando totalmente separados, cada andar de impactação 130 é espaçado para longe um do outro permitindo espaço suficiente para inserção dos andares de isolamento 120.

Tal como também é mostrado na Figura 3, uma pluralidade de andares de isolamento 120-N, incluindo canais de fluidos 125-N, são acoplados a uma armadura de isolamento 115 que inclui um atuador de isolamento 155. O atuador de isolamento 155 pode ser, por exemplo, um pistão elétrico, mecânico ou hidráulico ou servo que fornece o movimento horizontal da armadura de isolamento 115, sobre a qual cada andar de isolamento 120 é montado. O atuador de isolamento 155 e armadura 115, e o Acoplamento Sensível 121 fornecem assim a inserção e alinhamento simultâneos de cada andar de isolamento 120 (montado sobre a armadura de isolamento 115) com pelo menos um andar de impactação respetivo 130 durante a inserção automática dos andares de isolamento 120 entre os andares de impactação 130. A Figura 4 mostra o conjunto de andares de isolamento 120 que estão inseridos e alinhados com o conjunto de andares de impactação 130 através de operação da armadura de isolamento 115 e do atuador de isolamento 155. Nesta configuração, os dois conjuntos de andares alternados de isolamento e impactação 120/130 podem ser comprimidos conjuntamente. De observar que a armadura de isolamento 115 permite uma viagem vertical de cada andar de isolamento 120 sobre a armadura de isolamento 115 tanto durante a 24 compressão simétrica ascendente como durante a separação simétrica descendente dos andares de isolamento respetivos 120 com os andares de impactação 130. Após a inserção e alinhamento dos andares de isolamento 120 entre os andares de impactação respetivos 130, a operação do mecanismo de extensão 110 permite que os andares de isolamento viajem livremente e comprimam simetricamente com os andares de impactação através de ligação à armadura de isolamento para permitir a compressão e alinhamento coletivos dos andares de impactação e andares de isolamento. A armadura de isolamento 115 inclui as paragens do andar de isolamento 116 que, durante a separação dos respetivos andares de isolamento 120 com os andares de impactação 130, fazem com que cada andar de isolamento 120 interrompa a viagem vertical descendente num local predeterminado ou mantenha a posição em relação a pelo menos um andar de impactação adjacente 130. Os detalhes das paragens do andar de isolamento 116 podem ser vistos também na Figura 10. Nas configurações ilustradas, portanto, os andares de isolamento 120 não requerem um sistema de movimentação vertical separado a partir dos andares de impactação 130, mas em vez disso, simplesmente mantêm o alinhamento vertical e o espaçamento entre si através da armadura de isolamento 115 e das paragens associadas do andar de isolamento 116. Durante a compressão, os andares de isolamento podem viajar e deslizar livremente para cima sobre a armadura de isolamento e o atuador de extensão levanta o andar de impactação inferior 130, pegando assim em cada andar de isolamento 120 quando um andar de impactação inferior 130 entra em contato com o andar de isolamento 120 localizado acima. Durante a compressão, portanto, ocorre um efeito de sanduíche a partir de baixo até acima dos andares alternados de impactação e isolamento 130, 120. 25

Na configuração mostrada na Figura 4, o atuador de extensão 110 opera para fornecer a força de compressão (através do mecanismo de extensão 135) à pluralidade de andares de impactação 130-N e andares de isolamento 120-N, inseridos entre os andares de impactação respetivos 130-N. A força de compressão simétrica provoca um efeito de sanduíche entre os andares alternados e alinhados de isolamento e de impactação que resulta no isolamento de um volume interior de cada andar de impactação 130-1 a partir de pelo menos um andar de impactação adjacente 130-2 para criar andares de impactação separadamente isolados 130-N. A Figura 5 mostra a configuração resultante quando os andares de isolamento 120 foram inseridos e comprimidos com andares de impactação 130 usando a força de compressão 195 aplicada pelo atuador de extensão 110 a todos os andares 120, 130. Esta configuração garante um fecho estanque quando os andares intercalados ou sobrepostos 120 e 130 são comprimidos. O fecho estanque é detetado medindo eletronicamente a diferença entre um fluxo de ar de entrada e um fluxo de ar de saida através da Coluna do Impactor em Cascata Automatizado dos andares comprimidos (por exemplo, o diferencial de fluxo de ar entre o andar superior e o andar inferior dentro dos limites especificados). Se a diferença entre os fluxos de ar estiver dentro das especificações, o Impactor em Cascata de Andersen Automatizado está pronto para extração da amostra, depois limpeza e secagem. Se a diferença entre os fluxos de ar não estiver dentro das especificações, o software de controlo da operação do impactor 160 instrui o Atuador de Extensão 110 para aumentar a força de fecho 195 em incrementos graduais. Se o fecho ainda não for detetado, o software avisa o operador de uma falha no funcionamento do sistema. Uma vez que os andares de isolamento 120 "flutuam" sobre a armadura de isolamento 115, eles são capazes de subir e 26 descer com o movimento dos andares de impactação sendo comprimidos ou libertados para cima ou para baixo e ainda permanecem alinhados.

Nesta configuração comprimida tal como mostrado na Figura 5, cada andar de isolamento 120 é capaz de operar para extrair a amostra de fármaco de partículas administrada sobre as superfícies interiores de um andar de impactação respetivo 130. Para isso, cada andar de isolamento 120 inclui pelo menos um canal de fluidos 125-1 permitindo comunicação de fluidos com o agora isolado volume interior de um andar de impactação respetivo 130-1. Embora não mostrado nas figuras, tubos flexíveis podem ser acoplados aos canais de fluidos 125 para fornecer e remover tal fluido. Numa forma de realização exemplificativa, pelo menos um canal de fluidos 125-1 de cada andar de isolamento 120 é operável para fornecer e extrair um agente de recolha de fluidos para o volume interior de um andar de impactação respetivo 130-1. Isto permite suspensão e extração, dentro do agente de recolha de fluidos, das partículas (por exemplo, partículas da amostra de fármaco administradas através da dose de amostra quando o impactor 160 foi configurado tal como mostrado na Figura 2) dispostas nas superfícies interiores deste andar de impactação isolado 130-1. Este processo de recolha de medicamentos permite que o impactor em cascata automatizado 160 recolha, remova e limpe com precisão uma amostra do fármaco separadamente de cada andar de impactação 130 sem envolvimento humano.

Após a recolha do fármaco estar completa usando o fluido do agente de extração, pelo menos um canal de fluidos 125-1 de cada andar de isolamento 120-1 é operável para fornecer um agente de limpeza de fluidos ao volume interior de um andar de impactação respetivo 130-1 para permitir a limpeza desse andar de impactação isolado 130-1. Além disso, pelo menos 27 um canal de fluidos 125-1 de cada andar de isolamento 120 é operável para fornecer um agente de secagem de fluidos (um liquido ou gás) ao volume interior de um andar de impactação respetivo 130-1 para permitir a secagem das superficies interiores desse andar de impactação respetivo 130-1. Os agentes de limpezas de fluidos e os agentes de secagem podem ser liquidos ou gases de um tipo conhecido aos especialistas na técnica. A Figura 6 mostra uma forma de realização exemplificativa que inclui um mecanismo de oscilação 190 que é acoplado ao Impactor em Cascata Automatizado 160. O mecanismo de oscilação 190 é um motor, servo ou outro mecanismo indutor de movimento que possibilita a movimentação 191, 192, 193 (por exemplo, rotação, agitação, vibração, etc.) de pelo menos uma parte ou todo o Impactor em Cascata de Andersen Automatizado 160 após pelo menos um canal de fluidos 125-1 de cada andar de isolamento 120-1 ser operado para fornecer o agente de recolha de fluidos, limpeza e/ou secagem. De observar que o mecanismo de oscilação pode ser acoplado a uma parte lateral da montagem 160 ou pode ser acoplado a uma parte inferior tal como mostrado na Figura 6. Será apreciado que acoplando o mecanismo de oscilação 190 a outras áreas do impactor em cascata 160 também funcionaria bem para permitir a oscilação ou a agitação da montagem 160 para auxiliar na extração de fármaco e limpeza do sistema. Tal como mencionado acima, o canal de fluidos 125-1 é operado para fornecer o agente de recolha de fluidos ao volume interior de um andar de impactação isolado respetivo 130-1. Por exemplo, antes da extração completa do agente de recolha de fluidos, o movimento do Impactor em Cascata Automatizado 160 do mecanismo de oscilação provoca agitação do agente de recolha de fluidos para o deslocamento de partículas dispostas nas superficies interiores de cada andar de impactação isolado 130-1. 28

Numa forma de realização exemplificativa, o mecanismo de oscilação 190 é operável para girar os andares de impactação isolados 130-N sobre pelo menos um eixo horizontal de rotação 192, um eixo vertical de rotação 191, e/ou um eixo cónico vertical ou horizontal de rotação 193, ou um eixo de rotação aleatório. Deverá ser entendido que enquanto as figuras mostram um mecanismo de oscilação 190 acoplado a um lado e/ou base 198 da montagem, outras formas de realização permitem a vibração de todo o impactor 160, e em tais casos, o mecanismo de oscilação 190 pode apor-se a outras áreas tais como a uma parte superior, ou a qualquer ponto de montagem adequado que seja estruturalmente sólido. Numa configuração acoplada à parte inferior, o padrão de agitação ou tremor pode ser cónico ou orbital tal que o conjunto coletivo dos andares de impactação e andares de separação comprimidos pode ser oscilado de forma cónica ou circular ou orbital. Também deverá ser entendido que variações na velocidade de oscilação, sincronismo e movimento podem ser utilizadas da melhor forma para as partículas serem removidas das superfícies interiores e suspensas num agente líquido utilizado para a extração. Após a limpeza, o mecanismo de extensão 110 pode operar para baixar o andar de impactação inferior 130, fazendo com que cada andar de isolamento 120 comece a deslizar para baixo ao longo da armadura de isolamento 115. Tal como mencionado acima, a armadura de isolamento inclui paragens do andar de isolamento 116 (mostradas nas Figuras 4 e 10, que durante a separação dos respetivos andares de isolamento com os andares de impactação, fazem com que cada andar de isolamento 130 interrompa a viagem vertical descendente num local predeterminado em relação a pelo menos um andar de impactação adjacente. Assim que a descompressão dos andares de impactação 130 e dos andares de isolamento 120 estiver completa, o atuador de isolamento 29 155 pode ser operado para mover a armação de isolamento 115 e os andares de isolamento acoplados 120 de entre os andares de impactação 120. A Figura 7 mostra etapas do método realizadas ao operar um impactor em cascata automatizado conforme descrito neste documento.

Na etapa 200, o impactor em cascata automatizado 160 automaticamente (e simetricamente) comprime conjuntamente uma pluralidade de andares de impactação 120 do impactor em cascata automatizado tal como mostrado na Figura 2. Durante este processo, o impactor 160 pode medir uma pressão de um volume interior definido nos andares comprimidos para determinar quando a força de compressão é suficiente para formar uma selagem adequada entre os andares comprimidos 120 e 130.

Em seguida, na etapa 201, o impactor em cascata automatizado 160 recebe partículas dispostas na pluralidade de andares de impactação 120 enquanto eles são comprimidos.

Na etapa 202, o impactor em cascata automatizado 160 separa automaticamente a pluralidade de andares de impactação 120 tal como mostrado nas Figuras 1 e 3.

Na etapa 203, o impactor em cascata automatizado 160 insere automaticamente (e mantém o alinhamento de) uma pluralidade de andares de isolamento 120 entre os andares de impactação 130 tal como mostrado na Figura 4.

Na etapa 204, o impactor em cascata automatizado 160 automaticamente e simetricamente comprime (e mantém o alinhamento de) os andares de isolamento 130 e os andares de impactação inseridos 120 para isolar cada andar de 30 impactação 130 de pelo menos um andar de impactação adjacente 130, conforme mostrado na Figura 5.

Na etapa 205, o impactor em cascata automatizado 160 fornece um agente de recolha de fluidos, através de cada andar de isolamento 120, ao volume interior de um andar de impactação respetivo 130 para permitir a dissolução, suspensão e extração de partículas, dentro do agente de recolha de fluidos, das partículas dispostas nas superfícies interiores do andar de impactação isolado. Durante ou após a apresentação do agente de recolha de fluidos através dos canais 125 (e válvulas associadas) o mecanismo de oscilação 190 pode ser utilizado para sacudir e agitar o agente de recolha de fluidos para ajudar na remoção de partículas de todas as superfícies interiores dos andares de impactação sobre as quais o material pode ter sido depositado (incluindo as placas de impactação de cada andar de impactação) . A quantidade ou o volume do agente de recolha de fluidos pode ser uma quantidade medida ou pré-calculada. Após a agitação, as amostras de fluido de fármaco dissolvido são recolhidas através da operação de bombas através dos canais de fluidos 125 (e válvulas associadas) acoplados a cada um dos andares de isolamento 120 .

Na etapa 206, o impactor em cascata automatizado 160 fornece e posteriormente extrai um agente de limpeza de fluidos (através de canais e válvulas associadas 125) , através de cada andar de isolamento 120, para o volume interior de um andar de impactação respetivo 130 para permitir a limpeza desse andar de impactação isolado. O mecanismo de oscilação 190 também pode ser utilizado depois de ser fornecido o agente de limpeza, mas antes da extração, para auxiliar no processo de limpeza, agitando a montagem para fazer com que o agente de limpeza limpe 31 completamente as superfícies interiores. Após a agitação, o agente de limpeza pode ser extraído através de sucção aplicada aos canais de fluidos 125 (através da válvula de controlo).

Na etapa 207, o impactor em cascata automatizado 160 fornece um agente de secagem de fluidos ao volume interior de um andar de impactação isolado respetivo 130 para permitir a secagem das superfícies interiores desse andar de impactação isolado. O agente de secagem pode estar num estado gasoso ou líquido aplicado através de canais de fluidos 125 sob alta ou baixa pressão.

Tal como mencionado acima, durante as etapas 205, 206 e 207, o impactor 160 pode operar um mecanismo de oscilação 190 para proporcionar movimento de pelo menos uma parte do impactor em cascata automatizado, por exemplo após fornecer o agente de recolha de fluidos ao volume interior de um andar de impactação isolado respetivo, e antes da extração completa do agente de recolha de fluidos. O movimento do impactor 160 do mecanismo de oscilação 190 causa agitação do agente de recolha de fluidos para deslocamento e extração de partículas dispostas nas superfícies interiores de cada andar de impactação isolado. Desta maneira, é obtida uma extração substancialmente completa. A oscilação também pode ser usada durante os ciclos de limpeza e secagem.

As Figuras 11, 12 e 13 mostram variações de exemplo do mecanismo de oscilação 190. Na Figura 11, o mecanismo de oscilação 190 é um mecanismo de cilindro pneumático e de junta esférica. Na Figura 12, o mecanismo de oscilação 190 é um cilindro pneumático e na Figura 13 o mecanismo de oscilação 190 é um mecanismo de cavilha de pressão. 32

Na etapa 208, o impactor em cascata automatizado 160 descomprime e separa os andares de isolamento 120 e os andares de impactação 130 e remove os andares de isolamento 120 de entre os andares de impactação 130, retornando assim a configuração à mostrada nas Figuras 1 e 3. O processamento repete-se em seguida de volta à etapa 200 para uma nova amostra de dose de fármaco a ser administrada ao impactor e testada. Devido à automação de todo este processo, as doses de amostra podem ser recolhidas a aproximadamente uma amostra por hora em oposição a apenas duas amostras por dia, quando realizado manualmente usando um impactor em cascata convencional.

Embora as configurações do sistema e do método tenham sido particularmente mostradas e descritas com referências às suas configurações, deverá ser compreendido pelos especialistas na técnica que várias alterações na forma e detalhes podem ser feitas sem haver afastamento do âmbito da invenção. Como exemplo, mais ou menos impactor e andares de separação 130, 120 podem ser utilizados pois podem ser necessários para testes de amostras específicos. Nesse sentido, a presente invenção não se destina a estar limitada pelas configurações de exemplo fornecidas acima.

Lisboa, 7 de Setembro de 2012

Claims (18)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um impactor em cascata automatizado (160) compreendendo: um mecanismo de extensão (135) operável para acoplar verticalmente a uma pluralidade de andares de impactação (130-N), o mecanismo de extensão (135) operável para comprimir e separar andares de impactação (130) da pluralidade de andares de impactação (130-N) por meio de automação, o mecanismo de extensão (135) incluindo uma pluralidade de montagens de impactação (140), cada montagem de impactação (140) acoplando a um andar de impactação (130) respetivo da pluralidade de andares de impactação (130-N), cada montagem de impactação (140) incluindo uma ligação (145) que acopla e alinha essa montagem de impactação (140) a pelo menos uma montagem de impactação (140) adjacente; um atuador de extensão (110) acoplado ao mecanismo de extensão (135), o atuador de extensão (110) operável para fornecer força de compressão ao mecanismo de extensão (135) para coletivamente e simetricamente comprimir as montagens de impactação (140); uma pluralidade de andares de isolamento (120-N) operáveis para serem automaticamente inseridos entre os andares de impactação (120) respetivos quando os andares de impactação (130) são separados pelo mecanismo de extensão (135) e para serem automaticamente comprimidos entre os andares de impactação (130) para isolar cada andar de impactação (130) de pelo menos um andar de impactação (130) adjacente e operáveis para serem automaticamente descomprimidos e removidos de entre os andares de impactação (130); e um mecanismo de oscilação (190) acoplado ao impactor em cascata automatizado (160), o mecanismo de oscilação 2 (190) fornecendo movimento de pelo menos uma parte do impactor em cascata automatizado (160) durante um periodo de tempo após pelo menos um canal de fluidos (125) de cada andar de isolamento (120) ser operado para fornecer um agente de recolha de fluidos ao volume interior de um andar de impactação isolado (130) respetivo, o mecanismo de < oscilação (190) mitigando a variabilidade na aplicação do agente de recolha de fluidos. 0 impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 1 em que a ligação (145) permite ao mecanismo de extensão (135) simetricamente comprimir e separar os andares de impactação (130) adjacentes de uma forma automatizada ao mesmo tempo mantendo alinhamento, de cada andar de impactação (130) a partir de um andar de impactação adjacente (130) após a deposição de partículas dentro de cada andar de impactação (130).

3. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 2, em que o mecanismo de extensão (135) inclui pelo menos uma guia de extensão (150) sobre a qual cada montagem de impactação (140) viaja durante a compressão e separação de andares de impactação (130), as guias de extensão (150) fazendo com que a pluralidade de montagens de impactação (140) e os andares de impactação respetivamente acoplados (130) estejam verticalmente alinhados durante a compressão e separação simétrica.

4. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 2, em que o atuador de extensão comprime as montagens de impactação (140) do mecanismo de extensão (135) em direção umas às outras provocando a 3 compressão de cada andar de impactação (130) para um andar de impactação (130) adjacente durante a operação do impactor em cascata automatizado (160) para deposição de partículas dentro de cada andar de impactação (130).

5. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 4, em que o atuador de extensão (110) é operável para fornecer a força de compressão através do mecanismo de extensão (135) a cada andar de impactação (130), a força de compressão aplicada de forma crescente até selagens formadas entre os limites de cada andar de impactação (130) serem suficientes para manter uma pressão de gás predeterminada e um fluxo de fluidos aplicado a um volume interior definido pelos andares de impactação (130) coletivamente comprimidos.

6. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 5, em que o atuador de extensão (110) é pelo menos um de: operado pneumaticamente; e operado eletricamente.

7. O impactor em cascata automatizado da reivindicação 2, em que um atuador de extensão (110) é operável para libertar uma força de compressão aplicada ao mecanismo de extensão (135) para coletivamente e simetricamente separar as montagens de impactação (140) do mecanismo de extensão (135) para longe uns aos outros provocando a separação, ao mesmo tempo mantendo o alinhamento, de cada andar de impactação (130) a partir de um andar de impactação (130) adjacente após a deposição de partículas dentro de cada andar de impactação (130).

8. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 7, em que a pluralidade de andares de isolamento (120-N) são operáveis para serem inseridos 4 automaticamente entre andares de impactação (130-N) respetivos após o atuador de extensão (110) operar para separar as montagens de impactação (140) do mecanismo de extensão (135) para longe uns aos outros, provocando a separação.

9. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 8, em que o atuador de extensão (110) é operável para fornecer uma força de compressão através do mecanismo de extensão (135) à pluralidade de andares de impactação (130-N) e andares de isolamento (120) inseridos entre os andares de impactação (130) respetivos, a força de compressão provocando 0 isolamento de um volume interior de cada andar de impactação (130) a partir de pelo menos um andar de impactação (130) adjacente para criar andares de impactação (130) isolados separadamente.

10. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 1, em que pelo menos um canal de fluidos (125) de cada andar de isolamento (120) é operável para fornecer e extrair o agente de recolha de fluidos para o volume interior de um andar de impactação (130) respetivo para permitir a dissolução, suspensão e extração, dentro do agente de recolha de fluidos, das partículas dispostas nas superfícies interiores desse andar de impactação (130) isolado.

11. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 11, em que pelo menos um canal de fluidos (125) de cada andar de isolamento (120) é operável para fornecer um agente de limpeza de fluidos ao volume interior de um andar de impactação (13) respetivo para permitir a limpeza desse andar de impactação (130) isolado. 5 12. 0 impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 1, em que pelo menos um canal de fluidos (125) de cada andar de isolamento (120) é operável para fornecer um agente de secagem de fluidos ao volume interior de um andar de impactação (130) respetivo para permitir a secagem das superfícies interiores desse andar de impactação (130) isolado.

13. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 10, em que antes da extração completa do agente de recolha de fluidos, o movimento do impactor (160) a partir do mecanismo de oscilação (190) provoca agitação do agente de recolha de fluidos para deslocamento das partículas dispostas nas superfícies interiores de cada andar de impactação (130) isolado para suspensão dentro do agente de recolha de fluidos.

14. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 13, em que o mecanismo de oscilação (190) é operável para oscilar os andares de impactação (130) isolados usando pelo menos um de: i) um eixo horizontal de rotação; ii) um eixo vertical de rotação; iii) um eixo cónico de rotação; iv) um padrão de oscilação aleatório; e v) um padrão de oscilação incluindo vibração.

15. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 1, em que a pluralidade de andares de isolamento (120-N) são acoplados a uma armadura de isolamento (115) incluindo um atuador de isolamento (155) que fornece inserção e alinhamento simultâneos de cada andar de isolamento (120) com pelo menos um andar de impactação (130) respetivo durante a inserção automática dos andares de isolamento (120) entre andares de impactação (130). 6 16. 0 impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 15, em que a armadura de isolamento (115) permite viagem vertical e fornece o alinhamento de cada andar de isolamento (120) sobre a armadura do andar de isolamento (115) durante a compressão e separação dos andares de isolamento (120) respetivos com os andares de impactação (130), a armadura de isolamento (115) incluindo paragens de andar de isolamento (116) que, durante a separação dos andares de isolamento (120) respetivos com os andares de impactação (130), fazem com que cada andar de isolamento (120) interrompa a viagem vertical descendente num local predeterminado em relação a pelo menos um andar de impactação (130) adj acente.

17. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 15, em que cada andar de isolamento (120) inclui um acoplamento flexível (121) permitindo agitação da pluralidade de andares de isolamento (120— N) a fim de alinhar automaticamente a pluralidade dos andares de isolamento (120-N) quando são colocados e comprimidos entre a pluralidade dos andares de impactação (130-N) com os andares de impactação (130) adjacentes acima e abaixo deles.

18. O impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 16, em que após a inserção e alinhamento dos andares de isolamento (120) entre os andares de impactação (130) respetivos, a operação do mecanismo de extensão (135) permite que os andares de isolamento (120) viajem livremente entre os andares de impactação (130) através de conexão com a armadura de isolamento (115) para permitir a compressão coletiva dos andares de impactação (130) e dos andares de isolamento (120) . 7 19. 0 impactor em cascata automatizado (160) da reivindicação 1 compreendendo: uma garganta de entrada (165) acoplável a um andar de impactação (130-1) superior durante a compressão da pluralidade de andares de impactação (130-N), a garganta de entrada (165) permitindo o acoplamento de pelo menos um dispositivo de administração para a administração de partículas através da garganta de entrada (165) para a pluralidade de andares de impactação (130-N) comprimidos. 20. 0 impactor em cascata automatizado da reivindicação 19, em que a garganta de entrada (165) é intercambiável.

21. Um método para operar um impactor em cascata automatizado (160) para recolher partículas distribuídas no impactor em cascata automatizado (160), o método compreendendo: automaticamente comprimindo conjuntamente uma pluralidade de andares de impactação (130-N) do impactor em cascata automatizado (160) através de uma montagem de impactação (140) acoplada a cada andar de impactação (130) respetivo da pluralidade de andares de impactação (130-N), cada montagem de impactação (140) incluindo uma ligação (145) que acopla e alinha essa montagem de impactação (140) a pelo menos uma montagem de impactação (140) adjacente, e um atuador de extensão (110) operável para fornecer uma força de compressão ao mecanismo de extensão (135) para coletivamente e simetricamente comprimir as montagens de impactação (140); distribuindo partículas na pluralidade de andares de impactação (130-N); automaticamente separando a pluralidade de andares de impactação (130-N); automaticamente inserindo uma pluralidade de andares de isolamento (120-N) entre andares de impactação (130); automaticamente comprimindo os andares de impactação (130) e os andares de isolamento (120) inseridos para isolar cada andar de impactação (130) a partir de pelo menos um andar de impactação (130) adjacente; e fornecendo e extraindo um agente de recolha de fluidos, através de cada andar de isolamento (120), para o volume interior de um andar de impactação (130) respetivo para permitir suspensão e extração, dentro do agente de recolha de fluidos, das particulas dispostas nas superfícies interiores desse andar de impactação (130) isolado, incluindo ainda oscilando pelo menos uma parte do impactor em cascata automatizado (160) durante um período de tempo após pelo menos um canal de fluidos (125) de cada andar de isolamento (120) ser operado para fornecer o agente de recolha de fluidos ao volume interior de um andar de impactação (130) isolado respetivo, a oscilação mitigando a variabilidade na aplicação do agente de recolha de fluidos. 22. 0 método da reivindicação 21, em que automaticamente comprimindo conjuntamente uma pluralidade de andares de impactação (130-N) do impactor em cascata automatizado (160), e automaticamente comprimir os andares de impactação (130) e os andares de isolamento (120) inseridos para isolar cada andar de impactação (130) de pelo menos um andar de impactação adjacente compreendem: medir uma pressão e um fluxo de fluidos de um volume interno definido nos andares comprimidos para determinar quando a força de compressão é suficiente para formar uma selagem adequada entre os andares comprimidos. 9 23. 0 método da reivindicação 21 compreendendo: fornecer e extrair um agente de limpeza de fluidos, através de cada andar de isolamento (120), ao volume interior de um andar de impactação (130) respetivo para permitir a limpeza desse andar de impactação (130) isolado.

24. O método da reivindicação 21, em que o fornecimento e a extração de um agente de recolha de fluidos compreende: operar um mecanismo de oscilação (190) acoplado ao impactor em cascata automatizado (160), o mecanismo de oscilação (190) fornecendo movimento de pelo menos uma parte do impactor em cascata automatizado (160) , após fornecer o agente de recolha de fluidos ao volume interior de um andar de impactação (130) isolado respetivo, e antes da extração completa do agente de recolha de fluidos, o movimento do impactor (160) a partir do mecanismo de oscilação (190) provocando agitação do agente de recolha de fluidos para deslocamento e extração das partículas dispostas nas superfícies interiores de cada andar de impactação (130) isolado.

25. O método da reivindicação 21 compreendendo: fornecer um agente de secagem de fluidos ao volume interior de um andar de impactação (130) isolado respetivo para permitir a secagem das superfícies interiores desse andar de impactação (130) isolado. Lisboa, 7 de Setembro de 2012