PT1874765E - Derivados de ureia, métodos para o seu fabrico e utilizações dos mesmos - Google Patents

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Helene Jary
Taoues Temal
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Galapagos Sas
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE UREIA, MÉTODOS PARA O SEU FABRICO E UTILIZAÇÕES DOS MESMOS" A presente invenção refere-se a novos derivados de ureia substituídos com um tiazole ou benzotiazole, a um processo para a sua preparação, à aplicação dos mesmos como medicamentos, a composições farmacêuticas contendo-os e a nova utilização dos mesmos.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se a novos derivados de ureia possuindo propriedades que lhes permitem participar na modulação das atividades de iões inorgânicos atuando, em particular, nos recetores destes iões inorgânicos.
Os produtos do presente pedido poderiam portanto atuar nos recetores de iões inorgânicos e, em particular, nos recetores de cálcio da membrana capazes de ligar cálcio extracelular. A concentração de cálcio extracelular é regulada com exatidão no organismo e um dos atores desta regulação é o recetor de cálcio conhecido como recetor de deteção de Ca ou CaSR. Um recetor deste tipo na superfície de células especificas pode detetar a presença de cálcio. Células especificas do organismo respondem não só a sinais quimicos, mas também a iões tais como os iões de cálcio extracelulares (Ca++): alterações na concentração destes iões Ca++ extracelulares podem modificar as respostas funcionais destas células. Estas células incluem células paratireoides que segregam a hormona paratireoide conhecida como PTH. As células paratireoides têm assim na sua 2 superfície o recetor de cálcio (CaSR), o qual deteta alterações na concentração de cálcio extracelular e inicia a resposta funcional desta célula, a qual é uma modulação da secreção da hormona paratireoide (PTH). A PTH, ao atuar em particular nas células ósseas ou nas células renais, aumenta o nível de cálcio no sangue. Este aumento atua em seguida como um controlo negativo na secreção de PTH. A relação recíproca entre a concentração de cálcio e o nível de PTH é um mecanismo essencial para a manutenção da homeostasia de cálcio. A clonagem do recetor de cálcio por Brown em 1993 demonstrou consequentemente duas vias de sinalização possíveis para este recetor acoplado a proteína G : uma via por ativação da proteína Gi (sensível à toxina de tosse convulsa) a qual estimula a fosfolipase C e inibe a adenilato-ciclase; a outra via por ativação da proteína Gq responsável pela mobilização do cálcio intracelular. Estas duas vias de sinalização, quer independentemente uma da outra quer em conjunto, podem ser ativadas de modo a desencadear o efeito biológico associado.
Na sua porção extracelular, o recetor de cálcio é um recetor de baixa afinidade que é estimulado por concentrações milimolar de agonistas, em particular o ião cálcio Ca2+. Além disso, este recetor também pode ser ativado por alguns metais bivalentes (magnésio) ou metais trivalentes (gadolínio, lantânio, etc.) ou então por compostos policatiónicos tais como neomicina ou espermina.
Novos compostos que atuam na porção transmembranar do recetor foram identificados por Edward F. Nemeth et al (companhia NPS, as patentes US 6211244 ou EP787122 WO 6031003) e permitem que o recetor de cálcio seja modulado 3 alostericamente. A ação de compostos de primeira geração e segunda geração na regulação farmacológica da secreção da hormona paratireoide (PTH) é descrita, por exemplo, por E. F. Nemeth em Current Pharmaceutical Design, 2002, 8, 2077-2087. Em particular, o composto AMG073 (cinacalcet, Sensipar®, Mimpara®) atua como um agonista do recetor de cálcio e foi vendido nos estados Unidos em 2004 para o tratamento de hiperparatireoidismo secundário (Idrugs, 2003, 6, 587-592 J. Iqbal, M. Zaidi, A. E. Schneider). A publicação de Brown et al, 366, Nature, 574, 1993 e a publicação de E. Brown e R. J. MacLeod, Physiological reviews, 2001, 81, 239-296 são mencionadas como exemplos de informação adicional sobre o recetor de Ca (CaSR). O objetivo da presente invenção é a identificação de compostos que atuam no recetor de iões inorgânicos e que permitem que uma doença num doente seja tratada através da modulação de uma ou mais atividades deste recetor de iões inorgânicos, em particular o recetor de cálcio, qualquer que seja o tecido onde este recetor é expressado. As propriedades farmacológicas destes compostos podem variar significativamente, dependendo do tipo de célula e do órgão em questão.
Os produtos da presente invenção podem assim participar na modulação da secreção de PTH atuando nos recetores de iões inorgânicos, em particular CaSR. O recetor de cálcio extracelular é expressado, entre outras coisas, nas glândulas paratireoideas e na tireoide; o seu papel é desencadear, em resposta a um aumento no nivel de cálcio ionizado livre no sangue, a repressão da secreção da PTH (ou hormona paratireoide) pelas paratireoides, mas a 4 estimulação da secreção de calcitonina pelo tireoide e, inversamente, em resposta a uma redução no nivel de cálcio ionizado livre no sangue, a estimulação da secreção de PTH pelas paratireoides mas a repressão da secreção de calcitonina pela tireoide.
Embora a regulação da secreção destas duas hormonas (PTH e calcitonina) seja sempre reciproca (uma caracteristica necessária devido às suas ações fisiológicas reciprocas), os mecanismos que regulam a secreção destas duas hormonas pelas respetivas glândulas produtoras seguem contudo exatamente o mesmo esquema básico, o qual se aplica à maioria das células secretoras cuja secreção é regulada; apenas ligeiras variações na escolha dos atores moleculares significam que o mesmo recetor origina simultaneamente estes dois tipos de regulação opostos.
Na maioria das células secretoras, cuja secreção é regulada, a hormona ou o neurotransmissor a ser segregado é mantido em vesículas secretoras das quais o reservatório que pode ser mais rapidamente segregado está situado imediatamente abaixo da membrana celular, pronto para fundir com esta membrana a fim de libertar a hormona ou o neurotransmissor para o exterior. A fusão é desencadeada quando proteínas de ligação presentes na superfície das vesículas (da família da sinaptobrevina ou v-SNARE) combinam muito proximamente com proteínas de ligação presentes na superfície da membrana alvo (da família da sintaxina ou t-SNARE); em termos de proximidade constante, a propensão das proteínas de ligação vesicular para enrolar proteínas de ligação na superfície alvo numa associação muito próxima é controlada por uma proteína vesicular (da família da sinaptotagmina) a qual é um sensor de cálcio (estando o cálcio intracelular submembranar presente muito 5 localmente no espaço entre a vesícula e a membrana celular); e a membrana celular, pelo seu lado, tem um canal de cálcio dedicado a desencadear a fusão que permite, quando é para ocorrer secreção, que o cálcio extracelular entre e seja descarregado em volta do sensor de cálcio vesicular, o qual em seguida altera de conformação, dando às proteínas de ligação vesicular a propensão acentuada para combinar com proteínas de ligação da membrana. 0 canais de cálcio dedicados a desencadear a fusão são sempre canais de cálcio que são sensíveis à diferença de potencial elétrico entre as duas faces da membrana celular; o processo será desencadeado por uma alteração nesta diferença de potencial elétrico (no caso de neurossecreção) ou por uma alteração na reatividade destes canais a uma diferença de potencial inalterada ou minimamente alterada (no caso de secreção da tireoide e paratireoide) , ou por uma mistura dos dois sistemas (no caso da secreção de insulina pelo pâncreas). 0 documento WO 02/059 102 divulga derivados de ureia úteis para o tratamento de distúrbios ligados aos recetores de cálcio.
Os canais de cálcio dedicados a desencadear a fusão nas células da tireoide que segregam calcitonina são chamados canais de "tipo L", enquanto que aqueles dedicados a desencadear a fusão em células paratireoides que segregam a hormona paratireoide são chamados canais de "tipo N ou P/Q" (como aqueles dedicados a desencadear fusão nos neurónios); é precisamente esta variação na escolha fina de atores moleculares que permitirá que um único recetor (o recetor de cálcio extracelular) que ativa os mesmos canais de sinalização intracelulares, realize uma regulação oposta da 6 secreção nestes dois tipos de célula. Os canais de "tipo L" (canais de fusão de células da tireoide) são regulados (positivamente) através de fosforilação por uma proteína cinase (quer PKC ou PKA, dependendo da variante de excisão-união, já que exões alternados são portadores de sítios PKC ou sítios PKA; os da tireoide respondem positivamente à ativação por PKC); em contraste, os canais "tipo N ou P/Q" são regulados (negativamente) por subunidades beta-gama de proteínas G triméricas (estas subunidades beta-gama de proteínas G competirão na subunidade alfa do canal com a subunidade beta-gama do próprio canal, a qual tem um papel positivo; daí a regulação negativa: a subunidade beta-gama da proteína G, ao substituir a subunidade beta-gama do canal, faz com que o canal passe de um estado com uma propensão acentuada para abrir para um estado com uma propensão fraca para abrir - conhecido como o estado "relutante").
Assim, devido aos seus canais dedicados a desencadear a fusão, as células da tireoide que segregam calcitonina escolheram munir-se elas mesmos de canais de "tipo L" que podem ser ativados por um aumento na atividade de PKC; e, em contraste, as células paratireoides que segregam a hormona paratireoide escolheram munir-se elas mesmos (como os neurónios, com os quais partilham a sua origem embrionária) de canais de "tipo N ou P/Q" que podem ser reprimidos pelas subunidades beta-gama das proteínas G triméricas.
De um ponto de vista teleológico, esta escolha feita pelas paratireoides é justificada pela seguinte consideração: as células paratireoides têm na realidade dois tipos de regulação a realizar: 7 repressão da secreção da hormona paratireoide em resposta a um aumento no cálcio ionizado livre no sangue, estimulação da secreção da hormona paratireoide em resposta a uma redução no nível de cálcio ionizado livre no sangue; este é um tipo de regulação vital, urgente (porque os músculos e neurónios requerem uma concentração mínima específica de cálcio extracelular para atuar), tendo este caráter como consequência uma histerese característica: para um dado valor de cálcio ionizado livre no sangue, a secreção de PTH é mais acentuada se o valor de cálcio extracelular tiver sido obtido por uma redução a partir de um valor mais elevado do que se tiver sido obtido por um aumento a partir de um valor inferior; além disso, a secreção PTH é maior se o cálcio extracelular for reduzido rapidamente do que se for reduzido lentamente.
Esta especificação significa que, mecanisticamente, a estimulação da secreção quando o cálcio diminui não pode ser simplesmente o inverso da repressão que ocorre quando o cálcio aumenta: é necessário um mecanismo adicional. Ora, os canais de "tipo N ou P/Q" oferecem precisamente a oportunidade para esta regulação adicional: as subunidades beta-gama das proteínas G (as quais reprimem o canal à medida que substituem as subunidades beta-gama endógenas dos canais as quais são, elas mesmo, ativadoras) são impelidas a partir do seu sítio de ligação por repolarização súbita da membrana (um aumento na diferença de potencial), sendo esta propriedade conhecida como "facilitação de pré-pulso". Para permitir uma regulação adicional, é apenas necessário que a diferença no potencial da membrana aumente à medida que o cálcio extracelular diminui: e é isto que acontece; as paratireoides estão munidas daqueles que são conhecidos como canais de "fuga" de iões bivalente (por outras palavras, que estão permanentemente abertos) que permitem que o cálcio (mas não os outros catiões bivalentes tais como magnésio) passe; deste modo, o cálcio é um elemento de despolarização para a célula, e uma redução no cálcio extracelular leva à repolarização e, por conseguinte, à expulsão das subunidades beta-gama inibidoras (de proteina G) : se a redução no cálcio extracelular é rápido, a expulsão é total e o canal recupera toda a sua atividade (e por conseguinte a secreção recupera o seu valor total).
Por esse motivo estas escolhas diferentes: canais "tipo L" para células da tireoide que segregam calcitonina ou canais "tipo N ou P/Q" para células da paratireoide que segregam PTH. 0 primeiro pode ser ativado ativando a PKC (assim, por mobilização do cálcio intracelular) e o último pode ser reprimido por qualquer subunidade beta-gama da proteina G trimérica (assim, ativando qualquer uma das vias ativadas pelos recetores acoplados às proteinas G; o recetor de cálcio extracelular, por seu lado, é conhecido por ativar pelo menos dois deles: a mobilização de cálcio intracelular e a redução de ΔΜΡ ciclico).
Os trabalhos de Brown e Nemeth demonstraram amplamente que a mobilização de cálcio intracelular ou a redução de AMP ciclico, apesar de estar geralmente estreitamente ligada à inibição da secreção de PTH pelos ativadores do recetor de cálcio extracelular, pode mesmo assim ser dissociada dos mesmos através da escolha apropriada das circunstâncias, e isto nega-lhes um caráter causal na repressão da secreção; Brown e Nemeth, cada um deles declara independentemente que é possivel que estes efeitos nos mensageiros secundários (e em particular na mobilização de cálcio intracelular) sejam 9 apenas marcadores de ativação, pelo recetor, desta ou daquela via de sinalização, estando estes marcadores obviamente estreitamente ligados à repressão da secreção, mas não possuindo mesmo assim um papel causal no mecanismo de execução desta repressão. As suas observações são completamente justificadas pela noção de que são as subunidades beta-gama das proteínas G que têm o papel causal na repressão dos canais de fusão que controlam a secreção, enquanto que são as subunidades alfa das proteínas G que têm o papel causal nos efeitos nos mensageiros secundários. (mobilização de cálcio intracelular ou inibição de AMP cíclico). A ativação do recetor de cálcio ativa esta ou aquela proteína G, terminando com a libertação de subunidades alfa ativadas e subunidades beta-gama ativadas: daí em diante os eventos ligados com estas subunidades alfa ou beta-gama respetivamente são ligados por simultaneidade mas não por causalidade. E apenas as subunidades alfa diferem de uma via de sinalização para outra: as subunidades beta-gama são substancialmente comuns. 0 recetor de cálcio extracelular tem "agonistas específicos da via" que são conhecidos desde há longa data: Brown demonstrou, nos fim dos anos 80, que os catiões trivalentes têm potências comparáveis em termos de inibição da secreção de PTH e inibição do AMP cíclico intracelular, e que estas potências são 10 a 50 vezes melhores do que as suas potências em termos de mobilização de cálcio intracelular. No entanto, na altura, Brown postulou que a inibição do AMP cíclico e a mobilização de cálcio intracelular tinham de ser devidas a subtipos do recetor que diferiam um do outro, do mesmo modo que os subtipos dos recetores adrenérgicos (alfa 1 no caso da mobilização de cálcio intracelular e alfa 2 no caso da inibição de AMP cíclico intracelular). No 10 entanto, desde a clonagem do recetor de cálcio, sabe-se que não existem subtipos e que o mesmo recetor ativa ambas as vias de sinalização. Isto implica que os catiões trivalentes são de fato "agonistas específicos da via" no recetor de cálcio. No entanto, esta especificidade da via não afeta significativamente a sua inibição da secreção da PTH uma vez que a secreção de PTH é devida às subunidades beta-gama das proteínas G que são substancialmente comuns nas diferentes vias.
Na presente invenção, os compostos têm, em particular, um efeito na secreção de PTH que portanto resulta da ativação das subunidades beta-gama das proteínas G, quer sejam especificamente Gi (de modo análogo ao catião trivalente) ou simultaneamente Gi e Gq.
Assim, num primeiro aspeto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I):
H
(I) em que: Y é oxigénio ou enxofre;
Ri e R'i são iguais ou diferentes, e cada representa um grupo arilo, um grupo heteroarilo, ou Ri e R'i, em conjunto 11 com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma estrutura de anel fundido de fórmula:
na qual A representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo dimetileno, oxigénio, azoto ou enxofre, estando o referido enxofre opcionalmente nas formas de sulfóxido ou sulfona, em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo c em que o grupo c consiste de: átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineares e ramificados, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, alcenilo, e alcinilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; -NO2; grupos alquilsulfonilo opcionalmente nas formas de sulfóxido ou sulfona; em que qualquer componente alquilo tem desde 1 a 6 átomos de carbono, e quaisquer componentes alcenilo ou alcinilo têm desde 2 a 6 átomos de carbono, e em que, quando existe mais do que um substituinte, então cada um dos referidos substituintes é igual ou diferente, R2 e R'2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo linear ou ramificado contendo desde 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituído com pelo menos um átomo de 12 halogéneo, grupo hidroxilo ou alcoxilo contendo desde 1 a 6 átomos de carbono, ou R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado ou insaturado contendo 4 ou 5 átomos de carbono e 0 ou 1 heteroátomo adicional, estando o referido heterociclo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo 'c' definido acima, e em que, quando existe mais do que um substituinte, o referido substituinte é igual ou diferente, R3 representa um grupo de fórmula:
no qual B representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, x é 0, 1 ou 2, y e y' são iguais ou diferentes, e cada é 0 ou 1, Ar e Ar' são iguais ou diferentes e, cada, representa um grupo arilo ou heteroarilo, n e n' são iguais ou diferentes, e cada é 1, quando o y ou y' com o qual está associado é 0, ou é igual ao número de posições que podem estar substituídas no Ar ou Ar' associado quando o referido y ou y' é 1, o anel fundido contendo Nx é um anel heteroarilo de cinco ou seis membros, e em que R e R', os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um átomo de hidrogénio ou um substituinte selecionado do grupo a, alcinilo, em que o grupo a consiste de: átomos de halogéneo; grupos hidroxilo; carboxilo; grupo aldeídos; alquilo lineares e ramificados, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, 13 hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, haloalquilo, haloalcenilo e haloalcinilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; grupos aralcoxilo; grupos ariloxilo; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilallcilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxilo; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino e diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino e arilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxilo, aralquilaminocarboniloxilo e arilaminocarboniloxilo; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino ou diacilamino; CONH2; grupos alquil-, aralquil- e aril-amido; alquiltio, ariltio e aralquiltio e as formas oxidadas de sulfóxido e sulfona dos mesmos; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo e aralquilsulfonilo; sulfonamida, alquilsulfonamida, haloalquilsulfonamida, di(alquilsulfonil)amino, aralquilsulfonamida, di (aralquilsulfonil)amino, arilsulfonamida e di (arilsulfonil)amino; e grupos heterociclilo saturados e insaturados, sendo os referidos grupos heterociclilo mono-ou bi-cíclicos e estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo b, em que o grupo Jb consiste de: átomos de halogéneo; grupos hidroxilo; carboxilo; grupos aldeído; alquilo lineares e ramificados, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, 14 hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, haloalquilo, haloalcenilo e haloalcinilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxilo; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino e diacilamino; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino ou diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio e as formas oxidadas de sulfóxido e sulfona dos mesmos; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; e grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino em que, nos grupos a e Jb, quaisquer componentes alquilo contêm desde 1 a 6 átomos de carbono, e quaisquer componentes alcenilo ou alcinilo contêm desde 2 a 6 átomos de carbono, e estão opcionalmente substituídos com pelo menos um átomo de halogéneo ou grupo hidroxilo, e em que qualquer componente arilo é opcionalmente um grupo heteroarilo, e sais e ésteres do mesmo.
Entender-se-á que os compostos de fórmula (I) podem estar em qualquer forma isomérica racémica, enantiomérica e diastereoisomérica. Os sais incluem os sais de adição com ácidos ou bases inorgânicos e orgânicos.
Os compostos preferidos são aqueles em que Ri e R'i são iguais ou diferentes, e, cada, representa um grupo arilo monocíclico, um grupo heteroarilo monocíclico, ou Ri e R'i, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma estrutura de anel fundido de fórmula: 15
na qual A é como definido, em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo 'c' como definido acima.
Mais preferencialmente, Ri e R'i representam, cada, um radical fenilo, piridinilo ou tienilo, ou Ri e R'i representam uma estrutura de anel fundido como definida, em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituído como definido. Mais preferencialmente, cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo c': átomos de flúor e cloro, grupos hidroxilo, alquilo lineares e ramificados, alquiltio, hidroxialquilo e fluoroalquilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; grupos alquilcarbonilo; grupos alquilsulfonilo, e qualquer componente alquilo tem desde 1 a 4 átomos de carbono, e em que, quando existe mais do que um substituinte, então cada um dos referidos substituintes é igual ou diferente.
De um modo particularmente preferido, cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de: átomos de flúor e cloro, grupos hidroxilo, grupos alcoxilo lineares ou ramificados contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, 16 grupos alquilo lineares ou ramificados contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, grupos trifluorometilo e trifluorometoxilo, e grupos -CN, e em que, quando existe mais do que um substituinte, então cada um dos referidos substituintes é igual ou diferente. R2 e R'2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, preferencialmente, um grupo metilo ou etilo, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo ou homopiperazinilo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de: átomos de cloro, grupos hidroxilo, grupos trifluorometilo, grupos hidroxilo, grupos alcoxilo, grupos hidroxialquilo e grupos alquilo.
Mais preferencialmente, R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolinilo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de: grupos trifluorometilo e grupos alquilo. Qualquer substituinte opcional desse tipo é preferencialmente pelo menos um grupo metilo.
Preferencialmente R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolinilo ou grupo tiomorfolinilo. 0 anel fundido de R3, quando presente, é um anel de 5 ou 6 membros, incluindo dois membros endocíclicos de átomos de carbono do anel de tiazole ou oxazole associado. Um exemplo de R3 contendo um anel de 5 membros fundido é um grupo pirazolotiazole. Um exemplo de R3 contendo um anel de 6 membros fundido é um grupo pirimidinooxazole. São preferidos os anéis de 6 membros fundidos. São 17 particularmente preferidos o benzotiazole e o piridinotiazole.
Num grupo de compostos preferido, R3 representa um grupo tiazolilo e pelo menos um y é 0. Preferencialmente, um de Ary e Ar'y· é um grupo arilo ou heteroarilo selecionado do grupo consistindo de: fenilo, naftilo, heteroarilos monociclicos e heteroarilos biciclicos. Mais preferencialmente, um de Ary e Ar'y· é selecionado do grupo consistindo de: grupos fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo e piridazinilo. É preferido que R3 represente um grupo de fórmula:
R
R· em que B, R e R' são como definidos. B é preferencialmente um átomo de enxofre.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles em que cada R e R' é selecionado de hidrogénio e dos substituintes a': átomos de flúor; átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos aldeido; grupos alquilo, hidroxialquilo e fluoroalquilo lineares e ramificados; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos benzilcarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxilo; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, 18 dialquilamino, acilamino e diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxilo; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino ou diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio; alquilsulfóxido; grupos sulfonilo e alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino; trifluorometilsulfóxido; grupos trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida e di(trifluorometilsulfonil)amino; alquilcarbonilalquilo; e grupos heterociclilo monocíclicos saturados, estando os referidos grupos heterociclilo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo Jb como definido acima.
Mais preferencialmente, cada R e R' é selecionado de hidrogénio e dos substituintes a": átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; alquilo lineares e ramificados, hidroxialquilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxilo; grupos -CN; grupos amino, alquilamino e dialquilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxilo; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino; CONH2; alquilcarbonilalquilo; alquiltio; grupos sulfonilo e alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino; trifluorometilsulfóxido; grupos trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida e di(trifluorometilsulfonil)amino; grupos pirrolidinilo, piperidinilo piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, os 19 quais podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo Jb como definido acima.
Mais preferencialmente, quaisquer grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo de substituintes Jb são selecionados de substituintes Jb' consistindo de: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo e alcoxilo lineares e ramificados; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxilo; grupos -CN; grupos amino, alquilamino e dialquilamino; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; e grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino. De um modo particularmente preferido, quaisquer grupos pirrolidinilo, piperidinilo piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo desse tipo estão não substituídos.
Em geral, é preferido que qualquer componente alquilo, alcenilo ou alcinilo não possua mais do que 4 átomos de carbono.
Qualquer substituinte alquilsulfonilo é preferencialmente um substituinte trifluorometilo ou metilsulfonilo, e mais preferencialmente um substituinte metilsulfonilo, tal como um substituinte metilsulfonilamino ou metilsulfonamida.
Os compostos preferidos da invenção são: 3- (6-clorobenzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1- (3,3-difenilpropil)-3-(6-metoxibenzotiazol-2-il) -1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, 1- (3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxibenzotiazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, 20 3-(4-clorobenzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metoxitiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, 1- (3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-oxazol- 2- ilfenil)ureia e o seu dicloridrato, 3- [4- (4-clorofenil)tiazol-2-il]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1-(3, 3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-p-totiltiazol-2-il)ureia e o seu dicloridrato, éster etilico do ácido 5-{2-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiazol-4-il}-isoxazole-3-carboxílico e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[4-(4-pirrolidin-l-ilfenil)-tiazol-2-il]ureia e o seu tricloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-tiazol-2-il]ureia, 3- [4 - (4-cianofenil)tiazol-2-il]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1- (3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-piridin- 2- iltiazol-2-il)ureia, 1- (3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-piridin- 3- iltiazol-3-il)ureia e o seu tricloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoxazol-6-il)tiazol-2-il]ureia, 1- (3,3-difenilpropil)-3-[4-(4-(fluorofenil)-5-metiltiazol- 2- il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu cloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-(4-(fluorofenil)tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia, 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(5-metilfuran-2-il)tiazol) -2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu dicloridrato, 21 Ν-(4 —{2 —[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4- iletil)ureido]tiazol-4-il-fenil)]metanossulfonamida e o seu dicloridrato, 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-ilpropil)-ureia, 1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-ilpropil)-3-(4-feniltiazol-2-il)ureia, N- (4 — {2 —[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-[4-tiazol-4-il}fenil)-acetamida, 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4-metanossulfonilfenil)tiazol-2 — i1]-1-(2-morfolin-4-il-etil)ureia e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4-fluorofenil)tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu dicloridrato, 3- benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenilpropil)-1-(2-tiomorfolin- 4- iletil)ureia, 1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-feniltiazol-2-il)-1-(2-tiomorfolin-4-iletil)ureia, 3-benzotiazol-2-il-l-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil]-1-(3,3-difenilpropil)ureia, 1-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil]-1-(3,3-difenilpropil)-3- (4-feniltiazol-2-il)-ureia, 1- (3,3-ditiofen-2-ilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-feniltiazol-2-il)ureia, e 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-ditiofen-2-ilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia.
Nos compostos da presente invenção, Y pode ser oxigénio ou enxofre, e é preferencialmente oxigénio, de tal forma que os compostos preferidos são derivados de ureia.
Os substituintes Ri e R'i são iguais ou diferentes, e não há qualquer preferência particular por serem iguais ou 22 diferentes, embora os grupos mais preferidos sejam como definidos acima. Não há qualquer preferência particular pela natureza do grupo arilo ou grupo heteroarilo, embora é geralmente preferido que eles sejam monociclicos e de 5 ou 6 membros.
Nos compostos da presente invenção, quando está presente um átomo de enxofre, diferente do que na posição Y, então ele pode estar presente nas formas de sulfóxido (SO) ou sulfona (SO2) , quando desejado.
Em geral, os grupos carboxilo estão na forma -COOH, e o alquilo ramificado pode tomar a forma de alquilo isoladamente ou multiplamente ramificado, tal como, por exemplo, t-butilo ou 4-metilpentilo. Os grupos alquilo contêm preferencialmente desde 1 a 6 carbonos, e mais preferencialmente desde 1 a 4 átomos de carbono. 0 metilo e o etilo são particularmente preferidos como substituintes. Aplicam-se considerações semelhantes aos grupos hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, alcenilo e alcinilo. 0 hidroxialquilo pode estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo, mas preferencialmente com um. Os grupos tioalquilo tomam tipicamente a forma HS-Alk-, em que Alk indica um grupo alquilo. 0 hidroxicarbonilalquilo toma tipicamente a forma HOOC-Alk-. Os grupos alquilcarbonilo tomam a forma Alk-CO-, enquanto os grupos alcoxicarbonilalquilo tomam a forma AlkOCOAlk-. Os grupos alcoxicarbonilo tomam a forma AlkOCO-. Os grupos alquiltio tomam a forma Alk-S- e estão opcionalmente nas formas de sulfóxido (Alk-SO-) ou sulfona (Alk-S02-) . Qualquer componente alquilo tem preferencialmente desde 1 a 6 átomos de carbono, pelo que alcoxicarbonilalquilo pode ser, por exemplo, hexil-5-pentanoato ou metilmetanoato. Os componentes alcenilo e alcinilo têm desde 2 a 6 átomos de 23 carbono, e tomam a forma de um grupo alquilo possuindo pelo menos um ligação dupla ou tripla entre carbonos adjacentes. É preferido que exista apenas uma ligação insaturada desse tipo por substituinte alcenilo ou alcinilo.
Quando são selecionados vários substituintes de um grupo comum, tais como os substituintes a, Jb ou c, então cada substituinte é igual ou diferente. R2 e R' 2, quando representam alquilo, são preferencialmente metilo ou etilo, e é ainda preferido que estes estejam não substituídos ou substituídos com um ou mais átomos de flúor. Aplicam-se considerações semelhantes quando R2 e R'2 representam grupos alquilamino ou dialquilamino.
Quando R2 e R'2 formam um heterociclo, é preferido que este seja saturado e possua 5 ou 6 átomos endocíclicos, estando o referido heterociclo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo ' c' como definido.
Quando R2 e R'2 representam um heterociclo insaturado, os heteroátomos adicionais, se houver algum presente, podem ser tipicamente selecionados de oxigénio, enxofre e azoto. Os heterociclos insaturados ilustrativos incluem, imidazole, pirazole, indazole, benzimidazole, purina, azabenzimidazole, triazole, pirrole, índole, isoindazole e azaindole.
Mais geralmente, é preferido que, quando R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo, então o heterociclo seja saturado. Os heterociclos saturados preferidos são os grupos morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo 24 e piperidinilo, preferencialmente morfolinilo e tiomorfolinilo, e particularmente morfolinilo.
Em R3, B representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, preferencialmente um átomo de enxofre, x é 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1, e muito preferencialmente 0. Quando x é 2, o dois átomos de azoto não precisam estar adjacentes, e podem estar separados por 0, 1 ou 2 átomos de carbono, consoante desejado. R3 é preferencialmente um tiazolilo ou benzotiazolilo substituído ou não substituído.
Os números inteiros y e y' são, cada, 0 ou 1, e é preferido que pelo menos um de y e y' seja 0. Quando está presente um ou ambos de Ar e Ar', então estes podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa um grupo arilo ou heteroarilo. Não há qualquer restrição particular em relação à natureza do grupo arilo ou heteroarilo, mas é geralmente preferido que um grupo desse tipo seja monociclico ou biciclico, contendo preferencialmente 5, 6, 9 ou 10 átomos endociclicos.
Quando Ar e Ar' estão ausentes, então n e n' são, cada, 1. Em tais circunstâncias, um ou ambos de R e R' podem ser hidrogénio, ou ambos podem ser selecionados do grupo a. Quando um ou ambos de y e y' são 1, então n é igual ao número de posições que podem estar substituídas no Ar ou Ar' associado. Assim, se Ary representa um grupo fenilo, então n=5. É geralmente preferido que não mais do que duas ocorrências de R ou R' sejam selecionadas do grupo a, com quaisquer ocorrências de R e R' acima de dois a serem átomos de hidrogénio. 25
Nx é parte de um anel fundido, preferencialmente fundido com um anel tiazolilo. 0 anel fundido tem 6 membros, sendo dois provenientes do anel oxazolilo ou tiazolilo, e um ou dois dos membros podem ser azoto. Preferencialmente, apenas um é azoto e, de um modo particularmente preferido, x é 0. Assim, Nx pode fazer parte de uma estrutura de grupo piridinooxazolilo ou piridinotiazolilo, ou por exemplo uma estrutura pirazolotiazolilo.
No grupo a, e em qualquer outra parte, os grupos hidroxialcenilo, hidroxialcinilo são como definidos acima para alcenilo e alcinilo, e têm um ou mais grupos hidroxilo presentes, preferencialmente um. Analogamente, os grupos haloalquilo, haloalcenilo e haloalcinilo têm um ou mais átomos de halogéneo presentes nos mesmos, preferencialmente selecionados de iodo, bromo, cloro e flúor, preferencialmente cloro ou flúor. Os substituintes per-halo são preferencialmente substituintes perfluoro, preferencialmente trifluorometilo. Quando um grupo alquilo é aqui especificado, então este pode incluir haloalquilo, particularmente fluoroalquilo, e especialmente grupos trifluorometilo, embora os alquilos não substituídos sejam geralmente preferidos em relação aos alquilos substituídos com halo. O grupo haloalquilo muito preferido é trifluorometilo. Os grupos alcoxilo lineares e ramificados e grupos tioalquilo lineares e ramificados são como definidos acima para os grupos alquilo lineares e ramificados. Os grupos aralcoxilo tomam a forma Ar-AlkO-, enquanto os grupos ariloxilo tomam a forma ArO-, em que Ar é um grupo arilo ou heteroarilo. Entender-se-á que se aplicam considerações semelhantes aos grupos aralcoxicarbonilo e ariloxicarbonilo, e outros grupos que especificam aralcoxilo e ariloxilo. 26
Os grupos acilo são aqueles que consistem de um residuo de ácido carboxilico ligado via uma unidade -C0-. Os grupos alquil-, aralquil- e aril-amido têm os grupos apropriados ligados via o azoto, tal como Alk-CONH-. 0 amido toma a forma de -CONH-, pelo que, por exemplo, o alquilamido toma a forma de alquil-CONH-, enquanto o aralquilamido toma a forma de aril-alquil-CONH-.
Os sulfonamida, alquilsulfonamida, di(alquilsulfonil)amino, aralquilsulfonamida, di(aralquilsulfonil)amino, arilsulfonamida e di(arilsulfonil)amino são da forma sulfonilo ou dissulfonilo substituída no azoto, tal como Alk-S02-NH-.
Os grupos alcoxicarbonilamino tomam a forma Alk-O-CONH-, e os grupos aralcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino e arilcarbonilamino devem ser interpretados em conformidade. Os grupos alquilaminocarboniloxilo tomam a forma Alk-NHCOO-e os grupos aralquilaminocarboniloxilo e arilaminocarboniloxilo devem ser interpretados em conformidade. A presente invenção refere-se em particular aos produtos de fórmula (I) e, especialmente, àqueles compostos exemplificados nos Exemplos 1 a 88 apensos abaixo.
Os compostos preferidos da presente invenção são de fórmula (I) e em que, Y é oxigénio, Ri e R'i, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam um radical arilo, um radical heteroarilo, um radical arilo ou heteroarilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, com um ou mais grupos hidroxilo, com um ou mais radicais alquilo ou alcoxilo lineares ou ramificados contendo desde 1 a 5 27 átomos de carbono, com um ou mais grupos trifluorometilo, trifluorometoxilo, -CN, -NO2, acetilo, carboxilo, carboalcoxilo ou tioalquilo e as formas oxidadas de sulfóxido ou sulfona do mesmo, grupos tiofluoroalcoxilo, ou Ri e R'i formam, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um ciclo de fórmula:
no qual A representa uma ligação simples, um grupo -CH2-, um átomo de oxigénio, azoto ou enxofre, R2 e R' 2 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo saturado contendo 4 ou 5 átomos de carbono opcionalmente substituído com um ou mais radicais alquilo lineares ou ramificados contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, contendo o referido heterociclo opcionalmente um heteroátomo adicional, estando ele mesmo opcionalmente substituído com um radical R5 no qual R5 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um radical alcoxilo ou aciloxilo, ou R2 e R'2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado contendo desde 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente substituído com um radical hidroxilo ou alcoxilo contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, R3 representa um grupo tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo de fórmula: 28
no qual B representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, no qual R e R', os quais podem ser iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um radical hidroxilo, um radical trifluorometilo, um radical trifluorometoxilo, radicais alquilo, alcoxilo, alcoxicarbonilo ou alquiltio, e a forma oxidada de sulfóxido e sulfona do mesmo, lineares ou ramificados contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, um radical arilo ou heteroarilo, um radical arilo ou heteroarilo substituído com um ou mais grupos selecionados de um átomo de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, um radical trifluorometilo, um radical trifluorometoxilo, um grupo -CN, um grupo amino, dialquilamino e -NH-CO-alquilo, um grupo alquiltio e a forma oxidada de sulfóxido e sulfona do mesmo, um grupo alquilsulfonamida -NH-SO2 alquilo ou com um grupo morfolino, ou R e R' no grupo tiazolilo ou oxazolilo podem formar um ciclo saturado ou insaturado compreendendo ou não compreendendo um ou mais heteroátomos opcionalmente substituídos.
Neste grupo, é preferido que Ri e R'i representem um radical fenilo, um radical piridinilo, um radical tienilo, um radical fenilo, piridinilo ou tienilo, estando estes três radicais substituídos com um ou mais átomos de flúor ou cloro, com um ou mais grupos hidroxilo, com um ou mais grupos alcoxilo, lineares ou ramificados, contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, com um ou mais grupos alquilo 29 lineares ou ramificados contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, com um ou mais grupos trifluorometilo ou trifluorometoxilo, com um grupo -CN. Mais preferencialmente, Ri e R'i representam um radical fenilo.
Também neste grupo, é preferido que R2 e R'2 formem, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical morfolinilo ou piperidinilo ou R2 e R'2 representem um radical metilo ou etilo.
Além disso, neste grupo, é preferido que R3 represente um radical tiazolilo ou benzotiazolilo, os quais podem estar eles mesmos substituídos com um ou mais átomos de cloro ou flúor, com um ou mais radicais alquilo, alcoxilo, trifluorometoxilo ou trifluorometilo, com um radical fenilo que está não substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de um átomo de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, um radical trifluorometilo, um radical trifluorometoxilo, um grupo -CN, um grupo dialquilamino, um tioalquilo, grupo alquilsulfonilo -S02-alky, um grupo alquilsulfonamida -NH-S02-alky, com um radical tienilo, clorotienilo, naftilo, furilo, isoxazolilo, piridinilo substituído ou não substituído.
Além disso, neste grupo, é preferido que Ri e R'i representem um grupo fenilo, R2 e R'2 formem um radical morfolinilo com o átomo de azoto ao qual estão ligados e R3 represente um grupo tiazole ou benzotiazole no qual os radicais R e R' têm o significado dado acima. vários termos aqui
Os significados preferidos dos utilizados são como se segue: 30 grupo arilo - designa radicais monociclicos insaturados ou radicais que consistem de anéis carbociclicos condensados. Exemplos de um radical arilo incluem os radicais fenilo, 1-e 2-naftilo, indano, indeno ou tetra-hidronaftilo, heterociclo - designa, por exemplo, radicais morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, N-alquil-piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e imidazolidinilo, átomo de halogéneo - designa o átomo de cloro, flúor, bromo ou iodo, e preferencialmente o átomo de flúor ou cloro, alquilo linear ou ramificado - radical contendo desde 1 a 5 átomos de carbono designa, por exemplo, os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo bem como os isómeros posicionais lineares ou ramificados dos mesmos, alcoxilo linear ou ramificado - radical contendo desde 1 a 5 átomos de carbono designa, por exemplo, os radicais metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo e butoxilo, ou pentoxilo linear, secundário ou terciário, bem como os isómeros posicionais lineares ou ramificados dos mesmos, alquiltio linear ou ramificado - radical contendo desde 1 a 5 átomos de carbono designa radicais tais como, em particular, radicais metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio e terc-butiltio, bem como os isómeros posicionais lineares ou ramificados dos mesmos, heteroarilo - designa, por exemplo, um radical 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, pirrolilo, furanilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, piridinazilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5- triazinilo, benzofuranilo, benzotiazilo, benzimidazolilo, indazolilo, tetraquinolinilo, quinolinilo, tetra- hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, carbazolilo, 31 indolinilo, alfa ou beta carbolinilo, tienilo, benzotienilo ou benzoxazolilo, heteroarilo substituído - o grupo heteroarilo está substituído com um ou mais grupos do tipo halogéneo, alquilo, fluoroalquilo, alcoxilo, fluoroalcoxilo, carboxilo, carboalcoxilo, nitrilo, nitro ou tioalquilo e as formas oxidadas de sulfóxido e sulfona do mesmo, grupos amino.
Os sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos dos produtos de fórmula (I) podem ser opcionalmente sais formados entre uma molécula de fórmula (I) e uma, duas ou três moléculas de ácido. Estes sais podem ser, por exemplo, sais formados com ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico ou ascórbico, ácidos alquilmonossulfónicos tais como, por exemplo, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido propanossulfónico, ácidos alquildissulfónicos tais como, por exemplo, ácido metanodissulfónico, ácido alfa-, beta-etanodissulfónico, ácidos arilmonossulfónicos tais como ácido benzenossulfónico e ácidos arildissulfónicos.
Estereoisomerismo pode ser definido, em termos latos, como o isomerismo de compostos possuindo as mesmas fórmulas gerais, mas nas quais os diferente grupos estão dispostos de modo diferente no espaço tal como, em particular, nos ciclo-hexanos monossubstituídos nos quais o substituinte pode estar na posição axial ou equatorial, e as várias configurações rotacionais possíveis dos derivados de etano. No entanto, existe outro tipo de estereoisomerismo devido aos diferentes arranjos espaciais de substituintes fixados 32 em ligações duplas ou em anéis, o qual é frequentemente chamado isomerismo geométrico ou isomerismo cis-trans. 0 termo estereoisómeros é utilizado no seu sentido mais alargado no presente pedido e por conseguinte refere-se a todos os compostos supramencionados. A presente invenção proporciona ainda um processo de preparação de produtos de fórmula (I), como definidos acima, e dos seus sais e/ou isómeros, caracterizado por um composto de fórmula (II):
R2V R’ 2\ 2 N
no qual Rx, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, ser submetido à ação de trifosgénio, a fim de obter um produto de fórmula (III) : R’\
N
no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, o qual é feito reagir com um produto de fórmula (IV): 33 R —NH2 (iV) no qual R3 tem o significado dado acima, para obter o produto desejado de fórmula (I), no qual Ri, R' 1, r2, R'2 e R3 têm os significados dados acima, o qual pode ser opcionalmente salificado a fim de obter o seu sal e, se desejado, submetido a uma reação de resolução para resolver as formas racémicas a fim de obter as formas isoméricas necessárias do mesmo. Entender-se-á que neste, e noutros processos descritos abaixo, Y é tomado como sendo oxigénio, mas podem ser utilizados compostos apropriados em que Y é enxofre.
No processo acima, é preferido que: o composto de fórmula (II) seja feito reagir com trifosgénio num solvente orgânico anidro tal como diclorometano. o composto de fórmula (III) seja feito reagir com o produto de fórmula (IV) num solvente orgânico anidro tal como diclorometano. É ainda proporcionado um processo de preparação de produtos de fórmula (I), e dos seus sais e/ou isómeros, caracterizado por um composto de fórmula (IV) R 3—NH2 (!V) no qual R3 tem o significado dado acima, ser submetido quer à ação de trifosgénio para obter, como um intermediário, um cloreto de carbamoilo que é feito reagir com um composto de fórmula (II): 34
no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, ou à ação de carbonildiimidazole, em seguida à ação de um composto de fórmula (II) acima, para obter o produto de fórmula (I) desejado, no qual Ri, R'i, R2, R'2 e R3 têm os significados dados acima, o qual pode ser opcionalmente salificado a fim de obter o seu sal e, se desejado, submetido a uma reação de resolução para resolver as formas racémicas a fim de obter as formas isoméricas necessárias do mesmo. 0 processo acima é preferencialmente caracterizado por: o produto de fórmula (IV) ser feito reagir com trifosgénio num solvente orgânico anidro tal como diclorometano na presença de uma amina tal como trietilamina ou diisopropiletilamina a fim de obter, como um intermediário, um cloreto de carbamoilo que é feito reagir com um composto de fórmula (II) num solvente orgânico anidro tal como diclorometano, o produto de fórmula (IV) é feito reagir com carbonildiimidazole num solvente orgânico anidro tal como diclorometano. 35 É ainda proporcionado um processo de preparação de produtos de fórmula (II), como definido acima, caracterizado por um composto de fórmula (V):
no qual Ri e R'i têm os significados dados acima, ser submetido à ação de um produto de fórmula (VI):
no qual R2 e R'2 têm os significados dados acima, para obter o produto desejado de fórmula (II) no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima. É ainda proporcionado um processo de preparação dos produtos de fórmula (II), como definidos acima, caracterizado por um composto de fórmula (VII):
no qual Ri e R'i têm os significados dados acima e X representa um radical hidroxilo ou um átomo de cloro, ser submetido à ação de um composto de fórmula (VIII): 36
2 (VIII) ΝΗ no qual R2 e R'2 têm os significados dados acima, na presença de um solvente orgânico inerte para obter um produto de fórmula (IX):
N
(IX)
R', O no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, em seguida o produto e fórmula (IX) assim obtido ser reduzido a fim de obter o produto desejado de fórmula (II) no qual Ri, R'i R2 e R'2 têm os significados dados acima. 0 processo acima, e de preparação dos seus sais e/ou isómeros, é preferencialmente caracterizado por: o composto de fórmula (VII) ser feito reagir com o composto de fórmula (VIII) num solvente orgânico anidro tal como diclorometano o produto de fórmula (IX) ser reduzido utilizando LÍAIH4 opcionalmente com adição de AICI3 num solvente 37 orgânico anidro tal como tetra-hidrofurano ou éter dietilico. É ainda proporcionado um processo de preparação dos produtos de fórmula (II), como definidos acima, caracterizado por um composto de fórmula (X):
no qual Ri e R'i têm os significados dados acima, ser submetido a oxidação a fim de obter um composto de fórmula (XI) :
no qual Ri e R'i têm os significados dados acima, em seguida à ação de um composto de fórmula (VIII) , para uma fase de aminação redutiva na presença de um agente de redução tal como NaBH3CN:
R V1
(VIII) NH2 no qual R2 presença de e R' 2 têm os significados dados acima, na solvente orgânico inerte, um a fim de obter o 38 produto desejado de fórmula (II) no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima. A presente invenção proporciona ainda a utilização dos compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações apensas em terapia. É ainda proporcionada uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações apensas. É ainda proporcionada a utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações apensas no fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças ou distúrbios relacionados com comportamento fisiológico anormal dos recetores de iões inorgânicos e em particular do recetor de cálcio. Preferencialmente, o recetor de cálcio é expressado na paratireoide, na tireoide, nas células ósseas, nas células renais, no pulmão, no cérebro, na glândula pituitária, no hipotálamo, nas células gastrointestinais, nas células do pâncreas, nas células da pele, nas células do sistema nervoso central ou periférico e/ou nas células do músculo liso. A presente invenção proporciona ainda a utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações apensas no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de: cancros, em particular da paratireoide e do aparelho digestivo; doenças neurodegenerativas; doenças do metabolismo ósseo e articular, em particular osteoporose, osteopenia e doença de Paget, artrite reumatoide e osteoartrite; homeostasia de cálcio anormal; hiperplasia e adenoma da paratireoide; má absorção intestinal; litiase biliar e litiase renal; hiperparatireoidismo, preferencialmente quando o referido hiperparatireoidismo é 39 observado no evento de insuficiência renal; redução do nivel de cálcio ionizado no soro durante o tratamento de hipercalcemia; e, doenças cardiovasculares e mais particularmente hipertensão. A presente invenção refere-se em particular aos produtos de fórmula (I) e especialmente àqueles compostos exemplificados nos Exemplos 1 a 88 apensos abaixo. A presente invenção refere-se ainda ao processo de preparação de produtos de fórmula (I), como definidos acima, e dos seus sais e/ou isómeros, sendo o processo caracterizado por um composto de fórmula (II):
R
N
.RV (II) R1
H no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, ser submetido à ação de trifosgénio, a fim de obter um produto de fórmula (III) :
R
R
R' 2
Y
OCCI (III) no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, o qual é feito reagir com um produto de fórmula (IV): 40 r 3—nh2 m no qual R3 tem o significado dado acima, para obter o produto desejado de fórmula (I), no qual Ri, R'i, R2, R' 2 e R3 têm os significados dados acima, o qual pode ser opcionalmente salificado a fim de obter o seu sal e, se desejado, submetido a uma reação de resolução para resolver as formas racémicas a fim de obter as formas isoméricas necessárias do mesmo.
Para preparar um produto de fórmula (I) no qual um substituinte no grupo R3 tem, por exemplo, um grupo carboxilo livre, é inicialmente preparado um éster do referido produto de fórmula (I) no qual este grupo carboxilo está protegido, em seguida este éster é saponificado a fim de obter o correspondente ácido de fórmula (I) o qual pode ser opcionalmente salificado.
Nas condições preferidas para realizar a invenção, o processo de preparação de produtos de fórmula (I) é caracterizado por: o composto de fórmula (II) ser feito reagir com trifosgénio num solvente orgânico anidro tal como diclorometano. o composto de fórmula (III) ser feito reagir com o produto de fórmula (IV) num solvente orgânico anidro tal como diclorometano.
De acordo com uma variante do processo de preparação de produtos de fórmula (I), como definidos acima, estes produtos podem ser preparados por um processo que é caracterizado por um produto de fórmula (IV): 41 R 3““NH 2 (^) no qual R3 tem o significado dado acima, ser submetido quer à ação de trifosgénio para obter, como um intermediário, um cloreto de carbamoilo que é feito reagir com um composto de fórmula (II):
(li) no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, ou à ação de carbonildiimidazole, em seguida a um composto de fórmula (II) acima, para obter o produto desejado de fórmula (I), no qual Ri, R' 1, R2, R'2 e R3 têm os significados dados acima, o qual pode ser opcionalmente salificado a fim de obter o seu sal e, se desejado, submetido a uma reação de resolução para resolver as formas racémicas a fim de obter as formas isoméricas necessárias do mesmo.
Nas condições preferidas para realizar a invenção, este processo é caracterizado por: o produto de fórmula (IV) ser feito reagir com trifosgénio num solvente orgânico anidro tal como diclorometano na presença de uma amina tal como 42 trietilamina ou diisopropiletilamina a fim de obter como um intermediário um cloreto de carbamoílo que é feito reagir com um composto de fórmula (II) num solvente orgânico anidro tal como diclorometano, o produto de fórmula (IV) ser feito reagir com o carbonildiimidazole num solvente orgânico anidro tal como diclorometano.
De acordo com a invenção, os produtos de fórmula (II) podem ser preparados por um processo que é caracterizado por um composto de fórmula (V):
R’ (V) no qual Ri e R'i têm os significados dados acima ser submetido à ação de um produto de fórmula (VI): 2
R no qual R2 e R'2 têm os significados dados acima, para obter o produto desejado de fórmula (II) no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima.
Nas condições preferidas para realizar a invenção, este processo de preparação de produtos de fórmula (II) é caracterizado por: o composto de fórmula (V) ser feito reagir com o produto de fórmula (VI) sob refluxo da mistura na 43 presença de acetonitrilo, trietilamina e carbonato de potássio.
Os produtos de fórmula (II) podem ser finalmente preparados por um processo que é caracterizado por um composto de fórmula (VII):
no qual Ri e R'i têm os significados dados acima e X representa um radical hidroxilo ou um átomo de cloro, ser submetido à ação de um composto de fórmula (VIII):
R 2\ /«d
N (VIM) nh2 no qual R2 e R'2 têm os significados dados acima, na presença de um solvente orgânico inerte para obter um produto de fórmula (IX) :
no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima, em seguida o produto de fórmula (IX) assim obtido é 44 reduzido a fim de obter o produto desejado de fórmula (II) no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima.
Os compostos de fórmula (I) em que Y é enxofre podem ser preparados de um modo semelhante ao utilizado para obter compostos em que Y é oxigénio no método F, substituindo o carbonildiimidazole por carboniltiodiimidazole.
Nas condições preferidas para realizar a invenção, este processo de preparação de produtos de fórmula (II) é caracterizado por: o composto de fórmula (VII) ser feito reagir com o composto de fórmula (VIII) num solvente orgânico anidro tal como diclorometano o produto de fórmula (IX) ser reduzido utilizando LÍAIH4 e opcionalmente com adição de AICI3 num solvente orgânico anidro tal como tetra-hidrofurano ou éter dietilico. A invenção refere-se finalmente a um processo de preparação dos produtos de fórmula (II), como definidos acima, caracterizado por se submeter a oxidação um composto de fórmula (X):
(X) no qual Ri e R'i têm os significados dados acima a fim de obter um composto de fórmula (XI):
45 R 1
Ο (XI) R\ Η no qual Ri e R'i têm os significados dados acima, em seguida à ação de um composto de fórmula (VIII), por uma fase de aminação redutiva na presença de um agente de redução tal como NaBHsCN:
(VIII) nh2 no qual R2 e R'2 têm os significados dados acima, na presença de um solvente orgânico inerte, a fim de obter o produto desejado de fórmula (II) no qual Ri, R'i, R2 e R'2 têm os significados dados acima.
Os produtos descritos acima podem, se desejado, ser submetidos a reações de salificação, por exemplo utilizando um ácido inorgânico ou orgânico ou uma base inorgânica ou orgânica, por métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica.
As possíveis formas oticamente ativas dos produtos descritos acima podem ser preparadas resolvendo as formas racémicas por métodos convencionais conhecidos do especialista na técnica.
Ilustrações de reações do tipo definido acima são dadas na preparação s exemplos descritos a seguir. 46
Os produtos de fórmula (I) como definidos acima e seus sais de adição daqueles com ácidos ou bases têm propriedades farmacológicas benéficas.
Os produtos da presente invenção podem assim atuar num recetor de iões inorgânicos e, em particular, no recetor de cálcio, e modular desse modo uma ou mais atividades de um recetor de iões inorgânicos tal como, em particular, o recetor de cálcio.
Os produtos do presente pedido que atuam sobre os recetores de cálcio podem ser assim utilizados, em particular, para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios relacionados com o comportamento fisiológico anormal dos recetores de iões inorgânicos e, em particular, de recetores de cálcio tais como os recetores de cálcio da membrana capazes de ligar o cálcio extracelular (recetor de deteção de Ca recetor CaSR).
Os produtos da presente invenção como definidos acima são capazes de modular a atividade do recetor de cálcio. Os produtos da presente invenção podem assim atuar como agonistas ou antagonistas do recetor de cálcio.
Na sua porção extracelular, o recetor de cálcio é um recetor de baixa afinidade que é estimulado por concentrações milimolares de agonistas. Além disso, este recetor é ativado por alguns metais bivalentes (magnésio) ou metais trivalentes (gadolinio, lantânio, etc.) ou de outro modo por compostos policatiónicos tais como neomicina ou espermina.
Novos compostos que atuam na porção transmembranar do recetor foram identificados pela companhia NPS (patente US 47 6,031,003) e permitem que o recetor de cálcio seja modulado alostericamente. O recetor de cálcio é expressado em vários tipos de células e pode ter atividade diferente nestes diferentes sitios celulares. Ele é expressado mais particularmente na glândula paratireoidea, nos rins, na tireoide e no sistema nervoso e também num grande número de outros tecidos. A distribuição do recetor de cálcio nos tecidos é descrita a titulo de exemplo nas publicações de P. Urena (Nephrologie, 2002, 23, 151-164) ou de E. Brown e R. J. MacLeod (Physiological reviews, 2001, 81, 239-296). O recetor de cálcio é assim expressado nas células ósseas, em particular nos osteoclastos, mas também nos osteoblastos, osteócitos, células da medula óssea e condócitos, além das células da paratireoide e tireoide.
Ele também é expressado nas células renais (glomérulos, canal distai, canal proximal, canal coletor e membro ascendente da ansa de Henle e, em particular, células mesengliais), também nas células gastrointestinais (células G, células do intestino delgado e do cólon), células de pâncreas (ilhéus de Langerhans, células acinosas, células ductais), células da pele (queratinócitos e células dérmicas), células do olho, fibroblastos, citotrofoblastos da placenta, células mamárias, células do músculo liso vascular, células epiteliais do ovário, células mamárias, nos hepatócitos, nos adipócitos, nas células do sistema nervoso central ou periférico tais como as da glândula pituitária, no hipotálamo, nos neurónios ou nas extremidades nervosas, ou de outro modo nas células de linhagem sanguínea (medula óssea, monócitos circulantes, 48 plaqueta). Mais recentemente, o recetor também foi identificado na região do coração.
Alguns destes tecidos estão mais diretamente relacionados com a homeostasia do ião inorgânico (e mais particularmente do ião cálcio) tais como as células da paratireoide, as células renais, as células C, as células ósseas ou de outro modo as células da placenta. Outras células que expressam o recetor de cálcio não estão diretamente envolvidas na homeostasia de cálcio sistémico tais como as células do sistema nervoso central, as células do sistema gastrointestinal (esófago, estômago, cólon, intestino delgado), os queratinócitos e as células do pâncreas. 0 objetivo da presente invenção é utilizar compostos que atuam no recetor de iões inorgânicos e permitir que uma doença num doente seja tratada modulando uma ou mais atividades deste recetor de iões inorgânicos, em particular do recetor de cálcio, qualquer que seja o tecido onde este recetor é expressado. As propriedades farmacológicas destes compostos pode variar significativamente, dependendo do tipo de célula e do órgão em questão. 0 recetor de cálcio expressado nas células da paratireoide tem o efeito de regular a secreção de PTH em resposta à concentração de cálcio extracelular.
Assim, mais particularmente, os produtos da presente invenção podem estar dotados de propriedades e regulação dos niveis de PTH e Ca++ extracelular no soro. Mais particularmente, os produtos da presente invenção podem possuir propriedades agonistas para o recetor de cálcio e, por conseguinte, poderiam ser utilizados, em particular, para participar numa redução dos niveis da hormona 49 paratireoide conhecida como PTH no soro: assim, estes produtos poderiam ser úteis, em particular, para o tratamento de doenças tais como hiperparatireoidismo. Analogamente, as anormalidades na homeostasia de cálcio podem ser tratadas com estes compostos, em particular a hipercalcemia. Ainda na região da paratireoide, os compostos de fórmula (I) como definidos podem tratar hiperplasia e adenoma da paratireoide.
Alguns produtos de fórmula (I) como definidos acima poderiam ter propriedades que lhes permite reduzir a reabsorção óssea, a qual depende diretamente da flutuação nos niveis de PTH circulante: estes produtos poderiam ser úteis, em particular, para o tratamento de doenças tais como osteoporose, osteopenia, doença de Paget e na reconstrução de fraturas. Eles também podem tratar poliartrite e osteoartrite.
No que se refere à digestão, os produtos da presente invenção também podem tratar distúrbios motores (tais como diarreia ou obstipação intestinal), distúrbios digestivos funcionais, doenças ulcerosas, sarcoidose, polipose adenomatosa familiar ou pólipos do intestino e cólon, cancro do cólon e má absorção intestinal. A presença do recetor de cálcio em várias células do sistema nervoso (em particular na glândula pituitária e hipotálamo) indica que os produtos da presente invenção podem ser deste modo úteis para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios tais como, em particular: sindrome da secreção hormonal antidiurética inapropriada (ADH), convulsões, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, doenças da medula espinhal, doenças neurodegenerativas (tal como doença de Alzheimer, doença de 50
Parkinson e coreia de Huntington), demência, enxaqueca, hipoxia cerebral, anormalidades na secreção da hormona do crescimento, doenças psiquiátricas (tais como depressão, ansiedade, distúrbio de comportamento obsessivo, esquizofrenia, pós-stress traumático, sindrome neuroléptica maligna)
Os produtos de fórmula (I) da presente invenção também podem possuir as seguintes propriedades terapêuticas: trombocitopenia, hipo- ou hiper-coagulabilidade de plaquetas, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, prevenção ou atenuação da toxicidade renal de aminósidos, litíase renal, insuficiência pancreática, diabetes, psoríase, adenoma e cancro da mama, cirrose, litíase biliar e obesidade.
Estas propriedades justificam a sua aplicação em terapia, e a invenção refere-se mais particularmente, por meio de medicamentos, aos produtos de fórmula (I) como definidos acima, estando os referidos produtos de fórmula (I) em todas as formas isoméricas racémicas, enantioméricas e diastereoisoméricas possíveis, e aos sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e orgânicos ou bases inorgânicas ou orgânicas dos referidos produtos de fórmula (I).
Os produtos de fórmula (I) como definidos acima podem ser utilizados muito particularmente no tratamento de doenças que necessitam do controlo dos níveis de hormona PTH no plasma.
Os produtos de fórmula (I) como definidos acima podem ser utilizados muito particularmente no tratamento de hipercalcemia ou hiperparatireoidismo. Tais produtos serão 51 muito particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de hiperparatireoidismo. A invenção refere-se mais particularmente, por meio de medicamentos, aos produtos de fórmula (I) correspondentes à fórmula (I) como definida acima. A invenção refere-se muito particularmente, por meio de medicamentos, aos produtos descritos como exemplos que ilustram a presente invenção na secção experimental a seguir. A presente invenção também refere-se mais particularmente, por meio de medicamentos, aos produtos de fórmula (I) como definidos acima, correspondentes aos produtos dos exemplos 1 a 70 descritos a seguir na secção experimental.
Os produtos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a animais, preferencialmente a mamíferos e, em particular, a humanos, como medicamentos terapêuticos ou profiláticos.
Eles podem ser administrados tal e qual ou numa mistura com um ou mais de outros compostos de fórmula (I) ou, de outro modo, na forma de uma composição farmacêutica contendo como composto ativo uma dose eficaz de pelo menos um produto de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente inertes, comuns.
Estas composições farmacêuticas podem ser administradas por via bucal, entérica ou parentérica ou por via tópica na pele e membranas da mucosa ou por injeção intravenosa ou intramuscular. 52
Por conseguinte, os medicamentos podem ser administrados por via oral, por exemplo na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com película, granulados, cápsulas duras e moles, soluções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas de aerossol.
No entanto, os medicamentos podem ser administrados eficazmente por via retal, por exemplo na forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo na forma de soluções injetáveis ou infusões, microcápsulas ou implantes, por via percutânea, por exemplo na forma de um pomada, soluções, pigmentos ou corantes, por via transdérmica (adesivos) ou por outros métodos, por exemplo na forma de um aerossol ou formulação para pulverização nasal.
Por conseguinte, os medicamentos de acordo com a presente invenção podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas contendo um ou mais produtos de fórmula (I) como definidos acima.
As composições farmacêuticas deste tipo podem portanto constituir a forma na qual os produtos de fórmula (I) como definidos acima são utilizados na aplicação terapêutica dos mesmos.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por métodos convencionais, sendo adicionados excipientes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes aos compostos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Por conseguinte, estas composições podem ser sólidas ou líquidas e podem ter todas as formas farmacêuticas 53 geralmente utilizadas em medicina humana, por exemplo, comprimidos ou drageias simples, pílulas, comprimidos, cápsulas duras, gotas, granulados, preparações injetáveis, pomadas, cremes ou geles; elas são preparadas por métodos convencionais.
Por exemplo, podem ser utilizados lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais para produzir pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina dura.
Os suportes adequados para cápsulas de gelatina mole ou supositórios incluem, por exemplo, gorduras, ceras de poliol semi-sólidas ou líquidas e óleos naturais ou modificados, etc. Os veículos apropriados para a preparação de soluções, por exemplo soluções injetáveis, emulsões ou xaropes incluem, por exemplo, água, álcoois, glicerol, polióis, sacarose, açúcares invertido, glucose, óleos vegetais, etc. Os suportes adequados para microcápsulas ou implantes incluem, por exemplo, copolímeros de ácido glioxílico e láctico. As preparações farmacêuticas contêm normalmente de 0,5 % a 90 % em peso de produtos de fórmula (I) e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis. O princípio ativo pode ser incorporado em excipientes que são normalmente utilizados nestas composições farmacêuticas, tais como talco, goma-arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, gorduras de origem animal ou vegetal, derivados de parafina, glicóis, vários humectantes, dispersantes ou emulsionantes e conservantes.
Além dos princípios ativos e excipientes, as composições farmacêuticas podem conter aditivos tais como, por exemplo, 54 diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, corantes, agentes de paladar ou aromatizantes, espessantes, tampões e também solventes ou solubilizantes ou agentes de retardação e também sais para modificar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes.
Elas também podem conter dois ou mais produtos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como definidos acima. Além do mais, além do pelo menos um ou mais produtos de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, elas podem conter pelo menos um ou mais de outros princípios ativos que podem ser utilizados terapêutica ou profilaticamente.
As composições farmacêuticas deste tipo contêm como composto ativo uma dose eficaz de pelo menos um produto de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis bem como um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um ou mais aditivos convencionais. A presente invenção alarga-se assim a composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos medicamentos como definidos acima como o ingrediente ativo.
Ao utilizar os produtos de fórmula (I), as doses podem variar dentro de limites largos e têm de ser fixadas em função da pessoa a ser tratada. Isto depende, por exemplo, do composto utilizado ou da natureza e gravidade da doença a ser tratada e do facto de a condição ser grave ou crónica ou do facto de estar a ser utilizado um tratamento profilático. 55
As composições farmacêuticas contêm normalmente de 0,2 a 500 mg, preferencialmente de 1 a 200 g de composto de fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
No caso de administração oral, a dose diária varia geralmente de 0,05 a 10 mg/kg e preferencialmente de 0,1 a 8 mg/kg, em particular de 0,1 a 6 mg/kg. Por exemplo, para um adulto poderia ser considerada uma dose diária que vai desde 5 a 500 mg.
No caso de administração intravenosa, a dose diária varia aproximadamente de 0,05 a 6 mg/kg e preferencialmente de 0,1 a 5 mg/kg. A dose diária pode ser dividida numa multiplicidade de porções, por exemplo 2, 3 ou 4 porções, em particular se for administrada uma grande quantidade de ingrediente ativo. Possivelmente, pode ser necessário administrar as várias doses de um modo crescente ou decrescente, dependendo do comportamento num caso particular. Ignorando a utilização dos produtos de fórmula (I) como definidos acima como medicamentos, também pode ser considerada a sua utilização como um veiculo ou suporte para compostos ativos, para transportar estes compostos ativos especificamente para um sítio de ação (abordagem específica de fármacos, ver Trageted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Bom, G. V. R. et al, Springer Verlag) . Os compostos ativos que podem ser transportados são, em particular, aqueles utilizados para o tratamento ou prevenção das doenças supramencionadas.
Assim, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção contendo produtos de fórmula (I) como definidos nas reivindicações apensas e/ou seus sais 56 farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizadas, em particular, para o tratamento ou a prevenção de doenças que requerem a administração de produtos que são agonistas ou antagonistas de recetores de iões inorgânicos tais como, em particular, os recetores de cálcio.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se, em particular, à utilização dos produtos de fórmula (I) como definidos acima e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para preparar medicamentos que se destinam ao tratamento ou à prevenção de doenças ou distúrbios relacionados com o comportamento fisiológico anormal de recetores de iões inorgânicos e, em particular, dos recetores de cálcio.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser assim utilizadas como medicamentos para as aplicações terapêuticas supramencionadas. A secção experimental a seguir dá exemplos da preparação de produtos de fórmula (I). Estes exemplos ilustram a invenção sem a limitar.
Como mencionado a seguir, ele pode ser obtido por várias vias:
Esquema geral:
57 R
R XHC! V d
método G
K. I
métodos 0, £, F
R
Rb (!)
R jv yB't >T ,γχ^ H\ m » (iV> a a 3 métodos de comerciai ou síntese diferentes: sintetizada
Métodos A. B, C Métodos 1 a S
Preparação da amina de fórmula (II):
Ela pode ser obtida por um dos três métodos de síntese descritos abaixo: Método A: R ,γΧ/ΝΗ, R', + I2 -N—R' R η R·, Método B: 'ΎΎ R% o
OH RÍV ,R θ’ NH, N'*' * R,W R* 1 ° \ Via b
HC! CS R*, k j Método C:
-OH R 1 R'l y~r° R’ - H ♦ R. Η2Ν 'Rb
RV
Ri 58 A preparação de 3,3-difenil-propil)-(2-morfolin-4-±l-etil)-amina de fórmula (II) pelos métodos A, B e C será descrita a seguir a título de exemplo: Método A: Alquilação
Preparação de 3,3-(difenil-propil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina:
Introduz-se sucessivamente 35 g (165,6 mmol) de amina primária, 700 mL de acetonitrilo, 6,2 g (33,1 mmol) de N-(2-cloroetil)morfolina na forma de cloridrato, 4,62 mL (33,1 mmol) de trietilamina e 9,16 g (66,24 mmol) de carbonato de potássio para um balão colocado sob árgon e coberto por um refrigerante. O meio reacional é aquecido sob refluxo durante 5 dias. O acetonitrilo é removido num evaporador rotativo e a mistura é retomada em água e diclorometano. A fase aquosa é extraida com diclorometano, em seguida as fases orgânicas são combinadas, lavadas com uma solução saturada de NaCl e secas sobre MgS04. Após evaporação é obtida uma mistura do produto desejado e da amina primária introduzida em grande excesso. A purificação do produto reacional em bruto por
cromatografia flash sobre silica gel (gradiente de eluição: heptano 100 %, CH2C12 100 % em seguida CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98/2/0,1 a 90/10/0,1) conduz a 7,18 g de amina secundária (rendimento = 67 %) . Método B: Acoplamento de péptido e redução
Preparação_de_N- (2-morfolin-4-il-etil) -3,3-difenil- propionamida: 59
Dissolve-se 25 g (0,11 mmol, 1 eq) de ácido 3,3-difenilpropanóico em 75 mL de CH2CI2 sob Ar. Adiciona-se 16,42 g (0,12 mmol, 1,1 eq) de HOBt e 23,30 g (0,12 mmol, 1,1 eq) de EDC, HC1. A solução é agitada durante 45 min à temperatura ambiente, em seguida são adicionados 16 mL (0,12 mmol, 1,1 eq) de 4-(2-aminoetil)-morfolina gota a gota. A solução é agitada durante 1 hora 30 min à temperatura ambiente e a cor da mistura muda de amarelo para laranja.
Adiciona-se algum HC1 0,1 M à mistura. A fase orgânica é lavada duas vezes com HC1 0,1 M, três vezes com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. É então seca sobre
MgS04, filtrada e concentrada. O sólido obtido é recristalizado em 40 mL de AcOEt. É recuperado um pó branco (32,43 g, rendimento = 87%).
Preparação de 3,3-(difenil-propil)-(2-morfolin-4-il-etil)- amina:
Via a: Redução com LiAlH4
Dissolve-se 10 g (29, 55 mmol, 1 eq) de N- (2-morfolin-4-il-etil)-3,3-difenil-propionamida numa mistura 4/1 de éter dietilico e THF sob árgon. Adiciona-se 65 mL (35,45 mmol, 2,2 eq) de LiAlH4 1 M em THF gota a gota e a mistura é aquecida sob refluxo (50 °C) durante 21 horas. Adiciona-se 4,9 mL de água, 2,5 mL de NaOH aquoso a 15 %, em seguida mais 12,3 mL de água à mistura reacional. A mistura é agitada durante 15 min, em seguida a fase aquosa é extraida com CH2CI2 após adição de água. A fase orgânica é subsequentemente lavada com água, em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 60 filtrada e concentrada. O produto em bruto obtido é filtrado sobre silica (eluente: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0,1) e é recuperada uma pasta amorfa (9,6 g, rendimento = 100 %) .
Via b: Redução com LÍAIH4/AICI3 (Síntese do produto)
Adiciona-se 27,6 g (0,21 mol, 0,5 eq) de AICI3 em porções a uma solução de 140 g (0,42 mol, 1,0 eq) de N-(2-morfolin-4-il-etil)-3,3-difenil-propionamida em 3,5 L de THF (adição ligeiramente exotérmica) sob uma atmosfera inerte e a 0 °C num balão de 5 L. Assim que o meio se tornou homogéneo, ainda a 0 °C, adiciona-se 23,6 g (0,62 mol, 1,5 eq) de LÍAIH4 em pequenas porções de modo que a temperatura não exceda 5 °C (inicialmente uma adição acentuadamente exotérmica). A temperatura do meio reacional é então aumentada progressivamente até refluxo do THF e o aquecimento é prosseguido durante 1 hora. A mistura é então arrefecida até 0 °C e é adicionado cuidadosamente 1 L de água (inicialmente gota a gota) . É importante observar as diluições prescritas porque o meio engrossa acentuadamente durante esta hidrólise. A suspensão resultante é filtrada e os sais são lavados com 2 L de acetato de etilo. Todos os filtrados são colocados num reator de 10 L e decantados. A fase aquosa é novamente extraída com 2 L de acetato de etilo e as frações orgânicas são recolhidas, lavadas com 2 L de uma solução aquosa saturada de NaCl e concentradas sob pressão reduzida. O óleo assim obtido é retomado em 1 L de acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida para levar à obtenção de 130 g de um óleo amarelo. 61 A purificação é realizada durante a salificação, como se segue: adiciona-se 500 mL (1 mol, 2,5 eq.) de uma solução de ácido clorídrico 2,5 M ao óleo anterior e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se 500 mL de etanol e a mistura é novamente concentrada. Esta última operação é realizada mais 3 vezes e o sal cristaliza durante este tratamento. Da última vez, o etanol é concentrado até uma massa total de 480 g (correspondente a 2 partes de etanol) e a suspensão obtida é arrefecida até 0 °C, em seguida filtrada e lavada com 150 mL de etanol frio. Após secagem sob um vácuo criado por uma bomba de palhetas, 122 g (72 %) de dicloridrato de (3,3-difenil- propil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina são obtidos na forma de um sólido cristalino branco. Método C: Oxidação em aldeído e aminação redutiva
Preparação de 3,3-difenil-propionaldeído:
Dissolve-se 4,69 mL (23,55 mmol, 1 eq) de 3,3-difenil-l-propanol em 100 mL de CH2CI2 sob Ar. Adiciona-se 10,5 g (24,73 mmol, 1,05 eq) de Periodinano de Dess Martin e a solução é agitada durante 1 hora 30 min a 0 °C. Adiciona-se 100 mL de hidróxido de sódio 2 M e 100 mL de CH2C12. A fase orgânica é lavada com hidróxido de sódio 2 M (duas vezes), com água (duas vezes), seca sobre MgSCú filtrada e concentrada. O produto reacional em bruto é submetido a cromatografia sobre sílica gel (eluente: heptano/AcOEt 5/1) . É recuperado um óleo que cristaliza na forma de um produto branco (4,76 g, rendimento = 96%).
Preparação de 3,3-(difenil-tropil)-(2-morfolin-4-il-etil) -amina: 62
Dissolve-se 200 mg (0,95 mmol, 1 eq) de 3,3-difenil-propionaldeído em 2 mL de EtOH e adiciona-se 187 yL (1,43 mmol, 1,5 eq) de 4-(2-aminoetil)-morfolina ao meio sob Ar. Uma vez adicionado 20 mg (0,09 mmol, 1 eq) de Pd a 10%/C, a reação é colocada sob H2, à pressão atmosférica e a mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração sobre Celite. Adiciona-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio e a fase aquosa é extraída com AcOEt. A fase orgânica é subsequentemente lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada. O produto reacional em bruto é submetido a cromatografia sobre alumina (eluente: heptano/CH2Cl2 1/1). (251 mg, rendimento = 81%) . Síntese geral de aminotiazoles de fórmula (IV):
Ia fase: síntese de bromocetonas
Método 1 (com reagente em suporte)
Dissolve-se 1,51 mmol de acetofenona substituída em 4 mL de THF num balão de 20 mL, em seguida adiciona-se 1,81 mmol (1,2 eq) de bromo suportado em Amberlyst A26 à solução. Após 6 horas de reação, adiciona-se mais 0,1 eq de bromo em suporte, em seguida a mistura é agitada durante 20 horas à temperatura ambiente. A resina é subsequentemente filtrada, em seguida lavada com THF, o filtrado é evaporado para dar os produtos reacionais em bruto que são purificados por 63 cromatografia flash sobre sílica gel ou por recristalização. - 2-bromo-l-(4-metanossulfonil-fenil)-etanona (Método 1) 0 Método 1 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 8,20 (d, 2H, H aromático); 8,10 (d, 2H, H aromático); 4,48 (s, 2H, CH2) ; 3,12 (s, 3H, CH3) . MS: 277,4+ (M+H)+
Rf = 0,14 (sílica, hept/AcOEt 2/1) - 2-bromo-l-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-etanona (Método 1) O Método 1 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
O
Br 64 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) : δ 8,30 (dl, 1H, H aromático), 8,22 (m, 1H, H aromático), 7,38 (t, 1H, H aromático), 4,43 (s, 3H, CH2) .
Rf = 0,56 (silica, hept/AcOEt 2/1) Método 2 (em solução)
Dilui-se 16,11 mmol de acetofenona substituída em 30 mL de THF anidro. Adiciona-se progressivamente 16,11 mmol de tribrometo de feniltrimetilamónio. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se água, como a fase aquosa (pH=2-3) que é extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. Os produtos são purificados por cromatografia flash sobre sílica gel. - 2-bromo-l-(5-metil-furan-2-il)-etanona (Método 2): O método 1 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 7,27 (d, 1H, Hfurano) , 6,24 (d, 1H, Hfurano) , 4,28 (s, 2H, CH2) , 2,44 (s, 3H, CH3) MS: 203,02+ (M+H)+
Rf = 0,69 (sílica, CH2C12 100%) 2a fase: Síntese de arilamino-tiazoles de fórmulas (IV) partindo de bromocetonas: 65
Método 3
Dissolve-se 1,00 iranol de 2-bromo-acetofenona substituída em 5 mL de tolueno. Adiciona-se 1,11 mmol de tiocianato de potássio, 2,23 mmol de acetato de amónio e 1,60 mmol de ácido acético. A suspensão é agitada durante 6 horas a 100 °C. O meio é concentrado e retomado em diclorometano. Adiciona-se uma solução aquosa 1 N de NaOH. A fase aquosa básica é extraída com diclorometano. A fase aquosa é acidificada e a fase orgânica extraída com HC1 2N. A fase aquosa é recuperada, em seguida basificada com NaOH concentrado e em seguida extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, em seguida concentrada (rendimento = 85%). 2-amino 4-feniltiazole (Método 3) O Método 3 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
H2N s 66 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : δ 7,80 (d, 2H, H aromático), 7,42 (t, 2H, H aromático), 7,32 (t, 1H, H aromático), 6,75 (s, 1H, Htiazoie), 5,50-5,10 (m, 2H, NH2)
Rf: 0,30 (silica, heptano/AcOEt 1/1) MS: 177,02+ (M+H)+, 218,06+ (M+H+CH3CN)+ Método 4
Introduz-se 1 eq de 2-bromoacetona substituída, 1 eq de tioureia, em seguida 2 mL de EtOH num tubo de 2-5 mL adequado para micro-ondas (Personal Chemistry). A solução é pré-agitada durante 15 s no aparelho à temperatura ambiente e é em seguida aquecida durante 4 min a 170 °C. O progresso da reação é avaliado por TLC e LC-MS. Após hidrólise por H20 e NaHCCb (até pH = 9-10), a fase aquosa é extraída com AcOEt. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas sobre MgS04 filtradas e concentradas. A análise do produto em bruto (RMN de 1H, LC-MS) mostra que a purificação é desnecessária. Os amino-tiazoles substituídos obtidos são utilizados diretamente nas reações de síntese de ureia. Método 5
Dissolve-se 1 eq de 2-bromoacetofenona substituída em etanol com 1 eq de tioureia. A solução é agitada sob refluxo durante 2 horas antes da neutralização com H20. Após evaporação do etanol, a fase aquosa é basificada com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (pH = 9) , em seguida extraída com AcOEt. As fases orgânicas recolhidas são lavadas com uma solução saturada de NaCl, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. A análise do produto em bruto (RMN de XH, LCMS) mostra que a purificação é desnecessária. 67 - 4-(5-metil-furan-2-il)-tiazol-2-il-amina (Método 4) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de XH (400 MHz, CDC13) : δ 6,62 (s, 1H, Htiazoie) , 6,51 (d, 1H, Hfurano) , 6,03 (d, 1H, Hfurano) , 5,20-5, 08 (m, 2H, NH2) , 2,36 (s, 3H, CH3) MS: 181,06 (M+H)+
Rf: 0,20 (silica, heptano/AcOEt 1/1) - 4-piridin-2-il-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 8,52 (m, 1H, H aromático), 7,80 (m, 2H, H aromático), 7,25 (m, 2H, H aromático, Htlazoie) / 7, 10 (sl, 2H, NH2) . MS: 17 8+ (M+H) +
Rf= 0,20 (silica, CH2Cl2/MeOH 95/5) 68 - 4-piridin-3-il-tiazol-2-il-amina (Método 4 ou 5) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 9,00 (d, 1H, H aromático), 8,46 (dd, 1H, H aromático), 8,10 (dt, 1H, H aromático), 7,38 (dd, 1H, H aromático), 7,20 (s, 1H, Htiazoie ), 7,16 (sl, 2H, NH2) MS : 17 8 + (M+H)+ Rf= 0,15 (silica, CH2Cl2/MeOH 98/2) 4-piridin-4-il-tiazol-2-il-amina (Método 4) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado
RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 8,52 (d, 2H, H aromático), 7,70 (m, 2H, H aromático), 7,38 (m, 1H, Htiazoie) , 7,18 (si, 2H, NH2) MS: 178+ (M+H)+
Rf= 0,42 (silica, CH2Cl2/MeOH 95/5) 69 4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 7,60 (d, 2H, H aromático), 6,90 (sl, 2H, NH2), 6,60 (s, 1H, Htiazole) , 6,50 (d, 2H, H aromático), 3,22 (m, 4H, 2xCH2) , 1,95 (m, 4H, 2xCH2) MS: 246,1+ (M+H)+
Rf= 0,34 (silica, CH2Cl2/AcOEt 9/1) - 4-(4-cianofenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) [0180] O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 7,97 (d, 2H, H aromático), 7,81 (d, 2H, H aromático), 7,33 (s, 1H, Htiazoie) r 7,20 (sl, 2H, NH2) 70 MS: 202,1+ (M+H)+
Rf= 0,54 (sílica, DCM/AcOEt 9/1) — 4-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 7,65 (d, 2H, H aromático), 6,93 (sl, 2H, NH2) , 6,91 (d, 2H, H aromático), 6,75 (s, 1H, Huazoie), 3,72 (m, 4H, 2xCH2) , 3,11 (t, 4H, 2xCH2) MS: 262,1+ (M+H)+ - 4-(4-dietilamino-fenil)-tiazol-2-il-axnina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
71 RMN de (400 MHz, DMSO) δ 7,57 (d, 2H, H aromático), 6,90
(sl, 2H, NH2) , 6, 61 (d, 2H, H aromático) , 6, 60 (s, 1H
MS: 248,2+ (M+H)+ - 6-(2-amino-tiazol-4-il)-4-il)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de (400 MHz, DMSO) δ 10,80 (sl, 1H, NH) , 7,35 (m, 2H, H aromático), 7,02 (sl, 2H, NH2) , 6,91 (d, 1H, Htiazoie) , 6,80 (s, 1H, H aromático), 4,55 (s, 2H, CH2) MS: 248,1+ (M+l) + - 6-(2-amino-tiazol-4-il)-3H-benzoxazol-2-ona (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado. 72 RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 11,72 (sl, 1H, NH) , 7,70 (s, 1H, H aromático), 7,57 (d, 1H, H aromático), 7,13 (d, 1H, H aromático), 7,10 (s, 1H, H aromático) MS: 234,1+ (M+H) + - 4-(4-dimetilamino-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
\ N
MS: 220+ (M+H)+
Rf=0,38 (silica, AcOEt/hept 1/1) - 4-(4-cloro-3-metil-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
Cl
h2n RMN de ΧΗ (400 MHz, CHC13) δ 7,70 (sl, 1H, H aromático), 7,51 (d, 1H, H aromático), 7,35 (d, 1H, H aromático), 6,71
73 - 4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
F RMN de (400 MHz, CHC13) δ 7,82 (d, 2H, H aromático), 7,21 (d, 2H, H aromático), 6,72 (s, 1H, Htiazoie) t 5,05 (sl, 2H, NH2) . MS: 2 61+ (M+H) + - 4-(4-metanossulfonil-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
II o=s
O
MS: 255+ (M+H)+
Rf= 0,15 (silica, CH2Cl2/AcOEt 4/1) 74 — 4-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
MS: 2 63+ (M+H) +
Rf= 0,46 (silica, AcOEt/hept 1/1) - 4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) 0 Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
Cl
h2n MS: 2 4 4+ (M+H) +
Rf= 0,50 (silica, AcOEt/hept 1/1) 4-(4-fluoro-fenil)-5-metil-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado. 75 η2ν
F RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,55 (m, 2H, H aromático); 7,10 (t, 2H, H aromático); 4,80 (s, 2H, NH2) ; 2,40 (s, 3H, CH3) . MS: 208,9+ (M+H)+; 250,03+ (M+H+CH3CN)+ 4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
S RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (m, 2H, H aromático); 6,92 (t, 2H, H aromático); 6,60 (s, 1H, Htiazoie) '> 4,95 (s, 2H, NH2) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) . MS: 206,9+ (M+H)+; 248,03+ (M+H+CH3CN)+ 4-(4,3-difluoro-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado. 76
1H, H aromático); H aromático); 6,70 RMN de 7,50 (m, (s, 1H, MS: 212, ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,60 (m, 1H, H aromático); 7,18 (q, 1H,
Htiazole) ; 5,00 (s, 2H, NH2) . 9+ (M+H)+; 254,03+ (M+H+CH3CN)+ 4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (m, 2H, H aromático); 7,10 (m, 2H, H aromático); 6,68 (s, 1H, Htiazoie) ; 5,03 (s, 2H, NH2) . MS: 195,02+ (M+H)+; 236,09+ (M+H+CH3CN)+ 4-(2,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il-amina (Método 4) O Método 4 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
77 RMN de (400 MHz, CD13) δ 8,05 (q, 1H, H aromático); 6,99 (d, 1H, H aromático); 6,90 (m, 2H, H aromático); 4,92 (s, 2H, NH2) . MS: 213,02+ (M+H)+; 254,08+ (M+H+CH3CN)+ - éster etílico do ácido 5-(2-amino-tiazol-4-il)-isoxazole-3-carboxílico (Método 5) O Método 5 acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de (400 MHz, DMSO) δ 7,41 (s, 1H, Hisoxazole) t 7 r 36 (s 2H, nh2) , 6, 91 (s, 1H, Htlazole), 4,37 (q, 2H, CH2), 1/31 (t 3H, CH3) . MS: 240,2+ (M+H)+, 281,2 (M+CH3CN) N-[4-(2-amino-tiazol-4-il)-fenil]-metanossulfonamida (Método 4) O Método 4 foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
78 RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO): δ 9,81 (s, 1H, NH), 7,75 (d, 2H, H aromático), 7,20 (d, 2H, CH2) , 7,03 (s, 2H, NH2) , 6,91 (s, 1H, Htiazoie), 3,00 (s, 3H, CH3) . N-[4-(2-amino-tiazol-4-il)-fenil]-acetamida (Método 4) O Método 4 foi utilizado para preparar o produto supramencionado. h2n
H N y- RMN de ΧΗ (300 MHz, CD3OD) : δ 7,60 (d, 2H, H aromático), 7,43 (d, 2H, H aromático), 6,64 (s, 1H, Htiazoie) , 2,02 (s, 3H, CH3) . MS: 228' (M-H) -
Como mencionado a seguir nos exemplos, os produtos de fórmula (I) podem ser obtidos por 3 vias diferentes (a seguir chamados Métodos D), E) e F): Método D) . Por ação de trifosgénio num produto de fórmula (IV) e adição de uma amina de fórmula (II). Método E) . Por ação de trifosgénio numa amina de fórmula (II) e adição de um produto de fórmula (IV). Método F). Por ação de carbonildiimidazole (CDI) num produto de fórmula (IV) e adição de uma amina de fórmula (II) · Método D:
79 R
T rifosgé πίο γ^ m R‘ R'. R\ z
80 Método
80 R
S t Tnfosgénip m
Método F1
CDI /
NH Rí
/VN^N
f=\ 1 <»> R'
Os métodos sao descritos com 3,3-(difenil-propil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina como a amina de fórmula (II) a titulo de exemplo: Método D) . Por ação de trifosgénio num produto de fórmula (IV) e adição de 3,3-difenil-propil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina ou outra amina secundária.
Introduz-se sucessivamente 0,6 eq de trifosgénio, 1 mL de CH2CI2, 1 eq de produto de fórmula (IV) em 2 mL de CH2CI2 e 1,2 eq de diisopropiletilamina num balão colocado sob árgon. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida 1,5 eq de 3,3-difenil-propil- (2-morfolin-4-il-etil)-amina dissolvida em 2 mL de CH2C12 e a agitação é mantida durante uma noite. O meio reacional é neutralizado por uma solução saturada de NaHC03 e diclorometano. As fases orgânicas são combinadas, em seguida lavadas com uma solução saturada de NaCl. Após 81 secagem sobre MgSCh, filtração e concentração até à secura, o produto reacional em bruto é purificado por cromatografia sobre sílica gel, levando à ureia desejada de fórmula (II) com rendimentos desde 44 a 77 %. Método E) . Por ação de trifosgénio sobre 3,3-difenil-propil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (ou outra amina secundária de fórmula (II) e adição do produto de fórmula (IV)). 0 trifosgénio (0,55 eq) em solução em 300 pL de diclorometano é introduzido num balão de 10 mL sob uma atmosfera de árgon. Introduz-se 3,3-difenil-propil- (2-morfolin-4-il-etil)-amina (1 eq) e DIEA (1,2 eq) em solução em diclorometano num segundo balão de 10 mL. Adiciona-se a mistura de amina secundária + DIEA à solução de trifosgénio a 0 °C. A agitação é mantida durante 1 hora a 0 °C, em seguida 1 hora à temperatura ambiente. O cloreto de carbamoílo assim formado é adicionado a uma mistura (de fórmula IV) RNH2 (1,1 eq) + DIEA (1,4 eq) em diclorometano a 0 °C. A agitação é mantida durante 1 hora a 0 °C, em seguida 20 horas à temperatura ambiente. A formação de ureia é controlada por TLC.
Uma vez terminada a reação, a fase aquosa é extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, em seguida secas sobre MgS04 e finalmente evaporadas. O produto em bruto assim obtido é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica ou sobre uma placa preparativa com um eluente de CH2Cl2/AcOEt ou heptano/AcOEt, dependendo do produto obtido. Método F) . Por ação de CDI num produto de fórmula (IV) e adição de 3,3-difenil-propil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina ou outra amina secundária de fórmula (II). 82
Dissolve-se 1,5 eq de carbonildiimidazole em 0,9 mL de CH2CI2, em seguida adiciona-se, gota a gota, 1 eq de produto de fórmula (IV) em 0,9 mL de CH2CI2. Surge um precipitado branco. A suspensão é agitada durante 15 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida 1,2 eq de 3,3-difenil-propil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina ou outra amina secundária de fórmula (II) em 0,4 mL de CH2CI2. A solução, a qual ficou novamente transparente, é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se a solução de bicarbonato de sódio e a fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produto em bruto obtido é submetido a cromatografia sobre sílica gel. Método G): Formação de cloridrato
Dissolve-se 1 eq de ureia de produto de fórmula (I) num estado básico em 3 mL de CH2CI2. Adiciona-se 3 a 5 eq (dependendo do número de funções básicas) de HC1 2N em éter dietílico. A mistura é agitada durante 10 s, em seguida concentrada até à secura. O resíduo é retomado no mínimo de diclorometano (2 mL) , em seguida adiciona-se 3 mL de éter dietílico para precipitar o produto. A matéria insolúvel é filtrada, em seguida lavada com éter dietílico (rendimento 95%) .
Alternativa ao procedimento G:
Dicloridratos específicos não necessitam da adição de éter dietílico para cristalizar. Neste caso, o produto cristaliza à temperatura ambiente após aproximadamente 10 min em diclorometano, é filtrado e lavado com éter dietílico. 83 Síntese de análogos de ácido carboxilico Método H): Saponificação
Dissolve-se 18 mg (0,03 mmoles, 1 eq) de éster etílico do ácido 5-{2-[3-(3,3-difenil-propil)-3-(2-morfolin-4-il- etil)-ureido]-tiazol-4-il}-isoxazole-3-carboxílico (obtido no exemplo 30) em 1,5 mL de EtOH, em seguida adiciona-se 2 eq de NaOH 1 N à solução. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes da neutralização a pH 5-6 com uma solução de HC1 2 N. A fase aquosa é extraída com AcOEt, em seguida as substâncias orgânicas recolhidas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04 antes da evaporação para dar ácido 5 —{2 — [3- (3,3-difenil-propil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-4-il}-isoxazole-3-carboxílico (obtido no exemplo 32) (rendimento quantitativo) na forma de um sólido branco. Síntese de ácidos 3 (ponto de partida do método B para obter aminas de fórmula (II)): 84
CM
A título de exemplo, síntese da amina de fórmula (II) em que RI = fenilo, R2 = 3-piridinilo e NR2R'2 = morfolina Síntese de 3-fenil-3-piridin-3-il-acrilonitrilo, 1:
Dissolve-se 1 g (5,46 mmol, 1 eq) de 3-benzoilpiridina em 30 mL de etanol sob Ar. Adiciona-se 1,16 mL (7,10 mmol, l,3eq) de cianometilfosfonato de dietilo e 965 mg (14,1 mmol, 2,6 eq) de NaOEt. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Adiciona-se 108 mg (2,73 mmol, 0,5 eq) de NaH a 60 % em óleo e a mistura é aquecida a 70-80 °C durante 1 hora. Adiciona-se mais 138 mg (3,49 mmol, 0,64 eq) de NaH e a mistura é aquecida durante 40 min a 70-80 °C. Adiciona-se uma solução de NH4C1, em seguida o EtOH é concentrado. A fase aquosa básica é extraída com AcOEt e a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca, filtrada e concentrada. O óleo obtido é submetido a cromatografia sobre alumina (eluente: heptano/AcOEt: 7/1). É obtida uma mistura de dois estereoisómeros (óleo, m = 1,076 g, rendimento = 96 %). Síntese de 3-fenil-3-piridin-3-il-propionitrilo, 2: 85
Dissolve-se 1,074 g (5,21 mmol) de 3-fenil-3-piridin-3-il-acrilonitrilo 1 em 12 mL de EtOH sob Ar. Adiciona-se 107 mg (10 % em massa) de Pd a 10%/C e a mistura é colocada numa atmosfera de hidrogénio. A agitação é mantida durante 3 horas à temperatura ambiente. O hidrogénio é removido e adiciona-se 107 mg (10 % em massa) de Pd a 10%/C. A mistura é colocada numa atmosfera de hidrogénio. A agitação é prosseguida durante 25 horas à temperatura ambiente. O hidrogénio é novamente removido e adiciona-se 107 g (10 % em massa) de Pd a 10%/C. Depois de ser colocada numa atmosfera de hidrogénio, a mistura é agitada durante 18 horas à temperatura ambiente.
Esta é filtrada sobre Clareei, em seguida concentrada. O óleo obtido é submetido a cromatografia sobre uma coluna de silica gel Redisep (eluente: heptano/AcOEt: 1/1) (óleo, m = 660 mg, rendimento = 61 %) .
Sintese de cloridrato do ácido 3-fenil-3-piridin-3-il-propiónico; 3:
Dissolve-se 545 mg (2,62 mmol, 1 eq) de 3-fenil-3-piridin-3-il-propionitrilo 2 em 20 mL de HC1 6 N. A mistura é aquecida durante 10 min sob micro-ondas a 180°C. O solvente é concentrado e o residuo obtido é filtrado sobre resina Sephadex. São obtidos 814 mg de uma mistura de 3 e sais. Síntese de N- (2-morfolin-4-il-etil)-3-fenil-3-piridin-3-il-propionamida. (Método B)
Dissolve-se 623 mg (2,36 mmol, 1 eq) de 3 em 15 mL de DCM e 0,2 mL de DMF. Adiciona-se sucessivamente 351 mg (2,60 86 mmol, 1,1 eq) de HOBt e 498 mg (2,60 mmol, 1,1 eq) de EDC e HC1. A mistura é agitada durante 30 min à temperatura ambiente e adiciona-se 342 yL (2,60 mmol, 1,1 eq) de 2-(4-morfolino)-etilamina. A mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e assume uma cor alaranjada. Adiciona-se uma solução saturada de NaHC03 e a fase aquosa é extraida com DCM. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca, filtrada e concentrada. O óleo obtido é submetido a cromatografia sobre silica Redisep (eluente: gradiente de DCM/MeOH: 95/5 a 70/30) (sólido, m = 347 mg, rendimento = 43%).
Sintese de (2-morfolin-4-il-etil)-(3-fenil-3-piridin-3-il-propil)-amina (Método B, via a):
Dissolve-se 345 mg (1,02 mmol, 1 eq) de IV-(2-morfolin-4-il-etil)-3-fenil-3-piridin-3-il-propionamida numa mistura de Et2<D e THF: 4/1. Adiciona-se 2,03 mL (2,03 mmol, 2 eq) de
LiAlH4 1 M em THF e a mistura é aquecida sob refluxo (55 °C) durante 20 horas. Adiciona-se 0,51 mL (0,51 mmol, 0,5 eq) de LiAlH4 1 M em THF e a mistura é agitada durante 3 horas a 55 °C. Finalmente, adiciona-se 0,51 mL (0,51 mmol, 0,5 eq) de L1AIH4 1 M em THF e a mistura é novamente agitada durante 3 horas a 55 °C. Adiciona-se água ao meio, em seguida o meio é basificado com hidróxido de sódio concentrado. A fase aquosa é extraida com DCM. A fase orgânica é lavada com água (lx), em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (lx). Esta é em seguida seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O produto reacional em bruto é purificado sobre uma coluna de silica Redisep (eluente: gradiente de DCM/MeOH: 90/10 a 60/40) (óleo vermelho, m = 105 mg, rendimento =32 %). 87
Serão agora descritos exemplos práticos não limitativos da invenção. Síntese de amidas insaturadas 6 (ponto de partida do método B, via b para obter aminas de fórmula (II)): R1
R1
COOH R'i R1 R·,
•R2 4 5 6
método 8. via ba
Por conveniência, e a titulo de exemplo, é descrita a síntese da amina de fórmula (II) em que Rl, R2 = fluorenilo e NR2R'2 = morfolina Síntese de éster etílico do ácido fluoren-9-ilideno-acético, 4:
Dissolve-se 2 g (11,1 mmol, 1 eq) de 9-fluorenona em 15 mL de THF seco num balão munido de um condensador, sob Ar. Introduz-se 2,86 mL (14,43 mmol, 1,3 eq) de fosfonoacetato de trietilo e adiciona-se, em porções, 577 mg (14,43 mmol, 1,3 eq) de NaH a 60 % em óleo à solução. A mistura é aquecida durante 3 horas a 70-80 °C. Adiciona-se 1,10 mL (5,55 mmol, 1 eq) de f osf onoacetato de trietilo e 222 mg (5,55 mmol, 1 eq) de NaH a 60 % em óleo ao meio. A mistura é agitada durante 2 horas a 70-80 °C. Adiciona-se água, em seguida o THF é concentrado. A fase aquosa básica é extraída com AcOEt e a fase orgânica é lavada com solução 88 aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgSCL, filtrada e concentrada. 0 óleo obtido é submetido a cromatografia sobre silica gel (eluente: heptano/DCM: 1/0 a 0/1) . É obtido um produto na forma de cristais amarelos (m = 1,86 g, rendimento =61%). Síntese de ácido fluoren-9-ilideno-acético, 5:
Introduz-se 1,85 g (7,39 mmol, 1 eq) de 4 em 40 mL de EtOH. Adiciona-se 14,8 mL (14,78 inmol, 2 eq) de hidróxido de sódio 1 N e a mistura é agitada durante 45 min a 60 °C. O reagente dissolve-se completamente enquanto quente. O etanol é concentrado, o resíduo é retomado em água e adicionado AcOEt. A fase aquosa é acidificada até pH 3, em seguida extraída com AcOEt. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca, filtrada e concentrada (m = 1,62 g, rendimento = 99 %). Síntese de 2-fluoren-9-ilideno-N-(2-morfolin-4-il-etil)-acetamida, 6; (Método B):
Dissolve-se 1,62 g (7,28 mmol, 1 eq) de 5 em 30 mL de DCM e 6 mL de DMF sob Ar. Em seguida, introduz-se sucessivamente 1,083 g (8,01 mmol, 1,1 eq) de HOBt e 1,536 g (8,01 mmol, 1,1 eq) de EDC, HC1. A mistura é agitada durante 30 min à temperatura ambiente e adiciona-se 1,054 mL (8,01 mmol, 1,1 eq) de 2-(4-morfolino)etilamina. A mistura é agitada durante 5 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se 670 pL (5,10 mmol, 0,7 eq) de 2-(4-morfolino) etilamina e 980 mg (5,10 mmol, 0,7 eq) de EDC, HC1. A mistura é agitada durante uma noite à temperatura ambiente. Adiciona-se diclorometano, a fase orgânica é lavada com uma solução de HC1 0,1 N, com uma solução saturada de NaHCCp, depois finalmente com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. 89
Esta é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O óleo obtido é submetido a cromatografia sobre silica gel (eluente: diclorometano/MeOH: 90/10). O produto obtido é recristalizado em AcOEt. (cristais amarelos, m = 1,86 g, rendimento = 76 %).
Sintese de [2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina; (Método B, via ba)
Dissolve-se 1 g (2,99 mmol, 1 eq) de 6, em 24 mL de THF num balão de 250 mL colocado numa atmosfera de árgon. Depois de arrefecer a solução até 0 °C, adiciona-se em porções 200 mg (1,50 mmol, 0,5 eq) de AICI3. Assim que o meio se tornou homogéneo, adiciona-se suavemente 7,48 mL (7,48 mmol, 2,5 eq) de LiAlH4 numa solução 1M em THF. A mistura é mantida a 0 °C durante a adição. A mistura é subsequentemente aquecida sob refluxo (60 °C) durante 1 hora, em seguida arrefecida até 0 °C. Em seguida, adiciona-se 7 mL de água muito suavemente à solução para evitar uma reação violenta. Os sais são filtrados e lavados com acetato de etilo. O filtrado é recuperado, adiciona-se água e a fase aquosa é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada uma vez com água, em seguida uma vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é subsequentemente seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. A pasta obtida é submetida a cromatografia sobre silica gel (eluente: gradiente de DCM/MeOH: 99/1 a 70/30) (óleo incolor, m = 801 mg, rendimento = 83 %).
Exemplo 1: 3-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenil- propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia
Fase a): N-(2-morfolin-4-il-etil)-3,3-difenil-propionamida 90 O Método Β acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
RMN de ^ (400 MHz, CDC13) δ 7,35-7,15 (m, 10H, H aromático), 5, 89-5,73 (sl, 1H, NH) , 4,57 (t, 1H, CH), 3,63 (t, 4H, 2xCH2) , 3,20 (q, 2H, CH2) , 2,93 (d, 2H, CH2) , 2,27 (m, 6H, 3xCH2) MS: 339,2+ (M+H)+
Rf = 0,38 (silica, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9/1/0,1)
Fase b): (3,3-difenil-propil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
Os Métodos A, B ou C acima foram utilizados para preparar o produto supramencionado.
RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,26 (m, co H aromático) , 7,22-7 , 15 (m, 2H, H aromático), 4,02 (t, 1H, CH) , 3,71 (m, 4H, 2xCH2), 2,67 (t, 2H, CH2), 2, 60 (t, 2H, CH2) , 2,47 (t, 2H, CH2), 2,43 (m, 4H, 2xCH2) , 2,29 (q, 2H, CH2) MS: 325+ (M+H) 91
Fase b) a: dicloridrato de (3,3-difenil-propil)-(2- morfolin-4-il—etil)-amina
Como uma alternativa, o método B, via de redução b) acima foi utilizado para preparar o produto supramencionado.
2.HCI RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO) δ 9,70 (sl, 1H, NH), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,18 (t, 1H, CH), 4,00 (m, 2H, CH2), 3,80 (m, 2H, CH2) , 3,20 (m, 6H, 3xCH2) , 3,10 (m, 2H, CH2), 2,85 (m, 2H, CH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) .
Fase c): N-(2—Morfolin-4-il-etil)-3,3-difenil—propionamida O Método D ou F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
[0244] RMN de XH (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s, 1H, H aromático), 7,55 (d, 1H, H aromático), 7,40-7,10 (m, 11H, H aromático), 4,05 (m, 4H, 2xCH2) , 4,00 (t, 1H, CH) , 3,37 (m, 4H, 2xCH2), 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS: 535+ (M+H)+ 92
Exemplo 2: dicloridrato de 3-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
2. HO H aromático), 34 (m, 5H, H ,17 (t, 2H, H 2H, CH2) , 3, 85- 3, 40-3 ,28 (m, RMN de 7,56-7,45 aromático), (400 MHz, DMSO) δ 7,95 (s, 1 (m, 1H, H aromático), 7,42-7,34 7,29 (t, 4H, H aromático), aromático), 4,03 (t, 1H, CH) , 4, 00-3, 90 (m, 2H, CH2) , 3,85-3,64 (m, 4H, CH2) , 3,56-3,42 (m, 2H, CH2) , 3,40-3,28 (m, 2H, CH2), 3,27-3,17 (m, 2H, CH2) , 3,16-3,00 (m, 2H, CH2) , 2,36 (q, 2H, CH2) MS: 535,1+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 3: 1-(3,3-difenil-propil)-3-(6-metoxi-benzotiazol- 2-il)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método D foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 93
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,60 (d, 1H, H aromático), 7,30 (m, 9H, H aromático), 7, 20 (m, 2H, H aromático ), 6,98 (dd, 1H, H aromático), 4,05 (m, 4H, 2xCH2), 4,00 (t, 1H, CH) , 3, 88 (s, 3H, OCH3), 3,37 (t, 4H, 2xCH2), 2,65 (m, 6H, 3xCH2 ), 2, 40 (q, 2H, CH2) MS: 531+(M+H)
Exemplo 4: 1-(3,3-difenil-propil)-3-(4-metoxi-benzotiazol- 2-il)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método D ou E foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 7,40 (dl, 1H, H aromático), 7,32 (m, 4H, H aromático), 7,25 (t, 4H, H aromático), 7,13 (m, 3H, H aromático), 6,89 (d, 1H, H aromático), 3, 95 (t 1H, CH) , 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,58 (si, 4H, 2xCH2), 3, 39 (m 94 2Η, CH2), 3,22 (m, 2H, CH2) , 2,40 (m, 6H, 3xCH2) , 2,30 (q, 2H, CH2) MS: 531,4+ (M+H)+
Exemplo 5: 3-(4-cloro-benzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenil- propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método D foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,65 (d, 1H, H aromático), 7,40 (d, 1H, H aromático), 7,40-7,20 (m, 10H, H aromático), 7,15 (t, 1H, H aromático), 4,15 (m, 4H, 2xCH2) , 4,00 (t, 1H, CH) , 3,37 (m, 4H, 2xCH2) , 2,65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS: 535,3+ (M+H)+
Exemplo 6: dicloridrato de 3-(4-cloro-benzotiazol-2-il)-ΙΟ, 3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 95
NyMysj o
Cl
2.HCI MS: 535,3+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 7 : 3-benzotiaxol-2-il-l-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia
Os Métodos D, E ou F foram utilizados para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, 1H, H aromático), 7,70 (d, 1H, H aromático), 7,40 (t, 1H , H aromático), 7, 35- 7,10 (m, 11H, H aromático), 4,05 (m; 4H, 2xCH2), 4,00 (t, 1H, CH), 3,37 (t, 4H, 2xCH2), 2,65 (m, 6H, 3xCH2), 2,40 (q# 2H, CH2) MS: 501+ (M+H) + Exemplo 8: dicloridrato de 3- -benzotiazol-2-il-l-(3 t 3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 96 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOD) δ 7,80 (d, 1H, H aromático) , 7,60 (m, 1H, H aromático), 7,50 (t, 1H, H aromático), 7,35-7,25 (m, 9H, H aromático), 7,15 (m, 2H, H aromático), 4, 05 (m, 3H, CH, CH2), 3,80 (m, 4H, 2xCH2) , 3, 65 (d, 2H, CH2) , 3,55 (si , 2H, CH2), 3,35 (m, 2H , CH2), 3,20 (m, 2H, CH2) , 2,50 (q, 2H, CH2) MS : 501+ (M+H)+
Exemplo 9: 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il—etil)-3-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-ureia 0 Método D foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
97 RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (d, 1H, H aromático), 7, 62 (s, 1H, H aromático), 7,40-7,10 (m, 11H , H aromático), 4, 05 (m, 4H, 2xCH2), 4,00 (t, 1H, CH) , 3, 37 (t, 4H, 2xCH2) , 2, 65 (m, 6H, 3xCH2), 2,40 (q, 2H, CH2) MS : 585 + (M+H)+
Exemplo 10: 1-(3,3-difenil-propil)-3-(5-metoxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 0 Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
O - RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,38 (d, 1H, H aromático), 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,20 (t, 2H, H aromático), 6,29 (d, 1H, H aromático), 4,08 (t, 1H, CH) , 3,95 (s, 7H, 2xCH2, OCH3) , 3,51 (m, 2H, CH2) , 3,39 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,44 (q, 2H, CH2) MS: 532,4+ (M+H)+
Rf = 0,54 (silica, CH2Cl2/MeOH 97/3)
Exemplo 11: 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenil-propil)-1-(2-piperidin-l-il-etil)-ureia
Fase a): 3,3-difenil-N-(2-piperidin-l-il-etil)-propionamida 98 0 Método Β foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,25-7,35 (m, 8H, H aromático ), 7,12 (m, 2H, H aromático), 7,05 (sl, 1H, NH) , 4, 62 (t, 1H, CH) , 3,35 (q, 2H, CH2), 2,98 (d, 2H, CH2), 2,50 (m, 6H, 3xCH2), 1,73 (m, 4H, 2xCH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) MS: 337,3+ (M+H) +
Rf = 0,30 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1 + 0,1 % NH3)
Fase b): (3,3-difenil-propil)-(2-piperidin-l-il-etil)-amina O Método B, redução b) foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,28 (m, co H aromático) 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,02 (t, 1H, CH) , 3, 45 (sl, 1H NH) , 2,68 (t, 2H, CH2), 2,60 (t, 2H, CH2) , 2,45 (t, 2H CH2), 2,40 (m, 4H, 2xCH2), 2,30 (q, 2H, CH2) , 1,58 (m, 4H 2xCH2), 1,' 45 (m, 2H, CH2) Rf = 0,37 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1 + 0,2 % nh3 )
Fase c) : 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenil-propil)-1-(2- piperidin-l-il-etil)-ureia 99 0 Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 99
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,81 (d, 1H, H aromático), 7, 60 (d, 1H, H aromático) , 7,28-7,42 (m, 10H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático ), 4,07 (t, 1H, CH), 3,50 (m, 2H, CH2) , r 3,40 (m, 2H, CH2) , 2,65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,45 (q, 2H, CH2) , r 1,95 (m, 4H, 2xCH2) , 1,52 (m, 2H, CH2) MS : 499, 5+ (M+H)\ 497,5 + (M-H) '
Rf= 0,62 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Exemplo 12: 3-bsnzotiazol-2-il-l-(2-dimetilamino-etil)-1-(3,3-difenil-propil)-ureia
Fase a): N-(2-dimetilamino-etil)-3,3-difenil-propionamida O Método B foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
H aromático), 4,60 (t, 1H, RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (m, 8H, 7,20 (m, 2H, H aromático), 6,10 (si, 1H, NH) 100 CH) , 3,20 (q, 2H, CH2), 2,92 (d, 2H, CH2) , 2,21 (t, 2H, CH2) , 2,12 (s, 6H, 2xCH3) MS : 297,3+ (M+H)+
Rf= 0,26 (sílica, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Fase b): Ν'-(3,3-difenil-propil)-N,N-dimetil-etano-1,2- diamina O Método B, via de redução a), foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (m, 8H, H aromático) 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,03 (t, 1H, CH), 3,05 (sl, 1H NH) , 2, 68 (t, 2H, CH2), 2,52 (t, 2H, CH2) , 2,42 (t, 2H CH2) , 2,31 (q, 2H, CH2), 2,20 (s , 6H , 2xCH3) MS : 283,4+ (M+H)+ Rf= 0,6 (sílica, CH2Cl2/MeOH 9/1 )
Fase c): 12:3-benzotiazol-2-il-l-(2-dimetilamino-etil)-1- (3,3-difenil-propil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 101
RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,80 (d, 1H, H aromático), 7,60 (d, 1H, H aromático), 7,40 (m, 4H, H aromático), 7,32 (m, 6H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,05 (m, 1H, CH) , 3,49 (m, 2H, CH2) , 3,38 (m, 2H, CH2) , 2,70 (m, 2H, CH2), 2,46 (m, 8H, CH2, 2xCH3) MS: 459,4+ (M+H)+, 457,4" (M-H)"
Rf = 0,30 (silica, CH2Cl2/AcOEt 1/1)
Exemplo 13: 3-benzotiazol-2-il-l-(2-dietilamino-etil)-Ι Ο ,3-difenil-propil)-ureia
Fase a): N-(2-dietilamino-etil)-3,3-difenil-propionamida O Método B foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, H aromático), 7,12 3,42 (q, 2H, CH2) , 1,18 (t, 6H, 2xCH3) MS: 325,3+ (M+H)+
Rf = 0,20 (silica, CD13) δ 7,90 (sl, 1H, (t, 2H, H aromático) , 3,00 (d, 2H, CH2), 2, CH2Cl2/MeOH 9/1) NH), 7,28 (m, 8H, 4,63 (t, 1H, CH) , 78 (m, 6H, 3xCH2), 102
Fase b) : Ν'-(3,3-difenil-propil)-N,N-dietil-etano-1,2- diamina O Método B, via de redução a), foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,28 (m, 8H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,03 (t, 1H, CH) , 3,70 (sl, 1H, NH) , 2,61 (m, 4H, 2xCH2) , 2,52 (m, 6H, 3xCH2) , 1,01 (t, 6H, 2xCH3) MS: 311,4+ (M+H)+
Rf = 0,68 (sílica, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Fase c) : 3-benzotiazol-2-il-l-(2-dietilamino-etil)-1-(3,3-difenil-propil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,80 (d, 1H, H aromático), 7,60 (d, 1H, H aromático), 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 103 (m, 6H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,08 (t, 1H, CH) , 3,50 (m, 2H, CH2) , 3,40 (m, 2H, CH2) , 2,73 (m, 6H, 3xCH2), 2,46 (q, 2H, CH2) , 1,20 (t, 6H, 2xCH3) MS: 487,4+ (M+H)+, 485,4' (M-H)'
Rf= 0,60 (silica, heptano/AcOEt 9/1)
Exemplo 14: 3-(5-cloro-benzoxazol-2-il)-1-(3,5-difenil- propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,48 (m, 2H, H aromático), 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,20 (m, 3H, H aromático), 4,04 (t, 1H, CH) , 3,80 (sl, 4H, 2xCH2), 3,53 (sl, 2H, CH2) , 3,38 (sl, 2H, CH2) , 2,60 (sl, 6H, 3xCH2), 2,43 (q, 2H, CH2) MS: 519,44+ (M+H)+
Rf = 0,21 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
Exemplo 15: 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-tiazol-2-il-ureia O Método D foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 104
RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,35 (d, 1H, Htiazole), 7, 30-7,16 (m, 10H, H aromático), 6 ,32 (d, 1H, Htiazde), 3,99 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3,35 (m, 4H, 2xCH2) , 2,62 (m, 6H, 3xCH2 ), 2,40 (q, 2H, CH2) MS : 451,2+ (M+H)+
Exemplo 16:_1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia
Os Métodos D ou F foram utilizados para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 1 H (400 MHz, CDC13) δ 7,89 (d, 2H, 7,45 (d, 2H, H aromático), 7 ,40-7,20 (m, 11H, 7, 10 (s, 1H, Htiazde) , 4,10 (m, 4H, 2xCH2) , CH) , 3,35 (m, 4H, 2xCH2) , 2, 65 (m, 6H , 3xCH2) CH2) MS : 52 7 + (M+H)+ H aromático), H aromático), 4,00 (t, 1H, 2,40 (q, 2H, 105
Rf = 0,18 (sílica, heptano/AcOEt 1/1)
Exemplo 17: dicloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
2.HCI RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 7,90 (d, 2H, H aromático), 7,48 (s, 1H, H aromático), 7,45-7,35 (m, 6H, H aromático), 7,33-7,25 (m, 5H, H aromático), 7,17 (t, 2H, H aromático), 4,08 (t, 1H, CH) , 4,01-3,90 (m, 2H, CH2) , 3, 85-3, 67 (m, 4H, CH2), 3, 50-3, 38 (m, 2H, CH2) , 3, 36-3,28 (m, 2H, CH2) , 3,27- 3,17 (m, 2H, CH2) , 3,15-3,00 (m, 2H, CH2) , 2,37 (q, 2H, CH2) MS: 527,2+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 18: 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-(4-naftalen-l-il-tiazol-2-il)-ureia O Método D foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 106
RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,50-7,50 (m, 7H, H
aromático), 7,40-7,20 (m, 10H, H aromático), 7,00 (s, 1H, H aromático), 4,00 (t, 1H, CH) , 3,95 (m, 4H, 2xCH2) , 3,37 (m, 4H, 2xCH2), 2,65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS: 577,23+ (M+H)+
Exemplo 19: 1-(3,3-difenil-propil)-3-(4-metil-tiazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método D foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,40-7,10 (m, 10H, H aromático), 6,38 (s, 1H, Htiazoie) , 4,00 (m, 5H, CH, 2xCH2) , 3,33 (m, 4H, 2xCH2) , 2,60 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) , 2,30 (s, 3H, CH3) MS: 4 65+ (M+H) + 107
Exemplo 20: 1-(3,3-difenil-propil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método E foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,10 (m, 10H, H aromático) , 6, 98 (s, 1H, Htiazoie) r 3, 96 (m, 5H, CH, 2xCH2) , 3,33 (m, 4H, 2xCH2) , 2,60 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) , 2,35 (s, 3H, CH3) MS: 4 65+ (M+H) +
Exemplo 21:_3-(5-acetil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
108 RMN de XH (400 MHz, , CD3COCD3) δ 7,40 (d, . 4H, H aromático), 7,30 (t , 4H, H aromático), 7,20 (t, 2H, H aromático), 4,05 (t, 1H, CH) , 3,91 (sl, 4H, 2xCH2), 3,51 (m, 2H, CH2), 3,38 (m, 2H, CH2), 2,65 (m, 6H, 3xCH2), 2,58 (s, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,40 (q, 2H, CH2) MS : 507 ,4+ (M+H)+ Rf = 0, 26 (silica, CH2Cl2/MeOH 97/3) Exemplo 22: éster etílico do ácido (2-[3- (3 ,3-difenil- propil)-3-(2-morfolin-4-il-stil)-ureido]-tiazol-4-il}-acético O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,40 (d, 4H, H aromático) , 7, 30 (t, 4H, H aromático), 7,20 (t, 2H,H aromático), 6,71 (s, 1H,Mtíazole) / 4H, 2xCH2) (4,12 (q/ 2H, OCH2), 4,05 (t, 1H, CH) , 3, 88 (sl, 4H, 2xCH2), 3,61 (S, . 2H, CH2CO) , 3,48 (m, 2H, CH2), 3,33 (m, 2H, CH2) , 2,62 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2), 1,22 (t, 3H, CH3) MS: 537,4+ (M+H)+
Rf = 0,27 (sílica, CH2Cl2MeOH 97/3)
Exemplo 23: 3-[4-(5-cloro-tiofen-2-il)-tiazol-2-il]-1-(3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 109 O Método Ε foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 109
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 7,40-7, 10 (m, 12H, H aromático), 6, 90 (s, 1H, Htiazole) , 4,10 (m, 4H, 2xCH2) , 4,00 (t, 1H, CH) , 3,35 (m, 4H , 2xCH2) , 2,65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS: 5 67+ (M+H)
Exemplo_24 :_3- [4- (4-cloro-fenil) -tiazol-2-il] -1- (3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia
Os Métodos E ou F foram utilizados para preparar o produto acima de fórmula:
H aromático), H aromático), 4,00 (t, 1H, RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,80 (d, 2H, 7,40 (d, 2H, H aromático), 7,35-7,10 (m, 10H, 7,05 (s, 1H, Htiazoie), 4,10 (m, 4H, 2xCH2) , 110 CH) , 3,35 (m, 4H, 2xCH2) , 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS: 5 61+ (M+H) +
Exemplo 25: dicloridrato de 3-[4-(4-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
2.HCI RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 7,92 (d, 2H, H aromático), 7,53 (s, 1H, H aromático), 7,48 (d, 2H, H aromático), 7,38 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4,08 (t, 1H, CH) , 4,02-3, 90 (m, 2H, CH2) , 3,85-3,67 (m, 4H, 2xCH2) , 3, 49-3, 38 (m, 2H, CH2) , 3,33 (t, 2H, CH2), 3,26-3,17 (m, 2H, CH2) , 3,15-3,00 (m, 2H, CH2) , 2,36 (q, 2H, CH2) MS: 561,2+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 26: 3-[4-(2-cloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-(3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método E foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 111
RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 90 (d, 1H, H aromático), 7,50 -7, 10 (m, 14H, H aromático), 4,10 (m, 4H, 2xCH2) , 4,00 (t, 1H, CH) , 3,35 (m, 4H, 2xCH2) , 2,65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS : 561 + (M+H)+
Exemplo 27: 1-(3,3-difenil-propil)-(2-morfolin-4-il—etil)- 3-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-ureia
Os Métodos E ou F foram utilizados para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 1H (400 MHz, CDI3) δ 7,75 (d, 2H, H aromático), 7,50-7,10 (m, 12H, H aromático), 7,00 (s, 1H, Htíazole) t 4, 10 (m, 4H, 2xCH2) , 4,00 (t, 1H, CH), 3,35 (m, 4H, 2xCH2) , 2, 65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (m, 5H, CH2, ch3) MS: 541+ (M+H) 112
Exemplo 28: dicloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-p-tolil-tiazol-2-il)-ureia 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
2.HCI RMN de (400 MHz , DMSO) δ 7,78 (d, 2H, H aromático), 7,43-7,35 (m, 5H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,25-7,14 (m, 4H, H aromático), 4,08 (t, 1H, CH), 4,03-3,88 (m, 2H, CH2), 3, 83-3, 65 (m, 4H, 2xCH2) , 3, 52-3, 40 (m, 2H, CH2), 3,32 (t, 2H, CH2), 3,27-3,17 (m, 2H, CH2) , 3,15-3,00 (m, 2H, CH2), 2,37 (q, 2H, CH2) , 2,33 (s, 3H, CH3) , MS: 541,2+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 29: 3-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-1-(3,3-difenil- propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método E foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
113 RMN de (400 MHz, CDCls) δ 7,50-7,10 (m, 10H, H aromático), 6,40 (s, 1H, Htíazoie) í 4, 07 (m, 4H, 2xCH2), 3,98 (t, 1H, CH), 3,34 (m, 4H , 2xCH2), 2,65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (m, 2H, CH2) ,1,30 (s, 9H, 3xCH3) MS : 507 + (M+H)+
Exemplo 30: éster etílico do ácido 5-{2-[3-(3,3-difenil-propil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-4-il}-isoxazole-3-carboxílico
Os Métodos E ou F foram utilizados para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 1 H (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,67 (d, 1H, Hisoxazole) r 7,40 (d, 4H, H aromático), 7 , 30 (t, 4H, H aromático) , 7,20 (t, 2H, H aromático), 6,89 (s, 1H, Htiazole), 4,43 (q, 2H, OCH2), 4,09 (t, 1H, CH), 4,02 (sl, 4H , 2xCH2), 3,51 (m, 2H, CH2), 3,40 (m, 2H, CH2), 2,72 (m, 6H , 3xCH2), 2,43 (q, 2H, CH2), 1,40 (t, 3H, CH3) MS: 590, 4+ (M+H)+
Rf = 0,62 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
Exemplo 31: dicloridrato de éster etílico do ácido 5-{2-[3-(3,3-difenil-propil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-4-il}-isoxazole-3-carboxílico 114 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, DMSO) δ 7,98 (s, 1H, His0xazoie) , 7,4 0 (m,
4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,10 (s, a \—1 Htiazole) , 4,40 (q, 2H, CH2), 4,30 (sl, 2H, CH2), 4,10 (t, 1H, CH) , 3,95 (m, 2H, CH2), 3, 72 (m, 4H, 2xCH2) , 3,42 (m, 2H, CH2), 3,22 (m, 2H, CH2), 3, 05 (m, 2H, CH2), 2,33 (q, 2H, CH2) , 1,32 (t, 3H, ch3) MS: 590,4+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 32: ácido 5-f2-[3-(3,3-difenil-propil)-3-(2- morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-4-il}-isoxazole-3-carboxílico O Método H foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
115 RMN de (400 MHz, DMSO) δ 7,70 (s, 1H, His0xazoie) , 7,35 (m, 4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 6,72 (s, 1H, Htiazoie) t 3,98 (t, 1H, CH) , 3,75 (m, 6H, 3xCH2), 3,42 (si, 2H, CH2) , 3,26 (m, 6H, 3xCH2) , 2,30 (q, 2H, CH2) MS: 562,26+ (M+H) +
Exemplo 33: 3-[4-(4-dimetilamino-fenil)-tiazol-2-il]-1- (3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 7,70 (d, 2H, H aromático), 7,35 (m, 4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,18 (m,
2H, H aromático), 7,10 (s, 1H, Htiazoie) , 6,71 (d, 2H, H aromático), 3,98 (m, 1H, CH) , 3,82 (m, 4H, 2xCH2) , 3,40 (m, 2H, CH2), 3,25 (m, 2H, CH2) , 2,92 (s, 6H, NCH3) , 2,53 (m, 6H, CH2), 2,30 (m, 2H, CH2) MS: 570,3+ (M+H)+
Exemplo 34: 3-[4-(4-dietilamino-fenil)-tiazol-2-il]-1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 116
RMN de (400 MHz, CD13) δ 13,10 (sl, 1H, NH) , 7,72 (d,
2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 6,80 (s, 1H, Htiazoie) , 6,70 (d, 2H, H aromático), 4,15 (m, 4H, 2xCH2) , 4,00 (t, 1H, CH) , 3,30- 3,45 (m, 8H, 4xCH2) , 2,70 (m, 4H, CH2) , 2,60 (m, 2H, CH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) , 1,20 (t, 6H, 2xCH3) . MS: 598,6+ (M+H)+
Exemplo 35 :_1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-[4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 7,68 (d, , 2H, H aromático), 7 , 35 (m, 4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,05 (s, 1H, H tiazole) t 6,54 (d, 2H, H aromático) , 3,98 (t, 1H, CH) , 3, 82 (m, 4H, 2xCH2), 3,42 (m, 2H, CH2) , 3,23 (m, 6H, 3xCH2 ), 2,55 (m, 6H, 3xCH2) 2,30 (q, 2H, CH2) , 1,95 (m, 4H, 2xCH2) . 117 MS: 596, 3+ (M+H)+, 594,4" (M-H)'
Exemplo 36: tricloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-[4-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-tiazol-2-il]-ureia 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, DMSO) δ 11,00 (m, 1H, NH) 7,70 (d, 2H,
H aromático), 7,40 (m, 4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,15 (m, 1H,
Htíazoie) I 6,65 (m, 2H, H aromático), 4,10 (t, 1H, CH) , 3,72-3,90 (m, 2H, CH2) , 3,10-3,25 (m, 6H, 3xCH2) , 2,35 (q, 2H, CH2), 1,96 (sl, 4H, 2xCH2) . MS: 596,3+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 37 :_1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiazol-2-il]-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 118
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (d, 2H, H aromático), 7,30 (m, 8H, H aromático), 7,18 (m, 2H, H aromático), 6,95
(d, 2H, H aromático) i, 6,90 (s , 1H, Htiazde), 4,20 (t, 4H, 2xCH2), 4,10 (m, 1H, CH) , 3,90 (m, 4H, 2xCH2), 3,35 (m, 4H, 2xCH2), 3,20 (m, 2H, CH2) (m, 4H, 2xCH2) , 2, 60-2,70 (m, 6H, 3xCH2 O CN MS: 612,4+ (M+H)+
Rf = 0,46 (silica, CH2Cl2/AcOEt 4/1)
Exemplo 38: 3-[4-(4-cloro-3-metil-fenil)-tiazol-2-il]-1- (3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, DMSO) δ 13,00 (sl, 1H, NH) , 7 co co (s, 1H, H aromático ), 7,70 (dl, 1H, H aromático ), 7,49 (s, 1H, Htiazole) , 7,42 (d, 1H, H aromático), 7, 35 (m, 4H, H aromático) , 7,30 (m, 4H, H aromático) , 7 ,18 (t, 2H, H 119 aromático), 4,00 (t, 1H, CH) , 3,82 (m, 4H, 2xCH2) , 3,41 (m, 2H, CH2), 3,25 (m, 2H, CH2) , 2,55 (m, 6H, 3xCH2) , 2,30 (q, 2H, CH2) . MS: 575,2+ (M+H)+
Exemplo 39: 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-2-il]-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO) δ 13,00 (sl, 1H, NH) , 7,98 (d,
2H, H aromático), 7,53 (s, 1H, Htiazoie) , 7,40 (d, 2H, H aromático), 7,35 (m, 4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4,00 (t, 1H, CH) , 3,80 (m, 4H, 2xCH2) , 3,42 (m, 2H, CH2) , 3,22 (m, 4H, 2xCH2, ) , 2,53 (m, 6H, 3xCH2) , 2,32 (q, 2H, CH2) . MS: 611+ (M+H)+, 609' (M-H)"
Exemplo 40: 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(4-metanossulfonil-fenil)-tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 120
RMN de 1H (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,20 (d, 2H, H aromático), 7,98 (d, 2H, H aromático), 7,62 (s, 1H, Htiazoie) r 7,40 (m,
4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,05 (m, 5H, 2xCH2, CH) , 3,55 (m, 2H, CH2) 3, 39 (m, 2H, CH2) , 3,16 (s, 3H, ch3) , 2,73 (m, 6H, 3xCH2) 2,43 (q, 2H, CH2) . MS: 605+ (M+H)+, 603' (M-H)
Exemplo 40a: dicloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(4-metanossulfonil-fenil)-tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
2HCI
RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,16 (d, 2H, H aromático), 7,98 (d, 2H, H aromático), 7,78 (s, 1H, Htiazoie) , 7,40 (d, 4H, H
aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4, 90-4, 60 (s el, 1H, NH) , 4,10 (t, 1H, CH) , 3,98 (m, 2H, CH2) , 3,72 (m, 4H, 2xCH2) , 3,45 (m, 2H, CH2) , 121 3,32 (m, 2H, CH2) , 3,21 (m, 2H, CH2) , 3,20 (s, 3H, CH3) , 3,08 (m, 2H, CH2) , 2,38 (q, 2H, CH2) . MS: 604,98+ (M+H-2HC1)+
Exemplo_41j_1- (3,3-difenil-propil) -3- [4- (4-fluoro-3- trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,32 (dl, 1H, H aromático), 8,25 (m, 1H, H aromático), 7,52 (s, 1H, Htiazoie) , 7,49 (t, 1H, H aromático), 7,40 (m, 4H, H aromático), 7,31 (t, 4H, H aromático), 7,20 (t, 2H, H aromático), 4,05 (m, 5H, 2xCH2, CH) , 3,55 (m, 2H, CH2) , 3,39 (m, 2H, CH2) , 2,73 (m, 6H, 3xCH2), 2,44 (q, 2H, CH2) . MS: 613,2+ (M+H)+, 614,2 (M+2H)+, 611,2- (M-H) “
Exemplo 42: 3-[4-(2,4-dicloro-fenil)-tiazol-2-il]-1-(3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 122
RMN de XH (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,01 (d, 1H, H aromático), 7, 6 (d, 1H, H aromático) , 7,55 (s, 1H, Htiazole) t 7,45 (dd, 1H, H aromático), 7,40 (m, 4H, H aromático), 7,31 (t, 4H, H aromático), 7,20 (t, 2H, H aromático), 4,07 (t, 1H, CH) , 3,95 (m, 4H, 2xCH2) , 3,52 (m, 2H, CH2), 3, 38 (m, 2H, CH2) , 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,42 (q, 2H, CH2) . MS: 595,2+ (M+H)+, 593,2- (M-H) “
Exemplo_43:_3- [4- (4-ciano-fenil) -tiazol-2-il] -1- (3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 0 Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,12 (d, 2H, H aromático), 7,80 (d, 2H, H aromático), 7,60 (s, 1H, Htiazole) r 7,39 (m, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático) , 4,05 (m, 5H, CH, 2xCH2) , 3,53 (m, 2H, CH2), 3,39 (t, 2H, CH2), 2,72 (m, 6H, 3xCH2), 2,43 (q, 2H, CH2) . MS: 552,2+ (M+H)+, 553,2+ (M+2H) \ 550- (M-H)" 123
Exemplo 44: dicloridrato de 3-[4-(4-ciano-fenil)-tiazol-2-il]-1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 11,10 (sl, 1H, NH) , 8,10 (d, 2H, H aromático), 7,90 (d, 2H, H aromático), 7,80 (s, 1H,
Htiazoie), 7,39 (m, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4,10 (t, 1H, CH) , 3,95 (m, 2H, CH2) , 3,75 (m, 4H, 2xCH2) , 3,45 (m, 2H, CH2) , 3,32 (m, 2H, CH2) , 3,22 (m, 2H, CH2) , 3,10 (m, 2H, CH2) , 2,35 (q, 2H, CH2) . MS: 552,2+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 45: 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-(4-piridin-2-il-tiazol-2-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
124 RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,60 (d, 1H, H aromático), 8,00 (d, 1H, H aromático), 7,85 (dt, 1H, H aromático), 7,70 (s, 1H, Htiazoie) , 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,25-7,35 (m, 5H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4,08 (m, 5H, CH, 2xCH2), 3,55 (m, 2H, CH2) , 3,40 (m, 2H, CH2) , 2,65-2,74 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS: 528,4+ (M+H)+
Rf= 0,24 (sílica, CH2Cl2/MeOH 98/2)
Exemplo 46: 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, DMSO) δ 9,10 (d, 1H, H aromático) , 8,49 (dd, 1H, H aromático), 8,20 (dd, 1H, H aromático), 7, 63 (s, 1H, Htiazole ), 7,43 (dd, 1H, H aromático), 7,35 (m, 4H, H aromático) , 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,16 (t, 2H, H aromático) , 3,98 (t, 1H, CH) , 3, 82 (m, 4H, 2xCH2) , 3, 43 (m, 2H, CH2), 3,22 (m, 2H, CH2) , 2,55 (m, 6H, 3xCH2) , 2,30 (q, 2H, CH2)- MS: 528,4 (M+H)+, 526, 4 (M-H)
Exemplo 47: tricloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-ureia 125 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 1ti (400 MHz, DMSO) δ 11,20 (sl, 1H, NH) , 9,25 (s,
1H, H aromático), 8,85 (m, 2H, H aromático), 7,95 (m, 2H, H aromático), 7,40 (m, 4H, H aromático) , 7, 30 (m, 4H, aromático), 7,16 (t, 2H, H aromático), 4,10 (t, 1H, CH) 3,95 (m, 2H, CH2) , 3, 75 (m, 4H, 2xCH2), 3,42 (m, 2H, CH2) 3,32 (m, 2H, CH2) , 3 2,35 (q, 2H, CH2) . MS: 528,4+ (M+H-2HC1)+ ,21 (m , 2H, CH2), 3, 08 (m, 2H, ch2)
Exemplo 48: 1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-(4-piridin-4-il-tiazol-2-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 1H (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,60 (d, 2H, H aromático), 7,80 (d, 2H, H aromático), 7,70 (s, 1H, Htiazoie) / 7,40 (d,
4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H 126 aromático), 4,08 (m, 5H, CH, 2xCH2) , 3,55 (m, 2H, CH2) , 3,40 (m, 2H, CH2) , 2, 65-2,74 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (q, 2H, CH2) MS: 528,4+ (M+H), 526,4' (M-H)"
Rf = 0,61 (sílica, CH2Cl2/MeOH 95/5)
Exemplo 49:_1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-[4-(3-OXO-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-tiazol-2-il]-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 13,10 (sl, 1H, , NH) , 9,00 (sl, 1H, NH) , 7,40 (m, 1H, H aromático), 7 , 25 -7,30 (m, 9H, H aromático) ' , 7, 18 (m, 2H, H aromático) r 6, 90 (m, 1H, H aromático) 1 , 6, 85 (s, 1H, Htiazole), 4,70 (s, 2H, CH2) , 4,10 (m, 4H, CH2), 4,00 (t, 1H, CH) , 3,60 (m, 4H, 2xCH2) , 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (m, 2H, CH2) MS: 598,4+ (M+H)+
Rf = 0,46 (sílica, CH2Cl2/AcOEt 3/1)
Exemplo 50:_1-(3,3-difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il- etil)-3-[4-(2-OXO-2,3-di-hidro-benzoxazol-6-il)-tiazol-2-il]-ureia 127 0 Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
MS: 584,4+ (M+H)+
Rf= 0,60 (sílica, CH2Cl2/AcOEt 1/1)
Exemplo 51: 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(4-metoxi-fenil)- tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,90 (d, 2H, H aromático),
7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,12 (s, 1H, HtiaZoie) , 6,95 (d, 2H, H aromático), 4,05 (m, 5H, CH, 2xCH2) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,50 (m, 2H, CH2) , 3,38 (m, 2H, CH2) , 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2, 43 (q, 2H, CH2) . MS: 557,21+ (M+H)+
Rf = 0,75 (sílica, CH2Cl2/MeOH 97/3) 128
Exemplo 51a: dicloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(4-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 0 Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, dmso-d6): ppm 2,36 (q, 2H, CH2), 3,00-3,15 (m, 2H, CH2) , 3,18-3,27 (m, 2H, CH2) , 3,33 (t, 2H, CH2) , 3, 38-3,50 (m, 2H, CH2), 3, 70-3, 87 (m+s, 7H, CH2+OCH3) , 3, 88-4,02 (m, 2H, CH2) , 4,09 (t, 1H, CH) , 6,98 (d, 2H, H aromático), 7,17 (t, 2H, H aromático), 7,26-7,33 (m, 5H, H aromático), 7,38 (d, 4H, H aromático), 7,82 (d, 2H, H aromático) MS: m/z = 557,20 [M+H-2HC1]+ TLC: Rf: 0,46 (eluente: diclorometano/Et20: 9/1)
Exemplo 52: 3-[4-(3,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-(3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
129 Ô N
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,83 (m, 1H, H aromático), (m, aí \—1 H aromático), 7,38-7 ,26 (m, 10H, H aromático ) , (m, . 2H, H aromático) , 4,02 (m, 5H, CH, 2xCH2) , 3, 52 2H, CH2) , 3,38 (t, 2H, CH2) , 2,60 (m, 6H, 3xCH2) , 2, 42 2H, CH2) MS: 563,17+ (M+H)+
Rf = 0,62 (sílica, CH2C12/Et20 9/1)
Exemplo 53: 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(4-(fluoro-fenil)- 5-metil-tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,72 (m, 2H, H aromático), 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (m, 4H, H aromático), 4,05 (t, 1H, CH) , 3,95 (sl, 4H, 2xCH2), 3,50 (m, 2H, CH2) , 3,38 (t, 2H, CH2) , 2,65 (m, 6H, 3xCH2), 2,50 (s, 3H, CH3) , 2,42 (q, 2H, CH2) . MS: 559,19+ (M+H)+ 130
Rf = 0,62 (sílica, CH2Cl2/Et20 90/10)
Exemplo 54: 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(4-(fluoro-fenil)- tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia 0 Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,98 (2d, 2H, H aromático), 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 (m, 5H, H aromático), 7,18 (m, 4H, H aromático), 4,03 (m, 5H, CH, CH2) , 3,51 (m, 2H, CH2), 3,40 (m, 2H, CH2) , 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,43 (q, 2H, CH2) . MS: 545,16+ (M+H)+
Rf = 0,64 (sílica, CH2C12/Et20 9/1)
Exemplo 54a: dicloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(4-fluoro-fenil)-tiazol-2-il]-1-(2—morfolin—4—il—etil)-ureia O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 131
RMN de 1H (400 MHz, dmso-d6): ppm 2,37 (q, 2H, CH2), 3,00-
3,15 (m, 2H, CH2) , 3,17-3,26 (m, 2H, CH2) , 3,32 (t, 2H, CH2) , 3, 37-3, 50 (m, 2H, CH2) , 3, 68-3, 85 (m, 4H, CH2) , 3,89-4,03 (m, 2H, CH2), 4,08 (t, 1H, CH), 7,17 (t, 2H, H
aromático), 7,21-7,33 (m, 6H, H aromático), 7,38 (d, 4H, H
aromático), 7,46 (s, 1H, H aromático), 7,92 (d, 1H, H aromático), 7,95 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 545,11 [M+H-2HC1]+ TLC: Rf: 0,61 (eluente: diclorometano/Et20: 9/1)
Exemplo 55: 3-[4-(2,4-difluoro-fenil)-tiazol-2-ill-1-(3,3- difenil-propil) -1- (2-morfoli.n-4-il-etil) -ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ^ (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,16 (q, 1H, H aromático), 7,40 (d, 4H, H aromático), 7,30 (m, 5H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 7,10 (m, 2H, H aromático), 4,07 (t, 132 1Η, CH) , 4,00 (sl, 4H, 2xCH2) , 3,52 (m, 2H, CH2) , 3,40 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,43 (q, 2H, CH2) . MS: 563, 14+ (M+H) +
Rf = 0,66 (sílica, CH2C12/Et20 9/1)
Exemplo 56:_1- (3,3-difenil-propil) -1- (2-morfolin-4-il- etil)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,15 (d, 2H, H aromático), 7,72 (d, 2H, H aromático), 7,51 (s, 1H, Htiazoie) , 7,40 (m, 4H, H aromático), 7,30 (m, 4H, H aromático), 7,20 (t, 2H, H aromático), 4,02 (m, 5H, CH, CH2) , 3,52 (m, 2H, CH2) , 3,39 (m, 2H, CH2), 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,44 (q, 2H, CH2) . MS: 595,16+ (M+H)+
Rf= 0,53 (sílica, CH2C12/Et20 9/1)
Exemplo 57: N-(4-{2-[3-(3,3-difenil-propil)-3-(2-morfolin-4-il-etil) -ureido] -tlazol^-ill-fenil) -1-metanossulfonamida O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 133
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,60 (s, 1H, NH), 7, 42 (d, 2H, H aromático), 7, 38 (m, 6H , H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,27 (s, 1H, Htiazole), 7,20 (t, 2H, H aromático), 4,05(m, 5H, CH, CH2), 3,52 (m, 2H, CH2) , 3,39 (m, 2H, CH2), 3,01 (s, 3H, CH3) , 2,70 (m, 6H, 3xCH2) , 2,44 (q, 2H, CH2) . MS: 620,23+ (M+H)+
Rf = 0,54 (sílica, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Exemplo 57a: dicloridrato de N-(4-{2-[3-(3,3-difenil- propil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-4-il}-fenil)-metanossulfonamida [0375] O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (40 0 MHz, DMSO -d6) : ppm 2,31 -2,42 (m, 2H, CH2) 3, 01 (s, 3H, CH3) , 3, 04- -3, 15 (m, 2H, CH2) , 3, 18 -3, 27 (m 2H, CH2) , 3,2 8 -3,38 (m, 2H, CH2), 3,39 -3,50 (m, 2H, CH2) 3, 68 -3, 83 (m, 4H, CH2), 3, 90- 4,03 (m, 2H, CH2) , 4, 08 (t 134 1Η, CH), 7,14-7,21 (m, 2H, H aromático), 7,22-7,34 (m, 6H, H aromático), 7,36-7,43 (m, 5H, H aromático), 7,85 (d, 2H, H aromático), 9,85-9,89 (m, 1H, NH) MSj_ m/z = 620,26, 621,31 [M+H-2HC1] + TLC: Rf: 0,54 (eluente: diclorometano/MeOH: 9/1)
Exemplo_58 :_N, N- (4-{2- [3- (3, 3-difenil-propil) -3- (2- morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-4-il}-fenil)-1-bis(metanossulfonil)amina O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (400 MHz, DMSO) δ 7,95 (d, 2H, H aromático), 7,61 (S, 1H, Htíazole) t 7,52 (d, 2H, H aromático) , 7,32 (m, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático) , 7,18 (t, 2H, H aromático) , 3, 98 (t, 1H, CH) , 3,85 (sl, 4H, 2xCH2) , 3, 51 (s, 6H, 2xCH3), 3,42 (sl, 2H, CH2) , 3,25 (t, 2H, CH2) , 2,55 (m, 6H, 3xCH2) , 2,40 (m, 2H, CH2) . MS: 698,23+ (M+H)+
Rf = 0,30 (silica, CH2Cl2/MeOH 95/5)
Exemplo 59: 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(5-metil-furan-2- il)-tiazol)-2—il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 135
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,38 (d, 4H, H aromático), 7,30 (t, 4H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 6,95 (s, 1H, H^3az03e) , 6, 50 (d, 1H, Hfuran0) , 6, 12 (d, 1H, HfUrano) , 3,92-4,13 (m, 5H, CH2, CH) , 3,51 (t, 2H, CH2) , 3,36 (t, 2H, CH2), 2,57-2,78 (m, 6H, CH2) , 2,42 (q, 2H, CH2) , 2,33 (s, 3H, CH3) . MS: 531,4+ (M+H)+
Rf = 0,60 (CH2Cl2/MeOH 97/3)
Exemplo 60: dicloridrato de 1-(3,3-difenil-propil)-3-[4-(5-metil-furan-2-il)-tiazol)-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia: O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 7,32 (t (400 MHz, MeOD) : δ 7,38 (d, 4H, H aromático), , 4H, H aromático), 7,20 (t, 2H, H aromático), 7,03 136 (s, 1H, Htiazoie) t 6, 65 (d, 1H, HfUrano) r 6, 16 (d, 1H, HfUrano) , 4,04-4,16 (m, 3H, CH2, CH) , 3, 72-3, 84 (m, 4H, CH2) , 3,58- 3,69 (m, 2H, CH2) , 3,48 (t, 2H, CH2) , 3,37-3,40 (m, 2H, CH2), 3,12-3,25 (m, 2H, CH2) , 2,51 (q, 2H, CH2) , 2,38 (s, 3H, CH3) MS: 531,3+ (M+H-2HC1)+
Exemplo 61: 1-(3,3-difenil-propil)-3-(4-fenil)-tiazol-2- il)-1-(2-piperidin-l-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
YTj-Ό RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,95 (d, 2H, H aromático) , 7, 40 (m, 6H, H aromático) , 7 , 30 (m, 6H, H aromático), 7,20 (m, 2H, H aromático), 4,08 (t, 1H, CH), 3,50 (m, 2H, CH2), 3, 38 (m, 2H, CH2) , 2,65 (m, 6H, 3xCH2) , 2,42 (q, 2H, CH2), 2, 00 (m, 4H, 2xCH2), 1,60 (m, 2H , ch2) MS: 525,5+ (M+H)+
Rf = 0,29 (alumina, heptano/AcOEt 9/1)
Exemplo 62:1-(2-dimetilamino-etil)-1-(3,3-difenil-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 137
RMN de (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,98 (d, 2H, H aromático), 7,40 (m, 6H, H aromático), 7,30 (m, 6H, H aromático), 7,18 (t, 2H, H aromático), 4,05 (t, 1H, CH) , 3,48 (m, 2H, CH2) , 3,37 (m, 2H, CH2) , 2,70 (m, 2H, CH2) , 2,48 (m, 6H, 2xCH3) , 2,42 (q, 2H, CH2) MS: 485,4+ (M+H)+, 483,4- (M-H)'
Rf = 0,20 (silica, heptano/AcOEt 9/1)
Exemplo 63: 1-(2-dietilamino-etil)-1-(3,3-difenil-propil)- 3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, CD3COCD3) δ 7,93 (d, 2H, H aromático), 7,40 (m, 6H, H aromático), 7,30 (m, 6H, H aromático), 7,20 (t, 2H, H aromático), 4,08 (t, 1H, CH) , 3,50 (m, 2H, CH2) , 3,38 (m, 2H, CH2) , 2,75 (m, 6H, 3xCH2) , 2,45 (q, 2H, CH2) , 1,21 (t, 6H, 2xCH3) MS: 513,5+ (M+H)+, 511,5' (M-H)'
Rf= 0,80 (alumina, CH2Cl2/AcOEt 1/1) 138
Exemplo 64: 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin- 3-il-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia
Fase a): 3-fenil-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
0 anterior foi preparado de acordo com o método descrito acima sob "Síntese de ácidos 3, 1". MS: 207,04+ (M+H)+, 248,08+ (M+H+CH3CN)+
Rf = 0,44 e 0,37, 2 estereoisómeros (alumina, heptano/AcOEt 4/1)
Fase b): fenil-3-piridin-3-il-propionitrilo
RMN de XH (400 MHz , CDCls) δ 8,63-8,50 (m, 2H, H aromático), 7,58 (d, 1H, H aromático), 7,38 (t, 2H, H aromático) , 7,34-7,22 (m, 4H, H aromático), 4 ,43 (t, \—1 CH) , 3,09 (d, 2H, CH2) MS: 209,04+ (M+H)+, 250,08+ (M+H+CH3CN)+
Rf= 0,12 (sílica, heptano/AcOEt 1/1)
Fase c) : cloridrato do ácido 3-fenil-3-piridin-3-il-propiónico 139
HCI RMN de (400 MHz, CD3OD) δ 8,82 (m, 1H, H aromático); 8,64 (m, 1H, H aromático); 8,42 (m, 1H, H aromático); 7,87 (m, 1H, H aromático); 7,34 (m, 1H, H aromático); 7,24 (m, 1H, H aromático); 4,77 (m, 1H, CH) ; 3,27 (dd, 1H, CH2); 3,20 (dd, 1H, CH2) . MS: 228,04+ (M+H-HC1)+
Rf = 0,23 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Fase d): N-(2-morfolin-4-il-etil)-3—fenil—3—piridin—3—il— propionamida O Método B foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,59-8,50 (m, 1H, H
aromático), 8,48-8,38 (m, 1H, H aromático), 7,55 (d, 1H, H
aromático), 7,34-7 ,27 (t, 2H, H aromático), 7,26-7,17 (m 4H, H aromático), 6, 12-6, 00 (m, 1H, NH) , 4,63 (t, 1H, CH) 3, 68-3, 59 (m, 4H, 2xCH2) , 3,22 (q, 2H, CH2), 2,93 (d, 2H CH2), 2,37-2,26 (m, 6H, 3xCH2) MS: 340,08+ (M+H)+
Rf= 0,29 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1) 140
Fase e) : (2-morfolin-4-il-etil)-(3-fenil-3-piridin-3-il- propil)-amina 0 Método B, via a) , foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 1 H (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,58 (s , 1H, H aromático); 8,39 (d, 1H, H aromático); 7,71 (d, 1H, H aromático); 7,40- 7,23 (m, 5H, H aromático); 7,20 (t, 1H, H aromático); 4,21 (t, 1H, CH) , ; 3, 68-3,52 (m, 4H, 2xCH2) ; 2, 63 (t, 2H, CH2) ; 2,55 (t, 2H, . CH2) ; 2,46-2,33 (m, 6H, 3xCH2) ; 2,32-2,21 (m, 2H, ch2) • MS : 228, 0 4 + (M+H-HC1)+ Rf= 0,44 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1 )
Fase f): 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin-3- il-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 141 RMN de XH (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,63 (s, 1H, H aromático), 8,41 (d, 1H, H aromático), 7,95 (d, 2H, H aromático), 7,78 (d, 1H, H aromático), 7,45-7,27 (m, 9H, H aromático), 7,22 (t, 1H, H aromático), 4,14 (t, 1H, CH) , 4,08-4,02 (m, 4H, CH2), 3,55 (t, 2H, CH2), 3,41 (t, 2H, CH2) , 2,77-2, 68 (m, 6H, CH2), 2,47 (q, 2H, CH2) MS: 528,28+ (M+H)+
Rf = 0,44 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Exemplo 65: tricloridrato de 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin-3-il-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método G foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula
RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD δ 8,96- co co ^0 (m, 1H, H aromático), 8, 68 (d, 2H, H aromático), 8,01 (t, 1H, H aromático), 7,79 (d, 2H, H aromático), 7,51-7,34 (m, CO H aromático), 7,27 (t, 1—1 H aromático), 4,64-4,50 (m, 1H, CH) , 4,10-3,98 (m, 2H, CH2), 3, 96-3,55 (m, 8H, 4xCH2) , 3,40-3,33 (m, 2H, CH2) , 3,23-3,11 (m, 2H, CH2) , 2,73-2,52 (m, 2H, CH2) MS: 528,29+ (M+H-3HC1)+
Rf= 0,4 (silica, CH2Cl2/MeOH 9/1)
Exemplo 66: 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin-3-il-propil)-ureia 142
Um método análogo ao do Exemplo 64 foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
TLC: Rf: 0,45 (eluente: diclorometano/MeOH: 90/10) MS: m/z = 502,17 [M+H]+ RMN de ΧΗ (400 MHz, acetona d6) : : ppm 2,43-2,55 (m, 2H, ch2) , 2, 60-2,80 (m, 6H, CH2) , 3, 42 (t, 2H, CH2), 3,53-3,63 (m, 2H, CH2), 3, 90-4,07 (m, 4H, CH2) , 4,15 (t, 1H, CH) ,
7,18-7,25 (m, 2H, H aromático), 7,26-7,47 (m, 6H, H
aromático), 7,65 (d, 1H, H aromático), 7,78 (d, 1H, H
aromático), 7,83 (d, 1H, H aromático), 8,41 (d, 1H, H aromático), 8,63 (s, 1H, H aromático)
Exemplo 67: 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-il-propil)-ureia O método de preparação do exemplo 64 foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
Fase a): 3-fenil-3-piridin-4-il-acrilonitrilo
143 TLC (sobre placa de alumínio): Rf: 0,30 (iso 1) e 0,25 (iso 2) (eluente: diclorometano/heptano: 1/1) MS: m/z = 207,07 [M+H]+ RMN de (400 MHz, acetona d6) : 1 iso 1 ppm 6,34 (s, 1H,
CH), 7,38-7,56 (m, 7H, H aromático), 8,76 (d, 2H, H aromático) RMN de XH (400 MHz, acetona d6) : 1 iso 2 ppm 6,36 (s, 1H,
CH), 7,34 (d, 2H, H aromático), 7,44-7,49 (m, 2H, H
aromático), 7,54-7,59 (m, 3H, H aromático), 8,67 (d, 2H, H aromático)
3-fenil-3-piridin-4-il-propionitrilo TLC: Rf: 0,13 (eluente: heptano/AcOEt: 1/1) MS: m/z = 209,04[M+H]+ RMN de XH (400 MHz, CDC13): ppm 3,07 (d, 2H, CH2), 4,37 (t, 1H, H aromático), 7,16-7,26 (m, 4H, H aromático), 7,30-7,43 (m, 3H, H aromático), 8,53-8,68 (m, 2H, H aromático)
Fase b) : cloridrato do ácido 3-fenil-3-piridin-4-il-propiónico
OH N
CIH 144 TLC: Rf: 0,25 (eluente: diclorometano/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) MS: m/z = 228,07[M+H-HC1]+ RMN de (400 MHz, MeOD) : ppm 3,21 (dd, 1H, CH2) , 3,3 9 (dd, 1H, CH2) , 4,84 (dd , 1H, CH), 7,24-7,31 (m, 1H, H aromático) , 7,33-7,43 (m, 4H, H aromático), 8,10 (d, 2H, H aromático) , 8,69-8,79 (m, 2H, H aromático)
Fase d): N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-fenil-3-piridin-4-il-propionamida
TLC: Rf: 0,23 (eluente: diclorometano/Me0H/NH40H: 90/10/0,5) MS: m/z = 340,18 [M+H]+ RMN de (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,26 (t, 2H, CH2) , 2,27-2,34 (m, 4H, CH2), 2,88-3, 05 (m, 2H, CH2) , 3,20 (q, 2H, CH2), 3,51-3,60 (m, 4H, CH2) , 4,60 (t, 1H, CH) , 7,05-7,16 (m, 1H, NH), 7,18-7,24 (m, 1H, H aromático), 7,26-7,34 (m, 6H, H aromático), 8,45 (d, 2H, H aromático)
Fase e) : (2-morfolin-4-il-etil)-(3-fenil-3-piridin-4-il- propil)-amina 145
TLC: Rf: 0,45 (eluente: diclorometano/Me0H/NH40H: 80/20/0,5) MS: m/z = 326,20 [M+H]+ RMN de (400 MHz, CDC13) : ppm 2,26 (q, 2H, CH2) , 2,35- 2,50 (m, 6H, CH2) , 2,57 (t, 2H, CH2) , 2,65 (t, 2H, CH2) , 3, 65-3,76 (m, 4H, CH2) , 4,02 (t, 1H, CH) , 7,13-7,36 (m, 7H, H aromático), 8,49 (d, 2H, H aromático)
Fase f) : 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-il-propil)-ureia
b TLC: Rf: 0,51 (eluente: diclorometano/MeOH/NH4OH: 90/10/0,5) MS: m/z = 502,20 [M+H] RMN de XH (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,46 (q, 2H, CH2) 2,58 -2,78 (m, 6H, CH2), 3,40 (t, 2H, CH2) , 3,52-3, 58 (m 2H, CH2) , 3, 88-4, 04 (m, 4H, CH2) , 4, 11 (t, 1H, CH), 7,18 7,27 (m, 2H, H aromático), 7,30-7,45 (m, 7H, H aromático), 146 7,65 (d, 1H, H aromático), 7,83 (d, 1H, H aromático), 8,44-8,53 (m, 2H, H aromático)
Exemplo 68: 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin- 4-il-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia 0 método de preparação do exemplo 64 foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
TLC: Rf: 0,51 (eluente: diclorometano/MeOH/NE^OH: 90/10/0,5) MS: m/z = 528,21 [M+H]+ RMN de ΧΗ (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,46 (q, 2H, CH2) , 2, 62-2,78 (m, 6H, CH2) , 3,39 (t, 2H, CH2) , 3, 50-3, 57 (m, 2H, CH2), 3, 96-4,08 (m, 4H, CH2) , 4,10 (t, 1H, CH) , 7,20-7,46 (m, 11H, H aromático), 7,95 (d, 2H, H aromático), 8,48 (d, 2H, H aromático)
Exemplo 69: 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-il-propil)-ureia O método de preparação do exemplo 64 foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
Fase a): (2-morfolin-4-il-etil)-(3-fenil-3-piridin-2-il- propil)-amina 147
TLC: Rf: 0,48 (eluente: diclorometano/MeOH/NH4OH: 80/20/0,5) MS: m/z = 326,23 [M+H]+ RMN de (400 MHz, CDC13) : ppm 2,26-2,36 (m, 2H, CH2) , 2,38-2,46 (m, 4H, CH2) , 2,48 (t, 2H, CH2) , 2,61 (t, 2H, CH2), 2,68 (t, 2H, CH2) , 3, 64-3,76 (m, 4H, CH2) , 4,19 (t, 1H, CH), 7,07-7,24 (m, 3H, H aromático), 7,26-7,38 (m, 4H, H aromático), 7,56 (t, 1H, H aromático), 8,57 (d, 1H, H aromático)
Fase b) : 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-il-propil)-ureia
TLC: Rf: 0,56 (eluente: diclorometano/MeOH/NH40H: 90/10/0,5) MS: m/z = 502,02 [M+H]+ RMN de (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,35-2,48 (m, 2H, CH2), 2,52-2,77 (m, 6H, CH2) , 3,37-3,52 (m, 2H, CH2) , 3,52-3,60 (m, 2H, CH2) , 3,77-4, 06 (m, 4H, CH2) , 4,20-4,32 (m, 148 1Η, CH), 7,16-7,45 (m, 10H, H aromático), 7,63-7,78 (m, 2H, H aromático), 7,84 (d, 1H, H aromático), 8,45-8,75 (m, 1H, NH)
Exemplo 70: 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-piridin- 4-il-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O método de preparação do exemplo 64 foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
TLC: Rf: 0,63 (eluente: diclorometano/Me0H/NH40H: 90/10/0,5) MS: m/z = 527,87 [M+H]+ RMN de (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,33-2,46 (m, 2H, CH2), 2,48-2,78 (m, 6H, CH2) , 3,33-3,49 (m, 2H, CH2) , 3,49-3,57 (m, 2H, CH2) , 3,81-4,13 (m, 4H, CH2) , 4,18-4,32 (m, 1H, CH), 7,15-7,51 (m, 12H, H aromático), 7,63-7,76 (m, 1H, H aromático), 7,93-8,05 (m, 2H, H aromático), 8,40-8,80 (m, 1H, NH)
Exemplo 71: 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-o-tolil-propil)-ureia
Fase a): 3-fenil-3-o-tolil-acrilonitrilo O procedimento do Exemplo 64 foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 149 149
η (mistura isot/iso2) (proporção: 1/6) TLC: Rf: 0,42 (iso 1) e 0,32 (iso 2) (eluente: heptano/AcOEt: 4/1) MS: passo de ionização
Fase b): 2-(morfolin-4-il-etil)-(3-fenil-3-o-tolil-propil)-amina
Após redução da função nitrilo a aldeído, o método C foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : ppm 2,16 (q, 2H, CH2) , 2,21 (s, 3H, CH3), 2,30-2,37 (m, 4H, CH2), 2,38 (t, 2H, CH2), 2,50- 2,57 (m, 2H, CH2) , 2,59 (t, 2H, CH2) , 3,59-3, 67 (m, 4H, CH2), 4,14 (t, 1H, CH) , 7,03-7,23 (m, 8H, H aromático), 7,29 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 339,19 [M+H]+ TLC: Rf: 0,69 (eluente: diclorometano/Me0H/NH40H: 80/20/0,5) 150
Fase c) : 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-o-tolil-propil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
TLC: Rf: 0,28 (eluente: diclorometano/Et20 90/10) MS: m/z = 514,86 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,31 (s, 3H, CH3) , 2,35-2,46 (m, 2H, CH2) , 2, 62-2,76 (m, 6H, CH2) , 3,35-3,50 (m, 2H, CH2), 3,55 (q, 2H, CH2) , 3, 90-4,05 (m, 4H, CH2) , 4,30 (t, 1H, CH) , 7, 08-7,40 (m, 10H, H aromático), 7,51 (d, 1H, H aromático), 7,65 (d, 1H, H aromático), 7,83 (d, 1H, H aromático)
Exemplo 72: 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-fenil-tiazol-2- il)-1-(3-fenil-3-o-tolil-propil)-ureia O Método F, como descrito no Exemplo 1, foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
151 TLC: Rf: 0,56 (eluente: diclorometano/Et20: 90/10) MS: m/z = 540,88 [M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,30 (s, 3H, CH3), 2, 33-2,45 (m, 2H, CH2) , 2,61-2,76 (m, 6H, CH2) , 3,33-3,46 (m, 2H, CH2), 3,52 (q, 2H, CH2) , 3,95-4,13 (m, 4H, CH2) , 4,28 (t, 1H, CH) , 7, 08-7,35 (m, 10H, H aromático), 7,36- 7,43 (m, 2H, H aromático), 7,51 (d, 1H, H aromático), 7,95 (d, 1H, H aromático)
Exemplo 73: 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-[3-fenil-3-(2-trifluorometil-fenil)-propil]-ureia
Foi utilizado o processo descrito no Exemplo 1.
Fase a): 3-fenil-3-(2-trifluorometil-fenil)-acrilonitrilo
O anterior foi preparado de acordo com o método descrito acima sob "Sintese de ácidos 3, 1". RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13): ppm 6,09 (s, 1H, CH), 7,26 (d, 2H, H aromático), 7,34-7,47 (m, 4H, H aromático), 7,63 (t, 1H, H aromático), 7,72 (t, 1H, H aromático), 7,84 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 273,21 [M+H]+ TLC: Rf: 0,32 (eluente: heptano/AcOEt: 4/1) 152
Fase b) : (2-morfolin-4-il-etil)-[3-fenil-3-(2- trifluorometil-fenil)-propil]-amina
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : ppm 2,22-2,33 (m, 1H, CH) , 2,35-2,45 (m, 5H, CH2+CH), 2,48 (t, 2H, CH2), 2,57 (tripleto de dupletos, 1H, CH) , 2, 67-2,78 (m, 3H, CH2+CH), 3, 63-3, 74 (m, 4H, CH2) , 4,49 (t, 1H, CH) , 7,21 (t, 1H, H aromático), 7,25-7,37 (m, 5H, H aromático), 7,48 (d, 2H, H aromático) , 7, 65 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 393,22 [M+H]+ TLC: Rf: 0,39 (eluente: diclorometano/Me0H/NH40H: 90/10/0,5)
Fase c) : 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-[3-fenil-3-(2-trifluorometil-fenil)-propil]-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,33-2,45 (m, 1H, CH) , 2,50-2,61 (m, 1H, CH) , 2, 62-2,82 (m, 6H, CH2) , 3,24-3,34 153 (m, 1H, CH) , 3, 47-3, 63 (m, 3H, CH2+CH) , 3, 89-4,05 (m, 4H,
CH2) , 4,51 (t, 1H, CH) , 7,18-7,26 (m, 2H, H aromático), 7,30-7,39 (m, 3H, H aromático), 7,41-7,48 (m, 3H, H aromático), 7,61-7,69 (m, 2H, H aromático), 7,70-7,77 (m, 2H, H aromático), 7,83 (d, 1H, H aromático). MS: m/z = 569,11 [M+H]+ TLC: Rf: 0,48 (eluente: diclorometano/Et20: 90/10)
Exemplo 7 4: 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-fenil-tiazol-2- il)-1-[3-fenil-3-(2-trifluorometil-fenil)-propil]-ureia O Método F, como descrito no Exemplo 3, foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, acetona d6): ppm 2,33 -2,44 (m, 1H, CH) 2,49-2,60 (m, 1H, CH), 2,63-2, . 82 (m, 6H, H aromático) 3,22-3,32 (m, 1H, CH), 3,46-3,57 (m, 3H, CH2+CH), 3,97-4,1 (m, 4H, CH2), 4,50 (t, 1H, CH), 7,22 (t, 1H, H aromático) 7,26-7,48 (m, 9H, H aromático), 7, 66 (t, 1H, H aromático) 7,70-7,77 (m, 2H, H aromático), 7, 95 (d, 2H, H aromático) MS: m/z = 595, 11 [M+H]+ TLC: Rf: 0,73 (eluente: diclorometano/Et20: 90/10)
Exemplo 75: 3-benzotiazol-2-il-l-[2-(9H-fluoren-9-il)- etil]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia
Fase a): Éster etílico do ácido fluoren-9-ilideno-acético 154
0 composto acima foi sintetizado de acordo com o processo descrito acima sob "Sintese de amidas insaturadas 6, 5". RMN de (400 MHz, CDC13) : ppm 1,42 (t, 3H, CH3) , 4,37 (q,
2H, CH2), 6,77 (s, 1H, H alceno) , 7,24-7,47 (m, 7H, H
aromático), 7,60-7,72 (m, 3H, H aromático), 8,92 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 251,05 [M+H]+ TLC: Rf: 0,81 (eluente: DCM)
Fase b): Ester etílico do ácido fluoren-9-ilideno-acético
1H, H alceno) r ,46 (m, 2H, H 7,78 (d, 1H, H RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOD) : ppm 6,87 (s, 7,26-7,33 (m, 2H, H aromático), 7,39-7 aromático), 7,71 (t, 2H, H aromático), aromático), 8,76 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 221,18 [M-H]" TLC: Rf: 0,31 (eluente: DCM/MeOH: 9/1)
Fase c) : 2-fluoren-9-ilideno-N-(2-morfolin-4-il—etil)- acetamida 155 0 Método Β, via ba foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 155
RMN de 1H (400 MHz , CDC13): 2, 60 (t r 2H, CH2) , 3,58 (q, CH2) , 6 ,44 1-6, 57 (m, 1H, NH), (t, 2H, H aromático ), 7,40 (t 3H, H aromático) , 8, 60 (d, 1H, MS: m/ z = 335,04 [M+H]+ TLC: Rf : 0, 46 (eluente: 90/1 0/0, - 5) ppm 2,44-2,55 (m, 4H, CH2), 2H, CH2) , 3, 66-3,77 (m, 4H, 6,78 (s, 1H, H alceno), 7,28 2H, H aromático), 7,67 (d, H aromático) diclorometano/Me0H/NH40H:
Fase d): [2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina 0 Método B, via ba foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 156
RMN 1H (400 MHz, CDC13): ppm 2,30 (q, 2H, CH2), 2,34-2,40 (m, 4H, CH2) , 2,41 (t, 2H, CH2) , 2,50 (t, 2H, CH2) , 2,61 (t, 2H, CH2) , 3, 63-3,70 (m, 4H, CH2) , 4,09 (t, 1H, CH) , 7,32 (t, 2H, H aromático), 7,39 (t, 2H, H aromático), 7,54 (d, 2H, H aromático), 7,77 (d, 2H, H aromático) MS: m/z = 323,27 [M+H]+ TLC: Rf: 0,38 (eluente: diclorometano/MeOH: 90/10)
Fase e): 3-benzotiazol-2-il-l-[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-1-(2-morfolin-4—il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o composto em epigrafe de fórmula:
157 RMN de ΧΗ (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,38 (q, 2H, CH2) , 2, 60 1 hO co o (m, 6H, CH2) , 3,36 (t, 2H, CH2) , m 1 00 m 56 (m, 2H, CH2) , 3, 88-4,05 (m, 4H, CH2) , 4,12 (t, 1H, CH) , 7,22 (t, 1H, H aromático), 7,31-7,46 (m , 5H, H aromático) , 7,64 (d, 1H, H aromático), 7,74 (d, 2H, H aromático), 7,79-7,92 (m, 3H, H aromático). MS: m/z = 499, 14 [M+H] + TLC: Rf: 0,25 (eluente: diclorometano/Et20: 90/10)
Exemplo 7 6: 1-[2-(9H-fluoren-9-il)-etil]-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(4—fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método F foi utilizado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 75, para preparar o composto em epigrafe de fórmula:
RMN de 1H (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,35 (q, 2H, CH2) , 2,60-2,80 (m, 6H, CH2) , 3,35 (t, 2H, CH2), 3,44-3, 5 6 (m, 2H, CH2) , 3,92-4,18 (m, 5H, CH+CH2), 7,23-7,49 (m, 8H, H aromático) , 7,73 (d, 2H, H aromático), 7,88 (d, 2H, H aromático) , 7,95 (d, 2H, H aromático). MS: m/z = 525,14 [M+H]+ TLC: Rf: 0,50 (eluente: diclorometano/Et20: 90/10) 158
Exemplo 77: 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-il-propil)-ureia 0 composto em epígrafe foi preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 75.
Fase a): éster etílico do ácido 3-fenil-3-tiofen-2-il-acrílico
(mistura de 2 isómeros Z e E) (proporção: 1/1)
RMN de XH (400 MHz, CDC13): ppm 1,12 (t, 3H, CH3), 1,25 (t, 3H, CH3) , 4,05 (q, 2H, CH2) , 4,18 (q, 2H, CH2) , 6,22 (s, 1H, CH alceno), 6,43 (s, 1H, CH alceno) , 6,88 (d, 1H, H aromático), 6,99 (t, 1H, H aromático), 7,08 (t, 1H, H aromático), 7,19 (d, 1H, H aromático), 7,27-7,33 (m, 2H, H aromático), 7,35-7,49 (m, 10H, H aromático) MS: m/z = 259,0 [M+H]+ TLC; Rf: 0,64 (suporte: alumina, eluente: heptano/DCM: 2/1) Fase b): ácido 3-fenil-3-tiofen-2-il-acrílico
159 (mistura de 2 isómeros Z e E) (proporção: 1/1) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : ppm 6,17 (s, 1H, H alceno) , 6,41 (s, 1H, H alceno), 6,90 (d, 1H, Har) , 7,00 (t, 1H,
Har) , 7,08 (t, 1H, Har), 7,25 (d, 1H, H aromático), 7,27- 7,34 (m, 2H, H aromático), 7,35-7,45 (m, 9H, H aromático), 7,48 (d, 1H, H aromático). MS: m/z = 229,17 [M-H]" TLC: Rf: 0,46 (iso 1) e 0,53 (iso 2) (eluente: diclorometano/MeOH: 9/1)
Fase c) : N—(2-morfolin-4-il-etil)-3-fenil-3-tiofen-2-il- acrilamida
(mistura de 2 isómeros Z e E) (proporção: 1/1) RMN de XH (400 MHz, CDC13) : ppm 2,19 (t, 2H, CH2) , 2,20- 2,27 (m, 4H, CH2) , 2,28-2,40 (m, 6H, CH2) , 3,21 (q, 2H,
CH2) , 3,33 (q, 2H, CH2), 3,56- 3,68 (m, 8H, CH2) , 5,61-5, 73 (m, 1H, NH), 6,01-6,13 (m, 1H, NH) , 6,32 (s, 1H, CH alceno), 6,47 (s, 1H, CH alceno), 6,80 (d, 1H, H aromático), 6, 97 (t, 1H, H aromático), 7,07 (t, 1H H aromático), 7,16 (d, 1H, H aromático), 7,30-7,50 (m, 12H, H aromático). MS: m/z = 343,10 [M+H]+ 160 TLC: Rf: 0,44 (eluente: diclorometano/MeOH: 95/5)
Fase d): (2-morfolin-4-il-etil)-(3-fenil-3-tiofen-2-il- propil)-amina
RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : ppm 2,18-2,38 (m, 2H, CH2) , 2,39 '-2, 50 (m, 6H, CH2) , 2, 56-2,70 (m, 4H, CH2) , 3,71 (t, 4H, CH2 ) , 4,25 (t, 1H, CH), 6,84 (d, 1H, H aromático), 6,92 (t, 1H, H aromático), 7,15 (d, 1H, H aromático), 7,19-7,35 (m, 4H, H aromático). MS: m/ z = 331,14 [M+H]+ TLC: Rf: 0,37 (eluente: diclorometano/MeOH: 9/1)
Fase e) : 3-benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-il-etil)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-il-propil)-ureia
De um modo semelhante ao descrito no Exemplo 75, o Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 161
RMN de 1H (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,37-2,54 (m, 2H, CH2), 2,57-2,79 (m, 6H, CH2), 3,32-3,50 (m, 2H, CH2), 3,53- 3, 58 (m, 2H, CH2) , 3,87-4,07 (m, 4H , CH2), 4 ,33 (t, 1H CH) , 7,46 (t, 1H, H aromático) , 7,04 (s, 1H, H aromático) 7,18-7,44 (m, 8H, H aromático) , 7,65 (d, 1H, H aromático) 7,83 (d, 1H, H aromático). MS: m/z = 507,10 [M+H]+ TLC: Rf: 0,29 (eluente: diclorometano/Et20: 9/1)
Exemplo 7 8: 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(4-fenil-tiazol-2- il)-1-(3-fenil-3-tiofen-2-il-propil)-ureia
De modo semelhante ao do Exemplo 77, o Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
162 RMN de 1H (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,37-2,53 (m, 2H, CH2), 2,64-2,84 (m, 6H, CH2), 3,31-3,49 (m, 2H, CH2), 3,51-3,57 (m, 2H, CH2) , 3,97-4,14 (m, 4H, CH2) , 4,33 (t, 1H, CH) , 6,96 (t, 1H, H aromático), 7,03 (s, 1H, H aromático), 7,19-7,45 (m, 10H, H aromático), 7,96 (d, 2H, H aromático). MS: m/z = 533,12 [M+H]+ TLC: Rf: 0,53 (eluente: diclorometano/Et20: 9/1)
Exemplo 79: 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-di-tiofen-2-il- propil)“1_(2-morfolin-4-il-etil)-ureia
Foi utilizado um procedimento semelhante ao do Exemplo 75 para preparar o composto em epígrafe.
Fase a): éster etílico do ácido 3,3-di-tiofen-2-il-acrílico
RMN de ^ (400 MHz, CDC13): ppm 1,20 (t, 3H, CH3), 4,12 (q, 2H, CH2), 6,42 (s, 1H, CH alceno), 7,02 (t, 1H, H aromático), 7,07-7,13 (m, 2H, H aromático), 7,14-7,18 (m, 1H, H aromático), 7,38 (d, 1H, H aromático), 7,46 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 265,00 [M+H]+ TLC: Rf: 0,61 (suporte: alumina, eluente: heptano/AcOEt: 8/1)
Fase b): ácido 3,3-di-tiofen-2-il-acrílico 163
RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : ppm 6,38 (s, 1H, H alceno) , 7,05 (t, 1H, H aromático), 7,08-7,16 (m, 2H, H aromático), 7,18-7,22 (m, 1H, H aromático), 7,43 (d, 1H, H aromático), 7,48 (d, 1H, H aromático). MS: m/z = 235,11 [M-H]" TLC: Rf: 0,41 (eluente: diclorometano/MeOH: 9/1)
Fase c): N-(2-morfolin-4-il-etil)-3,3-di-tiofen-2-il- acrilamida
N
NH RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) : ppm 2,24-2,36 (m, 6H, CH2) ,
3,28 (q, 2H, CH2 ) , 3, 64 (t, 4H, CH2) , 5,92-6 ,04 (m, 1H, NH) , 6,48 (s, 1H, H alceno), 6,98- 7, 03 (m, 2H, H aromático), 7,11 (t, 1H, H aromático), 7,21 (d, 1H, H aromático), 7,34 (d, 1H, H aromático), 7,46 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 349,06 [M+H] 164 TLC: Rf: 0,43 (eluente: diclorometano/MeOH: 90/10)
Fase d): (3,3-di-tiofen-2-il-propil)-(2-morfolin-4-il- etil)-amina
N
NH RMN de 1H (400 MHz, CDC13) : ppm 2,33 (q, 2H, CH2) , 2,38- 2, 4 6 (m, 4H, CH2 ) , 2,48 (t, 2H, CH2) , 2,68 (q, 4H, CH2) , 3, 71 (t, 4H, CH2 ) , 4, 61 (t, 1H, CH) , 6,89-6,96 (m, 4H, H aromático ), 7, , 17 (d, 2H, H aromát ico) . MS : m/ z = 337, , 16 [M+H]+ TLC: Rf: 0,39 (eluente: diclorometano/MeOH: 9/1)
Fase e) : 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-di-tiofen-2-il-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 165
RMN ds 1H (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,46 (q, 2H, CH2), 2, 60-2,87 (m, 6H, CH2) , 3,47 (t, 2H, CH2) , 3,57 (t, 2H, CH2) , 3, 88-4, 09 (m, 4H, CH2) , 4,68 (t, 1H, CH) , 6,96-7,00 (m, 2H, H aromático), 7,07 (s, 2H, H aromático), 7,22 (t,
1H, H aromático), 7,32 (d, 2H, H aromático), 7,36 (t, 1H, H
aromático), 7,65 (d, 1H, H aromático), 7,84 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 513,09 [M+H]+ TLC: Rf: 0,52 (eluente: diclorometano/Et20: 9/1)
Exemplo 80: 1-(3,3-di-tiofen-2-il-propil)-1-(2-morfolin-4- il-etil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método F, de um modo semelhante ao do Exemplo 7 9, foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
166 RMN de 1H (400 MHz, acetona d6) : ppm 2,46 (q, 2H, CH2), 2, 65-2,84 (m, 6H, CH2) , 3,45 (t, 2H, CH2) , 3,55 (t, 2H, CH2) , 3,99-4,13 (m, 4H, CH2) , 4,68 (t, 1H, CH) , 6,94-7,00 (m, 2H, H aromático), 7,07 (s, 2H, H aromático), 7,25-7,35 (m, 4H, H aromático), 7,41 (t, 2H, H aromático), 7,95 (d, 2H, H aromático). MS: m/z = 539,11 [M+H]+ TLC: Rf: 0,74 (eluente: diclorometano/Et20: 9/1)
Exemplo 81: 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenil-propil)-1-(2-tiomorfolin-4-il-etil)-ureia
Fase a): (3,3-difenil-propil)-(2-tiomorfolin-4-il-etil)- amina O Método B foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de (300 MHz, CDC13): ppm 2,20 (q, 2H, CH2), 2,40 (t, 2H, CH2), 2,46-2,64 (m, 12H, CH2), 3,92 (t, 1H, CH), 7,06-7,24 (m, 10H, H aromático) MS: m/z = 341,25 [M+H]+ TLC: Rf: 0,30 (eluente: diclorometano/MeOH: 95/5)
Fase b) : 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenil-propil)-1-(2- tiomorfolin-4—il-etil)-ureia 167 0 Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 167
RMN de 1H (30 0 MHz, acetona d6) : ppm 2,44 (q, 2H, CH2) , 2,74 (t , 2H, CH2), 2,92-2,99 (m, 4H, CH2) , 3, 01 -3, 0 8 (m, 4H, CH2 ) , 3,38 (t, 2H, CH2), 3,54 (t, 2H, CH2) , 4, 07 (t, 1H, CH) , 7,15-7,43 (m, 12H, H aromáti co) , 7, 63 (d, 1H, H aromático), 7,84 (d, 1H, H aromático) MS: m/z = 517,14 [M+H]+ TLC: Rf: 0,61 (eluente: diclorometano/Et20: 95/5)
Exemplo 82: 1-(3,3-difenil-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-1-(2-tiomorfolin-4-il-etil)-ureia O Método F, de um modo semelhante ao do Exemplo 81, foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 168
RMN de 1H (400 MHz, dmso d6) : ppm 2,22-2,37 (m, 2H, CH2), 2,54-2,65 (m, 2H, CH2), 2,75-2,90 (m, 4H, CH2), 2,90-3,09 (m, 4H, CH2) , 3,16-3,29 (m, 2H, CH2) , 3,34-3,49 (m, 2H, CH2), 3,98 (t, 1H, CH) , 7,12-7,22 (m, 2H, H aromático), 7,23-7,44 (m, 11H, H aromático), 7,48 (s, 1H, H aromático), 7,90-8,02 (m, 2H, H aromático) MS: m/z = 543,15 [M+H]+ TLC: Rf: 0,78 (eluente: diclorometano/Et20: 95/5)
Exemplo 83 : 3-benzotiazol-2-il-l-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-1-(3,3-difenil-propil)-ureia
Fase a): [2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-(3,3-difenil-propil) -amina O Método B foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
169 (mistura de isómeros) MS: m/z = 353,29 [M+H]+ TLC: Rf: 0,28 (eluente: diclorometano/MeOH: 95/5)
Fase b): 3-benzotiazol-2-il-l-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-1-(3,3-difenil-propil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
MS: m/z = 529,15 [M+H]+ TLC: Rf: 0,45 (eluente: diclorometano/Et20: 90/10)
Exemplo 84 : 1-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-etil]-1-(3,3- difenil-propil)-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-ureia O Método F, de um modo semelhante ao do Exemplo 83, foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula: 170
MS: m/z = 555,19 [M+H]+ TLC: Rf: 0,66 (eluente: diclorometano/Et20: 90/10)
Exemplo_85: 3-[4-(4-bromo-fenil)-tiazol-2-il]-1-(3,3- difenil-propil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-ureia O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
RMN de ΧΗ (400 MHz, dmso-d6): ppm 2 ,32 (q, 2H, CH2), 2 1 LO 2, 62 (m, 6H, CH2) , 3,20-3,30 (m, 2H, CH2), 3,38-3, 48 (m, 2H, CH2) , 3,70-3,90 (m, 4H, CH2) , 3,99 (t, 1H, CH) r 7,18 (t, 2H, H aromático) , 7,25-7,40 (m, 8H, H aromático) r 7,54 (s, 1H, H aromático' ), 7,61 (d, 2H, H aromático), 7, 84 (d, 2H, H aromático) 171 MSj_ m/z = 605, 15, 607,16 [M+H] + TLC: Rf: 0,42 (eluente: diclorometano/Et20: 9/1)
Exemplo 86: ácido 4-{2-[3-(3,3-difenil-propil)-3-(2- morfolin-4-il-etil)-ureido]-tiazol-4-il}-benzóico
RMN de ΧΗ (400 MHz, dmso-d6): ppm 2,31 (q, 2H, CH2), 2,47- 2, 60 (m, 6H, CH2) , 3,20-3,50 (m, 4H, CH2) , • 3, 75-3, 90 (m, 4H, CH2) , 3,99 (t, 1H, CH) , 7,18 (t, 2H, H aromático), 7,25-7,39 (m, 8H, H aromático) , 7,64 (s, 1H , H aromático), 7,92-8,02 (m, 4H, H aromático) MS: m/z = 571,22 [M+H]+ TLC: Rf: 0,29 (eluente: diclorometano/MeOH: 9/1)
Exemplo 87 : N-(4-{2-[3-(3,3-difenil-propil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-ureido]-[4-tiazol-4-il)-fenil)-acetamida O Método F foi utilizado para preparar o produto acima de fórmula:
172 RMN de ΧΗ (300 MHz, CDCI3 ) δ 7,70 (d, 2H, H aromático) 7,47 (d, 2H, H aromático), 7,20 (8H, H aromático), 7,12 (m 2H, H aromático), 6,89 (s, 1H, Htiazoie), 4,00 (m, 2H, CH2) 3, 87 (t, 1H, CH), 3,27 (m, 4H, 2xCH2) , 2,58 (m, 6H, 3xCH2) 2, 30 (q, 2H, CH2), 2,10 (s, 3H, ch3) . MS: 584+ (M+H)+
Exemplo 88: 1-(3,3-Difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)- 3-(4-feniltiazol-2-il)tioureia
Utilizando o método F, mas substituindo 1,1'-carbonildiimidazole por 1,1'-tiocarbonildiimidazole, foi obtido o seguinte produto:
RMN de ΧΗ (400 MHz, dmso d6) : d 7, 90-7,75 (m, 2H, Har) , 7,47-7,22 (m, 12H, Har), 7,17 (t, 2H, Har), 4,01 (t, 1H, CH) , 3, 95-3,78 (m, 4H, CH2) , 3,75-3, 60 (m, 4H, CH2) , 2,70- 2,52 (m, 6H, CH2) , 2,48-2,35 (m, 2H, CH2) MS: 543,28+ (M+H) + CCM ; Rf : 0,70 (sílica : CH2C12/Et20: 9/1)
Exemplo 89: Composições farmacêuticas
Foram preparados comprimidos, que continham Produto do Exemplo 2 30 mg 173
Excipiente, suficiente para 1 g
Detalhes do excipiente: amido, talco, estearato de magnésio.
Também foram preparadas soluções injetáveis a partir dos produtos salifiçados.
Exemplo 90:
Foram preparados comprimidos, que continham Produto do exemplo 17 50 mg
Excipiente, suficiente para 1 g
Detalhes do excipiente: amido, talco, estearato de magnésio.
Exemplo 91: Atividade biológica - Preparação de células da paratireoide
As glândulas paratireoideas foram recolhidas de bezerros que tinham sido abatidos num matadouro público da região de Paris (Meaux): as glândulas foram retiradas muito rapidamente após o abate, desengorduradas, lavadas com álcool a 70 °C (10 s), em seguida lavadas repetidamente com tampão de PBS + antibióticos (4 °C).
As paratireoides foram transportadas para o laboratório num tampão PCB contendo (mM) NaCl, 12 6; KCl, 4; MgCl2, 1; hepes, 20; glucose, 5,6; CaC12, 1,25 pH 7,4.
As glândulas foram cortadas em pequenos cubos de aproximadamente 1 a 2 mm com tesouras finas. As células da paratireoide foram obtidas após digestão com colagenase A (1 mg/mL) e DNAse (20 yg/mL) em solução em meio de HAM 174 F12/DMEM (1:1) contendo penicilina (10 unidades/mL), estreptomicina (10 yg/mL), gentamicina (4 yg/mL). A digestão foi realizada enquanto agitava numa estufa a 37 °C, 5% de C02 durante 75 min. Após dissociação, o sobrenadante foi recuperado e filtrado sobre um pano de nylon de malha 100 ym. O filtrado foi em seguida centrifugado a 120 g, o resíduo foi ressuspenso e lavado duas vezes em algum meio, em seguida incubado durante uma noite a 37 °C, 5 % de C02 em algum meio adicional com ITS-1 (insulina, transferrina, selénio, BSA e ácido linolénico) a 1 %.
No dia seguinte, as células foram recuperadas, centrifugadas, contadas e ressuspensas em PCB, 2 % de BSA no qual o MgC12 foi substituído por (mM) K2HP04, 0,7/ KH2P04, 0,7; MgS04, 1. As células (1 a 2.106/mL) foram em seguida carregadas com 1 yM de indo-1 AM durante 30 min a 37 °C. As células foram centrifugadas e ressuspensas no mesmo tampão sem Indo-1 durante 20 min. As células foram subsequentemente enxaguadas em PCB CaC12 0,5 mM e 0,5 % de BSA, em seguida centrifugadas. O resíduo foi ressuspenso numa proporção de 10.106 células/mL no mesmo PCB. À medida que o cálcio era medido, eles foram diluídos 5 vezes em PCB cálcio 0,5 mM pré-aquecido a 37 °C. - Medição do cálcio intracelular por espetrofluorimetria A fluorescência das células carregadas com Indol-AM foi medida a 37 °C num espetrof luorímetro (PTI) a um comprimento de onda de excitação de 350 nm e dois comprimentos de onda de emissão a 400 nm (para medir o cálcio ligado) e 480 mm (para medir o cálcio livre). A proporção de fluorescência indicou o nível de cálcio 175 intracelular. A concentração de cálcio intracelular foi calculada depois de medir a fluorescência máxima (Fmax) com digitonina a 75 μΜ, a fluorescência minima (Fmin) com EGTA a 12 mM e uma constante de dissociação de 224 nM.
Medição do cálcio intracelular por imagiologia
As glândulas paratireoideas foram preparadas e digeridas do modo descrito acima. As células (2.105) foram obrigadas a aderir às lamelas de vidro, em seguida incubadas durante uma noite a 37 °C, 5 % de C02 em algum meio adicional com ITS-1 (insulina, transf errina, selénio, BSA e ácido linolénico) a 1%.
No dia seguinte, as lamelas foram enxaguadas duas vezes em PCB, 2 % de BSA no qual o MgC12 foi substituído por (mM) K2HP04, 0,7; KH2P04, 0,7; MgS04, 1 e em seguida carregadas com 1 μΜ de Indo-1 AM durante 30 min a 37 °C. As lamelas foram em seguida enxaguadas e incubadas no mesmo tampão sem Indo-1 durante 20 min. As células foram em seguida enxaguadas em PCB CaC12 0,5 mM antes da medição da fluorescência. A fluorescência foi medida utilizando um sistema de imagiologia Aquacomos (Hamamatsu) acoplado a um microscópio invertido TE300 (NIKON). A fluorescência foi detetada utilizando uma câmara CCD intensificada (C3077-Hamamatsu). A relação entre as imagens obtidas a 400 nM e a 480 nM (excitação 360 nM) foi utilizada para calcular as concentrações de cálcio intracelular utilizando a constante de dissociação do Indo (224 nm) e depois de medir a Fmin e a Fmax. 176 - Avaliação in vivo dos compostos da presente invenção: I- Medição de PTH em ratazanas intactas
Depois de jejuar durante 16 horas, algumas ratazanas machos (Sprague-Dawley, 250-300 g, Charles River France ou CERJ) receberam uma administração oral dos compostos a serem testados ou do seu veiculo.
Decorridos 30 min ou 2 h após este bolus, os animais foram abatidos por decapitação utilizando uma guilhotina. O sangue arterial e venoso foi recolhido a 4 °C e centrifugado frio, em seguida os soros foram congelados a -20 °C.
Depois de descongelar, o nivel de PTH no soro (1-34 + 1-84) foi medido por um ensaio de radioimunologia (kit IRMA, ratazana, Immutopics).
Os resultados são mostrados no quadro abaixo. N° do Exemplo Dose (mg/kg) % de redução de PTH ao tempo t, relativamente ao grupo não tratado 2 30 -93% aos 30min 40 a 10 -71% às 2h 51 a 10 -78% às 2h 54 a 10 -78% às 2h 57 a 10 -86% às 2h II- Ratazanas com insuficiência renal crónica 177
Foi induzida insuficiência renal crónica (CRF) em ratazanas machos (220-250 g, Sprague-Dawley, CERJ) por ablação de 5/6 da massa renal total.
Após anestesia (Imalgene 1000), as ratazanas foram submetidas a exérese do rim direito e ablação de ambas as extremidades do rim esquerdo, representando aproximadamente 2/3 do órgão) . A incisão foi cauterizada por aplicação de gelo seco. Para compensar a perda de volume de sangue, os animais receberam uma injeção intravenosa de soro fisiológico.
Dois dias após a cirurgia e durante o remanescente do ensaio, as ratazanas foram alimentadas com uma dieta padrão (UAR ou Safe) e beberam água enriquecida com fosfato (1,2%) Volvic à vontade. A cirurgia foi realizada no fornecedor ou no laboratório.
Dez dias após a nefrectomia, os animais que estiverem em jejum durante 16 horas entraram no ensaio.
Os compostos a serem testados ou o seu veiculo foram administrados por via oral 30 min antes do abate. O sangue arterial e venoso estava a 4 °C após decapitação utilizando uma guilhotina e foi centrifugado frio. Os soros foram congelados a -20 °C.
Depois de descongelar, o nivel de PTH no soro (1-34 + 1-84) foi medido por um ensaio de radioimunologia (kit IRMA, ratazana, Immutopics).
Os resultados obtidos aos 30 minutos são mostrados no quadro abaixo. 178 o TS 0 £ Dose % de redução de PTH aos 30 min Exemplo (mg/kg) relativamente ao grupo não tratado 2 10 -84% 8 10 -80% 17 10 -90% 36 10 -98% 44 10 -88% 25 10 -74% 28 10 -91% 47 30 -96% 31 10 -85% 60 10 -87%
Os resultados obtidos às 2 horas são mostrados no quadro abaixo. N° do Exemplo Dose (mg/kg) % de redução de PTH às 2 h relativamente ao grupo não tratado 8 10 -90% 57 a 10 -93%
Lisboa, 17 de Maio de 2012

Claims (39)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): R\ N Ri N H N r3 γ R’i em que: Y é oxigénio ou enxofre; Ri e R'i são iguais ou diferentes, e, cada, representa um grupo arilo, um grupo heteroarilo, ou Rx e R'i, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma estrutura de anel fundido de fórmula:
na qual A representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo dimetileno, oxigénio, azoto ou enxofre, estando o referido enxofre opcionalmente nas formas de sulfóxido ou sulfona, em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente 2 substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo c em que o grupo c consiste de: átomos de halogéneo, grupos hidroxilo, carboxilo, alquilo lineares e ramificados, hidroxialquilo, haloalquilo, alquiltio, alcenilo e alcinilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; hidroxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; -NO2; grupos alquilsulfonilo opcionalmente nas formas de sulfóxido ou sulfona; em que qualquer componente alquilo tem desde 1 a 6 átomos de carbono, e quaisquer componentes alcenilo ou alcinilo têm desde 2 a 6 átomos de carbono, e em que, quando existe mais do que um substituinte, então cada um dos referidos substituintes é igual ou diferente, R2 e R'2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada: um átomo de hidrogénio ; um grupo alquilo linear ou ramificado contendo desde 1 a 6 átomos de carbono e opcionalmente substituído com pelo menos um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo ou alcoxilo contendo desde 1 a 6 átomos de carbono; um grupo alquilaminoalquilo ou dialquilaminoalquilo em que cada grupo alquilo contém desde 1 a 6 átomos de carbono, ou R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado ou insaturado contendo 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais e possuindo 5, 6 ou 7 átomos endocíclicos, estando o referido heterociclo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo ' c' definido acima, 3 e em que, quando existe mais do que um substituinte, o referido substituinte é igual ou diferente, R3 representa um grupo de fórmula:
no qual B representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, x é 0, 1 ou 2, y e y' são iguais ou diferentes, e cada é 0 ou 1, Ar e Ar ' são iguais ou diferentes e, cada, representa um grupo arilo ou heteroarilo, n e n' são iguais ou diferentes, e cada é 1, quando o y ou y' com o qual está associado é 0, ou é igual ao número de posições que podem estar substituidas no Ar ou Ar' associado quando o referido y ou y' é 1, o anel fundido contendo Nx é um anel heteroarilo de cinco ou seis membros, e em que R e R', os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um átomo de hidrogénio ou um substituinte selecionado do grupo a, em que o grupo a consiste de: átomos de halogéneo; grupos hidroxilo; carboxilo; grupos aldeido; alquilo lineares e ramificados, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, haloalquilo, haloalcenilo e haloalcinilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; grupos aralcoxilo; grupos ariloxilo; alcoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; alcoxicarbonilalquilo; ariloxicarbonilalquilo; hidroxicarbonilalquilo; aralcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; 4 perfluoroalcoxilo; -CN; acilo; grupos amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino e diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino e arilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxilo, aralquilaminocarboniloxilo e arilaminocarboniloxilo; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino, aralquilamino, arilamino, dialquilamino, diaralquilamino, diarilamino, acilamino, trifluorometilcarbonilamino, fluoroalquilcarbonilamino ou diacilamino; CONH2; grupos alquil-, aralquil- e aril-amido; alquiltio, ariltio e aralquiltio e as formas oxidadas de sulfóxido e sulfona dos mesmos; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilsulfonilo e aralquilsulfonilo; sulfonamida, alquilsulfonamida, haloalquilsulfonamida, di(alquilsulfonil)amino, aralquilsulfonamida, di(aralquilsulfonil)amino, arilsulfonamida e di(arilsulfonil)amino; e grupos heterociclilo saturados e insaturados, sendo os referidos grupos heterociclilo mono- ou bi-cíclicos e estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo b, em que o grupo Jb consiste de: átomos de halogéneo; grupos hidroxilo; carboxilo; grupos aldeído; alquilo lineares e ramificados, alcenilo, alcinilo, hidroxialquilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, haloalquilo, haloalcenilo e haloalcinilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; alcoxicarbonilo; hidroxicarbonilalquilo; alcoxicarbonilalquilo; perfluoroalquilo; perfluoroalcoxilo; -CN; acilo; 5 grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino e diacilamino; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino ou diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio e as formas oxidadas de sulfóxido e sulfona dos mesmos; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; e grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino em que, nos grupos a e b, quaisquer componentes alquilo contêm desde 1 a 6 átomos de carbono, e quaisquer componentes alcenilo ou alcinilo contêm desde 2 a 6 átomos de carbono, e estão opcionalmente substituídos com pelo menos um átomo de halogéneo ou grupo hidroxilo, e em que qualquer componente arilo é opcionalmente um grupo heteroarilo, e sais e ésteres do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é oxigénio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ri e R'i são iguais ou diferentes, e, cada, representa um grupo arilo monociclico, um grupo heteroarilo monocíclico, ou Ri e R'i, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam uma estrutura de anel fundido de fórmula:
na qual A é como definido na reivindicação 1 6 em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo 'c' como definido na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ri e R'i representam, cada, um radical fenilo, piridinilo ou tienilo, ou Ri e R'i representam uma estrutura de anel fundido como definida na reivindicação 1, em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituído como definido na reivindicação 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo c': átomos de flúor e cloro, grupos hidroxilo, alquilo lineares e ramificados, alquiltio, hidroxialquilo e fluoroalquilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; trifluorometilo; trifluorometoxilo; -CN; grupos alquilcarbonilo; grupos alquilsulfonilo, e qualquer componente alquilo tem desde 1 a 4 átomos de carbono, e em que, quando existe mais do que um substituinte, então cada um dos referidos substituintes é igual ou diferente.
6. Composto de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que cada um de Ri e R'i, ou a referida estrutura de anel fundido formada por esse meio, está opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de: átomos de flúor e cloro, grupos hidroxilo, grupos alcoxilo lineares ou 7 ramificados contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, grupos alquilo lineares ou ramificados contendo desde 1 a 5 átomos de carbono, grupos trifluorometilo e trifluorometoxilo, e grupos -CN, e em que, quando existe mais do que um substituinte, então cada um dos referidos substituintes é igual ou diferente. 7. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que cada um de Ri e R'i representa um grupo fenilo, piridinilo ou tienilo, opcionalmente substituído.
8. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo saturado contendo 5, 6 ou 7 átomos endocíclicos, estando o referido heterociclo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo 'c' definido na reivindicação 1.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R2 e R'2, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um grupo metilo ou etilo, ou, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo ou piperidinilo, opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de: átomos de cloro, grupos hidroxilo, grupos trifluorometilo, grupos alcoxilo, grupos hidroxialquilo e grupos alquilo. 8
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolinilo opcionalmente substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de: grupos trifluorometilo e grupos alquilo.
11. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R2 e R'2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo morfolinilo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R2 e R'2/ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo tiomorfolinilo.
13. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R3 representa um grupo de fórmula:
em que Ar, Ar', n, n', x, y, y', R, e R' são como definidos na reivindicação 1.
14. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R3 representa um grupo tiazolilo e pelo menos um y é 0. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que um de Ary e Ar'y· é um grupo arilo ou heteroarilo 15. 9 selecionado do grupo consistindo de: fenilo, naftilo, heteroarilos monociclicos e heteroarilos biciclicos.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que um de Ary e Ar'y· é selecionado do grupo consistindo de: grupos fenilo, naftilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo e piridazinilo.
17. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que não mais do que dois de cada um de R e R' nos grupos AryRn e Ar,y.R,n., quando um ou ambos de y e y' é igual a 1, é selecionado dos referidos substituintes a.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R3 representa um grupo de fórmula: R
R' em que B, R e R' são como definidos na reivindicação 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que B é um átomo de enxofre.
20. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que cada R e R' é selecionado de hidrogénio e substituintes a': átomos de flúor; átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; grupos aldeído; grupos alquilo, hidroxialquilo e 10 fluoroalquilo lineares e ramificados; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos tioalquilo lineares e ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos benzilcarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxilo; grupos -CN; grupos amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino e diacilamino; grupos alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxilo; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino ou diacilamino; CONH2; grupos alquilamido; alquiltio; alquilsulfóxido; grupos sulfonilo e alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino; trifluorometilsulfóxido; grupos trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida e di(trifluorometilsulfonil)amino; alquilcarbonilalquilo; e grupos heterociclilo monociclicos saturados, estando os referidos grupos heterociclilo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo Jb como definido na reivindicação 1.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que cada R e R' é selecionado de hidrogénio e substituintes a": átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos carboxilo; alquilo lineares e ramificados, hidroxialquilo; grupos alcoxilo lineares e ramificados; grupos alcoxicarbonilo; grupos hidroxicarbonilalquilo; grupos alcoxicarbonilalquilo; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxilo; grupos -CN; grupos amino, alquilamino e dialquilamino; grupos 11 alcoxicarbonilamino, alquilcarbonilamino; grupos alquilaminocarboniloxilo; grupos alquilo substituídos com um grupo amino, alquilamino ou dialquilamino; CONH2; alquilcarbonilalquilo; alquiltio; grupos sulfonilo e alquilsulfonilo; grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino; trifluorometilsulfóxido; grupos trifluorometilsulfonilo; grupos trifluorometilsulfonamida e di(trifluorometilsulfonil)amino; grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, selecionados do grupo Jb como definido na reivindicação 1.
22. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que os substituintes Jb são selecionados de substituintes Jb' consistindo de: átomos de cloro; grupos hidroxilo; grupos alquilo, hidroxialquilo e alcoxilo lineares e ramificados; grupos trifluorometilo; grupos trifluorometoxilo; grupos -CN; grupos amino, alquilamino e dialquilamino; grupos sulfonilo, alquilsulfonilo; e grupos sulfonamida, alquilsulfonamida e di(alquilsulfonil)amino.
23. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que cada R e R' é selecionado de hidrogénio e o grupo consistindo de substituintes a" como definido na reivindicação 22, e em que quaisquer grupos pirrolidinilo, piperidinilo piperazinilo, morfolinilo e tiomorfolinilo não estão adicionalmente substituídos. 12
24. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que qualquer componente alquilo, alcenilo ou alcinilo não tem mais do que 4 átomos de carbono.
25. Composto de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que qualquer substituinte alquilsulfonilo é um substituinte metilsulfonilo.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de: 3-(6-clorobenzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-3-(6-metoxibenzotiazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, 1-(3,3-difenilpropil)-3-(4-metoxibenzotiazol-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, 3-(4-clorobenzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-3-(5-metoxitiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia, 1- (3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil) - 3-(4-oxazol-2-ilfenil)ureia e o seu dicloridrato, 3-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-p-toliltiazol-2-il)ureia e o seu dicloridrato, éster etilico do ácido 5-{2-[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiazol-4-il}-isoxazole-3-carboxílico e o seu dicloridrato, 13 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[4-(4-pirrolidin-l-ilfenil)-tiazol-2-il]ureia e o seu tricloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-tiazol-2-il]ureia, 3-[4-(4-cianofenil)tiazol-2-il]-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-ureia e o seu dicloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-piridin-2-iltiazol-2-il)ureia, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-piridin-3-iltiazol-3-il)ureia e o seu tricloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzoxazol-6-il)tiazol-2-il]ureia, 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4-(fluorofenil)-5-metiltiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu cloridrato, 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4-(fluorofenil)tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia, 1- (3,3-difenilpropil)-3-[4-(5-metilfuran-2-il)tiazol)- 2- il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu dicloridrato, N-(4 — {2 —[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]tiazol-4-il-fenil)]metanossulfonamida e o seu dicloridrato, 3- benzotiazol-2-il-l-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-ilpropil)-ureia, 1-(2-morfolin-4-iletil)-1-(3-fenil-3-piridin-4-ilpropil)-3-(4-feniltiazol-2-il)ureia, N- (4 —{2 —[3-(3,3-difenilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)ureido]-[4-tiazol-4-il}fenil)-acetamida, 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu dicloridrato, 14 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4- metanossulfonilfenil)tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-il-etil)ureia e o seu dicloridrato 1-(3,3-difenilpropil)-3-[4-(4 — fluorofenil)tiazol-2-il]-1-(2-morfolin-4-iletil)ureia e o seu dicloridrato, 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-difenilpropil)-1-(2-tiomorfolin-4-iletil)ureia, 1- (3,3-difenilpropil)-3-(4-feniltiazol-2-il)-l-(2-tiomorfolin-4-iletil)ureia, 3-benzotiazol-2-il-l-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil]-1- (3,3-difenilpropil)ureia, 1-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil]-l-(3,3-difenilpropil)-3-(4-feniltiazol-2-il)-ureia, 1-(3,3-ditiofen-2-ilpropil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(4-feniltiazol-2-il)ureia, e 3-benzotiazol-2-il-l-(3,3-ditiofen-2-ilpropil)-1-(2-moipholin-4-iletil)ureia.
27. Utilização de um composto de acordo com qualquer reivindicação anterior em terapia.
28. Composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
29. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças ou distúrbios relacionados com comportamento fisiológico anormal de recetores de iões inorgânicos e em particular do recetor de cálcio.
30. Utilização de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o recetor de cálcio ser expressado 15 na paratireoide, na tireoide, nas células ósseas, nas células renais, no pulmão, no cérebro, na glândula pituitária, no hipotálamo, nas células gastrointestinais, nas células do pâncreas, nas células da pele, nas células do sistema nervoso central ou periférico e nas células do músculo liso.
31. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de cancros, em particular da paratireoide e do aparelho digestivo.
32. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas.
33. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças do metabolismo ósseo e articular, em particular osteoporose, osteopenia e doença de Paget, artrite reumatoide e osteoartrite.
34. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de homeostasia de cálcio anormal.
35. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de hiperplasia e adenoma da paratireoide. 16
36. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de má absorção intestinal.
37. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de litiase biliar e litiase renal.
38. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de hiperparatireoidismo.
39. Utilização de acordo com a reivindicação 38, caracterizada por se observar hiperparatireoidismo secundário no evento de insuficiência renal.
40. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de redução do nivel de cálcio ionizado no soro durante o tratamento de hipercalcemia.
41. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 no fabrico de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares e mais particularmente hipertensão. Lisboa, 17 de Maio de 2012
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