BRPI0611948A2

BRPI0611948A2 - compostos úteis como inibidores de serotonina e agonistas de antagonista de 5-ht1a

Info

Publication number: BRPI0611948A2
Application number: BRPI0611948-4A
Authority: BR
Inventors: Sivaramakrishnan P Ramamoorthy; Zhonggi Shen; Boyd Lynn Harrison
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-15
Publication date: 2010-10-13
Also published as: CA2612109A1; CN101243091A; JP2008543867A; US20070149585A1; US7495111B2; EP1893617A1; MX2007015772A; AU2006259294A1; WO2006138549A1

Abstract

COMPOSTOS úTEIS COMO INIBIDORES DE SEROTONINA E AGONISTAS DE ANTAGONISTAS DE 5-HT~1A~. A presente invenção refere-se a derivados de 3-amino cromano e 2-amino tetralina e composições contendo tais compostos são descritos. Tais compostos são úteis para modulação da atividade de um receptor 5- HT~1A~ (agonização ou antagonização) em um paciente. Esses compostos são úteis ainda para inibição da ligação a um receptor de serotonina. Métodos de uso dos compostos 3-amino cromano e 2-amino tetralina e composições contendo tais compostos no tratamento de distúrbios de serotonina, tal como depressão e ansiedade, são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE SEROTONINA E AGONISTAS DEANTAGONISTAS DE 5-HT1A".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de 3-amino cromanoe 2-amino tetralina, e, em particular, ao seu uso como ambos inibidores dereabsorção de serotonina e agonistas e antagonistas de receptor 5-HT1A, eao seu uso relacionado para, inter alia, o tratamento e/ou prevenção de de-pressão e outras condições relacionadas a ou afetadas pela reabsorção deserotonina e o receptor 5-HT1A.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Distúrbio depressivo maior afeta uma estimativa de 340 milhõesde pessoas em todo o mundo. A depressão é o distúrbio psiquiátrico maisfreqüentemente diagnosticado e, de acordo com a Organização Mundial deSaúde, é o quarto maior problema de saúde pública. Se não tratada, os efei-tos da depressão podem ser devastadores, roubando das pessoas a energiaou motivação para realizar atividades do dia-a-dia e, em alguns casos, le-vando ao suicídio. Sintomas do distúrbio incluem sentimentos de tristeza ouvazio, falta de interesse ou prazer em quase todas as atividades e sentimen-tos de inutilidade ou culpa inapropriada. Em adição a custos pessoais dedepressão, o distúrbio também foi estimado resultar em mais de $40 bilhõesem custos anuais nos Estados Unidos apenas, devido à morte prematura,perda de produtividade e absenteísmo.

Inibidores de reabsorção de serotonina seletivos (SSRIs) têmtido sucesso significante no tratamento da depressão e doenças relaciona-das e se tornaram dentre os fármacos mais prescritos desde os anos 80.

Alguns dos SSRIs mais amplamente conhecidos são fluoxetina, sertralina,paroxetina, fluvoxamina e citalopram. Embora eles tenham um perfil de efei-to colateral favorável comparado a antidepressivos tricíclicos (TCAs), elestêm seu próprio conjunto particular de efeitos colaterais devido à estimulaçãonão-seletiva de sítios serotonérgicos. Eles tipicamente têm um início de açãolento, freqüentemente levando várias semanas para produzir seu efeito tera-pêutico integral. Ainda, eles foram geralmente verificados ser eficazes emmenos de dois terços dos pacientes.

SSRIs são acreditados funcionar através do bloqueio da reab-sorção neuronal de serotonina, aumentando a concentração de serotoninano espaço sináptico, e então aumentando a ativação de receptores de sero-tonina pós-sinápticos. Embora uma dose única de um SSRI possa inibir otransportador de serotonina neuronal, e então seria esperado aumentar aserotonina sináptica, aperfeiçoamento clínico tem sido observado apenasapós tratamento a longo prazo. Foi sugerido que o retardo no início de açãoantidepressiva dos SSRIs é o resultado de um aumento nos níveis de sero-tonina na vizinhança dos corpos de célula serotonérgica. Esta serotonina emexcesso é acreditada ativar auto-receptores somatodendríticos, isto é, recep-tores 5-HTia, reduzir a atividade de queima celular e, por sua vez, diminuir aliberação de serotonina em áreas do cérebro anterior. Este feedback negati-vo limita o aumento de serotonina sináptica que pode ser induzido por anti-depressivos agudamente. Com o tempo, os auto-receptores somatodendríti-cos se tornam dessensibilizados, permitindo que o efeito integral dos SSRIsseja expresso no cérebro anterior. Este período de tempo foi verificado cor-responder com a latência do início de atividade de antidepressivo [Perez, V.e outros, The Lancet, 1997, 349; 1594-1597].

Em contraste com SSRIs, um agonista ou agonista parcial de 5-HTia age diretamente nos receptores de serotonina pós-sinápticos para au-mentar a neurotransmissão serotonérgica durante o período de latência doefeito do SSRI. Deste modo, os agonistas parciais de 5-HTiA, buspirona egepirona [Feiger, A., Psychopharmacol. Bull., 1996, 32(4):659-665; Wllcox,C., Psychopharmacol Bull., 1996, 32(93):335-342] e o agonista de 5-HT1A,fIesinoxan [Grof, P., International Clinicai Psyehopharmaeology, 1993,8(3):167-172] mostraram eficácia em testes clínicos para o tratamento dedepressão. Ainda, tais agentes são acreditados estimular os auto-receptoressomatodendríticos, deste modo precipitando sua dessensibilização e diminu-indo o período de latência do SSRI. Um agente com um mecanismo duplode ação antidepressiva seria esperado ter eficácia maior e então reduzir onúmero de pacientes refratários a tratamento. Na verdade, o aumento dabuspirona para terapia de SSRI padrão mostrou produzir aperfeiçoamentoclínico notável em pacientes inicialmente não-responsivos à terapia antide-pressiva padrão [Dimitrious, E., J. Clinicai Psychopharmacol., 1998, 18(6):465-469].

Há ainda uma necessidade não satisfeita quanto a um único a-gente com um mecanismo de ação antidepressiva único, isto é, um que nãoapenas iniba ou bloqueie a reabsorção de serotonina (para aumentar os ní-veis de serotonina na sinapse), mas também antagonize os receptores 5-HT1a (para reduzir o período de latência). A presente invenção refere-se aessas, bem como outras finalidades importantes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de 3-amino cromanoe 2-amino tetralina e, em particular, a métodos de seu uso no tratamentoe/ou prevenção de distúrbios relacionados com serotonina, tal como depres-são (incluindo, mas não limitado a distúrbio depressivo maior, depressãoinfantil e distimia), ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbio do estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual (também conhecido como sín-drome pré-menstrual), distúrbios do déficit de atenção (com ou sem hiperati-vidade), distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedade social, dis-túrbio de ansiedade generalizada, obesidade, distúrbios alimentares tal co-mo anorexia nervosa e bulimia nervosa, renite vasomotora, vício de cocaínae álcool, disfunção sexual, déficits cognitivos resultantes de distúrbios neu-rodegenerativos tal como doença de Alzheimer e doenças relacionadas.Compostos preferidos têm a habilidade em se ligar a receptores 5-HT-ia, agircomo agonistas, agonistas parciais ou antagonistas nos receptores 5-HT1A eagem como inibidores de reabsorção de serotonina.

Em um aspecto, a presente invenção provê derivados de 3-amino cromano e 2-amino tetralina da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 5</formula>

seu estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável;

R3 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, -(CrC3)-alquila, -O-(C1-C3)-alquila, -(C3-C6)-CiCloaIquiIa, -SO2R20 ou -COR2O1 onde -(Ci-C3)-alquila, -O-(Ci-C3)-alquila ou -(C3-C6)-cicloalquila é opcionalmente ramificada,

R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila,-(Ci-C6)-alquila linear ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada,halogênio, -COR14, -ORi4, -SRi4, -SO2NR14R15, -NO2, -CONR14R15 ou -(C3-C6)-cicloalquila, onde um ou dois átomos de carbono da alquila, alquenila oucicloalquila são opcionalmente substituídos por um átomo de nitrogênio, oxi-gênio ou enxofre;

R6 é hidrogênio, uma -(Ci-C6)-alquila linear ou ramificada ou-(CH2)m-B linear ou ramificada, onde 1-3 átomos de carbono da cadeia -(C1-C6)-alquila ou -(CH2)m podem ser opcionalmente substituídos por um átomode nitrogênio ou oxigênio, contanto que R6 tenha pelo menos dois átomos decarbono em seqüência (-(Ci-C2)-) diretamente ligados ao nitrogênio da Fór-mula (I), onde B é uma (C3-C5)-CiCloaIquiIa, um anel (C5-C7)-carbocíclico sa-turado, parcialmente saturado ou aromático ou uma fenila fundida a um anel(C5-C7)-carbocíclico, saturado, parcialmente saturado ou aromático, onde oanel cicloalquila, fenila ou carbocíclico é opcionalmente substituído por um adois substituintes por anel, onde os ditos substituintes são independente-mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, -(C1-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, -(C3-C7)-carbociclo, -(C1-C6)-alcóxi, -OCF3, -(C6-C10)-arila e -(C2-C9)-IieterocicIo; ainda onde um ou doisátomos no anel no anel cicloalquila, fenila ou carbocíclico podem ser opcio-nalmeníe substituídos por um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e mé um número de 0 a 7;

R7 é selecionado de -(CrC6)-alquileno linear ou ramificado, -(C2-C6)-alquenileno linear ou ramificado ou -(CH2)P-(C3-C6)-CicIoaIquiI-(CH2)q-,cada um dos quais é opcionalmente substituído com um halogênio ou hidro-xila, onde pelo menos um átomo no anel da -(C3-C6)-cicloalquila é opcional-mente substituído com um nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e pelo menosdois átomos no anel do alquileno, alquenileno ou cicloalquila são átomos decarbono, e ρ e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2;

Q é selecionado de -(CrC3)-alquileno, -0-(C-i-C2)-alquileno,-(C2-C3)-alquenileno- ou -0-(C2)-alquenileno-, onde o alquileno ou alquenile-no é opcionalmente substituído com uma -(CrC3)-alquila ou um halogênio, eonde para -0-(CrC2)-alquileno- ou -0-(C2-C3)-alquenileno-, o O é diretamen-te ligado ao anel fenila;

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Re, R9, R10 e Rn são cada um independentemente hidrogênio,ciano, carboxamido, carboalcóxi, trifluormetila, hidróxi, -(Ci-C6)-alquila -linearou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada, halogênio, -OCF3, al-canoilóxi, alcanamido, alcanossulfonila, alcanossulfonamido, fenila, -NRi6Ri7-,-COR16, -OR16, -SRi6l -ORi6 ou -NO2, W, X e Y são cada um independente-mente -CRi8Ri9-, -O-, -NR18- ou -S-;

XeY são cada um independentemente -CR18R19-, -O-, -NR18-ou -S-;

Z1 é carbono ou nitrogênio, Z2 é carbono e Z3 é carbono, nitro-gênio, oxigênio ou enxofre; onde pelo menos um de Z1 e Z3 não é carbono,onde uma ligação dupla está opcionalmente presente entre Z1 e Z2, onde A-iestá ligado a R7 através de Z1, Z2 ou Z3 exceto quando Z3 é oxigênio, e aindaonde quando R7 for ligado a Z3, então Z3 é nitrogênio;

R12 e R13 são cada um independentemente hidrogênio ou uma-(CrCeJ-alquila linear ou ramificada, onde R12 e R13 podem ser ligados emqualquer um de Z1, Z2 ou Z3, e ainda onde R13 está opcionalmente presenteem Z1 ou Z2 quando Z3 é oxigênio;

R14, R15, R16, R-I7, R18 e R19 são cada um independentementehidrogênio, hidroxila, halogênio, uma (CrC6)-alquila linear ou ramificada ou(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada; R20 é um hidrogênio, uma (C1-C6)-alquila linear ou ramificada ou uma (C3-C7)-cicloalquila; e as linhas pontilha-das representam ligações duplas opcionais.

Em modalidades preferidas, no composto da Fórmula (I), onde Aé A2, Y é -NH- ou -O-. Alternativamente, em modalidades preferidas no com-posto da Fórmula (I), onde A é A-i, R7 está ligado em Z1, Z3 é -N-, R13 é hi-drogênio ou -CH3, e uma ligação dupla está presente entre Z1 e Z2. Em mo-dalidades preferidas adicionais, onde A é A1, Z1 é carbono, Z3 é -O-, Ri3 nãoestá presente e uma ligação dupla está presente entre Z1 e Z2.

Ainda, preferidos são compostos de acordo com a reivindicação1 da Fórmula (I), onde X é -O-.

Ainda preferidos são compostos da Fórmula (I) onde R6 é sele-cionado de:

-(CH2)m-B, m é O ou 1, e B é uma C3-C6-cicloalquila, uma C2-C4alquila linear ou uma C3-C5-alquila ramificada,-(CH2)m-B, m é O ou 1, e B é um anel (C5-C7)-CarbocicIico, ondeum a dois átomos no anel podem ser opcionalmente substituídos por umoxigênio, e

-(CH2)m-B, mé2, 3ou4eBé uma fenila fundida a um anel (C5-C7)-carbocíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático, onde o anelfenila ou carbocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois átomos dehalogênio, ainda onde um a dois átomos no anel do anel (C5-C7)-Carbociclicopodem ser opcionalmente substituídos por um átomo de nitrogênio ou oxigênio.

Em compostos preferidos de Fórmula (I), A é

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Alternativamente, em modalidades preferidas, A é

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R12 é uma -(Ci-C6)-alquila linear, de preferência metila ou etila.

Também preferidos são compostos de Fórmula (I), onde A é

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Em modalidades preferidas de compostos de Fórmula (I), pelomenos um de R5, R8, R9, R10 e R11 é flúor. Em modalidades particulares, R8,R9 e R11 são hidrogênio e Rioé flúor.

Ainda, R3 é de preferência -CH3 ou hidrogênio, e, com mais pre-ferência, -CH3 em modalidades particulares.

Q é de preferência -CH2-, -(CH2)2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)2-,-CH2=CH2- ou -O-CH2=CH2-.

De preferência, no composto de Fórmula (I), R4 ou R5 é -O-CH2ou -NO2. Em modalidades adicionais, R4 é de preferência hidrogênio. Moda-lidades adicionais incluem R5, de preferência sendo -OR14, halogênio ou hi-drogênio e em particular R5 sendo -OCH3.

R7 é de preferência um -(CrC4)-alquileno ou -(CH2)p-(C3-C6)-cicloalquil-(CH2)q- linear. Em modalidades adicionais, R7 é

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Ainda preferido são compostos de Fórmula (I), onde Ri0 é umgrupo nitrila.

Em algumas modalidades preferidas, a presente invenção provêcompostos de Fórmula (Ia):

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onde R3, FU, R5, R6, R7, Re, R9. R10 e Rn são conforme anteriormente defini-do ou um pró-fármaco, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitáveldele.

Em outras modalidades preferidas, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ib)

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde R3, R4, R5, R6> R7. Re, R9, R10 e Rn são conforme anteriormente defini-do ou um pró-fármaco, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitáveldele.

Em modalidades adicionais, os compostos são de Fórmula (Ic)

<formula>formula see original document page 11</formula>onde R3, FU, R5, Re, R7, Re, R9, R10, R11 © R12 são conforme anteriormentedefinido ou um pró-fármaco, estereoisômero ou sal farmaceuticamente acei-tável dele. Modalidades particulares incluem pelo menos um do que segue:R3, R4, Re, Rge Rn são hidrogênio; R5 é -OCH3 ou flúor; R6 é -(CH2)m-B1com -B sendo uma -(C3-C5)-cicloalquila (em particular onde m é 1 e B é umanel C4-cicloalquila, isto é, anel ciclobutila); R7 é -(CH2)p-(C3-C6)-cicloaquil-(CH2)q- (particularmente onde péOeqéloupéleqéO, ea cicloalquila é-C4-cicloalquila, isto é, -ciclobutila-); R10 é um halogênio, de preferência flúor;e R-12 é uma -(Ci-C6)-alquila, de preferência um grupo metila ou etila.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se aos com-postos ou um pró-fármaco, estereoisômero ou sal farmaceuticamente acei-tável dele do composto da Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) ouFórmula (Ic) e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade, os compostos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) ouFórmula (Ic) são úteis como inibidores de reabsorção de serotonina.

Em uma modalidade adicional, os compostos ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) ou Fór-mula (Ib) ou Fórmula (Ic) são úteis como agonistas e/ou antagonistas de re-ceptores 5-HT-1a.

A presente invenção também provê métodos de tratamento e/ouprevenção de um distúrbio relacionado com serotonina em um paciente sus-peito de sofrer de um distúrbio relacionado com serotonina compreendendoa etapa de administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) ou Fórmula (lb). Emuma modalidade adicional, a presente invenção provê métodos para trata-mento e/ou prevenção de depressão (incluindo, mas não limitado a, distúrbiodepressivo maior, depressão infantil e distimia), ansiedade, distúrbio do pâ-nico, distúrbio do estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual(também conhecido como síndrome pré-menstrual), distúrbio do déficit deatenção (com ou sem hiperatividade), distúrbio obsessivo compulsivo, dis-túrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade generalizada, obesidade,distúrbios alimentares tal como anorexia nervosa e bulimia nervosa, renitevasomotora, vício de cocaína e álcool, disfunção sexual, déficits cognitivosresultantes de distúrbios neurodegenerativos tal como doença de Alzheimere doenças relacionadas.

Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a métodosde inibição de reabsorção de serotonina em um paciente com necessidadedele, compreendendo a etapa de administrar a um paciente de uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou Fórmula(Ia) ou Fórmula (Ib).

A presente invenção refere-se também a um método de agoni-zação e/ou antagonização de receptores 5-HT1A em um paciente com ne-cessidade dele compreendendo a etapa de administrar ao paciente umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou Fór-mula (Ia) ou Fórmula (Ib).

A presente invenção refere-se ainda a um método de fabricaçãode um composto da invenção da Fórmula (I), onde o dito método compreende

(a) nitração de um composto de fórmula (II)

<formula>formula see original document page 13</formula>

(b) redução do composto para prover um composto de fórmula(III)

<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>

(c) submissão do composto da fórmula (III) à aminação reduti-va com um aldeído de fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde R2 é o aldeído correspondente de R7 sob condições sufici-entes para produzir um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde o dito composto de fórmula (V) é opcionalmente submetidoa uma alquilação na presença de uma base sob condições eficazes paraproduzir um composto de fórmula (VI)

<formula>formula see original document page 14</formula>ou é opcionalmente submetido a uma aminação redutiva atravésde reação com um composto de fórmula R6CHO para produzir um compostode fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 15</formula>

É ainda compreendido um método de fabricação de um compos-to da invenção de Fórmula (I)1 onde o dito método compreende(a) combinação de um composto de fórmula (III)

<formula>formula see original document page 15</formula>

com um composto de fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 15</formula>

onde R2 é a amina correspondente de R7, sob condições suficientes paraaminação redutiva;

(b) combinação do produto de (a) com um composto de fórmu-la R6CHO sob condições para aminação redutiva, para seobter um composto de fórmula (IX)<formula>formula see original document page 16</formula>

De preferência, o método compreende ainda a etapa de alquila-ção do composto de fórmula (II) com um haleto de alquila sob condições su-ficientes para produzir um composto de fórmula (IIa)

<formula>formula see original document page 16</formula>

antes da etapa (b), onde R3 é uma -(CrC3)-alquila.

A presente invenção provê ainda um método de fabricação deum composto de fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde o dito método compreende

(a) submisssao de um composto de Formula (X)

<formula>formula see original document page 16</formula>a uma reação de rearranjo sob condições suficientes para produzir um com-posto de fórmula (XI)

<formula>formula see original document page 17</formula>

(b) isolamento do composto de fórmula (XI),

(c) desproteção do composto de fórmula (XI) para produzir umcomposto de fórmula (XII)

<formula>formula see original document page 17</formula>

A presente invenção inclui ainda um método com o que o com-posto de fórmula (XII) é submetido a uma reação de propargilação sob con-dições suficientes para produzir um composto de fórmula (XIIa)

<formula>formula see original document page 17</formula>

submissão do composto de fórmula (XIIa) a uma reação de cicli-zação sob condições suficientes para produzir um composto de fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 18</formula>

(ΧΙII).

De preferência, R3 é hidrogênio ou uma -(CrC3)-alquila. Para R3ser uma alquila, por exemplo, o composto é alquilado através de reação comum haleto de alquila sob condições suficientes para substituir R3 por H. Ou-tros métodos conhecidos na técnica podem ser usados para substituir gru-pos R3 adicionais.

Adicionalmente, a invenção provê um método de fabricação deum composto da Fórmula (I), onde o dito método compreende

<formula>formula see original document page 18</formula>

(b) redução do composto para produzir um composto de fór-mula (XIV)

<formula>formula see original document page 18</formula>

e(c) submissão do composto de fórmula (XIV) à aminação redu-tiva com um aldeído de fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde R2 é o aldeído correspondente de R7 sob condições sufici-entes para produzir um composto de fórmula (XV)

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde o dito composto de fórmula (XV) é opcionalmente submeti-do a uma alquilação na presença de uma base sob condições eficazes paraproduzir um composto de fórmula (XVI)

<formula>formula see original document page 19</formula>

onde R6 é uma -(Ci-C3)-alquila ou é opcionalmente substituído auma aminação redutiva através de reação com um composto de fórmulaR6CHO para produzir um composto de fórmula (XVII)<formula>formula see original document page 20</formula>

onde R6 é conforme definido na reivindicação 1.

A invenção provê ainda um método de fabricação de um com-posto de Fórmula (I), onde o método compreende

(a) combinação de um composto de fórmula (XIV)

<formula>formula see original document page 20</formula>

com um composto de fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 20</formula>

sob condições para aminação redutiva;

(b) combinação do produto de (a) com um composto de fór-mula R6CHO sob condições para aminação redutiva, parase obter um composto de fórmula (XVI)<formula>formula see original document page 21</formula>

A presente invenção provê ainda um método de fabricação deum composto de fórmula (IIb)

<formula>formula see original document page 21</formula>

compreendendo

(a) proteção de um ácido carboxílico de fórmula (XVII)

<formula>formula see original document page 21</formula>

onde R1 é -Br, -CI ou -OSO2CF3, através de alquilação sob condições sufici-entes para produzir um composto de fórmula (XVIII)

<formula>formula see original document page 21</formula>

(b) substituição de R-ι com um grupo metila para produzir umcomposto de fórmula (XIX)<formula>formula see original document page 22</formula>

halogenação do composto de fórmula (XIX) e aquecimentosob condições suficientes para produzir um composto defórmula (XX)

<formula>formula see original document page 22</formula>

desproteção do composto de fórmula (XX) sob condiçõessuficientes para produzir um composto de fórmula (XXI)

<formula>formula see original document page 22</formula>

propargilação sob condições suficientes para produzir umcomposto de fórmula (XXII)

<formula>formula see original document page 22</formula>

submissão do composto da fórmula (XXII) a uma reação deciclização sob condições suficientes para produzir umcomposto de fórmula (IIb)

<formula>formula see original document page 23</formula>

De preferência, R3 é hidrogênio ou uma -(Ci-C3)-alquila. Para R3ser uma alquila, por exemplo, o composto pode ser alquilado através de rea-ção com um haleto de alquila sob condições suficientes para substituir R3por H. Outros métodos conhecidos na técnica podem ser usados para subs-tituir grupos R3 adicionais.

Um método de fabricação de um composto de fórmula (XXIII)

<formula>formula see original document page 23</formula>

compreendendo

(a) reação de um composto de fórmula (XXIV)

<formula>formula see original document page 23</formula>

com um composto de fórmula (XXV)

<formula>formula see original document page 23</formula>

sob condições suficientes para produzir um composto de fórmula (XXVI)<formula>formula see original document page 24</formula>

redução do composto de Fórmula (XXVI) para produzir ummetil éster saturado de fórmula (XXVII)

<formula>formula see original document page 24</formula>

hidrólise do éster sob condições suficientes para prover umácido carboxílico de fórmula (XXVIII)

<formula>formula see original document page 24</formula>

ciclização do ácido carboxílico através de aquecimento napresença de um ácido Lewis sob condições suficientes pa-ra prover um composto de fórmula (XXIX)

<formula>formula see original document page 24</formula>A invenção provê ainda um método, método que compreendeainda

(e) submissão do composto de fórmula (XXIX) a uma reaçãode rearranjo sob condições de reação suficientes para pro-duzir um composto de fórmula (XXX)

<formula>formula see original document page 25</formula>

(b) isolamento do composto de fórmula (XXX),

(c) desproteção do composto de fórmula (XXX) para produzirum composto de fórmula (XXXI)

<formula>formula see original document page 25</formula>

Um composto de fórmula XXXI pode ser opcionalmente substi-tuído com R3 conforme definido na Fórmula I através de métodos conheci-dos daqueles versados na técnica.

Deve ser compreendido que esses processos preferidos podemser modificados de acordo com habilidade comum na técnica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS

(a) Definições

O termo "(Ci-C6)-alquila" conforme aqui usado refere-se a umhidrocarbono saturado, linear ou ramificado tendo de a partir de 1 a 6 áto-mos de carbono. Grupos (CrC6)-alquila representativos incluem, mas nãoestão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila neoexila. Em uma modali-dade, o grupo (CrC6)-alquila é substituído com um ou mais dos grupos queseguem: halogênio, -N3, -NO2, -CN1 -OR', -SR', -SO2R', -SO2N(R1)2, -N(R1)2,-COR', -CO2R11 -NR5CO2R', -NR1COR', - NR1 CONR1 ou -CON(R1)2lOnde cadaR' é independentemente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não-substituída.

O termo "(C2-C6)-alquenila" conforme aqui usado refere-se a umhidrocarbono linear ou ramificado de a partir de 2 a 6 átomos de carbono etendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em uma modalidade,a (C2-C6)-alquenila tem uma ou duas ligações duplas. A porção (C2-C6)-alquenila pode existir na conformação E ou Z e os compostos da presenteinvenção incluem ambas conformações. Em uma modalidade, o grupo (C2-C6)-alquenila é substituído com um ou mais dos grupos que seguem: halogê-nio, -N3, -NO2, -CN, -OR1, -SR1, -SO2R1, -SO2N(R1)2, -N(R1)2, -COR1, -CO2R1,-NRCO2R1, -NR1COR', -NRCONR' ou -CON(R1)2, onde cada R' é indepen-dentemente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não-substituída.

O termo "(C2-C6)-alquinila" conforme aqui usado refere-se a umhidrocarbono linear ou ramificado tendo de a partir de 2 a 6 átomos de car-bono e tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em uma mo-dalidade, o grupo (C2-C6)-alquinila é substituído com um ou mais dos gruposque seguem: halogênio, -N3, -NO2, -CN, -OR1, -SR11-SO2R', -SO2N(R1)2, -N(R1)2,-COR1, -CO2R11 -NR CO2R11 -NR1COR', -NR1CONR'ou -CON(R1)2l onde cadaR' é independentemente hidrogênio ou (Ci-C6)-alquila não-substituída.

O termo "administrar", "administrando" ou "administração" con-forme aqui usado refere-se a ou administrar diretamente um composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto ou uma composição a um animalou administrar um derivado de pró-fármaco ou análogo do composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto ou composição ao animal, quepode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpodo animal.

O termo "animal" conforme aqui usado inclui, sem limitação, umser humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo,vaca, porco, macaco, chimpanzé, babuíno ou fíhesus. Em uma modalidade,o animal é um mamífero. Em outra modalidade, o animal é um ser humano.

O termo "arila" conforme aqui usado refere-se a uma espéciearomática contendo 1 a 3 anéis aromáticos, ou fundidos ou ligados. Em umamodalidade, o grupo arila é substituído com um ou mais dos grupos que se-guem: VH, -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, - V-CN1 -V-OR', -V-SR', -V-SO2R5,-V-S02N(R' )2, -V-N(R' )2, -V-COR1 , -V-CO2R' , -V-NR1 CO2R' , -V- NR' COR',-V-NR5CONR' ou -V-CON(R' )2, onde cada R' é independentemente hidro-gênio ou (CrC6)-alquila não-substituída; e onde cada V é independentemen-te uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.

O termo "condições eficazes para" conforme aqui usado refere-se a condições de reação sintética que serão aparentes àqueles versadosna técnica de química orgânica sintética.

O termo "grupo cíclico11 conforme aqui usado inclui um grupo ci-cloalquila e um grupo heterocíclico. Qualquer posição no anel adequada dogrupo cíclico pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida.Em uma modalidade, o grupo cíclico é substituído com um ou mais dos gru-pos que seguem: VH, -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, - V-CN, -V-OR1, -V-SR1,-V-SO2R1, -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR1, -V-CO2R1, -V- NRCO2R1,-V-NR1COR1, -V-NRCONR1 ou -V-CON(R' )2, onde cada R' é independente-mente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não-substituída; e onde cada V é inde-pendentemente uma ligação ou (Ci-C6)-alquila.

O termo "grupo cicioalquila" conforme aqui usado refere-se a umanel carbono saturado ou parcialmente insaturado de três a sete membros.Qualquer posição no anel adequada do grupo cicioalquila pode ser covalen-temente ligada à estrutura química definida. Grupos cicioalquila exemplaresincluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Em umamodalidade, o grupo cicioalquila é substituído com um ou mais dos grupos queseguem: VH, -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR1, -V-SR11 -V-SO2R11-V-SO2N(R1)2, -V- N(R1)2l-V-COR1, -V-CO2R11 -V-NRCO2R', -V-NR1COR11 -V-NR1CONR' ou -V-CON(R' )2, onde cada R' é independentemente hidrogênioou (CrC6)-alquila não-substituída; e onde cada V é independentemente umaligação ou (C1-C6)^IquiIa.

O termo "quantidade eficaz" conforme aqui usado refere-se auma quantidade de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de umcomposto que, quando administrado a um animal, é eficaz para prevenir,para pelo menos parcialmente melhorar, ou para curar, uma condição daqual o animal sofre ou é suspeito de sofrer.

O termo "veículo", conforme aqui usado, deve compreender veí-culos, excipientes e diluentes.

O termo "pró-fármaco", conforme aqui usado, significa um com-posto que é conversível in vitro por meios metabólicos (por exemplo, atravésde hidrólise) em um composto de Fórmula (I), (Ia) ou (Ib).

O termo "halogênio" conforme aqui usado refere-se a flúor, cloro,bromo e iodo.

O termo "grupo heterocíclico" conforme aqui usado refere-se aum grupo cicloalquila saturado, parcialmente saturado ou insaturado de trêsa sete membros onde um a quatro dos átomos de carbono no anel foramindependentemente substituídos com um átomo de Ν, O ou S. Qualquer po-sição no anel adequada do grupo heterocíclico pode ser covalentementeligada à estrutura química definida. Grupos heterocíclicos exemplares inclu-em, mas não estão limitados a, azepanila, azetidinila, aziridinila, furanila,furazanila, homopiperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, isotiazolila, isoxa-zolila, morfolinila, oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidi-nila, fenantridinila, fenantrolinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila,pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazo-Iila1 piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila,tetraidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila,tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila e triazolila. Em uma modali-dade, o grupo heterocíclico é substituído com um ou mais dos grupos queseguem: VH, -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R',-V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR1, -V-CO2R1, -V-NR1CO2R', -V-NR1COR1, -V-NR1 CONR1 ou -V-CON(R' )2, onde cada V é independentemente uma liga-ção ou (CrC6)-alquila.

O termo "isolado e purificado" conforme aqui usado refere-se aum componente separado de outros componentes de uma mistura de reaçãoou uma fonte natural. Em certas modalidades, o isolato contém pelo menoscerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelomenos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%,pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 98% do compostoou sal farmaceuticamente aceitável do composto em peso do isolato.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme aqui usadorefere-se a um sal de um ácido e um átomo de nitrogênio básico de umcomposto da presente invenção. Sais exemplares incluem, mas não estãolimitados a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, cloridrato, bromidrato,hidrobromidrato, iodo, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato,lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato,ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato,sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato,benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, canforsulfonato, naftalenossulfona-to, propionato, succinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato,ftalato e pamoato. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" conforme aquiusado refere-se também a um sal de um composto da presente invençãotendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo funcional de ácido car-boxílico, e uma base. Bases exemplares incluem, mas não estão limitadas a,hidróxido de metais alcalinos incluindo sódio, potássio e lítio; hidróxidos demetais alcalino-terrosos tal como cálcio e magnésio; hidróxidos de outrosmetais, tal como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas tal como mono-, di- ou tri-alquilaminas não-substituídas ou substituídas com hidroxila, dici-cloexilamina; tributil amina; piridina; N-metila, N-etilamina; dietilamina; trieti-lamina; mono- , bis- ou tris-(2-OH-(CrC6)-alquilamina), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfo-lina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e amino ácidos tal como arginina,Iisina e similar. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também inclui umhidrato de um composto da presente invenção.

O termo "fenila" conforme usado aqui refere-se a um grupo fenilasubstituído ou não-substituído. Em uma modalidade, o grupo fenila é substituí-do com um ou mais dos grupos que seguem: VH, -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2,-V-CN, -V-OR', -V-SR', -V- SO2R', -V-SO2N(R1)2, -V-N(R1)2, -V-COR11 -V-CO2R11-V-NROO2R1, -V-NR1COR1, -V-NR1CONR' ou -V-CON(R1)2l onde cada R' éindependentemente hidrogênio ou (CrC6)-alquila não-substituída; e ondecada V é independentemente uma ligação ou (CrC6)-alquila.

O termo "substancialmente livre de seu enantiômero oposto cor-respondente" conforme aqui usado significa que o composto não contémmais do que cerca de 10% em peso de seu enantiômero oposto correspon-dente. Em outras modalidades, o composto que é substancialmente livre deseu enantiômero oposto correspondente contém não mais do que cerca de5%, não mais do que cerca de 1%, não mais do que cerca de 0,5% ou nãomais do que cerca de 0,1% em peso de seu enantiômero oposto correspon-dente. Um enantiômero que é substancialmente livre de seu enantiômerooposto correspondente inclui um composto que foi isolado e purificado ou foipreparado substancialmente livre de seu enantiômero posto correspondente.

O termo "tautômero" conforme aqui usado refere-se a compostosproduzidos através do fenômeno onde um próton de um átomo de uma mo-lécula muda para outro átomo. Vide, por exemplo, Jerry March, AdvancedOrganic Chemistry: Reactions1 Mechanisms and Structures, Quarta Edição,John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992).

(b) Compostos e Sais Farmaceuticamente Aceitáveis de Compostos da Invenção

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I):<formula>formula see original document page 31</formula>

ou um pró-fármaco, estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável de-le, onde

R3 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, -(Ci-C3)-alquila, -O-(C1-C3)-alquila, -(C3-C6)-cicloalquila, -SO2R20 ou -COR20, onde -(Ci-C3)-alquila, -O-(CrC3)-alquila ou -(C3-C6)-CicIoaIquiIa é opcionalmente ramificada,

R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila,-(Ci-C6)-alquila linear ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada,halogênio, -CORi4, -ORm, -SR14, -SO2NR14R15, -NO2, -CONR14R15 ou -(C3-C6)-cicloalquila, que contém opcionalmente um átomo de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre;

R6 é hidrogênio, uma -(CrC6)-alquila linear ou ramificada ou-(CH2)m-B linear ou ramificada, a -(Ci-C6)-alquila ou -(CH2)m pode ser opcio-nalmente substituída por um átomo de nitrogênio ou oxigênio contanto queR6 tenha pelo menos dois átomos de carbono em seqüência diretamenteligados ao nitrogênio da Fórmula (I), onde B é uma (C3-C5)-cicloalquila, umanel (C5-C7)-carbocíclico saturado, parcialmente saturado ou aromático ouuma fenila fundida a um anel (C5-C7)-carbocíclico, saturado, parcialmentesaturado ou aromático, onde o anel cicloalquila, fenila ou carbocíclico é op-cionalmente substituído por um a dois substituintes por anel, onde os ditossubstituintes são independentemente selecionados do grupo consistindo emhalogênio, ciano, -(C1-C6)-BlquiIa, -(C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, -(C3-C7)-carbociclo, -(CrC6)-alcóxi, -OCF3, -(C6-C10)-arila e -(C2-Cg)-IieterocicIo;ainda onde um ou dois átomos no anel no anel cicloalquila, fenila ou carbo-cíclico podem ser opcionalmente substituídos por um átomo de nitrogênio,oxigênio ou enxofre, e m é um número de 0 a 7;

R7 é selecionado de -(CrC6)-alquileno linear ou ramificado, -(C2-C6)-alquenileno linear ou ramificado ou -(CH2)P-(C3-C6)-CiCloaIquiI-(CH2)q-,cada um dos quais é opcionalmente substituído com um halogênio ou hidro-xila, onde um ou dois átomos no anel da cicloalquila podem ser opcional-mente substituídos por um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e ρ e qsão cada um independentemente 0, 1 ou 2;

Q é selecionado de -(CrC3)-alquileno, -0-(CrC2)-alquileno, -(C2-C3)-alquenileno- ou -0-(C2)-alquenileno-, onde o alquileno ou alquenileno éopcionalmente substituído com uma -(CrC3)-alquila ou um halogênio, e on-de para -0-(Ci-C2)-alquileno- ou -0-(C2-C3)-alquenileno-, o O é diretamenteligado ao anel fenila;

<formula>formula see original document page 32</formula>

R8, R9. R-io e R11 são cada um independentemente hidrogênio,ciano, carboxamido, carboalcóxi, trifluormetila, hidroxila, -(CrC6)-alquila linearou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada, halogênio, -OCF3, alca-noilóxi, alcanamido, alcanossulfonila, alcanossulfonamido, fenila, -NR16Ri7-,-CORi6, -OR16, -SR16, -OR16 ou -NO2, W, X, Y e Z são cada um independen-temente -CRi8Ri9-, -O-, -NR18- ou -S-;

X e Y são cada um independentemente -CR18Ri9-, -O-, -NR18-ou -S-;

Z1 é carbono ou nitrogênio, Z2 é carbono e Z3 é carbono, nitro-gênio, oxigênio ou enxofre; onde pelo menos um de Z1 e Z3 não é carbono,onde uma ligação dupla está opcionalmente presente entre Z1 e Z2, onde A-iestá ligado a R7 através de Z-i, Z2 ou Z3 exceto quando Z3 é oxigênio, e aindaonde quando R7 for ligado a Z3, então Z3 é nitrogênio;

R12 e R13 são cada um independentemente hidrogênio ou uma -(C-i-C6)-alquila linear ou ramificada, onde R12 e R13 podem ser ligados emqualquer um de Z1, Z2 ou Z3, e ainda onde R13 está opcionalmente presenteem Z1 ou Z2 quando Z3 é oxigênio;

R14, R15, R16, R17, Ri8 e R-I9 são cada um independentementehidrogênio, hidroxila, halogênio, uma (CrC6)-alquila linear ou ramificada ou(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada; R2O é um hidrogênio, uma (C1-C6)-alquila linear ou ramificada ou uma (C3-C7)-cicloalquila; e as linhas pontilha-das representam ligações duplas opcionais.

A presente invenção refere-se a ambos estereoisômeros ReSdos derivados de 3-amino cromano ou 2-amino-tetralina, bem como a mistu-ras racêmicas dos estereoisômeros R e S. Em todo o presente pedido, onome do produto da presente invenção, onde a configuração absoluta dos 3-amino-cromanos ou 2-amino-tetralinas não é indicada, pretende compreen-der os enantiômeros ReS individuais, bem como misturas racêmicas.

A presente invenção refere-se também a ambos estereoisôme-ros R e S no carbono alfa ou beta do nitrogênio básico. Em todo presentepedido, o nome do produto da presente invenção, onde a configuração abso-luta nas duas posições acima não é indicada, pretende compreender os e-nantiômeros ReS individuais.

Onde um estereoisômeros for preferido, ele pode em algumasmodalidades ser provido substancialmente livre do enantiômero correspon-dente. Deste modo, um enantiômero substancialmente livre do enantiômerocorrespondente refere-se a um composto que é isolado ou separado atravésde técnicas de separação ou preparado livre do enantiômero corresponden-te. "Substancialmente livre", conforme aqui usado, significa que o compostoé feito de uma proporção significantemente maior de um estereoisômero, depreferência menos do que cerca de 50%, com mais preferência menos doque cerca de 75% e com mais preferência ainda menos do que cerca de90%. O estereoisômero preferido foi isolado de misturas racêmicas atravésde cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) usando uma colunaquiral.

Os compostos de Fórmula (I) que seguem são particularmentepreferidos:

8-{[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

(8S)-8-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

(8R)-8-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidro-pirano[3 ,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

(8S)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

(8R)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-{ciclobutil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-{(ciclobutilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropira-no[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-{(ciclobutilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](metil)amino]-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;

8-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoin-dol-1 (7H)-ona;

8-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-2,3,8.9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-{(cicloexilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il^[3,2-e] isoindol- 1(7H)-ona;

8-{benzil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](3-furilmetil)amino]-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-{[3-(57-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] iso-indol- 1(7H)-ona;

8-{ciclobutil[3-(5,7-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino]-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] isoindol-1(7H)-ona;

3-{3-[(1 -oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila;

3-{3-[(ciclopropilmetil)(1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino]propil}-1H-indol-5-carbonitrila;

3-(3-{(ciclopropilmetil)[(8S)-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il]amino}propil)-1 H-indol-5-carbonitrila;

3-(3-{(ciclopropilmetil)[(8R)-1 -oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il]amino}propil)-1 H-indol-5-carbonitrila;

8-{ [4-(5-fIuor-1 H-indol-3-il)butil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-{(ciclopropilmetil)[4-(5-flúor-1 H-indol-3-il)butil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-{[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1 H-carbazol-3-il)metil]amino}-2,3,8,9- tetraidropi-rano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

(8S)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

(8R)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](metil)am[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-2-metil-2,3,8,9-tetraidropira-no [3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-{ciclobutil[3-(5-flúor-1H-indol-3-ií)propil]amino}-2-metil-2,3,8>9-tetraidropi-rano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;

8-{(ciclobutilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

3-{3-[(2-metil-1 -oxo-1 ,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino] pro-pil}-1 H-indol-5-carbonitrila;

3-{3-[(ciclopropilmetil)(2-metil-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoin-dol-8-il)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila;

8-{[3-(5,7-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] isoindol-1(7H)-ona;

8-{(ciclopropilmetil)[3-(5,7-diflúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropírano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8-{[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1 H-carbazol-3-il)metil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8- {(ciclopropilmetil)[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1 H-carbazol-3- il)metil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

8- {ciclobutil[(6-flúor-2,3,4,9-tetraídro-1H-carbazol-3-il)metil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;

9-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](metil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

9-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

G-^S-íõ^lúor-IH-indol-S-iOpropi^propiOaminoJ-S^.Q.IO-tetraidro^H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

9-[[3-(5-f lúor-1 H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-3,4,9, 10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

9-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,1O-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;

9-{ciclobutil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

9-[[3-(5-fiúor-1 H-indol-3-il)propil](isoproprl)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pira-no[2,3-h]isoquinoiin-1 (8H)-ona;

9-{benzil[3-(5-flúor-1HHndol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h] isoquinolin-1 (8H)-ona;

9-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](piridin-4-ilmetil)amino]-3,4,9,1O-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;

9-[[3-(5-f!úor-1 H-indol-3-il)propil](3,3,3-trifluorpropil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;

6-flúor-9-{[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

9-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-6-flúor-3,4,9,1O-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;

9-{etil[3-(5-f lúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-6-flúor-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano [2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;

8-{Ciclopropilmetil-[3-(5-ílúor-3-metil-2,3-diidro-1 H-indol-3-ilmetil)-ciclobutil]-amino}-5-metóxi-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano[3,2-e]isoindol-1-ona;

8-{Ciclopropilmetil-[3-(5-flúor-3-metil-2,3-diidro-1H-indol-3-ilmetil)-ciclobutilJ-amino}-5-flúor-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano[3,2-e]isoindol-1-ona;

8-{Ciclobutilmetil-[3-(5-flúor-3-metil-2,3-diidro-1 H-indol-3-ilmetil)-ciclobutil]-amino}-5-metóxi-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano[3,2-e]isoindol-1-ona; ou

8- {Ciclobutilmetil-[3-(5-flúor-3-metil-2,3-diidro-1 H-indol-3-ilmetil)-ciclobutil]-amino}-5-flúor-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano[3,2-e]isoindol-1-ona.

O composto de Fórmula geral (I) e compostos de estruturas (Ia)e (Ib) podem ser preparados através de técnicas sintéticas convencionais.Nas técnicas sintéticas que seguem, solventes polares apróticos adequadosincluem, mas não estão limitados a, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida,tetraidrofurano, acetona e etanol. Agentes de ligação ácidos adequados in-cluem, mas não estão limitados a, bases terciárias orgânicas, tal como, porexemplo, trietilamina, trietanolamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU)e diisopropiletilamina (DIPEA); e carbonatos de metal alcalino, tal como, porexemplo, carbonato de potássio e carbonatos de sódio. Agentes de reduçãoadequados incluem, mas não estão limitados a, cianoboroidreto de sódio etriacetoxiboroidreto de sódio.

Métodos para fabricação de derivados de indol, benzotiofeno,benzofurano e indeno cicloalquilfundidos são descritos no Pedido ProvisórioNo. 60/653.666 (AM 101783) depositado em_de fevereiro de 2005. Méto-dos de fabricação de derivados de 3-amino-cromano e 2-amino-tetralina sãodescritos no Pedido No. 10/898.866 depositado em 26 de julho de 2004. Asdescrições e métodos para fabricação desses compostos são aqui incorpo-rados a título de referência em sua totalidade.

Esquema(s) Sintético(s) Geral(ais) para Preparação de Compostos

Compostos de Fórmula (I) podem ser preparados através de mé-todos convencionais conforme ilustrado nos esquemas sintéticos que se-guem.

De acordo com o Esquema I, um ácido orto-bromobenzóico a-dequadamente substituído é protegido como o metil éster através de alquila-ção com iodeto de metila na presença de uma base tal como DBU em umsolvente polar tal como DMF. A funcionalidade bromo é substituída por umametila em tratamento com dimetilzinco na presença de um catalisador deníquel. Brominação benzílica sob condições padrão seguido por aquecimen-to com amônia resulta na lactama. Desproteção do metil éter sob condiçõespadrão com um ácido Lewis tal como BBr3 resulta no fenol. O fenol é pro-pargilado sob condições padrão com brometo de propargila e uma base talcomo carbonato de potássio. O éter de propargila é então submetido a a-quecimento em Ν,Ν-dietilanilina para resultar no diidropirano.Esquema 1

<formula>formula see original document page 39</formula>

Conforme mostrado no Esquema 2, o diidropirano é submetido ànitração com nitrito de sódio e iodo. Redução da nitroolefina com boroidretode sódio e sílica resulta no composto nitro saturado, que é reduzido na ami-na através de tratamento com níquel Raney e hidrazina.

Esta amina é então submetida à aminação redutiva sob condi-ções padrão com um aldeído apropriadamente substituído na presença decianoboroidreto de sódio e ácido acético em um solvente polar tal como me-tanol. Os grupos R8 e Rio são conforme definido.

Esta amina secundária é então submetida a uma de duas condi-ções de reação dependendo da escolha de R6 que é requerida. Quando R6 émetila, a amina secundária é alquilada com tetrafluorborato de trimetiloxôniona presença de uma base tal como base de Hunig (diisopropiletilamina). Pa-ra o resto, uma segunda aminação redutiva dá compostos adicionais da pre-sente invenção onde R6 é conforme definido na estrutura genérica. A prepa-ração do aldeído bicíclico empregado nesta síntese foi anteriormente descri-ta no Pedido U.S. No. 10/898.866 depositado em 26 de julho de 2004, que épor isso incorporado a título de referência em sua totalidade.Esquema 2

<formula>formula see original document page 40</formula>

Compostos da presente invenção podem ser também prepara-dos como no Esquema 3 através de duas aminações redutivas sucessivas.

A preparação do aldeído tricíclico foi anteriormente descrita no Pedido Provi-sório No. 60/653.666 (AM101783) depositado em_de fevereiro de 2005,que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 40</formula>

O Esquema 4 descreve a preparação de compostos na presenteinvenção onde o nitrogênio na porção Iactama é alquilado. No estágio dodiidropirano, que é preparado conforme descrito no Esquema 1, alquilaçãocom um haleto de alquila tal como iodeto de metila (Mel) após tratamentocom uma base tal como hidreto de sódio (NaH)1 resulta na Iactama alquilada.O resto da síntese segue a seqüência descrita no Esquema 2.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 41</formula>

O Esquema 5 descreve a síntese de compostos da presente in-venção que contêm um anel Iactama de seis membros. Uma indanona apro-priadamente substituída é submetida a um rearranjo Schmidt modificadocom azida de sódio e ácido metanossulfônico. Esta reação resulta em umamistura de Iactamas regioisoméricas da quais a Iactama desejada é separa-da através de cromatografia de coluna padrão. Esta Iactama é então subme-tida à mesma seqüência de etapas descrita nos Esquemas 1 e 2 para resul-tar nos alvos desejados.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula>

O Esquema 6 descreve a preparação de intermediários que con-têm um substituinte flúor para para o grupo carbonila da lactama. Um bro-mobenzeno apropriadamente substituído é submetido a uma reação Heckcom acrilato de metila na presença de uma quantidade catalítica de acetatode paládio (Pd(OAc)2) e tri-o-tolilfosfina (P(o-tol)3). O metil éster insaturado éreduzido no metil éster saturado sob condições de hidrogenação padrão u-sando paládio sobre carbono catalítico sob uma atmosfera de hidrogênio. Ometil éster é então hidrolisado sob condições padrão para resultar no ácidocarboxílico. Este ácido carboxílico é então ciclizado através de aquecimentona presença de um ácido Lewis tal como tricloreto de alumínio (AICI3) pararesultar na indanona. A indanona é então submetida a um rearranjo Schmidtmodificado conforme descrito no Esquema 5 para resultar em uma misturade Iactamas regioisoméricas. A lactama desejada (conforme mostrado) éentão isolada através de cromatografia de coluna.

Esta hidroxil-lactama é então submetida à mesma seqüência deetapas mostrada no Esquema 5 para resultar em compostos da presenteinvenção.

Esquema 6Um versado na técnica vai reconhecer que os Esquemas 1-6podem ser adaptados para produzir os outros compostos e sais farmaceuti-camente aceitáveis de compostos de acordo com a presente invenção.

Administração Terapêutica

Os termos "quantidade eficaz", "quantidade terapeuticamenteeficaz" e "dosagem eficaz" conforme aqui usado referem-se à quantidade deum composto de Fórmula (I), (Ia) e (Ib) que, quando administrada a um paci-ente, é eficaz para pelo menos parcialmente melhorar uma condição da qualo paciente é suspeito de sofrer. Tais condições incluem, mas não estão limi-tadas a, depressão (incluindo, mas não limitado a, distúrbio depressivo mai-or, depressão infantil e distimia), ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbio doestresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual (também conheci-do como síndrome pré-menstrual), distúrbios do déficit de atenção (com ousem hiperatividade), distúrbios obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedadesocial, distúrbio de ansiedade generalizada, obesidade, distúrbios alimenta-res tal como anorexia nervosa e bulimia nervosa, renite vasomotora, vício decocaína e álcool, disfunção sexual, déficits cognitivos resultantes de distúr-bios neurodegenerativos tal como doença de Alzheimer e doenças relacionadas.

Os compostos de Fórmula (I) foram verificados agir como inibi-dores de reabsorção de serotonina e ter uma afinidade para o transportadorde reabsorção 5-HT1A. Eles são então úteis no tratamento de doenças afeta-das por distúrbios dos sistemas neurológicos afetados por serotonina, inclu-indo, mas não limitado a, depressão (incluindo, mas não limitado a, distúrbiodepressivo maior, depressão infantil e distimia), ansiedade, distúrbio do pâ-nico, distúrbio do estresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual(também conhecido como síndrome pré-menstrual), distúrbios do déficit deatenção (com ou sem hiperatividade), distúrbios obsessivo-compulsivo, dis-túrbio de ansiedade social, distúrbio de ansiedade generalizada, obesidade,distúrbios alimentares tal como anorexia nervosa e bulimia nervosa, renitevasomotora, vício de cocaína e álcool, disfunção sexual, déficits cognitivosresultantes de distúrbios neurodegenerativos tal como doença de Alzheimere doenças relacionadas. A presente invenção então provê composições far-macêuticas compreendendo pelo menos um composto de Fórmula (I); e op-cionalmente um ou mais veículo, excipiente ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis.

Quando administrados a um animal, os compostos ou sais far-maceuticamente aceitáveis dos compostos podem ser administrados purosou como um componente de uma composição que compreende um veículoou veículo fisiologicamente aceitável. Uma composição da invenção podeser preparada usando um método compreendendo mistura do composto ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto e um veículo, excipienteou diluente farmaceuticamente aceitável. Mistura pode ser realizada usandométodos bem-conhecidos para mistura de um composto ou um sal farma-ceuticamente aceitável do composto e um veículo, excipiente ou diluentefarmaceuticamente aceitável.

As presentes composições compreendendo compostos ou saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser admi-nistradas oralmente. Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis decompostos da invenção podem ser também administrados através de qual-quer outra via conveniente, por exemplo, através de infusão ou injeção "embolo", através de absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâ-neos (por exemplo, mucosa oral, retal, vaginal e intestinal, etc) e podem seradministrados junto com outro agente terapêutico. Administração pode sersistêmica ou local. Vários sistemas de aplicação conhecidos, incluindo en-capsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas e cápsulas, po-dem ser usados.

Métodos de administração incluem, mas não estão limitados a,intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intrana-sal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal, retal,através de inalação ou tópica, particularmente aos ouvidos, nariz, olhos oupele. Em alguns casos, administração vai resultar de liberação do compostoou um sal farmaceuticamente aceitável do composto na corrente sangüínea.O modo de administração é deixado a critério do praticante.Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto é administrado oralmente.

Em outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto é administrado intravenosamente.

Em outra modalidade, pode ser desejável administrar o compos-to ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto localmente. Isto podeser conseguido, por exemplo, através de infusão local durante cirurgia, apli-cação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo para ferida apóscirurgia, através de injeção, por meio de um cateter, por meio de um suposi-tório ou edema, ou por meio de um implante, o dito implante sendo um mate-rial poroso, não-poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tal como mem-branas sialásticas, ou fibras.

Em certas modalidades, pode ser desejável introduzir o compos-to ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto no sistema nervosocentral, sistema circulatório ou trato gastrointestinal através de qualquer viaadequada, incluindo intraventricular, injeção intratecal, injeção paraespinhal,injeção epidural, enema e através de injeção adjacente ao nervo periférico.Injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, porexemplo, ligado um reservatório, tal como um reservatório Ommaya.

Administração pulmonar pode ser também empregada, por e-xemplo, através do uso de um inalador ou nebulizador, e formulação com umagente de aerossolização, ou através de perfusão em um fluorcarbono outensoativo pulmonar sintético. Em certas modalidades, o composto ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto pode ser formulado como umsupositório, com Iigantes e excipientes tradicionais tal como triglicerídeos.

Em outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto pode ser aplicado em uma vesícula, em particular umIipossoma (vide Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat e outros,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Câncer 317-327 e 353-365 (1989)).

Em ainda outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuti-camente aceitável do composto pode ser aplicado em um sistema de libera-ção controlada ou um sistema de liberação sustentada (vide, por exemplo,Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138(1984)). Outros sistemas de liberação sustentada discutidos na revisão porLanger, Science 249:1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma modali-dade, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249: 1527-1533 (1990);Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald e outros, Sur-gery 88:507 (1980); e Saudek e outros, N. Engi J Med. 321:574 (1989)). Emoutra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados (vide MedicaiApplications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); ControlledDrug Bioavailabilíty, Drug Product Design and Desempenho (Smolen andBall eds., 1984); Ranger e Peppas, J. MacromoL Sei. Rev. MacromoL Chem.2:61 (1983); Levy e outros, Science 228:190 (1935); During e outros, Ann.Neural. 25:351 (1989); e Howard e outros, J. Neurosurg. 71:105 (1989)).

Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controladaou sustentada pode ser posto em proximidade de um alvo do composto ouum sal farmaceuticamente aceitável do composto, por exemplo, os órgãosreprodutores, deste modo requerendo apenas uma fração da dose sistêmica.

As presentes composições podem compreender opcionalmenteuma quantidade adequada de um excipiente fisiologicamente aceitável.

Tais excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser líquidos,tal como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, ve-getal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral,óleo de sésamo e similar. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podemser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina,sílica coloidal, uréia e similar. Ainda, agentes auxiliares, de estabilização,espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma modalida-de os excipientes fisiologicamente aceitáveis são estéreis quando adminis-trados a um animal. O excipiente fisiologicamente aceitável deve ser estávelsob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservadocontra a adição contaminante de microorganismos. Água é um excipienteparticularmente útil quando o composto ou um sal farmaceuticamente acei-tável do composto é administrado. Soluções salinas e soluções de dextrosee glicerol aquosas podem ser também empregadas como excipientes líqui-dos, particularmente para soluções injetáveis. Excipientes fisiologicamenteaceitáveis adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose,gelatina, malte, arroz, farinha, greda, sílica-gel, estearato de sódio, monoes-tearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol,propileno glicol, água, etanol e similar. As presentes composições, se dese-jado, podem também conter quantidades menores de agentes umectantesou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.

Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções,suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O composto ou sal farmaceutica-mente aceitável do composto da presente invenção pode ser dissolvido oususpenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água,um solvente orgânico, ou mistura de ambos, ou óleos ou gorduras farmaceu-ticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêu-ticos adequados incluindo solubilizadores, emulsificantes, tampões, conser-vantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentesespessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou os-mo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administra-ção oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos comoacima, por exemplo, derivados de celulose, incluindo solução de carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e alcoóis poliídri-cos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo decoco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral o veí-culo pode ser também um éster oleoso tal como oleato de etila e miristato deisopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições em formalíquida estéreis para administração parenteral. O veículo líquido para com-posições pressurizadas pode ser hidrocarbono halogenado ou outro prope-Iente farmaceuticamente aceitável.

As presentes composições podem tomar a forma de soluções,suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulascontendo líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios,emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequadapara uso. Em uma modalidade, a composição está na forma de uma cápsu-la. Outros exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis são descritosem Remington1S Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro,ed., 19ã ed. 1995).

Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto é formulado de acordo com procedimentos de rotinacomo uma composição adaptada para administração oral a seres humanos.Composições para aplicação oral podem estar na forma de comprimidos,pastilhas, formas bucais, trociscos, suspensões ou soluções aquosas ou o-leosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo.Composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes,por exemplo, agentes adoçantes tal como frutose, aspartame ou sacarina;agentes flavorizantes tal como hortelã-pimenta, óleo de "wintergreen", oucereja; agentes corantes; e agentes preservantes, para prover uma prepara-ção farmaceuticamente palatável. Em pós, o veículo pode ser um sólido fi-namente dividido, que está em uma mistura com o composto finamente divi-dido ou sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em comprimidos, ocomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto é misturado comum veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em propor-ções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós ecomprimidos podem conter até cerca de 99% do composto ou sal farmaceu-ticamente aceitável do composto.

Cápsulas podem conter misturas dos compostos ou sais farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos com cargas e/ou diluentes inertes talcomo amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho,batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó(tal como celulose cristalina e microcristalina), farinhas, gelatinas, gomas, etc.

Formulações de comprimido podem ser feitas através de méto-dos de compressão convencionais, granulação a úmido ou granulação a se-co e utilizam diluentes, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, a-gentes de modificação de superfície (incluindo tensoativos), agentes de sus-pensão ou estabilização (incluindo, mas não limitado a, estearato de magné-sio, ácido esteárico, Iauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina,amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carboxime-til celulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, polivinilpirrolidona, ácidoalgínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos,carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato dicálcio, sulfato decálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixa fusão e resi-nas de troca de íon) farmaceuticamente aceitáveis. Agentes de modificaçãode superfície incluem agentes de modificação de superfície não-iônicos eaniônicos. Exemplos representativos de agentes de modificação de superfí-cie incluem, mas não estão limitados a, poloxamer 188, cloreto de benzalcô-nio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificante cetoma-crogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfa-to de sódio, alumínio silicato de magnésio e trietanolamina.

Além disso, quando em uma forma de comprimido ou pílula, ascomposições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absor-ção no trato gastrointestinal, deste modo provendo uma ação sustentadadurante um período de tempo prolongado. Membranas seletivamente per-meáveis circundando um composto acionador osmoticamente ativo ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto são também adequadas paracomposição oralmente administradas. Nessas últimas plataformas, fluido doambiente circundando a cápsula pode ser embebido pelo composto aciona-dor, que incha para deslocar o agente ou composição de agente através deuma abertura. As plataformas de aplicação podem prover um perfil de apli-cação essencialmente de ordem zero conforme oposto aos perfis com picode formulações de liberação imediata. Um material de retardo de tempo talcomo monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol pode ser tambémusado. Composições orais podem incluir excipientes padrão tal como mani-tol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose ecarbonato de magnésio. Em uma modalidade, os excipientes são de graufarmacêutico.

Em outra modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto pode ser formulado para administração intravenosa.

Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendemtampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições podetambém incluir um agente de solubilização. Composições para administra-ção intravenosa podem incluir opcionalmente um anestésico local tal comolignocaína para diminuir dor no sítio de injeção. Em geral, os ingredientessão fornecidos ou separadamente ou misturados juntos em forma de dosa-gem unitária, por exemplo, como um pó Iiofilizado seco ou concentração livrede água em um recipiente hermeticamente fechado tal como um ampola ousachê indicando a quantidade de agente ativo. Onde o composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto tiver que ser administrado atravésde infusão, ele pode ser aplicado, por exemplo, com uma garrafa de infusãocontendo água ou solução salina de grau farmacêutico estéril. Onde o com-posto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto for administrado a-través de injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salinapode ser provida de modo que o ingrediente pode ser misturado antes daadministração.

Em outra modalidade, o composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto pode ser administrado transdermalmente através douso de um emplastro transdérmico. Administração transdermal inclui admi-nistração através da superfície do corpo e os revestimentos internos daspassagens corporais incluindo tecidos epitelial e mucosal. Tais administra-ções podem ser realizadas usando os presentes compostos ou sais farma-ceuticamente aceitáveis dos compostos, em loções, cremes, espumas, em-plastros, suspensões, soluções e supositórios (por exemplo, retal ou vagi-nal).

Administração transdermal pode ser realizada através do uso deum emplastro transdermal contendo o composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto e um veículo que é inerte para o composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto, é não-tóxico para a pele, e permi-te aplicação do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea atra-vés da pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas tal comocremes ou ungüentos, pastas, géis ou dispositivos oclusivos. Os cremes ouungüentos podem ser líquidos viscosos ou emulsões semi-sólidas ou do tipoóleo-em-água ou água-em-óleo. Pastas compreendidas de pós absorsivosdispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativopodem ser também adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivospode ser usada para liberar o composto ou sal farmaceuticamente aceitáveldo composto na corrente sangüínea, tal como uma membrana semipermeá-vel cobrindo um reservatório contendo o composto ou sal farmaceuticamenteaceitável do composto com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo oingrediente ativo.

Os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente naforma de um supositório convencional. Formulações supositório podem serfeitas de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem aadição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Ba-ses de supositório solúveis em água, tal como polietileno glicóis de váriospesos moleculares, podem ser também usadas.

O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos-to pode ser administrado através de meios de liberação controlada ou libera-ção sustentada ou através de meios de aplicação que são conhecidos da-queles versados na técnica. Tais formas de dosagem podem ser usadas pa-ra prover liberação controlada ou sustentada de um ou mais ingredientesativos usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes depolímero, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentosmulticamada, micropartículas, lipossomas, microesferas ou suas combina-ções para prover o perfil de liberação desejado em proporções variáveis.

Formulações de liberação controlada ou sustentada adequadas conhecidasdaqueles versados na técnica, incluindo aquelas descritas aqui, podem serprontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção.

A invenção então compreende formas de dosagem unitária únicas adequa-das para administração oral tal como, mas não limitado a, comprimidos, cáp-sulas, cápsulas de gelatina (gelcaps e capletes) que são adaptados paraliberação controlada ou sustentada.

Em uma modalidade uma composição de liberação controladaou sustentada compreende uma quantidade mínima do composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto para tratar ou prevenir uma con-dição relacionada com ou afetada pela reabsorção de serotonina e o recep-tor 5-HTia em uma quantidade mínima de tempo. Vantagens de composi-ções de liberação controlada ou sustentada incluem atividade estendida dofármaco, freqüência de dosagem reduzida e obediência aumentada pelo a-nimal sendo tratado. Ainda, composições de liberação controlada ou susten-tada podem afetar favoravelmente o tempo de início de ação ou outras ca-racterísticas, tal como níveis sangüíneos do composto ou um sal farmaceuti-camente aceitável do composto, e podem então reduzir a ocorrência de efei-tos colaterais adversos.

Composições de liberação controlada ou sustentada podem ini-cialmente liberar uma quantidade do composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto que produz rapidamente o efeito terapêutico ou profi-lático desejado, e, gradualmente e continuamente, liberam outras quantida-des do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto paramanter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período detempo prolongado. Para manter um nível constante do composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto no corpo, o composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto pode ser liberado da forma dedosagem em uma taxa que vai substituir a quantidade do composto ou umsal farmaceuticamente aceitável do composto sendo metabolizada e excre-tada do corpo. Liberação controlada ou sustentada de um ingrediente ativopode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não limitado a,mudanças em pH, mudanças em temperatura, concentração ou disponibili-dade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condi-ções fisiológicas ou compostos.

Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a pró-fármacos dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compos-tos da presente invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas natécnica, por exemplo, conforme discutido em Bundgaard (ed.), Design ofProdrugs, Elsevier (1985); Widder e outros (ed.), Metods in Enzymology, vol.4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen e outros (ed.); "Design andApplication of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Capi-tulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard e outros, Journal of Drug Delivery Revi-ews, 8:1-38 (1992); Bundgaard e outros, J. Pharmaceutical Sciences, 77:285et seq. (1988); e Higuchi e Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug DeilverySystems, American Chemical Society (1975).

A quantidade do composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto que é eficaz para tratamento ou prevenção de uma condi-ção relacionada com ou afetada pela reabsorção de serotonina e receptor 5-HT-ia vai variar. Ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empre-gados para ajudar a identificar faixas de dosagem ótimas. A dose precisa aser empregada pode também depender da via de administração, da condi-ção, da seriedade da condição sendo tratada, bem como vários fatores físi-cos relacionados com o ser individual sendo tratado, e pode ser decidida deacordo com o julgamento de um praticante de cuidado de saúde. Dosagensequivalentes podem ser administradas em vários períodos de tempo incluin-do, mas não limitado a, cerca de a cada 2 horas, cerca de a cada 6 horas,cerca de a cada 8 horas, cerca de a cada 12 horas, cerca de a cada 24 ho-ras, cerca de a cada 36 horas, cerca de a cada 48 horas, cerca de a cada 72horas , cerca de toda semana, cerca de a cada duas semanas, cerca de acada três semanas, cerca de todo mês e cerca de a cada dois meses. Onúmero e freqüência de dosagens correspondendo a um curso completo deterapia serão determinados de acordo com o julgamento de um praticante decuidado de saúde. As quantidades de dosagem eficazes descritas aqui refe-rem-se a quantidades totais administradas; isto é, se mais de um compostoou um sal farmaceuticamente aceitável do composto for administrado, asquantidades de dosagem eficaz correspondem à quantidade total administrada.

A quantidade do composto ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto que é eficaz para tratamento ou prevenção de uma condi-ção relacionada com ou afetada pela reabsorção de serotonina e o receptor5-HT-ia vai tipicamente variar de a partir de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de250 mg/kg de peso do corpo por dia, em uma modalidade, de a partir de cer-ca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg de peso do corpo por dia, em outra mo-dalidade, de a partir de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso docorpo por dia e em outra modalidade, de a partir de cerca de 5 mg/kg a cer-ca de 25 mg/kg de peso do corpo por dia. Os compostos podem ser dadosem uma dose única ou em duas ou mais doses divididas.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica está em formade dosagem unitária, por exemplo, como um comprimido, cápsula, pó, solu-ção, suspensão, emulsão, grânulo ou supositório. Em tal forma, a composi-ção é subdividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas doingrediente ativo; a forma de dosagem unitária pode ser composições emba-ladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendo líquidos. A forma de dosagem unitária podeser, por exemplo, uma própria cápsula ou comprimido, ou ela pode ser onúmero apropriado de quaisquer tais composições em forma embalada. Talforma de dosagem unitária pode conter de a partir de 0,1 a 100 mg de umcomposto da invenção e de preferência de a partir de 2 a 50 mg. Formas dedosagem unitárias preferidas adicionais contêm 5 a 25 mg de um compostoda presente invenção. Tais composições podem ser administradas de 1 a 6vezes por dia, mais geralmente de a partir de 1 a 4 vezes por dia.

Quando administrada para o tratamento ou inibição de um esta-do de doença ou distúrbio particular, é compreendido que a dosagem eficazpode variar dependendo do composto particular usado, do modo de adminis-tração, da condição e sua severidade, da condição sendo tratada, bem comodos vários fatores físicos relacionados com o indivíduo sendo tratado. Emaplicação terapêutica, compostos da presente invenção são providos a umpaciente já sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para cu-rar ou pelo menos parcialmente melhorar os sintomas da doença e suascomplicações. Uma quantidade adequada para realizar isto é definida comouma "quantidade terapeuticamente eficaz". A dosagem a ser usada no tra-tamento de um caso específico deve ser subjetivamente determinada pelomédico acompanhante. As variáveis envolvidas incluem a condição específi-ca e tamanho, idade e padrão de resposta do paciente. Administração eficazdos compostos da presente invenção pode ser dada em uma dose oral de apartir de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 100 mg/dia. De preferência, admi-nistração será de a partir de cerca de 10 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, commais preferência, uma dose de partida é cerca de 5 mg/dia com aumentogradual na dose diária para cerca de 150 mg/dia, para prover o nível de do-sagem desejado no ser humano. Doses podem ser administradas em umadose única óu em duas ou mais doses divididas. As dosagens diárias proje-tadas são esperadas variar com a via de administração.

O composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos-to pode ser avaliado in vitro ou in vivo quanto à atividade terapêutica ou pro-filática desejada antes do uso em seres humanos. Sistemas modelo animaispodem ser usados para demonstrar segurança e eficácia.

Os presentes métodos para tratamento ou prevenção de umacondição relacionada com ou afetada pela reabsorção de serotonina e o re-ceptor 5-HT1A podem compreender ainda administração de outro agente te-rapêutico ao animal sendo administrado o composto ou um sal farmaceuti-camente aceitável do composto. Em uma modalidade, o outro agente tera-pêutico é administrado em uma quantidade eficaz.

Quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são bem-conhecidas daqueles versados na técnica. No entanto, está bem dentro doescopo do versado na técnica determinar a faixa de quantidade eficaz ótimados outros agentes terapêuticos. O composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto e o outro agente terapêutico podem agir aditivamenteou sinergisticamente.

Em uma modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamenteaceitável do composto é administrado concomitantemente com outro agenteterapêutico.

Em uma modalidade, uma composição compreendendo umaquantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico dentro damesma composição pode ser administrada.

Em outra modalidade, uma composição compreendendo umaquantidade eficaz do composto ou um sal farmaceuticamente aceitável docomposto e uma composição separada compreendendo uma quantidadeeficaz de outro agente terapêutico pode ser concomitantemente administra-da. Em outra modalidade, uma quantidade eficaz do composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto é administrada antes da ou sub-seqüente à administração de uma quantidade eficaz de outro agente tera-pêutico. Nesta modalidade, o composto ou um sal farmaceuticamente acei-tável do composto é administrado enquanto o outro agente terapêutico exer-ce seu efeito terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administrado en-quanto o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e-xerce seu efeito preventivo ou terapêutico para tratamento ou prevenção deuma condição relacionada com ou afetada pela reabsorção de serotonina eum receptor 5-HTiA.

Deste modo, em uma modalidade, a invenção provê uma com-posição compreendendo uma quantidade eficaz do composto ou um sal far-maceuticamente aceitável do composto da presente invenção e um veículofarmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o veículo farmaceutica-mente aceitável é adequado para administração oral e a composição com-preende uma forma de dosagem oral.

(c) Usos Terapêuticos ou Profiláticos

Em uma modalidade, os compostos ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção são úteis como inibidores dereabsorção de serotonina e como agonistas ou antagonistas de receptor 5-HTia- Deste modo, os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da presente invenção são úteis para tratamento de um mamíferocom uma condição relacionada com ou afetada pela reabsorção de serotoni-na e um receptor 5-HT1A.

Em uma modalidade, a invenção provê um método para trata-mento de uma condição relacionada com ou afetada pela reabsorção de se-rotonina e o receptor 5-ΗΤ1Α compreendendo administrar a um mamíferocom necessidade dele um composto ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo composto de Fórmula (I), Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ic) emuma quantidade eficaz para tratar uma condição relacionada com ou afetadapela reabsorção de serotonina e o receptor 5HT-iA.

Em uma modalidade, a condição é depressão (incluindo, masnão limitado a, distúrbio depressivo, depressão infantil e distimia). Em moda-lidades adicionais, a condição é ansiedade, distúrbio do pânico ou distúrbiodo estresse pós-traumático.

Em uma modalidade adicional, a condição é distúrbio disfóricopré-menstrual (também conhecido como síndrome pré-menstrual).

Adicionalmente, a condição a ser tratada ou prevenida pode serdistúrbio de déficit de atenção (com ou sem hiperatividade).

Uma modalidade adicional é o tratamento ou prevenção de dis-túrbio obsessivo compulsivo. Adicionalmente, a condição a ser tratada ouprevenida é distúrbio de ansiedade social ou distúrbio de ansiedade genera-lizada.

Em uma modalidade, a condição a ser tratada ou prevenida éobesidade, distúrbios alimentares tal como anorexia nervosa ou bulimia ner-vosa, renite vasomotora, vício de cocaína e álcool ou disfunção sexual.

Condições adicionais a serem tratadas ou prevenidas são défi-cits cognitivos resultantes de distúrbios neurodegenerativos tal como doençade Alzheimer e doenças relacionadas em mamíferos incluindo homem.

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um méto-do para modulação da reabsorção de serotonina ou a atividade de um recep-tor 5-HT-ia compreendendo contato do receptor com uma quantidade eficazde um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmu-la (I) ou Fórmula (Ia). Em uma modalidade, o método compreende ainda de-terminar a atividade do receptor. Em uma modalidade, a etapa de determi-nação da atividade do receptor é realizada antes da etapa de contato do re-ceptor com o composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do compos-to. Em outra modalidade, a etapa de determinação da atividade do receptoré realizada após a etapa de contato do receptor com o composto ou um salfarmaceuticamente aceitável do composto.

Os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compos-tos da Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ic) são tam-bém úteis na fabricação de medicamentos para tratamento de uma condiçãorelacionada com ou afetada pela reabsorção de serotonina e o receptor 5-HT-ia em um mamífero.

Deste modo, em uma modalidade, a invenção provê o uso deum composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fór-mula (I) ou Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ic) para a fabricação deum medicamento para tratamento de uma condição relacionada com ou afe-tada pela reabsorção de serotonina e o receptor 5-HTia-

Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso deum composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula(I) ou Fórmula (Ia) ou Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ic) para a fabricação de ummedicamento para modulação da atividade de reabsorção de serotonina edo receptor 5-HTiA. Em uma modalidade, o medicamento é também paradeterminação da atividade do receptor.

A presente invenção provê ainda um composto da invenção parauso como uma substância terapêutica ativa. Compostos da invenção são deuso particular no tratamento de doenças afetadas por distúrbios de serotonina.

A presente invenção provê ainda um método para tratamento dedepressão (incluindo, mas não limitado a, distúrbio depressivo maior, de-pressão infantil e distimia), ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbio do es-tresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual (também conhecidocomo síndrome pré-menstrual), distúrbios do déficit de atenção (com ou semhiperatividade), distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedade soci-al, distúrbio de ansiedade generalizada, obesidade, distúrbios alimentares talcomo anorexia nervosa e bulimia nervosa, renite vasomotora, vício de coca-ína e álcool, disfunção sexual, déficits cognitivos resultantes de distúrbiosneurodegenerativos tal como doença de Alzheimer e doenças relacionadasem mamíferos incluindo homem, que compreende administrar ao mamíferoafligido uma quantidade eficaz de um composto ou uma composição farma-cêutica da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

8-{[3-(5-f I úor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[32-e]isoindol-1 (7H)-ona (3)

A uma solução de 8-amino-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] isoindol-(7H)-ona (1) (200 mg, 0,98 mmol) em MeOH anidro (20 ml) foi adicionado 3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propanal (2) (191 mg, 1 mmol), AcOH (0,14 ml) e Na-BH3CN (123 mg, 1,96 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido in vácuo e o re-síduo foi redissolvido em CH2CI2 (150 ml). A solução foi lavada com NaOH a1N (20 ml) e H2O, NaCI saturado. A solução orgânica foi separada, seca emNa2SO^ então concentrada in vácuo. O composto bruto foi purificado emsílica-gel eluindo com EtOAc/Hexano (4:1) para dar (3) (304 mg, 82%) comoum sólido branco. MS (APPI) m/z 380.

Exemplo 2

(8S)-8-{[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (4)

O composto do título (4) foi quiralmente separado de (3) do E-xemplo 1. Ele foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equiva-lente de HCI de eterato para dar sal de HCI. [a]D25=-11,0° (c=SOLUÇÃO a1%, DMSO); MS (ES) m/z 380,1.

Exemplo 3

(8R)-8-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (5)

O composto do título (5) foi quiralmente separado de (3) do E-xemplo 1. Ele foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equiva-lente de HCI de eterato para dar sal de HCI. [a]D25= +12,6° (c=SOLUÇÃO a1%, DMSO); MS (ES) m/z 380,1.

Exemplo 48-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9- tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (6)

A uma solução de (7) WAY-255377 (45 mg, 0,12 mmol) em me-tanol anidro (3 ml) foram adicionados ciclopropanocarboxaldeído (21 mg,0,30 mmol), ácido acético (0,017 ml) e NaBH3CN (15 mg, 0,24 mmol). A mis-tura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas.O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi redissolvido em CH2CI2 (150ml). A solução foi lavada com NaOH a 1N e H2O1 NaCI saturado. A soluçãoorgânica foi separada, seca em Na2SO4, então concentrada in vácuo. Ocomposto bruto foi purificado em sílica-gel eluindo com EtOAc/Hexano (2:1)para dar amina terciária livre, que foi tratada com 1 equivalente de HCI deeterato para dar sal de HCI (41 mg, 73%). MS (ES) m/z 432,2.

Exemplo 5

(8S)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (8)

O composto do título (8) foi quiralmente separado de (6) no E-xemplo 4. Ele foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equiva-lente de HCI de eterato para dar sal de HCI. [a]D25 = +18.0° (c = 4,93MG/0,7ML, DMSO); MS (ES) m/z 434,2.

Exemplo 6

(8R)-8-{(ciclopropilmet»l)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (9)

O composto do título (9) foi quiralmente separado de (6) no E-xemplo 4. Ele foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equiva-lente de HCI de eterato para dar sal de HCI. [a]D25 = -22,70° (c = 5,86/0,7ML, DMSO); MS (ES) m/z 434,2.

Exemplo 7

8-{ciclobutil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (10)

O composto do título (10) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 434,2.

Exemplo 88-{(ciclobutilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (11)

O composto do título (11) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 446,2.

Exemplo 9

8-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](metil)amino]-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] isoindol-1 (7H)-ona (12)

A uma mistura de (3) (52 mg, 0,137 mmol) e Me3OBF4 (40 mg,0,274 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) foi adicionada base de Hunig(40 μl, 0,274 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 horas, en-tão diluída com 100 ml de cloreto de metileno. Ela foi lavada com H2O, NaCIsaturado. A solução orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. Oresíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com (EtOAc a 80%/Hexano) paradar o composto do título, que foi tratado com 1 equivalente de HCI de eteratopara dar sal de HCI. MS (ES) m/z 394,1.

Exemplo 10

8-{etil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (13)

O composto do título (13) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 408,2.

Exemplo 11

8-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-2,3,8,9-tetraidropira-no[3,2- e]isoindol-1 (7H)-ona (14)

O composto do título (14) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 436,3.

Exemplo 12

8-{(cicloexilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidro-pirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (15)

O composto do título (15) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 476,3.

Exemplo 13

8-{benzil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2- e]isoindol-1 (7H)-ona (16)

O composto do título (16) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 470,2.

Exemplo 14

8-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](3-furilmetil)amino]-2,3,8,9- tetraidropi-rano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (17)

O composto do título (17) foi preparado como no Exemplo 4. IVlS(ES) m/z 460,2.

Exemplo 15

8-{[3-(5,7-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (18)

O composto do título (18) foi preparado como no Exemplo 1. MS(ES) m/z 398,1.

Exemplo 16

8-{ciclobutil[3-(5,7-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidro-pirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (19)

O composto do título (19) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 450,2.

Exemplo 17

3-{3-[(1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino]propil}-1H- indol-5-carbonitrila (20)

A uma mistura de (1) (60 mg, 0,294 mmol), 4-(5-flúor-1 H-indol-3-il)butanal (21), 64 mg, 0,309 mmol) em ácido acético (37 μΙ, 0,62 mmol) emetanol (2 ml) foi adicionado NaBH3CN (37 mg, 0,59 mmol) em porções. Amistura resultante foi agitada por 1,5 hora. O solvente foi removido in vácuoe o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaOH a 1N e NaCI satu-rado. A solução orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. Ocomposto foi purificado em sílica-gel eluindo com EtOAc a 60%/Hexanospara dar (20) como um sólido (78 mg, 69%). O composto do título foi dissol-vido em cloreto de metileno e tratado com 1 equivalente de HCI de eteratopara dar sal de HCI. MS (ES) m/z 385,2.

Exemplo 183-{3-[(ciclopropilmetil)(1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (22)

O composto do título (22) foi preparado como no Exemplo 4. MS (ES) m/z441,2.

Exemplo 19

3-(3-{(ciclopropilmetil)[(8S)-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]iso-indol-8- il]amino}propil)-1H-indol-5-carbonitrila (23)

O composto do título (23) foi quiralmente separado do Exemplo18. Ele foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equivalente deHCI de eterato para dar sal de HCI. [a]D25 = +23,06° (c = 5,04MG/0,7ML,DMSO); MS (ES) m/z 441,2.

Exemplo 20

3-(3-{(cidopropilmetil)[(8R)-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoin-dol-8- il]amino}propil)-1H-indol-5-carbonitrila (24)

O composto do título (24) foi quiralmente separado do Exemplo18. Ele foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equivalente deHCI de eterato para dar sal de HCI. [a]D25 = -24,30° (c = 5,24MG /0.7ML,DMSO); MS m/z 441,2.

Exemplo 21

8-{[4-(5-flúor-1H-indol-3-il)butil]amino}-2,3,8)9-tetraidropirano[3,2-e]iso-indol-1 (7H)-ona (25)

A uma mistura de (1) (60 mg, 0,294 mmol), 4-(5-flúor-1H-indol-3-il)butanal (21), (63 mg, 0,294 mmol) em ácido acético (37 μΙ, 0,62 mmol) emetanol (4 ml) foi adicionado NaBH3CN (37 mg, 0,588 mmol) em porções. Amistura resultante foi agitada por 1,5 hora. O solvente foi removido in vácuoe o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaOH a 1N e NaCI satu-rado. A solução orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. Ocomposto foi purificado em sílica-gel eluindo com EtOAc a 60%/Hexano paradar (25) como um sólido (90 mg, 78%). MS (ES) m/z 394,2;

Exemplo 22

8-{(ciclopropilmetil)[4-(5-flúor-1 H-indol-3-il)butil]amino}-2,3,8,9-tetrai-drop»rano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (26)O composto do título (26) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 448,2.

Exemplo 23

8-{[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-3-il)metil]amino}-2,3,8,9- tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (27)

A uma mistura de (1) (60 mg, 0,294 mmol), 6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-3-carbaldeído ((28), 64 mg, 0,294 mmol) em ácido acé-tico (38 mg, 0,588 mmol) e metanol (3 ml) foi adicionado NaBH3CN (37 mg,0,588 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada por 40 minutos. Osolvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de meti-leno. A solução orgânica foi lavada com NaOH a 1N e NaCI saturado antesde ser seca com Na2SO4. A concentração de solução orgânica in vácuo deu(27) bruto, que foi purificado em sílica-gel eluindo com EtOAC a80%/Hexano para dar um sólido branco (71 mg, 60%). MS (ES) m/z 406,2.

Exemplo 24

8-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2- e]isoindol-1 (7H)-ona (29)

A uma mistura de (30) (90 mg, 0,41 mmol), 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propanal (2), 93 mg, 0,580 mmol) em ácido acético (49 μΙ, 0,588 mmol) emetanol (8 ml) foi adicionado NaBH3CN (52 mg, 0,82 mmol) em porções. Amistura resultante foi agitada por 45 minutos. O solvente foi removido in vá-cuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. A solução orgânica foilavada com NaOH a 1N e NaCI saturado antes de ser seca com Na2SO4.Concentração da solução orgânica deu o composto bruto, que foi purificadoem sílica-gel (EtOAc a 80%/Hexano) para dar (29) como uma base livre. Elafoi tratada com 1 equivalente de HCI de eterato para dar o composto do títulocomo um sal de HCI. MS (ES) m/z 394,2.

Exemplo 25

8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino]-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e3isoindol-1(7H)-ona (30)

O composto do título (30) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 448,3.Exemplo 26

(8S)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (31)

O composto do título (31) foi quiralmente separado de (30). Elefoi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equivalente de HCI deeterato para dar sal de HCI. [a]D25 = +16,69° (c = 4,53/0,7ML, DMSO); MS(ES) m/z 448,2.

Exemplo 27

(8R)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (32)

O composto do título (32) foi quiralmente separado de (30). Elefoi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com 1 equivalente de HCI deeterato para dar sal de HCI. [a]D25 = -14,66° (c = 4,01MG/0,7ML, DMSO);

MS (ES) m/z 448,2.

Exemplo 28

8-[[3-(5-fIúor-1 H-indol-3-il)propil](metil)amino]-2-metil-2,3,8,9- tetraidro-pirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (33)

O composto do título (33) foi preparado como no Exemplo 9. MS(ES) m/z 408,2.

Exemplo 29

8-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropira-no [3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (34)

O composto do título (34) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 422,2.

Exemplo 30

8-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-2-metil-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (35)

O composto do título (35) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 448,2.

Exemplo 31

8-{ciclobutil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (36)O composto do título (36) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 446,2.

Exemplo 32

8-{(ciclobutilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]arnino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (37)

O composto do título (37) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 460,2.

Exemplo 33

3-{3-[(2-metil-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (38)

O composto do título (38) foi preparado como no Exemplo 17.MS (ES) m/z 399,2.

Exemplo 34

3-{3-[(ciclopropilmetil)(2-metil-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino]propi}-1H-indol-5-carbonitrila (39)

O composto do título (39) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 455,3.

Exemplo 35

8-{[3-(57-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropi-rano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (40)

A uma mistura de (D (202 mg, 0,99 mmol), 3-(5,7-diflúor-1 H-indol-3-il)propanal ((41), 247 mg, 1,09 mmol) em ácido acético (145 μΙ, 2,36mmols) e metanol (10 ml) foi adicionado NaBH2CN (126 mg, 2,00 mmols) emporções. A mistura resultante foi agitada por 2,0 horas. O solvente foi remo-vido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaOH a 1Ne NaCI saturado. A solução orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada invácuo. O composto foi purificado em sílica-gel eluindo com EtOAc a70%/Hexano para dar (18), que foi tratado com 1 equivalente de HCI de ete-rato para formar sal de HCI. MS (ES) m/z 412,2.

Exemplo 36

8-{(ciclopropilmetil)[3-(5J-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidrofirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (41)O composto do título (41) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 466,2.

Exemplo 37

8-{[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1 H-carbazol-3-il)metil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (42)

O composto do título (42) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 420,2.

Exemplo 38

8-{(ciclopropilmetil)[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-3-il)metil] ami-no]-2-metil-2,3,8,9-tetraidropifano[3,2-c]isoindol-1 (7H)-ona (43)

A uma solução de (42) (52 mg, 0,124 mmol) em metanol anidro(5 ml) foram adicionados ciclopropanocarboxaldeído (10 mg, 0,149 mmol),ácido acético (0,015 ml) e NaBH3CN (15 mg, 0,24 mmol). A mistura de rea-ção resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O solventefoi removido in vácuo e o resíduo foi redissolvido em CH2CI2 (150 ml). A so-lução foi lavada com NaOH a 1N, H2O e NaCI saturado. A solução orgânicafoi separada, seca em Na2S04, então concentrada in vácuo. O compostobruto foi purificado em sílica-gel eluindo com EtOAc/Hexano (2:1) para daramina terciária livre, que foi tratada com 1 equivalente de HCI de eterato pa-ra dar sal de HC. MS (ES) m/z 473,3.

Exemplo 39

8-{ciclobutil[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-3-il)metil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (44)

O composto do título (44) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 472,3.

Exemplo 40

9-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona (45)

A uma mistura de 9-amino-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (46) (130 mg, 0,596 mmol), 3-(5-flúor-1 H-indol-3-il) pro-panal ((2), 113 mg, 0,596 mmol) em ácido acético (70 μΙ) e metanol (20 ml) foiadicionado NaBH3CN (75 mg, 1,19 mmol) em porções. A mistura resultantefoi agitada por 2 horas. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dis-solvido em cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com NaOH a1N e NaCI saturado antes de ser seca com Na2SO4. Concentração da solu-ção orgânica deu o composto bruto, que foi purificado em sílica-gel (EtOAc a100%) para dar o composto desejado, que foi tratado com 1 equivalente deHCI de eterato para formar sal de HCI para composto do título. MS (APPI)m/z 394,4.

Exemplo 41

9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](metil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pira-no[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona (47)

O composto do título (47) foi preparado como no Exemplo 9. MS(ES) m/z 406,0.

Exemplo 42

9-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propi!]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pira-no[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (48)

A uma solução de 9-amino-6-flúor-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona (49) (55 mg, 0,14 mmol) em metanol anidro (3ml) foram adicionados acetoaldeído (12 mg, 0,21 mmol), ácido acético(0,018 ml) e NaBH3N (18 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação resultante foiagitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido invácuo e o resíduo foi redissolvido em CH2CI2 (150 ml). A solução foi lavadacom NaOH a 1N e H2O, NaCI Sat. A solução orgânica foi separada, seca emNa2SO4 e então concentrada in vácuo. O composto bruto foi purificado emsílica-gel eluindo com EtOAc/Hexano (2:1) para dar a amina terciária livre,que foi tratada com 1 equivalente de HCI de eterato para dar sal de HCI (35mg, 60%). S (APPI) m/z 422.

Exemplo 43

9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](propil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (50)

O composto do título (50) foi preparado como no Exemplo 42.MS (ES) m/z 436,2.

Exemplo 449-[[3-(5-f I úor-1 H-indoI-3-il)propil](isobutil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (51)

O composto do título (51} foi preparado como no Exemplo 42.MS (ES) m/z 450,2.

Exemplo 45

9-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (52)

O composto do título (52) foi preparado como no Exemplo 42.MS (ES) m/z 448,2.

Exemplo 46

9-{ciclobutil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (53)

O composto do título (53) foi preparado como no Exemplo 42.MS (ES) m/z 448,2.

Exemplo 47

9-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](isopropil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (54)

O composto do título (54) foi preparado como no Exemplo 42.MS (ES) m/z 434,2.

Exemplo 48

9-{benzil[3-(5-flúor-1 H-indol-S-iOpropillaminoJ-S, 4,9,10-tetraidro-2H-pira-no[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (55)

O composto do título (55) foi preparado como no Exemplo 42.MS (ES) m/z 482,2.

Exemplo 49

9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](piridin-4-ilmetil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (56)

O composto do título (56) foi preparado como Exemplo 42. MS(ES) m/z 483,2.

Exemplo 50

9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](3,3,3-trifluorpropil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (57)O composto do título (57) foi preparado como no Exemplo 42.MS (ES) m/z 490,2.

Exemplo 51

6-flúor-9-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona (58)

A uma solução de 9-amino-6-flúor-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona (49) (110 mg, 0,47 mmol) em metanol anidro (7 ml)foram adicionados 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propanal (2) (89 mg, 0,47 mmol), áci-do acético (0,060 ml) e NaBH3CN (59 mg, 0,930 mmol). A mistura de reaçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi redissolvido em CH2CI2 (120 ml). A soluçãofoi lavada com NaOH a 1N e H2O, NaCI sat. A solução orgânica foi separa-da, seca em Na2SO4, então concentrada in vácuo. O composto bruto foi puri-ficado em sílica-gel eluindo com EtOAc a 80%/Hexano para dar o compostodo título. MS (ES) m/z 410,2.

Exemplo 52

9-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-6-flúor-3,4,9,10- tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona (59)

A uma solução de (58) (55 mg, 0,134 mmol) em metanol anidro(4 ml) foram adicionados ciclopropanocarboxaldeído (12 mg, 0,161 mmol),ácido acético (20 μΙ) e NaBH3CN (17 mg, 0,268 mmol). A mistura de reaçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi redissolvido em CH2CI2 (120 ml). A soluçãofoi lavada com NaOH a 1N e H2O, NaCI saturado. A solução orgânica foi se-parada, seca em Na2SO4, então concentrada in vácuo. O composto bruto foipurificado em sílica-gel eluindo com EtOAc a 80%/Hexano para dar aminaterciária livre, que foi tratada com 1 equivalente de HCI de eterato para darsal de HCI (41 mg, 60%). MS (APPI) m/z 466.

Exemplo 53

9-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-6-flúor-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-hJisoquinolin-1 (8H)-ona (60)

O composto do título (60) foi preparado como no Exemplo 52.MS (APPI) m/z 440.

Exemplo 54

3-{3-[(6-flúor-1 -oxo-1,3,4,8,9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-9-il)ãmino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (61)

O composto do título (61) foi preparado como no Exemplo 17.MS (ES) m/z 419,1.

Exemplo 55

3-{3-[etil(6-flúor-1-oxo-1,3,4,8 9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-9- il)amino]propil}-1H-indol-5-carbonitrila (62)

O composto do título (62) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 445,2.

Exemplo 56

3-{3-[(ciclopropilmetil)(6-flúor-1 -oxo-1,3,4,8,9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-9-il)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (63)

O composto do título (63) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 471,2.

Exemplo 57

3-{3-[ciclobutil(6-f lúor-1 -oxo-1,3,4,8,9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]iso-quinolin-9-il)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (64)

O composto do título (64) foi preparado como no Exemplo 4. MS (ES) m/z471,2.

Exemplo 58

3-{3-[(6-flúor-1 -oxo-1,3,4,8,9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]isoqmnolin-9-il)(propil)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (65)

O composto do título (65) foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 459,2.

Exemplo 59

3-{3-[(6-flúor-1 -oxo-1,3,4,8,9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-9-il)(isobutil)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (66)

O composto do título (66)foi preparado como no Exemplo 4. MS(ES) m/z 473,1.

Exemplo 603-{3-[(6-flúor-1 -oxo-1,3,4,8,9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-9-il)isopropil)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila (67)

O composto do título (67) foi preparado como no Exemplo 4. MS(APPI) m/z 461.

Exemplo 61

3-{3-[benzil(6-flúor-1 -oxo-1,3,4,8,9,10-hexaidro-2H-pirano[2,3-h]isoqui-nolin-9- il)amino]propil}-1H-indol-5-carbonitrila (68)

O composto do título (68) foi preparado como no Exemplo 4. MS(APPI) m/z 509.

Exemplo 62

8-amino-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (1)

A uma solução de 8-nitro-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona ((69), 700 mg, 2,99 mmols) em EtOH (35 ml)/THF (5 ml) foi adi-cionado monoidrato de hidrazina (1,65 ml, 34 mmols), seguido pela adiçãode Níquel Raney (50 mg). A mistura de reação foi agitada por 4 horas. Oresíduo do catalisador foi filtrado sob vácuo e solução orgânica foi concen-trada in vácuo para dar o composto do título como um sólido (420 mg, 69%).MS (ES) m/z 205,1.

Exemplo 63

8-nitro-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (69)

A 8-nitro-2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona ((70), 1,1 g,4,74 mmols) em solvente A (CHCI3, 100 ml) e solvente B (i-PrOH 4 ml) foiadicionada sílica-gel, seguido pela adição de boroidreto de sódio (400 mg,11,5 mmols) em porções. A mistura resultante foi agitada por 2 horas. A síli-ca-gel foi filtrada e lavada bem com CHCI3. O filtrado foi lavado com H2O eNaCI saturado. A solução orgânica foi separada e seca em Na2SO4 e con-centrada in vácuo para dar o composto do título (790 mg, 71%) como umsólido.

MS (APPI) m/z 235,2.

Exemplo 64

8-nitro-2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (70)

A uma mistura de 2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona ((71)2,3 g.12,3 mmols) em N-metilpirrolidina (150 ml) e H2O (3 ml) foi adicionadoNaNO2 (3,4 g, 49,2 mmols) em porções. À mistura esfriada a O0C foi adicio-nado iodo (9,4 g, 36,9 mmols). A mistura de reação foi agitada por 3 horas,então extinta com NaHSO3 a 58% (12 ml), H2O (12 ml), seguido pela adiçãode mais 30 ml de solução de NaHSO3 a 58%. O sólido foi precipitado, filtradoe lavado com H2O. O composto desejado foi seco ao ar sob vácuo para daro composto do título (2,41 g, 84%) como um sólido amarelo. MS (ES) m/z233,2.

Exemplo 65

2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (71.)

A mistura de 6-(prop-2-inilóxi)isoindol-1-ona ((72), 4,4 g, 23,5mmols) e N,N-dietilanilina (70 ml) foi agitada a 2100C da noite para o dia. Asolução de reação foi diretamente carregada em sílica-gel eluindo com He-xano/EtOAc/CH2CI2 (razão 3:3:1) para dar o composto do título (2,8 g, 64%)como um sólido marrom. MS (ES) m/z 188,1.

Exemplo 66

6-(prop-2-inilóxi)isoindolin-1 -ona (72)

A mistura de 6-hidroxiisoindol-1-ona ((73), 5,1 g, 34,2 mmols),brometo de propargila (solução a 80% em tolueno, 5,70 ml, 51,3 mmols),K2CO3 (9,44 g, 68,4 mmols), Kl (1,14 g, 6,8 mmols) em acetona foi refluxadada noite para o dia. A mistura de reação foi filtrada sob vácuo e concentradain vácuo para dar o composto do título (4,4 g, 68%) como um sólido. MS(ES) m/z 188,1.

Exemplo 67

6-hidroxiisoindolin-1-ona (73)

A uma suspensão de (74) (7,07 g, 43,4 mmols) em CH2CI2 (600ml) foi adicionado BBr3 (1M em CH2CI2, 86,7 ml). A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente por 4 horas. O solvente e o resíduo de boroforam removidos in vácuo e o sólido restante foi dissolvido em CH2CI2, a so-lução foi neutralizada com NaOH a 1N (pH = 6,5). O composto desejado foiprecipitado e filtrado. A solução orgânica foi separada e lavada com NaCIsaturado, seca em Na2SO4 para dar o composto do título (peso combinado 5,1g, 78%). MS (ES) m/z 150,1.

Exemplo 68

6-metoxiisoindolin-1-ona (74)

Uma solução de metil 2-(bromometil)-5-metoxibenzoato ((75),5,0 g, 19,3 mmols) em MeOH foi posta em frasco de pressão e a ela amô-nia/metanol (2M, 30 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a125°C por 2 horas. O solvente e NH3 em excesso foram removidos in vácuoe o resíduo foi triturado com Hexano/EtOAc (razão 1:2). O composto foi fil-trado sob vácuo e seco com ar por 2 horas para dar o composto do título(2,51 g, 65%) como um sólido amarelo pálido. O filtrado foi concentrado epurificado em sílica-gel (Hexano/EtOAc/MeOH razão 3:1:0,5) para dar mais270 mg de composto desejado. O rendimento combinado era 86%. MS (ES)m/z 164,1.

Exemplo 69

Metil 2-(bromometil)-5-metoxibenzoato (75)

Uma mistura de (5,68 g, 31,1 mmols), NBS (6,74 g, 37,9 mmols),AIBN (259 mg, 1,58 mmol) em tetracloreto de carbono foi refluxada por 2horas. A mistura de reação foi esfriada em temperatura ambiente e o sólidofoi filtrado sob vácuo. O filtrado foi concentrado in vácuo para se obter (75)(8,01 g, >98%) como um óleo sem purificação.

Exemplo 70

8-amino-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (31)

O composto do título (31) foi preparado como no Exemplo 62.MS (ES) m/z 219,2.

Exemplo 71

2-metil-8-nitro-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (76)

O composto do título (76) foi preparado como no Exemplo 63.MS (ES) m/z 249,1.

Exemplo 72

2-metil-8-nitro-2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (77)

O composto do título (77) foi preparado como no Exemplo 64.MS (ES) m/z 247,0.Exemplo 73

2-metil-2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (78)

A uma suspensão de 2;3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona((Z1). 1OO mg, 0,54 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio(95%, 21 mg, 0,80 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada por 45minutos, então adicionado iodometano (0,37 ml) através de seringa. A rea-ção foi continuada por 2,5 horas antes da remoção de THF in vácuo. O resí-duo foi dissolvido em CH2CI2, lavado com H2O, NaCI saturado. A soluçãoorgânica foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada in vácuo para dar WAY257034 como um sólido (88 mg, 74%). MS (ES) m/z 202,1.

Exemplo 74

9-amino-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (46)

O composto do título (46) foi preparado como no Exemplo 62.MS (ES) m/z 219,1.

Exemplo 75

9-nitro-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (79)

O composto do título (79) foi preparado como no Exemplo 63.MS (ES) m/z 249,1.

Exemplo 76

9-nitro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (80)

O composto do título (80) foi preparado como no Exemplo 64.MS (ES) m/z 247,1.

Exemplo 77

3,4-diidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (81.)

O composto do título (81) foi preparado como no Exemplo 65.MS (ES) m/z 202,1.

Exemplo 78

7-(prop-2-in-1 -ilóxi)-3,4-diidroisoquinolin-1 (2H)-ona (82)

O composto do título (82) foi preparado como no Exemplo 66.MS (ES) m/z 202,1.

Exemplo 79

7-hidróxi-3,4-diidroisoquinolin-1 (2H)-ona (83)O composto do título (83) foi preparado como no Exemplo 67.MS (ES) m/z 162,1.

Exemplo 80

7-metóxi-3,4-diidroisoquinolin-1 (2H)-ona (84)

A uma mistura de 6-metóxi-1-indanona (15 g, 92,6 mrnols), azidade sódio (26,7 mg, 277,8 mmols) em CHCI3 foi adicionado ácido metano sul-fônico (60 g, 926 mmols) através de funil de adição a O0 C. A mistura de rea-ção foi aquecida para temperatura ambiente. Agitação foi continuada por 3horas, então vertida em água fria. Os orgânicos foram extraídos com cloretode metileno e lavados com água, NaCI saturado e secos em Na2S04. A so-lução orgânica foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado com sílica-gel eluindo com EtOAc a 20%/Hexano para dar o composto do título comoum sólido amarelo (10,5 g, 63%). MS (ES) m/z 178,1.

Exemplo 81

9-amino-6-flúor-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona(49)

O composto do título (49) foi preparado como no Exemplo 62.MS (ES) m/z 237,1.

Exemplo 82

6-flúor-9-nitro-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona(85)

O composto do título (85) foi preparado como no Exemplo 63.MS(ES) m/z 267,1.

Exemplo 83

6-flúor-9-nitro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona (86)

O composto do título (86) foi preparado como no Exemplo 64.MS (ES) m/z 265,1.

Exemplo 84

6-flúor-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona (87)

O composto do título (87) foi preparado como no Exemplo 65.MS (ES) m/z 220,1.

Exemplo 856-flúor-7-(prop-2-in-1 -ilóxi)-3,4-diidroisoquinolin-1 (2H)-ona (88)

O composto do título (88) foi preparado como no Exemplo 66.MS (ES) m/z 220,1.

Exemplo 86

6-flúor-7-hidróxi-3,4-diidroisoquinolin-1 (2H)-ona (89)

A uma solução de 5-flúor-6-hidroxiindan-1-ona ((90), 10,5 g, 63,3mmols) em clorofórmio (600 ml) foi adicionado NaN3 (12,3 g, 190 mmols),seguido por adição em gotas de ácido metanossulfônico (33 ml, 506 mmols).A mistura resultante foi agitada por 3 horas. A mistura de reação foi vertidaem água fria e extraída com clorofórmio (3X). Extratos orgânicos foram com-binados e lavados com H2O e NaCI saturado, então secos em Na2SO4. Con-centração in vácuo deu uma mistura de produto requerido e Iactama reverti-da. Purificação de produto bruto em sílica eluindo com 30-60% de EtO-Ac/Hexano ofereceu o composto do título como um sólido esbranquiçado(5,3 g, 46%). MS (ES) m/z 180,0.

Exemplo 87

Metil (2E)-3-(3-flúor-4-hidroxifenil)acrilato (91)

A uma mistura de 4-bromo-2-fluorfenol (25 g, 0,13 mol) e acrilatode metila (23,41 ml, 0,26 mol) em DMF (500 ml) foram adicionados trietila-mina (36 ml, 0,26 mol) e tri-o-tolilfosfina (1,95 g, 6,5 mmols) e Pd(OAc)2(2,91 g, 13 mmols). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 100°Cpor 3 horas. Cerca de 200 ml de DMF foram removidos através de rotovapore a solução de reação remanescente foi diluída com EtOAc (300 ml). Resí-duo de paládio foi filtrado sob vácuo e o filtrado foi lavado com H2O e NaCIsaturado. A solução orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. Ocomposto foi purificado com cromatografia eluindo com EtOAc/Hex (20-40%)para dar WAY-263609 como um sólido (18,2 g, 72%). 1H RMN/CDCI3) δ,7,60 (d, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 6,97-7,04 (t, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,90 (s, 1H),3,80 (s, 3Η).

Exemplo 88

<formula>formula see original document page 78</formula>

Metil (2E)-3-(3-flúor-4-hidroxifenil)propanoato (92)

Uma mistura de (91) (18,2 g, 93,3 mmols) Pd/C (1,9 g) em Me-OH (150 ml) foi hidrogenada a 344,74 kPa (50 psi) por 18 horas. A misturade reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo para dar WAY263610 como um sólido (15,4 g, 84%). 1H RMN/CDCI3, δ, 6,85(m, 2H), 6,80(d, 1H), 4,20-4,50 (as amplo, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,81-2,88 (t, 3H), 2,55-2,60 (t,2H).

Exemplo 89

<formula>formula see original document page 78</formula>

ácido 3-(3-flúor-4-hidroxifenil)propanóico (93)

A uma solução de (92) (15 g, 75,8 mmols) em MeOH (150ml)/THF (150 ml)/H20 (50 ml) foi adicionado LiOH (6,36 g, 103 mmols). Amistura de reação foi agitada por 3 horas. Os solventes foram removidos invácuo e ao resíduo foi adicionado CH2CI2 (500 ml). Ele foi acidificado comHCI 2N até pH = 2. A solução orgânica foi separada, lavada com NaCI satu-rado e seca em Na2SO4. Concentração in vácuo deu WAY-263667 (11,6 g,83%). 1H RMN/CDCI3, δ, 6,80-6,95 (m, 3H), 2,84-2,90 (t, 2H), 2,60-2,66 (t,2H). MS (ES) m/z 183,0.

Exemplo 90

<formula>formula see original document page 78</formula>5-flúor-6-hidroxiindan-1-ona (90)

Uma mistura de (93) (11,6 g, 63,0 mmols) e AICI3 (57 g, 87,6mmols), NaCI (25 g, 483 mmols) foi derretida e agitada a 185°C por 15 minu-tos, então vertida em água fria. O sólido suspenso foi agitado por 10 minutosantes de ser filtrado. O sólido foi seco com ar por 4 horas sob vácuo para dar263709 como um sólido esbranquiçado (9,2 g, 88%). 1H RMN/CD3OD, δ,7,21 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,02-3,08 (t, 2H), 2,61-2,68 (t, 3H). MS (ES) m/z165,1.

Exemplo 91

6-flúor-7-hidróxi-3,4-diidroisoquinolin-1 (2H)-ona (89)

A uma solução de (90) (10,5 g, 63,3 mmols) em clorofórmio (600ml) foi adicionado NaN3 (12,3 g, 190 mmols), seguido pela adição em gotasde ácido metanossulfônico (33 ml, 506 mmols). A mistura resultante foi agi-tada por 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água fria e extraída comclorofórmio (3X). Extratos orgânicos foram combinados e lavados com H2O eNaCI saturado, então secos em Na2SO4. Concentração in vácuo deu umamistura de produto requerido e Iactama revertida. Purificação de produto bru-to em sílica eluindo com 30-60% de EtOAc/Hexano ofereceu WAY-263746como um sólido esbranquiçado (5,3 g, 46%). 1H RMN/CD3OD, δ, 7,48 (d,1H), 7.00 (d, 1H), 3,43-3,49 (t, 2H), 2,83-2,89 (t, 2H). MS (ES) m/z 180,0.

Exemplo 928-{[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil3amino}-2-(metilsulfonil)-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (94)

A uma solução de amino cromano Iactama substituída com me-tilsulfonila (118 mg, 0,418 mmol) e 3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propanal (88 mg,0,460 mmol) em metanol (15 ml) foi adicionado ácido acético (0,05 ml), se-guido pela adição de NaBH3CN (53 mg, 0,836 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido invácuo e o resíduo foi dividido em cloreto de metileno e H2O. A solução orgâ-nica foi lavada com NaCI saturado, seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo.O resíduo foi purificado em sílica-gel eluindo com EtOAc a 80%/Hexano paradar o composto do título (94) (25 mg). MS (ES) m/z 458,2.

Exemplo 93

2-(metilsulfonil)-2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona (95)

A uma solução de 2,3-diidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona (71)(500 mg, 2,67 mmols) em THF (35 ml) foi adicionado NaH (95%, 87 mg, 3,47mmols) em porções. A mistura resultante foi agitada por 40 minutos antes daadição de MeSO2CI através de seringa. Agitação foi continuada por 1 hora.O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2. A so-lução orgânica foi lavada com H2O, NaCI saturado e seca em Na2SO4. Con-centração in vácuo deu o composto do título (95) como um sólido (490 mg,69%). MS (ES) m/z 266,0.

Exemplo 94

Teste de afinidade de Compostos para o Transportador 5-HT

Um protocolo similar àquele usado por Cheetham e outros (/Veu-ropharmacol., 1993, 32:737) foi usado para determinar a afinidade dos com-postos da invenção para o transportador de serotonina. A habilidade docomposto em deslocar 3H-paroxetina de membranas corticais de rato machofoi determinada usando um dispositivo de filtragem Tom Tech para separar3H-paroxetine ligada de livre e contador Wallac 1205 Beta Plate® para quan-tificar radioatividade ligada. KiS então determinadas para antidepressivosclínicos padrão são 1,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para imipramina e 67,6nM para zimelidina. Uma correlação forte foi encontrada entre ligação de 3H-paroxetina em córtex frontal de rato e inibição de absorção de 3H-sero-tonina.

Alta afinidade para o receptor 5-HTia de serotonina foi estabele-cida através de teste da habilidade do composto reivindicado em deslocar[3H] 8-OH-DPAT (dipropilaminotetralina) do receptor de serotonina 5-HT1Aseguindo uma modificação do procedimento de Hall e outros (J. Neuro-chem., 1985, 44:1685) que utiliza células CHO estavelmente transfectadascom receptores 5-HTiA humanos. As afinidades de 5-HT1A para os compos-tos da invenção são descritas abaixo como KiS.

Atividade agonista ou antagonista em receptores 5-HTiA foi es-tabelecida usando dois ensaios diferentes. O ensaio de ligação de 35S-GTPYS similar àquele usado por Lazareno e Birdsall (Br. J. Pharmacol.,1993, 109:1120) foi usado para determinar a habilidade do composto de tes-te em afetar a ligação de 35S-GTPYS a membranas contendo receptores 5-HT1A humanos clonados. Agonistas produzem um aumento em ligação en-quanto antagonistas não produzem nenhum aumento, mas ao contrário re-vertem os efeitos do agonista padrão 8-OH-DPAT. O efeito estimulador má-ximo do composto de teste é representado como o Emax, enquanto sua po-tência é definida pelo EC50. O efeito inibidor máximo do composto de teste érepresentado como o Imax, enquanto sua potência é definida pelo IC50. O se-gundo ensaio mediu o acúmulo de cAMP quando da ligação do Iigante aoreceptor 5-HT1A. Antagonistas bloqueiam o efeito do agonista padrão 8-OH-DPAT resultando em um aumento no acúmulo de cAMP enquanto agonistastêm o efeito reverso. O efeito estimulador ou inibidor máximo do compostode teste é representado como o Emax enquanto sua potência é definida oupor IC50 para um antagonista ou EC5O para um agonista. [3H]-8-OH-DPAT foiusado para determinar a resposta agonista ou antagonista máxima em am-bos ensaios funcionais.

Os resultados dos três procedimentos de teste experimentaispadrão descritos acima foram como segue:

Exemplo 95

Ligação de 8-OH-DPAT em Células CHO Estavelmente Transfectadascom Receptor 5-HT|A Humano

MATERIAIS E MÉTODOS: Células CHO estavelmente transfec-tadas são cultivadas em DMEM contendo FBS inativado por calor a 10% eamino ácidos não-essenciais. As células foram raspadas da placa, transferi-das para tubos de centrífuga e lavadas duas vezes através de centrifugação(2000 rpm por 10 minutos, 4C) em tampão (Tris a 50 mM, pH 7,5). Os péle-tes resultantes são separados em alíquotas e postos a -80°C. No dia do en-saio, as células são descongeladas sobre gelo e ressuspensas em tampão.O ensaio de ligação é realizado em uma placa de microtitulação de 96 cavi-dades em um volume total de 250 mL.

Ligação não-específica é determinada na presença de 5HT a 10mM, concentração de Iigante final é 1,5 nM. Seguindo uma incubação de 30minutos em temperatura ambiente, a reação é terminada através da adiçãode tampão gelado e filtragem rápida através de um filtro GF/B pré-embebidopor 30 minutos em PEI a 0,5%. Os compostos são inicialmente testados emum ensaio de ponto único para determinar a inibição percentual a 1, 0,1 e0,01 mM. Subseqüentemente, valores Ki são determinados para compostosdefinidos como sendo ativos.

MEDIÇÕES: Inibição Percentual

K1 - conforme determinado através de RFComp (Lundon Softwa-re)

COMPOSTOS DE REFERÊNCIA: Serotonina

8-OH-DPAT

Exemplo 96

cAMP RIA em Célula CHO Estavelmente Transfectada com o Receptorh5HT1a

MATERIAIS E MÉTODOS: Células CHO estavelmente transfec-tadas são cultivadas em DMEM contendo FBS inativado com calor a 10% eamino ácidos não-essenciais. As células são postas em placa em uma den-sidade de χ 10(6) células por cavidade em uma placa de 24 cavidades e in-cubadas por 2 dias em uma incubadora de CO2. No segundo dia, o meio ésubstituído com 0,5 ml de tampão de tratamento (DMEM + HEPES a 25 mM,teofilina a 5 mM, pargilina a 10 uM) e incubado 10 minutos a 37°C.

As cavidades são tratadas com forskolin (concentração final de 1uM) seguido imediatamente por composto de teste (0,1 e 1 uM para avalia-ção inicial) e incubadas por mais 10 minutos a 37°C. A reação é terminadaatravés de remoção do meio e adição de 0,5 ml de tampão de ensaio gelado(fornecido em estojo RIA). As placas são armazenadas a -20°C antes daavaliação de formação de cAMP por RIA.

Os compostos mostrados não ter quaisquer atividades agonistassão analisados mais quanto à habilidade em reverter atividade agonista. Emexperimentos separados, 6 concentrações de antagonista são pré-incubadaspor 20 minutos antes da adição de agonista e forskolin. As células são cole-tadas conforme descrito. O estojo de cAMP é fornecido pela Amersham e oRIA é realizado conforme as instruções do estojo.

MEDIÇÕES: Avaliação Inicial - Inibição percentual de cAMP es-timulada por forskolin.

Avaliação Secundária - IC50 para reversão de atividade agonista.

CÁLCULOS: Cálculo de IC50 realizado pelo GraphPad Prism

COMPOSTOS DE REFERÊNCIA: Serotonina

Buspirona

Exemplo 97

Ligação de 3H-Paroxetina para avaliar a afinidade de fármacos para otransportador de serotonina

Um protocolo similar àquele usado por Cheetham e outros (/Veu-ropharmacol, 32:737, 1993) foi usado para determinar a afinidade de com-postos para o transportador de serotonina. Resumidamente, membranascorticais frontais preparadas de ratos S.D. machos foram incubadas com 3H-paroxetina (0,1 nM) por 60 minutos a 25°C. Todos os tubos também conti-nham ou veículo, composto de teste (um a oito concentrações) ou uma con-centração de saturação de fluoxetina (10 μΜ) para definir a ligação específi-ca. Todas as reações são determinadas através da adição de tampão Trisgelado seguido por filtragem rápida usando um dispositivo de filtragem TomTech para separar 3H-paroxetina ligada de livre. Radioatividade ligada foiquantificada usando um contador Wallac 1205 Beta Plate®. Análise de re-gressão não-linear foi usada para determinar valores IC5o que foram conver-tidos nos valores Ki usando o método de Cheng e Prusoff (Biochem. Phar-macol. 22:3099, 1973); Ki = IC50/((cóncentração de radioligante)/)(1+KD)).

Tal como os antidepressivos fluoxetina, paroxetina e sertralina,os compostos da presente invenção têm a habilidade em bloquear a reab-sorção do neurotransmissor cerebral serotonina. Eles são então úteis para otratamento de doenças geralmente tratadas pela administração de antide-pressivos inibidores de reabsorção seletiva de serotonina (SSRI), tal comodepressão (incluindo, mas não limitado a, distúrbio depressivo maior, de-pressão infantil e distimia), ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbio do es-tresse pós-traumático, distúrbio disfórico pré-menstrual (também conhecidocomo síndrome pré-menstrual), distúrbios do déficit de atenção (com ou semhiperatividade), distúrbios obsessivo-compulsivo, distúrbio de ansiedade so-cial, distúrbio de ansiedade generalizada, obesidade, distúrbios alimentarestal como anorexia nervosa, bulimia nervosa, renite vasomotora, vício de co-caína e álcool, disfunção sexual, déficits cognitivos resultantes de distúrbiosneurodegenerativos tal como doença de Alzheimer e doenças relacionadas.

Além disso, alguns dos compostos da presente invenção têm afinidade po-tente para e atividade antagonista nos receptores de serotonina 5-HT1A· Tes-tes clínicos bastante recentes empregando misturas de fármaco (por exem-plo, fluoxetina e pindolol) demonstraram um início mais rápido de eficáciaantidepressiva para um tratamento combinando atividade de SSRI e antago-nismo de 5-HTia (Blier e Bergeron, J. Clin. Psychopharmacol., 1995,15(3):217-22; F. Artigas e outros, Trends Neurosci., 1996, 19(9):378-83: To-me e outros, J. Affeet Disord., 1997,. 44(2-3):101-9). Os compostos da pre-sente invenção são então interessantes e úteis para tratamento de doençasdepressivas.

Quando faixas são usadas aqui para propriedades físicas, talcomo peso molecular, ou propriedades químicas, tal como fórmulas quími-cas, todas as combinações e subcombinações de faixas de modalidadesespecíficas a este respeito pretendem ser incluídas.

A descrição de cada patente, pedido de patente e publicaçãocitada ou descrita neste documento é aqui incorporada a título de referência,em sua totalidade.

Aqueles versados na técnica vão compreender que várias mu-danças e modificações podem ser feitas nas modalidades preferidas da in-venção e que tais mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastardo espírito da invenção. É, então, pretendido que as reivindicações apensascubram quaisquer tais variações equivalentes que se encaixarem nos verda-deiros espírito e escopo da invenção.

Claims

1. Composto da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 86</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou seu estereoisômero,ondeR3 é hidrogênio, hidroxila, halogênio, -(Ci-C3)-alquila, -O-(C1-C3)-alquila, -(C3-C6)-cicloalquila, -SO2R20 ou -COR20, onde -(Ci-C3)-alquila, -O-(CrC3)-alquila ou -(C3-Ce)-CiCloaIquiIa é opcionalmente ramificada,R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila,-(Ci-C6)-alquila linear ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada,halogênio, -CORi4, -OR14, -SR14, -SO2NR14R15, -NO2, -CONR14R15 ou -(C3-C6)-cicloalquila, que contém opcionalmente um átomo de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre,R6 é hidrogênio, uma -(CrC6)-alquila linear ou ramificada ou-(CH2)m-B linear ou ramificado, a -(Ci-C6)-alquila ou -(CH2)m-B que pode seropcionalmente substituído com pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxi-gênio contanto que R6 tenha pelo menos dois átomos de carbono em se-qüência diretamente ligados ao nitrogênio da Fórmula (I),onde B é uma (C3-C5)-cicloalquila, um anel (C5-C7)-carbocíclicosaturado, parcialmente saturado ou aromático ou uma fenila fundida a umanel (C5-C7)-CarbocicIico, saturado, parcialmente saturado ou aromático, on-de o anel cicloalquila, fenila ou carbocíclico é opcionalmente substituído porum a dois substituintes por anel, onde os ditos substituintes são independen-temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, -(C1-C6)-alquila, -(C2-C6)-alquenila, -(C2-C6)-alquinila, -(C3-C7)-carbociclo, -(CrC6)-alcóxi, -OCF3, -(C6-Ci0)-arila e -(C2-C9)-IieterocicIo; ainda onde um ou doisátomos no anel no anel cicloalquila, fenila ou carbocíclico podem ser opcio-nalmente substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre, em é um número de O a 7;R7 é selecionado de -(CrC6)-alquileno linear ou ramificado, -(C2-C6)-alquenileno linear ou ramificado ou -(CH2)p-(C3-C6)-cicloalquil-(CH2)q-,cada um dos quais é opcionalmente substituído com um halogênio ou hidro-xila,onde pelo menos um átomo no anel da -(C3-C6)-CicIoaIquiIa éopcionalmente substituído com um nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e pelomenos dois átomos no anel do alquileno, alquenileno ou cicloalquila são á-tomos de carbono, eρ e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2;Q é selecionado de -(CrC3)-alquileno, -0-(Ci-C2)-alquileno, -(C2-C3)-alquenileno- ou -0-(C2)-alquenileno-,onde o alquileno ou alquenileno é opcionalmente substituídocom uma -(CrC3)-alquila ou um halogênio, e onde para -O-(CrC2)-alquileno- ou -0-(C2-C3)-alquenileno-, o O é diretamente ligado ao anel feni-la;<formula>formula see original document page 87</formula><formula>formula see original document page 86</formula> R6, R8, R9, R10 e R11 são cada um independentemente hidrogê-nio, ciano, carboxamido, carboalcóxi, trifluormetila, hidróxi, -(Ci-C6)-alquila line-ar ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada, halogênio, -OCF3, al-canoilóxi, álcanamido, alcanossulfonila, alcanossulfonamido, fenila, -NRi6Ri7-,-COR16, -ORi6, -SRi6, -ORi6 ou -NO2-XeY são cada um independentemente -CRi8Ri9-, -O-, -NR18-ou -S)-;Z1 é carbono ou nitrogênio, Z2 é carbono e Z3 é carbono, nitro-gênio, oxigênio ou enxofre;onde pelo menos um de Z1 e Z3 não é carbono, onde uma liga-ção dupla está opcionalmente presente entre Z1 e Z2, onde A-i está ligado aR7 através de Z1, Z2 ou Z3 exceto quando Z3 é oxigênio, e ainda onde quan-do R7 for ligado a Z3, então Z3 é nitrogênio;R12 e Ri3 são cada um independentemente hidrogênio ou uma -(Ci-C6)-alquila linear ou ramificada,onde R12 e R13 podem ser ligados em qualquer um de Z1, Z2 ouZ3, e ainda ondeR13 está opcionalmente presente em Z1 ou Z2 quando Z3 é oxi-gênio;R14, R15, R16, R17, R18 β R19 são cada um independentementehidrogênio, hidroxila, halogênio, uma (C-i-C6)-alquila linear ou ramificada ou(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada;R20 é um hidrogênio, uma (CrC6)-alquila linear ou ramificada ouuma (C3-C7)-CiCloaIquiIa;e as linhas pontilhadas representam ligações duplas opcionais.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (I),onde Y é -NH-.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (I),onde Y é -O-.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, da Fórmula (I), onde X é -O-.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, da Fórmula (I), onde R6 é -(CH2)m-B1 onde m é O ou 1, e B é uma C3-C6-cicloalquila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, da Fórmula (I), onde R6 é uma C2-C4 alquila linear.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, da Fórmula (I), onde R6 é uma C3-C5 alquila ramificada.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, da Fórmula (I), onde R6 é -(CH2)m-B, m é O ou 1 e B é um anel (C5-C7)-carbocíclico aromático ou uma fenila fundida a um anel (C5-C7)-carbocíclicosaturado, parcialmente saturado ou aromático.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, da Fórmula (I),onde o anel (C5-C7)-carbocíclico compreende um -O-.

10. Composto de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, da Fórmula (I), onde R6 é -(CH2)m-B, m é 2, 3 ou 4, e B é uma fenila fundi-da a um anel (C5-C7)-carbocíclico saturado, parcialmente saturado ou aro-mático.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, da fórmula (I),onde o anel (C5-C7)-carbocíclico compreende um -NH-.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, da Fórmula (I),onde o anel (C5-C7)-carbocíclico é substituído com pelo menos um átomo deflúor.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, da Fórmula (I), onde A é<formula>formula see original document page 90</formula>

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, da Fórmula (I),onde Z3 é -NH.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, da Fórmula (I), onde A é<formula>formula see original document page 90</formula>

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, da Fórmula (I),onde Z3 é -NH-.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 12, da Fórmula (I), onde A é<formula>formula see original document page 90</formula>

18. Composto de acordo com a reivindicação 17, da Fórmula (I),onde Y é -NH-.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, da Fórmula (I), onde R7 é uma C1-C4 alquila linear.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 19, da Fórmula (I), onde pelo menos um de R5, Re, R9, R10 e Rn é flúor.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 20, da Fórmula (I), onde R3 é -CH3.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, da Fórmula (I), onde Q é -CH2- ou -(CH2)2-.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, da Fórmula (I), onde Q é -O-CH2- ou -O-(CH2)2-.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, da Fórmula (I), onde Q é -CH2=CH2- ou -O-CH2=CH2-.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24, da Fórmula (I), onde R4 ou R5 é -O-CH2 ou -NO2.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, da Fórmula (I), onde R7 éou<formula>formula see original document page 92</formula>

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 18, da Fórmula (I), onde R7 é -(CH3)P-(C3-C6)-CiCloaIquiI-(CH3)q., e ρ e qnão são ambos 0.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 27, da Fórmula (I), onde R10 é um grupo nitrila.

29. Composto de acordo com a reivindicação 13, da Fórmula (I),onde A é<formula>formula see original document page 92</formula><formula>formula see original document page 93</formula>

30. Composto de acordo com a reivindicação 13, da Fórmula (I),onde A é<formula>formula see original document page 93</formula>

31. Composto de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 93</formula>onde R3, R4, Rs, Re, R?, Re, Rg, R io e Rn são conforme anteriormente definido.

32. Composto de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (Ib):<formula>formula see original document page 93</formula>onde R3, R4, R5, Re, R7, Rs, R9, R10 e Rn são conforme anteriormente definido.

33. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde o compos-to é:S^fS-íõ^lúor-IH-indol-S-iOpropilJaminoJ^.S.e^-tetraidropiranotS^-elisoindol--1(7H)-ona;(8S)-8-{[3-(54lúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;(8R)-8-{[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;S-ííciclopropilmetiO^-ÍS-flúor-IH-indol-S-iOpropilJarriinoJ^.S.S.g-tetraidro-pirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;(8S)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetrai-dropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;(8R)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetrai- .dropirano [3,2-e] isoindol- 1(7H)-ona;-8-{ciclobutil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano-[3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;-8-{(ciclobutilmetl)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propÍlamino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;-8-{(ciclobutilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropira-no[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;-8-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](metil)amino]-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona-8-{etil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoidol-1(7H)-ona;-8-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-2,3,8>9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;-8-{(cicloexilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropira-no[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;S-íbenzil^-ÍS-flúor-IH-indol-S-iOpropillaminoJ^.S.S.g-tetraidropiranotS^-e]isoindol- 1(7H)-ona;-8-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](3-furilmetil)amino]-2,3,8,9-tetraidropira-no[3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;-8-{[3-(5,7-diflúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]iso-indol- 1(7H)-ona;-8-{ciclobutil[3-(5,7-diftúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2,3,8,9-tetraidropira-no[3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;-3-{3-[(1 -oxo-1 ^^,y.S.Q-hexaidropiranop^-ejisoindol-e-iOaminolpropilJ-l H-indol-5-carbonitrila;-3-{3-[(ciclopropilmetil)(1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino]propil} -1 H-indol-5-carbonitrila;-3-(3-{(ciclopropilmetil)[(8S)-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2- e]isoindol-8-il]amino}propil)-1 H-indol-5-carbonitrila;-3-(3-{(ciclopropilmetil)[(8R)-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il]amino}propil)-1 H-indol-5-carbonitrila;-8- {[4-(5-flúor- 1 H-indol-3-il)butil] amino} -2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] isoin-dol- 1(7H)-ona;-8-{(ciclopropilmetil)[4-(5-flúor-1H-indol-3-il)bütil]amino}-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] isoindol- 1(7H)-ona;-8-{[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-3-il)metil]amino}-2,3,8,9- tetraidropi-rano [3,2-e] isoindol-1 (7H)-ona;-8-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano [3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetrai-dropirano [3,2-e] isoindol- 1(7H)-ona;(8S)-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;(8R)-8-{(ciclopropilmeti)[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano [3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;-8-[[3-(5-f lúor-1 H-indol-3-il)propil](metil)amino]-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e] isoindol- 1(7H)-ona;-8-{etil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol- 1(7H)-ona;-8-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-2-metil-2,3,8,9-tetraidropira-no [3 ,2-e] isoindol- 1(7H)-ona;-8-{ciclobutil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropira-no [3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;-8-{(ciclobutilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-^dropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;-3-{3-[(2-metil-1 -oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoindol-8-il)amino] pro-pil}-1 H-indol-5-carbonitrila;-3-{3-[(ciclopropilmetil)(2-metil-1-oxo-1,2,3,7,8,9-hexaidropirano[3,2-e]isoin-dol-8-il)amino]propil}-1 H-indol-5-carbonitrila;-8-{[3-(5,7-diflúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;-8-{(ciclopropilmetil)[3-(5,7-diflúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;-8-{[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-3-il)metil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;-8-{(ciclopropilmetil)[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol-3- il)metil]amino}-2-metil-2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1 (7H)-ona;-8- {ciclobutil[(6-flúor-2,3,4,9-tetraidro-1 H-carbazol-3-il)metil] amino}-2-metil--2,3,8,9-tetraidropirano[3,2-e]isoindol-1(7H)-ona;-9-{[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin- 1(8H)-ona;-9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](metil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h] isoquinolin-1(8H)-ona;-9-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;-9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](propil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1 (8H)-ona;-9-[[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil](isobutil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin- 1 (8H)-ona;-9-{(ciclopropilmetil)[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil]amino}-3,4,9,10-tetraidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;-9- {ciclobutil[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil] amino} -3,4,9,10-tetraidro-2H- pi-rano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;-9-[[3-(5-flúor-1H-indol-3-il)propil](isopropil)amino]-3,4,9,10-tetraidro-2H-pi-rano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;-9- {benzil[3-(5-flúor- 1H-indol-3-il)propil] amino} -3,4,9,10-tetraidro-2H- pirano[2,3-h] isoquinolin- 1(8H)-ona;-9-[[3-(5-flúor-1 H-indol-S-iOpropiOÍpiridin-^ilmetiOaminoJ-S^.g.lO-tetraidro--2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;-9-[[3-(5-ílúor-1 H-indol-3-iI)propil](3,3,3-trifluorpropil)amino]-3,4,9,10-tetraidro--2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;-6-flúor-9-{ [3-(5-flúor- 1 H-indol-3-il)propil] amino} -3,4,9, 10-tetraidro-2H- pi-rano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona;-9-{(ciclopropilmetil) [3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-6-flúor-3,4,9,10-te-traidro-2H-pirano[2,3-h]isoquinolin-1(8H)-ona; ou-9-{etil[3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propil]amino}-6-flúor-3,4,9,10-tetraidro-2H-pira-no[2,3-h]isoquinolin- 1(8H)-ona;-8-{Ciclopropilmetil-[3-(5-flúor-3-metil-2,3-diidro-1 H-indol-3-ilmetil)- ciclobutil] -amino}-5-metóxi-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano [3,2-e] isoindol-1-ona; ou-8-{Ciclopropilmetil-[3-(5-flúor-3-met^amino}-5-flúor-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano[3,2-e]isoindol-1-ona;-8-{Ciclobutilmetil·[3-(5-flúor-3-metil-2,3-diidro-1 H-indol-3-ilmetil)-ciclobutil]-amino}-5-metóxi-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano[3,2-e]isoindol-1 - ona; ou-8-{Ciclobutilmetil-[3-(5-flúor-3-metiI-2,3-diidro-1 H-indol-3-ilmetil)-ciclobutil]-amino}-5-flúor-2,3,8,9-tetraidro-7H-pirano[3,2-e]isoindol-1-ona ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.

34. Composição de matéria compreendendo pelo menos umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 da Fór-mula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável dele.

35. Método de tratamento de um distúrbio do sistema nervosocentral em um paciente compreendendo administrar a um paciente com ne-cessidade de tal tratamento um composto como definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 33 em uma quantidade eficaz para tratar o dito distúrbio.

36. Método de inibição de um receptor de serotonina em um pa-ciente compreendendo administrar a um paciente com necessidade de taltratamento de um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 33 em uma quantidade eficaz para inibir o dito receptor.

37. Método de modulação da atividade de um receptor 5-HT1Aem um paciente compreendendo administrar a um paciente com necessida-de de tal tratamento um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 33 em uma quantidade eficaz para modulação da dita atividade.

38. Método de antagonização de um receptor 5-HTiA em um pa-ciente compreendendo administrar a um paciente com necessidade de taltratamento um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 em uma quantidade eficaz para antagonizar o dito receptor.

39. Método de ligação de um receptor 5-HTiA em um pacientecompreendendo administrar a um paciente com necessidade de tal trata-mento um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 ou 53 a 58 em uma quantidade eficaz para ligação ao dito receptor.

40. Método de modulação da reabsorção de serotonina em umpaciente compreendendo administrar a um paciente com necessidade de taltratamento um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 33 em uma quantidade eficaz para modulação da dita atividade.

41. Método de fabricação de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 33 da Fórmula (I), onde o dito métodocompreende(a) nitração de um composto da fórmula (II)<formula>formula see original document page 98</formula>(b) redução do composto para prover um composto da fórmula (III)<formula>formula see original document page 99</formula>(c) submeter ο composto da fórmula (III) à aminação redutivacom um aldeído da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 99</formula>onde R2 é o aldeído correspondente de R7 sob condições sufici-entes para produzir um composto da fórmula<formula>formula see original document page 99</formula>onde o dito composto da fórmula (V) é opcionalmente submetidoa uma alquilação na presença de uma base sob condições eficazes paraproduzir um composto da fórmula (VI)<table>table see original document page 99</column></row><table>ou é opcionalmente submetido a uma aminação redutiva atravésda reação com um composto da fórmula R6CHO para produzir um compostoda fórmula (VII) <formula>formula see original document page 100</formula>

42. Método de fabricação de um composto como definido na rei-vindicação 1, da Fórmula (I), onde o dito método compreende(a) combinação de um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 100</formula> com um composto da fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 100</formula> onde R2 é a amina correspondente de R7, sob condições sufici-entes para aminação redutiva;(b) combinação do produto de (a) com um composto da fórmu-la R6CHO sob condições para aminação redutiva,para se obter um composto da fórmula (IX)<formula>formula see original document page 101</formula>

43. Método de acordo com a reivindicação 41, onde o dito méto-do compreende ainda a etapa de alquilação do composto da fórmula (II) comum haleto de alquila sob condições suficientes para produzir um compostoda fórmula (IIa) <formula>formula see original document page 101</formula> antes da etapa (b), onde Ffe é -(Ci-C3)-alquila.

44. Método de fabricação de um composto da fórmula (XII) <formula>formula see original document page 101</formula> onde o dito método compreende(a) submeter um composto da fórmula (X)<formula>formula see original document page 102</formula>a uma reação de rearranjo sob condições suficientes para produzir um com-posto da fórmula (XI)<formula>formula see original document page 102</formula>(b) isolamento do composto da fórmula (XI),(c) desproteção do composto da fórmula (XI) para produzir umcomposto da fórmula (XII)<formula>formula see original document page 102</formula>onde R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila, -(C1-C6)-alquila linear ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada, halo-gênio, -COR14, -OR14, -SRu, -SO2NR14Ri5, -NO2, -CONRi4R15 ou -(C3-C6)-cicloalquila, que contém opcionalmente um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, eR14 e R15 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila,halogênio, uma (Ci-C6)-alquila linear ou ramificada ou uma (C2-C6)-alquenilalinear ou ramificada.

45. Método de acordo com a reivindicação 44 compreendendoaindasubmeter o composto da fórmula (XII) a uma reação de propargi-lação sob condições suficientes para produzir um composto da fórmula (XIIa) <formula>formula see original document page 103</formula> submeter o composto da fórmula (XIIa) a uma reação de cicliza-ção sob condições suficientes para produzir um composto da fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 103</formula>

46. Método de fabricação de um composto de acordo com a rei-vindicação 1, da Fórmula (I), onde o dito método compreende(a) nitração de um composto da fórmula (XIII)<formula>formula see original document page 103</formula>(b) redução do composto para produzir um composto da fór-mula (XIV)<formula>formula see original document page 104</formula> (c) submeter o composto da fórmula (XIV) à aminação reduti-va com um aldeído da fórmula (IV)<formula>formula see original document page 104</formula> onde R2 é o aldeído correspondente de R7 sob condições suficientes paraproduzir um composto da Formula (XV)<formula>formula see original document page 104</formula> onde o dito composto da fórmula (XV) é opcionalmente submetido a umaalquilação na presença de uma base sob condições eficazes para produzirum composto da fórmula (XVI)<formula>formula see original document page 105</formula>onde R6 é uma -(Ci-C3)-alquila,ou é opcionalmente submetido a uma aminação redutiva atravésda reação com um composto da fórmula ReCHO para produzir um compostoda fórmula (XVII)<formula>formula see original document page 105</formula>onde R6 é como definido na reivindicação 1.

47. Método de fabricação de um composto como definido na rei-vindicação 1, da Fórmula (I), onde o dito método compreende(a) combinação de um composto da fórmula (XIV)<formula>formula see original document page 105</formula>com um composto da fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 105</formula>sob condições para aminação redutiva;(b) combinação do produto de (a) com um composto da fórmu-la ReCHO sob condições para aminação redutiva,para se obter um composto da fórmula (XVI)<formula>formula see original document page 106</formula>

48. Método de fabricação de um composto da fórmula (IIb)<formula>formula see original document page 106</formula> compreendendo(a) proteger um ácido carboxílico da fórmula (XVII)<formula>formula see original document page 106</formula> onde R1 é -Br, -CI ou -OSO2CF3,R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila,-(Ci-C6)-alquila linear ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada,halogênio, -CORi4, -OR14, -SRi4, -SO2NRi4R15, -NO2, -CONR14R15 ou -(C3-C6)-cicloalquila, que contém opcionalmente um átomo de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre, onde Ri4 e R15 são cada um independentemente hidrogênio,hidroxila, halogênio, uma (Ci-C6)-alquila linear ou ramificada ou uma (C2-C6)-alquenila linear ou ramificada,e R3 é um hidrogênio, hidroxila, halogênio, -(CrC3)-alquila, -O-(Ci-C3)-alquila, -(C3-C6)-cicloalquila, -SO2R20 ou -COR20, onde -(CrC3)-alquila, -0-(CrC3)-alquila ou -(C3-C6)-cicloalquila são opcionalmente ramifi-cadas;através de alquilação sob condições suficientes para produzirum composto da fórmula (XVIII)<formula>formula see original document page 107</formula>(b) substituir de Ri com um grupo metila par a produzir umcomposto da fórmula (XIX)<formula>formula see original document page 107</formula>(c) halogenar o composto da fórmula (XIX) e aquecimento sobcondições suficientes para produzir um composto da fór-mula (XX)<formula>formula see original document page 107</formula>(d) desproteger o composto da fórmula (XX) sob condiçõessuficientes para produzir um composto da fórmula (XXI)<formula>formula see original document page 108</formula> (e) propargilar sob condições suficientes para produzir umcomposto da Formula (XXXII)<formula>formula see original document page 108</formula> (f) submeter o composto da fórmula (XXII) a uma reação deciclização sob condições suficientes para produzir umcomposto da Formula (IIb)<formula>formula see original document page 108</formula>

49. Método para fabricação de um composto da fórmula (XXIII)<formula>formula see original document page 108</formula> compreendendo(a) reagir um composto da fórmula (XXIV)<formula>formula see original document page 109</formula>Com um composto da fórmula (XXV)<formula>formula see original document page 109</formula>sob condições suficientes para produzir um composto da fórmula (XXVI)<formula>formula see original document page 109</formula>(b) reduzir o composto da fórmula (XXVI) para produzir ummetil éster saturado da fórmula (XXVII)<formula>formula see original document page 109</formula>(c) hidrolisar o éster sob condições suficientes para prover umácido carboxílico da fórmula (XXVIII)<formula>formula see original document page 109</formula>(d) ciclizar o ácido carboxílico através de aquecimento na pre-sença de um ácido Lewis sob condições suficientes paraprover um composto da fórmula (XXIX)<formula>formula see original document page 110</formula>onde R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila, -(C1-C6)-alquila linear ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada, -CORm, -OR14, -SR14, -SO2NR14R15, -NO2, -CONR14R15 ou -(C3-C6)-Cido-alquila, que contém opcionalmente um átomo de nitrogênio, oxigênio ou en-xofre, onde R14 e R15 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila,halogênio, uma (CrC6)-alquila linear ou ramificada ou uma (C2-C6)-alquilalinear ou ramificada.<formula>formula see original document page 110</formula>o dito método compreendendo as etapas de(a) submeter o composto da fórmula (XXIX) a uma reação derearranjo sob condições de reação suficientes para produ-zir um composto da fórmula (XXX)

50. Método para fabricação de um composto da fórmula (XXXI)<formula>formula see original document page 111</formula>(b) isolar o composto da fórmula (XXX),(c) desproteger o composto da fórmula (XXX) para produzirum composto da fórmula (XXXI)<formula>formula see original document page 111</formula>onde R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio, hidroxila, -(C1-C6)-alquila linear ou ramificada, -(C2-C6)-alquenila linear ou ramificada, halo-gênio, -COR14, -ORi4, -SR14, -SO2NR14Ri5, -NO2, -CONR14Ri5 ou -(C3-C6)-cicloalquila, que contém opcionalmente um átomo de nitrogênio, oxigênio ouenxofre, onde R14 e R15 são cada um independentemente hidrogênio, hidro-xila, halogênio, uma (Ci-C6)-alquila linear ou ramificada ou uma (C2-C6)-alquenila linear ou ramificada.

51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 33 para uso como um medicamento.

52. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 33 na preparação de um medicamento para o tratamentode um distúrbio do sistema nervoso central em um paciente, a inibição deum receptor de serotonina em um paciente, a modulação da atividade de umreceptor 5-HT1A em um paciente, a antagonização de um receptor 5-HT1Aemum paciente, ligação de um receptor 5-HT1A em um paciente ou a modula-ção de reabsorção de serotonina em um paciente.

53. Composto de acordo com a reivindicação 1, da Fórmula (Ic):onde R3, FU, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, Rn e R12 são conforme anteriormentedefinido.<formula>formula see original document page 112</formula>

54. Composto de acordo com a reivindicação 53, onde pelo me-nos um de R3, R4, R5, Rô, R7, Re, R9, R10, R11 e R12 é definido como segue:R3, R4, Re, Rg e Rn são hidrogênio; R5 é -OCH3 ou flúor; R6 é -(CH2)m-B1 com-B sendo uma -(C3-C5)-cicloalquila; R7 é -(CH2)p-(C3-C6)-cicloalquil-(CH2)q-;R10 é um halogênio; e Ri2é uma -(Ci-C6)-alquila.

55. Composto de acordo com a reivindicação 54, onde para Β, ρéOeqéloupél eqéO, ea cicloalquila é ciclobutila.

56. Composto de acordo com a reivindicação 54, onde R5 é -OCH3.

57. Composto de acordo com a reivindicação 54, onde Ri0 é flúor.

58. Composto de acordo com a reivindicação 54, onde Ri2 é umgrupo metila ou etila.