PT1778637E - Composição de ligação a fkbp e sua utilização farmacêutica - Google Patents

Composição de ligação a fkbp e sua utilização farmacêutica Download PDF

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Patrick Jimonet
John G Jurcak
Xu-Yang Zhao
Jr Raymond W Kosley
Bruce Baron
Stephen J Shimshock
Rosy Sher
Paul J Mueller
Jennifer Beall
Matthieu Barrague
Joseph W Guiles
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Aventis Pharma Inc
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO DE LIGAÇÃO A FKBP E SUA UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a composições que se ligam a proteínas FKBP e à sua utilização para o tratamento de doenças neurológicas. A invenção também se refere a métodos de tratamento de doenças neurológicas com estas composições. 2. Descrição da Técnica Relacionada
As doenças tratadas pelos compostos ou composições da invenção são problemas de saúde muito graves e são mal abordadas pelas terapias actuais. Os doentes procuram cuidados médicos depois da doença ou lesão traumática ter resultado em danos no cérebro ou sistema nervoso periférico. Estão disponíveis tratamentos farmacológicos que oferecem tratamento sintomático para a doença de Parkinson ou Alzheimer (e. g. terapias de substituição de dopamina ou acetilcolina, respectivamente).
As doenças neurológicas estão associadas à morte ou lesão de células neuronais. Por exemplo, pensa-se que a perda de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra é a base para a doença de Parkinson. Embora o mecanismo molecular da neurodegenerescência na doença de Alzheimer ainda precise de ser 1 estabelecido, a inflamação e deposição de proteína beta-amilóide e outros agentes desse tipo pode comprometer a função ou sobrevivência neuronal. Em doentes que sofrem de isquemia cerebral ou lesões da medula espinal é observada extensa morte de células neuronais. Actualmente, não existem tratamentos satisfatórios para estas doenças.
Uma abordagem para tratar doenças neurológicas envolve a utilização de fármacos capazes de inibirem a morte de células neuronais. Uma abordagem mais recente envolve a promoção da regeneração dos tecidos nervosos por fármacos que estimulam o crescimento de neuritos.
Recentemente, foi mostrado que moléculas pequenas estimulam o crescimento axonal in vivo. Em indivíduos que sofrem de uma doença neurológica, esta estimulação do crescimento de neuritos pode proteger os neurónios de mais degenerescência e acelerar a regeneração de células nervosas. Por exemplo, foi demonstrado que o estrogénio promove o crescimento de axónios e dendrites, os quais são neuritos enviados pelas células nervosas para comunicar umas com as outras num cérebro em desenvolvimento ou adulto lesionado [C. Dominique Toran-Allerand et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 56, p. 169-78 (1996); e B. S. McEwen
et al. , Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, p. 91-95 (1995)]. A progressão da doença de Alzheimer pode ser abrandada em mulheres que tomam estrogénio. É admitida a hipótese de que o estrogénio complementa o NGF (factor de crescimento de tecido nervoso) e outras neurotrofinas e, desse modo, ajuda os neurónios a diferenciarem-se e sobreviverem.
Foi descrito que os compostos com uma afinidade para a proteína de ligação FK506 (FKBP) também possuem actividade 2 estimuladora de crescimento de tecidos nervosos [Lyons et al., PNAS, 91, p. 3191-3195 (1994)]. Muitos destes compostos também têm actividade imunossupressora, a qual poderia ser um efeito secundário prejudicial no tratamento de um indivíduo humano tendo uma doença neurológica.
Foi demonstrado que o FK506 (Tacrolímus), um fármaco imunossupressor que se liga a FKBP12 e outras proteínas FKBP actuam sinergicamente com o NGF na estimulação do crescimento de neuritos em células PC12, bem como nos gânglios sensoriais [Lyons et al., Proc Nat. Acad. Sei. (1994)]. Também foi demonstrado que este composto é neuroprotector na isquemia cerebral focal [J. Sharkey e S. P. Butcher, Nature, 371, p. 336-339 (1994)] e aumenta a velocidade de regeneração axonal no nervo ciático lesionado [B. Gold et al., J. Neurosci., 15, p. 7509-16 (1995)] .
Mais recentemente foram divulgadas subclasses de compostos de ligação a FKBP que carecem da actividade imunossupressora para serem utilizados na estimulação do crescimento de tecido nervoso [ver, por exemplo, Pat. U.S. n° 5614547; 5696135; documentos WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/1,6190; J. P. Steiner et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94, p. 2019-23 (1997); e G.S. Hamilton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, p. 1785-90 (1997)]. Estes compostos, supostamente evitam certos efeitos secundários indesejados de compostos de ligação a FKBP imunossupressores mas continuam a ligar-se a FKBP e alteram o seu funcionamento.
Alguns compostos que têm uma semelhança com aqueles da presente invenção são divulgados num pedido de patente publicado US 2002/0052410 Al (publicado em 2 de Maio de 2002) e na patente 3 US 6268384. No entanto, estes documentos não divulgam nem sugerem os compostos da presente invenção. Além disso, outros compostos que têm uma semelhança com os da presente invenção foram divulgados noutro pedido de patente publicado US 2002/0052372 AI (publicado em 2 de Maio de 2002) . No entanto, esse pedido também falha em divulgar ou sugerir os compostos da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A requerente identificou agora uma classe de compostos que são eficazes para o tratamento de lesões no tecido nervoso. A presente invenção refere-se a compostos neurotróficos de molécula pequena, de baixo peso molecular, tendo uma afinidade para imunofilinas tipo FKBP. Uma vez ligados a estas proteínas, os compostos são potenciais moduladores fortes da função das proteínas imunofilinas.
Especificamente, a presente invenção refere-se a compostos incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros dos referidos compostos e os seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, tendo os referidos compostos a estrutura geral mostrada na fórmula I:
4 em que:
Ri é R2 é R3 é X é R4 é R é fluoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 6, x é um número inteiro desde 0 a 12, y é um número inteiro desde 1 a 13 e a soma de x e y é 2n+l, arilo, aril-alquilo Ci_6, aril-alcenilo C2_4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_4, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo e benzotiofenilo, e heterociclilo seleccionado de piperidinilo e piperazinilo, hidrogénio ou alquilo Ci-ε; CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R5OH ou CR7R8NHR9; arilo, aril-alquilo C1-4 ou aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, bisarilmetilo, heteroarilo e heteroaril-alquilo Ci_4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo e cicloalquil C5_7-alquilo Ch; NR10 ou CH2; em que: seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo Ci-10, alcenilo C2_io, cicloalquilo C3-8 r bicicloalquilo C8-12 r tricicloalquilo ClO-14r cicloalquil C3 _8-alquilo Ci_6, bicicloalquil Ú8-12- alquilo Ci_6, bicicloalquilamino C8-i2-alquilo Cl-6/ tricicloalquilamino C8-i2-alquilo Cl-6/ cicloalcenilo C3-8, cicloalcenil C3_8-alquilo Cl-6 r f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 20, x é um número inteiro 5 desde 0 a 40, y é um número inteiro desde 1 a 41 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2_20, mono ou dialquilamino-alquilo C2-20, mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilo C2-2(u alcoxi Ci_6-alquilo C2-2o, tioalquilo Ci_20, alquil Ci_6-t io-alquilo C2_2o, hidroxi-alcoxi C2_6-alquilo C2_6, alquil Ci_6-bis-(hidroxi-alquilo Ci-ε), arilo, aril-alquilo Ci-io, aril-alcenilo C3-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-10, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo e indolilo; heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-10 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrotiofenilo, piperazinilo, dioxolanilo, sulfolanilo e 1,1-dioxotetra- hidrotiopiranilo; heterobiciclilo da fórmula:
compreendendo cicloalquilo C5-g, bicicloalquilo C8-i2 e/ou heterociclilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-10, alcoxilo C1-10, hidroxilo, 6 hidroxi-alcoxilo Ci_i0, hidroxi-alquilo Ci_io, aciloxilo Ci-iOf amino, alquil Ci_io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_2o_carbonilamino, amino-alcoxilo C2-10, mono-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-10»· di-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-10»· mono (alquil Ci_io) amino, di-(alquil Ci_i0) amino, amino-alquil Ci-10-carbonilamino, alquil C1-10-aminocarbonilo, hidroxi-alquil C1-10- aminocarbonilo, amino-alquil C2-io-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-10-aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo e bifenilo, e heteroarilo é seleccionado de piridilo e tiofenilo; e em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-20/ fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou -OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci-20r alceniloxilo Ci_20/ alcoxi Ci_io-alcoxilo Ci_i0, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_20f hidroxi-alquilo C1-20/ aciloxilo Ci—20 r hidroxi-acilo Ci_2cu nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci_2o_carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_2o_carboni lamino, amino-alcoxilo C2-20»· amino-alquil C1-20- carbonilamino, alquil Ci_2o_aniinocarbonilo, hidroxi-alquil Ci-2o-aminocarbonilo, 7 amino-alquil Ci_20_aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-2o_aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou di-alquil (Ci_6) aminossulfonilo, fenilo ou tiofenilo opcionalmente substituído, fenil ou tiof enil-alquiloxilo Ci-io opcionalmente substituído, e ciano; o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-5, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci_io, alceniloxilo Ci-io, alcoxi Ci-5-alcoxilo C1-5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, hidroxi-alquiloxo C1-20»· nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci_io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_i0-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-io/ amino-alquil Ci_io-carbonilamino, alquil Ci-10-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci-i0-aminocarbonilo, amino-alquil Ci-i0-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-10-aminocarbonilo, aril-alquiloxilo Ci_io opcionalmente substituído e ciano; o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3-8, em que: em que: em que: em que: alcenilo C2-10 alquilo Ci-io, alcoxilo Ci-10, alceniloxilo C3_i0, mono-(alquil Ci_6)amino- alquiloxilo C2-6, di-(alquil Ci-6)amino- alquiloxilo C2-6, amino-alquiloxilo C2-6r heterociclil-alquiloxilo C2-6 r aril-alquiloxilo C2-6, heteroaril-alquiloxilo C2-6, f luoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6-alcoxilo C2-6/· aril-alquiloxilo C1-6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-10, alquiloxo C1-6, ciano, amino, 4-ariloxo, di-alquil Ci_5-f osf itil-alquilo C1-5, alquiloxoamino C1-6, alquiloxo Ci-6(al- quil C1-6) amino, alquil Ci-10-sulf onilo, arilsulfonilo, carboxilo, carboalcoxilo C1-20/ dialquilamino-alquilo Ci_io, monoalquilamino-alquilo Ci-10 e amino-alquilo C1-10; o qrupo substituinte heterocicloalquilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos seguintes: pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e piperazinilo; o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo e pirrolidinilo; o arilo do substituinte arilsulfonilo no arilo de R3 é seleccionado de fenilo, indolilo, tiofenilo e furanilo; os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono- 9 ou di-(alquil Ci_6)amino, mono- ou di-alquil (Ci_6) amino-alquilo C2-6, amino-alquilo C4-6, heterocicloalquilo, amino, alcoxilo Ci-20r cloro, fluoro, bromo, alquilo Ci_io, arilo e heteroarilo; em que: o grupo heterocicloalquilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo e piperidinilo; em que: o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de piridilo, pirrolilo e furanilo;
Rs, R6 = independentemente H ou alquilo C4-6; R7, Rs = independentemente H ou alquilo C4-6; R9 = di-(alquil C1-5) amino-alquilo C2-4; mono(alquil C1-5) amino-alquilo C2-4; amino-alquilo C2-4, ou heterocicloalquil-met ilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado do grupo consistindo de tiofenilo, furanilo, pirrolilo e piridinilo; e Rio = H ou alquilo C1-6.
Os compostos da invenção foram avaliados quanto à afinidade de ligação à proteína de ligação a FK506 humana, FKBP12. Os compostos foram identificados com constantes de inibição (Ki) melhores do que 1 micromolar, muitos com Ki melhores do que 100 nM. Os compostos deste tipo estrutural penetram nas células e ligam-se a proteínas de ligação a FK506, pelo que influenciam as vias de sinalização intracelulares. A actividade é tipicamente evidente a concentrações de 1 μΜ (micromolar) ou inferiores.
Os compostos novos aqui divulgados devem ser úteis para o tratamento de distúrbios envolvendo danos neurológicos, 10 incluindo, mas não estando limitado a, distúrbios, tais como doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral e lesão da medula espinal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos aqui divulgados podem ser eficazmente utilizados no tratamento de um estado patológico que envolve neurodegenerescência, na sua etiologia e progressão. Tais estados patológicos incluem doença de Parkinson, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, distúrbio cerebral orgânico, disfunção da memória, neuropatias, neuropatias periféricas, nevralgia do trigémeo, nevralgia glossofaríngea, paralisia de Bell, miastenia grave, distrofia muscular, atrofia muscular progressiva e lesão traumática do tecido do sistema nervoso espinal, periférico ou central. 0 traumatismo do tecido nervoso periférico pode ser utilizado como um teste da eficácia potencial para distúrbios tais como aqueles listados acima. Um tal teste pode ser realizado como se segue: 0 nervo ciático ou facial é mecanicamente esmagado e os animais (ratos ou ratinhos) são seguidos quanto aos défices comportamental e neurológico (e. g. maneira de andar anormal ou incapacidade de mover os bigodes). Os compostos ou veiculo são administrados, pelo menos, uma vez por dia, começando na altura da lesão e continuando ao longo do período de observação. Após 3 semanas, os animais sao sacrificados e a integridade do nervo é histologicamente visualizada. 0 número, calibre e estado de mielinização dos axónios no nervo danificado sao quantificados. A eficácia do composto é reflectida como uma redução dos défices neurológicos 11 e um aumento do número total de axónios, e especialmente da fracção de fibras mielinizadas de grande calibre.
Clinicamente, esta observação seria explorada dando uma dose adequada do composto através da boca ou por injecção a um doente que sofresse de um lesão traumática, tais como um esmagamento ou uma dilaceração de um nervo periférico. A menos que aqui definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como é geralmente compreendido por um especialista na técnica à qual pertence esta invenção.
Os compostos de fórmula I, bem como os intermediários e materiais de partida utilizados na sua preparação são designados de acordo com as regras de nomenclatura IUPAC, nas quais grupos característicos têm prioridade decrescente de citação em relação ao grupo de início como se segue: ácidos, ésteres, amidas, etc. Alternativamente, os compostos são designados pelo AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.).
Como utilizadas no presente pedido, aplica-se as seguintes definições:
Um "grupo alquilo" pretende significar uma radical monovalente de cadeia linear ou ramificada de átomos de carbono saturados e/ou insaturados e átomos de hidrogénio, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, pentenilo, butenilo, propenilo, etinilo, butinilo, propinilo, pentinilo, hexinilo e semelhantes, o qual pode estar não substituído (i. e., contendo apenas carbono e hidrogénio) ou substituído com um ou mais substituintes adequados como 12 alquilo definidos abaixo. Salvo indicaçao aqui em contrário, indica Ci-C6.
Um "grupo cicloalquilo" pretende significar um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico monovalente, não aromático, contendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos endocíclicos de carbono, cada um dos quais pode ser saturado ou insaturado, e o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados como definidos abaixo, e ao qual pode estar fundido um ou mais grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, ou grupos heteroarilo, os quais podem estar eles próprios não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes adequados.
Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluem as seguintes unidades:
13
Um "grupo heterocicloalquilo" pretende significar um radical monocíclico, biciclico ou triciclico monovalente, não aromático, o qual é saturado ou insaturado, contendo 3, 4, 5, 6, O \—1 cri oo CM \—1 1-1 1—1 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 átomos endocíclicos, e o qual inclui 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, em que o radical está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados como definidos abaixo, e ao qual pode estar fundido um ou mais grupos cicloalquilo, grupos arilo ou grupos heteroarilo, os quais podem estar eles próprios não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes adequados. Os exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluem as seguintes unidades: o
\\
Um "grupo arilo" pretende significar um radical monocíclico, biciclico ou triciclico monovalente, aromático contendo 6, 10, 14, 18 átomos endocíclicos de carbono, o qual 14 pode estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados como definidos abaixo, e ao qual pode estar fundido um ou mais grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo ou grupos heteroarilo, os quais podem estar eles próprios não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes adequados. Os exemplos ilustrativos de grupos arilo incluem as seguintes unidades:
Um "grupo heteroarilo" pretende significar um radical monocíclico, bicíclico ou tricíclico monovalente, aromático contendo 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 átomos endocíclicos, incluindo 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, o qual pode estar não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados como definidos abaixo, e ao qual pode estar fundido um ou mais grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo ou grupos arilo, os quais podem estar eles próprios não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes adequados. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluem as seguintes unidades: benzotiofenilo, tiofenilo e furanilo.
Um "grupo acilo" pretende significar um radical -C(0)-R, em que R é qualquer substituinte adequado como definido abaixo. 15
Um "grupo aminossulfonilo" pretende significar um radical -S02NH2. A expressão "substituinte adequado" pretende significar qualquer um dos substituintes que pode ser reconhecido, tal como por testes de rotina, pelos especialistas na técnica como não afectando desfavoravelmente a actividade de ligação dos compostos inventivos. Os exemplos ilustrativos de substituintes adequados incluem grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos alquilo, grupos acilo, grupos sulfonilo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxilo, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos carboxilo, grupos amino, grupos alquilamino, grupos dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos ariloxilo, grupos heteroariloxilo, grupos ariltio, grupos heteroariltio. A expressão "unidade orgânica adequada" pretende significar qualquer unidade orgânica que pode ser reconhecida, tal como por testes de rotina, pelos especialistas na técnica, como não afectando desfavoravelmente a actividade de ligação dos compostos inventivos. Os exemplos ilustrativos de unidades orgânicas adequadas incluem, mas não estão limitadas a, grupos hidroxilo, grupos alquilo, grupos oxo, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos acilo, grupos sulfonilo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxilo, grupos carboxilo, grupos amino, grupos alquilamino, grupos dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos ariltio, grupos heteroariltio.
Um "grupo hidroxilo" pretende significar o radical -OH.
Um "grupo amino" pretende significar o radical NH2. 16
Um "grupo alquilamino" pretende significar o radical -NHR, em que R é um grupo alquilo como definido acima.
Um "grupo dialquilamino" pretende significar o radical -NRaRb, em que Ra e Rb são, cada, independentemente um grupo alquilo como definido acima.
Um "grupo alcoxilo" pretende significar o radical -0R em que R é um grupo alquilo como definido acima, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo.
Um "grupo dialquilaminocarbonilo" pretende significar o radical -C(0)NRaRb em que Ra e Rb são, cada, independentemente um grupo alquilo como definido acima.
Um "grupo carboxilo" pretende significar o radical -C(0)0H. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito a seguir pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "arilo opcionalmente substituído" significa que o radical arilo pode, ou não, estar substituído, e que a descrição inclui radicais arilo substituídos e radicais arilo não tendo qualquer substituição. Salvo indicação aqui em contrário, "opcionalmente substituído" refere-se a mono- ou dissubstituição.
Um "solvato farmaceuticamente aceitável" pretende significar um solvato que retém a eficácia e propriedades biológicas dos componentes biologicamente activos dos compostos de fórmula I. Os exemplos de solvatos farmaceuticamente aceitáveis incluem compostos de fórmula I em associação com 17 água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético ou etanolamina.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" pretende significar um sal que retém a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e bases de compostos de fórmula I e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, gama-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
Se o composto inventivo é uma base, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico; ácido bromídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; ou com um ácido orgânico, tais como ácido acético; ácido maleico; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malónico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico; ácidos de piranosidilo, tais como ácido glucurónico e ácido galacturónico; alfa-hidroxi-ácidos, tais como ácido cítrico e ácido tartárico; aminoácidos, 18 tais como ácido aspártico e ácido glutâmico; ácidos aromáticos, tais como ácido benzóico e ácido cinâmico; ácido sulfónicos, tais como ácido p-toluenossulfónico ou ácido etanossulfónico.
Se o composto inventivo é um ácido, o sal desejado pode ser preparado por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária); um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino-terroso. Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina; amónia; aminas primárias, secundárias e terciárias; e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
No caso de compostos, sais ou solvatos que são sólidos, é entendido pelos especialistas na técnica que os compostos, sais e solvatos inventivos podem existir em formas cristalinas diferentes, as quais se destinam todas a estarem no âmbito da presente invenção.
Os compostos inventivos podem existir como estereoisómeros individuais, racematos e/ou misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros. Todos esses estereoisómeros individuais, racematos e misturas destes destinam-se a estarem no âmbito da presente invenção. De um modo preferido, os compostos inventivos são utilizados na forma opticamente pura. 19
Como aqui utilizada, "actividade biológica" refere-se às actividades in vivo de um composto ou respostas fisiológicas que resultam após administração in vivo de um composto, composição ou outra mistura. Assim, actividade biológica abrange os efeitos terapêuticos e a actividade farmacológica de tais compostos, composições e misturas.
Como aqui utilizada, uma "quantidade eficaz" de um composto para o tratamento de uma doença particular é uma quantidade que é suficiente para melhorar ou, de algum modo, reduzir os sintomas associadas à doença. Uma tal quantidade pode ser administrada como uma única dosagem ou pode ser administrada de acordo com um regime, pelo qual é eficaz. A quantidade pode curar a doença mas, tipicamente, é administrada para melhorar os sintomas da doença. Tipicamente, é necessária administração repetida para conseguir o melhoramento desejado dos sintomas. A quantidade de um composto de fórmula (I) que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, do estado patológico e da sua gravidade, e da idade do humano a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por um técnico com conhecimento geral tendo em consideração o seu próprio conhecimento e esta divulgação. "Tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado abrange a administração a um indivíduo por qualquer modo que melhore, ou de outro modo altere beneficamente, os sintomas de um estado, distúrbio ou doença; em que o estado, distúrbio ou doença é caracterizado por actividade neurodegenerativa; e incluem: (i) prevenir que o estado patológico ocorra num humano, em particular, quando esse humano está predisposto ao estado 20 patológico mas ainda não foi diagnosticado como sofrendo do mesmo; (ii) inibir o estado patológico, i. e., abrandar ou parar o seu desenvolvimento; ou (iii) aliviar o estado patológico, i. e., originar regressão do estado patológico.
Como aqui utilizado, "melhoramento" dos sintomas de um distúrbio particular através da administração de uma composição farmacêutica particular refere-se a qualquer diminuição, quer permanente ou temporária, duradoura ou transitória que pode ser atribuída ou associada à administração da composição.
Como aqui utilizada, a IC50 refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de ensaio particular que consegue uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como ligação de FK506 a uma FKBP, num ensaio que mede essa resposta.
Como aqui utilizada, EC50 refere-se a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de ensaio particular que desencadeia uma resposta dependente da dose a 50% da expressão máxima de uma resposta particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto de ensaio particular.
Especificamente, a presente invenção refere-se a compostos, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros dos referidos compostos e os seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, tendo os referidos compostos a estrutura geral mostrada na fórmula I: 21 em que: R é
f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n um número inteiro desde 1 a 6, x é um número inteiro desde 0 a 12, y é um número inteiro desde 1 a 13 e a soma de x e y é 2n+l, arilo, aril-alquilo Ci_6, aril-alcenilo C2_4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_4, em que heteroarilo é
Ri é R2 é R3 é seleccionado de piridilo, tiofenilo e benzotiofenilo, e heterociclilo seleccionado de piperidinilo e piperazinilo, hidrogénio ou alquilo Ci_6; CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R6OH ou CR7R8NHR9; arilo, aril-alquilo C1-4 ou aril-alcenilo C 2_4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, bisarilmetilo, heteroarilo e heteroaril-alquilo C1-4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1, 4-benzodioxanilo e cicloalquil C5-7-alquilo Ch; X é em que: NR10 ou CH2; 22 R-4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo Ci_i0, alcenilo C2-io, cicloalquilo C3-8, bicicloalquilo C^i2, tricicloalquilo Cio-i4r cicloalquil C3_g-alquilo C1-6, bicicloalquil C8-12-alquilo Ci_6, bicicloalquilamino Cg_i2- alquilo C1-6, tricicloalquilamino Cg_i2-alquilo C1-6, cicloalcenilo C3-8, cicloalcenil C3_g-alquilo C1-6, f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 20, x é um número inteiro desde 0 a 40, y é um número inteiro desde 1 a 41 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2-20, mono ou dialquilamino-alquilo C2-20, mono-, di ou tri-hidroxi-alquilo C2-20, alcoxi Ci_6-alquilo C2-20, tioalquilo C1-20, alquil Ci-6-t io-alquilo C2-20, hidroxi-alcoxi C2-6-alquilo C2-6, alquil Ci_6-bis-(hidroxi-alquilo C1-6), arilo, aril-alquilo C1-10, aril-alcenilo C3-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-10, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo e indolilo; heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo Ci_i0 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrotiofenilo, piperazinilo, dioxolanilo, sulfolanilo e 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo; heterobiciclilo da fórmula: 23
compreendendo cicloalquilo C5_8, bicicloalquilo Cg-i2 e/ou heterociclilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-io, alcoxilo Ci-io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-alquilo Ci-io, aciloxilo Ci-io, amino, alquil Ci_io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_2o-carboni lamino, amino-alcoxilo C2-icu mono-alquil Ci_6-amino- alcoxilo C2-1CU di-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-i0f mono-(alquil Ci_i0) amino, di-(alquil Ci_i0) amino, amino-alquil Ci-10-carbonilamino, alquil
Ci-10-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_io- aminocarbonilo, amino-alquil C2-io_aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo e bifenilo, e heteroarilo é seleccionado de piridilo e tiofenilo; e os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_20f fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 2 4 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci_2o > alceniloxilo Ci_20, alcoxi Ci_io-alcoxilo Ci_io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_2o, hidroxi-alquilo Ci_20, aciloxilo Ci_20, hidroxi-acilo Ci_20, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci-20-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci-2o-carboni lamino, amino-alcoxilo C2-20, amino-alquil Ci_2o- carbonilamino, alquil Ci-2o-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci-2o-aminocarbonilo, amino- alquil Ci_2o-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_2o-aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou di-alquil (Ci-β) aminossulf onilo, fenilo ou tiofenilo opcionalmente substituído, fenil- ou tiofenil-alquiloxilo Ci-10 opcionalmente substituído, e ciano; em que: o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-5, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci_io, alceniloxilo Ci_i0, alcoxi Ci-5-alcoxilo Ci_5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_io/ hidroxi-alquilo Ci_i0, hidroxi-alquiloxo Ci_2o, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci-10-carbonilamino, 25 hidroxi-alquil Ci_io-carbonilamino, amino- alcoxilo C2-iOf amino-alquil Ci_i0-carbonilamino, alquil Ci_io-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci-io-aminocarbonilo, amino-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, aril-alquiloxilo Ci_io opcionalmente substituído, e ciano; em que: o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3-8, alcoxilo Ci-10, alquilo Ci-10, alcenilo C2-io, alceniloxilo C3-IOr mono-(alquil C1-6) amino- alquiloxilo C2-6 r di-(alquil C1-6) amino- alquiloxilo C2-6, amino-alquiloxilo C2-6, heterociclil-alquiloxilo C2_6, aril-alquiloxilo C2-6, heteroaril-alquiloxilo C2-6, f luoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6- alcoxilo C2-6r aril-alquiloxilo Ci_6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo Cis, hidroxi-alquilo Ci_io, alquiloxo Ci_6, ciano, amino, 4-ariloxo, di-alquil Ci-5-f osf itil-alquilo C1-5, alquiloxoamino C1-6, alquiloxo Ci_6 (alquil
Ci_6) amino, alquil Ci_io-sulf onilo, arilsulf onilo, carboxilo, carboalcoxilo Ci_2o, dialquilamino-alquilo Ci-10, monoalquilamino-alquilo C1-10 e amino-alquilo Cno; em que: o grupo substituinte heterocicloalquilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos 26 morfolinilo, seguintes: pirrolidinilo, piperidinilo e piperazinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo e pirrolidinilo; em que: o arilo do substituinte arilsulfonilo no arilo de R3 é seleccionado de fenilo, indolilo, tiofenilo e furanilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono-ou di-(alquil Ci-6)amino, mono- ou di-alquil (C1-6) amino-alquilo C2_6, amino-alquilo Ci_6, heterocicloalquilo, amino, alcoxilo Ci-2o, cloro, fluoro, bromo, alquilo Ci_io, arilo e heteroarilo; em que: o grupo heterocicloalquilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo e piperidinilo; em que: o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de piridilo, pirrolilo e furanilo; R5, R6 = independentemente H ou alquilo Ci_6; R7, Rg = independentemente H ou alquilo C4_6; R9 = di-(alquil C4_5) amino-alquilo C2-4; mono(alquil C4_5) amino-alquilo C2-4; amino-alquilo C2-4 ou heterocicloalquil-metilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado do grupo consistindo de tiofenilo, furanilo, pirrolilo e piridinilo; e R10 = H ou alquilo Ci_6, excepto o composto em que R é um fenilo para-substituido com um grupo metilo, R4 é hidrogénio, R2 é CR5R60H, R3 27 é fenilmetilo, X é NRi0, R5, R6 e Rio sao hidrogénio. 0 composto em que R é um fenilo substituído com um grupo metilo, Ri é hidrogénio, R2 é CR5R60H, R3 é fenilmetilo, X é NRi0, R5, Rg e Rio são hidrogénio é descrito em Donkor IA et al. (2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(5):783-784.
Os compostos preferidos da presente invenção incluem enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros dos referidos compostos e seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, tendo os referidos compostos a estrutura geral mostrada na fórmula I, em que: R é seleccionado do grupo consistindo de arilo, aril-alquilo Ci_6r aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo ou naftilo; heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-4, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo ou benzotiofenilo; e heterociclilo seleccionado de piperidinilo ou piperazinilo;
Ri é hidrogénio ou metilo; R2 é CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R6OH ou CR7R8NHR9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo e aril-alquilo Ci-4 ou aril-alcenilo 1 C\] O em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo ou bisarilmetilo, e heteroarilo ou heteroaril-alquilo C 1-4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo e tiofenilo X é NR10 ou CH2; em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo Ci-10, alcenilo C2-ior cicloalquilo bicicloalquilo
Cg-i2, tricicloalquilo C10-14 , cicloalquil C3-s-alquilo Ci_6, bicicloalquil C8-i2-alquilo Ci_6, bicicloalquilamino C8_i2-alquilo C1-6, tricicloalquilamino C8-i2-alquilo Ci_6, cicloalcenilo 28 C3-8 r cicloalcenil C3_8_alquilo Ci_6, f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 10, x é um número inteiro desde 0 a 20, y é um número inteiro desde 1 a 21 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2-ior mono ou dialquilamino-alquilo C2-ior mono-, di ou tri-hidroxi-alquilo C2_io, alcoxi Ci_6~ alquilo C2_io, tioalquilo C1-10, alquil Ci_6-t io-alquilo C2_io, hidroxi-alcoxi C2-6-alquilo C2-6, alquil Ci-6-bis-(hidroxi-alquilo Ci-ε), arilo, aril-alquilo C1-6 e aril-alcenilo C3-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-10, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo e indolilo; heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-10 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dioxolanilo, sulfolanilo e 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo; em que cicloalquilo C5-8, bicicloalquilo C8-i2 ou heterocicloalquilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6, alcoxilo C1-6, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci_6, amino, alquil Ci_6-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_6-carbonilamino, amino-alcoxilo C2_6, mono-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-e, di-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2_6, mono-(alquil Ci-δ) amino, di-(alquil Ci_6) amino, amino-alquil Ci_6~carbonilamino, alquil Ci_6_aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_6-aminocarbonilo, amino-alquil C2-6_ aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_6-aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo e bifenilo e heteroarilo é seleccionado de piridilo e tiofenilo; 29 em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_io, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci-io, alceniloxilo Ci-io, alcoxi Ci-io-alcoxilo Ci-io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-alquilo Ci-io, hidroxi-acilo Ci-io, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci-io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_io-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-10/ amino-alquil C1-10- carbonilamino, alquil Ci_io-aminocarbonilo, hidroxi-alquil C1-10-aminocarbonilo, amino-alquil Ci-10-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-10-aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou di-alquil(C1-6)aminossulfonilo, fenilo ou tiofenilo opcionalmente substituído, fenil- ou tiof enil-alquiloxilo C1-10 opcionalmente substituído, e ciano; em que o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_5, CF3, OCF3, alcoxilo Ci_6, alceniloxilo Ci_6, alcoxi Ci_5-alcoxilo Ci_5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_i0, hidroxi-alquilo Ci_i0, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci_i0-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_6-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-6/ amino-alquil Ci_6- carbonilamino, alquil Ci-6-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_6-aminocarbonilo, amino-alquil Ci_6-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-6_aminocarbonilo, aril-alquiloxilo Ci_6 opcionalmente substituído, e ciano; em que: 30 o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3-6, alcoxilo Ci_6, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alceniloxilo C3_6, mono-(alquil Ci_6)amino-alquiloxilo C2_6, di-(alquil Ci_6) amino-alquiloxilo C2-er amino-alquiloxilo C2_6, heterociclil-alquiloxilo C2_6, aril-alquiloxilo C2_s, heteroaril-alquiloxilo C2-6, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci-6-alquiloxilo C2_6, aril-alcoxilo C1-6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo C1-6, hidroxi-alquilo Ci_io, alquiloxo C1-6, ciano, amino, 4-ariloxo, alquiloxoamino C1-6, alquiloxo Ci_6(alquil Ci-ε) amino, carboxilo, dialquilamino-alquilo Ci_6r monoalquilamino-alquilo C1-6 e amino-alquilo Ci-ε; em que: o grupo substituinte heterociclilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos seguintes: pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e piperazinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo e pirrolidinilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono- ou di-(alquil Ci_6> amino, mono- ou di-alquil (Ci-6) amino-alquilo C2_6, amino-alquilo Ci-6, heterociclilo, amino, alcoxilo C1-10, cloro, fluoro, bromo, alquilo C1-10, arilo e heteroarilo; 31 em que 0 grupo heterociclilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo; em que 0 grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 Θ seleccionado de piridilo, pirrolilo e furanilo; R5 r Re = H / R7, Rs = H;
Rg = di-(alquil Ci-5) amino-alquilo C2-4; mono(alquil C1-5) amino-alquilo 02^4; amino-alquilo C2-4, heterocicloalquil-metilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado do grupo consistindo de tiofenilo, furanilo pirrolilo, piridinilo; e Rio = H, CH3, excepto o composto em que R é um fenilo para-substituido com um grupo metilo, Ri é hidrogénio, R2 é CR5R60H, R3 é fenilmetilo, X é NR10, R5, R6 e Rio são hidrogénio. O composto em que R é um fenilo substituído com um grupo metilo, Ri é hidrogénio, R2 é CR5R60H, R3 é fenilmetilo, X é NR10, R5, R6 e Rio são hidrogénio, é descrito em Donkor IA et al. (2003)
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(5):783-784.
Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção incluem enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros do referido composto e os seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, tendo o referido composto a estrutura geral mostrada na fórmula I, em que: R é arilo seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, ou heteroarilo seleccionado de piridilo e tiofenilo,
Ri é hidrogénio ou metilo, R2 é CONHR4, 32 R3 é aril-alquilo Ci, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, ou heteroaril-alquilo Ci, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo e tiofenilo, X é NR10, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo Ci-io, alcenilo C2_i0, cicloalquilo C3_s t bicicloalquilo Cs-i2, tricicloalquilo C10-14 , cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, bicicloalquil Cs-12-alquilo Ci-6/ bicicloamino Cs-12-alquilo Ci-6, tricicloamino Cs-12- alquilo C1-6, cicloalcenilo C3-8, cicloalcenil C3-8-alquilo C1-6, fluoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 6, x é um número inteiro desde 0 a 12, y é um número inteiro desde 1 a 13 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2_s, mono ou dialquilamino-alquilo Cz-z, mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilo C2-10/ alcoxi C1-6-alquilo C2-10, tioalquilo C1-6, alquil Ci-6-tio-alquilo C2-6/ hidroxi-alcoxi C2-6-alquilo C2_6, alquil Ci_6-bis-(hidroxi-alquilo Ci-δ), arilo, aril-alquilo C1-6, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_6, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-6 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e piperazinilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_i0, CF3, OCF3, alcoxilo Ci_i0, alceniloxilo C1-10, alcoxi Ci_5-alcoxilo Ci_i0, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_i0, hidroxi-alquilo C1-10, nitro, amino, alquil Ci_i0- carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_i0-carbonilamino, amino-alcoxilo C2_io, amino-alquil Ci-10-carbonilamino, fenilo ou 33 tiofenilo opcionalmente substituído, fenil- ou tiofenil-alquiloxilo Ci_i0 opcionalmente substituído, e ciano; em que o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-5, CF3, OCF3, alcoxilo C1-6, alceniloxilo C1-6, alcoxi Ci-5-alcoxilo Ci_5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-10, hidroxi-alquilo C1-10, nitro, aril-alquiloxilo Ci_6 opcionalmente substituído, e ciano; em que: o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de: cicloalquiloxilo C3-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alcenilo C2-6, alceniloxilo C3-6, mono-(alquil Ci-6)amino-alquiloxilo C2-6, di-(alquil C1-6) amino-alquiloxilo C2-6, amino-alquiloxilo C2_6, heterociclil-alquiloxilo C2-6, aril-alquiloxilo C2-6, heteroaril-alquiloxilo C2_6, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6-alcoxilo C2_6, aril-alquiloxilo Ci_6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, nitro, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-Ci_6, alquiloxo C1-6, ciano, amino, 4-ariloxo, alquiloxoamino Ci_6, carboxilo, dialquilamino-alquilo Ci_6, monoalquilamino-alquilo C1-6 e amino-alquilo C\-&} em que: o grupo substituinte heterocicloalquilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de: pirrolidinilo, morfolinilo e piperidinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo, e pirrolidinilo; 34 estão em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono- ou di-(alquil Ci_6)amino, mono- ou di-alquil (Ci_6) amino-alquilo C2-6/· amino-alquilo Ci_6, heterocicloalquilo, amino, alcoxilo Ci_6, cloro, fluoro, bromo, alquilo Ci_6, arilo e heteroarilo; em que o grupo heterocicloalquilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo e piperidinilo; e em que o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de piridilo e pirrolilo.
Os compostos ainda mais preferidos da invenção incluem compostos de Fórmula I, em que:
R é arilo, em que arilo é seleccionado de fenilo e naftilo, Ri é hidrogénio ou metilo , R2 é CONHR4, R3 é aril-alquilo Clr em que arilo é seleccionado de fenilo, indolilo e tiofenilo; X é NH em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6, adamantilo, adamantil-alquilo C4, 2- adamantilaminoetilo, cicloalquil C3_6-alquilo C4, 3- propenilo, trifluorometil-alquilo C4, 4-amino-n-butilo, 4-(metilamino)-n-butilo, 4-(dimetilamino)-n-butilo; 4-dietilaminobutilo, 2-hidroxietilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilarilo, em que arilo é seleccionado de fenilo e naftilo; aril-alquilo C4, em que arilo é 35 seleccionado de fenilo e bifenilo, heteroaril-alquilo Ci, em que heteroarilo é seleccionado de 2-tiofenilo e 2-piridinilo, heterocicloalquilo, em que heterocicloalquilo é seleccionado de 4-tetra-hidropiranilo, 4-piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo e 1- etil-4-piperidinilo, heterocicloalquil-alquilo Ci, em que heterocicloalquilo é seleccionado de 4-tetra-hidropiranilo e 2-tetra-hidrofuranilo, 2- heterocicloalquil-alquilo C2, em que heterocicloalquilo é seleccionado de 4-tetra-hidropiranilo e 1-piperazinilo; em que: o fenilo de R está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes nas posições 3, 4 ou 5 seleccionadas do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, trif luorometilo, alquiloxilo C1-7, alceniloxilo C1-7, alquilo Ci_8 e hidroxipropilo C2-3; o naftilo de R está opcionalmente substituído com um dos substituintes seleccionados de cloro, flúor e dimetilamino; o fenilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_5, alquiloxilo Ci_5, 2- dimetilaminoetoxilo, 2-pirrolidino-etoxilo, 3- fluoropropiloxilo, 3-metoxipropiloxilo, ciclopentoxilo, benziloxilo, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, 1-hidroxietilo, acetilo, aliloxilo, ciano, amino, 4-benzoílo e acetoxilo; o fenilo de R4 está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo 36 consistindo de 4-dimetilamino, 4-metilamino, 4-amino, metoxilo, etoxilo, cloro, 4-morfolino, fluoro e metilo.
Um composto da presente invenção, de acordo com a Fórmula I, também pode ser seleccionado de: [(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetil-fenil)-1-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S) -1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S) -1-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-il- carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 37 [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-propoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-(l-Hidroxietil)-fenil]-l-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-(4-Etoxi-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico; {(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-[lH-Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 38 [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-1-meti1-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [ (S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [ (S)-2-[4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil) — (2 S)-piperidina-2-carboxilico; [ (S)-2 [4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-l-((S)-2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Isopropoxifenil)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [ (S)-2-(4-Isopropoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(Fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 39 [ (S)-2-(4-(Benziloxi)fenil)-l-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico; [(S) - 2-(4-Metoxi-fenil)-1-(tetra-hidropiran-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Amido-2-(2-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; ((S))-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilamido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico; ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-((E)-2-fenil-etenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-l-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxi1ico; 40 [(S)-1-terc-Butilamido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilamido )-2-(4-isopropil- fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2- carboxilico;
Metil-((S)-1-metilamido-2-(fenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(3,3-Dimetil-butilamido )-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(2,2-Dimetil-propilamido)-2-(fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; Éster dietilico do ácido (4-{(S)-2-[((S)-1-benzenossulfonil- piperidina- 2-carbonil)-amino]-2-amido-etil}-benzi1)-fosfónico; [(S)-2-(4-(Acetilamino)-fenil)-1-amido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(4-(hidroximetil)-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(Ciclo-hexilmetil-amido)-2-(4-metilfenil)etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxilico; 41 do [(S)-1-(4-Amino-butilamido )-2-(4-metilfenil)-etil]-amida ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2 carboxílico; [(S)-1-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; do ácido ((S)-l-Amido-2-(piridin-4-il)-etil)-amida (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; do ácido ((S)-l-Amido-2-ciclo-hexil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; {(S)-2-Fenil-l-(tiofen-2-ilmetil)-amido]-etil}-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(4-Dimetilamino-butilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-l-Ciclo-hexilcarbamoil-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-etilj-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(2-piperazin-l-il-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico; 42 [{S)-1-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-fenil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; {(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-metilcarbamoil-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico; {(S)-1-((S)-2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etilj-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulf onil ) -piperidina-2-carboxílico; e [ (S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxilico.
Como um aspecto adicional da invenção, está incluída na presente invenção uma composição farmacêutica, compreendendo um composto, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros do referido composto e seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, tendo a estrutura geral mostrada na fórmula I; em que: R é fluoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 6, x é um número inteiro desde 0 a 12, y é um número inteiro desde 1 a 13 e a soma de x e y é 2n+l, arilo, aril-alquilo Ci_6, aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo ou naftilo, heteroarilo ou 43 heteroaril-alquilo Ci—4, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo ou benzotiofenilo, e heterociclilo seleccionado de
Ri é R-2 é R3 é piperidinilo ou piperazinilo, hidrogénio ou alquilo Ci_6; CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R6OH ou CR7RgNHR9; arilo e aril-alquilo C1-4 ou aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo ou bisarilmetilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo ou tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1, 4-benzodioxanilo ou cicloalquil C5-7-alquilo C7; X é NR10 ou CH2; em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-10, alcenilo C2-icu cicloalquilo C3-8, bicicloalquilo Cs-i2, tricicloalquilo C10-14 , cicloalquil C3-8- alquilo Ci_6, bicicloalquil C8-i2-alquilo Ci_6, bicicloalquilamino C8-i2-alquilo Ci_6, tricicloalquilamino C8-i2-alquilo Ci-s, cicloalcenilo C3-8, cicloalcenil C3_8-alquilo C1-6, f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 20, x é um número inteiro desde 0 a 40, y é um número inteiro desde 1 a 41 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2-2cu mono ou dialquilamino-alquilo C2-2CU mono-, di ou tri-hidroxi-alquilo C2-2cu alcoxi Ci_6-alquilo C2-20/· tioalquilo Ci_2cu alquil Ci_6-t io-alquilo C2-20»· hidroxi-alcoxi C2-6_alquilo C2-6f alquil Ci-6_ bis (hidroxi-alquilo Ci-ε), arilo, 44 aril-alquilo Ci_io, aril-alcenilo 03-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo ou naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_io, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo, indolilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil- alquilo Ci-io em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrotiofenilo, piperazinilo, dioxolanilo, sulfolanilo ou 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo; heterobiciclilo da fórmula:
em que o cicloalquilo C5_8, bicicloalquilo C8-i2 ou heterociclilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-io, alcoxilo Ci-io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-alquilo Ci-io, aciloxilo Ci-io, amino, alquil Ci-io-carbonilamino, hidroxi-alquil C1-20-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-10, mono-alquil Ci-6-amino-alcoxilo C2-10, di-alquil Ci-6-amino-alcoxilo C2-10, mono-(alquil C1-10) amino, di-(alquil C1-10) amino, 45 amino-alquil Ci_io-carbonilamino, alquil Ci_io_ aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_io_ aminocarbonilo, amino-alquil C2_io-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-io-aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo ou bifenilo e heteroarilo é seleccionado de piridilo ou tiofenilo. em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_2o, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo C1-20, alceniloxilo Ci_2o, alcoxi Ci_io-alcoxilo Ci_i0, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-20 r hidroxi-alquilo Ci_20, aciloxilo C i-2 0, hidroxi-acilo Ci_20, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci_20-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_20-carboni lamino, amino-alcoxilo C2_2o, amino-alquil Ci_2o- carbonilamino, alquil Ci-2o_ai^Ínocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_20-aminocarbonilo, amino-alquil Ci_2o-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_20-aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou di-alquil (C1-6) aminossulf onilo, fenilo ou tiofenilo 46 opcionalmente substituído, tiof enil-alquiloxilo Ci_i0 fenil ou opcionalmente substituído, e ciano; em que o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-5, f luoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo C1-10, alceniloxilo C1-10, alcoxi Ci-5-alcoxilo C1-5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-10, hidroxi-alquilo Ci-10, hidroxi-alquiloxo C1-20, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci-10-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci-10-carboni lamino, amino-alcoxilo C2-10, amino-alquil C1-10- carbonilamino, alquil Ci-10-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, amino-alquil Cú-io-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, aril-alquiloxilo Ci_io opcionalmente substituído, e ciano; em que: o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3_g, alcoxilo Ci-10, alquilo Ci_io, alcenilo C2-i0f alceniloxilo C3_i0, alquiloxilo C2-e, alquiloxilo C2-e, heterociclil-alquiloxilo mono- (alquil C1-6) amino- di-(alquil Ci_6)amino-amino-alquiloxilo C2-6r C2-6, aril-alqui- 4 7 heteroaril-alquiloxilo loxilo C2-6, heteroaril-alquiloxilo C2-6, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6-alcoxilo C2-e, aril-alquiloxilo C1-6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-10, alquiloxo C1-6, ciano, amino, 4-ariloxo, di-alquil Ci-5-f osf itil-alquilo C1-5, alquiloxo- amino C1-6, alquiloxo C1-6 (alquil Ci-ε) amino, alquil Ci-10-sulfonilo, arilsulfonilo, carboxilo, carboalcoxilo C1-20»· dialquilamino-alquilo C1-10, monoalquilamino-alquilo C1-10, amino-alquilo C1-10; em que: o qrupo substituinte heterocicloalquilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos seguintes: pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e piperazinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo, pirrolidinilo, em que: o arilo do substituinte arilsulfonilo no arilo de R3 é seleccionado de fenilo, indolilo, tiofenilo, furanilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono-ou di-(alquil Ci_6) amino, mono- ou di-alquil (Ci 6) amino-alquilo C2-6, amino-alquilo Ci_6, heterocicloalquilo, amino, alcoxilo C1-20/· cloro, fluoro, bromo, alquilo C1-10, arilo ou heteroarilo; 48 em que o grupo heterocicloalquilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo; em que o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de piridilo, pirrolilo, furanilo; R5, R6 = independentemente H, alquilo C4-6; R7, Rs = independentemente H, alquilo C4-6; R9 = di-(alquil C1-5) amino-alquilo C2-4; mono(alquil C1-5) amino-alquilo C2-4; amino-alquilo C2-4, heterocicloalquil-metilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado do grupo consistindo de tiofenilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo; e Rio = H, alquilo C1-6.
Deverá ser entendido que a composição farmacêutica pode compreender um composto em que o composto é seleccionado de: [(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxilico; [(S)-1-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulf onil ) -piperidina-2-carboxilico; 49 [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil)-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil) piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil) piperidina-2-carboxílico; ((S)l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-propoxi benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S) - 2-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-(4-Etoxi-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etilj-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil) piperidina-2-carboxílico; 50 [(S)-2-(Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico; {(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetil-fenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-1-meti1-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [ (S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [ (S)-2-[4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil) — (2 S)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-1-((S)-2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; 51 [(S)-2-(4-Isopropoxifenil)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Isopropoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-Fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-(Benziloxi)fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxi-fenil)-1-(tetra-hidropiran-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Amido-2-{2-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilamido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxilico; 52 ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)—1—((E)— 2-fenil-etenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-l-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-terc-Butilamido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilamido )-2-(4-isopropil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico;
Metil-((S)-1-metilamido-2-(fenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(3,3-Dimetil-butilamido )-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(2,2-Dimetil-propilamido)-2-(fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; Éster dietílico do ácido (4-{(S)-2-[((S)-1-benzenossulfonil- piperidina-2-carbonil)-amino]-2-amido-etil}-benzi1)-fosfónico; [(S)-2-(4-(Acetilamino)-fenil)-1-amido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; 53 [(S)-l-Amido-2-(4-(hidroximetil)-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(Ciclo-hexilmetil-amido)-2-(4-metilfenil)etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxilico; [(S)-1-(4-Amino-butilamido )-2-(4-metilfenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-(piridin-4-il)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2ciclo-hexil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; {(S)-2-Fenil-l-[(tiofen-2-ilmetil)-amido]-etil}-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(4-Dimetilamino-butilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 54 [(S)-2-[4-(3-Metoxi-pmpoxi)fenil]-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-l-Ciclo-hexilcarbamoil-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(2-piperazin-l-il-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-fenil-ethiil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; {(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-metilcarbamoil-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico; {(S)-1-((S)-2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulf onil ) -piperidina-2-carboxílico; e [ (S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxilico. 55 A presente divulgação também inclui como um aspecto adicional, um método de tratamento de um distúrbio envolvendo danos neurológicos, compreendendo: administrar a um indivíduo necessitado do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros do referido composto e os seus sais, solvatos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis, tendo o referido composto a estrutura geral mostrada na fórmula I, em que: R é fluoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 6, x é um número inteiro desde 0 a 12, y é um número inteiro desde 1 a 13 e a soma de x e y é 2n+l, arilo, aril-alquilo C4-6, aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo ou naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C i-4, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo ou benzotiofenilo, e heterociclilo seleccionado de piperidinilo ou piperazinilo,
Ri é hidrogénio ou alquilo C4_6; R2 é CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R6OH ou CR7R8NHR9; R3 é arilo e aril-alquilo C!_4 ou aril-alcenilo C2_4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo ou bisarilmetilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo ou tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo ou cicloalquil C5_7-alquilo C4; X é NR10 ou CH2; em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-10, alcenilo C2-10, 56 cicloalquilo C3_8 r bicicloalquilo Cg-i2/· tricicloalquilo C10-14 , cicloalquil C3_g- alquilo Ci_6, bicicloalquil C8-i2_alquilo Ci_6, bicicloalquilamino C8_i2-alquilo Ci_6, tricicloalquilamino C8_i2-alquilo Ci_6, cicloalcenilo C3-8, cicloalcenil C3_8-alquilo Ci_6, f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 20, x é um número inteiro desde 0 a 40, y é um número inteiro desde 1 a 41 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2-20/· mono ou dialquilamino-alquilo C2-20, mono-, di ou tri-hidroxi-alquilo C2-20, alcoxi Ci-6-alquilo C2-20, tioalquilo C1-20, alquil Ci-6-tio-alquilo C2-20Í hidroxi-alcoxi C2-6-alquilo C2-6/ alquil Ci_6-bis-(hidroxi-alquilo Ci-ε), arilo, aril-alquilo C1-10, aril-alcenilo C3-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo ou naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci-icu em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo, indolilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo Ci_i0 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetra-hidrotiofenilo, piperazinilo, dioxolanilo, sulfolanilo ou 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo; heterobiciclilo da fórmula: 57
em que o cicloalquilo Cs-sr bicicloalquilo Cs-i2 ou heterociclilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci-io, alcoxilo Ci-io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-alquilo Ci-io, aciloxilo Ci-io, amino, alquil Ci_io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_2o_ carbonilamino, amino-alcoxilo C2-i0f mono-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-i0f di-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-i0f mono-(alquil Ci i0) amino, di-(alquil Ci_i0) amino, amino-alquil Ci-10-carbonilamino, alquil Ci-io-aminocarbonilo, hidroxi-alquil C1-10- aminocarbonilo, amino-alquil C2-io_aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo ou bifenilo e heteroarilo é seleccionado de piridilo ou tiofenilo. em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-20 r fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy 58 ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci_2cu alceniloxilo Ci-2or alcoxi Ci_io-alcoxilo Ci_io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_20, hidroxi-alquilo Ci_20, aciloxilo C i-2o t hidroxi-acilo Ci_2o, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci_2o-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_2o-carboni lamino, amino-alcoxilo C2_2o, amino-alquil Ci_20- carbonilamino, alquil Ci-2o-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_2o-aminocarbonilo, amino-alquil Ci-2o~aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_2o-aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou di-alquil (Ci-6) aminossulf onilo, fenilo ou tiofenilo opcionalmente substituído, fenil- ou tiof enil-alquiloxilo Ci-io opcionalmente substituído, e ciano; em que o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_5, f luoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci-io, alceniloxilo Ci_i0, alcoxi Ci_5-alcoxilo Ci_5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-alquilo Ci_io, hidroxi-alquiloxo Ci~20r 59 nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci_io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_io-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-ior amino-alquil C1-10- carbonilamino, alquil Ci_io-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, amino-alquil Ci_io-aminocarbonilo, mono ou di alquil amino-alquil Ci-io-aminocarbonilo, aril-alquiloxilo Ci-io opcionalmente substituído, e ciano; em que: o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3-8, alcoxilo Ci-10, alquilo C1-10, alcenilo C2-10, alceniloxilo C3-10, mono-(alquil Ci_6)amino- alquiloxilo C2-6, di-(alquil Ci-6)amino- alquiloxilo C2-6, amino-alquiloxilo C2-6, heterociclil-alquiloxilo C2-6, aril-alquiloxilo C2-6 , heteroaril-alquiloxilo C2-6/ fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6-alcoxilo C2-6/ aril-alquiloxilo Ci_6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-alquilo C1-10, alquiloxo C1-6, ciano, amino, 4-ariloxo, di-alquil Ci_5-fosfitil-alquilo Ci_5, alquiloxo- amino C^, alquiloxo Ci_6 (alquil Ci_6) amino, alquil Ci-10-sulfonilo, arilsulfonilo, carboxilo, carboalcoxilo C1-20»· dialquilamino-alquilo Ci_io, monoalquilamino-alquilo C1-10, amino-alquilo C1-10; 60 em que: o grupo substituinte heterocicloalquilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos seguintes: pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e piperazinilo; o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo, pirrolidinilo, em que: o arilo do substituinte arilsulfonilo no arilo de R3 é seleccionado de fenilo, indolilo, tiofenilo, furanilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono-ou di-(alquil Ci-6)amino, mono- ou di-alquil (C1-6) amino-alquilo C2-6, amino- alquilo C1-6, heterocicloalquilo, amino, alcoxilo Ci-20, cloro, fluoro, bromo, alquilo C1-10, arilo ou heteroarilo; em que o grupo heterocicloalquilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo; em que o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de piridilo, pirrolilo, furanilo; R5, R6 = independentemente H, alquilo Ci-6; R7, Rs = independentemente H, alquilo Ci-6/ R9 = di-(alquil Ci_5) amino-alquilo C2-4; mono(alquil C1-5) amino-alquilo C2-4; amino-alquilo C2-4, heterocicloalquil-metilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado do grupo consistindo de tiofenilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo; e 61
Rio = H, alquilo Ci_6. E métodos de tratamento preferidos de um distúrbio envolvendo danos neurológicos incluem o método em que o distúrbio é doença de Parkinson, o método em que o distúrbio é esclerose múltipla, o método em que o distúrbio é doença de Alzheimer, o método em que o distúrbio é acidente vascular cerebral e o método em que o distúrbio é lesão da medula espinal.
Além disso, um método de tratamento mais preferido de um distúrbio neurológico, como descrito acima, inclui o método em que: R é arilo, aril-alquilo Ci_6, aril-alcenilo C2-4f em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo ou naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-4, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo ou benzotiofenilo, e heterociclilo seleccionado de piperidinilo ou piperazinilo,
Ri é hidrogénio ou metilo R2 é CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R6OH ou CR7R8NHR9; R3 é fenilo e aril-alquilo Ci_4 ou aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo ou bisarilmetilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo ou tiofenilo. X é NR10 ou CH2; em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo Ci_10, alcenilo C2-io#· cicloalquilo C3_8, bicicloalquilo C8_i2#· tricicloalquilo Ci0-i4, cicloalquil C3_8- 62 alquilo Ci_6, bicicloalquil C8-i2~alquilo Ci_6, bicicloalquilamino C8_i2-alquilo Ci_6, tricicloalquilamino C8-i2_alquilo Ci_6, cicloalcenilo C3_s, cicloalcenil C3-g-alquilo Ci_6, f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 10, x é um número inteiro desde 0 a 20, y é um número inteiro desde 1 a 21 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2-10/ mono ou dialquilamino-alquilo C2-10/ mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilo C2-10»· alcoxi Ci-6-alquilo C2-10, tioalquilo C1-10, alquil Ci_6_tio-alquilo C2-10, hidroxi-alcoxi C2-6-alquilo C2-6, alquil C1-6-bis (hidroxi-alquilo Ci-ε) , arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcenilo C3-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo ou naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-10, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo, indolilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C]_io em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dioxolanilo, sulfolanilo ou 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo; em que o cicloalquilo C5-8r bicicloalquilo Cs-i2, ou heterocicloalquilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-6, alcoxilo Ci_6, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci_6, amino, alquil Ci_6- carbonilamino, hidroxi-alquil Ci^6~carbonilamino, amino-alcoxilo C2-6, mono-alquil Ci-6-amino- 63 alcoxilo C2-61 di-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2_61 mono-(alquil Ci-6)amino, di-(alquil Ci-6)amino, amino-alquil Ci_6-carbonilamino, alquil Ci_6-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_6-aminocarbonilo, amino-alquil C2_6-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_6-aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo ou bifenilo e heteroarilo é seleccionado de piridilo ou tiofenilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-io, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci_io, alceniloxilo Ci_io, alcoxi Ci_io-alcoxilo Ci_i0, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_i0, hidroxi-alquilo Ci_io, hidroxi-acilo Ci_io, nitro, amino, aminossulfonilo, alquil Ci_io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_io-carbonilamino, amino-alcoxilo C2_io, amino-alquil Ci_io-carbonilamino, alquil Ci_io- aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_io- aminocarbonilo, amino-alquil Ci-io-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-io-aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou 64 di-alquil (Ci_6) aminossulfonilo, fenilo ou tiofenilo opcionalmente substituído, fenilo opcionalmente substituído ou tiofenil-alquiloxilo Ci-io^ e ciano; em que o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_5, CF3, OCF3, alcoxilo Ci—6, alceniloxilo C1-6, alcoxi C1-5-alcoxilo Ci—5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_io, hidroxi-alquilo C1-10, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci-10-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci-6-carbonilamino, amino- alcoxilo C2-6, amino-alquil Ci-6-carbonilamino, alquil Ci-6-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci-6-aminocarbonilo, amino-alquil Ci-6-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-6-aminocarbonilo, aril-alquiloxilo C1-6 opcionalmente substituído, e ciano; em que: o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3_6, alcoxilo C1-6, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alceniloxilo C3-6, mono-(alquil Ci-6) amino-alquiloxilo C2-6^ di-(alquil Ci-6) amino-alquiloxilo C2-6r amino-alquiloxilo C2-6r heterociclil- alquiloxilo C2_6, aril-alquiloxilo C2-6> heteroaril-alquiloxilo C2-6, f luoroalquilo ou f luoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 65 a 8, γ é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6-alquiloxilo C2-i,r aril-alcoxilo Ci_6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci_io, alquiloxo Ci_6, ciano, amino, 4-ariloxo, alquiloxoamino Ci_6, alquiloxo Ci-6(alquil Ci-ε) amino, carboxilo, dialquilamino-alquilo Ci_6, monoalquilamino-alquilo Ci-6, amino-alquilo Ci-ε; em que: o grupo substituinte heterociclilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos seguintes: pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e piperazinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo, pirrolidinilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono-ou di-(alquil Ci_6) amino, mono- ou di-alquil (Ci_6) amino-alquilo C2-6r amino-alquilo Ci_6, heterociclilo, amino, alcoxilo C1-10, cloro, fluoro, bromo, alquilo Ci_i0, arilo ou heteroarilo; em que o grupo heterociclilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo; em que o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de, piridilo, pirrolilo, furanilo;
Rs, R6 = H; 66 1^7/ Rs = Η; C2-4} R9 = di-(alquil C1-5) amino-alquilo mono(alquil Ci_5) amino-alquilo C2-4; amino-alquilo C2-4, heterocicloalquil-metilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado de qrupo consistindo de tiofenilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo; e Rio = H, CH3. E os métodos de tratamento ainda mais preferidos de um distúrbio envolvendo danos neurológicos incluem o método em que o distúrbio é doença de Parkinson, o método em que o distúrbio é esclerose múltipla, o método em que o distúrbio é doença de Alzheimer, o método em que o distúrbio é acidente vascular cerebral e o método em que o distúrbio é lesão da medula espinal. A sintese dos compostos da presente invenção será entendida por um especialista na técnica de sintese química, por referência aos seguintes esquemas sintéticos. 67 ESQUEMA. 1
68 ESQUEMA. 2
H2NR / HOBT / EDCI / DCM OU H2NR / PvBrOP / DCM
69 η2ν^Λ0 k
CB2 Ο
TB TU 1-metiiimidazole ESQUEMA 3
Mel Cs2C03, DMF
H2, Pd/C
CBZ
EtOH, TA S02C1ΟγΝγ^Ο^ _
ESQUEMA 4 1. iBuOC(0)CI, HN(Me)OMe.HCI, NMM, CH2CI2, -15 °C-ía 2. LiAIH4, THF, ta
3. 1,2-fenilenodiamina, DDQ, CH3CN
4. H2, Pd(C), EtOH 5. PyBOP, ácido sulfoníl-pipecolínico (2), NEt3, CH2CI2, ta ESQUEMA 5 1. EEDQ, DMF,ta, 20 min, depois 1,2-feniienodiamina, 120-140 °C ----- 2. CF3C02H, CH2CI2, 0 °C-ta 3. PyBOP, ácido sulfonil-pípecoíínico (2), NEt3, CH2CI2, ta
0=S=00
70
Para os exemplos 28 a 38 foram utilizadas as seguintes condições para caracterizar os produtos da reacção. As condições de Cromatografia Liquida de Alta Pressão/Espectrometria de Massa (LC-MS) para determinação dos tempos de retenção (TR) foram como se segue: coluna de HPLC Luna® C18 (2) 3 micrones (30 mm x 4,6 mm) eluindo com (i) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (1:19, v/v) durante 2 minutos, (ii) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trif luoroacético em água (1:19 a 19:1, v/v) eluição gradiente ao longo de 10 minutos, (iii) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trifluoroacético em água (19:1, v/v) durante 2 minutos, (iv) mistura de 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo e 0,05% de ácido trif luoroacético em água (1:19 a 1:19, v/v) eluição gradiente ao longo de 2 minutos; caudal 2 mL/minuto com uma divisão de aproximadamente 200 mL/minuto para o Espectrómetro de Massa; volume de injecção 10-40 mL; Matriz de Díodos em linha (220-450 nm) , detecção por Dispersão de Luz Evaporativa (ELS) em linha ELS - temperatura 50°C, Ganho 8-1,8 mL/minuto; Temperatura da fonte 150 °C. As purificações por HPLC foram realizadas numa coluna de fase reversa C18 de 10 micrones (4,6 mm x 10 cm) eluindo com 10-100% de acetonitrilo e água contendo 0,1% de ácido trifluoroacético. Todos os espectros de RMN foram medidos em d6-DMSO a 300 MHz, salvo indicação em contrário. 71
Compostos Preparados numa Fase Sólida C foram RotoMix®
As misturas reaccionais nos Métodos A, B, e agitadas num agitador orbital de plataforma Thermolyne® Tipo 50800.
Métodos A, C, D
Ar NH,
HO NHFmoc resina de Rink
1. Piperidina a 20%/DMF
2. ácido N-Fmoc-2(S)-piperidina-carfooxílico (Fmoc-pip-OH). HBTU/HOBT,DIC, DIPEA
3. TFA/DCM 72
Método B o—
Resina Ameba
•fmoc R'
1. piperidina a 20%/DMF 2. N-Fmoc-pip-OH 3. piperidina a 20%/DMF
TFA \ R'
II IO o=s=o R”
Método E
R 2) TFA
Resina Marshall
N-ArS02-pip-0H, DIG R"NH' "lf ,0 R"NH2, Dl EA, piridina 'β- Ο
° SOjAr R ° 0-^0 Ar 73 R1 o
.NHFmoc
Método F Q^OH (resina de Wang) Ç
DIC, DMAP R1 o
.NHFmoc
1. Piperidina a 20%/DMF
2. N-ArS02-Pip-0H, HBTU/HOBT.D1C, DIPEA R1
1. Tetrafiuorofenoi (TFP)-Resina, DIC, DMF
2. R2NH2, DCE R1
3. TFA/DCM
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados por via oral como uma composição farmacêutica, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veiculo comestível. Estes podem ser confinados em cápsulas de gelatina ou prensados em comprimidos. Para a finalidade de administração terapêutica oral, os compostos supramencionados podem ser incorporados com excipientes e utilizados na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, pastilhas elásticas e semelhantes. Estas preparações deveriam conter, pelo menos, 0,5% de compostos activos, mas podem variar dependendo da forma particular e podem estar convenientemente entre 4% até cerca de 75% de peso da unidade. A quantidade de composto presente numa tal composição é de forma a ser obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo a que uma forma unitária de dosagem oral contém entre 1,0-300 mg de composto activo. 74
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes também podem conter os seguintes como excipientes ou ingredientes farmaceuticamente aceitáveis: um aglutinante, tais como celulose microcristalina, goma tragacanta ou gelatina; um excipiente, tais como amido ou lactose, um desintegrante, tais como ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante, tais como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; e pode ser adicionado um edulcorante, tais como sacarose ou sacarina ou um aromatizante, tais como hortelã-pimenta, metilo, salicilato, ou aromatizante de laranja. Quando a unidade de dosagem é um cápsula, esta pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo gordo. Outras formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, além dos compostos activos, sacarose como um edulcorante e determinados conservantes, corantes e colorantes e aromas. Os materiais utilizados na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.
Para a finalidade de administração terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações deveriam conter, pelo menos, 0,1% do composto supramencionado, mas pode variar entre 0,5 e cerca de 50% do peso das mesmas. A quantidade de composto activo em tais composições é de tal forma que será obtida uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma 75 unidade de dosagem parentérica contém entre 0,5 a 100 mg do composto activo.
As soluções ou suspensões também podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para preparação injectável, soro fisiológico, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tal como ácido etilenodiaminotetracético; tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parentéricas podem ser encerradas em ampolas, seringas descartáveis ou frasquinhos múltiplos feitos de vidro ou plástico.
Os seguintes reagentes podem ser utilizados nos esquemas sintéticos. DMAP, EDCI, HOAT, HOBT, HOAT, DMSO, PyBOP, HATU, HBTU, DCM, CBZ, PyBOP e TBTU. DMAP-dimetilaminopropilamina ou 4-dimetilaminopiridina. EDCI-cloridrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]carbodiimida. HOBT-l-hidroxibenzotriazole. DCM-diclorometano. CBZ-carbobenziloxilo ou N-benziloxicarboniloxilo. HOAT-l-hidroxi-7-azabenzotriazole. DMSO-dimetilsulfóxido. PyBOP-Hexafluorofosfato de benzotriazole-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfónio. TBTU-Tetrafluoroborato de 2-(ΙΗ-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio. HATU-Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio. HBTU- Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio. RMN refere-se a ressonância magnética nuclear. "psi" refere-se a libras por polegada quadrada. 76
Medição da afinidade de ligaçao a proteínas de ligação a FK506:
Uma construção contendo a sequência de codificação de FKBP (NCBI Locus BC005147, como mostrada na Figura 2) é expressada em grelha com uma etiqueta de oito aminoácidos ((histidina)6-aspartato-tirosina) na extremidade N-terminal para produzir His6-FKBP12. A proteína His6-FKBP12 purificada é utilizada para a medição da afinidade de ligação no formato microtítulo de 96 poços. Todos os poços contêm [3H]FK506 3,5 nM, Hepes-NaOH 50 mM (pH 7,7), 0,05% de albumina de soro bovino, 90 pg de esferas de proximidade de cintilação de quelato de silicato de ítrio e cobre (Amersham®) e 12 ng de His6-FKBP12 num volume final de 200 pL. A ligação total e não específica é definida como a observada na ausência e presença de 1 pM de FK506 não marcada. Os compostos da presente invenção foram avaliados quanto à afinidade de abordagem de FKBP incluindo várias concentrações dos compostos de ensaio não marcados nas misturas de incubação. Nos casos em que foram utilizados solventes tal como DMSO para solubilizar o fármaco foi incluída uma concentração comparável de solvente em todos os poços. A reacção foi iniciada adicionando a His6-FKBP12, em seguida as placas foram seladas e colocadas num agitador de laboratório durante 1 hora à temperatura ambiente. A radioactividade ligada foi determinada utilizando um contador de cintilação à base de placas (TopCount®, Packard®) . As constantes de inibição (valores de IC50) foram obtidas utilizando análise de regressão não linear e convertidas em valores de Ki utilizando o processo de correcção de Cheng-Prusoff. A ligação dos compostos da presente invenção a FKBP12 é exemplificada pelos valores de Ki do Quadro 1 seguinte. 77 QUADRO 1
Composto FKBP K; nM Composto FKBP K± nM çr° °Í^X f V H3c'N'CH3 19,8 CAXjyO Η II i oo=s=o ô 42,3 qA 0"K> ° HjN 0 Ò 191 θ'” V^T 2, 16 H 0'f'0 0 H2N 0 ô 26 400 ^rVrÇ1 oo=s=o h3c /-° 1 " òy? 3 n-7 pm h3c 4, 72 H ^O) QW „-Av 0 o To ó > 100 000 CF, 'o 0 3,62 N °í°^^ ° 0 H· 3870 S'4 HN^O 9, 13 a% 517 £Y°A^FQu,ra' Pr"Vr>^3 o=s=°0 Wh ôt h,cc"· 4, 54 78 (continuação)
Composto FKBP K; nM Composto FKBP K± nM ^ 0— PH, XC ÇyV-o ÓL, 3, 84 u H Γ0 tj 0 0=s=0 F0Ò F 1,55 X 1 S% N-^O F F ' 7, 25 00 0 /¾. Ιν^ν-ΖΛ^0 k -Po N0 0¾ 2,54 n 0 0C~~0*£f Sig l/o F o 0 0 0 2, 16 M ίΧΧο, FFF Q 11,3 çrr„ra t o 2, 91 00 ° /=-. ^n^n10Ao Síq N0O VF 0 FF O 0 0,24 0 /==. kNJ^N-/\_y _J*o νΛο 0 0 556 00 ° /==» k/nt/ Mo HA ^ _βΚ> H2N 0 0 o-^-ch3 331 /v. 0 ___ Γ Uu W 1 OH 0 (10 1/0 3¾ HF0O CH3 0 0 0; 0 2,59 1 ]A.,_/—{ t oh S'o Hf/o CH3 0.0. FF CH3 5, 47 ^ o 0 rj C>N Af^ h H S> 0 O o-ch3 27, 1 X0 ° ^ [ ]AmV0 1 PH kF0 μ L 0/0 S0 HN0D CH3 0 0 VF u n-ch3 F F H3C 18, 1 79 (continuação)
Composto FKBP K; nM Composto FKBP K± nM °9ΐθιΡ >οΓ· Cl 25, 7 r^i 0 y nfVt0 U% HN^O CH3 0 0 X 0 8, 47 Ν.0 Hl Sin HN O 1-1 0 0 22,2 o H2N^\—\ / o=s=o o 6 456 γί h fÇy WN'r'V[ 0=S=00 -' cr 88,1 °°5° 12,8 OJyY0 J 0 o=s=o h F 5, 08 K>o. 30,1 L,v.O N T i Ϊ J 0 0=S=0 NOv 0 Ο Λ] 842 JU O h2n-"Y Y N 0 0=S“0 O si 79,0 H Qvt 0'f'0 0 HN ° Õ ^ 151 θ'” “000- '-O-H 1, 91 80 (continuação)
Composto FKBP K; nM Composto FKBP Ki nM 281 d-íS o=s=o0 0 w Có 4, 93 QymP o=s=oo 97, 1 fT^ ώττχ ÒL, 1 40,2 4 2, 70
Medição da Actividade na Função Celular Mediada por FKBP:
Antecedentes: pensa-se que a FK506 e a rapamicina afectam a função celular ligando-se à FKBP12 citosólica. Os complexos de FKBP12 ligada a ligando apresentam interacções específicas, de afinidade elevada com outros parceiros proteicos, formando um complexo ternário ligando-proteína-proteína. Embora a FK506 e a rapamicina possam ligar-se a FKBP12, estes facilitam interacções proteína-proteína distintas e modulam vias intracelulares de transdução de sinal diferentes. A requerente explorou este fenómeno para criar um ensaio para medir a actividade de novas substâncias que se ligam a proteínas de ligação a FK506. Os compostos são avaliados na presença ou ausência de FK506 para os seus efeitos na activação do gene repórter. Tais alterações são 81 indicativas de compostos que entram na célula, que interagem com a FKBP12 alvo e que alteram a sinalização intracelular. 0 promotor de IFNy humano (ver Figura 1) foi clonado no vector de expressão pGL3NE0 (SstI/Hind III) para dar IFNy-Luc. Células Jurkat (cultivadas em RPMI 1640, 10% FBS, 1% antibiótico/antimicótico) foram transfectadas com o ADN acima [como descrito por Staynov et al.: Staynov, D.Z., Cousins, D.J., e Lee, T.K. (1995), Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:3606-3610)] e seleccionadas contra 800 pg/mL de G418 (Geneticina). Linhas monoclonais foram obtidas da população policlonal transfectada de modo estável e utilizadas no ensaio. As linhas de células monoclonais foram mantidas em cultura utilizando o meio descrito acima na presença de 400 pg/mL de G418.
As células Jurkat contendo IFNy-Luc (linhas monoclonais) foram ressuspensas em Meio RPMI 1640 contendo 1% de soro fetal bovino (FBS) e distribuídas para placas de 96 poços (40000 células/poço) . As placas foram então incubadas durante 3 horas a 37°C numa atmosfera de 5% de C02. A fim de avaliar os efeitos intrínsecos dos compostos na sinalização mediada por FKBP12, foram adicionadas várias concentrações dos compostos de ensaio (ou veículo) às células. Em seguida, as células foram estimuladas com 10 ng/mL de 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) e 1,0 pM de ionóforo de cálcio (A23187) num volume final de 100 pL. Noutros casos foi seguida a aptidão dos compostos para inibir os efeitos da FK506. Neste paradigma, concentrações fixas do composto de ensaio (ou veículo) foram adicionadas à suspensão de células e incubadas durante 45 minutos a 37°C na incubadora de cultura de células. As placas foram então removidas da incubadora e foram adicionadas várias concentrações 82 de FK506 (tipicamente 10 12 M a 1CT7 M de concentração final) aos respectivos poços. As células foram em seguida desafiadas com PMA/A23187 como descrito acima e recolocadas na incubadora de cultura de células.
Após uma incubação, de um dia para o outro, as placas foram retiradas da incubadora e a resposta foi interrompida por adição de 50 pL de tampão de lise (Tris fosfato 25 mM, pH 7,8, EDTA 2 mM, 100 mL/L de Glicerol, 1% de Triton-X100 (v/v)). As células foram incubadas 15 minutos à temperatura ambiente e misturadas por pipetagem ascendente e descendente repetida para garantir lise completa. Em seguida, 75 pL do lisado celular foram transferidos para placas de fundo branco OptiPlate™ e analisadas em relação à actividade de luciferase adicionando 75 pL de uma
mistura substrato/cofactor (contendo: Luciferina 0,4 mM, ATP 0,5 mM, Coenzima A 2,7 mM, DTT 32,5 mM em Tampão de ensaio 2X:
Tricina 40 mM, (MgC03) 4Mg (OH) 2X5H20 2 mM, MgS04 10 mM, EDTA 0,2 mM). As placas foram seladas utilizando uma película adesiva e a luminescência foi quantificada num leitor de placas Packard TopCount-NXT™. A actividade intrínseca dos compostos de ensaio foi determinada a partir da sua aptidão para inibir o aumento mediado por PMA/ A23187 na actividade repórter. As concentrações que produzem uma inibição semi-máxima (EC50) foram obtidas utilizando análise de regressão não linear. Para referência, a EC50 da FK506 neste paradigma foi 0,7 nM. Noutros casos foi avaliada a actividade dos compostos de ensaio para impedir a acção da FK506. Esta foi quantificada como a razão da EC5q de FK506 observada na presença de 1 uM de composto de ensaio dividida pelo respectivo valor de EC5o medido na ausência do composto de ensaio. Para referência, a rapamicina (1 pM) produz 83 um valor de razão de 15-30. Os compostos que interagem com a FKBP12 celular demonstram inibição directa dos efeitos mediados por ΡΜΑ/ A23187 com valores de EC50 inferiores a 10 μΜ ou, quando administrados a 1 μΜ, produzem um aumento estatisticamente significativo na EC50 da FK506. Ver: Staynov, D.Z., Cousins, D.J., e Lee, T.K. (1995), Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:3606-3620. A Medição da Actividade dos compostos da presente invenção na função celular mediada por FKBP em células Jurkat é exemplificada pelos valores de "Desvio Jurkat" do Quadro 2 seguinte. Os valores de Desvio Jurkat representam a razão da EC50 de FK506 observada na presença de 1 μΜ do composto de ensaio dividida pelo respectivo valor de EC50 na ausência de composto de ensaio.
Quadro 2
Composto Desvio Jurkat Composto Desvio Jurkat F 4,5 O-AV? 0 o=s=o H3 10,4 OXvÇ) H II 1 . 0 o=s=o fj) 13,4 ^rVSrÇ1 69,5 Q^n-^Oo s^o HN 0 CH3 FF O 83,1 PpifVY'1? kk kkk 0 0=S=0 2, 8 84 (continuação)
Composto Desvio Jurkat Composto Desvio Jurkat OVcO-p" S% HN"0 CH3 0 0 > O 45, 7 ΟΛ» αΐ° «To, X 0 CH- 14, 4 HN0O CH3 d 0 12,3 çCdcrY o=s=o ÒvF Ff 3,4 ÇVÃX 0=S=0 0 F p 7,5 O1». αέί° «T<x '^V 6,5 r^v°xCH3 zkJ Pt)3 Quiral 0=S=0° U H-C CH, 0F 69,4 ^γΟ-^νρ Quiral Ô-F ^ 34, 6 s Quiral rj F o=s-ÍoH 0 ^o-ch3 qf 7,1 5¾ HN^O λ P 31, 4
Ensaio de crescimento de neuritos: Células PC12, obtidas da American Type Culture Collection, foram cultivadas em meio RPMI-1640 suplementado com 10% de soro de cavalo (HS) termicamente inactivado e 5% de FBS. As células foram aplicadas em placas de 96 poços revestidas com colagénio 4 em meio de baixo teor em soro (0,5% HS, 0,25% FBS) a uma densidade de 2000 células/poço. As células foram, em seguida, 85 condicionadas com 1 yg/mL de NGF durante 3 dias. No quarto dia, o meio de cultura foi substituído por um contendo 50 ng/mL de NGF e, quando indicado, compostos de ensaio. As células foram em seguida incubadas durante mais 4 dias, após o que foram fixadas e imunorreveladas com um anticorpo primário específica para corpos e processos de células neuronais, seguido de anticorpo secundário acoplado a Alexa Fluor 488, e o revelador de contraste nuclear Hoechst® Dye (HitKit® Cat N° K07-0001-1, Cellomics®) . O crescimento de neuritos nos espécimes revelados foi quantificado utilizando um sistema de imagem com base num microscópio, controlado por computador (ArrayScan II®, Cellomics®) . Constatou-se que os compostos da presente invenção aumentam significativamente a fracção de células totais que têm neuritos e o comprimento médio do neurito.
Medição da Actividade Imunossupressora em Células T Humanas:
Linfócitos CD4 positivos purificados foram obtidos a partir de sangue periférico humano. As células foram estimuladas durante 24 horas utilizando anticorpos monoclonais anti-CD3 e CD28 reticulados com proteína G. Três dias após estimulação, a produção de IL-2 foi medida no sobrenadante do meio de cultura utilizando um kit ELISA comercialmente disponível (BD Biosciences). A FK506 foi utilizada em todas as experiências como um controlo positivo. A expressão de IL-2R foi medida por citometria de fluxo utilizando anticorpos monoclonais anti-CD25 e anti-CD 122 marcados com fluorescência (ligação às cadeias alfa e beta de IL-2R, respectivamente). A proliferação celular foi avaliada pela incorporação de timidina tritiada medida aos 3 e 6 dias após estimulação. A actividade imunossupressora foi 86 definida como actividade qualitativamente semelhante à exibida pela FK506. A presente invenção é ainda exemplificada pelos exemplos seguintes. EXEMPLOS EXEMPLO 1
1 .
[(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico la) Éster benzilico do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A 4,0 g (15,64 mmol ou milimoles) de cloridrato do éster benzilico do ácido (S)-piperidina-2-carboxílico e 3,15 g
(31,28 mmol) de trietilamina em (200 mL) foi adicionado 4,21 g (17,20 mmol) de cloreto de 3-trifluorometilbenzenossulfonilo. A 87 mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi então lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca (sulfato de sódio) . A cromatografia em sílica gel, eluindo com diclorometano proporcionou 6,7 g (15,64 mmol) de Éster benzílico do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico. LCMS (M+H): m/z 428, tempo de retenção 3,9 min. lb) Ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A 12,20 g (28,85 mmol) de éster benzílico do ácido Ν-3-trifluorometil-(S)-piperidina-2-carboxílico em 300 mL de metanol/acetato de etilo 1/1 foi adicionado 2,0 g de 10% de paládio sobre carvão. A suspensão resultante foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 2 horas, após o que o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcionar 8,0 g (23,73 mmol) de Ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico, o qual foi utilizado sem mais purificação. O RMN de ΧΗ de 300 MHz era coerente com a estrutura. LCMS (M+H): m/z 338, tempo de retenção 2,77 min. 88 lc) Éster metílico do ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2- {([(S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico A uma solução de 0,96 g (2,85 mmol) de composto lb e 1,26 g (2,85 mmol) do sal de tirosina do éster benzílico do ácido p-toluenossulfónico em 20 mL de diclorometano foi adicionado 1,2 g (14,24 mmol) de bicarbonato de sódio, seguido de 0,93 g (6,84 mmol) de HOAT e 1,52 g (8,00 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, após o que foi purificada por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 30-50% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 1,2 g (20,33 mmol) de éster metílico do ácido (S)-3-(4-hidroxi-fenil) -2 — {[(S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil ]-amino}-propiónico. LCMS (M+H) : m/z 591, tempo de retenção 3,59 min. ld) Éster benzílico do ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2- {[(S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico A uma solução de 0,4 g (0,68 mmol) de éster benzílico (lc) em 4 mL de DMSO foi adicionado 1,10 g (3,39 mmol) de carbonato de césio, seguido de 0,96 g (6,78 mmol) de iodometano. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então diluída com 2 0 mL de acetato de etilo, lavada três vezes com água, três vezes com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Foi purificada por cromatografia em sílica gel, eluindo com 50% de acetato de 89 etilo/ heptano para dar 0,41 g (0,68 mmol) de éster benzílico do ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-{[(S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico. LCMS (M+H): m/z 605, tempo de retenção 3,79 min. le) Ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-{[(S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico A 0,41 g (0,68 mmol) de éster benzílico (ld) em 6 mL de metanol/acetato de etilo 1/1 sob azoto foi adicionado 0,082 g de 10% de paládio sobre carvão. A suspensão resultante foi agitada sob 1 atm de hidrogénio durante 2 horas, após o que a suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado para proporcionar 0,34 g (0,68 mmol) de ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-{[(S)-1-(3- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico, o qual foi utilizado sem mais purificação. O RMN de ΤΗ de 300 MHz era coerente com a estrutura. LCMS (M+H): m/z 515, tempo de retenção 3,37 min. lf) [(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 38 mg (0,28 mmol) de 4-dimetilaminoanilina e 72 mg (0,14 mmol) de ácido carboxílico (le) em 3 mL de diclorometano foi adicionado 70 mg (0,82 mmol) de bicarbonato de sódio, seguido de 46 mg (0,34 mmol) de HOAT e 74 mg (0,392 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 17 horas, após o que foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 30-50% de acetato de etilo/heptano. O sólido resultante foi lavado com 30% de acetato de etilo/heptano e seco, para proporcionar 53 mg (83,8 mmo1 ) do composto ( em epígrafe. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDCI3) : 1, 13-1, 46 (m, 5H ); 2,14-2,16 (dl, 1H); 2,60 (t, 1H) ; 2, 91 (s, 6 H) ; 3, 06 (dd, 1H ); 3,23 (dd, 1H) ; 3,65-3,68 (dl, 1H) ; 3, 7 8 (s, 3H) ; 4, 42(1, 1H ); 4,71(q, 1H ); 6, 87(d, 3H); 7, 18 (d, 2H);7,30(d, 2H) ; 7,62(s, 1H ); 7,69(t, 1H) ; 7,86(d, 1H) ; 8,01(d, 1H) . Exemplo 1 exibe ligação a FKBP12 com um K± de 6,11E-10. EXEMPLO 2
2.
[(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido carboxílico composto 15a e 4-etoxianilina empregando o processo utilizado para sintetizar o composto 15. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1, 09-1, 42 (m, 8H) ; 2,04-2,12(dl, 1H) ; 2,51-2,54(m, 1H) ; 2,59(s, 3H); 3,22(dd, 1H) ; 3,42(dd, 1H) ; 3,58-3,62 (dl, 1H) ; 4, 0 0 (q, 2H); 4,37(1,1H); 4,86(q, 1H) ; 6,84(d, 1H) ; 6,90(d, 1H) ; 91 7,38(d, 4H); 7, 70(t, 1H); 7,86-7,94(m, 4H); 8,00(d, 1H); 8,08(s, 1H) . EXEMPLO 3
O
F :f 3.
[(S)-1-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-2-(4- trifluorometil-fenil)-etil]-amida do ácido (S) -1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do correspondente derivado de ácido 4-(trifluorometil)fenilalanina-carboxílico e 4-morfolinoanilina como descrito para o passo (lf). RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13): 0,95-l,45(m, 5H); 2,16-2,05(dl,
92 EXEMPLO 4
4.
[(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 0, 094 g (0,94 mmol) de 4-aminotetra- hidropirano e 0, 48 g (0,94 mmol) de ácido (S)-3-(4-metoxi- fenil)-2-{[(S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico em 50 mL de diclorometano foi adicionado 0079 g (0,94 mmol) de bicarbonato de sódio, seguido de 0,128 g (0,94 mmol) de HOAT e 0,179 g (0,94 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, após o que foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e purificada por cromatografia flash em silica gel, eluindo com 50-100% de acetato de etilo/heptano para dar 0,50 g (0 ,8 3 mmo1) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (30 0 MHz, CDC13) : 1, \—1 1 O O 21 (m, 3H); 1, 32- 1,43 (m, 4H) ; 1,80 (1, 2H) ; 2,14(dl, 1H); 2, 69 (t, 1H) ; 2, 9 9(dd ., 1H) ; 3,13 (dd, 1H); 3, 45 (s, 2H); 3,65(dl, 1H ); 3, ,78(s, 3H) ; 3 co O 1 0 (m, 3H) ; 4,39(1, \—1 4,58(q, 1H); 5, 88 (d, 1H) ; 6, 78(d, 1H ); 6 ,85(d, r 2H) ; 7,13(d, 2H) ; 7,7 0 (t, 1H); 7, 88 (d, K i—1 8,00(d, 1H) ; 8, 08 (s, 1H) • 93 EXEMPLO 5
5.
[(S)-2-(3, 4-Dimetoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ϊ lca.irfoa.ino ΐ 1) —©til] —amida cio ácido (S) —1— (3—trifluorometil— benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 90 mg (0,29 mmol) de (S)-2-amino-3-(3,4-dimetoxi—feni1)—(tetra—hidropiran—4—i1)—propionamida e 98 mg (0,29 mmol) de ácido (S)-1-(3-trifluorometilbenzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico em 2 mL de diclorometano foi adicionado 25 mg (0,29 mmol) de bicarbonato de sódio, seguido de 40 mg (0,29 mmol) de HOAT e 56 mg (0,29 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, após o que foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 50-100% de acetato de etilo/heptano para dar 0,162 g (0,25 mmol) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : l,00-l,40(m, 7H); 1,84(1, 2H); 2,12(dl, 1H); 2,60(t, 1H); 2,99(dd, 1H); 3,18(dd, 1H); 3,45(t, 2H); 3,61(dl, 1H); 3,79-4,00(m, 9H); 4,38(1, 1H); 4,62(q, 1H) ; 5,96(d, 1H) ; 6, 74-6,83 (m, 4H) ; 7,70(t, 1H); 7,87(d, 1H); 8,00(d, 1H); 8,07(s, 1H). 94 EXEMPLO 6
6.
[(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto ácido carboxílico le e 4-morfolinoanilina de acordo com o método descrito para a preparação do composto 1. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : 1, 00-1,52 (m, 5H); 2,12-2,14(dl, 1H); 2,56(dd, 1H); 3,02- 3, 13(m, 5H); 3,25(dd, 1H); 3,65(dl, 1H); 3,79(s, 3H); 3,83- 3,86 (m, 4H) ; 4,40(1, 1H) ; 4,73(q, 1H) ; 6,83-6, 88 (m, 5H) ; 7,18(d, 2H); 7,3 8(d, 2H) ; 7,69(t, 1H); 7,78(s, 1H); 7,87(d, 1H); 8,01(d, 1H) ; 8, 09 (s, 1H) . 95 EXEMPLO 7
7.
[(S)-l-Carbamoil-2-feniletil}-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 7a) Ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico A uma solução de 7,4 g (36,00 mmol) de ácido (S)-piperidina-2-carboxílico e carbonato de sódio em 50 mL de água foi adicionado cloreto de 3-metoxibenzenossulfonilo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Depois disso, a mistura reaccional foi lavada com éter, acidificada até pH 2 com HC1 1 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, seca (sulfato de sódio) e purificada por cromatografia flash sobre silica-gel eluindo com 50-100% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 3,34 g (11,17 mmol) de composto 7a. LCMS (M+H): m/z 300, tempo de retenção 1,60 min. 96 7b) ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de B-2528-158-0 (1,56 g, 5,21 mmol) e (S)-2-amino-3-fenil-propionamida (1,02 g, 6,25 mmol) em 30 mL de diclorometano foi adicionado 2,74 g (27,09 mmol) de 4-metilmorfolina seguida de 1,68 g (12,50 mmol) de HOBT, 0,32 g (2,60 mmol) de DMAP e 2,78 g (14,58 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, após o que foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 50% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 1,69 g (3,79 mmol) do composto em epígrafe. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) : 0,91-1,38(m, 5H) ; 2,10(dl, 1H) ; 2,33(dd, 1H) ; 2,99(dd, 1H) ; 3,35(dd, 1H) ; 3,55(dl, 1H) ; 3,86(s, 3H) ; 4,34(1, 1H) ; 4,75(m, 1H) ; 5,38(1, 1H) ; 6,24(1, 1H) ; 6,82(d, 1H) ; 7,13(d, 1H); 7,2 0- 7, 47(m, 8H) . EXEMPLO 8
((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 1,47 g (3,29 mmol) de composto 7 em 200 mL de diclorometano foram lentamente adicionados 26,39 mL de 97 tribromoborano (26,39 mmol, 1 M em diclorometano). A mistura resultante foi agitada a 0 durante 3 horas. Foi então adicionado metanol (5 mL). A mistura reaccional foi neutralizada com carbonato de sódio aquoso e agitada, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com DCM, extraída três vezes com DCM, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com 1% de NH3 7 N em MeOH/50% de acetato de etilo/heptano para dar 1,26 g do composto em epígrafe como um sólido branco. LCMS (M+H): m/z 432, tempo de retenção 1,55 min. EXEMPLO 9
9 . ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-propoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 50 mg (0,116 mmol) de composto 8 em DMF (0,5 mL) foi adicionado n-bromopropano e carbonato de césio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Foi então purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 1% NH3 7 N em MeOH/acetato de etilo. Foi obtido 4 mg do composto em epígrafe. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13): 0,91-1,38 (m, 8H); 1,77-1,89(m, 2H); 2,07(dl, 1H); 2,29(dd, 1H); 2,99(dd, 1H); 3,36 (dd, 1H); 3,55(dl, 1H) ; 3,95(t, 2H) ; 4,35(1, 1H) ; 4,71- 98 4,78(m, 1H); 5,33(1, 1H); 6,25(1, 1H); 6,80(d, 1H); 7,12(d, 1H); 7, 20-7, 45 (m, 8H) . EXEMPLO 10
10.
[ (S)-2-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 10a) Éster benzílico do ácido (S)-3-(4-acetil-fenil)-2-{[(S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico A uma solução de 0,23 g 0,67 mmol) de composto lb e 0,2 g (0,67 mmol) de 4-acetilfenilalanina, éster benzílico em 6 mL de diclorometano foi adicionado 0,28 g (3,36 mmol) de bicarbonato de sódio, seguido de 0,22 g (1,61 mmol) de HOAT e 0,36 g (1,88 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, após o que foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 20-50% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 0,42 g (0,67 mmol) de composto 10a. LCMS (M+H): m/z 617, tempo de retenção 3,4 min. 99 10b) Ácido (S)-3-[4-(l-hidroxi-etil)-fenil]-2-{[(S)—1—(3— trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico A 0,15 g (0,24 mmol) de éster benzílico do ácido (S)-3-(4-acetil-fenil)-2-{ [ (S)-1-(3- trifluorometilbenzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico em 30 mL de metanol foi adicionado 0,030 g de 10% de paládio sobre carvão. A suspensão resultante foi agitada sob 50 psi de hidrogénio durante 2 horas, após o que a suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar 0,12 g (0,24 mmol) do composto em epigrafe, o qual foi utilizado sem mais purificação. O RMN de ΧΗ de 300 MHz era coerente com a estrutura. LCMS (M+Na): m/z 551, tempo de retenção 3,05 min. 10c) [(S) - 2-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 50 mg (0,0956 mmol) de composto 10b e 17 mg (0,0956 mmol) de 4-morfolinoanilina em diclorometano (2 mL) foi adicionado 6 mg (0,045 mmol) de DMAP, seguida de adição de bicarbonato de sódio 48 mg (0,48 mmol), HOAT 31 mg (0,23 mmol) e EDCI (51 mg , 0,27 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para 0 outro. A mistura reaccional foi então carregada sobre uma coluna de sílica gel, eluída com 50% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 2 8 mg (0,0 41 mmol) de composto 10. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDCI3) : 1,08-1,82(m, 7H); l,85(dd, 1H); 2,11-2,16(dl, 1H); 2,55(dd, 1H); 100 3, 10-3,16(m, 5H); 3,30(dt, 1H); 3,56-3,62(dl, 1H); 3, 84-3,87 (t, 4H); 4,36(1, 1H); 4,81-4,89(m, 2H); 6,80-6,87(m, 3H); 7,19- 7,40(m, 6H) ; 7,69(t, 1H) ; 7, 86-7, 89 (m, 2H) ; 8,00(d,lH); 8,07(s, 1H) . EXEMPLO 11
11 . {(S)-1-(4-Etoxi-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico O composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 10b e 4-etoxianilina de acordo com o método descrito para a preparação do composto 10. LCMS (M+H-H2O) : m/z 630, tempo de retenção 3,12 min. 101 EXEMPLO 12
12.
[(S)-2-(Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico A uma solução de 0,78 g (2,60 mmol) de ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico e 1,03 g (3,12 mmol) de (S)-2-amino-3-(l-indol-3-il)-naftalen-2-il-propionamida em diclorometano (100 mL) foi adicionado 0,16 g (1,30 mmol) de DMAP, seguida de adição de 4-metilmorfolina 1,37 g (13,54 mmol), HOBT 0,84 g (6,25mmol) e EDCI 1,39 g (7,29 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então lavada com água, seca (sulfato de sódio) . A cromatografia em silica gel eluindo com 50% de acetato de etilo/heptano proporcionou 1,2 g (1,96 mmol) do composto em epígrafe. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 1,34-1,01(m, 5H); 2,07(dl, 1H); 2,21(dd, 1H); 3,43-3,48(m, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,34(1, 1H); 4,98(q, 1H); 6,98(d, 1H); 7, 09-7, 47 (m, 11H); 7,68-7, 80 (m, 4H); 8,15(s, 1H) ; 8,21(s, 1H) ; 8,40(s, 1H) . 102 EXEMPLO 13
13. {(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-[4-(l-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do composto 10a e 4-dimetilaminoanilina de acordo com o processo utilizado para preparar o composto 10. LCMS (M+H-H20) : m/z 628, tempo de retenção 2,59 min. 103 EXEMPLO 14
14. do ácido (S)-1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico [(S)-2-(lH-indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida 14a) Éster benzílico do ácido [ (S)-2-(indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-carbâmico A uma solução de 3,38 g (10,0 mmol) de N-CBZ-triptofano na solução de diclorometano (100 mL) foram adicionados 6 mL de metilamina (12 mmol, 2 M em THF) seguida de 0,51 g (5,20 mmol) de 4-metil-morfolina, DMAP 0,61 g (5,00 mmol), HOBT 3,24 g (24,0 mmol) e EDCI 5,30 g (28,0 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro, após o gue foi carregada numa coluna de sílica gel e eluída com acetato de etilo para proporcionar 2,43 g (6,92 mmol) de composto 14a. LCMS (M+H): m/z 352, tempo de retenção 1,62 min. 104 14b) (S)-2-Amino-3-(indol-3-il)-N-metil-propionamida A 1,89 g (5,37 iranol) de composto 14a em 240 mL de metanol/acetato de etilo 1/1 foi adicionado 0,38 g de 10% de paládio sobre carvão sob azoto. A suspensão resultante foi agitada sob 1 atm de hidrogénio durante 1,5 horas, após o que a suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado para proporcionar 1,16 g (5,37 mmol) de composto 14b o qual foi utilizado sem mais purificação. O RMN de 300 MHz era coerente com a estrutura. LCMS (M+H): m/z 218, tempo de retenção 0,93 min. 14c) [(S)-2-(Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-l-CBZ-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 1,77 g (8,15 mmol) de composto 14b e 2,14 g (8,15 mmol) de ácido N-CBZ-(S)-piperidina-2-carboxílico em 50 mL de diclorometano foi adicionado 0,50 g (4,07 mmol) de DMAP, seguida de 2,65 g (19,63 mmol) de HOBT, 4,28 g (42,38 mmol) de 4-metilmorfolina e 4,37 g (22, 90 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, após o que foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 50-100% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 2,52 g (5,45 mmol) de composto 14c. LCMS (M+H): m/z 463, tempo de retenção 1,73 min. 105 14d) [(S)-2-(Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-piperidina-2 -carboxílico A 2,46 g (5,32 mmol) de composto 10c em 80 mL de metanol/acetato de etilo 1/1 foi adicionado 0,5 g de 10% de paládio sobre carvão. A suspensão resultante foi agitada sob 1 atm de hidrogénio durante 2 horas, após o que a suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado para proporcionar 1,51 g (4,60 mmol) de composto 14d o qual foi utilizado sem mais purificação. O RMN de 300 MHz era coerente com a estrutura. LCMS (M+H): m/z 329, tempo de retenção 1,02 min. 14e) [(S)-2-Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico
Foi dissolvido 50 mg (0,152 mmol) de composto 14d em 1 mL de diclorometano/tetra-hidrofurano 1/1 e foram adicionados 0,03 mL (0,30 mmol) de trietilamina e 52 mg (0,213 mmol) de cloreto de 3,5-diclorobenzenossulfonilo. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A cromatografia sobre coluna de sílica gel proporcionou 81 mg (0,125 mmol) do composto em epígrafe. RMN de XH (300 MHz, CDCI3) : 1,04-1, 43 (m, 5H) ; 2,11-2,15(dl, 1H) ; 2,40(t, 1H) ; 2,73(d, 3H) ; 3,29(d, 2H) ; 3,49-3,59(dl, 1H); 4,38(dl, 1H); 4,69(q, 1H); 5,89(1, 1H); 6,8 0(d, 1H) ; 7, 12-7,23(m, 4H) ; 7,36(d, 1H) ; 7,55(s, 1H) ; 7,61- 7,64(m, 1H); 8,11 (s, 1H) . 106 EXEMPLO 15
15.
[2-(4-Acetil-fenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido 1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico 15a) Ácido (S)-3-(4-acetil-fenil)-2-{[(S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico A 0,15 g (0,24 mmol) do composto em epígrafe em 30 mL de acetato de etilo foi adicionado 0,030 g de 10% de paládio sobre carvão sob azoto. A suspensão resultante foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogénio durante 4 horas, após o que o catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcionar 0,12 g (0,24 mmol) do composto em epígrafe o qual foi utilizado sem mais purificação. O RMN de ΧΗ de 300 MHz era coerente com a estrutura. LCMS (M+H): m/z 527, tempo de retenção 3,20 min. 107 15b) Ácido (S)-3-(4-acetil-fenil)-2-{[(S)—1—(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico A 84 mg (0,16 mmol) de composto ácido carboxílico 15a e 28 mg (0,16 mmol) de 4-morfolinoanilina em diclorometano (2 mL) foi adicionado 13 mg (0,16 mmol) de bicarbonato de sódio, seguido de 22 mg (0,16 mmol) de HOAT e 31 mg (0,16 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas, após o que foi purificada por cromatografia flash em silica gel eluindo com 50% de acetato de etilo/heptano, para proporcionar 83 mg (0,12 mmol) de composto 15. RMN de ΤΗ (300 MH 2 CDC13) : 1, , 0 8-1, 42 (m, 5H) ; 2,01- -2, 0 9(m, 1H) ; 2,54- 2,59 (m, 4H ); 3,10-3 , 13(m, 4H) ; 3, 18(dd, 1H); 3, 44(dd, 1H) ; 3,60 (dl, . 1H ); 3,84-3, 87(m, 4H) ; 4 ,37 (sl, 1H) ; 4, 8 6 (q , 1H) ; 6,85- 6, 90 (m, 3H) ; 7,41 (d, 4H) ; 7, 70 (t, 1H ); 7,86- -7, 94(m, 4H); 8, .01(d, 1H) ; 8,08 (s , 1H) . 108 EXEMPLO 16
16.
[2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-1-meti1-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico 16a) (S)-2-(BOC-Amino-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-propionamida A 0,50 g (1,70 mmol) de a-metil-N-BOC-tirosina e 0,17 g (1,71 mmol) de tetra-hidropiran-4-il-amina em 6 mL de diclorometano foi adicionado 0,14 g (1,70 mmol) de bicarbonato de sódio, 0,23 g (1,70 mmol) de HOAT e 0,32 g (1,70 mmol) de EDCI. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então lavada com água e purificada por cromatografia em silica gel, eluindo com 50-100% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 0,46 g (1,22 mmol) de composto 16a. LCMS (M+H) : m/z 379, tempo de retenção 2,52 min. 109 16b) (S)-2-(BOC-Amino-3-(4-ciclopentiloxi-fenil)-2-metil-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-propionamida A uma solução de 0,13 g (0,34 mmol) de composto 16a em 2 mL de DMSO foi adicionado 0,33 g (1,00 mmol) de carbonato de césio, seguido de 0,15 g (0,34 mmol) de bromo-ciclopentano. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então diluída com 12 mL de acetato de etilo, lavada duas vezes com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. 0 produto foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com 50% de acetato de etilo/heptano para dar 0,091 g (0,20 mmol) de composto 16b. LCMS (M+H): m/z 447, tempo de retenção 3,55 min. 16c) (S)-2-Amino-3-(4-ciclopentiloxi-fenil)-2-metil-N-(tetra-hidro-piran-4-il)-propionamida A uma solução de 0,091 g (0,20 mmol) de composto 16b em 6 mL de diclorometano foram adicionados 3 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O pH foi ajustado a 9 com carbonato de sódio saturado. A solução foi extraída três vezes com DCM, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (sulfato de sódio) e concentrada até um resíduo, o qual foi utilizado sem mais purificação. LCMS (M+H): m/z 347. 110 16d) [(S)-2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-1-metil-l-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma solução de 0,056 g (0,19 mmol) de ácido (S) -1-(3 — fluorobenzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico (preparado pelo método utilizado para a sintese do composto lb) e 0, 067 g (0,19 mmol) de composto 16c em 2 mL de diclorometano foi adicionado 0,024 g (0,19 mmol) de DMAP, 0,026 g (0,019mmol) de HOAT e 0,037 g (0,19 mmol) de EDCI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 50-100% de acetato de etilo/heptano para proporcionar 0,040 g (0,065 mmol) do composto em epígrafe. RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) : 1, 00-2 : 00 (m, 20H); 2,17(dl, 1H) ; 2,81(t, 1H) ; 3,13(q, 2H) ; 3,46-3,52(m, 2H) ; 3,69(dl, 1H) ; 3,85-4, 05 (m, 3H) ; 4,29(1, 1H) ; 4,73(1, 1H) ; 6,82(d, 1H) ; 7,05(d, 2H) ; 6,95-7,06(m, 3H); 7,09-7,34(m, 1H); 7,48-7,62(m, 3H). Método de MS: LCMS. Tipo de ionização: ESI. Condições de HPLC: (A) 100% de Água + 0,1% de TFA (B) 100% de acetonitrilo + 0,1% de TFA. Composição gradiente: 5% (B) a 100% (B) em 5 min, 1 mL/min. Coluna Hypersil C18 (4,6 x 50 mm). 111 EXEMPLO 17
17.
[(S)-2-(4-Isopropoxifenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil) — (2 S)-piperidina-2-carboxílico
Esta pode ser preparada pelo método geral do Esquema 1 acima. 17a) Éster benzilico do ácido (S)-l-(3-(fluoro)benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma mistura de cloridrato do éster benzilico do ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (5,00 g, 19,5 mmol) e trietilamina (5,50 mL, 39,1 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo (3,80 g, 19,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, à medida que se tornava uma suspensão branca. A suspensão foi lavada duas vezes com água destilada. A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para proporcionar 9 g de óleo em bruto. A cromatografia em coluna flash em sílica gel (acetato 112 de etilo/n-heptano) proporcionou 6,51 g (88,3%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo. 17b) Ácido (S)-(1-(3-(fluoro)-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico
Uma mistura de éster benzílico do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico (6,51 g, 17,3 mmol), etanol (200 mL) e 10% de Pd sobre carvão (1,83 g, 1,70 mmol) foi hidrogenada a 30 psi durante 3 h. A suspensão foi então filtrada através de celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi submetido a cromatografia em sílica gel (diclorometano/n-heptano, 9/1) para proporcionar 4,10 g (82,9%) do composto em epígrafe. 17c) Éster benzílico do ácido (S)-2-{1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico. Ácido (S)-1-(3)-(fluoro)-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico (500 mg, 1,70 mmol), éster benzílico do ácido (S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (567 mg, 2,10 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (330 mg, 2,40 mmol) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (434 mg, 2,30 mmol) foram adicionados a diclorometano (10 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro e em seguida lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada 113 orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 óleo resultante foi submetido a cromatografia em sílica gel (metanol/diclorometano, 5/95) para proporcionar 0,735 mg (78,2%) do composto em epígrafe. 17d) Éster benzílico do ácido (S)-2-{(S)-[1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}—3 —(4 — isopropoxifenil)-propiónico
Foi adicionado iodeto de isopropilo (0,62 mL, 6,2 mmol) a uma mistura de éster benzílico do ácido (S)-2-{[1-(3-(fluoro)-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (700 mg, 1,3 mmol) e carbonato de césio (2,4 g, 7,4 mmol) em DMF seca (5 mL). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reaccional foi então lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi submetido a cromatografia (acetato de etilo/n-heptano) em sílica gel para produzir 620 mg (82,1%) do composto em epígrafe. 17e) Ácido (S)— 2 —{ [ 1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2- carbonil]-amino}-3-(4-isopropoxifenil)-propiónico.
Uma mistura de éster benzílico do ácido (S)—2—{ [ (S)l—(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}—3—(4— isopropoxi-fenil)-propiónico (0,59 g, 1,00 mmol), etanol (20 mL) e 10% de Pd sobre carvão (108 mg, 0,lmmol) foi hidrogenada a 30 psi durante 2 h. O catalisador foi filtrada através de 114
Celite®. 0 filtrado foi concentrado para proporcionar 410 mg (83,0%) do composto em epígrafe. 17f) [ (S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico Ácido (S)— 2 —{ [(S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-isopropoxifenil)-propiónico (60 mg, 0,12 mmol), 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (25 mg, 0,16 mmol), TBTU (51 mg, 1,60 mmol) e N-metilimidazole (13 mL, 0,16 mmol) foram misturados em THF anidro (2 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi submetido a cromatografia (diclorometano/metanol, 95/5) em sílica gel para proporcionar 48 mg (63 %) do composto em epígrafe como um vidro transparente. MS: m/e 631,3 (M+H) . RMN de ΧΗ (300 MHz, d6-DMS0) : δ 0,70-1,60 (m, 28 H) , 1, 90 (d, 1 H, J= 12 Hz) , 2, 75 (m, 2 H ) , 3,20 H) , 3, 60 (d, 1 H, J = 12 Hz), 3,90 (m, 1 H) , 4, 25 (dd, J1 = 9 Hz, J2 = 6 Hz) , 4,50 (m, 2 H) i , 6,80 (d, 2 H, J =1 7,10 (d, 2 H, J = 12 Hz), 7, 46 (m, 4 H) , 7, 65 (d, J = 12 Hz) 7, . 90 (d, 1 H, J = 12 Hz) . 115 EXEMPLO 18
18 .
[ (S)-2- [ 4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 18a) Éster benzílico do ácido (S)-2-{[(S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-[4-(3-fluoro-propoxi)-fenil]-propiónico.
Foi adicionado 3-bromo-l-fluoropropano (1,6 g, 11 mmol) a uma mistura de éster benzílico do ácido (S)-2-{[(S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (composto 17c) (2,0 g, 3,7 mmol) e carbonato de césio (3,6 g, 11 mmol) em DMF (60 mL) . A suspensão foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída em acetato de etilo e lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O óleo resultante foi submetido a cromatografia (diclorometano/metanol, 9/1) em sílica gel para produzir 1,89 g (85,1%) do composto em epígrafe. 116 18b) Ácido (S)—2 — {[(S)—1—(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-,[4-(3-fluoro-propoxi)-fenil]-propiónico A uma mistura de éster benzílico do ácido (S)—2—{ [(S)—1—(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}—3—[4—(3— fluoro-propoxi)-fenil]-propiónico (1,9 g, 3,1 mmol)(composto 18a), etanol (50 mL) e 10% Pd sobre carvão foi hidrogenada a 30 psi durante 3 h. A suspensão foi filtrada através de Celite®, lavada com diclorometano e o filtrado concentrado. O óleo resultante foi submetido a cromatografia (diclorometano/metanol, 9/1) em sílica gel para proporcionar 1,04 g (64,7%) do composto em epígrafe como um pó branco. 18c) [ (S)-2- [ 4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-(1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico Ácido (S)—2 — { [(S)—1—(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-[4-(3-fluoro-propoxi)-fenil]-propiónico (80 mg, 0,16 mmol), 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (25 mg, 0,16 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (30 mg, 0,22 mmol) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (39 mg, 0,20 mmol) foram misturados em diclorometano (2 mL) . A mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a fracção orgânica seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração subsequente, o óleo resultante foi submetido a cromatografia (diclorometano/metanol, 9/1) em sílica 117 gel para produzir 27 mg (27%) do composto em epígrafe. MS: m/e 649, 33 (M+H) • RMN ( de 1H (3 00 MHz , d6-DMSO) : δ 0, 70 O CM CM 1 (m f 27 H) , 2 , 80 (m, 2 H) , 3,20 (m, 1 H) , 3,65 (d, 1 H, J = 12 Hz) r 4, 00 (m, 3 H) , 4, 30 (q, 1 H, J = 6Hz) , 4,50 (m, 2 H), 4 , 65 (t t 1 H, J = 6 Hz! ) , 6 ,9 0 (d , 2 H, J = 9 Hz) , 7,15 (d, 2 H , J = 9 Hz ) , 7, 50 (m, 4 H) 1 < 8,00 (m, 2 H ) · EXEMPLO 19
19.
[(S) - 2-[4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-l-((S)-2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico Ácido (S)— 2 —{ [1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2- carbonil]-amino}-3-[4-(3-fluoro-propoxi)-fenil]-propiónico (composto 18b) (80 mg, 0,16 mmol), (S)-l-metoxi-2-propilamina (14 mg, 0,16 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (30 mg, 0,22 mmol) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (39 mg, 0,20 mmol) foram misturados em diclorometano (2 mL) . A mistura foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano, lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. 118
Após filtração manual e concentração subsequente, o óleo resultante foi submetido a cromatografia em sílica gel (diclorometano/metanol, 9/1) em sílica gel para proporcionar 66 mg (72%) do < oomp osto em epígrafe . MS : m/e 5< 32,2 (M+H) . RMN de 1! (300 MHz, d6 -DMSO): δ 0,75-1, 60 (m, 9 H), 1,85 -2 ,15 (m, 3 H) 2, 75 (m, i h; ), 2 , 85 (m, 1 H) , 3, 10 (m, r 1 H) , 3,2 0 (m, 1 H) , 3,6 (d, 1 H, j = = 12 Hz) , 3 , 85 (m f 1 H) , 4, 00 (t, 2 H, J = 6 Hz) 4,30 (q, 1 H J = 7,5 Hz) , 4, 50 (m, 2 H) , 4, 65 (t, 1 H J = 6 j Hz) , 6 , 85 (d, 2 H, J = : 9 Hz) , 7, 15 (d, 2 H, J = 9 Hz) 7, 40 (m, 4 H) , 7, , 75 (d, 1 H, J = 9 Hz) , 7,90 (d, 1 H, J = 6 Hz) . EXEMPLO 20
20.
[ (S)-2-(4-Isopropoxifenil)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico A uma solução de ácido (S)-3-(4-isopropoxi-fenil)-2- {[(S)-1-(3-trifluorometilbenzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico (319 mg, 0,588 mmol) (preparado de acordo com o método descrito para a preparação do composto 17e), PyBroP (301 mg, 0,645 mmol) e cloreto de metileno (8 mL) à temperatura ambiente foi adicionada metilamina (3,0 mL de uma 119 solução 2 M em THF) numa porção. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente num recipiente selado durante 2,5 h. A mistura reaccional foi então diluída com cloreto de metileno, lavada sucessivamente com HC1 0,5 N e água, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etilo. As fracções homogéneas com material a Rf = 0,32 (sílica gel, acetato de etilo) foram combinadas e concentradas para proporcionar 197 mg (60%) do composto em epígrafe como uma espuma branca. LC/MS: TR 3,38 min, % de Área 100, m/e 556 (M + H) . RMN de XH (400 MHz, d6-DMSO) δ 8,01 d (J=8 Hz; Tyr NH), 7,99 d 1 (J=7,5 Hz; H-6 de ArS02), 7, 94 s 1 (H-2 de ArS02), 7, 84 q (J=4, 5 Hz; CONHMe), 7,72 d 1 (J=8 Hz; H-4 de ArS02), 7, 59 dd (J=8, 7,5 Hz; H-5 de ArS02), 7,11 m (2H, AA'-parte de AA'MM'; H- 2/H-6 de C6H4) , 6,82 m (2H, MM'-parte de AA'MM; H-3/H-5 de C6H4), 4,56 d 1 (J=5 Hz; Pip H-2), 4,53 qq (J=6 Hz, 6; OiPr) , 4,21 ddd (J=9, 8, 5,5 Hz; Tyr Ha), 3,65 dm (J=12,5; Pip H-6eq) , 3,17 ddd (J=13, 12,5, 3; Pip H-6ax) , 2,84 dd (J=13,5, 5,5; Tyr
Hb) , 2,66 dd (J=13,5, 9; Tyr H'b), 2,53 d (3H, J=4,5; CONHMe), 1,95 d 1 (J=13,5; Pip H-3eq) , 1,49 dm (J=12,5 Hz; Pip H-5eq) , 1,40 m (Pip H-4eq) , 1,36 m (Pip H-3ax) , 1,21 d (3H, J=6 Hz; OiPr), 1,19 d (3H, J=6 Hz; OiPr), 1,16 m (Pip H-5ax) , 1,06 m (Pip H-4ax). 120 EXEMPLO 21
21 .
[(S)-2-(4-Isopropoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A uma mistura de ácido (S)-3-(4-isopropoxi-fenil)-2- {[(S)-1-(3-trifluorometilbenzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-propiónico (96,0 mg, 0,177 mmol) (preparado de acordo com o método descrito para a preparação do composto 17e) , HOBT (29,0 mg, 0,215 mmol), 4-aminotetra-hidropirano (19,6 mg, 0,194 mmol), cloreto de metileno (2 mL) e água (2 mL) à temperatura ambiente foi adicionado EDCI (39,0 mg, 0,203 mmol) numa porção . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reacção foi diluída com cloreto de metileno, lavada com água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etilo para proporcionar 77,1 mg (69%) do composto em epígrafe como um amorfo sólido branco, pf: 78,6 °C. Rf = 0,40 (sílica gel, acetato de etilo). LC/MS: TR 3,70 min, % de Área 100, m/e 626 (Μ + H) . RMN de (300 MHz, d6-DMS0) δ 8,01 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,99 (d 1, J=7, 8 Hz, 1H), 7,94 (s 1, 1H) , 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J=8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H) , 7,11 m (2H), 6,82 m 121 (2Η), 4,58 - 4,30 (m, 2H) , 4,28 - 4,20 (m, 1H), 3, 79 - 3,65 (m, 4H), 3,32 - 3,20 (m, 4H), 2, 84 -2,64 (m, 2H) , 1,93 d 1 (J=12,7, 1H), 1,62 - 1,00 (m, 14H). EXEMPLO 22
22 .
[(S)-2-(Fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico
Esta pode ser preparada de acordo com o Esquema 4 acima. 22a) Éster benzilico do ácido [(S)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-fenil-etil]-carbâmico
Foram adicionados cloroformato de isobutilo (0,44 mL, 3,3 mmol) e N-metilmorfolina (0,73 mL, 6,7 mmol) a uma solução de N-carbobenziloxi-S-fenilalanina (1,0 g, 3,3 mmol) em CH2CI2 (15 mL) a -15 °C. Depois de agitar a -15 °C durante 20 min, foi adicionado cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (0,34 g, 3,5 mmoles) e a solução foi agitada durante 16 h, durante cujo 122 tempo a mistura reaccional aqueceu até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com AcOEt (200 mL) , lavada com NaHCC>3 aquoso saturado (200 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) . A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo para dar um óleo incolor. A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10-30% de AcOEt/heptano proporcionou 1,0 g (90% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo incolor. 22b) Éster benzílico do ácido ((S)-l-benzil-2-oxo-etil)- carbâmico
Foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (0,95 mL de uma solução 1,0 M em THF, 0,95 mmoles) a uma solução de Éster benzílico do ácido [(S)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-fenil-etil]-carbâmico (0,30 g, 0,86 mmoles) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, em seguida foi desactivada por diluição com AcOEt (200 mL) e lavada com HC1 aquoso a 1% (200 mL). A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo. O resíduo foi repetidamente diluído com CH3CN (2x200 mL) e concentrado in vacuo para dar 0,24 g (aproximadamente rendimento quantitativo) de Éster benzílico do ácido ((S)-l-benzil-2-oxo-etil)-carbâmico como um óleo incolor, o qual foi transferido sem mais purificação: ES+ LC/MS m/e 284 (M+H), TR = 4,75 min. 123 22c) Éster benzílico do ácido {(S)-l-benzil-2-[(E)-2-metilamino-fenilimino]-etil}-carbâmico
Foi adicionada 2,3-dicloro-5,β-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ, 0,20 g, 0,86 mmoles) a uma solução de Éster benzílico do ácido ((S)-l-benzil-2-oxo-etil)-carbâmico (0,24 g, 0,86 mmoles) e 1,2-fenilenodiamina (0,093 g, 0,86 mmoles) em CH3CN (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em AcOEt (150 mL) e lavado com NaHCCb aquoso saturado (3x125 mL). A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo para dar um sólido castanho oleoso. A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10-40% de AcOEt/heptano proporcionou 0,091 g (28% de rendimento) de Éster benzílico do ácido { (S)-1-benzi1-2-[(E)-2-metilamino-fenilimino]-etil}-carbâmico como um óleo incolor: ES+ LC/MS m/e 372 (M+H) , TR = 3,03 min; RMN de ΧΗ (CDC13) δ 9,90 (dl s, 1), 7,68 (dl s, 1), 7,21-7,33 (m, 11), 7,16 (d, 2, J=6, 7 Hz), 5,64 (d, 1, J=7,2 Hz), 5,15 (dd, 1, J=15,2, 7,5 Hz), 5,07 (s, 2), 3,45 (d, 2, J=7,5 Hz). 22d) N-[(S)-2-Amino-3-fenil-prop-(E)-ilideno]-Ν'-metil-benzeno- 1,2-diamina
Foi dissolvido éster benzílico do ácido {(S)-l-benzil-2-[(E)-2-metilamino-fenilimino]-etil}-carbâmico (0,075 g, 0,20 mmol) em etanol absoluto (7 mL) e tratado com paládio a 10% sobre carvão (0, 040 g) . A suspensão resultante foi agitada sob 60-65 psi de H2 à temperatura ambiente durante 16 h. A suspensão 124 foi filtrada e o bolo de filtração lavado com MeOH (-100 mL), e os filtrados combinados concentrados in vacuo para dar N-[(S)-2-Amino-3-fenil-prop-(E)-ilideno]-Ν'-metil-benzeno-1,2-diamina, como um óleo amarelo claro (0,052 g, aproximadamente rendimento quantitativo): ES + LC/MS m/e 238 (M+H), TR = 3,12 min. 22e) {(S)-l-Benzil-2-[(E)-2-metilamino-fenilimino]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico
Foram adicionados PyBOP (0,11 g, 0,22 mmoles) e trietilamina (0,076 mL, 0,55 mmoles) a uma solução de ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico (0,074 g, 0,22 mmol) em CH2CI2 (5 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 20 min, foi adicionada uma solução de N- [(S)-2-amino-3-fenil-prop- (E)-ilideno]-N'-metil-benzeno-1,2-diamina (0,052 g, 0,22 mmoles) em CH2CI2 (5 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi diluída com CH2C12 (100 mL) e lavada com NaHC03 aquoso saturado (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo para dar um óleo amarelo. A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 10-50% de AcOEt/heptano proporcionou 0,078 g (64%) do composto em epígrafe como um pó incolor: ES+ LC/MS m/e 557 (M+H), TR = 2,92 min,; RMN de ΧΗ CDC13: δ 9,99 (dl s, 1), 8,05 (s, 1), 7,94 (d, 1, J=8,0 Hz), 7,83 (d, 1, J=7,9 Hz), 7,62 (t, 1, J=7,9 Hz), 7,23-7,56 (m, 8), 7,00 (d, 1, J=7,5 Hz), 5,45 (m, 1), 4,40 (dl s, 1), 3,72 (dd, 1, J=14,5, 5,1 Hz), 3,54 (d, 1, J=14,l Hz), 3,44 (dd, 1, J=14,5, 125 10,8 Hz), 2,13-2,26 (m, 2), 1,37 (m, 1), 1,22 (m, 1), 0,92-1,10 (m, 4). EXEMPLO 23
23 .
[(S)-1-(lH-Benzimidazol-2-il)-2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico
Esta pode ser preparada de acordo com o Esquema 5 acima. 23a) Éster terc-butilico do ácido [(S)-1-(lH-benzimidazol-2-il)-2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-carbâmico
Foi adicionada 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-
hidroquinolina (EEDQ, 0,17 g, 0,68 mmol) a uma solução de ácido (S)-3-(4-benziloxi-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiónico (0,25 g, 0,68 mmol) em DMF (3 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 20 min, foi adicionada uma solução de 1,2-fenilenodiamina (0,049 g, 0,45 mmol) em DMF (2 mL) e a mistura aquecida a 120-140 °C durante 3 dias. A 126 mistura reaccional foi diluída com AcOEt (100 mL) e lavada com NaHCC>3 saturado (2x100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL). A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada in vacuo para dar 0,20 g de um óleo castanho. A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 10-50% de AcOEt/heptano proporcionou 0,083 g (42% de rendimento) do composto em epígrafe como um pó incolor: ES+ LC/MS m/e 444 (M+H) , TR = 2,89 min; RMN de XH (CDC13) δ 10,03 (dl s, 1), 7,73 (dl s, 1), 7, 30-7, 42 (m, 6), 7,24 (m, 2), 7,06 (d, 1, J=9,5 Hz), 6,83 (dd, 1, J=8,8, 1,0 Hz), 5,42 (dl s, 1), 5,07 (dd, 1, J=12,9, 7,9 Hz), 4,97 (s, 2), 3,32 (d, 2, J=7,3 Hz) , 1, 41 (s, 9) . 23b) [(S)-1-(lH-Benzimidazol-2-il)-2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-terc-butil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico
Foi adicionado ácido trifluoroacético (0,063 mL, 0,82 mmol) a uma solução de Éster terc-butílico do ácido [(S)-1-(lH-benzimidazol-2-il)-2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-carbâmico (0,073 g, 0,16 mmol) em CH2CI2 (10 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, concentrada in vacuo para dar Trifluoro-acetato de (S)-1-(lH-benzimidazol-2-il)-2-(4-benziloxi-fenil)-etilamónio como um óleo vermelho-castanho. Este material foi ressuspenso em CH2C12 (4 mL) e tratado com uma solução de PyBOP (0, 086 g, 0,16 mmoles) , trietilamina (0, 080 mL, 0,58 inmol) e ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico (0,056 g, 0,16 mmol) em CH2CI2 (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à 127 temperatura ambiente durante 16 h. A purificação do produto por cromatografia flash em silica gel eluindo com 10-50% de AcOEt/heptano proporcionou 0,075 g (69%) do composto em epígrafe como um pó incolor: ES+ LC/MS m/e 663 (M+H), 100% de pureza; RMN de aH (CDC13) mistura de diastereómeros —1:1 δ 10,07 (dl s, 1), 8, 07 (s, 1), 7, 95 (d, 1, <T| II -J 8 Hz) , 7, 81 (m, D , 7, 60 (m, D , 7, 24- -7,42 (m, 9) , 7, 10 (d, 2, J= = 8,6 Hz) , 6, 88 (d, 2, J= 8,6 Hz) , 5, 25- -5, 42 (m, D , 5, 04 (s, 2), 4 ,48 (dl s, 1) , 3,32-3, ,84 (m, 3), 2, 88 (m, 1), 1, 05- 1, 77 (m, 6) . EXEMPLO 24
24.
[(S)-2-(4-Metoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 24a) Éster benzílico do ácido (S)-2-[(S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-piperidina-l-carboxílico
Foi adicionado tetrafluoroborato de 2-lH-benzotriazol-l-il-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU, 4,15 g, 12,9 mmoles) a uma solução de éster terc-butílico do ácido (S)-2-amino-3-(4- 128 hidroxi-fenil)-propiónico (1,70 g, 7,17 mmoles) e 1-metilimidazole (2,60 mL, 32,7 mmoles) em 1,2-DCE (15 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 20 min, foi adicionada uma solução de éster 1-benzílico do ácido (S)-piperidina-1,2-dicarboxílico (1,70 g, 6,46 mmoles) em 1,2-DCE (15 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (200 mL) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x200 mL). As camadas aquosas foram reextraidas com AcOEt (2x200 mL) . As camadas orgânicas foram secas (Na2S04) , combinadas e concentradas in vacuo para dar 4,21 g de um óleo. A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel, eluindo com 0-20% de AcOEt/CH2Cl2 proporcionou 3,02 g (97% de rendimento) do composto em epígrafe como um óleo amarelo claro. 24b) Éster benzílico do ácido (S)-2-[(S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-piperidina-l-carboxílico
Foi adicionado iodeto de metilo (4,00 mL, 64,2 mmoles) a uma solução de éster benzílico do ácido (S)-2-[(S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-piperidina-1-carboxílico (1,39 g, 2,88 mmoles) e carbonato de césio (1,87 g, 5,75 mmoles) em DMF (10 mL) à temperatura ambiente e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (200 mL) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x200 mL) . As camadas aquosas foram reextraidas com AcOEt (2x200 mL) . As camadas orgânicas foram secas (Na2S04> , combinadas e concentradas 129 in vacuo para dar um óleo amarelo. A purificação do resíduo por cromatografia flash, eluindo com 0-10% de AcOEt/CH2Cl2 proporcionou 0,71 g (50% de rendimento) de Éster benzílico do ácido (S)—2—[(S)-l-terc-butoxicarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-piperidina-l-carboxílico, como um óleo incolor. 24c) Éster terc-butílico do ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2- [ ((S)-piperidina-2-carbonil)-amino]-propiónico
Foi dissolvido éster benzílico do ácido (S)-2-[(S)-l-terc-butoxicarbonil-2- (4-metoxi-fenil)-etilcarbmoil]-piperidina-1-carboxílico (0,85 g, 1,7 mmoles) em etanol absoluto (60 mL) e tratado com paládio a 10% sobre carvão (0,85 g) sob uma atmosfera de azoto. A suspensão resultante foi agitada sob 65-70 psi de H2 à temperatura ambiente durante 18 h após o que foi filtrada e o bolo de filtraçao lavado com EtOH (' -200 mL) , e concentrado in vacuo para dar 0,51 g de um óleo amarelo . A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 0- 5% de MeOH/CH2C12 proporcionou 0,26 g (42% de rendimento) de Éster terc-butílico do ácido (S) -3 -(4-metoxi- fenil)-2-[((S)-piperidina-2-carbonil)-amino]-propiónico como um óleo incolor: ES+ LC/MS m/e 363 (M+H) , TR = 2,33 min; TLC em
Si02 (5% de MeOH/CH2Cl2) Rf=0,28. 130 24d) Éster terc-butílico do ácido (S)-2-{ [ (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}—3—(4— metoxifenil)-propiónico
Foi adicionado cloreto de 3-fluorobenzenossulfonilo (0,092 g, 0,47 mmoles) a uma solução de Éster terc-butilico do ácido (S)-3-(4-metoxi-fenil)-2-[((S)-piperidina-2-carbonil)- amino]-propiónico (0,13 g, 0,36 mmoles) e trietilamina (0,25 mL, 1,8 mmoles) em 1,2-DCE (3 mL) à temperatura ambiente e a solução resultante aquecida a 50 °C durante 18 h. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) e extraída com CH2CI2 (3x100 mL) . As camadas orgânicas foram secas (Na2S04) , combinadas e concentradas in vacuo para dar 0,20 g de um óleo amarelo. A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 1-10% de AcOEt/CH2Cl2 proporcionou 0,17 g (92% de rendimento) de Éster terc-butilico do ácido (S)— 2 —{ [(S)—1—(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, como um óleo incolor: ES+ LC/MS m/e 465 (M-tBu), TR = 3,73 min. 24e) Ácido (S)— 2 —{ [(S)—1—(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-metoxifenil)-propiónico
Foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL, 130 mmoles) a uma solução de Éster terc-butílico do ácido (S)—2—{[(S)—l—(3— fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico (0,150 g, 0,288 mmoles) em CH2CI2 (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada à 131 temperatura ambiente durante 3 h após o que foi concentrada in vacuo para dar 0,141 g de um óleo vermelho-castanho. A purificação do resíduo por cromatografia flash com 0-30% de MeOH/CH2Cl2 proporcionou 0,115 g (86%) de ácido (S)—2—{[(S)—l—(3— Fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carbonil]-amino}—3 —(4 — metoxi-fenil)-propiónico como um pó incolor: ES+ LC/MS m/e 456 (M+H), 419 (M-C02H) TR = 3,08 min. 24f) [(S)-2-(4-Metoxi-fenil)-l-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico
Foi adicionado tetrafluoroborato de 2-lH-benzotriazol-l-il-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU, 0,072 g, 0,22 mmoles) a uma solução de Ácido (S)-2-{ [ (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)- piperidina-2-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico (0,050 g, 0,108 mmoles) e 1-metilimidazole (0,050 mL, 0,63 mmoles) em 1,2-DCE (3 mL) à temperatura ambiente. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 20 min, foi adicionada uma solução de 4-aminotetra-hidropirano (0,022 g, 0,218 mmoles) em CH2C12 (2 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi diluída com AcOEt (200 mL) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x200 mL) . A fracção aquosa foi reextraída com AcOEt (2x200 mL) . O extracto orgânico foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para dar 0,25 g de um pó esbranquiçado. A purificação do resíduo por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 1-10% de MeOH/CH2Cl2 proporcionou 0,046 g (78%) do composto em epígrafe como um óleo incolor: ES+ LC/MS m/e 548 (M+H), 132 TR = 3,39 min, 9 0% de pureza; RMN de TH (CDCI3) δ 7, 51-7 , 68 (m, 3) , 7,30- -7,37 (m, D , 7,16 (d, 2 , J=8, 7Hz), 6, 81 L-7, • 13 (m, 3), 6,04 (d, 1, J= = 7,5 Hz) , 4,43 (dd, 1 , J=8, 0 , 1,7 H z) , 4 ,36 (m, D , 3, 83- -4, 04 (m, 2) , 3,80 (s, 3), 3 ,6 5 (d, 1 , J=14, 1 Hz) , 3, 40- 3,52 (m, 2), : 3,19 (dd, 1, J=14, 1, 6 ,4 Hz) , 2 ,94-3,0 8 (m, D , 2 , 64- 2, 74 (m, D , 2,07· -2,22 (m, 1), 1, 80-1,86 (m, 2) 1 , 1, 08-1 , 52 (m, 8); Si02 TLC (5% de MeOH/CH2Cl2) Rf= 0,35. EXEMPLO 25
25 . ((S)-l-Amido-2-o-tolil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico
Esta pode ser preparada de acordo com o Método A, mostrado acima.
Um tubo de Jones foi carregado com resina de amida de Rink (1,0 g, 1,0 mmol/g) e a amina da resina foi libertada agitando com piperidina a 20%/DMF (2 mL) durante V2 h. A resina foi filtrada, lavada com DMF (5x), em seguida novamente exposta à solução de desprotecção como acima. Após filtração e lavagem [DMF (5x), MeOH (2x), DMF (5X)], foi adicionada DMF para dilatar a resina, seguida de Fmoc-o-Me-Phe-OH (1,6 g), 133 diisopropilcarbodiimida (0,47 mL), HOBt (0,46 g), HBTU (1,1 g) e N, N-diisopropiletilamina (1,1 mL) . O tubo foi tapado e a mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro. Os reagentes foram filtrados e a resina foi lavada duas vezes com a seguinte sequência de solventes: [DMF (4x), DMF/H20 (2x), DMF (2x), THF (2x) , THF/H20 (2x) , THF (2x) e CH2CI2 (2x) ] . Uma amostra das esferas deu negativo no teste de Kaiser. A resina foi lavada com DMF (2x), tratada empregando o protocolo de desprotecção acima durante ½ hora, em seguida lavada como acima. Depois de dilatar a resina com DMF, foi adicionado ácido N-Fmoc-2(S)-piperidina-carboxílico (Fmoc-pip-OH) (1,4 g) seguido de HOAt (0,54 g) , HATU (1,5 g) e N, N-diisopropiletilamina (1,4 mL) . A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro, em seguida lavada como acima, seguido de MeOH (2x) e Et20 (2x) . A amostra das esferas deu negativa no teste de Kaiser. O dipéptido suportado no polimero foi lavado com DMF (2x), em seguida desprotegido e lavado como no último método de acoplamento. A suspensão da resina em diclorometano e adição de N,N-diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,93 mmol) foi seguida de adição de cloreto de benzenossulfonilo (0,06 mL, 0,46 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, em seguida lavada com CH2C12 (3X) , THF (2X), THF/H20 (2X), THF (3x) e CH2C12 (2X). A resina foi então lavada com CH2C12 (6x), em seguida exposta a 20% de TFA/CH2C12, na presença de 0,1% de trietilsilano durante 1 hora à temperatura ambiente. A filtração da solução de dissociação seguida de evaporação do filtrado proporcionou o produto desejado. LC-MS: TR = 3,77 minutos (100% por ELSD); MS(ES+) 385 (M-CONH2) . 134 EXEMPLO 26
II ι o o=s=o 26. ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-p-tolil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico
Esta pode ser preparada de acordo o com Método B, mostrado acima. A resina AMEBA (unidade de ligação de 3-metoxi-4- formilfenilo) (0,81 g, 1,5 mmol/g) foi dilatada em DMF, em seguida tratada com ciclo-hexilamina (0,61 mL) , Na(OAc)3BH (1,2 g) e AcOH (1% de volume) . O tubo de Jones foi tapado e foram feitos vários orifícios de saída na tampa com uma agulha. A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF/H20 (3x), DMF (2X) , DMF/H20 (2X) , DMF (2X) , THF (2X), THF/H20 (2X), THF (3x), CH2C12 (2x), MeOH (2x) e Et20 (lx) numa caixa de vácuo VacMaster e seca. Depois de verificar uma amostra das esferas em relação ao consumo do aldeído de partida (espectroscopia de IR) , a resina foi sequencialmente acoplada com Fmoc-p-Me-Phe-OH, desprotegida, acoplada com Fmoc-pip-OH, desprotegida, sulfonilada, em seguida dissociada utilizando as condições descritas no Método A. LC-MS: TR = 3,32 minutos (100% por ELSD); MS(ES+) 512 (M+H); RMN de ΧΗ δ 1, 07-1,39 (m, 10H) , 1,50-1,54 (m, 1H) , 1,61-1,64 (m, 4H) , 1,89 (d, 1H, J = 13 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 9,3, 135 13,5 Hz), 2,87 (dd, 1H, J =5,2, 13,7 Hz), 3,14-3,12 (m, 1H) , 3, 46-3,48 (m, 1H) , 3,58 (d, 1H, J =13,2 Hz), 4,27-4, 34 (m, 1H), 4, 465 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,08-7,15 (m, 4H) , 7, 38-7, 44 (m, 2H) , 7,57-7,61 (m, 3H) , 7,745 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,86, 1H, J = 8,3 Hz).
Os compostos seguintes dos Exemplos 27-29 foram preparados de acordo com Método B: EXEMPLO 27
27.
[(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilamido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico LC-MS: TR = 3,30 minutos (100% por ELSD); MS (ES+) 554 (M+H) 136 EXEMPLO 28 h2c^
F F 28 .
[(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico LC-MS: TR = 3,51 minutos (100% por ELSD); MS (ES+) 622 (M+H). EXEMPLO 29
29. ((S)-l-Ciclo-hexilcarbamoil-2-p-tolil-etil)-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 137 LC-MS: TR = 3,52 minutos (100% por ELSD); MS (ES+) 580 (M+H) ; RMN de ΤΗ δ 0,96-1,14 (m, 7H) , 1,20- -1,66 (m, 8H) , 1, 94 (dl, 1H, J = = 12,7 Hz) , 2,24 (s, 3H) , 2,84 (dd , 1H, J = 6, 13,5 Hz), 2,69 (dd, 1H, J = 8,5, 13,5 Hz) , 3,18- 3,25 (m, 1H) , 3, 43- 3,45 (m, 1H), 3,66 (dl, 1H, J = 12,5 Hz) , 4,27 (dd, 1H, J = 8 ,3, 14,3 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 0,5 Hz) , 7, 10 (m, 4H), 7 , 56- 7,61 (m, 1H), 7, 70-7, 76 (m, 2H) , 7, 94 (s, 1H) , 7,96-8,01 (m, 2Η) . A síntese do Exemplo seguinte ilustra a utilização do Método C. EXEMPLO 30
30 .
[(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-((E)-2-fenil-etenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico
Uma amostra de resina de amida de Rink (0,06 g, 1 mmol/g) foi carregada com Fmoc-Trp(Boc)-OH e Fmoc-pip-OH utilizando as condições do Método A. Após desprotecção e lavagem do dipéptido, foi adicionado dicloroetano, seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,44 mmol) . A resina foi agitada durante 5 minutos, em seguida tratada com cloreto de β-estirenossulfonilo (0,06 g) . A 138 resina foi colocada numa estufa rotacional FlexChem® (Robbins) e posta em rotação a 45 °C, de um dia para o outro. Depois de deixar arrefecer até à temperatura ambiente, a resina foi lavada com dicloroetano (2x) , CH2C12 (3x) , THF (2x) , THF/H20 (2x), THF (3x) e CH2C12(3x). 0 produto foi dissociado da resina como no Método A. LC-MS: TR = 3,28 minutos (100% por ELSD); MS(ES+) 436 (M-CONH2) . A síntese do Exemplo seguinte ilustra a utilização do Método D. EXEMPLO 31 31.
[(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico
O dipéptido suportado em resina de Rink (0, 033 g) , preparado e desprotegido de acordo com o Método A, foi colocado num microkan® (Irori) com uma etiqueta codificada por radiofrequência. O kan carregado foi colocado num tubo de ensaio (13 x 100 mm) e foi adicionado CH2C12 (1,2 mL) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,06 mL) e cloreto de 4,5-dibromotiofeno-2-sulfonilo (0,06 g) . A mistura reaccional 139 foi agitada, de um dia para o outro, em seguida lavada com CH2CI2 (3X) , THF (2X) , THF/H20 (2X) , THF (2X), CH2C12 (2X), MeOH (2X) e Et20 (2x) . 0 microkan® foi seco sob uma corrente de azoto, em seguida dissociado com 20% de TFA/CH2C12 na presença de trietilsilano (0,1%) e isolado como no Método A. LC-MS: TR = 3,50 minutos (100% por ELSD); MS(ES+) 574 (M-CONH2); RMN de δ 1,11-1, 47 (m, 3h; ), 1, 49- 1,54 (m, 3H) , 1, 99 (dl, 1H, J = 13 ,3 Hz), 2, 94 (dd, 1H, J = = 7 λ 7, 14,5 Hz) , 3,09 (dd, 1H, J = 5, 7, 14,5 Hz ) , 3,30- 3,28 (m, 1H) , 3,60 -3,56 (m, 1H) , 4, 40 (q, 1H , J = 7, ,8, 14 Hz) ; 4,55 (d, 1H, J = 4, 5 Hz ) ; 6,9! 5-7,07 (m, 3H) ; 7 ,15 (d, 1H, r J = 7,' 1 Hz) , 7, 31 (d , 1H, J = 8 Hz) , 7,39 (sl, 1H) , 7 ,59 (d, 1H , J = 15 Hz) , 8, 01 (d, 1H, J = 8 Hz) , 10,80 (s, 1H) . O Exemplo seguinte ilustra a utilização do Método E, como mostrado acima. 140 EXEMPLO 32 35.
32. ((S)-l-terc-Butilamido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico 0 recipiente de síntese de péptidos foi carregado com resina de Marshall (unidade de ligação de hidroxi-tiofenol, resina de Wang) (6 g, 1,34 mmol/g) e foi adicionada DMF (60 mL), seguida de Boc-Trp-OH-(5 g), HOBt (2,2 g), diisopropilcarbodiimida (2,6 mL) e 4-(dimetilamino)piridina (0,1 g) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e, em seguida, a resina foi lavada com DMF (3x), THF (3x) , CH2CI2 (3x) e Et20 (3x) e seca in vacuo de um dia para o outro. A resina seca foi lavada algumas vezes com CH2CI2, em seguida tratada com 50% de ácido trifluoroacético em CH2CI2 (80 mL) na presença de 1 mg de indole. Depois de agitar durante 1,5 minutos, a solução de dissociação foi removida e foi adicionada solução de dissociação fresca (80 mL). A resina foi agitada à temperatura ambiente durante ϋ h, drenada, em seguida lavada com CH2C12 (4x), 5% de N, N-diisopropileti lamina/ CH2C12 (2x, 2 minuto de exposição cada), e CH2C12 (13x). Foram 141 adicionados CH2C12 (60 mL) , PhS02-pip-0H (4,8 g) e diisopropilcarbodiimida (2,8 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 60 h, em seguida lavada utilizando a sequência de lavagem acima. A resina foi então reexposta às condições de carga e lavada como antes. Uma amostra de 100 mg da resina foi colocada num recipiente reaccional Quest® 210 e foram adicionadas piridina (1 mL), N,N-diisopropiletilamina (0,09 mL) e t-butilamina (0,14 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, em seguida filtrada e concentrada. O produto desejado foi obtido após cromatografia SCX (Varian® BondElut®, MeOH depois NH3 2 M/MeOH) e evaporação do solvente. LC-MS: TR = 1,92 minutos (70% por ELSD); MS(ES+) 511 (M+H). A síntese dos Exemplos 33-35 foi conseguida utilizando o Método F, como mostrado acima. EXEMPLO 33
33.
[ (S)-1-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilamido)-2-(4-isopropil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico
Resina de Wang (6 g, 10,2 mmol) foi dilatada em DMF anidra (60 mL) durante 10 minutos num recipiente de péptidos, em 142
seguida tratada com Fmoc-L-Phe(4-i-Pr)-OH (3 eq), diisopropilcarbodiimida (3 eq) e 4-(dimetilamino)piridina (0,3 eq). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A resina foi filtrada e em seguida lavada sucessivamente com DMF (3x) , 20% água/DMF (3x) , DMF (3x) , THF (3x) e CH2CI2 (3x) e seca in vacuo. Uma alíquota de 3 g (5,1 mmol) desta resina foi transferida para um tubo de Jones, em seguida, tratada com 20% de piperidina/DMF (30 mL) durante aproximadamente 1 hora para remoção do Fmoc, lavada como antes e seca in vacuo. A resina foi então dilatada em DMF anidra (30 mL) durante 10 minutos num tubo de Jones, em seguida tratada com PhS02-pip-0H (3 eq) , HOBt (3 eq) , HBTU (3 eq) , diisopropilcarbodiimida (3 eq) e N,N-diisopropiletilamina (6 eq) . A mistura foi agitada em vórtex, de um dia para o outro, lavada como antes e seca in vacuo. A resina foi dissociada com 50% de TFA em CH2C12 (30 mL) à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada, a resina foi lavada três vezes com CH2C12 e o filtrado combinado foi concentrado e seco in vacuo de um dia para o outro. A resina de tetrafluorofenol (resina de Wang, unidade de ligação de tetrafluorofenoxilo, 1,5 g, 1,5 mmol) foi dilatada em DMF anidra (15 mL) durante 10 minutos num tubo de Jones e foi então tratada com uma solução do resíduo de ácido carboxílico preparado acima em DMF anidra (5 mL) e diisopropilcarbodiimida (2 eq). A mistura foi agitada em vórtex, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, lavada como acima e seca in vacuo. Uma alíquota desta resina carregada (0,5 g, 0,5 mmol) foi colocada num tubo de Jones, em seguida, suspensa em dicloroetano (5 mL) e tratada com 3-amino-2,2-dimetil-l-propanol (0,4 mmol) e agitada, de um dia para o outro. A mistura foi filtrada, a resina foi lavada três vezes com dicloroetano e o filtrado combinado foi concentrado e purificado 143 por HPLC de fase reversa. LC-MS (da mistura diastereomérica): TR = 3,40 minutos (100% por ELSD); MS (ES+) 544 (M+H); RMN de ΧΗ (CDCI3) (como uma mistura ca. 3:2 de diastereómeros) δ 0,70 (s, minoritário) e 0,84 (s, maioritário, 3H) , 0,78 (s, minoritário) e 0,86 (s, mai oritário) (3H), 1 .,20 (d, 3H, J = 7 Hz ) , 1,22 (d, 3H , J = 7 H z) , 0, 82- -1,52 (série de m, ! 5H) , 3,00 -3,86 (série de m, 10H), 4 ,31 (m, maioritário) e 4, 49 (m, minoritár io) (1H), 4, 52 (ddd, minori' tário , J = 8, 7,5, 7 Hz) e 4, 74 (ddd, maioritário , J = 10, • 8, 5,5 Hz) (1H) , 6,31 (t, minor itário) e 6, 91 (t, mai oritário, J = 6 Hz) (1H) , 6, 73 (d, J = 8Hz, maioritário ) e 6, 94 (d, minoritári 0, J = 8 Hz) (1H) , 7,14-7,20 (m , 4H), 7 , 50- 7,66 (m, 3H), 7, 80 (m, maio r it ár io) e 7,85 (m, minoritário) (2H). EXEMPLO 34
34.
Metil-((S)-1-metilamido-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico LC-MS: TR = 3,29 minutos (100% por ELSD); MS (ES+) 413 (M+H) 144 EXEMPLO 35
35.
[(S)-1-(3,3-Dimetil-butilamido )-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico LC-MS: TR = 3,46 minutos (100% por ELSD) ; MS (ES + ) 530 (M+H) ; RMN de ΤΗ (CDCI3) (isolado como um mistura 47:53 de diastereómeros) δ 0,89 (2s, 9H) , 1,10-1,19 (m, 2H) , 1,21-1,50 (m, 5H) , 2,19-2, 08 (m, 1H) , 2, 42-2,50 (m , 0,5H) , 2,88- 3,26 (m, 4,6H), 3,62 (dl, 0, 5 H, J = = 14 Hz) , 3 , 79 e 3, 77 (s, 3H), 3 , 85- 3,90 (dl, 0,5H, J = = 14 Hz) ; 4, 37-4,38 (m , 0,5H) , 4,39- 4, 46 (m, 0,5H), 4,48-4,50 (m, , 0,5H), 4,56-4,64 (m, 0,5H), 5,51 e 6,03 (t, 1H, J = 5 Hz), 6, , 81 e 7, 03 (d, 1H, J = = 8 Hz), 6, 84 (m, 2H) 7, 13 (2 d, 2H, J = 8, 5 Hz) , 7,64 :-7,51 (m, 3H) , 7, 82 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 7,86 1 (d, 1H, J = 7 Hz) . 145 EXEMPLO 36
[(S)-1-(4-Dimetilamino-butilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)- piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 4. EXEMPLO 37 α i ijj oo=s=o /--Vj
H.C {(S)-l-Ciclo-hexilcarbamoil-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-l-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 17. 146 EXEMPLO 38
[l-Carbamoil-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 7. EXEMPLO 39
[(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(2-piperain-l-il-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 4. 147 EXEMPLO 40
((S)-l-Carbamoil-2-fenil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico O composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 7. EXEMPLO 41
-O
.N
00--S--0
F
[(S)-1-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico. O composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 4. 148 EXEMPLO 42
[(S)-2[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 17. EXEMPLO 43
[(S)-1-Dimetilcarbamoil-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 4. 149 EXEMPLO 44
[(R)-l-Carbamoil-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 7. EXEMPLO 45
[(S)-2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 4. 150 EXEMPLO 46
{(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-metilcarbamoil-etil}-amida do ácido (S)-1-(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico A ácido (S)-2-{[(S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)- piperidina-2-carbonil]-amino}-3-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]- propiónico (98 mg, 0,19mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada uma solução de metilamina 2,0M em THF (97 pL, 1,9 mmol), PyBoP (87 mg, 0,19 mmol) à temperatura ambiente. Após conclusão da reacção foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 80/20 como eluente) para produzir 35 mg (34%) de { (S) —2 — [4—(3— metoxi-propoxi)-fenil]-1-metilcarbamoil-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico. LC/MS tr = 3,95, 536 m/e (M+H) . RMN de ΤΗ (300 MHz, dmso-d6) 7,93 (d, J = = 8, 2 Hz, 1H ) , > co ΟΊ (m, 1H ) , > CO 1 > 37 (m, 4H) , ', 11 (d, J = 8,3 Hz, - 2H) , 6, 83 (d, J = 8,5 Hz; ), 2H), 4, , 51 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 4, 25 (m, 1H) , 3,9 '5 (t, J = 6 ,5 Hz, 2H; ) , 3,6: I (m, 1H) , 3,42 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 3 ,30-3, .21 (m, 5H), 3,1 .5 (m, 1H) , 2, . 90- 2,83 (m, 1H) , 2 ,73-2, 66 (m, 1H) , 2, 54 (d, J = 4, , 8 Hz, 3H) , 1, . 95- 1,97 (m, 2H) , li .50-1, 25 (m, 2H) , 150-1, 05 (m, 2H) φ 151 EXEMPLO 47
{(S)-1-((S)-2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro- benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico A ácido (S)-2-{[(S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)- piperidina-2-carbonil]-amino}-3-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-propiónico (98 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada 2-metoxi-l-(S)-metiletilamina (19 mg, 0,19 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (36 mg, 0,27 mol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (47 mg, 0,25 mmol) à temperatura ambiente. Uma vez concluida a reacção foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel (diclorometano/acetato de etilo, 80/20 como eluente) para produzir 87 mg (77%) de {(S)-1-((S)-2-metoxi-l-metil- etilcarbamoil)-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2- carboxílico. LC/MS tr = 3, 95 , 536 m/e (M+H) . RMN de XH (300 MHz, dmso- -d6) 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 48- 7,37 (m, 4H) , 7, 13 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,50 (m, 1H), 4,28 (m, 1H) , 3,96 (t, J = 6 ,4 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6 ,2 Hz, 2H) i, 3,30-3,21 (m, 9H), 152 3, 17-3,05 (m, 2H) , 3,90-3, 82 (m, 1H) , 3,75-3,65 (m, 1H) 1, 85 (m, 2H), 1,45-1,10 (m, 4h; ), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . EXEMPLO 48
[(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 0 composto em epígrafe é preparado empregando o processo descrito para o Exemplo 4. QUADRO 3
Composto Número do Composto Método de preparação Recipiente reaccional LC MS [(S)-1-(2,2-Dimetil-propilamido)-2-fenil-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfoni l-piperidina-2-carboxílico 49 Método E tubo de Jones 3,17 (100% ELSD) 486 (M+H)+ 153 (continuação)
Composto Número do Composto Método de preparação Recipiente reaccional LC MS Éster dietílico do ácido (4-{(S)-2-[((S)-1-benzenossulfo nil-piperidina-2-carbonil)-amino]-2-amido-etil}-benzi1)-fosfónico 50 Método A tubo de Jones 3,09 (100% ELSD) 566 (M+H)+ [ (S)-2-(4- Acetilamino-fenil)-1-amido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfoni l-piperidina-2-carboxílico 51 Método A tubo de Jones 2, 83 (100% ELSD) 473 (M+H)+ [(S)-1-Amido-2-(4-hidroximetil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfoni l-piperidina-2-carboxílico 52 Método A tubo de Jones 2, 75 (100% ELSD) 428-(M-OH)+ [1-amido-2-(ÍH-Indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-l-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxilico 53 Método A tubo de Jones 3,35 (100% ELSD) 460 (M- CONH2) + [ (S)-1-(Ciclo-hexilmetil-amido)-2-(4-metilfenil)-etil]-amida do ácido (S)—1—(3— trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico 54 Método B tubo de Jones 3, 99 (100% ELSD) 594 (M+H)+ 154 (continuação)
Composto Número do Composto Método de preparação Recipiente reaccional LC MS [ (S)-1-(4-Amino-butilamido )-2(4-metilfenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico 55 Método B tubo de Jones 3,24 (100% ELSD) 569 (M+H)+ [(S)-l-Amido-2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfoni l-piperidina-2-carboxilico 56 Método A Quest 210 (Argonaut) 1,64 (100% ELSD) 455 (M+H)+ ((S)-l-Amido-2-piridin-4-il-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfoni l-piperidina-2-carboxilico 57 Método A Quest 210 (Argonaut) 2,59 (100% ELSD) 417 (M+H)+ ((S)-l-Amido-2-ciclo-hexil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfoni l-piperidina-2-carboxilico 58 Método A Quest 210 (Argonaut) 3,50 (100% ELSD) 377 (M- CONH2) + {(S)-2-Fenil-l-[(tiofen-2-ilmetil)-amido]-etil}-amida do ácido (S)-1-benzenossulfoni l-piperidina-2-carboxilico 59 Método A Quest 210 (Argonaut) 3, 05 (100% ELSD) 512 (M+H)+
Lisboa, 17 de Maio de 2012 155

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros dos referidos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, ou os seus solvatos, tendo os referidos compostos a estrutura geral mostrada na Fórmula I:
    em que: R é fluoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 6, x é um número inteiro desde 0 a 12, y é um número inteiro desde 1 a 13 e a soma de x e y é 2n+l, arilo, aril-alquilo Ci_6, aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-4, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo e benzotiofenilo, e heterociclilo seleccionado de piperidinilo e piperazinilo, Ri é hidrogénio ou alquilo Ci-6,* R2 é CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R6OH ou CR7R8NHR9; R3 é arilo, aril-alquilo Ci_4 ou aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo, 1 bisarilmetilo, heteroarilo e heteroaril-alquilo Ci_4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo e cicloalquil C5_7-alquilo Ci; X é NRio ou CH2; em que: R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo Ci-io, alcenilo C2-10, cicloalquilo C3-8, bicicloalquilo Cg-i2, tricicloalquilo Cio-i4, cicloalquil C3_8-alquilo C1-6, bicicloalquil Cs~i2-alquilo C1-6, bicicloalquilamino C8-i2_alquilo Ci_6r tricicloalquilamino Cs-12-alquilo C1-6, cicloalcenilo C3-8, cicloalcenil C3-8-alquilo C1-6, fluoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 20, x é um número inteiro desde 0 a 40, y é um número inteiro desde 1 a 41 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2_2o, mono ou dialquilamino-alquilo C2-20 r mono-, di ou tri-hidroxi-alquilo C2-20/ alcoxi Ci^6-alquilo C2_20, tioalquilo Ci_2o, alquil Ci_6-tio-alquilo C2_2o, hidroxi-alcoxi C2_6-alquilo C2-6, alquil Ci-6-bis-(hidroxi-alquilo Ci_6) , arilo, aril-alquilo Ci_io, aril-alcenilo C3_4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_i0, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo e indolilo; heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo Ci_i0 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2 dioxolanilo, tetra-hidrotiofenilo, piperazinilo, sulfolanilo e 1,1-dioxotetra-hidrotiopiranilo; heterobiciclilo da fórmula:
    compreendendo cicloalquilo C5-8, bicicloalquilo Cs-io e/ou heterociclilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_i0, alcoxilo Ci_io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-alquilo Ci-io, aciloxilo Ci-io, amino, alquil Ci-io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_20-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-10»· mono-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-1CU di-alquil C1-6-amino-alcoxilo C2-ior mono-(alquil Ci_i0) amino, di-(alquil Ci_i0) amino, amino-alquil Ci_io-carbonilamino, alquil Ci_io-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ch-io-aminocarbonilo, amino-alquil C2-io_aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-10-aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído, em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo e bifenilo, e heteroarilo é seleccionado de piridilo e tiofenilo; e em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados 3 do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci—20, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alCOXilO Ci-20 r alceniloxilo Ci_20f alcoxi 1 0 1—1 1 1—1 0 alcoxilo Ci-10, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Cl—20 , hidroxi-alquilo C1-20 t aciloxilo Cl—20 , hidroxi-acilo C1-20/ nitro, amino, aminossulfonilo, alquil Ci-20-carbonilamino, hidroxi-alquil C1-20- carbonilamino, amino-alcoxilo C2-20/ amino-alquil C1-20-carbonilamino, alquil Ci-20-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci-20-aminocarbonilo, amino-alquil C1-20-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil C1-20-aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou di-alquil (C1-6) aminossulf onilo, fenilo ou tiofenilo opcionalmente substituído, fenil- ou t iof enil-alquiloxilo C1-10 opcionalmente substituído, e ciano; em que: 0 substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo C1-5, fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci_i0, alceniloxilo C1-10, alcoxi Ci_5-alcoxilo Ci_5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_io, hidroxi-alquilo C1-10, 4 hidroxi-alquiloxo Ci_2o/ nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci_io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci-io- carbonilamino, amino-alcoxilo C2-un amino-alquil Ci-io-carbonilamino, alquil Ci-io-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, amino-alquil Ci-io-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-io-aminocarbonilo, aril-alquiloxilo Ci-io opcionalmente substituído, e ciano; em que: 0 arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3-8, alcoxilo C1-10, alquilo Ci-10, alcenilo C2-10, alceniloxilo C3-10, mono-(alquil C1-6) amino-alquiloxilo C2-6, di-(alquil C1-6) amino-alquiloxilo C2-6, amino-alquiloxilo C2-6, heterociclil-alquiloxilo C2-6, aril-alquiloxilo C2-6/ heteroaril-alquiloxilo C2-6, f luoroalquilo ou f luoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6- alcoxilo C2-6, aril-alquiloxilo C1-6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci_i0, alquiloxo Ci_6, ciano, amino, 4-ariloxo, di-alquil Ci-5-fosfitil-alquilo Ci_5, alquiloxoamino Ci_6, alquiloxo Ci_6 (alquil Ci_6) amino, alquil Ci-10-sulf onilo, arilsulf onilo, carboxilo, carboalcoxilo Ci_2cn dialquilamino-alquilo Ci_i0, monoalquilamino-alquilo Ci_io e amino-alquilo C1-10; 5 em que: o grupo substituinte heterocicloalquilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos seguintes: pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e piperazinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo e pirrolidinilo; em que: o arilo do substituinte arilsulfonilo no arilo de R3 é seleccionado de fenilo, indolilo, tiofenilo e furanilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono- ou di-(alquil Ci_6)amino, mono- ou di-alquil (Ci_6) amino-alquilo C2-6, amino-alquilo C1-6, heterocicloalquilo, amino, alcoxilo C1-20/· cloro, fluoro, bromo, alquilo Ci_i0, arilo e heteroarilo; em que: o grupo heterocicloalquilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo e piperidinilo; em que: o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de piridilo, pirrolilo e furanilo; r5, r6 = independentemente H ou alquilo Ci_6; R7, R8 = independentemente H ou alquilo Ci_6; 6 Rg = di-(alquil Ci_s) amino-alquilo C2-4; mono(alquil Ci_5) amino-alquilo C2-4; amino-alquilo C2-4r ou heterocicloalquil-metilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado do grupo consistindo de tiofenilo, furanilo, pirrolilo e piridinilo; e Rio = H, ou alquilo Ci_6, excepto o composto em que R é um fenilo para-substituído com um grupo metilo, Ri é hidrogénio, R2 é CR5R60H, R3 é fenilmetilo, X é NRicu R5, R6 e Rio são hidrogénio. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R é seleccionado do grupo consistindo de arilo, aril-alquilo C1-6, aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo ou naftilo; heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-4, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo ou benzotiofenilo; e heterociclilo seleccionado de piperidinilo ou piperazinilo; Rg é hidrogénio ou metilo; R2 é CONHR4, benzimidazol-2-ilo, CR5R6OH ou CR7R8NHR9; R3 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo e aril-alquilo Ci_4 ou aril-alcenilo C2-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, naftilo ou bisarilmetilo, e heteroarilo ou heteroaril-alquilo Ci_4, em que heteroarilo é seleccionado de indolilo e tiofenilo.
  2. X é NR10 ou CH2; em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-10, alcenilo C2-icu cicloalquilo C3_s, bicicloalquilo Cs_i2, tricicloalquilo C10-14, cicloalquil C3-g-alquilo C1-6, 7 bicicloalquil C8_i2-alquilo Ci_6, bicicloalquilamino Cg_i2-alquilo Ci_6, tricicloalquilamino C8_i2-alquilo Ci_6, cicloalcenilo C3-8, cicloalcenil C3-8-alquilo Ci_6, f luoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 10, x é um número inteiro desde 0 a 20, y é um número inteiro desde 1 a 21 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2-10/ mono ou dialquilamino-alquilo C2-10, mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilo C2-10/ alcoxi Ci-6-alquilo C2-10/ tioalquilo C1-10, alquil C1-6-tio-alquilo C2-10/ hidroxi-alcoxi C2-6_alquilo C2-6, alquil Ci-6-bis-(hidroxi-alquilo Ci-ε) , arilo, aril-alquilo C1-6 e aril-alcenilo C3-4, em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo, indanilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril-alquilo C1-10, em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolidinilo e indolilo; heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo C1-10 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, dioxolanilo, sulfolanilo e 1,1-dioxotetra- hidrot iopiranilo; em que o cicloalquilo C5_8, bicicloalquilo Cg_i2 ou heterocicloalquilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_6, alcoxilo C1-6, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-alquilo Ci_6, amino, alquil Ci_6-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci-6_carbonilamino, amino-alcoxilo C2-6r mono-alquil Ci_6-amino-alcoxilo C2-6, di-alquil C1-6-amino-alcoxilo C2-6, mono-(alquil Ci_6) amino, di-(alquil C1-6) amino, amino-alquil Ci-6-carbonilamino, alquil Ci-6-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci_6-aminocarbonilo, amino-alquil C2-6_aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci-6_aminocarbonilo, oxo, arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; em que arilo é seleccionado de fenilo, naftilo e bifenilo e heteroarilo é seleccionado de piridilo e tiofenilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-io, f luoroalquilo ou f luoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxilo Ci-io, alceniloxilo Ci-io, alcoxi Ci-io-alcoxilo Ci-io, hidroxilo, hidroxi-alquilo Ci-io, amino, aminossulfonilo, hidroxi-alquil Ci-io- C2-10/· amino-alquil Ci_i0- Ci_io-aminocarbonilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-acilo C1-10, nitro, alquil Ci-10-carbonilamino, carbonilamino, amino-alcoxilo carbonilamino, alquil hidroxi-alquil Ci_i0-aminocarbonilo, amino-alquil C1-10-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil C1-10-aminocarbonilo, aril ou heteroarilsulfonilo opcionalmente substituído, aminossulfonilo, mono- ou di-alquil (Ci-ε) aminossulf onilo, fenilo ou tiofenilo fenil- ou substituído, e opcionalmente substituído, tiofenil-alquiloxilo C1-10 opcionalmente ciano; em que: 9 o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_5, CF3, OCF3, alcoxilo Ci_6, alceniloxilo Ci_6, alcoxi Ci_5-alcoxilo Ci_5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci_i0, hidroxi-alquilo Ci-io, nitro, amino, aminossulf onilo, alquil Ci-io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci-6-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-6/ amino-alquil Ci-6-carbonilamino, alquil Ci-6-aminocarbonilo, hidroxi-alquil Ci-6-aminocarbonilo, amino-alquil Ci-6-aminocarbonilo, mono ou dialquilamino-alquil Ci_6-aminocarbonilo, aril-alquiloxilo Ci-6 opcionalmente substituído, e ciano; em que: 0 arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: cicloalquiloxilo C3-6, alcoxilo Ci-6, alquilo C1-6 , alcenilo Cz-z, alceniloxilo C3_6r mono-(alquil Ci_6) amino-alquiloxilo Cz-e, di-(alquil Ci_6) amino-alquiloxilo C2~e, amino-alquiloxilo C2-er heterociclil-alquiloxilo C2-6r aril-alquiloxilo ¢2-6 r heteroaril-alquiloxilo C2-6r fluoroalquilo ou fluoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci_6- alquiloxilo C2-sr aril-alcoxilo Ci_6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, hidroxi-alcoxilo C1-6, hidroxi-alquilo Ci-io, alquiloxo Ci_6, ciano, amino, 4-ariloxo, alquiloxoamino Ci_6, alquiloxo C1-6 (alquil Ci-ε) amino, 10 carboxilo, dialquilamino-alquilo Ci-6, monoalquilamino-alquilo Ci_6 e amino-alquilo Ci-6; em que: o grupo substituinte heterociclilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado dos seguintes: pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo e piperazinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo, e pirrolidinilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono- ou di-(alquil Ci_6)amino, mono- ou di-alquil (C1-6) amino-alquilo C2-6»· amino-alquilo C1-6, heterociclilo, amino, alcoxilo Ci_io, cloro, fluoro, bromo, alquilo C1-10, arilo e heteroarilo; em que 0 grupo heterociclilo ligado ao arilo de R.4 Θ seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo; em que 0 grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 0 seleccionado de piridilo, pirrolilo e furanilo; Rs, r6 = H; Rir Rs = H; R9 = di-(alquil Ci_5) amino-alquilo C2-4; mono(alquil C1-5) amino-alquilo C2-4; amino-alquilo C2-4, heterocicloalquil-metilo no qual heterocicloalquilo é seleccionado de grupo consistindo de tiofenilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo; e 11 R10 = H, CH3, excepto o composto em que R é um fenilo para-substituído com um grupo metilo, Ri é hidrogénio, R2 é CR5R60H, R3 é fenilmetilo, X é NR10, R5, R6 e Rio são hidrogénio.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R é arilo seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, ou heteroarilo seleccionado de piridilo e tiofenilo, Ri é hidrogénio ou metilo, R2 é CONHR4, R3 é aril-alquilo C2 em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, ou heteroaril-alquilo Ci em que heteroarilo é seleccionado de indolilo e tiofenilo, X é NR10, em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo C1-10, alcenilo C2-io, cicloalquilo C3-8, bicicloalquilo C8-i2/ tricicloalquilo C10-14, cicloalquil C3^8-alquilo C1-6, bicicloalquil C8_i2-alquilo Ci_6, bicicloamino C8-i2-alquilo Ci-6, tricicloamino C8-i2-alquilo Ci_6, cicloalcenilo C3_8, cicloalcenil C3_8-alquilo Ci_6, fluoroalquilo da fórmula CnHxFy em que n é um número inteiro desde 1 a 6, x é um número inteiro desde 0 a 12, y é um número inteiro desde 1 a 13 e a soma de x e y é 2n+l, amino-alquilo C2-8/ mono ou dialquilamino-alquilo C2_8, mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilo C2_i0, alcoxi Ci-6-alquilo C2_i0, tioalquilo Ci_6, alquil Ci_6-tio-alquilo C2^6, hidroxi-alcoxi C2_6-alquilo C2_6, alquil Ci_6-bis-(hidroxi-alquilo Ci_6) , arilo, aril-alquilo C1-6»· em que arilo é seleccionado de fenilo, bifenilo e naftilo, heteroarilo ou heteroaril- 12 alquilo Ci-6/ em que heteroarilo é seleccionado de piridilo, tiofenilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquil-alquilo Ci_6 em que heterocicloalquilo é seleccionado de tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e piperazinilo; em que: os qrupos arilo ou heteroarilo de R estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-io, CF3, OCF3, alcoxilo Ci-io, alceniloxilo Ci-io, alcoxi Ci-5-alcoxilo Ci-io, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo Ci-io, hidroxi-alquilo Ci-io, nitro, amino, alquil Ci-io-carbonilamino, hidroxi-alquil Ci_i0-carbonilamino, amino-alcoxilo C2-10, amino-alquil Ci-10-carbonilamino, fenilo ou tiofenilo opcionalmente substituído, fenil- ou tiofenil-alquiloxilo C1-10 opcionalmente substituído, e ciano; em que o substituinte fenilo ou tiofenilo no grupo arilo ou heteroarilo de R está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_5, CF3, OCF3, alcoxilo Ci_6, alceniloxilo Ci_6, alcoxi Ci_5-alcoxilo Ci_5, hidroxilo, hidroxi-alcoxilo C1-10, hidroxi-alquilo Ci-io, nitro, aril-alquiloxilo C1-6 opcionalmente substituído, e ciano; em que: o arilo ou heteroarilo de R3 está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de: cicloalquiloxilo C3_6, alcoxilo Ci_6, alquilo C1-6, alcenilo C2-6, alceniloxilo C3^6, mono-(alquil Ci_6)amino-alquiloxilo C2-6»· di-(alquil Ci_6) amino-alquiloxilo C2_6, amino-alquiloxilo C2-er heterociclil-alquiloxilo C2-e, aril-alquiloxilo C2-6, heteroaril-alquiloxilo C2-6r f luoroalquilo ou f luoroalcoxilo da fórmula CnHxFy ou OCnHxFy 13 em que n é um número inteiro desde 1 a 4, x é um número inteiro desde 0 a 8, y é um número inteiro desde 1 a 9 e a soma de x e y é 2n+l, alcoxi Ci-6_alcoxilo C2-6 r aril-alquiloxilo C1-6, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, nitro, hidroxi-alcoxilo Ci_6, hidroxi-Ci_6, alquiloxo Ci_6, ciano, amino, 4-ariloxo, alquiloxoamino C1-6, carboxilo, dialquilamino-alquilo Ci_6, monoalquilamino-alquilo C1-6 e amino-alquilo C1-6; em que: o grupo substituinte heterocicloalquilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de: pirrolidinilo, morfolinilo e piperidinilo; em que: o grupo substituinte heteroarilo ligado ao grupo alquiloxilo de R3 é seleccionado de piridinilo e pirrolidinilo; em que: os grupos arilo ou heteroarilo de R4 estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados dos seguintes: mono- ou di-(alquil Ci-ε)amino, mono- ou di-alquil (Ci-ε) amino-alquilo C2-6/ amino-alquilo C1-6, heterocicloalquilo, amino, alcoxilo C1-6/ cloro, fluoro, bromo, alquilo Ci_6, arilo e heteroarilo; em que o grupo heterocicloalquilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado dos seguintes: morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, e piperidinilo; e em que o grupo heteroarilo ligado ao arilo de R4 é seleccionado de, piridilo e pirrolilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que: R é arilo, em que arilo é seleccionado de fenilo e naftilo, Ri é hidrogénio ou metilo, R2 é CONHR4, 14 r3 é aril-alquilo Ci, em que arilo é seleccionado de fenilo, indolilo e tiofenilo; X é NH em que R4 é seleccionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo Ci_io, cicloalquilo C3_6, adamantilo, adamantil-alquilo C4, 2-adamantilaminoetilo, cicloalquil C3_6-alquilo C3, 3-propenilo, trifluorometil-alquilo C3, 4-amino-n-butilo, 4-(metilamino)-n-butilo, 4-(dimetilamino)-n-butilo; 4-dietilaminobutilo, 2-hidroxietilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilarilo, em que arilo é seleccionado de fenilo e naftilo; aril-alquilo C3, em que arilo é seleccionado de fenilo e bifenilo, heteroaril-alquilo C3, em que heteroarilo é seleccionado de 2-tiofenilo e 2-piridinilo, heterocicloalquilo, em que heterocicloalquilo é seleccionado de 4-tetra-hidropiranilo, 4-piperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo e l-etil-4- piperidinilo, heterocicloalquil-alquilo C3, em que heterocicloalquilo é seleccionado de 4-tetra-hidropiranilo e 2-tetra-hidrofuranilo, 2-heterocicloalquil-alquilo C3, em que heterocicloalquilo é seleccionado de 4-tetra-hidropiranilo e 1-piperazinilo; em que: o fenilo de R está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes nas posições 3, 4 ou 5 seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquiloxilo Ci-7, alceniloxilo Ci_7, alquilo Ci_8 e hidroxipropilo C2-3; o naftilo de R está opcionalmente substituído com um dos substituintes seleccionados de cloro, flúor e dimetilamino; o fenilo de R3 está 15 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo Ci_5, alquiloxilo Ci_5, 2-dimetilaminoetoxilo, 2-pirrolidino-etoxilo, 3-fluoropropiloxilo, 3-metoxipropiloxilo, ciclopentoxilo, benziloxilo, hidroxilo, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, 1-hidroxietilo, acetilo, aliloxilo, ciano, amino, 4-benzoílo e acetoxilo; o fenilo de R4 está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo de 4-dimetilamino, 4-metilamino, 4-amino, metoxilo, etoxilo, cloro, 4-morfolino, fluoro e metilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: [(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 16 [(S)-2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-propoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-(4-Etoxi-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 17 [(S)-2-(Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-[4-(l-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-1-meti1-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [ (S)-2- [ 4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-(2S)-piperidina-2-carboxilico; [(S) -2-[4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-l-((S)-2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benz eno s sul f onil ) -piperidina-2-carboxílico; 18 [(S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [ (S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-l-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(Fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-(Benziloxi)fenil)-l-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [ (S)-2-(4-Metoxi-fenil)-1-(tetra-hidropiran-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Amido-2-(2-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilamido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 19 ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-((E)-2-fenil-etenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-terc-Butilamido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilamido )-2-(4-isopropil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; Metil-((S)-l-metilamido-2-(fenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(3,3-Dimetil-butilamido )-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(2,2-Dimetil-propilamido)-2-(fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; Éster dietilico do ácido ( 4-{(S)-2-[((S)-1-benzenossulfonil piperidina-2-carbonil)-amino]-2-amido-etil}-benzi1)-fosfónico; 20 [(S)-2-(4-(Acetilamino)-fenil)-1-amido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(4-(hidroximetil)-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(Ciclo-hexilmetil-amido)-2-(4-metilfenil)etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(4-Amino-butilamido)-2-(4-metilfenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-(piridin-4-il)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-ciclo-hexil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; {(S)-2-Fenil-l-[(tiofen-2-ilmetil)-amido]-etil}-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(4-Dimetilamino-butilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; 21 [(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-l-Ciclo-hexilcarbamoil-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(2-piperazin-l-il-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Carbamoil-2-fenil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; {(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-metilcarbamoil-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-((S)-2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; e [(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-l-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico. 22
  6. 6. Composição farmacêutica compreendendo um composto, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros do referido composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, ou os seus solvatos, tendo a estrutura geral mostrada na fórmula I como definida na reivindicação 1.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, em que o referido composto de fórmula I é como definido na reivindicação 2.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o referido composto de fórmula I é como definido na reivindicação 3.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o referido composto ou fórmula I é como definido na reivindicação 4.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que o composto é seleccionado de: [(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico ; 23 [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-propoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico [(S)-2-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-(4-Etoxi-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(lndol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil ) -fenil ] -et il } -amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-1-meti1-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-[4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-l-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-l-(3-fluoro-benzenossulfonil)-(2S)-piperidina-2-carboxílico; 25 [ (S)-2-[4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-1-((S)-2-metoxi-l-metil etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzonesulfonil)-piperidina-2 carboxilico; [ (S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(Fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-(Benziloxi)fenil)-l-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-l-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Metoxi-fenil)-1-(tetra-hidropiran-4-il-carbamoil) etil]-amida do ácido (S)-l-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-(2-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilamido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; 26 [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-((E)-2-fenil-etenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; (S)-1-terc-Butilamido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilamido )-2-(4-isopropil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; Metil-((S)-1-metilamido-2-(fenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(3,3-Dimetil-butilamido )-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(2,2-Dimetil-propilamido)-2-(fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; 27 Éster dietílico do ácido ( 4-{(S)-2-[((S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carbonil)-amino]-2-amido-etil}-benzi1)-fosfónico; [(S)-2-(4-(Acetilamino)-fenil)-1-amido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(4-(hidroximetil)-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(Ciclo-hexilmetil-amido)-2-(4-metilfenil)etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(4-Amino-butilamido)-2-(4-metilfenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzesulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-(piridin-4-il)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-ciclo-hexil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; {(S)-2-Fenil-l-[(tiofen-2-ilmetil)-amido]-etil}-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; 28 [(S)-1-(4-Dimetilamino-butilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-[4-(3-Metoxi-pxopoxi)-fenil]-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-l-Ciclo-hexilcarbamoil-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(2-piperazin-l-il-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Carbamoil-2-fenil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; {(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-metilcarbamoil-etil}-amida do ácido (S)-l-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; {(S)-1-((S)-2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; e 29 [(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico.
  11. 11. Composto tendo a estrutura geral mostrada na fórmula I como definida na reivindicação 1, incluindo enantiómeros, estereoisómeros, rotâmeros e tautómeros do referido composto e sais farmaceuticamente aceitáveis, ou os seus solvatos, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio envolvendo danos neurológicos,
  12. 12 . Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o distúrbio é doença de Parkinson.
  13. 13 . Composto de acordo com a reivindicação 11, em que 0 distúrbio é esclerose múltipla.
  14. 14 . Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o distúrbio é doença de Alzheimer.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o distúrbio é acidente vascular cerebral.
  16. 16 . Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o distúrbio é lesão da medula espinal.
  17. 17. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que 0 referido i composto é como definido na reivindicação i 2.
  18. 18. composto de acordo com a reivindicação 11, em que o referido composto é como definido na reivindicação 3. 30 em que o
  19. 19. Composto de acordo com a reivindicação 11, referido composto é como definido na reivindicação 4.
  20. 20. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o referido composto é seleccionado de [(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-etoxi-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(4-Morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(2-Metil-4-metoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-il-carbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; 31 [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Carbamoil-2-feniletil)-amida do ácido (S)-1-(3-propoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S) - 2-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-(4-Etoxi-fenilcarbamoil)-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenil]-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-metoxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; {(S)-1-(4-Dimetilamino-fenilcarbamoil)-2-[4-(l-hidroxi-etil)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; 32 [(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Acetilfenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Ciclopentiloxi-fenil)-1-metil-l-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [ (S)-2- [ 4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-l-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil) — (2 S)-piperidina-2-carboxílico; [ (S)-2- [ 4-(3-Fluoro-propoxi)-fenil]-l-((S)-2-metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulf onil ) -piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-metilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [ (S)-2-(4-Isopropoxi-fenil)-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulf onil ) -piperidina-2-carboxílico; 33 [(S)-2-(Fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfionil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-(Benxiloxi)fenil)-1-(benzimidazol-2-il)-etil]-amida (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxi-fenil)-1-(tetra-hidropiran-4-il-carbamoil) etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-(2-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilamido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Aliloxi-fenil)-1-ciclo-hexilcarbamoil-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Ciclo-hexilamido-2-(4-metilfenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-((E)-2-fenil-etenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico 34 [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(4,5-dibromo-tiofeno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-terc-Butilamido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilamido )-2-(4-isopropil-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; Metil-((S)-1-metilamido-2-(fenil)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(3,3-Dimetil-butilamido )-2-(4-metoxifenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-1-(2,2-Dimetil-propilamido)-2-(fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; Éster dietílico do ácido ( 4-{(S)-2-[((S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carbonil)-amino]-2-amido-etil}-benzi1)-fosfónico; [(S)-2-(4-(Acetilamino)-fenil)-1-amido-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; [(S)-l-Amido-2-(4-(hidroximetil)-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; 35 [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(Ciclo-hexilmetil-amido)-2-(4-metilfenil)etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(4-Amino-butilamido)-2-(4-metilfenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-l-Amido-2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-(piridin-4-il)-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Amido-2-ciclo-hexil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxilico; {(S)-2-Fenil-l-[(tiofen-2-ilmetil)-amido]-etil}-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(4-Dimetilamino-butilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; [(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; 36 {(S)-l-Ciclo-hexilcarbamoil-2-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-2-(4-Metoxifenil)-1-(2-piperazin-l-il-etilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; [(S)-1-(2-Hidroxi-l,1-dimetil-etilcarbamoil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido (S)-1-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; ((S)-l-Carbamoil-2-fenil-etil)-amida do ácido (S)-1-benzenossulfonil-piperidina-2-carboxílico; {(S)-2-[4-(3-Metoxi-propoxi)-fenil]-1-metilcarbamoil-etil}-amida do ácido (S)-1-(3-fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxilico; {(S)-1-((S)-2-Metoxi-l-metil-etilcarbamoil)-2-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-etil}-amida do ácido (S)-1-(3 — fluoro-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico; e [(S)-2-(lH-Indol-3-il)-1-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-amida do ácido (S)-l-(3-hidroxi-benzenossulfonil)-piperidina-2-carboxílico. Lisboa, 17 de Maio de 2012 37
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