PT1716848E - Composição farmacêutica sólida contendo um derivado cristalino de piperidina substituída nas posições 1 e 4 - Google Patents

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"Composição farmacêutica sólida contendo um derivado cristalino de piperidina substituída nas posições 1 e 4" A invenção presente pertence ao domínio técnico das ccmposições farmacêuticas contendo derivados de piperidina substituídos nas posições 1 e 4, como ingredientes activos. Mais especificamente, pertence ao domínio técnico das composições sólidas nas quais o derivado referido se encontra presente sob forma cristalina.

ESTADO DA TÉCNICA ANTERIOR À INVENÇÃO 3 pedido de patente Europeu EP-A-0134124 descreve derivados de piperidina substituídos nas posições 1 e 4, com a fórmula

Kl seja um griqro t i o um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído com um halogéneo, um grupo alcoxílo com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. R2 seja um átomo de halogéneo, un grupo alcoxílo com 1 a 6 átomos de carbono ou un grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. R3 seja um átomo de halogeneo, un átomo de hidrogénio, un grupo alcoxiio com 1 a 6 átomos de carbono ou un grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cícloalquilo com 5 ou 6 átomos de carbono, ou un grupo com a fórmula M i 1 j » C - Μ ! i ! fts í R4 e R5 sejam, ioCi átomo de hidrogénio um grupi alquilo com í a 6 átomos de carbono. 1! sei a um grupo cif.Ut;.: ον.:.;.·.; com i « 6 ::u: -a do '-.' íí i: SÍ y .. ulli g .ij ;ί.:.ί·:..: íí.í U^ííUSíSí-íUvj ν·(1ι ίΗίώί iS :.-.- 0 alcoxicarbonilo com 2 a 7 átomos de carbono, s W seja um grupo carbonilo ou hidroximetileno.

Estes compostos, entre os quais se encontra a ebastína (2-difenilmetoxi-l-[3-(4-terc- butilbenzoíl)propil]piperidina, possuem actividade antihistaminica Hi. No entanto, quando é apresentado sob forma sólida, cem uma pequena solubilidade em água, de que resulta uma biodisponibilidade deficiente para este principio activo. 0 problema da biodisponibilidade deste compostos, e especificamente da ebastina, tem sido alvo de tentativas de solução, * ul como se descrevem no pedido de patente Europeiã EP-A-0614362, pela micronização da ebastina de um modo que é por si próprio convencional, conferindo dessa forma á ebastina uma granulometria máxima inferior a 200 μια, una granulometria média em número -M entre 5 e 15 μη, em que de preferência 90%, em sâi»; das partículas, têm granulometria inferior a 25 pm, e de preferência inferior a 20 pm. Esta micronização da ebastina corresponde ao princípio geral de que, devido 1 diminuição da dimensão da g&.r titula* a micronização de qualquer priltlpib activo sólido iffibliiúffl um da área superficial clt ibS ftltii.bgi; sólidas qut tg-tf C ft ttc::- o fármaco, e itpiifit um aumento da sua velocidade de dissolução e a consequente melhoria da sua h 1 nóI.rpnn.1 bi]..1 dnd:o, Eíabora a ebastina micronizada do pedido de patente Europeia EP-A-0614362 pareça resoiver o problema da sua biodisponibilidade, a micronização dos cristais de ebastina liga-se as desvantagens de constituir um passo adicional na manufactura da ebastina, e de constituir um tratamento agressivo que pode danificar a estrutura cristalina da ebastina, para além de implicar a formação de partículas especialmente finas de um pó, em geral possuindo uma carga electrostática, que dificulta o processamento e a uno;çula-mo da ebastina que desta forma se micronizou, quando se trata de manufacturar comprimidos.

Era portanto um objectivo desejável encontrar um modo de se obterem formulações sólidas para administração por via oral, que permitissem dispensar a micronização, e que em simultâneo permitisse proporcionar uma boa solubilidade e portanto uma boa biodisponibilidade, dos compostos com a fórmula I e, em especial, da ebastina. DESCRI ÇÀO im imrEMÇio A lovêhçliiõ presente permite aloanca.r c oóyjónnriYo descrito aíyldm, por de ama farmacêutica sólida que inclci pelo menos um imnhsam.mo o cm. segundo excipientes misturados mm;: o pTlinblmo metano cristalino com a fórmula (I) crue se mmpmmirfma mmfçvm no om ponto de vista farmacêutico desse ti: iacipúo activo, em partículas com una dimensão máxima inferior a 500 pa:, em que o prímeirc excipiente um agente tensioactivo não íónico. O agente fígrsiÇt-vfitçò nao ronico u seleccronado de preferência de entre o conjunto constituído per ésteres de sorbitan polioxietilenado com ácidos gordos, comercializados sob a designação de PCLISSORBATO 80, um tensioactivo especiaimenle adequado. De forma surpreendente, só se consegue o aumento da soiubiiidade do principio activo com a fórmula (I) em meio aquoso, quando o tensioactivo presente na composição for um censioactivo não iónicc, e não quando se tratar de um tensioactivo aniónico, nem anfoterico. A presença de um tensioactivo não iónico permite conseguir-se uma solubilidade aceitável para os derivados de piperidina substituídos nas posições 1 e 4, com a fórmula (i), sem que seja necessário submeter esses derivados a uma micronização. e 10 4 do prática ds em peso, do A composição pode conter entre 0,1 agente tensioactivo e, ruma concretização invenção, o toudioi entre 0,5 e 2,C %, A composição pode conter entre 1 e 25 %, em peso, do pritolMíÇ activo, de preferência som uma dimensão oaidia de partículas, em volume, de scrora 15 e 100 um, a svans pr«i;íítlVitistmts \h:.U:·;: 1 <: U 00 Ur:. 10.ύίη· rxurçaaçi^miapSc·,. o cc:®:pv'3tu inclui entre 8 e 12 , um peso, de princípio dõtivòv O principio activc pode evidenciar uma granuiometria na qual. 80 % das partículas apresentam uma granuiometria de menos dc que 225 pm, e de preferência menos do que 15C pm.

Numa concretização preferida, o princípio activo é a ebastina.

De acordo com a invenção, o sequndo excipíente pode ser um aqente diluente que seja por si próprio, convencional, tal como por exemplo a lactose, o mono hidrato de lactose, o manitol, a celulose, os fosfatos inorgânicos, os carbonatos inorgânicos e as misturas destes, sendo um segundo excipíente preferido o mono hidrato de lactose. Pode incluir-se o segundo excipíente aa composição numa proporção de 10 a 90 %, em peso, e em especial de entre 50 e 70 %, em peso. 5 composição também pode incluir, de um modo que por si próprio 0 οοΐίούηοίύ··::» lf ui··: agente de 1 :.Cvr:fe;: um agente desintegrante, . :§.g« cie eecOl agente lubrificante. δ agente ligante pode ser um ορδήν® ligante v ácido &Xgin.ifí®;o alginato de sódio, poiimetacrilato, maitodextrina, glucose líquida, silicato de .:; w -uicç h.1«:ΓθΧip;m::pfli« it l oçe ;t s 01 ΰδf δ- dé: u --:1:::5, magnésio, amido, e misturas de quaisquer destes, a povidona im agente ligante preferido.

Pode seleccionar-se o agente desintegrante de entre os agentes desintegrantes convencionais propriamente ditos, por exemplo, de entre o conjunto que inclui ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, crospovidona, alginato de sódio, celulose an pó, silicato de magnésio e de slamine.o,· amido previamente gelatinizado e combinações de todos estes, sendo un agente de desintegração preferido o amido previamente gelatinizado. Este agente desintegrante pode estar presente na composição, numa proporção de entre 5 e 75 i, em peso, e numa concretização da invenção, entre 5 e 15 %, an peso, do desintegrante. 0 agente de volume pode ser um agente de volume convencionai ele próprio, sendo por exemplo agentes „d*· , c â c , a cs , o fosfato ácido áss cálcio, em peso. composição e misturas P* 'δο-Ροδ aMmmq ss Utlci-íS ítimrottiís£Plica om Pop pqpfffpí; de vo]fite o sçinste ds· volume pode estar presente na coma proporção de entre 5 e 0 agente lul ar: ficante mmiibèm pode ele próp. rio convencional, sendo agentes lubr 1 f icant.es adequados cs estearatos de cálcio, estearatos de magnésio , estearatos de zincc, monoestearatos de giicerilo, palmit oestearatos de giicerilo, óleo ae rícinos hidrogenado, óleos vegetais hidrogenados, Ólecç minerais leves, polietilenoglicol, benzoatos de sódio, laurilsulfato de sódio (que também e um tensioactivo aniônicc), estearilfumarato de sódio, ácidos esteáricos e misturas de todos estes. Numa concretização preferida, o agente lubrificante é seleccionado de entre o conjunto constituído por agentes que também possuam função de coadjuvante de compressão, tal como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, o estearato de zinco e as suas misturas. 0 agente lubrificante pode estar presente na composição numa proporção de entre 0,25 e 5,0 %, em peso, e de preferência entre 0,25 e 2 %, em peso. A composição da invenção é de preferência uma composição de comprimidos, e mais preferivelmente uma composição para comprimidos que inclui o principio activo cristalino, um diluente, um agente ligante, um agente desintegrante, um agente tensioactivo e um agente coadjuvante da compressão. C ftèt&âb para se obter a SimpúiBÍiMò da invenção, tal como se definiu acima, inclui: preparar-se primeiro um» mistura que inclui c cristalino e um principio activo agente diluente, passar-se esta primeira mistura através de um peneiro com cavidades de uma dimensão entre 0,5 e 0,7 para se obter uma primeira m i ::n í: u tu peneirada, adicionar-se um agente desintegrante à primeira mistura peneirada, e opcionalmente um agente de aumento de volume, para se obter uma segunda mistura, misturar-se a segunda mistura com uma solução aquosa do agente tensioactivo não iónico em opcionalner.te, com um agente ligante, para se obter uma mistura uniformizada, secar-se a mistura uniformizada até se obter uma mistura seca, passar-se a mistura seca através de um peneiro com cavidades com dimensões de entre 1,8 e 2,2 mm, para se obter uma segunda mistura peneirada, misturar-se a segunda mistura peneirada com um da compressão, tal como por exemplo um agente lubrificante, gsta se obt&a· uma dlrduma moa aa pode imir, e mistura comprimir-se pelo menos parte da comprimível para se obter pelo menos 16 O agente diluente, o agente desintegrante, o agente de aumento de volume, c agente tensioactivo não i&ndccs e o agente coadjuvante da compressão podem ser aqueles que se especificaram acima.

Em seguida serão explicados determinados aspectos com base em alguns exemplos. Os exemplos 1 a 4 são exemplos de composições que integram o estado da técnica, os exemplos 5 e 6 são exemplos de composições que se relacionam com a invenção presente, e o exemplo 7 e um exemplo de um teste no qual se comparam as composições do estado da técnica com as composições dt invenção presente, obtidas nos exemplos i a 6. EXEMPLO 1: misturaram-se 100 g de ebastina com dimensão média de particular de entre 40 e 45 micron (medida por difracção de feixe de raios laser num aparelho

Maivern 2000) , com 620 g de mono histCcts de lactose como cíluente, e passou-se a primeira mistura Obtidn desta forma através da um peneiro com com 0,5 mm de dimensão, para se obter ume primeira mistura W'i V í. Ά i tv i;· X t;:: 'pinVm.iç Λ ãí.LÍ.ii: C Ο:!:'* ,iV;U q qq isp í.dvi f · mi smn ir qq 1 δ. 11.·'; 1 Zo.'Sú δ i 6 :¾ q ·,· v .v. '·.·!“ ·.·.· “·.· ».·,· '·.·.· microcristalina como agente de aumento de volume, para se obter uma segunda mistura.

Misturou-se a segunda com água e com 10 g d« povidona como agente I:bgá;rb«g: para se obter a® mistura misturada sem nenhum agente tensíoactivo que se secou e se passou através de um peneiro com um diâmetro de cavidade de 2 mm, para se obter uma segundo mistura peneirada. A segunda mistura peneirada foi então misturada com 5 g de estearato de magnésio a titulo de adjuvante de compressão, obtendo-se uma mistura capaz de ser comprimida da qual se obtiveram comprimidos, cada um dos quais pesava 100 mg, para o que se utilizou uma compressão numa maquina de comprimir.

Cada um dos comprimidos tinha a seguinte composição:

Tabela 1

Componente Conteúdo Ebastina 1—' O O O £3 *0 Mono hidrato de lactose mg Celulose microcristalina 18,50 mg b;cidõ prevíamente gelatinizado ISç vá mq : ... ... ...... | 1 1 ç·,. - r 1 —: ;·· " 8Π : — '' j ir' :; r i í .,η.νΐη : ...... ...... .......... > )--— õiti: Ϊ -----v-w. j Esteara to de mogMola;_i 0 , 5 0 mg_i ESÍEM^XoQ 2; ' : ; '' ; ; u;S:S d i itens lo média de particular de entre 4 0 e 4 5 sdhnoot (medida por difracção de feixe de ralos laser num aparelho Maivern 2000) com 620 g de mono hidrato de lactose como diluente, e passou-se a primeira mistura que desta forma se obteve através ae um peneiro com uma dimensão de cavidades de 0,5 mm, para se obter uma primeira mistura peneirada.

Misturou-se esta mistura peneirada com 100 g de amido previamente geiatinizado a titulo de agente desintegrante, e com 65 g de celulose microcristalina como agente de aumento de volume, para se obter umt segunda mistura.

Misturou-se a segunda mistura com 10 g de lauriiçulfato de sódio, um agente tensioactivo não iónico, dissolvido em água, e com 10 g de poviivinilpirrolidona como agente ligante, para se obter uma mistura homogeneizada que se secou e se fez passar através de um peneiro com cavidades com uma dimensão de 2 mm, para se obter uma segundo miscura peneirada. Misturou-ss a segunda mistura peneirada com 5 g de estearato to magnésio a ΐ,ίΐϊύ.ο ‘ ' - . ': , ' comprimivei da qttl oe ri momo o; cada um tco;

Qto.io com tti peso de 100 mg, tc.·: intermédio de uma ctíiooicfSséííi numa máquina áu comprimir. :C&áM ··-:-· ··.·: :·>: <·.- < :·: ··.· >·; ta te.:

Componente Conteúdo 1 [Mono hidrato de lactose |Celulose microcristalina 1 ,6,50 m§ 1 Miido »r«t.1 ísíitatté gelatir.izado 10,00 mg fPoiivinilpirrolidona 1,00 mg Polissorbato 80 Laurilsulfato de sódio 10,00 mg Lecitina Docusato de sódio ------------ Estearato de magnésio 0,50 mg EXEMPLO 3: misturaram-se 100 g de ebastina com uma dimensão média de particular de entre 40 e 45 micron (medida por difracção de feixe de raios laser num aparelho Malvern 2000) com 620 g de mono hidrato de lactose como diluente, e passou-se a primeira mistura que desta forma se obteve através de um peneiro com uma dimensão de cavidades de 0,3 mm, para se obter >. peneirada. Χίον;-;:..:'::'·χ:··Ό·.: ptetó.rMÚ&· mm IDO n Os aírii-dc prsvmsmsnt-s- geisti π 1 todo· * ti mm m mmym :13¾ o lie cotm agente de de para se obter

Misturou-se a segunda iiistbrs com 30 u de lecitina, um agente tensioactivo anfotérico, í :d Cnrd.v.Ldu em água, e com 10 g de povlivinilpirrolidona como agente ligante, para se obter uma mistura homogeneizada que se secou e se fez passar através de um peneiro com cavidades com uma dimensão de 2 mm, para se obter uma segunda mistura peneirada. Misturou-se a segunda mistura peneirada com 5 g de estearato de magnésio a titulo de coadjuvante de compressão, obtendo-se uma mistura comprimível da qual se obtiveram comprimidos, cada um dos quais com um peso de 100 mg, por intermédio de uma compressão numa máquina de comprimir.

Cada um dos comprimidos tinha a seguinte composição:

Tabela 3

Conteúdo

Componente jfeno dldddi:;? da: í/aabaaa : Idgdd dg

Md a d dd idJt ddi. alftód; da saudu ; Lecitina ......................(.............-............. (3,00 | i ;Dí:í:Cí;,c ............ ...; 1 Estearate £h .iS. .j, „ s. —i - ————i _Lu, S.SJ22_i EXEMPLO 4: misturaram-se 100 g cie ebastina com uma dimensão média de particular de entre 40 e 45 mícron (medida por difracção de feixe de raios laser num aparelho Malvern 2000) com 620 g de mono hidrato de lactose como díluente, e passou-se a piimeira mistura que desta forma se obteve através de um peneiro com uma dimensão de cavidades de 0,5 mm, para se obter uma primeira mistura peneirada.

Misturou-se esta mistura peneirada com 100 g de amido previamente gelatinizado a título de agente desintegrante, e com 155 g de celulose microcristalina como agente de aumento de volume, para se obter uma segunda mistura.

Misturou-se a segunda mistura com 10 g de docusato de sódio, um agente tensioaciivo não iónico, dissolvido em água, e com 10 g e poviivinilpirrolidona como agente ligante, para se obter uma didtaru homogeneizada que se seroou e se fez passar ê* . ~5 de um peneira com cavidades ccm uma dimensão de 2 mm, para se obter uma segunda mistura peneirada.. Misturou-se a segunda mistura peneirada ccm 5 g de estearato de magnésio a rloo.lo: de de compressão, obtendo-se uma Ket&rè coímními νΟΪ da qual se oor: v-u cus comprimidos, cada um aos quais com um peso de 100 mg, por intermédio do usas Zímpz&ss&v numa máquina de comprimir.

Cada um dcs comprimidos tinha

Tabela 4

Componente Conteúdo Ebastina ' ............ 62,CG mg : :Mono hidrato de lactose Celulose microcristalina 1 -· M: V,,..·, í v.-c-.j-,h-v .v 5 Amido previamente qelatínizado 10,00 mg Polivinilpirrolidona '1000 mp ! Polissorbato 80 XV.» XX. « w,xx Laurilsulfato de sódio ti· .ò. m-Jb Mbit » .··.· ···. ... .. Docusato de sódio 11,00 i Esteaiato de magnésio i 0,50 mg de EXEMPLO 5: misturaram-se 100 g de ebastina com uma dimensão média ae particular de entre 40 e 45 mícron (medida por difracção de feixe de raios laser ram aparelho Malvern 2000) com 620 g de mono hidrato de Xoctooo coroo díluente, o passou-se a primeira microto que desta forma se obteve através de um peneiro com uoo dtmeLcOo' de circOdodeo :¾. para se obter uras çucctõ.1 to cdoooote píooii rmgo ,

desmtegrante, e com 15d g de celulose ilicl::oçíciltalll agente de «sele de volume, para sé obter uma s mistura.

Misturou-se a segunda mistura com 10 g de POLISSORBATO 80, um agente tensioactivo não iónico, dissolvido em água, e com 10 g de povlivínílpirrolidona como agente ligante, para se obter uma mistura homogeneizada que se secou e se fez passar através de um peneiro com cavidades com uma dimensão de 2 mm, para se obter uma segunda mistura peneirada. Misturou-se a çegunda mistura peneirada com 5 g de estearato de magnésio a titulo de coadjuvante de compressão, obtendo-se uma mistura comprimível da qual se obtiveram comprimidos, cada um dos quais com um peso de 100 mg, por intermédio de uma compressão numa máquina de comprimir.

Cada um dos comprimidos tinha a seguinte composição:

Tabela 5

Componente 1 Conteúdo Ebastína L;:;...... i Mono hidrato de lactose 01,· 01 mg í Celulose mícrocrístalina 15,50 mg i Amido nrevi amente aelati n.i zado Id.Mccq: .........! 1.00 cr Γ I·.::; : a-mo 0,>\.ο 80 - 1 1,00 mg j

EXEMPLO 6: misturaram-se 103 g de ebastína com uma dimensão média de particular de entre 40 e 43 mícron (medida por difracção ae feixe ae raies laser num aparelho llalwo 2000) com 623 g de merié hidrato de lactose como diluente, e passou-se a primeira mistura que desta forma se oateve através de um peneiro com uma dimensão de cavidades de 0,5 mm, para se obter uma primeira mistura penerrada.

Misturou-se esta mistura peneirada com 100 g de amido previamente gelatinizado a titulo de agente desintegrante, e com 155 g de celulose microcristalina como agente de aumento de volume, para se obter uma segunda mistura.

Misturou-se a segunda mistura com 50 g de KdldõOrilliO 80, um agente tdsni.oúurtlvo não ióníco, dissolvido em ãqm, e com 10 g de poaU····xo:; j pi. rrd xdona como agente ligante, para se obter uma mistura homogeneizada que se secou e se fez passar straviu de v::c; peneiro com com uma dimensão de 2 mm, para se obter utm segunda mistura peneirada. a segunda mi a3 d tu p-ii-ni i.íisíiííi com 5 g 0c chltt mutuo d-e íssíp-ílslsí a riduio de cem d juvante de compressão, obtendo-se usts tvctriirn comprimível da qual se obtiveram comprimidos, cada um dos φηοίο com um peso de 100 mg, oor comoressão numa máouma de r, ..nhi dcí composiçao:

Componente | Conteúdo Mono hidrato de lactose ! inugiuí ϊηο Celulose microcristalina 15/5 0 mg Amido previamente gelatinizado 10,00 mg Polivinilpirrolidona 1,00 mg Polissorbato 80 5 / 0 0 mg Laurilsulfato de sódio ™ ---------- \v C· a. a, .i. aVd Docusato de sódio | Estearato ae magnésio 0?SO mg |

MWm 7: TSiTOf M BlilOlSÇlS

Levaram-se a cabo seis testes de dis^oluç^Ci' cada um dos quais com seis comprimidos, de uadu um dos lotes obtidos de acordo com os exemplos 1 a 5; em conjunto com um suste adicional com seis comprimidos do fárnaco comercial teste dê dissolução aparelho com as lâminas descritas na Farmacopeia Europeia, ;;.:a edição (ixiOii., e na USP XXVIII (2005). A amostra em teste era constituída por seis comprimidos. O meio de continha 1000 mL de ácido oipnricLiXço 0,1 N e a de rctaçâo dos lâminas foi de 100 rpm. Testou-se em separado cada lote de comprimidos, adicionando-o ao meio de dissolução no aparelho com o agitador.

Passados 45 minutos, mediu-se a percentagem ae ebaçtina dissolvida no meio de dissolução por espectrofotometria na gama do ultravioleta, com um comprimento de onda de 257 nm, em células com i cm. Os resultados dos sete testes de dissolução estão listados na tabela seguinte:

Tabela 7 \ Exemplo Quantidade de tensiocctivo por comprimido % de dissolução passados 45 minutos Exemplo 1 Sem tensioactivo 17,1 | Exemplo 2 1 i : 10 mg de loor) Iou.1.£«to do κ OC:i 10 13,4 % 3 ; 3 mg de lecitina ; 19,7 % j i Exemplo 4 | 1 mg de docusato de i ·: Λ: 30,7 % ] ! EhMiplc: S ! 1 to cm çoilc itviicc i ' i ' i <3*·, .......„.,.J : Exe-íspio o i E o* pn 1 iç í : O £7,3 1 ) ; O-Oilví 1 ••••ciXP:';; y.v i '0 i ; .y.v.y.v... ç.y .y. il, :¾ % I f

Pode verificar-se que as c omp o s i ç o 0 s ·0 ;vv: a u- 0 ϊ vcí o agente tensioactivo não 1 édito permitem que se obtenha as percentagem. de dissolução equivalente á do ibinvíoitc comercial original com ebastína, o bbaaro.:." 10 mg, sem ser necessária uma tiUuojo: lotoâo prévia aa ebastina.

Lisboa, 12 de Julho de 2007

Claims (20)

1. 2 >.&& farmacêutica sólida, aue inclua uu primeiro e um segundo excípíente, misturados com um princípio activo cristalino, em particuias as quais apresentem uma dimensão máxima de partícula inferior a 500 μιη, com a fórmula

   Ri seja um grupo tienilo, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído com um halogéneo, um grupo alcoxiio com 1 a 6 átomos de carbono ou grupo alquilo com 1 a 6 iromoo de carbono. R2 seja um átomo do όο’οοοόηοο, uío urutu alcoxiio com 1 a 6 átomos de carbono ou um qrtpd ciddii:::; com 1 a 6 átomos de carbono. R3 se]a um átomo de halogéneo, um · - - o de hidtUíUárotò, um grupo alcoxiio ucm 1 a 6 âc<:çu>a dó carbono ou um grupo rbpçpiPr com 1 a 6 átomos de carbono, um gpr;po alquiltio com. u 6 ptroOíp; da carbono, um grupo cícloalquilo som 5 op ç |tms de carbono, ou um grupo com a fórmula C - &6 j Ri i em que R4 e R5 sejam, independentemente un do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono. R6 seja un grupo cícloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, ou un grupo hidroximetilc, carboxílo ou alcoxicarbonilo com 2 a 7 átomos de carbono, e W seja un grupo carbonilo ou hidroximetileno, ou u ; sal aceitável do pon farmacêutico do pr bruti pom activo referido, por c primeiro excípíente ser uni agente t ç entre 1 e 15 L, Uma composição íáfíPmoyntida de 1, caracterizada por em peso, do priituipM; activo.
2. 3, Uisa £&PS?&;dê;vfl?k? da? acordo com ar r&irdpaltçsççsi.g I q:s 2, caracterizada por Incdíair entre 8 ?s ir I, em peso, do princípio activo.
3. 4. Uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada por o principio activo ser a ebastina.
4. 5. Uma composição farmacêutica de acordo cus? qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o princípio activo cristalino cpresentar uma dimensão media de partícula, em volume, de entre 15 e 100 pm.
5. 6. UPiâ cosipordçdo i?í.;u?:y:uivo de acordo ccm qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por o princípio activo cristalino apresentar uma dimensão média :?k- partícula, em vclume, de entre 16 e 8C pm.
6. 7. Uma composição farmacêutica ae acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por, em volume, o principio activo pçu s ç i r uma granulometría na qual 90 % das um volume, apresentarem uma inÍMkõx a 225 μιπ. 8. tom m:smC:íííCih o dé acordo cu.m qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por, em volume, o princípio activo possuir uma grani:lometria na vooi 90 % das partículas, em volume, apresentarem uma dimensão inferior a 150 pm.
7. 9. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente tensioactivo ser seleccionado ae entre o conjunto constituído pelos ésteres de sorbitan polietoxilado com ácidos gordos.
8. 10. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente tensioactivo ser mono oleato de sorbitan polimetoxilado.
9. 11. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 9 a 10, caracterizada por incluir entre 0,1 e 10 %, em peso, do agente tensioactivo.
10. 12. Uir.a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 9 a 11, caracterizaao por incluir entre 5/5 e 2 I, em peso, cor agente tensioactivo. 1/, Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o segundo excípients ser um agente diluente.
11. 14. Uma composição farmacêutica de acordo com a rsrolndi/oaçlO' 1, caracterizada por o segundo excipiente ser um agente riiluente seleccionado de entre o coniunto efônsti vuldo r·.'··;' n:miQ ri·.:::·. ..õ.manitol, dd.Iulf;rr·; fosfatos e carbonatos ίΐΐδκΙκΙΰΛϊ, e misturas de todos estes. 15. t6ra composição farmacêutica de accrao com a reivindicação I, caracterizada por o segundo aicipitcte ser mono hidrato ae lactose.
12. 16. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizada per incluir entre 10 e 90 %, em peso, do segundo excipiente.
13. 17. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizada por incluir entre 50 e 70 %, em peso, do segundo excipiente.
14. 18. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação i, caracterizada por também incluir um agente ligante. 19. uma çõBpbsiçtt.:;; farmacêutica de acordo com a reivindicação i, caracterizada por também incluir ass desintegrante. com a 1 UiíSii: COiíSOKJO;::. 1010 «ί&ίϊίΐ tíií, caracterizada por de aumenta de volume. &4.. Uma composição farmacêutica sé ;UZíb::éo com o "éi 'lr earacterízada por também incidir y:ff·, scppufa
15. 22. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por ser uma composição comprimida.
16. 23. Uma OP^é;v.fç§é farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por incluir o princípio activo cristalino, um diluente, um agente ligante, um agente desintecjrante, um agente tensioactivo e um agente coadjuvante da compressão.
17. 24. Um método de se obter uma composição farmacêutica de accrdo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir: preparar-se primeiro uma mistura que inclui o princípio activo farmacêutico cristalino e un agente diluente, passar-se esta primeira mistura através de um peneiro com cavidades de se dimensão entre ip S e 0,7 paru as obter uma primeira stiuturii peneirada, adicionar-se um agente desintegrante a primeira mistura de peneirada, e opcioiiuliíieíite um agence aumento de volume, para se obter uma segunda mistura, misturar-se a segunda mistura com a solução aquosa do agente tensioactivo não ícnico em opcionalmente, com um agente ligante, paru se obter uma mistura uniformizada, secar-se a mistura uniformizada até se obter uma mistura seca, passar-se a mistura seca através de um peneiro com cavidades com dimensões de entre 1,8 e 2,2 mm, para se obter uma segunda mistura peneirada, misturar-se a segunda mistura peneirada com um agente coadjuvante da uompressão, tal como por exemplo um agente lubrificante, para se obter uma mistura que se pode comprimir, e comprimir-se p«Xo menos parte da mistura comprimível peca se obter pelo menos um
18. 25. Um método de acorde com , , ãlPSCPOiPi Pado por f ssobfc oo adicionar um agente igante P segar-da mistura.
19. 26. Um método de acordo com a reivindicação 24 ou com a 25, caracterizado por o agente de auugocu de volume ser também adicionado à primeira mistura.
20. 27. Um método de acorde com as ooiv 24, 25 ou 26, caracterizado por o agente coadjuvante com c qual se mistura a segunaa mistura peneirada, ser um agente lubrificante. Lisboa, 12 de Julho de 2007