PT1658062E

PT1658062E - Derivados de alfa-amino amida úteis como agentes antiinflamatórios

Info

Publication number: PT1658062E
Application number: PT04728870T
Authority: PT
Inventors: Patricia Salvati; Orietta Veneroni; Elena Barbanti; Fariello Ruggero; Luca Benatti
Original assignee: Newron Pharm Spa
Priority date: 2003-08-25
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2010-03-31
Also published as: NZ545502A; AU2004266494B2; SI1658062T1; KR101233711B1; DE602004025586D1; EP1658062A1; RU2006105634A; BRPI0413982A; AU2004266494A1; JP5042625B2; DK1658062T3; PL1658062T3; WO2005018627A1; US20100016440A1; CN1842328A; KR20060128825A; NO20060896L; RU2396251C2; ES2339021T3; CY1109992T1

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ALFA-AMINO AMIDA ÚTEIS COMO AGENTES ANTI- INFLAMATÓRIOS"

Descrição ÁREA DA INVENÇÃO A invenção diz respeito aos derivados de alfa-amino amida, uma classe quimica de bloqueadores dos canais de sódio, úteis como agentes anti-inflamatórios. A invenção diz especialmente respeito à sua utilização como agentes terapêuticos anti-inflamatórios e às composições farmacêuticas que os contêm.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A inflamação produz profundas alterações na excitabilidade dos neurónios aferentes primários que inervam o tecido inflamado. Estas alterações estão na base do início e manutenção do estado inflamatório crónico. Estudos demonstraram que a modificação pós-traducional, ou expressão anormal, dos canais de sódio nos neurónios do gânglio da raiz dorsal (DRG) ocorre após a inflamação dos tecidos.

Julga-se que a inflamação e a inflamação que induz danos nos tecidos ocorre de várias e diferentes maneiras. Num exemplo, os canais de sódio são significativamente regulados positivamente nos tecidos inflamados. A injecção -2- de carragenina na superfície plantar da pata traseira de ratos, utilizados como modelo de inflamação, provoca edema, hipertermia e hiperalgesia. Apesar de os bloqueadores dos canais de sódio serem eficazes no alívio da dor neuropática, nem todos exercem uma acção anti-inflamatória evidente. De facto, dois bloqueadores dos canais de sódio, crobenetina e mexeletina, conseguiram inverter a hiperalgesia mecânica sem qualquer efeito no inchaço e rigidez da articulação inflamada induzida pela carragenina. Por esse motivo, estas descobertas indicam que a actividade analgésica dos bloqueadores dos canais de sódio não está necessariamente relacionada à característica anti-inf lamatória .

Ao mesmo tempo, contudo, os mediadores inflamatórios, tais como a substância P e o péptido ligado ao gene da calcitonina (CGRP), envolvidos na transmissão nociceptiva, sofrem um aumento nos neurónios DRG após a inflamação. A substância P desempenha um papel importante na indução da inflamação neurogénica, e tem sido demonstrado que exerce uma potente acção pró-inflamatória, tal como a vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar e a secreção de prostaglandina E2.

As publicações de patente PCT WO90/14334, WO94/22808, W097/05102, WO97/0511 e W099/35215, cujos textos se encontram incluídos como referência, revelam compostos substituídos de benzilamino propionamida activos no sistema nervoso central e úteis como agentes hipnóticos anti-epilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, antidepressivos e anti-espasmódicos (ver também Povarollo P. et al. (1998), "Synthetic and anticonvulcant activity of a new class of 2-[ (arylalkyl)amino]alkanamide derivatives. -3- J. Med. Chemistry, 41:579-590). As patentes W099/35125 e W099/35123 revelam compostos substituídos de benzilamino propionamida activos no sistema nervoso central e úteis como agentes analgésicos (ver também Veneroni 0. et al, (2003) Anti-allodynic effect of NW-1029, a novel Na+channel blocker, in experimental animal models of inflammatory and neuropathic pain. Pain, 102(1-2):17-25). A Patente US N°3 549 690 de Leigh et al. descreve ainda derivados do ácido carboxílico da seguinte fórmula geral:

X—cr1r2cooh reduzindo os níveis de colesterol e/ou triglicéridos no soro sanguíneo, e possui uma actividade anti-inflamatória. A Patente US N° 6 548 507 de Bountra et al. diz respeito ao uso de antagonistas dos canais de sódio para o tratamento de doenças mediadas, ou exacerbadas, pela apoptose neuronal, em especial a apoptose neuronal sensorial. A patente WO 03/020273 revela o uso de alfa-amino amidas juntamente com gabapentina para o tratamento da inflamação neurogénica induzida pelo teste de formalina no rato.

As patentes WO 03/0571747, WO 99/32462 e WO 99/55322 revelam, respectivamente, derivados de aroyl pirrolo heteroarilo metanona, derivados de triazina e remacemida com efeitos anti-inflamatórios e actividade de bloqueio dos canais de sódio.

Laird J.M.A. et al., B.J. of Pharmacology (2001) 134, 1742-1748, e Lu Ying et al., J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1999) 290, 1, 214-219 revelam -4- bloqueadores dos canais de cálcio e sódio (nexelitina, crobenetina e gabapentina) com efeitos anti-inflamatórios. A patente WO 01/45684 revela actividade anti-inflamatória de uma combinação de bloqueadores dos canais de sódio e agonistas de adenosina AI.

As patentes WO 2004/066990 e WO 2004/066987 revelam o uso da salfinamida para o tratamento de distúrbios do aparelho urinário e distúrbios do aparelho GI (gastrointestinal).

RESUMO DA INVENÇÃO

Contudo, e apesar do grande número de agentes anti-inflamatórios disponíveis, o uso desses agentes anti-inflamatórios é limitado pelos efeitos secundários graves e/ou actividade modesta nalgumas condições inflamatórias. Por exemplo, os efeitos secundários adversos no aparelho gastrointestinal são habitualmente induzidos por certos níveis de anti-inflamatórios típicos como a indometacina, um anti-inflamatório não-esteróide (NSAID). Do mesmo modo, os inibidores COX-2 reduzem apenas parcialmente os distúrbios inflamatórios. Deste modo, existe ainda uma clara necessidade para o desenvolvimento de novos compostos com melhores indicadores terapêuticos no tratamento de distúrbios inflamatórios. Esta invenção fornece métodos rápidos e altamente eficazes para o tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios de órgãos e de sistemas através da utilização, in vivo, de alguns compostos de alfa-amino amidas da invenção numa terapia alternativa superior aos tratamentos existentes. -5-

Num modelo, a invenção inclui o uso de, pelo menos, um composto de alfa-amino amida da fórmula (I): -5- R—1

(CHA- N-CF^RgCONRaRg l (0 em que: A é um grupo -(CH2)n-X-/ sendo que n é um número inteiro de 0 a 5, X é CH2, -0-, -S- ou -NH-; s é 1 ou 2; R é um anel de furilo, tienilo, piridil ou fenilo, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do halogénio, hidroxi, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 ou trifluorometilo.

Ri é hidrogénio ou alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C 7; R2 e R3 são independentemente seleccionados do hidrogénio; alquilo C1-C4, opcionalmente substituído por hidroxi ou fenilo; fenol, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do alquilo Ci-C6, halogénio, hidroxi, alcoxi Ci-C6 ou trifluorometilo: R2 e R3, juntamente com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel de cicloalquilo C3-C6; e R4, R5 são, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7; ou R4 e R5, juntamente com o átomo de hidrogénio ao qual se encontram ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 5-7 átomos; ou isómeros, misturas e respectivos sais farmaceuticamente aceites como um agente inflamatório para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças anti-inflamatórias. -6-

Os grupos alquilo e alcoxi podem ser grupos de cadeia ramificada ou linear.

Num modelo da invenção, quando nél, sél, XéO, Ri, r2, R4 e R5 são H e R3 é CH3, R não é um anel de fenilo m-fluoro-substituído.

Os sais farmaceuticamente aceites dos compostos da invenção incluem, por exemplo, sais com adição de ácido com ácidos inorgânicos, tais como por ex.: nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico, e outros idênticos, ou ácidos orgânicos, por ex.: acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzóico, cinâmico, mandélico, metanossulfónico, p-sulfónico e salicílico, e outros idênticos.

Alguns dos compostos da fórmula (I) podem ser dotados de átomos de carbono assimétricos, e, por isso, podem existir como misturas racémicas ou como isómeros ópticos individuais (enantiómeros). Por consequência, o termo "sais farmaceuticamente aceites" de alfa-amino amida da fórmula (I) tem também 0 objectivo de incluir, no seu âmbito, todos os isómeros possíveis e suas misturas, e qualquer metabolito, bioprecursor e/ou pró-fármaco farmaceuticamente aceites, isto é, um composto que possua uma fórmula estrutural diferente da fórmula estrutural da alfa-amino amida da fórmula (I) , e, contudo, directa ou indirectamente convertido in vivo num composto com a fórmula (I) , após a administração a um mamífero, em especial a um ser humano.

Os compostos preferidos da fórmula (I) incluem aqueles em que A é um grupo escolhido de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-, e -(CH2-)n-0-, sendo que n é um número inteiro de 1 a 5; -7- s é 1 ou 2; R é um anel de fenilo, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do halogénio, trifluorometilo, um anel de metoxi ou tienilo;

Ri é hidrogénio ou C4-C4 alquilo; um de R2 e R3 é hidrogénio e o outro é um Ci-C4 alquilo, opcionalmente substituído por hidroxi ou fenilo, opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogénio, ou R2 e R3 são ambos metilo, ou juntos podem formar, com o átomo ao qual se encontram ligados, um anel de ciclopropano ou ciclopentil; e R4, R5 são hidrogénio ou alquilo C4-C4, ou, juntamente com o azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel de pirrolidina ou de piperidina, e respectivos sais farmaceuticamente aceites.

Exemplos de compostos específicos da fórmula (I), que podem ser utilizados individualmente ou em associação com outros compostos da fórmula (I), numa quantidade eficaz para o tratamento de uma ou mais doenças inflamatórias num paciente incluem, mas não só: 2- (4-Benziloxibenzilamino)-propanamida; 2-[4-(2-Metoxibenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4- (2-Fluorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; (S)- ( + )-2-[4-(Z-Fluorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4 - (2-Fluorobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida, metanossulfonato; -8- 2-[4- (2-Fluorobenziloxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida; N- (2- [4- (2-Fluorobenziloxi)-benzilamino]-propionil-pirrolidina; 2-[4-(3-Metoxibenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2 - [ 4 - (3-Cianobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; (S)- ( + )-2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida; N-{2-[4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propionil-pirrolidina; 2-[4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-Clorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Clorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2- (4-Benziloxibenzilamino)-3-bidroxi-N-metil-propanamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; -9- 2-[4- (2-Clorobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Cianobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2 - [4 - (3-Cianobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2 - [ 4 - (3-Clorobenziloxi)-feniletilamino]-propanamida; 2-{4 - [2 - (3-Fluorofenil)-etiloxi]benzilamino}-propanamida; 2-{4-[2 - (3-Fluorofenil)-etil]benzilamino}-propanamida; 2-[N-(4-Benziloxibenzil)-N-metilamino]-propanamida; 2 — {4 — [ (3-Clorobenziloxi)-feniletil]-amino}-propanamida; 2- [ 4-Benziltiobenzilamino]-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenziltio)-benzilamino]-propanamida; 2- [4- (3-Fluorobenziltio)-benzilamino]-propanamida; 2-[4 - (3-Fenilpropiloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(4-Fenilbutiloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(5-Fenilpentiloxi)-benzilamino]-propanamida; 2- (4-Benziloxibenzilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-metil-N-metil-propanamida; 2- (4-Benziloxibenzilamino)-2-fenil-acetamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; 2 - [ 4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; -10- 2-[4-(2-Flurobenziloxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4- (3-Flurobenziloxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2-[4-(3-Clorobenziloxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(3-Clorobenziloxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4-(2-Tieniloxi)-benzilamino)-propanamida; ou isómeros, misturas e respectivos sais farmaceuticamente aceites.

Um composto preferido da fórmula (I), que pode ser utilizado individualmente, ou em associação com outros compostos da fórmula (I), numa quantidade eficaz para o tratamento de uma ou mais doenças inflamatórias num paciente é o (S)-(+)-2-[4-(2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceite.

Num modelo, o paciente em tratamento é um mamífero, incluindo seres humanos, com necessidade de alívio, prevenção ou inibição dos sintomas de uma ou mais doenças inflamatórias.

Em especial, ao mamífero com necessidade do tratamento anteriormente referido é administrada uma dose -li de uma alfa-amino amida da fórmula (I), tal como definido em cima, na ordem de cerca das 0,3 a cerca das lOOmg/kg do peso corporal por dia. O termo "tratamento" aqui utilizado inclui quaisquer cuidados através de procedimentos ou aplicações a um mamífero, em especial a um ser humano, cuja finalidade é a de a) prevenir a ocorrência da doença ou distúrbio num sujeito com predisposição para a doença/distúrbio, mas com o qual ainda não foi diagnosticado; b) inibição da doença/distúrbio, ou condição, isto é , a estagnação do seu desenvolvimento; ou c) atenuação da doença/distúrbio, , ou condição, isto é, originando a regressão da doença/distúrbio, ou condição.

As condições inflamatórias num mamífero, incluindo seres humanos, podem, pois, ser inibidas, atenuadas ou prevenidas. Exemplos de condições inflamatórias em mamíferos que podem ser tratadas através da administração de um ou mais compostos de alfa-amino amidas da fórmula (I) incluem, mas não só: condições artríticas, tais como espondilite anquilosante, artrite cervical, fibromialgia, doença do sistema digestivo, forma sistémica de artrite juvenil, artrite lumbo-sacral, osteoartrite, osteoporose, artrite psoriática, doença reumática, artrite reumatóide, eczema, psoríase, dermatite e condições inflamatórias tais como golpe de sol; condições inflamatórias do olho, tais como uveíte e conjuntivite; doenças do pulmão nas quais existe inflamação tais como asma e bronquite; condições do aparelho gastrointestinal incluindo úlceras, gengivite, doença de Crohn, gastrite atrófica, gastrite varialoforme, colite ulcerosa, doença celíaca, ileíte regional, ulceração (úlcera) péptica, estado febril e outros danos no aparelho Gl, por exemplo, pela Helicobacter pylori; inflamação -12- visceral, tais como irritação da bexiga e cistite; perturbações neurológicas inflamatórias do sistema nervoso central ou periférico; esclerose múltipla; neuropatias inflamatórias e complicação neurológica da SIDA, inflamação associada a doenças auto-imunes, ao trauma, incluindo trauma provocado pela cirurgia, infecções, disfunções metabólicas e tumores.

Noutro aspecto, a invenção inclui uma alfa-amino amida da fórmula (I), administrada como o agente activo de uma composição farmaceuticamente aceite com actividade anti-inflamatória, e que pode ser preparada através de procedimentos convencionais sobejamente conhecidos na área, como, por exemplo, através da mistura do agente activo com materiais veiculo ou excipientes orgânicos e/ou inorgânicos terapeuticamente inertes farmaceuticamente aceites.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Um composto preferido da fórmula (I), utilizado numa quantidade eficaz para o tratamento de uma ou mais doenças inflamatórias num paciente, é o (S) — ( + )—2—[4 — (2— fluorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida. Os compostos da fórmula (I), e respectivos sais farmaceuticamente aceites, podem ser obtidos por processos sobejamente conhecidos, tal como descrito nos pedidos internacionais anteriormente citados. A "terapêutica combinada" (ou "co-terapia") inclui a administração de um composto de alfa-amino amida da fórmula (I) da invenção e, pelo menos, um segundo agente como parte de um regime de tratamento especifico com o objectivo de proporcionar o efeito benéfico da acção -13- combinada destes agentes terapêuticos. Os benefícios destas combinações incluem a redução da dose dos agentes inflamatórios convencionais (isto é, outros diferentes dos agentes desta invenção) com a consequente redução dos efeitos secundários de tais agentes convencionais. 0 efeito benéfico da combinação inclui, mas não só, a acção combinada farmacocinética ou farmacodinâmica resultante da combinação dos agentes terapêuticos. A administração destes agentes terapêuticos juntos é habitualmente efectuada num período de tempo definido (regra geral minutos, horas, dias ou semanas, dependendo da combinação seleccionada). A "terapia combinada" pode ter, mas regra geral não tem, o objectivo de envolver a administração de dois ou mais agentes terapêuticos como parte de regimes de monoterapia separados que incidental e arbitrariamente resultem nas combinações contempladas por esta invenção. A "terapia combinada" tem como objectivo abranger a administração destes agentes terapêuticos de uma maneira sequencial, ou seja, em que cada agente terapêutico é administrado a uma hora diferente, assim como a administração destes agentes terapêuticos, ou, pelo menos, dois dos agentes terapêuticos, significativamente em simultâneo. A administração significativamente em simultâneo pode ser obtida, por exemplo, através da administração ao sujeito de uma única cápsula com uma quantidade fixa de cada agente terapêutico, ou em cápsulas múltiplas, individuais para cada um dos agentes terapêuticos. A administração sequencial, ou significativamente em simultâneo, de cada agente terapêutico pode ser efectuada através de qualquer via adequada incluindo, mas não só, a via oral, intravenosa, intramuscular e de absorção directa através -14- dos tecidos da membrana mucosa. Os agentes terapêuticos podem ser administrados através da mesma via ou vias diferentes. Por exemplo, um primeiro agente terapêutico da combinação seleccionada pode ser administrado por injecção intravenosa, enquanto que outros agentes terapêuticos da combinação podem ser administrados via oral.

Em alternativa, por exemplo, todos os agentes terapêuticos podem ser administrados via oral ou todos os agentes terapêuticos podem ser administrados através de injecção intravenosa. A sequência na qual os agentes terapêuticos são administrados não é estritamente essencial. A "terapia combinada" pode também abranger a administração dos agentes terapêuticos, tal como em cima descrito, numa combinação adicional com outros ingredientes biologicamente activos e terapias não-farmacológicas (por ex.: cirurgia ou tratamento com radiação). Quando a terapia combinada inclui ainda um tratamento não-farmacológico, este tratamento não-farmacológico pode ser efectuado em qualquer hora adequada, desde que se consiga obter um efeito benéfico da acção combinada da combinação dos agentes terapêuticos e do tratamento não-farmacológico. Por exemplo, nos casos adequados, o efeito benéfico é ainda obtido quando o tratamento não-farmacológico é temporariamente removido da administração dos agentes terapêuticos, talvez durante dias ou mesmo meses.

As composições de alfa-amino amidas da invenção podem ser administradas numa variedade de formas farmacêuticas, por ex.:, oralmente, sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, açúcar ou comprimidos revestidos por película, soluções líquidas, emulsões ou suspensões; pelo recto, sob a forma de supositórios; -15- parentericamente, por ex. : por injecção intramuscular ou intravenosa ou infusão; e transdermicamente, sob a forma de um adesivo, pomada, emulsão, loção, solução, gel, creme e spray nasal.

Materiais veiculo ou excipientes orgânicos e/ou inorgânicos terapeuticamente inertes adequados, farmaceuticamente aceites, úteis na preparação de tal composição incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis e outros idênticos. As composições de alfa-amino amida da fórmula (I) podem ser esterilizadas e podem conter componentes adicionais, bem conhecidos pelos entendidos na área, tais como, por exemplo, conservantes, estabilizadores, agentes de humedecimento ou emulsionantes, por ex.: óleo de parafina, monooleato de mannide, sais para regular a pressão osmótica, soluções tampão e outros idênticos.

Além disso, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o agente activo, por ex.: lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou fécula de batata, por ex.: sílica, talco, acido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicóis; agentes ligantes, por ex.: amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, por ex.: um amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas gasosas; corantes; adoçantes; agentes de humedecimento tais como a lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, regra geral, substâncias não-tóxicas e farmacologicamente inactivas utilizadas nas fórmulas farmacológicas. Os preparados farmacológicos podem ser fabricados de qualquer maneira conhecida, por exemplo, -16- através de processos de mistura, granulaçao, em comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com pelicula. As fórmulas orais compreendem formulações de libertação controlada que podem ser preparadas de maneira convencional, por exemplo através da aplicação de um revestimento entérico nos comprimidos e grânulos. A dispersão liquida para a administração oral pode ser, por ex.:, xaropes, emulsões e suspensão. Os xaropes podem conter ainda como veiculo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e as emulsões podem conter ainda como veiculo, por exemplo, uma goma natural, ágar-ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, ou álcool polivinilico. As suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, juntamente com o composto activo, um veiculo farmaceuticamente aceite, por ex. : água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, por ex.: propilenoglicol, e, caso desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaina. As soluções para injecções intravenosas, ou infusão, podem conter como veiculo, por exemplo, água esterilizada, ou podem, de preferência, ser sob a forma de soluções salinas estéreis, aquosas ou isotónicas.

Os supositórios podem conter, juntamente com o agente activo, um veiculo farmaceuticamente aceite, por ex.:, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um tensioactivo de éster de ácido gordo de polioxietileno sorbitano.

As composições, incluindo as alfa-amido amidas da fórmula (I), são, regra geral, sob a forma de uma dose unitária que contém, por exemplo, 21 a 7000 mg de -17- ingrediente activo por unidade de forma farmacêutica. É ministrado um tratamento adequado 1 ou 2 ou 3 vezes por dia, dependendo da taxa de tolerância. Por conseguinte, a dose desejada pode ser apresentada numa dose individual ou doses divididas administradas em intervalos adequados, por exemplo, duas ou quatro ou mais sub-doses diárias.

As composições farmacêuticas incluindo uma alfa-amino amida da fórmula (I) podem conter, por dose unitária, por ex. :, uma cápsula, comprimido, injecção de pó, colher de chá cheia, supositório e outros idênticos, cerca de 21 a 7000 mg do agente activo.

As doses ideais terapeuticamente eficazes a serem administradas podem ser rapidamente determinadas pelos entendidos na área e variam, essencialmente, com a solidez do preparado, o modo de administração e o progresso da condição ou doença inflamatória tratada. Além disso, os factores associados ao sujeito em especial a ser tratado, incluindo idade, peso, dieta do sujeito e hora da administração, irão resultar na necessidade de ajustar a dose a um nível adequado terapeuticamente eficaz.

As vantagens que advêm das utilizações e dos métodos da invenção, tal como anteriormente definidos, são muitas, e incluem a possibilidade de prevenção e de tratamento de basicamente todos os tipos de doenças inflamatórias.

Surpreendentemente, a utilização das alfa-amino amidas da fórmula (I), tal como na presente estabelecido, não demonstra efeitos secundários adversos relevantes aos níveis gastrointestinal, mais habitualmente induzidos pelos anti-inflamatórios clássicos, por ex.: NSAIDs como a -18- indometacina, e os inibidores COX-2, que apenas os reduz parcialmente.

Os EXEMPLOS que se seguem são preventivos para melhor ilustrar na totalidade os modelos preferidos da invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1. Inflamação induzida por carragenina no edema da pata

Foi demonstrada a eficácia da actividade anti-inflamatória dos compostos de alfa-amino amida da fórmula (I) num modelo de inflamação induzida por infecção de carragenina em ratos. Foi demonstrado que os compostos de alfa-amino amida aqui revelados inibem activamente a formação de edema da pata, após injecção de carragenina e libertação da substância P (SP) in vitro, e, por isso, são considerados úteis como agentes anti-inflamatórios em geral. 0 potencial efeito anti-inflamatório do (S)-(+)-2-[4- (2—fluorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida ("composto A") foi investigado no modelo de ratos de dor aguda inflamatória induzida por injecção subplantar da carragenina. A injecção intraplantar de carragenina provoca um aumento dependente do factor tempo no volume da pata. -19-

Procedimento:

Foram utilizados ratos Wistar machos com 175-200 gramas de peso. A pata posterior esquerda foi injectada com 100 pl de carragenina (2% w/v de solução salina). O composto A (30 mg/kg), indometacina (5 mg/kg), ou veiculo de controlo (tal como água destilada), foram administrados via oral 1 hora antes da injecção de carragenina. O volume da pata foi medido com um pletismómetro (Ugo Basile) imediatamente antes (basal) e 1, 2, 3, 4 e 5 h após a injecção de carragenina.

Resultados:

No grupo de controlo, a injecção de carragenina teve como resultado um aumento, baseado no tempo, no volume da pata traseira ipsilateral de 1.02 ml, nas 5 h após a injecção de carragenina. O composto A (30 mg/kg) preveniu a formação de edema da pata em todos pontos de referência considerados. Em especial, a inibição atingiu o seu máximo nas 4 h após a injecção de carragenina com uma redução de 40% do edema vs. o veículo de controlo. Do mesmo modo, a indometacina (5 mg/kg) conseguiu prevenir a formação de edema da pata, produzindo uma inibição de cerca de 50% no mesmo ponto de referência. Os dados constam da Tabela 1. -20- TABELA 1:

Efeito do Composto A (30 mg/kg) e indometacina (5 mg/kg) no volume do edema da pata (ml) induzido por carragenina. 60' 120' 180' 204' 300' Veículo de controlo 0,35±0,03 0,54±0,04 0,72±0,03 0,92±0,03 1,02±0, 04 Composto A 30 mg/kg 0,19±0,03 0,32*±0,03 0,44***±0,03 0,56***±0,04 0,70*** *±0,05 Indometaci na 5 mg/kg 0,29±0,04 0,31*±0,04 0,38***±0,05 0,45***±0,05 0,57*** ±0, 07

Os dados são expressos em meio Aml ± e.p. de 13/15 ratos, e representam a diferença de volume no edema da pata em diferentes pontos de referência após injecção de carragenina em relação ao volume basal da pata medido antes do tratamento. Os dados são avaliados por análise de variância com dois factores, seguida pelo teste de Bonferroni. *p<0.05; ***p<0.001 vs. veiculo. EXEMPLO 2. Determinação da libertação da substância P (SP) dos sinaptosomas da medula espinal

Procedimento:

Foram utilizados ratos Sprague-Dawley machos adultos. Após decapitação, a medula espinal foi removida e homogeneizada em 0,32 M de solução tampão de sacarose com pH 7,4. As amostras foram centrifugadas em 12000 g durante 20 minutos, e a fracção sinaptosomal foi novamente suspensa numa solução tampão fisiológica. A libertação da SP dos sinaptosomas resfriados da medula espinal foi induzida por KCI (35 mM) e medida pelo método RIA (ver Lee CM. et al. -21- (1980) "The development and application of a novel N-terminal directed substance P antiserum", Life Science 27 (7):535-543) .

Resultados:

In vitro, o Composto A foi muito potente na redução da libertação da SP suscitada dos sinaptosomas resfriados da medula espinal de uma maneira em relação à concentração de 0,1 a 30 μΜ com um IC50 de 2,12 μΜ. A SP é uma daquelas substâncias referidas como citocinas, mediadoras da inflamação. A SP é um elo essencial na cadeia de eventos que, após a interacção entre um noxa e tecidos ou células do hospedeiro, conduz a danos inflamatórios e sintomas de inflamação. A capacidade para inibir a libertação da SP é um passo importante na redução dos danos e sintomas relacionados com inflamação. -22-

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assime qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • WO 9014334 A [0005] • WO 9422808 A [0005] • WO 9705102 A [0005] • WO 970511 A [0005] • WO 9935215 A [0005] • WO 9935125 A [0005] • WO 9935123 A [0005] • US 3549690 A, Leigh [0006] • US 6548507 B, Bountra [0006] • WO 03020273 A [0007] • WO 030571747 A [0008] • WO 9932462 A [0008] • WO 9955322 A [0008] • WO 0145684 A [0010] • WO 2004066990 A [0011] • WO 2004066987 A [0011] -23-

Literatura para além de Patentes citada na descrição • Povarollo P. et al. Synthethic and anticonvulcant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives. J. Med. Chemistry, 1998, vol.41, 579-590 [0005] • Veneroni O. et al. Anti-allodynic effect of nw-1029, a novel Na+channel blocker, in experimental animal models of inflammatory and neuropathic pain. Pain, 2003, vol.102, (1- 2), 17-25 [0005] • Veneroni O. et al. Pain, 2003, vol.102, 17-25 [0007] • Laird J. Μ. A. et al. B.J. of Pharmacology, 2001, vol.134, 1742-1748 [0009] • Lu Ying et al. J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, vol.290 (1), 214-219 [0009] • Lee CM. et al. The development and application of a novel N-terminal directed substance P antiserum. Life Science, 1980, vol.27 (7), 535-543 [0046]

Lisboa, 25/03/2010

Claims

-1 - REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de alfa-amino amida da fórmula (I), R·

em que: • A é um grupo -(CH2)n-X-, sendo que n é um número inteiro de 0 a 5, X é CH2, -0-, -S- ou -NH-; • s é 1 ou 2; • R é um anel furilo, tienilo, piridilo ou fenilo, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, hidroxi, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 ou trifluorometilo; • Ri é hidrogénio ou alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7; • R2 e R3 são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio; alquilo C1-C4, opcionalmente substituído por hidroxi ou fenilo; fenilo, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de alquilo Ci-C6, halogénio, hidroxi, alcoxi Ci-C6 ou -2- trifluorometilo; R2 e R3, juntamente com o átomo de carbono ao qual se encontram ligados, formam um anel cicloalquilo C3-C6; e • r4, r5 são, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou cicloalquilo C3-C7; ou R4 e R5, juntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel heterociclico saturado de 5 a 7 átomos; ou seus isómeros, misturas e sais farmaceuticamente aceites, como um agente anti-inflamatório, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias.
2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que A é seleccionado a partir de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S-ou- (CH2-) n-0-; n é um número inteiro de 0 a 5; s é 1 ou 2; R é um anel fenilo, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, trifluorometilo, metoxi ou um anel tienilo; Ri é hidrogénio ou alquilo C1-C4; um de R2 e R3 é hidrogénio e o outro é um alquilo Ci-C4, opcionalmente substituído por hidroxi ou fenilo, ou fenilo, opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogénio, ou R2 e R3 são ambos metilo, ou juntos podem formar, com o átomo ao qual se encontram ligados, um anel de ciclopropano ou ciclopentilo; e R4, R5 são hidrogénio ou alquilo C1-C4, ou, juntamente com o azoto ao qual se encontram ligados, formam um anel de pirrolidina ou de piperidina.
3. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que os referidos compostos são administrados numa dose -3- compreendida entre cerca das 0,3 e cerca de lOOmg/kg do peso corporal por dia num mamífero.
4. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que as doenças inflamatórias referidas são seleccionadas do grupo composto por: espondilite anquilosante; artrite cervical; fibromialgia; doenças intestinais; artrite reumatóide juvenil; artrite lombossacral; osteoartrite; osteoporose; artrite psoriática; doença reumática, artrite reumatóide; eczema; psoriase; dermatite; golpe de sol; condições inflamatórias oculares; uveíte; conjuntivite; doenças inflamatórias do pulmão; asma; bronquite; úlceras; gengivite; doença de Crohn; gastrite atrófica; gastrite varioliforme; colite ulcerosa; doença celiaca; ileíte regional; úlcera péptica; estado febril; inflamação do aparelho GI devido à Helicobacter pylorí; inflamação visceral; irritação da bexiga; cistite; perturbações neurológicas inflamatórias do sistema nervoso central ou periférico; esclerose múltipla; neuropatias inflamatórias; complicação neurológica da SIDA, e outras doenças ou distúrbios associados à inflamação.
5. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o composto é seleccionado de: 2- (4-Benziloxibenzilamino)-propanamida; 2-[4-(2-Metoxibenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; (S)- ( + )-2-[4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; -4- (S)- ( + )-2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida, metanossulfonato; 2-[4-(2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida; Ν' - (2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propionil-pirrolidina; 2-[4-(3-Methoxibenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Cianobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-N-metil-propanamida; N-{2 - [4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propionil-pirrolidina; 2-[4 - (4-Flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2 - [4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-propanamida; 2-[4-(2-Clorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4 - (3-Clorobenziloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2 - [4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2- (4-Benziloxibenzilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2 - [4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; -5- 2-[4- (2-Clorobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Cianobenziloxi)-benzilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2 - [4 - (3-Cianobenziloxi)-benzilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2 - [ 4 - (3-Clorobenziloxi)-feniletilamino]-propanamida; 2-{4 - [2 - (3-Fluorofenil)-etiloxi]benzilamino}-propanamida; 2-{4-[2 - (3-Fluorofenil)-etil]benzilamino}-propanamida; 2-[N-(4-Benziloxibenzil)-N-metilamino]-propanamida; 2 — {4 — [ (3-Clorobenziloxi)-feniletil]-amino}-propanamida; 2- [ 4-Benziltiobenzilamino]-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenziltio)-benzilamino]-propanamida; 2- [4- (3-Fluorobenziltio)-benzilamino]-propanamida; 2-[4 - (3-Fenilpropiloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(4-Fenilbutiloxi)-benzilamino]-propanamida; 2-[4-(5-Fenilpentiloxi)-benzilamino]-propanamida; 2- (4-Benziloxibenzilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida; 2-(4-Benziloxibenzilamino)-3-metil-N-metil-butanamida; 2- (4-Benziloxibenzilamino)-2-fenil-acetamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; 2 - [ 4 - (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; -6- 2-[4-(2-Flurobenziloxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2- [4- (3-Flurobenziloxi)-benzil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida; 2- [4- (3-Clorobenziloxi)-benzilamino]-2-fenil-acetamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2- [4- (2-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2- [4- (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida; 2- [4- (3-Flurobenziloxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2- [4- (3-Clorobenziloxi)-benzilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida; 2-[4- (2-Tieniloxi)-benzilamino)-propanamida; ou seus isómeros, misturas e sais farmaceuticamente aceites.
6. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a α-amino amida é (S)-( + )-2-[4-(2-flurobenziloxi)-benzilamino]-propanamida. Lisboa, 25/03/2010